EA021501B1 - Гранулы липоевой кислоты - Google Patents

Гранулы липоевой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA021501B1
EA021501B1 EA200802398A EA200802398A EA021501B1 EA 021501 B1 EA021501 B1 EA 021501B1 EA 200802398 A EA200802398 A EA 200802398A EA 200802398 A EA200802398 A EA 200802398A EA 021501 B1 EA021501 B1 EA 021501B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lipoic acid
granules
acid
coated
polymer coating
Prior art date
Application number
EA200802398A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802398A1 (ru
Inventor
Луиджи Болтри
Флавио Фабиани
Луиджи Мапелли
Аннибале Сальви
Паоло Магри
Антонио Нарди
Флавио Виллани
Original Assignee
Апталис Фарма Лимитид
Лабораторио Химико Интернационале С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Апталис Фарма Лимитид, Лабораторио Химико Интернационале С.П.А. filed Critical Апталис Фарма Лимитид
Publication of EA200802398A1 publication Critical patent/EA200802398A1/ru
Publication of EA021501B1 publication Critical patent/EA021501B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к средствам, основанным на липоевой кислоте или ее аналогах. 1,2-Дитиолан-3-пентиновая кислота (обычно известная как липоевая или тиоктиновая кислота) является активным компонентом с антиоксидантной активностью, который используется для лечения ряда заболеваний, включая болезни печени и желчной системы, полинейропатии, диабетические полинейропатии, вирусные инфекции, гиперхолистеринемию, дислипидемию, болезни почек, болезнь Альцгеймера, онкологию и др. Это соединение улучшает обмен веществ и используется в качестве поддерживающего лечения в некоторых фармакологических способах лечения или терапии, как, например, в химиотерапии или у пациентов, подверженных циклам гемодиализа, или у пациентов, проходящих детоксикационное лечение (детоксикацию). Цель настоящего изобретения - использование гранулы (pellet) для приготовления лекарства, применимого при лечении патологических заболеваний, реагирующих на лечение липоевой кислотой, а также использование этих гранул в качестве питательных (пищевых) добавок и для их приготовления. В настоящем изобретении описываются гранулы липоевой кислоты, состоящие из инертных ядер, покрытых липоевой кислотой (активные ядра) и далее покрытых сначала полимерным покрытием с изолирующей функцией и затем вторым полимерным покрытием, а также различные варианты их приготовления и подготовки. Формулы (составы) для пищевого использования также являются целью этого изобретения. Гранулы липоевой кислоты можно использовать в пищевой промышленности как питательные добавки для конкретного пищевого продукта, например для пищевого продукта с кислым рН.

Description

Настоящее изобретение относится к средствам, основанным на липоевой кислоте или ее аналогах. Уровень техники
1,2-Дитиолан-3-пентиновая кислота (обычно известная как липоевая или тиоктиновая кислота) является активным компонентом с антиоксидантной активностью, который используется для лечения ряда заболеваний; более того, многие клинические исследования применения в новых лечебных целях осуществляются в различных центрах и больницах.
Болезни печени и желчной системы, полинейропатии, диабетические полинейропатии, полинейропатии, связанные с другими болезнями, отравление грибами, слабоумие (деменция), вирусные инфекции, гиперхолестеринемия (повышенное содержание холестерина в крови), дислипидемия, болезни почек, болезнь Альцгеймера, опухолевые патологии - это примеры хорошо обоснованных (общепринятых) или экспериментальных способов лечения, использующих это вещество. Это соединение также интересно, потому что оно улучшает обмен веществ и используется как поддержка в некоторых фармакологических способах лечения или терапии, как, например, способы лечения, включая прием химиотерапевтических агентов, или у пациентов, подверженных циклам гемодиализа, или у пациентов, проходящих детоксикационное лечение (детоксикацию).
Приготовление твердой лечебной дозированной формы, основанной на липоевой кислоте, имеет ряд проблем, связанных с биодоступностью, а также относящихся к производственному процессу, выбору конкретных химических форм активного соединения, стабильностью соединения.
Соединение плохо растворяется в воде, оно имеет низкую точку плавления и нестабильно при разных условиях окружающей среды, что вызывает получение продуктов полимеризации, вероятно, состоящих из линейных цепей 6,8-дитиоктоновой (ΠίΐΗίοοοΙαηοίο) кислоты, соединенной дисульфидными связями (В.У. Рюйагбк и др. 1АС8, 78, 1956, 6148-6149; 1АС8, 78, 1956, 5079-81).
