CN104981244A - 维持/改善认知功能的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了组合物，包含有效剂量的下列物质的组合：(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或其组合，和/或其来源；以及(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或其组合，和/或其来源；和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或其组合，和/或其来源。本发明还提供了使用该组合来维持/改善包括老年人在内的成年人群的认知功能、和/或维持/改善衰老受试者的情绪、和/或降低衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物的方法。所述组合物包括，但不仅限于饮食补充剂，例如营养补充剂。

Description

维持/改善认知功能的组合物及方法
技术领域
本发明涉及一些组合物和/或应用该组合物的方法，这些组合物包含一种或多种B族维生素、磷脂和/或硫辛酸的组合；这些组合物和方法用于维持/改善包括老年人在内的成人的认知功能，和/或维持/改善衰老受试者的情绪，和/或降低心血管疾病的风险标志物、和/或与衰老相关的遗传标志物和/或生化标志物。这些组合物包括，但不限于膳食补充剂，例如营养补充剂。
背景技术
整个说明书中的对现有技术的任何讨论并不视为承认该现有技术是广泛公知的或是构成本领域公知常识的一部分。
通常认为，认知功能的衰退是衰老过程中一个自然组成部分。然而，在人们的总体健康状况和预期寿命增加的前提下，加上工作场所方面日益增长的需求，这些衰老受试者除了保持体能外，都渴望维持高程度的认知功能。
发生认知功能衰退的个体可以进一步划分为两类人群，一类是与年龄相关的记忆力丧失人群，从这层意义上来说属于良性的；另一类人群，他们的记忆力或其它认知症状为阿尔茨海默型(Alzheimer’s)痴呆或另一类型痴呆(即轻度认知障碍，MCI)的首发临床表现。
既然MCI被认为是阿尔茨海默病的前期阶段，因此MCI的治疗方法变得举足轻重。数据显示，MCI向痴呆的年转化率为10％-15％，其中约80％发生在随访的第6年；不过还有约5％的MCI人群病情保持稳定或恢复正常(LovellMA.《阿尔茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis.2010年；第19卷:219页)。
在未来的30年，阿尔茨海默病(AD)的患病率和发病率预计将大幅攀升。2010年，美国有超过500万的病人受到阿尔茨海默病的影响，到2050年，这一数字预计会飙升到1600万，美国每年用于此病的费用已超过1400亿美元。就全球范围来说，估计3560万人口患有痴呆，2030年这一数字会达到6570万，2050年会达到1亿1540万(Weiner MW等.《阿尔茨海默病与痴呆》，Alzheimers Dement.2010年；第6卷:202-211页)。在澳大利亚，到2020年将会有75,000所谓的婴儿潮一代人患有痴呆，而且到2030年，痴呆的医疗花费会排到医疗保健和居家护理费用的第三位；如果没有新的痴呆治疗药物出现，预计到2050年将会有95万人口患上痴呆症(澳大利亚经济报告，AccessEconomics report–“2011-2050年全澳大利亚的痴呆症分析报告”，‘Dementiaacross Australia:2011-2050’,2011年9月9日)。因此，阿尔茨海默病和痴呆症的现状不仅带来了巨大的经济和社会负担，而且这些负担预计也将会大大增加。
认知衰退、出现轻度认知障碍(MCI)并发展为阿尔茨海默病(AD)的病因学是复杂的、多方面的，到现在还没有完全搞清楚。许多危险因素被认为在阿尔茨海默病的发病中起到了重要作用，便是对以上这种说法的有力证明(参见表1；Smith AD.《食品和营养学报》，Food Nutr Bull.2008年；29卷:增刊S143-S172页)。
一般认为，氧化损伤的累积可能始于症状出现前阶段，即MCI，而且发展为阿尔茨海默病可能与抗氧化防御能力的缺失相关(Baldeiras I等.《阿尔茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis.2010年)。活性氧组分和活性氮组分(ROS和RNS)是在正常代谢中形成的，在病理情况下含量会增高，从而造成蛋白质中氨基酸残基的氧化，形成蛋白羰基。在一项研究中，总体氧化应激检测显示，MCI患者顶下小叶(IPL)的蛋白羰基水平显著高于临床前期AD患者(和对照人群)，尽管他们的神经病理学的水平相同(Aluise CD,等.《阿尔茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis.2010年)。
基于群体的研究还表明，2型糖尿病患者罹患认知损害、痴呆和神经退行性疾病的危险性增高，甚至在非糖尿病人群，葡萄糖代谢失调也被看作是认知损害的一个先兆(例如，Whitmer RA.《最新神经病学与神经科学报告》，CurrNeurol Neurosci Rep.2007年；第7卷:373-380页)。葡萄糖或胰岛素代谢异常可以反映在糖基化终末产物的形成方面，这些产物可能对大脑造成生理性影响。胰岛素是一种在大脑中作用强大的激素，也可能对认知功能发挥潜在的有益和保护作用。胰岛素抵抗指的是靶组织对于胰岛素产生的有利作用的敏感性降低，它与多种可能影响认知和增加痴呆危险性的慢性疾病有关。随着胰岛素抵抗相关疾病达到了流行的程度，阿尔茨海默病和其它认知障碍的发病率将会继续呈指数增加。
表1.一些假定的阿尔茨海默病非遗传性危险因素
注释：
a.除非特别指明，此处的危险因素是根据观察性流行病学而定义的，而且，如果已有研究表明这种危险因素与阿尔茨海默型痴呆(DAT)或阿尔茨海默病有关且独立于其它的危险因素，则将其归于此列表内。
b.除非另有说明，诊断方法按照一种标准的临床操作程序。
c.此处给出的参考文献不一定是首次报道，而只是为了提供文献的切入点。
尽管许多研究曾试图确定形成MCI以及进展为AD的根本原因，但目前现有的可供AD人群选择的治疗方案非常少，而且这些现有的治疗方案只是短期有效，而效果并不明显。这些治疗方法专注的治疗靶点很窄，比如抗胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐)。这些药物价格非常昂贵，而且在澳大利亚，只有经过医疗审批之后才能使用。因此，以当前的技术来说，AD或MCI患者的治疗被认为很困难。
为了提高生活质量以及有可能延缓MCI和AD的发病，需要改善健康老年人或衰老人群的认知能力，或延缓他们认知功能的衰退。服用可当作膳食补充剂的营养补充剂或组合物，也代表了有吸引力的、经济有效的替代方法。
一些临床研究曾尝试应用B族维生素来延缓认知功能的衰退。为什么研究人员致力于这种研究呢？其中一个原因是，服用B族维生素(即叶酸、维生素B6和维生素B12)能以低廉的成本降低血中同型半胱氨酸(Hcy)。
截止2008年，据估计已经有多达77项、超过34,000名受试者参与的横向研究，以及33项、超过12,000名受试者参与的前瞻性研究表明了认知缺陷或痴呆与Hcy和/或B族维生素营养状况之间的关联(Smith AD.《食品和营养学报》，Food Nutr Bull.2008年；29卷:增刊S143-S172页)。
尽管同型半胱氨酸(Hcy)水平的升高与多种疾病状态(例如中风、心脏病和阿尔茨海默病)存在关联，但是干预性临床试验的结果还不尽如人意。2010年，牛津大学记忆和衰老调查牛津项目(OPTIMA)公布了一项研究，结果表明“患有轻度认知障碍的老年人服用降低同型半胱氨酸的B族维生素能延缓脑萎缩的加速。”(Smith AD等.《公共科学图书馆·综合》.PLoS ONE.2010年第5卷)。相反，另一项研究中，140名患有轻度到中度阿尔茨海默病或血管性痴呆的受试者随机分为3组，分别服用1mg甲钴胺、5mg叶酸或安慰剂，每天1次，持续24个月，结果发现对总体认知减退没有影响(Kwok T等.《临床营养》，Clin Nutr.2011年；30卷:297-302页)。
2012年发表的一篇论文，是基于随机对照试验“降低同型半胱氨酸治疗对认知功能的影响”而进行的一项系统评价和荟萃分析(meta-analysis)，作者下结论说“不论是对于存在还是不存在认知障碍的人群，单独补充维生素B12、B6和叶酸或者联合补充都没有出现认知功能的改善。”(Ford AH和Almeida OP.《阿尔茨海默病杂志》，J Alzheimers Dis.2012年；29卷:133-149页)。
为了避免MCI或AD的发病，MCI、AD或健康老年人群仍然需要安全、廉价和有效的治疗方法，比如有效的营养补充剂或膳食补充剂，用来保持或改善认知能力或延缓认知功能的衰退。
本发明的目的是为了克服或改进现有技术中治疗方法的至少一种缺陷，或者是为了提供一种有价值的替代方法。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
该组合物用于维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退。
在第二方面，本发明提供了一种维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的方法，包括服用下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
服用一定剂量并持续一定时间使其足以维持/改善所述成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退。
在第三方面，本发明提供了有效剂量的下列物质组合的应用：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
所述有效剂量的组合用于维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退。
在第四方面，本发明提供了有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
在制备用于维持/改善成年人群的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的药物、饮食/营养补充剂、或营养食品中的应用。
