KR100708761B1

KR100708761B1 - α-리포산(유도체)를 함유하는 지연형 제제

Info

Publication number: KR100708761B1
Application number: KR1020027004162A
Authority: KR
Inventors: 슈바우어한스; 피셸이보; 베른코프-슈뉘르히안드레아스
Original assignee: 에스카베 트로스트버그 악틴게셀샤프트
Priority date: 1999-10-01
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2007-04-17
Also published as: DE10045904A1; KR20020060186A; DE10045904B4; DE50002107D1

Abstract

본 발명은 α-리포산(유도체)를 포함하고 (a)하나 이상의 생체내 양이온 발생 중합체, (b)α-리포산(유도체) 및 (c)(b)와 상이한 하나 이상의 산으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제에 관한다. 놀랍게도 이와 관련하여 연장된 GI 전이 시간 및 8시간 이상에 걸쳐 활성 성분을 조절 방출시키는 외에, 활성 성분의 침투도 더 빠름이 발견되었다. 전혀 예상밖으로 본 발명의 지속 방출형 제제은 α-리포산 및 이의 유도체의 생활성 증가와도 관련되어 있다.

Description

α-리포산(유도체)를 함유하는 지연형 제제{RETARD FORM CONTAINING α-LIPOIC ACID(DERIVATIVES)}

α-리포산(티오산, 1,2-디티올란-3-펜타노산)은 식물 및 동물 세포에서 R 에난시오머 형태로 저농도의 천연 생성물로 생성된다. 원래 생장 인자로 발견된 친수성 및 친지성 매질에서의 α-리포산의 생리학적 작용은 예를들어 피루베이트와 같이 α-케토 카복실산의 산화성 탈카복실화에서 코엔자임으로서 및 산화방지제로서 이다. 또한, α-리포산은 비타민 C, 비타민 E, 글루타티온 및 코엔자임 Q10을 재생시키는 역할을 한다.

조 라세미 α-리포산, 에난시오퓨어 R- 또는 S-α-리포산, 디하이드로리포산 또는 이의 염의 합성은 예를들어 Creyisy등, Eur. J. Org. Chem. 1988, 1949, Fadnavis등, Tetrahedron Asym. 1988, 9, 4109, Dhar등, J. Org. Chem. 1992, 57, 1699, Adger등, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563, Dasaradhi등, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729, Gopalan등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 1897, Yadav등, J. Sci. Ind. Res. 1990, 49, 400, Tolstikov등, Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670, Gopalan등, Tetrahedron Lett. 1989, 5705에 기술되거나 요약된 것과 유사한 또는 공지된 방법으로 한다.

조 α-리포산을 정제시키는 통상적인 방법은 예를들어 Brookes등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 9, Segre등, J. Am. Chem. Soc. 1957, 3503, Walton등, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144, Acker등, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 6483에 기술된 바와 같이 용매(예를들어 n-펜탄, 싸이클로헥산, 메틸싸이클로헥산, 에틸 아세테이트) 또는 용매 혼합물(예를들어 에틸 아세테이트 및 헥산)로부터 재결정하는 것이다. 결정화된 α-리포산은 이후 여과 또는 원심분리에 의하여 분리한 다음 종래 방법으로 건조시킨다. 이러한 방식으로 얻은 결정성 α-리포산은 최종적으로 사용 목적의 활성 성분으로 추가 가공시킨다.

라세미 α-리포산은 수년간 간질환, 지각이상 및 신경병(예를들어 자율 및 말단 당뇨성 다발신경병)의 치료에 사용되어 왔고; HIV-1 바이러스 복제의 효율적인 저해제로서의 용도 또한 제안되어 왔다(Klin. Wochenschr, 1991, 69(15), 722-724 참조). α-리포산의 라세미 화합물은 또한 세포보호, 항염 및 항침해수용(진통) 특성을 가진다. 게다가 α-리포산은 또한 용이하게 친지성 매질에 용해하는 라디칼 청소물질이다. α-리포산은 또한 근세포 및 지방세포에서 글루코스 운반을 자극하는 것으로 사료되어(Lipoic Acid in Health and Disease, Marcel Dekker Inc., 뉴욕 1997, 87이하 페이지) 이 활성 성분을 2형 당뇨명과 관련된 질환의 치료에 사용하는 것도 가능하다.