В уровне техники описываются разнообразные формулы приготовления, пригодные для орального введения; однако эти формулы еще не решили проблем, относящихся к этому активному соединению.
Например, фармацевтические составы, основанные на липоевой кислоте, приготовлялись с обеспечением уровней липоевой кислоты в плазме в течение более 4 ч (ЕР 1082107, Рек Мебюа1 1пк1йи1е); эти составы с контролируемым высвобождением являются таблетками или множественными единичными дозовыми формами (например, инертными ядрами, покрытыми липоевой кислотой и кишечным (энтерическим) покрывающим агентом), полученным грануляцией липоевой кислоты с последующим добавлением сополимеров сложного полиэфира метакрилата (ше!йасгу1а!е ек1ег соро1утегк).
Таблетки с регулируемым высвобождением, содержащие, например, липоевую кислоту, характеризующиеся присутствием конкретных сополимеров, обеспечивающих хорошее механическое сопротивление во время компрессии (сжатия), также известны (И8 20050152977 Роейт). Таблетки, основанные на соли натрия липоевой кислоты, были приготовлены непосредственным сжатием (прямым прессованием); полученные таблетки затем покрывали гастроэнтерической (желудочно-кишечной) мембраной; эти таблетки проявляют улучшенную биологическую доступность по сравнению с таблетками, содержащими активное соединение в кислотной форме (И8 6348490, Ак1а).
Краткое изложение изобретения
Как ни удивительно, в настоящее время обнаружено, что формы с липоевой кислотой можно получить из инертных ядер, покрытых снаружи липоевой кислотой. Полученные активные ядра покрыты первым слоем изолирующего полимерного материала и затем полимерным покрытием, которое нерастворимо в рН желудка.
Подробное описание изобретения
Термин липоевая кислота, используемый в данном изобретении, содержит рацемическую смесь и любую другую смесь (в разных долях) Р(+) и 8(-) энантиомеров, а также чистые формы отдельных энантиомеров Р(+) и (Р-). В дополнение к кислотной форме указанный термин также включает в себя также солевые формы. Соли липоевой кислоты с карнитином (νθ 04094403) также включены в солевые формы. Можно использовать коммерчески доступную липоевую кислоту или липоевую кислоту можно получить согласно способам, описанным, например, в νθ 02300917, νθ 02300918, νθ 02300919, М1 200А00466.
Гранулы этого изобретения состоят из инертных ядер с липоевой кислотой (ниже определены как активные ядра (асйуе согек)) и затем покрытые двумя полимерными покрытиями: внутренний изолирующий слой и внешняя полимерная мембрана, которая нерастворима в кислотном рН.
Инертные ядра можно выбрать из сахарозных ядер, микрокристаллических ядер целлюлозы или ядер, выполненных из других инертных материалов. Ядра разных размеров можно закупить (они коммерчески доступны) и выбрать на основании желаемого размера. Например, монокристаллические ядра целлюлозы (Се11е1к) продаются с размером распределения частиц от 200 до 355 мкм (более 96%) или от 100 до 200 мкм (более 96%); такие ядра имеют объемную плотность 0,80 к/кв.см; нерастворимы в воде и этаноле и имеют уровень сферичности 0,90. Сахарозные ядра продаются под названием сахарные сферы; например, можно использовать сахарные сферы размером 35 с гранулометрией более 425 мкм, больше или равно 90%; больше 600 мкм равно или меньше 10%; больше 710 мкм = 0%, объемная плот- 1 021501 ность после стабилизации 0,8-11 г/мл.
Инертные ядра имеют то преимущество, что их размер определен и однороден. Следовательно, покрытия из липоевой кислоты приводят к получению активных ядер однородного размера, что обеспечивает высокую воспроизводимость конечного продукта. Более того, использование этих инертных ядер позволяет нагрузить большое количество липоевой кислоты и потому получить конечные продукты, имеющие высокое содержание активного соединения. Еще одно преимущество использования инертных ядер представляет то, что можно приготовлять продукты на основе липоевой кислоты, не включая этапы, ведущие к деградации липоевой кислоты; на деле, процесс приготовления гранулы согласно изобретению требует применения методов, которые позволяют сохранить химическую целостность липоевой кислоты.