本说明书描述的每一个方面和/或每一个实施例都涉及许多不同的成年受试者。这些成年受试者的年龄可能会有所不同。成年受试者可能会包括生物学上的成年人，比如那些已经度过了青春期的受试者；还可能包括大约10岁以上的所有受试者，比如大约10岁到95岁。通常，成年受试者指的是18岁以上的受试者，比如18岁到95岁。例如，成年受试者可能会介于大约18岁到90岁之间，或大约20岁到90岁之间，或大约25岁到90岁之间，或大约30岁到90岁之间，或大约35岁到90岁之间，或大约40岁到90岁之间，或大约45岁到90岁之间，或大约50岁到90岁之间，或大约55岁到90岁之间，或大约60岁到90岁之间，或大约65岁到90岁之间，或大约70岁到90岁之间，或大约75岁到90岁之间，或大约80岁到90岁之间，或大约85岁到90岁之间，或大约18岁到85岁之间，或大约18岁到80岁之间，或大约18岁到75岁之间，或大约18岁到70岁之间，或大约18岁到65岁之间，或大约18岁到60岁之间，或大约18岁到55岁之间，或大约18岁到50岁之间，或大约18岁到45岁之间，或大约18岁到40岁之间，或大约18岁到30岁之间，或大约18岁到25岁之间，或大约25岁到30岁之间，或大约30岁到35岁之间，或大约35岁到40岁之间，或大约40岁到45岁之间，或大约45岁到50岁之间，或大约50岁到55岁之间，或大约55岁到60岁之间，或大约60岁到65岁之间，或大约65岁到70岁之间，或大约70岁到75岁之间，或大约75岁到80岁之间，或大约80岁到85岁之间，或大约85岁到90岁之间，或大约90岁到95岁之间，或大约30岁到40岁之间，或大约40岁到50岁之间，或大约50岁到60岁之间，或大约60岁到70岁之间，或大约70岁到80岁之间，或大约80岁到90岁之间。在另一个实施例中，成年受试者可能是年龄介于大约50到65岁之间、或大约60到75岁之间、或大约70到85岁之间、或大约80到95岁之间的老年受试者。
本说明书描述的每一个方面和/或每一个实施例中的成年受试者可能还会包括阿尔茨海默病患者、MCI患者、痴呆患者或其它类似神经系统障碍患者。本说明书描述的每一个方面和/或每一个实施例中的成年受试者可能还会包括那些具有阿尔茨海默病、MCI、痴呆或其它类似神经系统障碍易感体质和/或发病风险的受试者。例如，受试者可能会经过生物化学、遗传学或其它危险因素和/或标志物检测，来表明该受试者具有阿尔茨海默病、MCI、痴呆或其它类似神经系统障碍易感体质和/或发病风险。出于这些目的，可通过本领域已知的任一种检测或分析方法来确定这类标志物，比如像下面这篇文章描述的那样，Stough等.《营养学杂志》，Nutrition Journal 2012年,11卷:11页。阿尔茨海默病、MCI和/或痴呆的危险因素包括但不限于表1所列出的那些。危险标志物还包括但不限于测定糖基化血红蛋白、胰岛素水平、血糖水平、氧化应激标志物、炎症标志物、C-反应蛋白、F2-异前列腺素、炎症细胞因子(包括但不限于肿瘤坏死因子TNF-α、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-10和干扰素IFN-γ)、肝功能、以及遗传标志物(包括从受试者的DNA样品中检测单核苷酸多态性(SNPs)的存在)。还可以应用任何本领域已知的、与增加患病和/或正常老年人阿尔茨海默病、痴呆、MCI和认知衰退危险性相关的SNP。例如，这种SNP包括载脂蛋白E(APOE)的等位基因的SNP，其与增加正常老年人AD和认知衰退的危险性相关。这些与增加患病和/或正常老年人AD、痴呆、MCI和认知衰退危险性相关的SNPs还可能包括许多细胞因子的SNPs，比如炎症细胞因子。
阿尔茨海默病、MCI和/或痴呆的危险因素包括但不限于测定脑能量代谢。例如，这包括但不限于测定胰岛素水平、胰岛素功能、葡萄糖摄取和代谢、胰岛素抵抗和脑内胰岛素抵抗通路的下游效应分子，比如像下面这些文章描述的那样，Medhi和Chakrabarty,《神经科学》，Neurol Sci(2013年)34卷:1719-1725页和/或Cholerton等,《欧洲药理学杂志》，European Journal ofPharmacology(2013年)719卷:170-179页。比如，可以测定PI3K/Akt(磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt)和/或下游效应分子的水平和/或活性、包括神经细胞内和/或神经细胞外葡萄糖在内的脑内葡萄糖摄取和代谢、UDPGLcNAc(尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖)、tau-O-GlcNAc(Tau蛋白O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰)、氧化应激、晚期糖基化终末产物(AGE)Tau蛋白磷酸化、转铁蛋白受体水平、神经细胞铁转入和P-糖蛋白介导的Aβ清除。可应用本领域已知的测定能量代谢和/或胰岛素抵抗的任一种检测或分析方法对这些指标进行测定，比如像下面这些文章描述的那样，Medhi和Chakrabarty,《神经科学》，Neurol Sci(2013年)34卷:1719-1725页和/或Cholerton等,《欧洲药理学杂志》，EuropeanJournal of Pharmacology(2013年)719卷:170-179页。可以对每种指标的水平和/或活性进行测定，再与本领域已知的标准进行比较。水平和/或活性的变化是否为阿尔茨海默病、MCI和/或痴呆的风险指标，对本技术领域技术人员来说是显而易见的。
认知功能可在任何时间范围内进行测定，比如几小时内、几天内、几星期内、几月内或几年内。如果成年受试者，例如本说明书中所描述任何受试者，其认知功能在一个或多个所述时间范围内没有改变或提高，则被认为是认知功能保持不变或有所改善。成年受试者的认知功能还可能随着年龄的增长而衰退。在这个实施例中，测定了较长时间范围内的认知功能，比如，此处所述的衰老受试者的测定是在几个月或几年内。在两个或更多个时间点测定衰老受试者的认知功能。例如，可以通过测定衰老受试者几个月或几年期间的认知功能衰退，来确定衰退速度。在考虑受试者年龄的前提下，这个衰退速度可以与本领域已知的标准进行比较。当该受试者继续衰老几个月或几年之后，这个衰退速度也可以与同一受试者再次测定的认知功能进行比较。如果这个衰退速度与标准相比要小或者低于再次测定的值，说明年龄相关的衰退有所减缓。
既然认知功能是可以测定的，那么足以维持/改善成年受试者认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的时间可以根据需要来确定，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，这段时间可以是1个月、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或7个月、或8个月、或9个月、或10个月、或11个月、或12个月。在另一个实施例中，这段时间可以是1到2年、或2到4年、或4到6年、或6到8年、或8到10年、或10年以上。为了成年受试者的生活，给药时间可以继续，这也是显而易见的。
出于这些目的，可通过本领域已知的任一种检测或分析方法来测定认知功能，比如像下面这篇文章描述的那样，Stough等，《营养学杂志》，NutritionJournal 2012年,11卷:11页。认知功能的参数包括但不限于推理、决策、注意力时长短、解决问题能力、空间方向感、知觉运动和/或认知速度、和/或记忆力。脑能量代谢也与认知功能相关。因此，脑能量代谢的测定也可以作为指示认知功能变化的参数。例如，脑能量代谢的测定包括但不限于测定胰岛素水平、胰岛素功能、葡萄糖摄取和代谢、胰岛素抵抗和脑内胰岛素抵抗通路下游效应分子，比如像下面这些文章描述的那样，Medhi和Chakrabarty,《神经科学》，NeurolSci(2013年)34卷:1719-1725页和/或Cholerton等,《欧洲药理学杂志》，European Journal of Pharmacology(2013年)719卷:170-179页。例如，可以测定PI3K/Akt(磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt)的水平和/或活性、和/或下游的效应分子、包括神经细胞内和/或神经细胞外葡萄糖在内的脑内葡萄糖摄取和代谢、UDPGLcNAc(尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖)、tau-O-GlcNAc(Tau蛋白O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰)、氧化应激、晚期糖基化终末产物(AGE)Tau蛋白磷酸化、转铁蛋白受体水平、神经细胞铁转入和P-糖蛋白介导的Aβ清除。可应用本领域已知的测定能量代谢和/或胰岛素抵抗的任一种检测或分析方法对这些参数进行测定，比如像下面这些文章描述的那样，Medhi和Chakrabarty,《神经科学》，Neurol Sci(2013年)34卷:1719-1725页和/或Cholerton等，《欧洲药理学杂志》，European Journal of Pharmacology(2013年)719卷:170-179页。对于此处所述的每个参数，可以测定其一定时间范围内的水平和/或活性，正如根据本说明书中每个方面、实施方式和/或实施例所述的那样。根据本说明书中每个方面、实施方式和/或实施例所述，任一个或多个参数的水平和/或活性是否出现了显著变化，对本技术领域技术人员来说是显而易见的。
正电子发射断层扫描(PET)是一种核医学成像技术，能生成反映体内功能性过程的三维图像或图片。PET可以用来测定认知功能和/或阿尔茨海默病、MCI和/或痴呆的危险因素，正如根据本说明书中每个方面、实施方式和/或实施例所述的那样。例如，可通过下面这篇文章描述的那样来实现，Nasrallah和Dubroff,《核医学论文集》，Semin Nucl Med 2013年11月；43卷(6期):449-61页。在一个实施例中，氟-18-脱氧葡萄糖(18-F)脑摄取是通过PET(FDG-PET)进行测定的。FDG是一种葡萄糖的类似物。FDG-PET过程中，根据区域性葡萄糖摄取，成像的示踪剂浓度可以用来指示组织代谢活性。
在第五方面，本发明提供了一种组合物，包含有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
用于维持/改善衰老人群的情绪和/或延缓成年人群年龄相关的情绪低落。
在第六方面，本发明提供了一种维持/改善衰老人群的情绪和/或延缓成年人群年龄相关的情绪低落的方法，包括服用下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
服用一定剂量并持续一定时间使其足以维持/改善衰老人群的情绪和/或延缓成年人群年龄相关的情绪低落。
在第七方面，本发明提供了有效剂量的下列物质组合的应用：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
所述有效剂量的组合用于维持/改善衰老人群的情绪和/或延缓成年人群年龄相关的情绪低落。
在第八方面，本发明提供了有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
在制备用于维持/改善衰老人群的情绪和/或延缓成年人群年龄相关的情绪低落的药物、饮食/营养补充剂、或营养食品中的用途。
衰老受试者包括所述的上了年纪(过了中年)的成年受试者中的任何一名或多名。优选的，衰老受试者包括那些年龄超过大约30或30以上的成年受试者。衰老受试者还包括老年受试者。优选的，这些受试者是健康成年受试者。