그러나 α-리포산의 약리운동학적 임상 연구는 α-리포산의 24.1-38.2%의 (R)에난시오머 및 19.1-28.3%의 (S)에난시오머 둘다에 있어 절대 생물활성이 매우 낮음을 나타내었다. 또한 구강 복용후의 플라스마 반감기가 2시간 미만으로 상대적으로 짧은 것으로 관찰되었다(표1).

지연 방출을 위하여 위도된 소위 지속 방출형 제제의 도움으로 불만족스러운 생물활성 및 낮은 플라스마 반감기의 단점을 극복하려는 시도가 있어 왔다.

따라서, 예를들어 제DE-A 44 13 350호는 생물학적으로 활성인 화합물 a)("활성 물질") 외에 또한 b) 물 및 위액에 불용성인 하나 이상의 천연, 반합성 또는 합성 중합체, c) 중합체 b)에 대한 가소제 특성 및 윤활 특성을 가지는 하나 이상의 수불용성 친지성 성분, d)물 또는 유액에 콜로이드 상태로 용해되어 고도의 점성 용액 또는 겔을 만들거나 최소한 물 및 위액에서 팽윤되는("겔 형성제": 시토산과 같은 수불용성 시틴 유도체) 하나 이상의 천연 또는 반합성 친수성 중합체 및 임의로 하나 이상의 종래의 조제 보조제를 포함하는 펠릿 형태의 고체 서방형을 기술한다. 따라서 겔 형성제는 특히 활성 성분이 펠릿의 내부 밖으로 확산되는 것을 가능하게 하도록 의도된다. 특히 언급되는 가능한 활성 성분은 티옥트산(α-리포산)이다.

매우 복잡한 조성을 가지는 이러한 서방형은 50-200℃의 온도에서 용융 압출시켜 얻어지는 펠릿의 형태인데 소위 고온 컷팅에 바람직하다.

압출 공정은 특히 활성 물질로서 α-리포산과 관련하여 - 다성분 중합체 조성 외에 - 이러한 서방형의 단점으로 간주되어야 한다.

α-리포산은 열적으로 불안정한 화합물로 알려져 있는데 이 때문에 압출 공정 및 고온 컷팅 온도 50-200℃는 사용되는 중합체에 대하여는 악영향을 덜 미칠 것이나 특히 α-리포산의 경우 심각한 열분해가 사료되어지므로 가능한 활성 α-리포산에는 악영향을 미칠 개연성이 크다.

적당한 중합체는 특히 천연 시토산 또는 이의 양이온 유도체 그룹 중 하나이다. 중합체는 특히 내인성 화합물의 형태로 음이온 청소 물질에 결합되어야 한다. 이러한 조제물을 사용하는 주요 목적은 알레르기 배경을 가지는 피부 질환에 대해서이다.

α-리포산을 조절 방출시키는 조제물은 또한 제WO99/61004호에 기술되어 있는데, 이에 의하면 치료 반응양의 α-리포산 및 결합 물질이 조합되어 리포산이 위에서 화학적 분해로부터 보호되는 동시에 리포산의 조절 방출이 확보된다. 상요되는 결합 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 미세정질 셀룰로스의 수성 용액이다. 이와 연관하여 인용된 예들은 측정된 혈액 글루코스 레벨을 통하여 이러한 조제물의 항당뇨 효과를 보이고 있으나 α-리포산의 확실한 지속 방출 활성에 대한 증거는 없다.