Количество липоевой кислоты, присутствующее в инертном ядре, зависит от вида и размера ядра, целей применения и от желаемой конечной дозы. Количество липоевой кислоты, примененное к ядру, в основном находится в диапазоне 5-60% от веса активного ядра, как определено выше; оптимальное количество определено экспертом в этой области. К полученному активному ядру добавлен изолирующий слой, состоящий из полимерного покрытия. Покрытие содержит один или несколько полимеров, включая гидроксипропил метилцеллюлозу (НРМС), (Орабгу, РЬатшасоа!), что предпочтительно. Для этой цели можно использовать другие полимеры, как, например, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилспирт (ро1уушу1а1сойо1), аравийская камедь, поливинилпирролидон, КоШбои А64 (со-поливидон), полиэтиленгликоль. Пример изолирующего покрытия - это взвесь НРС (К1исе1 ЬР) и тальк в этаноле. Это покрытие отделяет липоевую кислоту от внешнего гастрорезистентного полимерного слоя.
Наконец, имеется внешняя полимерная оболочка, которая накладывается снаружи на активные ядра, покрытые изолирующим слоем. Это дополнительное покрытие может дать гастрозащитный (гастропротективный) эффект для гранул; как альтернатива, он дает гастрорезистивный эффект. Некоторые виды полимеров можно использовать для приготовления этого дополнительного покрытия. Примеры этого - это полимеры с рК, обеспечивающим их нерастворимость при низких значениях рН, обычно ниже 5. К представительным примерам относятся сложные эфиры целлюлозы и их производные (как, например, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат гидроксипропилметил целлюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметил целлюлозы), поливинил ацетат-фталат, сополимеры метакриловой кислоты и сложные эфиры метилакрилата, щеллак (8Йе11ак). Эти полимеры можно приобрести с зарегистрированными товарными знаками Се11асеГа1е (ацетат-фталат целлюлозы), Еибтадй Ь100, 8100, Ь30И, Акватерик (ацетат-фталат целлюлозы), Асщоа! (ацетат-фталат целлюлозы, гидроксипропил фталат метилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропил метилцеллюлозы), НР55 (гидроксипропил фталат метилцеллюлозы). Это дополнительное внешнее покрытие можно также образовать смесью перечисленных выше полимеров или полимеров с аналогичными характеристиками или их смесей. Выбор смеси можно сделать, чтобы получить профиль высвобождения (кривая высвобождения, те1еа§е ртой1е), пригодный для желаемого конкретного применения. Общий вес полимерных покрытий (первое + второе покрытие) зависит от типа используемого ядра, от количества загруженной липоевой кислоты, от желаемого профиля растворимости; он может быть в диапазоне от 5 до 60%, предпочтительно от 10 до 60% по весу от общего веса гранулы; по общему весу гранулы это означает вес активного ядра плюс двойное полимерной покрытие. Поэтому это покрытие представляет собой однородный слой, который полностью изолирует липоевую кислоту от внешнего окружения. Второе покрытие может содержать пластификатор, выбранный из: триацитина, тибутил цитрата, триэтил цитрата, ацетил три-н-бутил цитрата диэтил фталата, дибутилсебацината (б1Ьи1у1 8еЬаса1е). Пластификатор можно добавить в количестве, равном 330% по весу гастрорезистентного полимера, предпочтительно 8-25% по весу, еще предпочтительнее 10%. Выбор и количество пластификатора зависит от полимера, от вида покрытия, выбранного для напыления пленки (для пленочного покрытия) (органический растворитель, водный растворитель, взвесь, порошки).
Данное изобретение относится также к способу приготовления гранулы липоевой кислоты, описанной выше, включающему следующие этапы:
1) нанесение липоевой кислоты на инертные ядра, что дает активные ядра;
2) нанесение полимерного изолирующего покрытия на активные ядра, полученные на этапе1);
3) нанесение полимерного покрытия на активные ядра, полученные на этапе 2);
4) сушка и сбор покрытых активных ядер, полученных на этапе 3).
Нанесение активного соединения выполняется на этапе 1) путем добавления липоевой кислоты в виде раствора, порошка или взвеси на ядра. В случае водной взвеси, липоевая кислота может быть суспендирована в воде либо в присутствии или в отсутствие лиганда. Использование лиганда, такого как метоцел (тебюсе1 - метилцеллюлоза), может улучшить характеристики взвеси, когда она используется на этапе нанесения. Вместо лиганда, или вместе с ним, можно добавить некоторые другие ингредиенты, чтобы повысить стабильность липоевой кислоты; примеры этих ингредиентов следующие: соли аммония, соли ЕИТА.
