WO2004092157A1 - STABILE AMMONIUMSALZE DER α-LIPONSÄURE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG - Google Patents

STABILE AMMONIUMSALZE DER α-LIPONSÄURE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG Download PDF

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WO2004092157A1
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lipoic acid
salts
acid
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Martin Jochen Klatt
Frank Haunert
Klaus Krämer
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Basf Aktiengesellschaft
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • ⁇ -lipoic acid describes the racemic ⁇ -lipoic acid or racemic dihydro-lipoic acid, the enantiomers (R) - or (S) - ⁇ -lipoic acid, (R) - or (S) -dihydro- ⁇ -lipoic acid as well as all mixtures of the respective enantiomeric forms (R) and (S) understood.
  • the present invention relates to ammonium acetate of ⁇ -lipoic acid of the general formula I.
  • R ⁇ R 2 is hydrogen, C to C 6 -alkyl
  • R 3 , R 4 is hydrogen, d-to C 8 -Al yl, C to C 8 -acyl, phosphate, diphosphate,
  • R 5 is hydrogen, C to C 8 alkyl, phenyl, benzyl,
  • ⁇ -Lipoic acid acts as a co-enzyme in the oxidative decarboxylation of pyruvate and other ⁇ -keto acids and is found in the form of its (R) -enantiomer in almost every cell of plant and animal organisms.
  • ⁇ -Lipoic acid is used therapeutically for the treatment of liver diseases and for diabetic and alcoholic polyneuropathy, a change in peripheral nerves associated with metabolic diseases.
  • Antiphlogistic, analgesic and cytoprotective properties as well as the antioxidative effect make lipoic acid an interesting active ingredient for pharmacy, cosmetics, nutritional science and related areas. For example, Stoll et al. in Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, pp.
  • lipoic acid can improve the long-term memory of old mice and the cognitive abilities of rodents.
  • T. M. Hagen et al. describe in FASEB-Journal, Vol. 13, pp. 411-418 (1999) a revitalizing effect of orally administered lipoic acid on old rats.
  • the R-enantiomer is mainly anti-inflammatory, the S-enantiomer mainly antinocieeptically active.
  • the optical isomers of ⁇ -lipoic acid are more effective than the racemate.
  • the cyclic disulfide of ⁇ -lipoic acid can be converted into dihydroliponic acid, the open-chain, reduced form, in redox reactions.
  • the pyruvate dehydrogenase complex of the mitochondrial membrane it acts as an acyl transmitter. It acts as an antioxidant and is a hydrogen carrier in the reduction of ⁇ -keto acids.
  • it is bound as an amide to the ⁇ -amino group of a lysine residue.
  • ⁇ -lipoic acid or ⁇ -dihydroliponic acid are able to increase the bioavailability of mineral salts (EP-A 1 172 110).
  • Pyridoxamine (4-aminomethyl-5-hydroxymethyl-2-methylpyridin-3-ol) together with pyridoxol, pyridoxal, pyridoxal phosphate and pyridoxamine phosphate form the group of naturally occurring forms of vitamin B6.
  • Vitamin B6 is the most important coenzyme of the amino acid metabolism. Proteins with a long lifespan are exposed to chemical damage (aging), which can be detected in the form of so-called AGEs (advanced glycation end products) and ALEs (advanced lipoxidation end products). AGEs are associated with many age-related diseases, including pathophysiological changes in retinal function (Hammes et al., Diabetologia vol. 42, pp.728-736 (1999)) and dementia diseases such as Alzheimer's disease.
  • Nucleophilic AGE inhibitors such as pyridoxamine and the guanidine derivative aminoguanidine, which intercept reactive carbonyls and therefore inhibit AGE formation in diabetes, also intercept bioactive lipids and ALE precursors in arteriosclerosis.
  • Stitt et al. (Diabetes, vol. 51, pp. 2826-2831 (2002)) were able to show that pyridoxamine protects against a whole range of pathological changes in the retina in diabetes and can therefore be used to treat diabetic retinopathy.
  • pyridoxamine inhibits the development of kidney diseases (albuminuria, creatinemia) in diabetic rats (Degenhardt et al., Kidney Int, vol. 61 (3), pp. 939-950 (2002)).
  • kidney diseases albuminuria, creatinemia
  • pyridoxamine does not act as an antioxidant because it does not prevent the peroxidation of lipids, but it does inhibit the formation of malondialdehyde and 4-hydroxynonenal adducts and thus the chemical change in proteins.
  • Aminoguanidine reacts with dicarbonyl compounds such as methylglyoxal and 3-deoxyglucosone, which are known as neurotoxic substances, and thus prevents the apoptosis of nerve cells.
  • Lipid oxidation leads to the formation of reactive ⁇ ß-unsaturated aldehydes such as 4-hydroxynonenal, acrolein and malondialdehyde, which lead to the ALE after reaction with proteins.
  • Aminoguanidine is able to intercept such compounds (Dukic-Stefanovic et al., Biogerontology vol. 2, pp. 19-34 (2001)).
  • EP-B 702953 and EP-A 947 194 describe dosage forms from solid salts of ⁇ -lipoic acid which are used as a pharmaceutical or food additive.
  • dosage forms from solid salts show an increased bioavailability and easier manufacture, compared to dosage forms from the free acid.
  • EP-A-0572 922 describes the use of ⁇ -lipoic acid and derivatives thereof in combination with a vitamin for the production of medicaments with analgesic, anti-inflammatory, anti-diabetic, cytoprotective, anti-ulcerative, anti-neoplastic, neuroprotective, detoxifying, anti- ischemic, liver function regulating, anti-allergic, immunostimulating and anionic effects.
  • ⁇ -Lipoic acid is combined with vitamins by producing mixtures of the individual components.
  • the ⁇ -lipoic acid is used in the form of the free acid or in the form of its salts.
  • Form of the ⁇ -lipoic acid and the vitamin must first be mixed before a dosage form can be prepared.
  • a working step in the preparation of the mixture is therefore necessary.
  • a stable ⁇ -lipoic acid salt of a second component which is therapeutically or cosmetically active or is suitable as an additive for foods or food or feed supplements the process step of producing a mixture of the components being omitted.