따라서 본 발명의 목적은 특히 연관된 단점 때문에 α-리포산(유도체)을 포함하는 지속 방출형 제제을 개발함으로써 α-리포산 및/또는 이의 적당한 유도체의 생물활성을 개선시키고 몇시간동안 α-리포산의 플라스마 수준을 일정하게 유지하여 α-리포산(유도체)의 치료 효과를 현저히 증가시킬 수 있도록 하는 것이다. 또한 한편으로 예를들어 위(GI)관으로부터 α-리포산 또는 이의 적당한 유도체의 흡수를 개선시키고 다른 한편으로 약 8시간 이상 활성 성분의 조절 방출을 확보하는 신규한 지속 방출형 제제을 의도한다.

이 목적은 (a) 하나 이상의 생체내 양이온 발생 중합체, (b) α-리포산 및/또는 하나 이상의 이의 유도체 및 (c) (b)와 상이한 하나 이상의 산(상기에서 선호적으로 사용되는 성분 (a) 및 (b)는 생리학적 및 약리학적으로 허용가능한 물질임)을 포함하는 지속 방출형 제제으로 달성되었다. 완성된 조제물의 pH는 바람직하게는 3.0-8.5, 특히 바람직하게는 4.0-7.0이다. 놀랍게도 의도하던 활성 성분의 조절 방출 및 연장된 GI 이동 시간 외에도 성분의 빠른 침투가 발견되었다. 그러나, 완전히 예상밖으로, 본 발명의 지속 방출형 제제은 부분적으로 α-리포산 및 이의 유도체의 생물활성의 극적인 증가와 관련이 있다.

따라서 본 발명은 α-리포산과 같은 생체내 음이온 발생 활성 성분과 특정 생체내 양이온 발생 담체 매트릭스를 조합하여 두 주요 성분 간의 주로 이온 상호작용 때문에 시간차로 활성 성분이 방출되도록 조제물을 이용할 수 있는 사용량에 관한다.

라세미 및 에난시오퓨어 R-(+)-α-리포산 또는 (S)-(-)-α-리포산 또는 이들의 혼합물이 특히 본 발명 지속 방출형 제제에 적당한 것으로 밝혀졌다. 라세미 디하이드로리포산 (6,8-디머캅토옥타노산) 또는 에난시오머퓨어 S-(+)-디하이드로리포산 또는 R-(-)-디하이드로리포산 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 동일하게 가능하다. 또한 리포산 유도체의 예는 ("β-리포산"으로도 문헌에 공지되어 있는) 설폭사이드, 1,2-디티올란-1-옥사이드-3-발레산 및 1,2-디티올란-2-옥사이드-3-발레산인데, 이들은 에난시오머퓨어 형태 또는 혹종의 혼합물의 형태 또는 싱글 리지오아이소머 및/또는 다이어스테레오머의 라세미 혼합물 또는 이들 모두의 형태이다. 또한, 라세미 리포아미드(티옥트아미드) 또는 에난시오퓨어 S-리포아미드 또는 R-리포아미드 또는 이들의 혼합물도 적당하다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, α-리포산 또는 디하이드로리포산은 전체적으로 또는 부분적으로 생체내 음이온 발생 성분으로서 염 형태로서 생체내 양이온 발생 중합체 및 산성분(c)와 더불어 사용한다. 따라서, 특히 적당한 염은 (예를들어 소듐 또는 포타슘과 같은) 일련의 알카리 금속 또는 (예를들어 칼슘 또는 마그네슘과 같은) 일련의 알카리 토금속의 양이온을 포함하는 것들이다. 그러나, 어려움 없이 다른 α-리포산의 염에도 의지할 수 있는데, 이 경우 이들의 양이온은 특히 철, 구리, 아연, 팔라듐, 바나듐 및 셀레늄에서 유도된다.

본 발명의 지속 방출형 제제에 대해서도 유기 양이온을 포함하는 α-리포산염이 매우 적당하며 이 경우 벤질암모늄, 디이소프로필암모늄, 트리에틸암모늄 또는 싸이클로헥실암모늄과 같은 개방쇄 또는 환식 암모늄 화합물 및 적절할 경우 예를들어 철(III), 크롬(II) 또는 코발트(II)와 같은 금속 중심 원자 및 예를들어 물, 암모니아, 카보닐, 시아노 또는 니트로소 또는 옥소바나듐(V)(VO₂ ⁺) 또는 옥소바나듐(IV)(VO²⁺)과 같은 옥소 양이온과 같은 중성, 양이온성 또는 음이온성 리간드와의 착물 양이온이 바람직하다.