В случае, если выбрано нанесение в растворимой форме, можно использовать, например, этанол, ацетон или другие растворители или их смеси. Также можно использовать другие смеси органических растворителей с буферными растворами, например, смеси буферных растворов этанола и фосфата. Эти
- 2 021501 смеси могут быть образованы буфером этанол/фосфат 50 мМ рН 6,8 в долях в диапазоне от 80:20 до 90:10. В этих растворах липоевая кислота является стабильной по меньшей мере в течение 24 ч, если хранится при комнатной температуре и защищена от света. Липоевая кислота растворяется в этих растворителях при оптимальной концентрации в диапазоне 20-30% по весу в зависимости от используемых растворителя или смеси растворителей. Наложение раствора липоевой кислоты на ядро осуществляется смачиванием и последующим испарением растворителя в присутствии воздуха при температуре ниже 40°С, предпочтительно в диапазоне 36-38°С. Этот способ дает активные ядра с низким содержанием остаточных растворителей.
Этап 2) включает в себя покрытие активных ядер изолирующей полимерной пленкой. Полимер покрытия можно наносить, начиная с растворов или взвесей и выбирается из предварительно перечисленных. Растворитель, выбранный для диспергирования полимера, зависит от самого полимера и может быть водным или органическим растворителем. Можно также использовать коммерчески доступные растворы и полимерные взвеси. Это покрытие можно наносить на ядро посредством методов покрытия, обычно используемых в этой области техники, как, например, покрытие, наносимое в псевдоожиженном слое (1П81аиее йшб Ьеб соаОпд). резервуаре и т.д. Наконец, растворители удаляются методами, которые сохраняют химическую структуру липоевой кислоты нетронутой.
Полимер наносится в количестве, которое меняется в зависимости от желаемого конечного продукта; также выбор изолирующего материала зависит от желаемой конечной формы. Этап 3) предполагает осаждение полимерного слоя на ядрах, покрытых изолирующим слоем.
Для осаждения полимерного слоя используются полимерные растворы в органических растворителях, например, этанол, ацетон, или водные взвеси полимера. Полимеры выбираются из вышеперечисленных. Метод покрытия можно выбрать из методов, обычно используемых в этой области техники, работающих, например, в псевдоожиженном слое или в резервуаре.
На этапе 4) гранулы высушиваются согласно процедурам, хорошо известным экспертам в этой области, позволяющим удаление остаточных растворителей из процесса производства. В течение этапов 1)3) процесса можно ввести этапы сушки, чтобы удалить остаточные растворители, используемые для получения промежуточных продуктов.
Гастрорезистентность гранул этого изобретения можно оценить с помощью способа растворения Американской Фармакопеи И8ХХХ1Х, Общая глава <711>, включая использование аппарата 1 (Ьакке! корзина) или аппарата 2 (ра661е - лопатка). Используется двухэтапная среда растворимости. В первые два часа продукт выдерживается в растворе соляной кислоты, затем следует выдерживание в течение по меньшей мере еще 45 мин в фосфатном буфере рН 6,8. Способ позволяет измерять высвобождение липоевой кислоты через регулярные интервалы.
Данное изобретение также включает в себя фармацевтические соединения для перорального введения, содержащие гранулы липоевой кислоты этого изобретения, смешанные с пригодными наполнителями. Благодаря своей особой структуре гранулы этого изобретения позволяют получать стабильные продукты простыми производственными процессами, тем самым, решая проблемы производства, возникающие из-за использования смесей липоевой кислоты с ингредиентами, отличными от тех, которые используются в гранулах этого изобретения. Гранулы этого изобретения можно применять как для приготовления капсул, например капсул мягкого или твердого желе, так и капсул с контролируемым выпуском (выбросом) пероральных взвесей, диспергируемых порошков, саше или любых других фармацевтических пероральных форм.
Предпочтительные фармацевтические формы содержат 100, 300 или 600 мг липоевой кислоты на вводимую форму.
Кроме того, можно также приготовить другие формы, содержащие более высокие количества липоевой кислоты, например 1 и 1,5 г с гранулами этого изобретения.
Формулы (составы) для пищевого использования также являются целью этого изобретения. На деле в пищевой области гранулы липоевой кислоты можно использовать как питательные добавки для конкретного пищевого продукта, например для пищевого продукта с кислым рН.
Более того, эти гранулы можно использовать для приготовления питательных (пищевых) добавок.
Кроме того, цель этого изобретения - использование гранулы (ре11е1), как описано ранее, для приготовления лекарства, полезного при лечении патологических заболеваний, реагирующих на лечение липоевой кислотой, а также использование этих гранул в качестве питательных (пищевых) добавок.