  • This object was achieved by the provision of the compounds I mentioned at the outset.
  • the compounds I according to the invention permit the simultaneous administration of ⁇ -lipoic acid and a second component which is therapeutically or cosmetically active or can be used as an additive for foods or food or feed supplements.
  • R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen or C to C 6 -alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1, are preferred as the second component -Dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-eihylbutyl, 1
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen, d- to C 6 -alkyl as mentioned above in detail, heptyl, octyl, the corresponding acyl radicals and mono-, di-, triphosphate.
  • R 3 is preferably hydrogen or methyl, particularly preferably hydrogen.
  • R 4 is preferably hydrogen or methyl, particularly preferably hydrogen.
  • indices m, n or o in formula II are integers from 0 to 3, one of the
  • N is particularly preferably one and o is zero, m is preferably one.
  • pyridoxamine is particularly preferred.
  • an optionally substituted aminoguanidine of the formula III can also be used as the salt former.
  • R 5 in formula III represents hydrogen, Ci to C 6 alkyl as mentioned above in detail, phenyl or benzyl.
  • R 5 is preferably hydrogen, particularly preferred according to formula III is aminoguanidine.
  • the salts according to the invention have sufficient stability and can be prepared by an inexpensive process.
  • Preferred as the form of the ⁇ -lipoic acid are the R- ⁇ -lipoic acid and mixtures of R- and S- ⁇ -lipoic acid, the ratio of the R-form to the S-form being greater than 1, for example R / S being 70/30.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the salts of the general formula I from ⁇ -lipoic acid and amines of the general formula II or III in a solvent at a temperature of 40 to 80 ° C. and isolation of the solid in a manner known per se.
  • the product of value is expediently isolated by cooling the reaction mixture until the start of crystallization and then filtering off the salt.
  • Preferred solvents are protic solvents, in particular alcohols, particularly preferably methanol, ethanol, propanol, isopropanol, very particularly preferably ethanol.
  • a filter aid can be used for better separation, e.g. Silica gel. After isolation, the salt is usually dried.
  • the invention furthermore relates to the use of the salts of the formula I as a component in foods, feed or food supplements, for the production of dermatological agents, in cosmetic formulations and pharmaceuticals.
  • the cosmetics and dermatics are preferably intended to prevent skin and hair damage and / or undesirable changes in the complexion. They are said to be particularly suitable for treating skin and hair damage which has already occurred or for undesired changes in the complexion.
  • Dermatics can additionally contain at least one further active ingredient, which is preferably selected from antimycotics, antiseptics, antibiotics, sulfonamides, disinfectants, corticoids, shale oil and tar sulfonates, astringents, antihidrotics, agents against acne, psoriasis, seborrhea and itching, keratolytics, etc.
  • the preparations can contain cosmetic auxiliaries, as are usually used in such preparations, for example Preservatives, bactericides, perfumes, substances to prevent foaming, dyes, pigments, thickeners, surface-active substances, emulsifiers, softening substances, softeners, fats, oils, waxes or other usual components of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers , Solubilizers, electrolytes, organic acids, organic solvents or silicone derivatives.
  • cosmetic auxiliaries for example Preservatives, bactericides, perfumes, substances to prevent foaming, dyes, pigments, thickeners, surface-active substances, emulsifiers, softening substances, softeners, fats, oils, waxes or other usual components of a cosmetic or dermatological formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers , Solubilizers, electrolytes, organic acids, organic solvents or silicone derivatives.
  • the preparations can contain further compounds which act as antioxidants, as radical scavengers, as moisturizing or moisturizing skin, at the beginning of inflammation, anti-inflammatory or anti-allergic, in order to prevent them To add or reinforce the effect.
  • these compounds can be selected from the group of vitamins, plant extracts, ⁇ - and ⁇ -hydroxy acids, ceramides, anti-inflammatory, antimicrobial or UV-filtering substances, as well as their derivatives and mixtures thereof.
  • the antioxidants are advantageously selected from amino acids (e.g. glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (e.g.
  • urocanic acid and their derivatives
  • peptides such as D, L-carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. Anserine), carotenoids, carotenes (eg .alpha.-carotene, .beta.-carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and their derivatives, aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols
  • thioredoxin gluihion, cysteine, gystine, gystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, Gholesteryl and glyceryl esters
  • salts dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thiodiproptionic acid and their derivatives (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) as well as sulfoximine compounds (e.g.
  • buthionine sulfoximines homocysteine sulfoximine, pentane, hexane sulfone imine, buthionine sulfone, buthionine sulfone, buthionine sulfone, in very low tolerable doses (eg pmol to ⁇ mol / kg), also (metal) chelators (eg ⁇ -hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin), ⁇ -hydroxy acids (eg citric acid, lactic acid, malic acid), humic acid, bile acid , Biliary extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives (eg ⁇ -linolenic acid, linoleic acid, oleic acid), folic acid and its derivatives, ubiquinone and ubi quinol and its derivatives,
  • Ascorbyl palmitate Mg ascorbyl phosphate, ascorbylacetate), tocopherols and derivatives (e.g. vitamin E acetate), vitamin A and derivatives (vitamin A palmitate) as well as coniferyl benzoate of benzoin resin, rutinic acid and its derivatives, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, norardihydrogihuane, norihydroatedihu retardic acid, trihydroxybutyrophenone, uric acid and its derivatives, mannose and its derivatives, sesamol, sesamolin, zinc and its derivatives (e.g. ZnO, ZnS04), selenium and its derivatives (e.g.
  • stilbenes and their derivatives e.g. stilbene oxide, trans- Stilbene oxide
  • derivatives suitable according to the invention salts, esters, ethers, sugars, nucleotides, nucleosides, peptides and lipids
  • the cosmetic and dermatological preparations preferably also contain substances which absorb UV radiation in the UV-B and / or UV-A range.
  • Suitable UV filters are, for example, 2,4,6-triaryl-1,3,5-triazines, in which the aryl groups can each carry at least one substituent, which is preferably selected from hydroxy, alkoxy, especially methoxy, alkoxycarbonyl, especially Methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and mixtures thereof.