出于这些目的，可通过本领域已知的任一种检测或分析方法来对情绪进行测定，比如像下面这篇文章描述的那样，Stough等，《营养学杂志》，Nutrition Journal 2012年,11卷:11页。情绪指标包括但不限于抑郁、焦虑和一般情绪评估，例如快乐、兴奋、悲伤。
情绪可在任何时间范围内进行测定，比如小时、天、星期、月或年。如果成年受试者的情绪在一个或多个所述时间范围内没有改变或有所提高，则被认为是情绪保持不变或有所改善。成年受试者的情绪还可以随着年龄增长而减低。在这个实施例中，可以测定较长时间范围内的情绪，比如，此处所述的衰老受试者测定了几个月或几年。在多个时间点来测定衰老受试者的减低速度。例如，可以通过测定衰老受试者几个月或几年期间的情绪减低，来确定减低速度。在考虑受试者年龄的前提下，这个减低速度可以与本领域已知的标准进行比较。当该受试者继续衰老几个月或几年之后，这个减低速度也可以与同一受试者再次测定的情绪进行比较。如果这个减低速度与标准相比要小或者低于再次测定值，则认为年龄相关的情绪低落有所减缓。
既然情绪是可以测定的，那么足以维持/改善衰老受试者情绪和/或延缓成年受试者年龄相关的情绪低落的时间可以根据需要来确定，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，这段时间可以是1个月、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或7个月、或8个月、或9个月、或10个月、或11个月、或12个月。在另一个实施例中，这段时间可以是1到2年、或2到4年、或4到6年、或6到8年、或8到10年、或10年以上。为了成年受试者的生活，给药时间可以继续，这也是显而易见的。
在第九方面，本发明提供了一种组合物，包含有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
所述有效量的组合用于降低成年受试者心血管疾病的危险标志物和/或遗传标志物和/或衰老相关的生化标志物。
在第十方面，本发明提供了降低成年受试者心血管疾病的危险标志物和/或遗传标志物和/或衰老相关的生化标志物的方法，包括服用下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
服用一定剂量并持续一定时间使其足以降低成年受试者心血管疾病的危险标志物和/或遗传标志物和/或衰老相关的生化标志物。
在第十一方面，本发明提供了有效剂量的下列物质组合的应用：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)；
和/或硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，
所述有效剂量的组合用于降低成年受试者心血管疾病的危险标志物和/或遗传标志物和/或衰老相关的生化标志物。
在第十二方面，本发明提供了有效剂量的下列物质组合的应用：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物，或这些物质的组合，或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，
所述有效剂量的组合用于制备一种用于降低成年受试者的与衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物和/或生化标志物的药物、饮食/营养补充剂、或营养食品。
出于这些目的，可通过本领域已知的任一种检测或分析方法来对成年受试者的与衰老相关的心血管疾病的危险标志物进行测定，比如像下面这篇文章描述的那样，Stough等，《营养学杂志》，Nutrition Journal 2012年,11卷:11页。可以在任何时间范围内测定危险标志物，比如几小时内、几天内、几星期内、几月内或几年内。如果经过一定时间范围的测定，发现一种或多种危险标志物的存在有所减少，和/或一种或多种危险标志物的水平出现降低，则认为是危险标志物有所减少。这类危险标志物包括但不限于肱动脉血压、主动脉压、颈-股动脉脉搏波传导速度，以及本领域已知的与阿尔茨海默病和/或痴呆相关的心血管危险标志物，例如表1中所示的。
出于这些目的，可通过本领域已知的任一种检测或分析方法来对成年受试者的与衰老相关的遗传性危险标志物进行测定，比如像下面这篇文章描述的那样，Stough等，《营养学杂志》，Nutrition Journal 2012年,11卷:11页。例如，可以在任何时间范围内测定端粒长度，比如几小时内、几天内、几星期内、几月内或几年内。端粒缩短是遗传性损伤的一种标志物，且与衰老相关。如果经过一定时间范围的测定，发现端粒缩短有所减少，则认为是遗传性危险标志物有所减少。
出于这些目的，可通过本领域已知的任一种检测或分析方法来对成年受试者的与衰老相关的生化危险标志物进行测定，比如像下面这篇文章描述的那样，Stough等，《营养学杂志》，Nutrition Journal 2012年,11卷:11页。可以在任何时间范围内测定危险标志物，比如几小时内、几天内、几星期内、几月内或几年内。如果经过一定时间范围的测定，发现一种或多种危险标志物的存在出现变化，和/或一种或多种危险标志物的水平发生改变，则认为是危险标志物有所减少，这也要视危险标志物而定。这类危险标志物包括但不限于糖基化血红蛋白、胰岛素水平、血糖水平、氧化应激标志物、炎症标志物、C-反应蛋白、F2-异前列腺素、炎症细胞因子(包括但不限于肿瘤坏死因子TNF-α、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-10和干扰素IFN-γ)、肝功能测试、以及本领域已知的与阿尔茨海默病和/或痴呆相关的生化危险标志物，例如表1中所示的。
由于危险标志物是可以测定的，因此可以根据需要来确定足以降低成年受试者的与衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物的时间，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。例如，这段时间可以是1个月、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或7个月、或8个月、或9个月、或10个月、或11个月、或12个月。在另一个实施例中，这段时间可以是1到2年、或2到4年、或4到6年、或6到8年、或8到10年、或10年以上。为了成年受试者的生活，给药时间可以继续，这也是显而易见的。
本说明书所述的任一方面和/或任一实施例中的B族维生素可以包含B族维生素B1,B2,B3,B5,B6,B7,B9,B12中的任何一种或多种。在一个实施例中，一种或多种B族维生素与磷脂酰丝氨酸组合。在另一个实施例中，一种或多种B族维生素与硫辛酸组合。在另一个实施例中，一种或多种B族维生素与磷脂酰丝氨酸和硫辛酸组合。优选的，所述B族维生素包含维生素B6、B9和/或B12中的任何一种或多种。在一个实施例中，本发明的任一方面都含有维生素B6。在另一个实施例中，本发明的任一方面都含有维生素B9。在另一个实施例中，本发明的任一方面都含有维生素B12。在另一个实施例中，本发明的任一方面都含有维生素B6和B9。在另一个实施例中，本发明的任一方面都含有维生素B6、B9和B12。
本领域技术人员已知的B族维生素的任一种替代形式、衍生物、或盐，或上述物质的组合，也在本发明的考虑范围之内。这些替代形式包括同效维生素。如此处所使用的，其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，包括已知的生物活性形式和/或具有可测量的活性，如本技术领域所用已知的任一种测定B族维生素功效的方法所述。
例如，任一种或多种维生素B6可包括但不仅限于吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、5’-磷酸吡哆醇、5’-磷酸吡哆醛、和5’-磷酸吡哆胺，或其其它替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合。
例如，任一种或多种维生素B9可包括但不仅限于叶酸盐、叶酸(叶酸盐、维生素M、维生素B9、维生素Bc[或叶酸类似物]、蝶酰谷氨酸)、或二氢叶酸、四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸(左旋甲基叶酸)或其其它替代形式、衍生物、或盐(比如L-5-甲基四氢叶酸的钙盐)或维生素B9的其它替代形式、衍生物、或盐，或上述物质的组合。
例如，维生素B12(C63H88CoN14O14P)的任一种或多种形式可包括但不仅限于氰钴维生素、甲基钴胺素、羟钴胺素、腺苷钴胺素、或其其它替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合。
本发明的任一方面和/或任一实施例的制备所使用的任何一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，可以是无水的，也可以是含水的。
本说明书所述的B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，可以在市场上购买得到，和/或根据本技术领域已知的方法进行制备或提取，比如从食物中。例如，B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，可以从未经加工的食品中提取，比如肉类、火鸡和金枪鱼、肝脏和肉制品、红茶菌、全麸谷类、土豆、香蕉、小扁豆、红辣椒、豆鼓、豆类、营养酵母、啤酒酵母和糖浆。所述B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，也可以是化学合成的。也可以使用任何提取物或富含B族维生素的食物，或其替代形式、衍生物、或盐，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明所述任一方面和/或任一实施例中的磷脂酰丝氨酸(Ptd-L-Ser或PS)可以使用纯品或从市场购买产品后提纯后的纯化形式，和/或通过化学合成和/或由富含PS的原料制备(比如牛脑和/或大豆或其组合)，磷脂酰丝氨酸也可以以提取物或富含PS食物的形式提供。本领域技术人员已知的PS的任一种替代形式、衍生物、或盐，也在本发明的考虑范围之内。如此处所使用的，PS的替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，包括已知的生物活性形式和/或具有可测得活性的形式，如本技术领域所用已知的任一种测定PS功效和/或活性的方法所述。不受限定的，PS替代形式的例子包括共轭磷脂酰丝氨酸-欧米伽-3化合物。
由于发生了通常被称为“疯牛病”的牛海绵状脑病(BSE)，PS的替代来源优选例如是大豆提取的PS。然而，本领域技术人员也会很清楚，如果发现牛衍生的PS没有感染BSE病原体的危险，和/或人类可以安全地食用，则这种牛衍生的PS也可以使用。