이미 언급한, 한편으로 생체내 음이온 발생 특성을 가지고 다른 한편으로 산성 성분(c)를 가지는 α-리포산 또는 이의 유도체 및 생체내 양이온 발생 중합체(a) 간의 이온 상호작용은 중합체 키토산(폴리-D-글루코사민) 또는 (예를들어 키토산 하이드로클로라이드, 아세테이트 또는 글루타메이트와 같은) 키토산염을 사용하거나 폴리-L-리신, 염기성 렉틴(글리코프로테인, 예를들어 피토헤마글루티닌 과 같은 추출물에서 얻음) 또는 기타 염기성 폴리펩티드, (예를들어 헥소스아민 슈거와 같은) 다당류 또는 식물, 동물 또는 합성되는 생중합체 및 이들의 혼합물을 사용하여 본 발명에 따라 이루어지는 것이 바람직하다. 이 경우, 지연 활성 성분 점착 메카니즘은 도1에 도시된 원리로 이온성, 이극성 및 기타 분자간 상호작용을 기초로 기술하거나 설명할 수 있다.

생체내 양이온 발생 중합체로 바람직한 키토산은 키틴 (폴리-N-아세틸-D-글루코사민)으로부터 화학적 전환(탈아세틸화)으로 얻을 수 있다. 키토산의 천연 공급원은 크릴 및 새우 껍질, 가재, 굴 및 기타 대표적인 갑각류를 포함한다. 분자량이 500 000 내지 600 000 달톤이고 탈아세틸화도가 80-95%인 고분자량 키토산은 특히 화장품 조제물 및 식품 첨가물에 사용하기 적당하다.

키토산은 예를들어 항암제, 상처 치료, 관절염 및 위장 질환을 위한 약물로서 사용되며 종자를 보존하기 위한 용도는 농업계에 공지되어 있다.

지속 방출형 제제내 α-리포산 성분(b)의 함량은 광범위하게 달라질 수 있다. 그러나, 지속 방출형 제제 총 중량에 대하여 α-리포산 성분의 중량이 0.1-99%, 특히 20-90%의 분율이 되도록 세팅하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 생체내 양이온 발생 중합체의 중량 분율은 0.1-90%, 특히 5-50%로 이와 유사하게 세팅되어야 한다.

0.1-50 중량%의 분율 및 특히 0.1-25 중량%의 분율이 바람직할 수 있으나, 산 성분(c)의 분율은 또한 매우 광범위하게 달라질 수 있을 것이므로 본 발명은 0.001-80 중량%의 분율을 따른다.

이러한 광범위한 분율은 성분(c)로서 본 발명에 적당한 다수의 가능한 산과 적지 않게 연관되어 있으므로 예를들어 특히 이산화탄소, Ca²⁺ 및 Fe²⁺가 특히 적당한 시리즈에서 유래하는 유기 또는 무기 류이스산 뿐만 아니라 아세트산, 염산 및 글루탐산과 같은 유기 또는 무기 브뢴스테드산을 사용할 수 있다.

그러나, 특히 착물산, 헥사아쿠오알루미늄(III)[Al(H₂O)₆ ³⁺] 또는 헥사시아노아이언(II)[H₄(Fe(CN₆)]도 적당하나 중합체산, 특히 폴리포스포르산(PPA), 예를들어 헵타몰리브드산(H₆Mo₇O₂₄)과 같은 이소폴리산 또는 예를들어 도데카텅스토포스포르산(H₃[PW₁₂O₄₀])과 같은 헤테로폴리산 또한 특히 바람직할 수 있다.