  • 4-aminobenzoic acid esters are also suitable, the amino group optionally being alkylated or alkoxylated. These include, for example, isooctyl N, N-dimethyl-4-aminobenzoate.
  • 2-hydroxybenzoic acid esters such as the isooctyl ester.
  • Other suitable UV filters are 2,4,6-trianiline (o-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxy) -1, 3,5-triazine, 3-imidol-4-yl-acrylic acid and their ethyl ester, menthyl o-aminobenzoate, glyceryl p-aminobenzoate, 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone (dioxybene zone), 2-hydroxy-4-methoxy-4- methylbenzophenone triethanolamine salicylate, dimethoxyphenylglyoxalic acid, 3- (4'Sulfo) benzylidene-bornan-2-one and its salts, 2,2 ⁇ 4,4'-tetrahydroxybenzophenone, 2.2 I -methylene-bis [6 (2H-benzotriazole -2-yl-4- (1,, 3,3,3,
  • the invention also relates to the production of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human, utility or
  • the present invention therefore also relates to compositions comprising the compounds of the general formula I according to the invention, optionally at least one further active ingredient and a formulation base.
  • the agents include cosmetics, dermatics, pharmaceuticals, foods, feeds or food supplements containing salts according to formula I.
  • the foods and nutritional supplements according to the invention also have an active ingredient-related function. They are therefore called functional foods and food supplements.
  • the formulation basis of formulations according to the invention contains physiologically acceptable auxiliaries.
  • the adjuvants known to be useful in the field of pharmacy, food technology and related fields are physiologically acceptable, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (e.g. DAB, Pi. Euer., BP, NF), and also other adjuvants whose properties do not conflict with physiological application ,
  • Auxiliaries in the sense of the invention can also have a nutritional value and are therefore generally used as a food component. Essential nutrients can also be included.
  • Suitable auxiliaries can be: lubricants, wetting agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, antioxidants, anti-irritants, chelating agents, coating agents, emulsion stabilizers, film-forming agents, gelling agents, odor masking agents, taste-correcting agents, resins, hydrocolloids, solvents, solubilizing agents, permeating agents, neutralizing agents, neutralizing agents Ammonium compounds, refatting and superfatting agents, ointment, cream or oil base materials, silicone derivatives, spreading aids, stabilizers, sterilizers, suppository bases, tablet auxiliaries, such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings, blowing agents, drying agents, Opacifiers, thickeners, waxes, plasticizers, white oils.
  • a design in this regard is based on professional knowledge, as is shown, for example, in Fiedler, HP, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
  • Food components usually contain one or more amino acids, carbohydrates or fats and are suitable for human and / or animal nutrition. They include individual components, often vegetable but also animal products, in particular sugar, if appropriate in the form of syrups, fruit preparations, such as fruit juices, nectar, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree; Cereal products, such as wheat flour, rye flour, oatmeal, corn flour, barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of the cereals mentioned; Dairy products such as milk protein, whey, yogurt, lecithin and milk sugar.
  • fruit preparations such as fruit juices, nectar, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree
  • Cereal products such as wheat flour, rye flour, oatmeal, corn flour, barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of the cereals
  • Typical examples of nutritional components are toddler food, breakfast preparations, especially in the form of mueslis or bars, sports drinks, complete meals, especially in the context of totally balanced diets that can be administered orally or enterally, dietetic preparations such as diet drinks, diet meals and diet bars.
  • the essential nutrients include, in particular, vitamins, provitamins, minerals, trace elements, amino acids and fatty acids.
  • Isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan and valine are mentioned as essential amino acids.
  • This also includes semi-essential amino acids that have to be added, for example, during growth phases or deficiency states, such as glutamine, arginine, histidine, cysteine and tyrosine.
  • trace elements essential trace elements and minerals, the necessity of which has been proven for humans and the lack of which leads to the manifestation of clinical symptoms: iron, copper, zinc, chromium, selenium, calcium, magnesium, potassium, manganese, cobalt, molybdenum, iodine, Silicon, fluorine.
  • fatty acids are essential for humans: linoleic acid and linolenic acid, ERA (arachidonic acid) and DHA ( Docosahexaenoic acid) for infants and possibly EPA (eicosapentaenoic acid) and DHA for adults.
  • ERA arachidonic acid
  • DHA Docosahexaenoic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA for adults.
  • a comprehensive list of vitamins can be found in "Reference Values for Nutrient Supply", 1st edition, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, published by the German Nutrition Society.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid pharmaceutical forms, such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, pastilles, sachets, cachets, dragees, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal pharmaceutical forms, semi-solid pharmaceutical forms such as ointments, creams, hydrogels, Pastes or plasters, and liquid pharmaceutical forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops.
  • implanted Delivery devices can be used for the administration of active substances according to the invention. Liposomes or microspheres can also be used.
  • the active ingredients can in each case optionally be combined with corresponding auxiliaries and carriers.
  • Auxiliaries and carriers include, for example, substances such as fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants or antioxidants.
  • the carriers and auxiliaries are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (for example maize starch or mylose), cyclodextrins and cyclodextrin derivatives, dextran, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, gum arabic, alginic acid, tylose, talc, lycopodium , Silica, cellulose, cellulose derivatives (for example cellulose ethers, in which the cellulose hydroxyl groups are partially etherified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic oxyalcohols, for example methyloxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl
  • oils and fats especially vegetable (e.g. peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, Wheat germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil, both also hydrogenated); Glycerol esters and polyglycerol esters from saturated fatty acids C 1 H 24 0 2 to C 18 H 36 0 2 and mixtures thereof, the glycerol hydroxyl groups being completely or only partially esterified (for example mono-, di- and triglycerides); pharmaceutically acceptable monohydric or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols (molecular weights, for example between 300 and 1500) and derivatives thereof, polyethylene oxide, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2 to 22 carbon atoms, in particular 10 to 18 carbon atoms) with monohydric aliphatic alcohols (1 to 20 carbon atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerol,
  • vegetable e.g. peanut oil, castor
  • So-called disintegrants can also be used as further auxiliaries, such as cross-linked polyvinylpyrrolidone (Kollidon® CL), sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose or microcrystalline cellulose.