硫辛酸(5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸)，包括α-硫辛酸(ALA)、类脂酸或6,8-二硫辛酸。本发明所述任一方面和/或任一实施例中的硫辛酸可以包括两个对映异构体(R)-(+)-硫辛酸(RLA)或(S)-(-)-硫辛酸(SLA)中的一者或两者以不同浓度的混合物，包含(R/S)-硫辛酸(R/S-LA)外消旋混合物。这些形式的硫辛酸中的任一种或多种可以使用纯品或从市场购买产品后提纯后的纯化形式和/或通过化学合成和/或从富含ALA的原料制备，原料例如肾脏、心脏、肝脏、菠菜、西兰花、酵母提取物或它们的组合，硫辛酸也可以以提取物或富含硫辛酸的食物形式提供。可从市场购买的形式包括但不仅限于二氢硫辛酸和其盐类。本领域技术人员已知的硫辛酸的任一种替代形式、衍生物、或盐，也在本发明的涉及范围之内。此处使用的硫辛酸的替代形式、衍生物、或盐，或它们的组合，包括已知的生物活性形式和/或具有可测得活性的形式，如本技术领域所用已知的任一种测定硫辛酸功效和/或活性的方法所述。生物活性形式的硫辛酸的例子包括硫辛酸盐(lipoate)。
本发明所述任一方面和/或任一实施例中，优选使用(R)-(+)-硫辛酸(RLA)这种对映体。
根据本发明所述的任一方面和/或任一实施例，本发明的组合物，或B族维生素和PS和/或硫辛酸的组合，可以以任何合适的途径服用。根据本发明所述任一方面和/或任一实施例的B族维生素，与根据本发明所述任一方面和/或任一实施例的PS和/或硫辛酸，可以分开服用、同时服用或按任意顺序服用。优选的给药途径是口服。根据本发明所述的任一方面和/或任一实施例，本发明的组合物，或B族维生素和PS和/或硫辛酸的组合，可以在日常食物或饮料中作为补充来服用。为了更好的控制剂量和受试者依从性，也可以包含在药物单位剂量制剂(unit dosage form)中服用，比如丸剂、片剂、薄膜衣片剂(糖衣片剂)、片剂和胶囊的混合剂(tabsules)或胶囊剂。根据此处所述的任一方面和/或任一实施例，本发明的组合物，或B族维生素和PS和/或硫辛酸的组合，或单位剂量制剂，可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选每天服用1次或2次，更优选每天服用2次。
例如，根据本发明，所述组合的有效剂量或服用剂量，可以包括大约1μg到200mg的各B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约100μg到5mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约200μg到5mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约400μg到5mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约800μg到5mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约1.6mg到5mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约3.2mg到5mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。例如，所述有效剂量或服用剂量包括大约100μg、或大约150μg、或大约200μg、或大约250μg、或大约300μg、或大约350μg、或大约400μg、或大约450μg、或大约500μg、或大约550μg、或大约600μg、或大约650μg、或大约700μg、或大约750μg、或大约800μg、或大约850μg、或大约900μg、或大约950μg、或大约1.0mg、或大约1.1mg、或大约1.3mg、或大约1.4mg、或大约1.5mg、或大约1.6mg、或大约1.7mg、或大约1.8mg、或大约1.9mg、或大约2.0mg、或大约2.2mg、或大约2.4mg、或大约2.8mg、或大约3.0mg、或大约3.2mg、或大约3.4mg、或大约3.8mg、或大约4.0mg、或大约4.2mg、或大约4.4mg、或大约4.8mg、或大约5.0mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。优选的，所述有效剂量或服用剂量包括大约200μg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选每天服用2次。此处所述的有效剂量可以是独立单位剂量的形式。该有效剂量或独立单位剂量可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选的，该有效剂量或独立单位剂量每天服用2次。
在另一个实施例中，根据本发明，所述组合的有效剂量或服用剂量，包括大约1.2μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约10μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约25μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约50μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约100μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约200μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约400μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约800μg到1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。例如，所述有效剂量或服用剂量包括大约1.2μg、或大约1.5μg、或大约2.0μg、或大约2.5μg、或大约3.0μg、或大约3.5μg、或大约4.0μg、或大约4.5μg、或大约5.0μg、或大约5.5μg、或大约6.0μg、或大约6.5μg、或大约7.0μg、或大约7.5μg、或大约8.0μg、或大约8.5μg、或大约9.0μg、或大约9.5μg、或大约0.1mg、或大约0.2mg、或大约0.3mg、或大约0.4mg、或大约0.5mg、或大约0.6mg、或大约0.7mg、或大约0.8mg、或大约0.9mg、或大约1.0mg、或大约1.1mg、或大约1.2mg、或大约1.3mg、或大约1.4mg、或大约1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。优选的，所述有效剂量或服用剂量包括大约250μg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选每天服用2次。此处所述的有效剂量可以是独立单位剂量形式。该有效剂量或独立单位剂量可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选的，该有效剂量或单一单位剂量每天服用2次。
在另一个实施例中，根据本发明，所述组合的有效剂量或服用剂量，包括大约0.75mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约1.5mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约3mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约6mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约12mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约25mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约50mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约100mg到200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。例如，所述有效剂量或服用剂量包括大约0.75mg、或大约1mg、或大约5mg、或大约10mg、或大约11mg、或大约12mg、或大约13mg、或大约14mg、或大约15mg、或大约16mg、或大约17mg、或大约18mg、或大约19mg、或大约20mg、或大约25mg、或大约30mg、或大约35mg、或大约40mg、或大约45mg、或大约50mg、或大约55mg、或大约60mg、或大约65mg、或大约70mg、或大约75mg、或大约80mg、或大约85mg、或大约90mg、或大约95mg、或大约100mg、或大约120mg、或大约140mg、或大约160mg、或大约180mg、或大约200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。优选的，所述有效剂量或服用剂量包括大约12.5mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选每天服用2次。此处所述的有效剂量可以是独立单位剂量的形式。该有效剂量或独立单位剂量可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选的，该有效剂量或独立单位剂量每天服用2次。
例如，根据本发明，所述组合的有效剂量或服用剂量，可以包括大约1mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约5mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约10mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约20mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约50mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约100mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约200mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约400mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约800mg到1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。例如，所述有效剂量或服用剂量包括大约1mg、或大约2mg、或大约3mg、或大约4mg、或大约5mg、或大约6mg、或大约7mg、或大约8mg、或大约9mg、或大约10mg、或大约11mg、或大约12mg、或大约13mg、或大约14mg、或大约15mg、或大约16mg、或大约17mg、或大约18mg、或大约19mg、或大约20mg、或大约21mg、或大约22mg、或大约23mg、或大约24mg、或大约25mg、或大约26mg、或大约27mg、或大约28mg、或大约29mg、或大约30mg、或大约35mg、或大约40mg、或大约50mg、或大约60mg、或大约70mg、或大约80mg、或大约90mg、或大约100mg、或大约150mg、或大约200mg、或大约250mg、或大约300mg、或大约350mg、或大约400mg、或大约450mg、或大约500mg、或大约550mg、或大约600mg、或大约650mg、或大约700mg、或大约750mg、或大约800mg、或大约850mg、或大约900mg、或大约950mg、或大约1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。优选的，所述有效剂量或服用剂量包括大约25mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选每天服用2次。此处所述的有效剂量可以是独立单位剂量的形式。该有效剂量或独立单位剂量可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选的，该有效剂量或独立单位剂量每天服用2次。