최종적으로, 또한 이와 관련하여 개별 산 형태의 혹종의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 틀에는 종래의 조제 보조제를 사용하는 것도 제공되나 이것은 추가적 임의 성분으로서만 간주되어야 한다. 이와 관련하여 특히 충전재, 윤활제, 유동 조제, 주형 방출 제제, 가소제, 취입제, 안정화제, 착색제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 습윤제, 활주제 또는 논-스틱제가 적당하다.

광범위한 가능한 적당한 조제 보조제 중에서, 충전재로서 적당한 마그네슘, 알루미늄, 실리콘 또는 티타늄의 산화물과 같은 무기 충전재, 미세정질 셀룰로즈 및 셀룰로즈 분말, 전분 및 이의 유도체 (예를들어 말토덱스트린), 락토스, 마니톨 및 칼슘 디스포스페이트, 윤활제로서 알루미늄 및 칼슘의 스테아레이트, 탤크 또는 실리콘, 유동 조제로서 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드 실리카, 탤크 또는 에어로실, 가소제로서 저분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트와 같은 저분자량 유기 가소제, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 Na 디에틸 설폰숙시네이트, 착색제로서 아조 염료, (무기)유기 안료 또는 천연 착색제 또는 기타 종래의 부형제, 이를테면 슈거(알콜), 중합체, 포스페이트 및 계면활성제가 필요하다면 지속 방출형 제제 총 중량을 기준으로 하여 각각 바람직하게는 0.02-50 중량%의 농도로 존재한다.

최종적으로, 지속 방출 조성물 외에, 본 발명은 또한 특정 방법으로 제조되는 바람직한 지속 방출형 제제을 제공한다.

본 발명의 지속 방출형 제제은 통상적으로 먼저 새우 껍질에서 얻어져 산성 용액에서 팽윤된 다음 정질 α-리포산과 균질화되고 산을 가하여 습윤-과립화됨으로써 예를들어 시판되는 키토산으로 가능하다. 이러한 정제내 α-리포산의 중량 분율은 이 경우 75% 이상일 수 있다.

그러나, 본 발명에 바람직한 절차는

1) 바람직하게는 중량으로 1:2 - 1:4의 비율로 성분(a)를 성분(c)와 혼합시킨 다음 이 혼합물에 물을 가하고 얻어지는 혼합물을 α-리포산 성분(b)와 바람직하게는 1:0.3-0.003 중량비로 균질화시키는 단계,

2) 1)에서 얻은 균질물을 습-과립화시키고 과립을 5-50℃, 특히 바람직하게는 25-40℃의 온도에서 건조시키는 단계, 및

3) 건 과립을 정제화시키는 단계

로 이루어지는 절차이다.

그러나, 본 발명에 적당한 키토산 또는 또다른 생체내 양이온 발생 중합체 및 산성분(c)와 균질화되고 습윤-과립화되고 정제화되는 α-리포산 또는 이의 유도체는 혹종의 다른 방법으로도 제조될 수 있다. 이것은 이와 관련하여 α-리포산(유도체)이 예를들어 유기 용매 또는 용매 혼합물로의 재결정화로 제조되는가 또는 조 α-리포산을 혹종의 유기 용매 없이 사용하는가는 특히 중요한 것이 아니기 때문이다.

본 발명 지속 방출형 제제의 유리한 특성으로 인하여, 약품 및/또는 화장품으로서의 용도와 마찬가지로 식품에 사용하는 용도도 바람직한데, 본 지속 방출형 제제은 구강, 피부, 비경구, 직장, 질 또는 국부(국소) 투여로 사용할 수 있다.

본 발명의 틀에는 본 지속 방출형 제제을 겔, 반고체 사용형 또는 고체 용액으로서 또는 겔, 고체 용액 및 특히 반고체 사용형을 제조하는 베이스로서 사용하는 용도를 포함한다.

다음 도면 및 실시예는 본 발명 지속 방출형 제제의 이점을 나타낸다.

도1은 생체내 양이온 발생 키토산(예를들어 성분 a)), 생체내 음이온 발생 α-리포산(성분 b)) 및 또다른 산 성분(c)(음이온 A^-로 나타냄) 간의 상호작용을 나타낸다.