  • Kollidon® CL cross-linked polyvinylpyrrolidone
  • sodium carboxymethyl starch sodium carboxymethyl cellulose or microcrystalline cellulose.
  • Known coating materials can also be used, such as polymers and copolymers of (meth) acrylic acid and / or their esters, copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of ammonium groups (for example EudragitO RS), copolymers of acrylic and methacrylic acid esters and trimethylammonium methacrylate (for Example Eudragito RL), polyvinyl acetate; fats, Oils, waxes, fatty alcohols, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate or acetate succinate; Cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate and quizacetatphthalat, carboxy methyl cellulose, methylcellulose, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat and Methylcellulosephthal Acidschester, zein, ethyl cellulose as well as ethyl cellulose succinate, shellac, gluten, Ethylcarboxyethylcellulose,
  • plasticizers for envelopes such as citric and tartaric acid esters (acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl, tributyl, triethyl citrate), glycerol and glycerol esters (glycerol diacetate, triacetate, acetylated monoglycerides, castor oil), phthalic acid esters, dimethyl, dibutyl acid ester (dibutyl acid ester) -, Dipropyl phthalate), Di- (2Methoxy- or 2-ethoxyethy! - phthalate, ethyl phthalyl glycolate, butyl phthalyl ethyl glycolate and butyl glycolate, alcohols (propylene glycol, polyethylene glycol of different chain lengths), adipates (diethyl adipate, di (2-methoxy or 2-ethoxyethyl) - adipate), benzophenone,
  • water or physiologically compatible organic solvents such as alcohols (ethanol, propanol, isopropanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols and their derivatives, fatty alcohols, partial esters of glycerol) and oils (for example Peanut oil, olive oil).
  • alcohols ethanol, propanol, isopropanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols and their derivatives, fatty alcohols, partial esters of glycerol
  • oils for example Peanut oil, olive oil.
  • compositions containing the compounds according to the invention can be used orally, enterally, pulmonally, nasally, lingually, intravenously, intraarterially, intracardially, intramuscularly, intraperitoneally, intracutaneously, subcutaneously or by inhalation.
  • the compounds according to the invention have the advantage that ⁇ -lipoic acid and the pharmaceutically, dermatologically or cosmetically active or component which can be used in foods or food and feed supplements are present in a stable, common formulation.
  • inventive materials are therefore preferably suitable as space-saving ingredients in pharmaceutical, dermatological or cosmetic presentations as well as in foods or feed and food supplements, in particular in solid dosage forms.
  • the stable salts of lipoic acid according to the invention allow the simultaneous administration of ⁇ -lipoic acid and a second active component.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Ammoniumsalze der α-Liponsäure der allgemeinen Formel (I): (Lp) (A) gebildet aus α-Liponsäure (Lp) und Aminoverbindungen (A) der allgemeinen Formel (II) oder der allgemeinen Formel (III). Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Salze, die Verwendung dieser Salze als Komponente in pharmazeutischen, dermatologischen, kosmetischen Mitteln, in Nahrungsmitteln, Futter- oder Nahrungsergänzungsmitteln. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische, dermatologische, kosmetische Mittel, Nahrungsmittel und Futter- oder Nahrungsergänzungsmittel, in denen die erfindungsgemässen Salze verwendet werden.

Description

Stabile Ammoniumsalze der α-Liponsäure, ihre Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Im folgenden werden unter dem Begriff α-Liponsäure die racemische α-Liponsäure oder racemische Dihydro- -liponsiure, die Enantiomeren (R)- oder (S)- α-Liponsäure, (R)- oder (S)-Dihydro-α-liponsäure sowie alle Mischungen der jeweiligen enantiomeren Formen (R) und (S) verstanden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Ämmoniumsatee der α-Liponsäure der allgemeinen Formel I
wobei
Figure imgf000003_0001
Lp für α-Liponsäure und
A für ein Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0002
in der R\ R2 Wasserstoff, C bis C6-Alkyl , R3, R4 Wasserstoff, d-bis C8-Al yl, C bis C8-Acyl, Phosphat, Diphosphat,
Triphosphat m,n,o 0,1,2,3 sind
oder
für ein Amin der allgemeinen Formel
NH
H M Λ NR 5
I
NH
in der
R5 Wasserstoff, C bis C8-Alkyl, Phenyl, Benzyl ist,
stehen, sowie Verfahren zur Herstellung von (Lp)(A), die Verwendung von (Lp)(A) als Komponente in Nahrungsmitteln, Futter- oder Nahrungsergänzungsmitteln, in pharmazeutischen und dermatologischen Mitteln sowie kosmetischen Formulierungen sowie diese Nahrungsmittel, Futter- oder Nahrungsergän∑ungsmittel, pharmazeutische und dermatologische Mittel und kosmetische Formulierungen selbst.
α-Liponsäure wirkt als Coen∑ym bei der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat und anderen α-Ketosäuren und findet sich in Form ihres (R)-Enantiomeren in nahezu jeder Zelle pflanzlicher und tierischer Organismen. α-Liponsäure wird therapeutisch zur Behandlung von Lebererkrankungen sowie bei diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie, einer mit Stoffwechselerkrankungen einhergehenden Veränderung peripherer Nerven, eingesetzt. Antiphlogistische, analgetische und cytoprotektive Eigenschaften wie auch die antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu einem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungswissenschaft und angrenzende Gebiete. So berichteten Stoll et al. in Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, S. 799-805 (1993) und in Ann. NY Acad. Sei., Vol. 717, S. 122-128 (1994), daß Liponsäure das Langzeitgedächtnis alter Mäuse bzw. kognitive Fähigkeiten von Nagern verbessern kann. T. M. Hagen et al. beschreiben in FASEB-Journal, Vol. 13, S. 411-418 (1999) eine revitalisierende Wirkung oral verabreichter Liponsäure auf alte Ratten.