Далее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами.
Экспериментальная часть
Пример 1.
1А. Приготовление ядер, нагруженных липоевой кислотой 25% по весу.
Для приготовления раствора липоевой кислоты в этаноле 720 г липоевой кислоты выливаются в 2880 г этанола и перемешиваются до получения прозрачного раствора, раствор защищают от света и проводятся операции с постоянным потоком азота на поверхности. Этот раствор хранится замороженным.
Для наложения раствора липоевой кислоты в этаноле на ядра используется инструмент Глатта
- 3 021501
СРСС-1 для псевдоожиженного слоя (а йшй Ьей С1ай СРСС-1), который снабжен вставкой Вурстера 6 51, разделяющими трубками со стандартным диаметром и длиной 200 мм, которые помещены на 15 мм от дна, пластиной ΤΥΡΕ В с металлической сеткой 300 мкм (50 меш), наконечником 0,8 мм. Глатт СРСС (С1ай СРСС-1) нагружен 2000 г сахарных сфер размером 35 (гранулометрия: >425 мкм >90%; >600 мкм <10%; >710 мкм = 0%, объемная плотность после затвердения 0,8-1,1 г/мл).
Липоевая кислота наносится на сахарные сферы разбрызгиванием 3334 г раствора липоевой кислоты (20%) в этаноле (80%) с использованием следующих параметров процесса: давление разбрызгивания
1,5 бар, течение разбрызгиваемого раствора примерно 12 г/мин, температура продукта во время фазы разбрызгивания 34-37°С, отверстие створки 40-50%, скорость воздуха разжижения 3,5-4,5 м/с (поток 90115 куб.м/ч). Затем нагруженные липоевой кислотой ядра высушиваются в псевдоожиженном слое (йшй Ьей) в течение 15 мин при 35°С. Продукт выгружается и пропускается через сетку 840 мкм (примерно 20 меш). Остаточный этанол, присутствующий в гранулах, составляет 155 ч./млн (155 ррт). Этот этап процесса не влиял на стабильность липоевой кислоты. Фактически, содержание липоевой кислоты после этапа процесса остается тем же самым, что и измеренное до обработки (измеренное НРЬС- высокоэффективной жидкостной хроматографией).
IB. Наложение изолирующего слоя.
Взвесь (суспензия) К1исе1 ЬР (3,0%) - тальк <75 мкм (1,5%) приготавливается в этаноле добавлением 90 г К1исе1 ЬР к 2865 г этанола; взвесь перемешивается до получения прозрачного раствора. Добавляется тальк в количестве 45 г <75 мкм, система перемешивается в течение всей фазы нанесения.
Количество 2518 г загруженных липоевой кислотой ядер разбрызгивается с 641 г взвеси К1исе1 ЬРтальк в этаноле. Для этого нанесения используется описанный выше псевдоожиженный слой Глатт СРСС-1 (С1ай СРСС-1 йшй Ьей есциртеШ). Рабочие параметры следующие: давление разбрызгивания
1,5 бар, поток разбрызганной взвеси примерно 10 г/мин, температура продукта во время фазы разбрызгивания 32-34°С, отверстие створки 45-55%, скорость воздуха разжижения 4-5,5 м/с (поток 100-145 куб.м/ч). Затем продукт высушивается в течение 15 мин при 35°С, выгружается и пропускается через сетку 840 мкм (около 20 меш). Остаточный этанол, присутствующий в гранулах, составляет 123 ч./млн. Фактически, содержание липоевой кислоты после этапа процесса остается таким же, как и то, что измерено до обработки (измерено НРЬС).
IC. Нанесение полимерного гастрорезистентного слоя.
Для приготовления взвеси НР55 (7,50%) - тальк <75 мкм (3,75%) - триэтил цитрат (0,75%) - ацетон (8,00%) и этанол (80%); 1840 г этанола и 184 г ацетона взвешиваются в химическом стакане. Добавляется количество 172,5 г НР-55, взвесь перемешивается до полного растворения. Количества 17,25 г ТЕС и 86,25 г талька <75 мкм, соответственно, добавляются, и система перемешивается во время всей фазы нанесения.
Количество 1,000 г гранул с изолирующим слоем покрывается напылением 2,083 г взвеси НР55тальк-триэтил цитрат в ацетоне и этаноле. Вышеописанное оборудование Глатт СРСС-1 используется для нанесения. Рабочие параметры следующие: давление разбрызгивания 1,5 бар, поток разбрызганной взвеси примерно 9 г/мин, температура продукта в течение фазы разбрызгивания 32-34°С, отверстие створки 45%, скорость воздуха разжижения 3,5-4 м/с (поток 90-105 куб.м/ч). Продукт высушивается в течение 25 мин при 35°С, затем выгружается и пропускается через сетку 1085 мкм (примерно 18 меш).