例如，根据本发明，所述组合的有效剂量或服用剂量，可以包括大约50mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约100mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约150mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约200mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约400mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约600mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约800mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。在另一个实施例中，所述有效剂量或服用剂量包括大约1000mg到1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。例如，所述有效剂量或服用剂量包括大约50mg、或大约60mg、或大约70mg、或大约80mg、或大约90mg、或大约100mg、或大约125mg、或大约150mg、或大约175mg、或大约200mg、或大约225mg、或大约250mg、或大约275mg、或大约300mg、或大约325mg、或大约350mg、或大约375mg、或大约400mg、或大约425mg、或大约450mg、或大约475mg、或大约500mg、或大约525mg、或大约550mg、或大约575mg、或大约600mg、或大约625mg、或大约650mg、或大约675mg、或大约700mg、或大约725mg、或大约750mg、或大约775mg、或大约800mg、或大约825mg、或大约850mg、或大约875mg、或大约900mg、或大约925mg、或大约950mg、或大约975mg、或大约1000mg的硫辛酸，或大约1100mg或大约1200mg的硫辛酸替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。优选的，所述有效剂量或服用剂量包括大约150mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源(原料)，正如本发明任一方面和/或任一实施例中所述。可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选每天服用2次。此处所述的有效剂量可以是单一单位剂量的形式。该有效剂量或单一单位剂量可以每天服用1次、2次、3次或4次。优选的，该有效剂量或单一单位剂量每天服用2次。
在另一个实施例中，根据本发明，所述组合的有效剂量或服用剂量，可以包括比例大约为1:1.9:11.5的下列物质：
B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明中任一方面和/或任一实施例所述。
在本实施例中，B族维生素中维生素B9、维生素B12和维生素B6之间的比值大约是1:1-2.0:20-65。例如，B族维生素中维生素B9、维生素B12和维生素B6之间的比值大约是1:1.25:62.5。
在另一个实施例中，根据本发明，所述组合的有效剂量或服用剂量，可以包括比值大约是1:1.0-2.0:10-20的下列物质：
B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；
磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，正如本发明中任一方面和/或任一实施例所述。
在本实施例中，B族维生素中维生素B9、维生素B12和维生素B6之间的比值大约是1:1-2.0:20-65。例如，B族维生素中维生素B9、维生素B12和维生素B6之间的比值大约是1:1.25:62.5。
根据本发明所述的任一方面和/或任一实施例，本发明的组合物，或B族维生素和PS和/或硫辛酸的组合，或所述单位剂量，可以通过多种途径给药，包括口服给药、直肠给药、经皮吸收、皮下给药、静脉给药、肌肉注射、椎管内注射、腹腔注射、鼻腔给药和口腔给药。根据既定的给药途径，这些化合物优选制备成口服、注射或外用的组合物。例如，口服制剂可以是传统的片剂或胶囊剂。在另一个实施例中，根据本发明所述的任一方面和/或任一实施例，本发明的组合物，或B族维生素和PS和/或硫辛酸的组合，可以制备成多种类型的补充剂，如药物补充剂、营养保健补充剂、营养补充剂和/或饮食补充剂。可选的，根据每种剂型的需要，所述制剂包含一种或多种药学上可接受的载体或辅料。本领域技术人员会很清楚，每种剂型可以使用哪种辅料。
除非上下文明显另有所指外，在整个说明书和权利要求书中，术语“含有”、“包含”，以及诸如此类，应被解释为开放式的，而非封闭式的；也就是说，表达的是“包括，但不仅限于”的意思。
在整个说明书中，除非有另外的特别说明或上下文另有所指外，提到的单个步骤、物质组合物、一组步骤或一组物质组合物，应该被视为包括这些步骤、物质组合物、所述一组步骤或一组物质组合物中的一个和复数个(即一个或多个)。
除非有另外的特别说明，此处所述的本发明的每一方面，经必要的修改后适用于各个(所有)方面。
本领域的技术人员应当理解，本文所述的发明很容易进行多种变化和改进，而不仅仅是文中具体的描述。需要理解的是这类变化和改进都在本发明的范围内。不管是单独地还是共同地在本说明书中提及或指明，本发明还包含所有这些步骤、特征、组合物和化合物，以及任何和全部的组合，或任意两个或更多个所述步骤或特征。
本文所述的具体实施例旨在进行举例说明的目的，并不用于限制本发明的范围。功效相当的产品、组合物和方法明显处于本文所述发明的保护范围之中。
具体实施方式
在本发明以前，尚缺乏有效的用于维持或改善MCI或AD患者或健康老年人群认知能力或延缓他们认知功能衰退的安全且廉价的治疗策略，比如营养补充剂。在本发明的准备工作期间，发明人认识到，任何一种对于AD、痴呆和/或老年患者衰老的治疗方法都应该是多方面的，即依赖于多个治疗靶点的策略，而不会像治疗AD的抗-胆碱酯酶抑制剂那样，只依赖于狭窄的治疗靶点。因此推测，联合治疗和/或组合物可能能够满足多靶点的治疗策略。
针对认知功能的治疗措施至少与叶酸和通常参与一碳单位循环的全部三种主要维生素密切相关。考虑到这些维生素的疗效与异常同型半胱氨酸的水平有关，发明人认为，很可能那些受B族维生素影响的参与一碳单位循环的因子更为重要，并且同型半胱氨酸可能是一种非因果性标志物。
为了寻求可替代的、经济有效的治疗措施，发明人设法将B族维生素与可能增强B族维生素作用的其它补充剂组合在一起，并考虑了硫辛酸和/或PS。
不希望受任何特定理论的限制，发明人认为，大量临床试验对总同型半胱氨酸进行了测定，而血中的同型半胱氨酸是以氧化还原形式存在，即氧化型同型半胱氨酸(HcyO)和还原型同型半胱氨酸(HycR)。HcyO/HcyR的比值偏高表明抗氧化状态受到损害。众所周知，硫辛酸可以螯合具有氧化还原活性的过渡金属，抑制过氧化氢和羟基自由基的形成，清除活性氧组分(ROS)，提高还原型谷胱甘肽的水平，下调炎症过程，清除脂质过氧化产物，以及诱导谷胱甘肽合成酶和其它保护性抗氧化酶。
研究表明，磷脂酰丝氨酸(PS)能降低血中的皮质醇水平，和/或增强认知功能。牛脑是PS的丰富来源，许多临床试验用它来降低皮质醇水平。然而，在20世纪80年代和90年代，通常被称为“疯牛病”的牛海绵状脑病(BSE)发生之后，大部分登记的临床试验被迫中断。因此，PS的替代来源转向了大豆。大豆来源的PS与牛PS的区别很大，主要区别在于其不含二十二碳六烯酸(DHA)。尽管许多试验使用植物来源的PS也得出了一些积极的结果(Schreiber S等，《以色列精神病学及相关科学杂志》，Isr J Psychiatry Relat Sci.2000年，37卷：302-307页；Kato-Kataoka A等，《临床生化营养杂志》，J ClinBiochem Nutr.2010年；47卷：246-255页)，但另一项大豆来源的PS临床试验，有120名年龄超过57岁的衰老受试者参与，而且他们符合与年龄相关的记忆损害(AAMI)更严格的标准，结果证明治疗组之间未见任何结局变量的显著区别(Jorissen BL等，《营养神经科学》，Nutr Neurosci.2001年；4卷:121-134页)。因此仍然需要安全有效的PS替代形式，用来改善认知功能。
为了更好的理解本发明和展示其如何实施，下面将描述本发明的实施方式，旨在举例说明，而非限制本发明。
实施例1
举例说明，根据下面的配方和剂量，利用本技术领域已知的标准流程制备本发明的组合物。例如，本发明的组合物制备成口服营养补充剂。
配方1-剂量：每天两片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 200μg
维生素B12 250μg
维生素B6 12.5mg
磷脂酰丝氨酸 25mg
RS-α-硫辛酸 150mg
配方2-剂量：每天两片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 200μg
维生素B12 250μg
维生素B6 12.5mg
磷脂酰丝氨酸 25mg
配方3-剂量：每天两片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 200μg
维生素B12 250μg
维生素B6 12.5mg
RS-α-硫辛酸 150mg
配方4-剂量：每天两片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 200μg