도2는 α-리포산의 지속 방출에 아세트산 및 키토산이 미치는 효과를 비교한 것이다. α-리포산의 확산 연구는 (i)키토산 및 아세트산 없이(■--- ■), (ii)아세트산 없이 키토산만으로(０---０), (iii)키토산/아세트산 4:1(m/m)(△---△), (iv)키토산/아세트산 2:1(m/m)(X---X), (v)키토산/아세트산 1:1(m/m)(●---●)으로 세팅하였다.

도3은 37℃에서 600ml의 탈염수내 아세트산(α-리포산 함량 75% 초과)으로 제조한 α-리포산/키토산 정제(400mg)의 용해 프로파일이다.

1. 확산 연구

사용형으로부터 α-리포산을 24시간에 걸쳐 지연 방출시키기 위하여, 키토산을 활성 성분으로서 중합체 담체 매트릭스로서 사용하였다. 이 생체내 양이온 발생 중합체와 생체내 음이온 발생 활성 성분 α-리포산의 이온 상호작용으로 인하여 α-리포산이 연속적으로 방출된다. 이러한 확산 연구에서, α-리포산의 확산 특성에 미치는 키토산의 효과를 조사하였다. 이 조사 결과는 도2에 도시하였고 활성 성분의 확산 특성에 미치는 생체내 양이온 발생 중합체의 강한 효과를 나타내였다. 반면 투석 용기 내외부의 α-리포산의 농도 평형은 키토산이 없는 경우 약 5시간내에 도달되었고 생체내 양이온 발생 중합체 키토산이 있는 경우에는 이 평형의 63.8% ±4.3%만이 얻어졌다. 한편, 키토산은 수성 용액내에서 이온 형으로만 수소화될 수 있고 다른 한편 선행 연구에 의하면 α-리포산은 카운터이온으로서 지나치게 소수성이어서 중합체의 충분한 팽윤을 일으킬 수 없다고 한다.

약 4.76으로 비교적 pKa가 높기 때문에 활성 성분의 이온 결합을 허용하며 독성을 일으키지 않고 키토산의 우수한 수화를 확보할 있으므로 아세트산을 선택하였다,

확산 연구 결과로 알 수 있는 바와 같이, 훨씬 저농도의 아세트산도 활성 성분 α-리포산의 방출을 지속시키는 키토산의 효과를 증가시킨다: 즉 키토산과 아세트산(키토산 1/4 아세테이트)으로 얻어지는 매 4번째 아미노 그룹의 점령 중합체로부터 α-리포산이 방출되는 속도가 현저히 감소된다. 이러한 관찰에 대한 한 이유는 키토산에 유리 1차 아미노 그룹이 증가되기 때문인 것으로 사료할 수 있는데 이로써 활성성분에 접근할 수 있게 되어 아세트산에 의하여 야기되는 수화도를 높히는데 기여하게 된다.

아세트산이, 중합체의 모든 1차 아미노 그룹이 활성 성분에 근접할 수 있게 하는 농도에 도달하자마자, 더이상 중합체의 방출-지속 효과를 증가시킬 수 없다.

다른 한편, 아세트산의 추가 부가는 방출-지속 효과를 감소시키는 것으로 사료되어지는데, 키토산 대 아세트산 비가 1:2일 경우(31.4 ±2.8%) 보다 키토산/아세트산 비가 1:1일 경우 5시간에 걸쳐 39.8 ±0.9로 방출-지속 효과가 현저히 감소한다.

이러한 관찰은 활성 성분 α-리포산 및 아세트산의 중합체의 자유 접근 아미노 그룹에 대한 경쟁적 행동으로 설명될 수 있을 것이다. 최종적으로 아세트산의 부가가 증가함에 따라 더 많은 양의 활성 성분이 중합체로부터 분리됨을 인지하여야 한다.

2. 방출 연구

예를들어 European pharmacopoeia에서 찾을 수 있는 것과 같은 국제적으로 인식된 방법으로 정제로부터의 방출 프로파일을 조사하였다.