Гранулы стабильны: содержание липоевой кислоты остается неизменным после хранения в течение 1 года, как при комнатной температуре, так и после хранения при 4°С (измерено НРЬС). Более того, профиль высвобождения липоевой кислоты из гранул, хранящихся в течение 1 года при комнатной температуре или хранящихся при 4°С, остается в принципе тем же самым, что и полученный в новом (свежем) препарате (НС1 0,01 Ν, 2 ч; рН 6,8, фосфатный буфер, 37°С).
Пример 2.
2А. Приготовление ядер, нагруженных липоевой кислотой 25% (по весу).
Раствор липоевой кислоты в этаноле приготавливается, как описано в предыдущем примере. Раствор хранится замороженным.
Для нанесения раствора липоевой кислоты в этаноле на ядра используется описанный выше инструмент Глатт СРСС-1. СРСС Глатт нагружается 2000 г сахарных сфер размером 35. Липоевая кислота наносится на сахарные сферы разбрызгиванием 3334 г раствора липоевой кислоты (20%) в этаноле (80%) с использованием параметров процесса, описанных в предыдущем примере. Нагруженные липоевой кислотой ядра затем высушиваются в псевдоожиженном слое (йшй Ьей) в течение 15 мин при 35°С. Продукт выгружается и пропускается через сетку 840 мкм.
2В. Наложение изолирующего слоя.
Взвесь МеНосе1 Ε5 (4,97%)-Ауюе1 РН105 (1,49%) (Метоцел (МеНосе1) - метилцеллюлоза, авицел (Ау1се1) - микрокристаллическая целлюлоза, далее по тексту - МеОюсеГ и Ауюе1) приготавливается в этанол (74,37%) - ацетон (18,59%) - очищенной воде (0,58%) добавлением 54 г МеНосе1 Ε5 к 808,2 г этанола; взвесь перемешивается до получения прозрачного раствора. Ацетон 202 г, очищенная вода 6,3 г и, наконец, 16,2 г Ауюе1 РН105 добавляются и система перемешивается в течение всей фазы нанесения.
- 4 021501
Количество 1,100 г нагруженных липоевой кислотой ядер опрыскивается 710 г взвеси Ме1йосе1 Е5А\асе1 РН105 в этанол-ацетоочищенной воде. Вышеописанное оборудование Глатт СРСС-1 используется для нанесения при тех же условиях, что и выше. Затем продукт высушивается в течение 15 мин при 35°С, выгружается и пропускается через сетку 840 мкм.
2С. Нанесение полимерного гастрорезистивного слоя.
Для приготовления взвеси НР55(7,50%) - тальк <75 мкм (3,75%) - триэтил цитрат (0,75%) в ацетоне (8,00%) и этаноле (80%) 184 г этанола и 184 г ацетона взвешиваются в химическом стакане. Количество
172,5 г НР-55 добавляется и взвесь перемешивается до ее полного растворения. 17,25 г ТЕС и 86,25 г талька <75 мкм соответственно добавляются, и система перемешивается во время всей фазы нанесения.
Количество 1,000 г гранул, покрытых изолирующим слоем, разбрызгивается с 2,083 г взвеси НР55тальк-триэтил цитрат в ацетоне и этаноле. Вышеописанное оборудование Глатт СРСС-1 используется для нанесения. Рабочие параметры те же, что описаны для нанесения гастрорезистентного слоя в предыдущем примере. Продукт высушивается в течение 25 мин при 35°С, затем выгружается и пропускается через сетку 1085 мкм (примерно 18 меш).
Пример 3.
3А. Приготовление инертных ядер, покрытых липоевой кислотой.
Готовилась взвесь, содержащая следующие ингредиенты: липоевая кислота (500 г), Ме(1юсе1 Е5 (50 г), симетикон (ытебйсопе) (1,1 г), вода (1450 г) путем перемешивания при комнатной температуре. До выполнения слоистости лекарства эта взвесь измельчалась (шШеб) в М1010Е.
Оборудование Р1шб Веб 082Е, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, пластина распределения воздуха В, давление воздуха распыления 1,7-2 бара, поток воздуха 2,0-2,6 м/с, загруженные 500 г Сферы Се11е18 350 (Се11е18 Зрйегек 350) (350-500 мкм > 85%, плотность после затвердения 0,8+/-5% г/л).