维生素B12 250μg
维生素B6 12.5mg
磷脂酰丝氨酸 25‐125mg
配方5-剂量：每天两片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 200μg
维生素B12 250μg
维生素B6 12.5mg
RS-α-硫辛酸 150‐200mg
配方6-剂量：每天1片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 400μg
维生素B12 500μg
维生素B6 25mg
磷脂酰丝氨酸 50mg
RS-α-硫辛酸 300mg
配方7-剂量：每天1片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 400μg
维生素B12 500μg
维生素B6 25mg
磷脂酰丝氨酸 50mg
配方8-剂量：每天1片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 400μg
维生素B12 500μg
维生素B6 25mg
RS-α-硫辛酸 300mg
配方9-剂量：每天1片
活性成分 每单位剂量的含量，比如1片
叶酸(无水的) 400μg
维生素B12 500μg
维生素B6 25mg
实施例2
举例说明，根据本技术领域的标准流程，将实施例1中所述的一种或多种B族维生素和磷脂酰丝氨酸和/或硫辛酸的组合中的每种活性成分，配制成口服制剂，其中，每种活性成分均是独立的单位剂量制剂，从而每个独立的单位剂量制剂被同时服用或按顺序服用。就每天两次的剂量而言，可以将它们同时服用或按顺序服用，或者早晨服用一次、晚上服用一次。
实施例3
脑科学研究所(墨尔本)开展了一项“四臂”临床试验，来判断本发明所述的任一方面和/或任一实施例中的组合物或含有该组合物的制剂，服用12个月、18个月和/或24个月，是否能改善年龄介于60岁到75岁之间的健康老年人群的认知功能。例如，按所述时间服用实施例1中的任一种或多种配方，和/或按所述时间服用实施例2中的任何剂量。此临床试验其中一组包含的受试者服用安慰剂。可以继续开展一项或多项临床试验，按任一时间长度，给本发明任一方面和/或任一实施例所述的受试者服用该组合物或含有该组合物的制剂。
以下认知成套测验和任务用作临床试验的主要成果衡量指标。在所有的时间点进行测定(比如基线、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和/或24个月)。
-认知药物研究电脑化成套测验；
-斯威本大学(Swinburne University)电脑化认知评价成套测验；
-检测时间任务；
-认知需求成套测验；
-简易精神状态检查；
-席克(Hick)反应时间范式
认知药物研究电脑化成套测验
使用CDR电脑化认知功能评价系统来检测治疗方法的认知效果。之前的研究表明，成套测验可以灵敏的反映由于摄入大量营养食品引起的认知功能改善，而这里所用的成套测验与其类似，是一个定制版本的成套测验。从系统中选择电脑控制的任务进行测定，而且对每个测试环节，都进行平行测定。测定结果呈现在笔记本电脑的彩色显示器中，而且除了书写词语的回忆任务之外，所有的响应都经双按钮(是/否)响应盒子进行记录。词语的回忆任务用笔和纸进行，追踪任务用操纵杆进行。整个任务的选择大概需要花费25-30分钟。
这些任务按照下列顺序进行：词语即时回忆、图片展示、简单反应时间、数字警觉测试、选择反应时间、空间工作记忆、数字工作记忆、词语延迟回忆、词语识别、图片识别、快速视觉信息处理、以及情绪和警觉的Bond-Lader视觉模拟量表(Bond和Lader,1974年)。
斯威本大学电脑化认知评价成套测验(SUCCAB)
该SUCCAB是一种用来测定认知过程的基于屏幕的认知任务成套测验，而且已经发现这种认知过程很可能随年龄而衰退。由于有些认知任务含有动作或决定时间组件，简单和复杂反应时间任务也包含在这组成套测验里边，来控制这类效果。组成成套测验的这些任务如下所述：
---斯特鲁色词测验(Stroop Colour-Word)
这个测验包含两个一致性试次和两个不一致性试次，交替呈现。刺激词语的出现是随机的(红色、蓝色、绿色和黄色)，颜色一致或者不一致，持续1.7秒，刺激间隔时间(ISI)为0.5秒。参与者通过按下对应于词语颜色的四个按钮之一作出回应，而不用考虑这个词语如何来读。该任务测量的是执行功能，更具体地说是抑制；要求参与者抑制自发的阅读反应。
---空间工作记忆
在每个试次中，参与者要面对一个黑色背景上的4x4白色网格，其中6个网格位置含有白色方块。参与者有3秒的时间记住白色方块的位置。然后网格变成空白，一系列的四个白色方块连续出现在不同的网格位置，每个停留两秒。参与者通过回答是/否来作出回应，指出每个方块是否与原来的位置一致。参与者一共需要完成14个试次，试次之间屏幕变为空白并持续两秒以将各试次分开。每个试次是这样设定的，反应系列里有四个位置，其中的两个与原来的网格位置一致，另外两个不一致。该任务需要参与者存储之前提到的空间信息，并将其作为工作记忆。
---背景记忆
一系列20张日常的图像出现在屏幕的顶部/底部/左侧/右侧，每张持续3秒，没有刺激间隔时间。这个系列结束后，相同的图像以随机的顺序在屏幕中部再次显示，每张持续2秒，没有刺激间隔时间。参与者通过按下顶部/底部/左侧/右侧按钮来作出回应，指出每个图像原来的位置。该任务需要参与者回忆最初演示的空间背景，并将其作为情景记忆的一种衡量指标。
---即时/延迟察觉
要求参与者学习一系列共40张抽象图像，这些图像连续出现在屏幕中部，每张持续3秒，没有刺激间隔时间。结束后，会出现第二个系列的图像，其中的一半来自参与者学习过的那系列图像，而另一半是新图像(即时条件)。参与者通过按下右侧(是)或左侧(否)按钮来表示他们识别出是否哪个图像来自学习过的那系列图像。这个测试环节结束时，该任务重复一次，使用参与者学习过的那系列图像中剩余的20张图像，和另外20张新图像(延迟条件)。因为抽象图案很难用文字表达出来，所以该任务可以说是非语言性识别记忆的一种衡量指标。
检测时间任务
此外，还要进行检测时间任务来评估信息加工速度。该任务是评估受试者需要多长的呈现时间来辨别两个可能的刺激。该任务含有这样一个刺激，两条纵向的平行线，在其顶部用一条水平线连接在一起。这样的刺激存在两个版本，一种是左侧的线比右侧的短，另一种是右侧的线比左侧的短。刺激在电脑屏幕上闪映，然后参与者按照指示按下一个对应于符号较短一侧的按键。每个刺激呈现之后，后边跟着一个逆向视觉掩模。这样可以防止进一步处理映像记忆中的刺激。根据参与者回应的精确度，刺激呈现的速度各不相同。逆向视觉掩模呈现的长度也是各不相同，以确定最佳视觉编码时间。目标是尽可能精确回应，而不是尽可能快。刺激呈现的持续时间各不相同，直到参与者达到80％的精确度水平。该任务被视为视觉信息加工速度的一种结果衡量指标。
认知需求成套测验
简易精神状态检查表(MMSE)
简易精神状态检查表(MMSE)(Folstein等,1975年)是一种简单的30-分制的测试，通常用来筛选痴呆症。MMSE评估6个方面的认知功能：方向感、注意力、即时回忆、短期回忆、语言、以及遵行简单的口头和书面命令的能力。MMSE分为两个部分，第一部分需要口头回答检查者的问题。要求参与者重复检查者念出的一个短语；从100开始倒着计算100减去7，然后所得数目再减去7，如此一直算下去；说出当前的季节以及类似的简单项目。它测试的是参与者的方向感、记忆和注意力。这部分的最高分值是21。在检查的第二部分中，要求参与者按照口头和书面指令，自发地写一个句子，以及临摹一个几何图形。该测试不需要计时，通常需要不到10分钟就能完成。
席克(Hick)反应时间范式
一个室内版本的Hick反应时间范式(詹森盒子，Jensen’s Box)用来测定选择反应时间。标准的这种盒子有一个斜面，斜面上有8个按钮，呈半圆形排列，在其中部偏下方有一个“归位(home)”按键。每个响应按钮上方存在一个可被点亮的小发光二极管，盒子还含有一个扬声器，可发出警报声音。从中可以得到几个参数：平均数1-选择反应时间(RT)给出简单反应时间。经过1、2、4和8号灯函数的斜率给出信息加工的速率；计算得出RTs的方差或标准差，以给出受试者之间响应变化性的衡量指标。
情绪和健康评估
通过下面的调查表在所有时间点(比如基线、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和24个月)进行情绪和健康评估。
---Bond和Lader视觉模拟评分法；
---心境状态量表；
---SF-36简明健康状况问卷；
---贝克抑郁量表II；
---斯皮尔伯格状态-特质焦虑量表；
---饮食频率问卷；
---老年人社区健康活动模式方案(CHAMPS)问卷；
---查德尔疲劳量表；
---利兹睡眠评估问卷；
Bond和Lader视觉模拟评分法
视觉模拟评分法可以用作CDR系统的一部分，来评估自述情绪。一共需要评估16个方面的情绪。需要参与者在一条100mm的线上作出标记，表明在那个时刻(“当时”)或者过去一周内，哪种程度的所述状态适合他/她。Bond和Lader视觉模拟评分法可以辨别三个方面的情感：警觉性、满足感和平静感。
心境状态量表(POMS；奈尔(McNair)、洛尔(Lorr)和卓普曼(Droppleman),1992年)
POMS是一种自述问卷，旨在测试6个方面的情绪：紧张-焦虑、抑郁-沮丧、愤怒-敌意、活力-活动、疲劳-惰性、和困惑-迷惘。该POMS包括65个描述感觉和情绪的形容词，用来回答5分制里克特(Likert)量表中的问题，范围从“一点儿也不”到“非常”。要求调查对象表明包括今天在内的过去一周内的情绪反应。
SF-36简明健康状况问卷(版本2)
SF-36是一种含有36个问题的简明健康调查问卷。结果是得出一个8分制的状态量表，包含功能性健康和幸福感评分、心理测量为基础的身心健康概括性指标和基于偏好的健康效用指数。临床试验过程中，可以用它来评估健康和总体幸福感的变化。
贝克抑郁量表-II(BDI；Beck等，1996年)
BDI-II是一种包含21个项目的自述型量表，旨在测试抑郁症状的严重程度。不论是在临床还是研究工作中，BDI-II都是应用最广泛的抑郁量表之一。BDI-II要求参与者在一个0分(无症状)到3分(严重症状)的量表上评定过去两周内的感受。BDI-II得分越高说明抑郁症状越严重，最高的总分是63。BDI-II具有良好的重测信度和高度的内部一致性。而且，已经被证实BDI-II具有很强的心理计量特性，可作为一般人群中老年人的评估工具(Segal等，2008年)。
斯皮尔伯格状态-特质焦虑量表(STAI；Spielberger等，1969)
STAI含有两个20-项目的调查问卷，旨在测定一般性焦虑(特质部分)和受测时的焦虑(状态部分)。应用这种测定方法已经表明服用假马齿苋提取物(EBm)可以引起状态性焦虑的显著下降(Stough等，2001年)。
查德尔疲劳量表
查德尔疲劳量表(Chalder等,1993年)要求参与者评估身体和精神的疲劳，以此来完成测试。该调查问卷含有14个项目，每个项目都需要在一个4分制的利克特量表上进行。查德尔疲劳量表具有良好的内部一致性。
利兹睡眠评估问卷