Nach EP-A 0 947 194 ist das R-Enantiomere in der Hauptsache antiphlogistisch, das S-Enantiomere in der Hauptsache antinocieeptiv wirksam. Insgesamt sind die optischen Isomere der α-Liponsäure wirksamer als das Racemat. Das zyklische Disulfid der α-Liponsäure kann bei Redoxreaktionen in Dihydrolipon- säure, die offenkettige, reduzierte Form, umgewandelt werden. Im Pyruvat- Dehydrogenasekomplex der Mitochondrienmembran fungiert sie als Acyl-Über- träger. Sie wirkt als Antioxidans und ist Wasserstoffüberträger bei der Reduktion von α-Ketosäuren. Im Enzymverband ist sie als Amid an die ε-Aminogruppe eines Lysin- restes gebunden. Weiterhin vermögen α-Liponsäure oder α-Dihydroliponsäure die Bioverfügbarkeit von Mineralsalzen zu erhöhen (EP-A 1 172 110).
Pyridoxamin (4-Aminomethyl-5-hydroxymethyl-2-methylpyridin-3-ol) bildet zusammen mit Pyridoxol, Pyridoxal, Pyridoxalphosphat und Pyridoxaminphosphat die Gruppe der natürlich vorkommenden Formen von Vitamin B6.
Vitamin B6 ist das wichtigste Coenzym des Aminosäurestoffwechsels. Proteine mit hoher Lebensdauer sind chemischer Schädigung (Alterung) ausgesetzt, die in Form von sogenannten AGEs (Advanced Glycation Endprodukts) und ALEs (Advanced Lipoxidation end produets) nachweisbar ist. AGEs werden mit vielen altersbedingten Erkrankungen in Zusammenhang gebracht, so auch mit pathophysiologischen Veränderungen der Netzhautfunktion (Hammes et al., Diabetologia vol. 42, pp.728-736 (1999)) und Demenserkrankungen wie der Alzheimer- Krankheit. Nukleophile AGE-Inhibitoren wie Pyridoxamin und das Guanidinderivat Aminoguanidin, die reaktive Carbonyle abfangen und daher die AGE-Bildung bei Diabetes inhibieren, fangen auch bioaktive Lipide und ALE-Vorstufen bei Arteriosklerose ab. Stitt et al. (Diabetes, vol. 51, pp. 2826-2831 (2002)) konnten zeigen, dass Pyridoxamin gegen eine ganze Reihe von pathologischen Veränderungen der Netzhaut bei Diabetes schützt und deshalb zur Behandlung der diabetischen Retinopathie eingesetzt werden kann.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Pyridoxamin die Entstehung von Nierenerkrankungen (Albuminuria, Creatinemia) bei diabetischen Ratten inhibiert (Degenhardt et al., Kidney Int, vol. 61(3), pp. 939-950 (2002)). Im Gegensatz zu Aminoguanidin wirkt Pyridoxamin zwar nicht als Antioxidans, da es die Peroxidation von Lipiden nicht verhindert, wohl aber inhibiert es die Bildung von Malondialdehyd- und 4-Hydroxynonenal-Addukten an und damit die chemische Veränderung von Proteinen. Aminoguanidin reagiert mit Dicarbonylverbindungen wie Methylglyoxal und 3-Deoxyglucoson, die als neurotoxische Substanzen bekannt sind und verhindert somit die Apoptose von Nervenzellen.
Lipidoxidation führt zur Bildung von reaktiven αß-ungesättigten Aldehyden wie 4-Hydroxynonenal, Acrolein und Malondialdehyd, die nach Reaktion mit Proteinen zu den ALE führen. Aminoguanidin ist in der Lage, solche Verbindungen abzufangen (Dukic-Stefanovic et al., Biogerontology vol.2, pp. 19-34 (2001)).
EP-B 702953 und EP-A 947 194 beschreiben Darreichungsformen aus festen Salzen der α-Liponsäure, die als Arzneimittel- oder Nahrungsmittelzusatzstoff verwendet werden.
Laut EP-B 702 953 werden zeigen Darreichungsformen aus festen Salzen eine gegenüber Darreichungsformen aus der freien Säure erhöhte Bioverfügbarkeit und einfachere Herstellbarkeit.
Die einfachere Herstellbarkeit beruht darauf, dass manche Salze im Gegensatz zur freien Säure lokal auftretende Temperaturerhöhungen bei beispielsweise der
Tablettierung tolerieren. Da derartige Temperatureffekte bei der Herstellung zahlreicher
Darreichungsformen nicht ausgeschlossen werden können, bietet eine thermostabile
Salzform erhebliche Vorteile.
Allerdings zeigen die meisten α-Liponsäuresalze äußerst geringe Thermostabilität. Als Salzbildner stabiler Salze kommen werden explizit Trometamol (EP-A 947 194), Natriumhydroxid (EP-A 947 194) und Zinknitrat (EP-A 1172110) genannt. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein weiteres, leicht zugängliches, thermostabiles Salz der α-Liponsäure herzustellen. Aus EP-A 0 572 922 ist bekannt, dass Kombinationen aus dem R-Enantiomeren der α-Liponsäure und Vitaminen verglichen mit der Wirkung der racemischen Form der α-Liponsäure alleine und der Wirkung der Vitamine alleine eine erhöhte Wirksamkeit zeigen, d.h. synergistisch wirken. EP-A-0572 922 beschreibt die Verwendung von α-Liponsäure und Derivaten davon in Kombination mit einem Vitamin zur Herstellung von Arzneimitteln mit analgetischer, antiphlogistischer, antidiabetischer, cytoprotek- tiver, antiulcerativer, antinekrotischer, neuroprotektiver, detoxifizierender, anfiischämi- scher, Leberfunktions-regulierender, antiallergischer, immunstimulierender wie antionkogener Wirkung. Dabei wird α-Liponsäure mit Vitaminen dadurch kombiniert, dass Mischungen aus den Einzelkomponenten hergestellt werden.
Die α-Liponsäure wird dabei in Form der freien Säure oder in Form ihrer Salze eingesetzt.