Наслаивание (покрытие) лекарства (бгид 1ауегш§) было осуществлено разбрызгиванием указанной водной взвеси липоевой кислоты при скорости потока 3,4-4,8 г/мин при поддерживании температуры продукта примерно 22-28°С. Наслаивание (покрытие) лекарства производится за 355 мин.
Ядра, покрытые лекарством, высушивались в блоке 30 в течение 30 мин при 34-35°С при потоке воздуха 2,0-2,5 м/с при поддерживании температуры продукта при 36°С для отгона остаточной воды.
Содержание липоевой кислоты, измеренное на покрытых лекарством ядрах, то же самое, что и начальное количество липоидной кислоты (измеренное НРЬС), поэтому обработка лекарственного покрытия (слоистости лекарства) не влияет на стабильность липоевой кислоты.
3В. Нанесение изолирующего слоя (шеШосе1 (метилцеллюлоза) Е5Р/тальк).
Взвесь шеШосе1 Е5Р/тальк, имеющая следующий состав: ше!йосе1 (метилцеллюлоза) Е5Р (12,6 г), тальк (1,4 г), вода (126 г), была приготовлена добавкой ше!йосе1 (метилцеллюлозы) в воду, затем следует добавлением талька непосредственно для нанесения. Устройство Т1е Р1шб Веб 082Е, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха В, давление воздуха с измельчением, скорость воздуха 2,0-2,5 м/с, было нагружено ядрами липоевой кислоты, приготовленными в А (700 г).
Наслоение этого покрытия производилось разбрызгиванием взвеси ше!йосе1 (метилцеллюлозы) ЕР5Р/тальк/вода при скорости потока 3,3 г/мин при поддержании температуры продукта приблизительно 26-29°С. Наслоение происходило за 41 мин.
3С. Нанесение внешнего полимерного слоя (НР55/тальк/ТЕС).
Взвесь НР55/тальк/ТЕС, имеющая следующий состав: НР55 (14,72 г), ЫаНСО3 (3,76 г), тальк (1а1с) (1,44 г), ТЕС (1,44 г), вода (267,8) приготавливалась добавлением НР55 и ЫаНСО3 к воде, тогда как тальк и ТЕС добавлялись непосредственно до нанесения. Устройство Р1шб Веб 082Е, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха, распыление (аЮпи/аОоп) при давлении воздуха 2 бара, скорости воздуха 2,5-3,0 м/с, загружалось ядрами липоевой кислоты с нанесенным покрытием (приготовленными в В).
Покрытие внешнего слоя производилось разбрызгиванием НР55/тальк/ТЕС взвеси при скорости течения 4,9 г/мин при поддержании температуры продукта при температуре около 26-28°С. Покрытие производилось за 60 мин.
Полученные гранулы затем высушивались в течение 36 мин с поддержанием температуры продукта
36°С.
Пример 4.
4А. Приготовление инертных ядер, покрытых липоевой кислотой.
Взвесь, содержащая следующие ингредиенты, была приготовлена: липоевая кислота (800 г), Мебюсе1 Е5 (метилцеллюлоза, 80 г), симетикон (несколько капель), вода (1700 г) перемешиванием при комнатной температуре. До выполнения наложения слоев лекарства эта взвесь перемалывалась (шШеб) в М101Е.
Р1шб Веб 082Е, снабженный вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения В воздуха, распыление при давлении воздуха 2 бар, поток воздуха 2,5 м/с, нагружался 500 г сферами Се11е18 350.
Покрытие лекарства осуществлялось разбрызгиванием указанной водной взвеси липоевой кислоты при скорости течения 2,9-6,7 г/мин при поддержании температуры продукта примерно 24-28°С. Покры- 5 021501 тие лекарства проводилось за 317 мин. Ядра с лекарственным покрытием высушивались в блоке в течение 30 мин при 34-35°С при скорости воздуха 2,5 м/с при поддержании температуры 36°С для отгона остаточной воды.
Не обнаружено деградации липоевой кислоты после этапа покрытия (слоения): на самом деле, первоначальное (оригинальное) количество липоевой кислоты было обнаружено в ядрах, покрытых лекарством (НРЬС измерения).
4В. Нанесение изолирующего слоя (тс11юсс1 Е5Р/тальк).