利兹睡眠评估问卷(Parrot&Hindmarch,1978年)要求参与者回顾性评估睡眠的几个方面，包括入睡、睡眠质量、睡眠后苏醒和苏醒后行为，以此来完成测试。通过10分制的视觉模拟评分法来评估睡眠的这4个方面。
筛选和基线评估
尽管不一定作为临床终点，以下测试可作为筛选工具或用来评估参与者的基线特点或功能。
简易精神状态检查表(MMSE)
此MMSE(Folstein等,1975年)是一种简单的30-分制的测试，用来筛选痴呆症。MMSE评估6个方面的认知功能：方向感、注意力、即时回忆、短期回忆、语言、以及遵行简单的口头和书面命令的能力。MMSE分为两个部分，第一部分需要口头回答检查者的问题。要求参与者重复检查者念出的一个短语；从100开始倒着计算100减去7，然后所得数目再减去7，如此一直算下去；说出当前的季节以及类似的简单项目。它测试的是参与者的方向感、记忆和注意力。这部分的最高分值是21。在检查的第二部分中，要求参与者按照口头和书面指令，自发地写一个句子，以及临摹一个几何图形。该测试不需要计时，通常需要不到10分钟就能完成。
痴呆评分量表II(DRS-II)
DRS-II旨在评估是否存在痴呆或者朝痴呆的进展程度。通过进行36个任务和32张刺激卡片，DRS-II可以敏感地辨别认知缺陷的程度高低。因此，采用DRS-II来评估认知障碍和/或痴呆。通过说明书上列举的年龄和教育程度对量表化分数进行校正，来评估评分人的认知表现。DRS-II是一种高度可靠和有效的心理测量的工具。将采用DRS-II来排除可能的痴呆参与者。
老年抑郁量表(GDS)
GDS(Yesavage等，1982年)是一种适用于老年人群的抑郁症基本筛查手段。尽管GDS还不能用于临床上诊断抑郁症，但有助于深入了解评分人面临的抑郁症状的严重程度。该GDS汇集了30个问题，每个问题只需要回答“是”或“否”。总分0-9认为是正常的，总分10-19说明是轻度抑郁症状，总分20-30说明是重度抑郁症状。GDS是一种用于评估老年人抑郁症状的可靠及有效的自评量表。将采用GDS来排除严重抑郁症参与者。
一般智力(IQ)、韦氏智力测验简易版(WASI)
参与者需要完成韦氏智力测验简易版(WASI)的词汇子集和矩阵推理子集。词汇子测验是一个含有42个项目的任务，将词汇以视觉和口头形式呈现给受检者，然后要求受检者口头解释词汇的意思。矩阵推理子测验出示的是一系列35个不完整网格状图案，要求受检者从5个可能的备选中指出、或陈述正确的图案。不论是在临床还是研究工作中，WASI都是一种可靠的智力测试方法。
危险标志物的测定
临床试验中测定了受试者任一种或多种危险标志物，例如Stough等的文章，《营养学杂志》Nutrition Journal 2012年,11卷:11页或本说明书表1描述的那些。仅通过例证的方式，对下列标志物进行了测定。
研究过程中对上臂肱动脉血压、主动脉压、颈-股动脉脉搏波传导速度(PWV)和其它心血管危险标志物进行了测定。根据本技术领域任何标准方法进行测定。给受试者服用组合物或配方之前，测定基线水平。然后于试验过程中的下列时间点对这些指标进行重复测定，比如3个月、6个月、12个月、18个月和24个月。如果相对于基线，每个时间点测定的一种或多种这些标志物的水平有所下降，则表明服用组合物或配方后降低了心血管危险标志物。
端粒缩短是遗传性损伤的一种标志物，且与衰老相关。根据本技术领域已知的标准测定方法测量端粒长度。从基线到试验结束时，比如12个月、18个月、或24个月，都对端粒长度进行测定。服用组合物或配方的受试者与服用安慰剂的对照组进行比较。在基线和12个月、18个月、或24个月时收集血样。根据标准方法提取DNA和测量端粒长度。与服用安慰剂的对照组比较，服用组合物或配方的受试者端粒缩短有所减少，则认为遗传性危险标志物有所降低。
在服用组合物或配方之前，对糖基化血红蛋白(HbA1c)、血糖和胰岛素水平进行了测定。对这些标志物的测定可以说明糖代谢调节的效率和控制程度。整个试验过程中，在不同的时间点进行随访测定，比如每周或每月一次。如果与基线比较，血糖、胰岛素和HbA1c水平下降，或者水平处于正常范围之内，则被认为是糖代谢调节的效率和控制程度改善，有助于改善年龄相关的认知衰退。在基线和选定的随访时间点，比如3个月、6个月、12个月、18个月和24个月，采集血样，利用本技术领域已知的标准生化测定方法测定氧化应激的标志物、炎症标志物，比如C-反应蛋白、F2-异前列腺素、炎症细胞因子(包括但不仅限于肿瘤坏死因子-α、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-10和干扰素-γ)、肝功能测定。对炎症细胞因子的测定包括测定细胞因子水平，比如通过酶联免疫吸附实验(ELISA)，或测定其mRNA水平。与基线比较这些细胞因子水平下降，则说明经过治疗后，受试者的炎症程度有所降低。
脑能量代谢也进行了测定，包括胰岛素水平、胰岛素功能、葡萄糖摄取和代谢、胰岛素抵抗和脑内胰岛素抵抗通路的下游效应分子，比如像下面这些文章描述的那样，Medhi和Chakrabarty,《神经科学》，Neurol Sci(2013年)34卷:1719-1725页和/或Cholerton等，《欧洲药理学杂志》，EuropeanJournal of Pharmacology(2013年)719卷:170-179页。比如，在基线时、12个月、18个月或24个月时，测定PI3K/Akt(磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt)的水平和/或活性、和/或下游的效应分子、包括神经细胞内和/或神经细胞外葡萄糖在内的脑内葡萄糖摄取和代谢、UDPGLcNAc(尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖)、tau-O-GlcNAc(Tau蛋白O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化修饰)、氧化应激、晚期糖基化终末产物(AGE)、Tau蛋白磷酸化、转铁蛋白受体水平、神经细胞铁转入和P-糖蛋白介导的Aβ清除。这些指标可以像这些文章中描述的方法进行测定，Medhi和Chakrabarty,《神经科学》，Neurol Sci(2013年)34卷:1719-1725页和/或Cholerton等，《欧洲药理学杂志》，European Journal ofPharmacology(2013年)719卷:170-179页。
应用PET进行测定
这里使用的是正电子发射断层扫描(PET)，它是一种核医学成像技术，能生成反映体内功能性过程的三维图像或图片。PET可以用来测定认知功能和/或阿尔茨海默病、MCI和/或痴呆的危险因素，例如像下面这篇文章描述的那样，Nasrallah和Dubroff，《核医学论文集》，Semin Nucl Med 2013年11月；43卷(6期)：449-61页。
脑内葡萄糖摄取和代谢以及代谢可作为临床试验的结局衡量指标，也可以在试验早期用来确定概念验证。给以上所述的年龄介于60到75岁的健康老年人服用本发明的组合物，或根据本发明任一方面或实施例的含有该组合物的配方。例如，实施例1中的任一种或多种配方连续服用12、18和/或24个月，和/或根据实施例2的任一剂量连续服用12、18和/或24个月。临床试验其中一组中的受试者服用安慰剂。在所有时间点(例如基线、3、6、9、12、18和/或24个月)对葡萄糖摄取和代谢进行测定。
例如，在基线和选定的后续时间点，如3、6、12、18和/或24个月，静脉注射[18-F]-氟代-D-葡萄糖。使用PET(氟代脱氧葡萄糖，FDG-PET)测定脑摄取。注入示踪剂之前对血糖浓度进行测定，以确保FDG-PET期间葡萄糖代谢的变化不是由于初始血糖水平的差别造成的，而是由于脑内固有活性的变化。在每个时间点，都是按照标准程序对受试者进行PET扫描和成像，标准程序如下面这篇文章描述的那样，Nasrallah和Dubroff,《核医学论文集》，Semin NuclMed 2013年11月；43卷(6期):449-61页。对脑部扫描进行分析来确定整体区域和局部区域葡萄糖摄取和代谢。本领域技术人员会很清楚，任一区域或整体区域中哪部分的葡萄糖代谢定量，可以反映认知功能的维持/改善或延缓年龄相关的认知功能衰退。尤其是，将接受治疗的受试者葡萄糖代谢与基线比较。接受治疗的受试者葡萄糖代谢还可与安慰剂组比较。所有的测定指标都要比较，由此确定，接受治疗的受试者葡萄糖代谢的维持和/或改变与认知功能的维持和/或改善和/或延缓年龄相关的认知功能衰退密切相关。
分析
试验过程中应用方差分析(ANOVA)的方法主要分析了治疗对所有认知结果的影响。还应用了一些其它的方法，比如线性混合模型和治疗意向分析法。同样，也分析了治疗对次要结果指标的影响。皮尔森相关系数也被用来研究是否认知的某些改善与其它指标的改善相关，所述其他指标比如生化、心血管或情绪/健康因子和/或包括葡萄糖摄取在内的脑能量。采用相关和回归模型检查指标之间的基线关联。以根据多种认知因子校正后的水平p<0.05(主要结果指标)或根据次要结果指标校正后的水平p<.05，认为结果有统计学意义。
为了分析，对一些协变量，比如年龄、性别和基线认知筛查方法进行了调整。结果以合适的效应值来表示，并具有一定的精确度，比如95％置信区间。根据试验结束后计算出的每名试验受试者剩下的补充剂，来判断治疗的依从性。

Claims (44)

1.一种用于维持/改善成年受试者的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的组合物，所述组合物包含有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
2.一种维持/改善成年受试者的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的方法，包括服用下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
服用一定剂量和时间使其足以维持/改善所述成年受试者的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退。
3.有效剂量的组合用于维持/改善成年受试者的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的用途，所述组合为下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
4.有效剂量的组合在制备用于维持/改善成年受试者的认知功能和/或延缓年龄相关的认知功能衰退的药物、饮食/营养补充剂、或营养食品中的用途，所述组合为下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素、，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
5.一种用于维持/改善衰老受试者的情绪和/或延缓成年受试者年龄相关的情绪低落的组合物，包含有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