Im Fall der Kombinationen aus Vitaminen und α-Liponsäure müssen die geeignete
Form der α-Liponsäure und das Vitamin zunächst gemischt werden, bevor eine Darreichungsform hergestellt werden kann. Zur Herstellung einer Darreichungsform, die eine Kombination aus α-Liponsäure und Vitamin enthalten soll, ist daher zunächst ein Arbeitsschritt der Mischungsherstellung notwendig.
Erfindungsgemäß ist daher bevorzugt ein stabiles α-Liponsäuresalz einer zweiten therapeutisch oder kosmetisch wirksamen oder als Zusatz für Nahrungsmittel oder Nahrungs- oder Futterergänzungsmittel geeigneten Komponente bereitzustellen wobei der Arbeitsschritt der Herstellung einer Mischung der Komponenten entfallen soll. Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung der eingangs genannten Verbindungen I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen I erlauben die zeitgleiche Verabreichung von α-Liponsäure und einer zweiten Komponente, welche therapeutisch oder kosmetisch wirksam oder als Zusatz für Nahrungsmittel oder Nahrungs- oder Futterergänzungsmittel verwendbar ist.
Bevorzugt sind als zweite Komponente Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C bis C6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl- pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Eihylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-Methylpropyl, 1-Ethyl-2-Methylpropyl, insbesondere
Cr bis C -Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- bis C6-Alkyl wie voranstehend im einzelnen genannt, Heptyl, Octyl, die entsprechenden Acylreste und Mono-, Di-, Triphosphat. Vorzugsweise bedeutet R3 Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt Wasserstoff. Vorzugsweise steht R4 für Wasserstoff oder Methyl, besonders bevorzugt für Wasserstoff.
Die Indizes m, n oder o in Formel II sind ganze Zahlen von 0 bis 3, wobei einer der
Indizes n oder o vorzugsweise nicht null bedeutet. Besonders bevorzugt sind n gleich eins und o gleich null, m steht vorzugsweise für eins.
Beispielsweise seien die in Tab.1 aufgeführten Amine der Formel II genannt:
R1 R2 R3 R4 r π π 0
Methyl H H H ' I 1 0
Ethyl H H H ' I 1 0
Propyl H H H - I 1 0
1-Methylethyl H H H ' I 1 0
Butyl H H H ' I 1 0
1-Methylpropyl H H H ' I 1 0
2-Methylpropyl H H H * I 1 0
1 ,1-Dimethylethyl H H H ' I 1 0
Methyl Methyl H H ' I 1 0
Methyl Ethyl H H ' I 1 0
Methyl Propyl H H ' I 1 0
Methyl 1-Methylethyl H H I 1 0
Methyl Butyl H H I 1 0
Methyl 1-Methylpropyl H H I 1 0
Methyl 2-Methylpropyl H H I 1 0
Methyl 1 ,1-Dimethylethyl H H I 1 0
Besonders bevorzugt gemäß der Formel II ist Pyridoxamin.
Erfindungsgemäß kommt als Salzbildner auch ein, gegebenenfalls substituiertes, Aminoguanidin der Formel III in Frage.
R5 in Formel III steht für Wasserstoff, C-i- bis C6-Alkyl wie voranstehend im einzelnen genannt, Phenyl oder Benzyl. Bevorzugt steht R5 für Wasserstoff, besonders bevorzugt gemäß Formel III ist Aminoguanidin.
Überraschend wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Salze ausreichende Stabilität besitzen und sich durch ein kostengünstiges Verfahren herstellen lassen. Bevorzugt sind als Form der α-Liponsäure die R-α-Liponsäure sowie Mischungen aus R- und S-α-Liponsäure, wobei das Mengenverhältnis R-Form zu S-Form größer als 1 , z.B. R/S gleich 70/30 ist.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Salze der allgemeinen Formel I aus α-Liponsiure und Aminen der allgemeinen Formel II oder III in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40 bis 80°C und Isolierung des Feststoffes in an sich bekannter Weise. Zweckmäßigerweise wird das Wertprodukt isoliert, indem man die Reaktionsmischung bis zum Kristallisationsbeginn abkühlt und anschließend das Salz abfiltriert.
Bevorzugte Lösungsmittel sind protische Lösungsmittel, insbesondere Alkohole, besonders bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, ganz besonders bevorzugt Ethanol. Zur besseren Abtrennung kann ein Filterhilfsmittel eingesetzt werden, wie z.B. Kieselgel. Nach der Isolierung wird das Salz üblicherweise getrocknet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Salze gemäß Formel I als Komponente in Nahrungsmitteln, Futter- oder Nahrungsergänzungsmitteln, zur Herstellung von dermatologischen Mitteln, in kosmetischen Formulierungen und Pharmazeutika.
Die Kosmetika und Dermatika sollen bevorzugt Haut- und Haarschäden und/oder unerwünschten Veränderungen des Hautbildes vorbeugen. Sie sollen sich insbesondere zur Behandlung von bereits entstandenen Haut- und Haarschäden bzw. unerwünschten Veränderungen des Hautbildes eignen.
Die Verwendung kann dabei sowohl in kosmetischen Mitteln wie Körperpflegemitteln, dekorativen Kosmetika etc. erfolgen, die in der Regel nicht verschreibungspflichtig sind, als auch in Dermatika, worunter Medikamente zur Therapie von Erkrankungen der Haut (Dermatosen) verstanden werden. Dermatika können zusätzlich wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der vorzugsweise ausgewählt ist unter Anti- mykotika, Antiseptika, Antibiotika, Sulfonamiden, Desinfektionsmitteln, Kortikoiden, Schieferöl- und Teersulfonaten, Adstringentien, Antihidrotika, Mitteln gegen Akne, Psoriasis, Seborrhoe und Juckreiz, Keratolytika etc.. Die Zubereitungen können kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende Substanzen, Avivagemittel, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Lösungsvermittler, Elektrolyte, organische Säuren, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate.