실시예 1

탈아세틸화도가 85% 이상인 새우 껍질에서 얻은 5g의 키토산을 24시간동안 실온에서 10ml의 빙초산 및 65ml의 탈염수에서 팽윤시켰다. 이후 이 혼합물을 24g의 α-리포산과 균질화시키고 습-과립화하였다. 과립을 40℃에서 건조시킨 다음 직경 10mm, 중량 400mg의 정제로 압착시켰다(독일, 베를린, Korsch, EKO-DMS형). 이들 정제내 α-리포산의 함량은 75%(m/m) 이상이었다.

실시예 2

탈아세틸화도가 85% 이상인 새우 껍질에서 얻은 50g의 키토산을 24시간동안 실온에서 100ml의 빙초산 및 750ml의 탈염수에서 팽윤시켰다. 이후 이 혼합물을 50g의 α-리포산과 균질화시키고 습-과립화하였다. 과립을 40℃에서 건조시킨 다음 직경 10mm, 중량 400mg의 정제로 압착시켰다(독일, 베를린, Korsch, EKO-DMS형). 이들 정제내 α-리포산의 함량은 50%(m/m) 이상이었다.

테스트 결과

α-리포산과 키토산을 함께 사용하여 이들 정제로 행한 방출 테스트는 강한 지속 방출을 보였다. 37℃에서 600ml의 탈염수내 α-리포산/키토산 정제(400mg)의 용해 프로파일은 도3에 나타내었다.

도시한 값은 표준 편차를 사용하여 3회의 방출 결과를 평균한 것이다. 이 방출은 처음 8시간동안 0차 중 하나에 대략적으로 근접한다. 22시간후 80% 만의 α-리포산이 방출되는 지속 방출은 한편으로 이러한 방출이 생체내에서 고 전해질 농도에 의하여 가속되고 다른 한편 α-리포산의 일부가 콜론에서도 흡수되므로 선택되었다.