6.一种维持/改善衰老受试者的情绪和/或延缓成年受试者年龄相关的情绪低落的方法，包括服用下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
服用一定剂量和时间使其足以维持/改善衰老受试者的情绪和/或延缓成年受试者年龄相关的情绪低落。
7.有效剂量的组合用于维持/改善衰老受试者的情绪和/或延缓成年受试者年龄相关的情绪低落的用途，所述组合为下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
8.有效剂量的组合在制备用于维持/改善衰老受试者的情绪和/或延缓成年受试者年龄相关的情绪低落的药物、饮食/营养补充剂、或营养食品中的用途，所述组合为下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
9.根据权利要求5所述的组合物、或根据权利要求6所述的方法、或根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述衰老受试者为年龄30岁以上的受试者或过了中年的受试者。
10.一种用于降低成年受试者的衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物的组合物，包含有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的其组合，和/或这些物质的来源。
11.一种降低成年受试者的衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物的方法，包括服用有效剂量的下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源，
服用一定剂量和时间使其足以降低成年受试者衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物。
12.有效剂量的组合用于降低成年受试者的衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物的用途，所述组合为下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
13.有效剂量的组合在制备用于降低成年受试者的衰老相关的心血管疾病危险标志物和/或遗传标志物和/或生化标志物的药物、饮食/营养补充剂、或营养食品中的用途，所述组合为下列物质的组合：
(ⅰ)一种或多种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；以及
(ⅱ)磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源；和/或
硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合，和/或这些物质的来源。
14.根据权利要求2、6、9或11任一所述的方法，其特征在于，所述组合每天服用1次或2次，并且服用6个月、或12个月或24个月。
15.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述成年受试者的年龄介于约10到95岁之间，或约18到95岁之间。
16.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述成年受试者是年龄介于约50到65岁之间、或约60到75岁之间、或约70到85岁之间、或约80到95岁之间的老年人。
17.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述成年受试者是健康的受试者。
18.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述成年受试者具有阿尔茨海默病、MCI、痴呆和/或其它类似神经系统障碍的易感体质和/或发病风险。
19.根据权利要求1、5、9、10、15或16任一所述的组合物，或根据权利要求2、6、9、11、14、15或16任一所述的方法，或根据权利要求3、4、7、8、9、12、13、15或16任一所述的用途，其特征在于，所述成年受试者患有阿尔茨海默病、MCI、痴呆和/或其它类似的神经系统障碍。
20.根据权利要求10到19任一所述的组合物或方法或用途，其特征在于，所述衰老相关的心血管疾病危险标志物选自与阿尔茨海默病和/或痴呆、高血压和心肌梗塞相关的心血管危险标志物。
21.根据权利要求10到19任一所述的组合物或方法或用途，其特征在于，所述衰老相关的遗传标志物是端粒缩短。
22.根据权利要求10到19任一所述的组合物或方法或用途，其特征在于，所述衰老相关的生化标志物是糖基化血红蛋白、脑代谢降低、脑内葡萄糖摄取降低、胰岛素抵抗增加。
23.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述一种或多种B族维生素选自维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12。
24.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述一种或多种B族维生素选自维生素B6、B9和B12。
25.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含维生素B6、B9和B12。
26.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述维生素B6选自吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、5’-磷酸吡哆醇、5’-磷酸吡哆醛、和5’-磷酸吡哆胺，或其其它替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合。
27.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述维生素B9选自叶酸盐、叶酸(叶酸盐、维生素M、维生素B9、维生素Bc[或叶酸类似物]、蝶酰谷氨酸)、或二氢叶酸、四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸(左旋甲基叶酸)或其其它替代形式、衍生物、或盐(比如L-5-甲基四氢叶酸的钙盐)，或维生素B9的其它替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合。
28.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，维生素B12(C63H88CoN14O14P)选自氰钴维生素、甲基钴胺素、羟钴胺素、腺苷钴胺素，或其其它替代形式、衍生物、或盐，或这些物质的组合。
29.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述磷脂酰丝氨酸(Ptd-L-Ser或PS)选自从牛脑和/或大豆或其组合中提纯后的纯化形式、富含PS的提取物或食物、或化合物共轭磷脂酰丝氨酸-欧米伽-3。
30.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述硫辛酸(5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸)，选自α-硫辛酸(ALA)、类脂酸或6,8-二硫辛酸。
31.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述硫辛酸包括对映异构体(R)-(+)-硫辛酸(RLA)或(S)-(-)-硫辛酸(SLA)中的一者或两者以不同浓度的混合物，或(R/S)-硫辛酸(R/S-LA)外消旋混合物。
32.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述硫辛酸是化学合成的或是从富含ALA的原料制备的，所述富含ALA的原料包括肾脏、心脏、肝脏、菠菜、西兰花、酵母提取物或它们的组合，或者所述硫辛酸为提取物或富含硫辛酸的食物的形式。
33.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述硫辛酸是(R)-(+)-硫辛酸(RLA)对映异构体和/或其盐类。
34.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约1μg-200mg的每种B族维生素，或其替代形式、衍生物、或盐。
35.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约100μg-5mg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐。
36.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约200μg的维生素B9，或其替代形式、衍生物、或盐。
37.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约1.2μg-1.5mg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐。
38.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约250μg的维生素B12，或其替代形式、衍生物、或盐。
39.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约0.75mg-200mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐。
40.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约12.5mg的维生素B6，或其替代形式、衍生物、或盐。
41.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约1mg-1000mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐。
42.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约25mg的磷脂酰丝氨酸，或其替代形式、衍生物、或盐。
43.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约50mg-1200mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐。
44.根据上述任一权利要求所述的组合物、或方法或用途，其特征在于，所述组合包含大约150mg的硫辛酸，或其替代形式、衍生物、或盐。
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