Die Zubereitungen können zusätzlich zu den genannten Wirkstoffen weitere Verbindungen enthalten die antioxidativ, als Radikalfänger, hautbefeuchtend oder -feuchthaltend, anfierytherπatös, antientzündlich oder antiallergisch wirken, um deren Wirkung zu ergänzen oder zu verstärken. Insbesondere können diese Verbindungen ausgewählt werden aus der Gruppe der Vitamine, Pflanzenextrakte, α- und ß-Hydroxysäuren, Ceramide, antiinflammatorischen, antimikrobiellen oder UV- filternden Substanzen, sowie deren Derivaten und Mischungen daraus. Vorteilhaft sind die Antioxidantien ausgewählt unter Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivaten, lmidazolen (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivaten, Peptiden wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivaten (z.B. Anserin), Carotinoiden, Carotinen (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivaten, Chlorogensäure und deren Derivaten, Aurothioglucose, Propylthiouracil und anderen Thiolen
(z.B. Thioredoxin, Glu aihion, Cystein, Gystin, Gystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Prophyl-, Amyl, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Gholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salzen, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodiproptionsäure und deren Derivaten (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytin- säure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A- palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Norihydroguajakharzsäure, Nordihydroguaja- retsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Sesamol, Sesamolin, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilben- oxid, Trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäß geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Bevorzugt enthalten die kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen außerdem Substanzen, die UV-Strahlung im UV-B- und/oder UV-A-Bereich absorbieren. Geeig- nete UV-Filter sind z.B. 2,4,6-Triaryl-1 ,3,5-triazine, bei denen die Arylgruppen jeweils wenigstens einen Substituenten tragen können, der vorzugsweise ausgewählt ist aus Hydroxy, Alkoxy, speziell Methoxy, Alkoxycarbonyl, speziell Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, und Mischungen davon. Geeignet sind weiterhin 4-Aminobenzoe- säureester, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls alkyliert oder alkoxyliert sein kann. Dazu zählt z.B. N,N-Dimethyl-4-aminobenzoesäureisooctylester. Geeignet sind weiterhin 2-Hydroxybenzoesäureester, wie z.B. der Isooctylester. Weitere geeignete UV-Filter sind 2,4,6-Trianilin-(o-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxy)-1 ,3,5-triazin,3-lmida∑ol-4- yl-acrylsäure und ihr Ethylester, Menthyl-o-aminobenzoat, Glyceryl-p-aminobenzoat, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon (Dioxybenzone), 2-Hydroxy-4-methoxy-4- methylbenzophenon Triethanolaminsalicylat, Dimethoxyphenylglyoxalsäure, 3-(4'Sulfo)benzyliden-bornan-2-on und seine Salze, 2,2\4,4'-Tetrahydroxy- benzophenon, 2,2I-Methylen-bis [6(2H-benzotriazol-2-yl-4-(1 , ,3,3,-tetramethyl- butyi)phenol], 2,2'-(1,4-Phenylen)-bis-1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure und sein Na-Salz, 2,4-bis-[4-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydro5qf]phenyl-6-(4-methoxyphenyl)-(1 ,3,5)- triazin, 3-(4-Methylbenzyliden)-campher, 4-Bis(polyethoxy)para-aminobenzoe~ säurepolyethoxyethylester, 2,4-Dihydro-cybenzophenon und/oder 2,2,-Dihydroxy-4,4'- dimetho ybβnzophenon-5,5'-dinatriumsulfonat.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutz- oder
Haustieres.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Mittel, enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Wirkstoff und eine Formulierungsgrundlage.
Zu den Mitteln gehören Kosmetika, Dermatika, Arzneimittel, Nahrungsmittel, Futteroder Nahrungsergänzungsmittel enthaltend Salze gemäß Formel l.
Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungsmittel besitzen neben einer ernährungsbezogenen Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion. Sie werden daher als funktionelle Nahrungsmittel und Nahrungsergänzungsmittel bezeichnet.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Nahrungsmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Pi. Euer., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch essentielle Nährstoffe können dazu gehören.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Gleitmittel, Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, Antioxidantien, Antireizstoffe, Chelatbildner, Dragierhilfsmittel, Emulsionsstabilisatoren, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsmaskierungsmittel, Geschmackskorrigentien, Harze, Hydrokolloide, Lösemittel, Lösungsvermittler, Neutralisierungsmittel, Permeationsbeschleuniger, Pigmente, quaternäre Ammoniumverbindungen, Rückfettungs- und Überfettungsmittel, Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe, Silikon-Derivate, Spreithilfsmittel, Stabilisatoren, Sterilanzien, Suppo- sitoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge, Treibmittel, Trocknungsmittel, Trübuπgsmittel, Ver- dickungsmittel, Wachse, Weichmacher, Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996, dargestellt ist.
Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Kohlenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, Tomatenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker. Typische Beispiele für Nahrungskomponenten sind Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, die oral oder enteral appliziert werden können, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel.
Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Glutamin, Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, lod, Silicium, Fluor. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Lithium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ÄRA (Arachidon- säure) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosapentaensäure) und DHA auch für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere ÖI-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen. In jedem Fall können die Wirkstoffe jeweils gegebenenfalls mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe kommen zum Beispiel Stoffe in Frage wie Füllstoffe, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließreguliermittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Lösungsmittel, Retardierungsmittel oder Antioxidantien. Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke oder mylose), Gyclodextrine und Gyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy- propylmethylcellulosephthalat); Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizen- keimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, jeweils auch hydriert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesättigten Fettsäuren C-ι2H2402 bis C18H3602 und deren Gemische, wobei die Glycerin-Hydroxygruppen vollständig oder auch nur teilweise verestert sind (zum Beispiel Mono-, Di- und Triglyceride); pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole (Molekulargewichte z.B. zwischen 300 und 1500) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsauren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C- Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Penta- erythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Dioxo- lane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit d-C^-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphos- phat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche.