Claims

(a) 생체내 양이온 발생 중합체,

(b) α-리포산 또는/및 이의 유도체 및

(c) (b)와 상이한 산

을 포함하는 지속 방출형 제제.
제1항에 있어서, 성분(b)가 라세미 α-리포산, 에난시오퓨어 R-(+)- 또는 S-(-)-α-리포산 또는 이의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항에 있어서, 성분(b)가 라세미 디하이드로리포산, 에난시오퓨어 (+)-디하이드로리포산 또는 (-)-디하이드로리포산 또는 이의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, α-리포산 또는 디하이드로리포산이 전체적으로 또는 부분적으로 이의 염 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제4항에 있어서, α-리포산 또는 디하이드로리포산의 염이 알카리 금속 또는 알카리 토금속 그룹에서 얻어지는 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제4항에 있어서, α-리포산 또는 디하이드로리포산의 염이 철, 구리, 아연, 팔라듐, 바나듐 및 셀레늄 그룹에서 얻어지는 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제4항에 있어서, α-리포산 또는 디하이드로리포산의 염이 유기 양이온, 특히 벤질암모늄, 디이소프로필암모늄, 트리에틸암모늄 또는 싸이클로헥실암모늄과 같은 개방쇄 또는 환식 암모늄 화합물 및 적절할 경우 예를들어 철(III), 크롬(III) 또는 코발트(II)와 같은 금속 중심 원자 및 예를들어 물, 암모니아, 카보닐, 시아노 또는 니트로소 또는 옥사바나듐(V)(VO₂ ⁺) 또는 옥소바나듐(IV)(VO²⁺)과 같은 옥소 양이온과 같은 중성, 양이온성 또는 음이온성 리간드와의 착물 양이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분(a)가 키토산(폴리-D-글루코사민) 또는 (예를들어 키토산 하이드로클로라이드, 아세테이트, 글루타미드와 같은) 키토산 염, 폴리-L-리신, 염기성 렉틴(글리코프로테인, 예를들어 피토헥마글루티닌스와 같은 추출물에서 얻음) 또는 기타 염기성 폴리펩티드, (예를들어 헥소스아민 슈거와 같은) 다당류 또는 식물, 동물 또는 합성되는 생중합체 및 이의 혹종의 혼합물에서 선택되는 생체내 양이온 발생 중합체인 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 생체내 양이온 발생 중합체의 분율이 지속 방출형 제제내 성분 (a), (b) 및 (c)의 중량을 기준으로 하여 0.1-90 중량%, 특히 5-50 중량%인 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, α-리포산 성분이 지속 방출형 제제내 성분 (a), (b) 및 (c)의 중량을 기준으로 하여 0.1-99 중량%, 특히 20-90 중량%의 분율로 존재하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 성분(c)가 유기 또는 무기 브뢴스테드 산, 특히 아세트산, 염산 또는 글루탐산을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 성분(c)가 유기 또는 무기 루이스 산, 특히 이산화탄소, Ca²⁺ 또는 Fe²⁺를 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 성분 (c)가 착물 산, 특히 헥사아쿠오알루미늄(III)[Al(H₂O)₆ ³⁺] 또는 헥사시아노아이언(II)[H₄(Fe(CN₆)]산을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 성분(c)가 중합체산, 특히 폴리포스포르산(PPA), 예를들어 헵타몰리브드산(H₆Mo₇O₂₄)과 같은 이소폴리산 또는 예를들어 도데카텅스토포스포르산(H₃[PW₁₂O₄₀])과 같은 헤테로폴리산을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 산 성분(c)가 지속 방출형 제제내 성분 (a), (b) 및 (c)의 중량을 기준으로 하여 0.001-80 중량%, 특히 0.1-50 중량%, 특히 바람직하게는 1.0-25 중량%의 분율로 존재하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 충전재, 윤활제, 유동 조제, 주형 방출제, 가소제, 취입제, 안정화제, 착색제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 습윤제, 활주제 또는 논-스틱 제제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제16항에 있어서, 충전재로서 마그네슘, 알루미늄, 실리콘 또는 티타늄의 산화물과 같은 무기 충전재, 미세정질 셀룰로즈 및 셀룰로즈 분말, 전분 및 이의 유도체 (예를들어 말토덱스트린), 락토스, 마니톨 및 칼슘 디스포스페이트, 윤활제로서 알루미늄 및 칼슘의 스테아레이트, 탤크 또는 실리콘, 유동 조제로서 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드 실리카, 탤크 또는 에어로실, 가소제로서 저분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 글리세롤 모노아세테이트, 디아세테이트 또는 트리아세테이트와 같은 저분자량 유기 가소제, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 Na 디에틸 설폰숙시네이트, 착색제로서 아조 염료, (무기)유기 안료 또는 천연 착색제 또는 기타 종래의 부형제, 이를테면 슈거(알콜), 중합체, 포스페이트 및 계면활성제를 바람직하게는 각각 총중량을 기준으로 0.02-50 중량%의 분율로 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

1) 바람직하게는 중량으로 1:2 - 1:4의 비율로 성분(a)를 성분(c)와 혼합시킨 다음 이 혼합물에 물을 가하고 얻어지는 혼합물을 α-리포산 성분(b)와 바람직하게는 1:0.3-0.003 중량비로 균질화시키는 단계,

2) 1)에서 얻은 균질물을 습-과립화시키고 과립을 5-50℃, 특히 바람직하게는 25-40℃의 온도에서 건조시키는 단계, 및

3) 건 과립을 정제화시키는 단계

에 의하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 지속 방출형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 지속 방출형 제제을 약품을 제조하는데 사용하는 방법.
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제19항에 있어서, 구강, 피부, 비경구, 직장, 질 또는 국부(국소) 투여형을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 겔, 반고체 사용형 또는 고체 용액을 제조하는데 또는 이들의 제조를 위한 베이스로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, α-리포산 및 이의 유도체의 흡수를 개선시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 8 내지 24 시간동안 활성 성분의 조절 방출을 연장시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, α-리포산 또는/및 이의 유도체의 생활성을 개선시키는 것을 특징으로 하는 방법.