Als weitere Hilfsstoffe kommen auch sogenannte Sprengmittel (Stoffe, die den Zerfall der Tablette bewirken) in Frage wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® CL), Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie Polymerisate sowie Copolymerisate der (Meth)Acrylsäure und/oder deren Ester, Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen (zum Beispiel EudragitO RS), Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trimethylammoniummethacrylat (zum Beispiel Eudragito RL), Polyvinylacetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder -acetatsuccinat; Celluloseacetatphthalat, Stärkeacetatphthalat sowie Polyvinylacetatphthalat, Carboxy- methylcellulose, Methylcellulosephthalat, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulosephthalsäurehalbester, Zein, Ethylcellulose sowie Ethylcellulose- succinat, Schellack, Gluten, Ethylcarboxyethylcellulose, Ethacrylat-Maleinsäure- anhydrid-Gopolymer, Maleinsäurenanhydrid-Vinylmethyleiher-Gopolymer, Styrol- Maleinsäure-Gopolymerisate, 2-Ethyl-hexylacrylatmaleinsäureanhydrid, Grotonsäure- Vinylacetat-Copolymer, Glutaminsäure/Glutaminsäureesfer-Copolymer, Garboxy- methylethyl-celluloseglycerinmonoocianoat, Gelluloseacetatsuccinat, Polyarginin. Weitere mögliche Inhaltsstoffe sind Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe wie Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Acetyltributyl-, Tributyl-, Triethylcitrat), Glycerin und Glycerinester (Glycerindiacetat, -triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöl), Phthalsäureester (Dibutyl-, Diamyl, Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-phthalat), Di-(2Methoxy- oder 2-ethoxyethy!)-phthalat, Ethylphthalylglycolat, Butylphthalyl- ethylglycolat und Butylglycolat, Alkohole (Propylenglycol, Polyethylenglycol verschiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyladipat, Di-(2-Methoxy-oder 2-Ethoxyethyl)- adipat), Benzophenon, Diethyl- und Dibutvlsebacat, Dibutylsuccinat, Dibutyltartrat, Diethylenglycoldipropionat, Ethylenglykoldiacetat, -dibutyrat, -dipropionat, Tributyl- phosphat, Tributyrin, Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80), Sorbitanmonooleat.
Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Alkohole (Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins) und Öle (zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl).
Die Anwendung der pharmazeutischen Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen kann oral, enteral, pulmonal, nasal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneai, intracutan, subcutan oder inhalatorisch erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, dass α-Liponsäure und die pharmazeutisch, dermatologisch oder kosmetisch wirksame oder in Nahrungsmitteln oder Nahrungs- und Futterergänzungsmitteln verwendbare zweite Komponente in einer stabilen, gemeinsamen Formulierung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen eignen sich deshalb bevorzugt als raumsparende Inhaltsstoffe in pharmazeutischen, dermatologischen oder kosmetischen Darreichungen sowie in Nahrungsmitteln oder Futter- und Nahrungsergänzungsmitteln, insbesondere in festen Darreichungsformen.
Die erfindungsgemäßen stabilen Salze der Liponsäure erlauben die zeitgleiche Verabreichung von α-Liponsäure und einer zweiten aktiven Komponente. Beispiel: Umsetzung R-α-Liponsäure mit Pyridoxamin
1 mol R-α-Liponsäure wird portionsweise in Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. 1 mol (in Ethanol gelöstes) Pyridoxamin wird unter Rühren zugegeben. Der Ansatz wird auf 50°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird der Feststoff unter Wasserstrahivakuum filtriert und der Filterkuchen mit Ethanol gewaschen. Das klare Filtrat wird unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt bis Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden unter Wasserstrahlvakuum abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Der kristalline Feststoff wird unter Lichtausschluss im Stickstoffstrom getrock- net.
Ausbeute: 68% d.Th.
Schmelzpunk 121-122X

Claims

Patentansprüche
Salze der α-Liponsäure der allgemeinen Formel
(Lp) (A)
wobei
Lp für racemische α-Liponsäure, racemische Dihydro-α-liponsäure, (R)- oder (S)-α-Liponsäure, (R)- oder (S)-Dihydro-α-Liponsäure sowie alle Mischungen aus den jeweiligen enantiomeren Formen (R) und (S),
A für ein Amin der allgemeinen Formel II
Figure imgf000015_0001
in der R\ R2 Wasserstoff, C. bis C6 Alkyl , R3, R4 unabhängig voneinanderWasserstoff, C bis C8-Alkyl, C bis C8-Acyl, Phosphat, Diphosphat, Triphosphat m,n,o 0,1,2,3 sind
oder
A für ein Amin der allgemeinen Formel III
NH
A III
H2N NR NH in der
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, C.- bis C6- Alkyl,
Phenyl, Benzyl
stehen.
2. Salze nach Anspruch 1 , wobei A für ein Amin der Formel II steht.
Salze nach Anspruch 2 wobei R , R Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
4. Salze nach Anspruch 2 wobei n gleich 1.
5. Salze nach Anspruch 2 wobei entweder n oder o größer 0 ist.
6. Salze nach Anspruch 2 wobei R3 Wasserstoff bedeutet.
Salze nach Anspruch 2. wobei A Pyridoxamin bedeutet.
8. Salze der Formel I nach Anspruch 1 , wobei A für Aminoguanidin steht.
9. Verfahren zur Herstellung von Salzen der α-Liponsäure der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, durch Umsetzung von racemischer α-Liponsäure, racemi- scher Dihydro-α-liponsäure, (R)- oder (S)-α-Liponsäure, (R)- oder (S)-Dihydro-α- liponsäure oder allen Mischungen der jeweiligen enantiomeren Formen (R) und (S) mit Aminen der allgemeinen Formeln II oder III in Lösung bei einer Tempera- tur von 40 bis 80°C und Isolierung des Feststoffes I in an sich bekannter Weise.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Alkohole eingesetzt werden.
11. Verwendung von Salzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 als Komponente in pharmazeutischen, dermatologischen, kosmetischen Mitteln, in Nahrungs-, Futter- oder Nahrungsergänzungsmitteln.
12. Nahrungsmittel, Futter- oder Nahrungsergänzungsmittel enthaltend Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
13. Dermatologische Mittel, enthaltend Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 und eine dermatologisch akzeptable Formulierungsgrundlage.
14. Kosmetische Mittel, enthaltend Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 und einen kosmetisch akzeptablen Träger.
15. Pharmazeutische Mittel, enthaltend Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, übliche pharmazeutische Träger, Hilfsstoffe und gegebenenfalls Verdünnungs- mitte!.
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