Взвесь тс11юсс1/тальк. имеющая следующий состав: тс11юсс1 Е5Р (метилцеллюлоза, 12,6 г), тальк (2,8 г), вода (126 г), приготовлялась путем добавления тс11юсс1 (метилцеллюлозы) в воду, затем следовало добавление талька сразу до наложения. Р1шб Веб 082Е, оборудованный вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха В, нагружался ядрами липоевой кислоты, распыление при давлении воздуха 2 бар, поток воздуха 2,5 м/с, приготовленными в А (700 г).
Нанесение этого покрытия осуществлялось разбрызгиванием взвеси тебюсе1 (метилцеллюлозы) Е5Р/тальк/вода при скорости течения 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта 31°С. Нанесение производилось за 40 мин.
4С. Нанесение внешнего полимерного слоя (НР55/тальк/ТЕС).
Взвесь НР55/тальк/ТЕС, имеющая следующий состав: НР55 (14,72 г), ЫаНСО3 (3,76 г), тальк (1а1с) (7,2 г), ТЕС (1,44 г), вода (267,8), приготовлялась добавлением НР55 и ЫаНСО3 к воде, тогда как тальк и ТЕС добавлялись непосредственно до нанесения. Р1шб Веб 082Е, снабженный вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха, распыление (αίοιηίζ.αΐίοη) при давлении воздуха 2 бара, скорости воздуха 2,5 м/с, загружался ядрами липоевой кислоты, с нанесенным покрытием (приготовленными в В).
Покрытие внешнего слоя производилось разбрызгиванием НР55/тальк/ТЕС взвеси при скорости течения 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта при температуре около 32-33°С. Покрытие производилось за 88 мин.
Полученные гранулы затем высушивались в течение 30 мин с поддержанием температуры продукта
36°С.
Эти гранулы стабильны при 4°С и при комнатной температуре в течение по меньшей мере 5 недель (измерение НРЬС).
Пример 5.
5А. Приготовление инертных ядер, покрытых липоевой кислотой.
Липоевая кислота (500 г) добавлялась в этанол (1500 г) при перемешивании при 10°С.
Оборудование Р1шб Веб 082Е, снабженное вставкой Вурстера 1,5 см, распределяющей воздух пластины В, давление распыляющего воздуха 1,7-2 бар, поток воздуха 2,0-2,5 м/с загружалась 500 г сфер Се11е18 350.
Покрытие (наслоение) лекарством осуществлялось разбрызгиванием 25%-ного (^/^) раствора липоевой кислоты-этанол при скорости течения 2,9-8.2 г/мин при поддерживании температуры продукта примерно 24-30°С. Покрытие лекарством производилось за 270 мин.
Покрытые лекарством ядра высушивались в течение 30 мин при 34-35°С при потоке воздуха 2,0-2,5 м/с при поддержании температуры продукта 36°С для отгона остаточного растворителя.
Стабильность липоевой кислоты не подвергалась воздействию процесса обработки, фактически, начальное количество липоевой кислоты восстанавливалось после этапа создания слоев (измерение НРЬС).
5В. Наложение изолирующего слоя (тебюсе1 (метилцеллюлоза) Е5Р/тальк).
Взвесь метилцеллюлозы (тебюсе1) Е5Р/тальк, имеющая следующий состав: метилцеллюлоза (тебюсе1) Е5Р 12,6 г, вода 126 г, приготовлялась добавлением метилцеллюлозы (тебюсе1) к воде, затем следует добавление талька непосредственно до нанесения. Прибор Р1шб Веб 082Е, оборудованный вставкой Вурстера 1,5 см, распределяющей воздух пластиной В, давление воздуха для распыления 2 бар, поток воздуха 2,0 м/с, загружался ядрами липоевой кислоты, приготовленными в 1А (700 г).
Нанесение этого покрытия производилось разбрызгиванием взвеси метилцеллюлозы тебюсе1 Е5Р/тальк/вода при скорости потока 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта примерно 2930°С. Слоение производилось за 41 мин.
5С. Наложение внешнего полимерного слоя (НР55/тальк/ТЕС).
Взвесь НР55/тальк/ТЕС, имеющая следующий состав: НР55 14,72 г, ЫаНСО3 3,76 г, тальк 7,2 г, ТЕС 1,44 г, вода 26,68 г, приготовлялась добавлением НР55 и ЫаНСО3 в воду, тогда как тальк и ТЕС добавлялись сразу после наложения. Прибор Р1шб Веб 082Е, оборудованный вставкой Вурстера 1,5 см, пластиной распределения воздуха В, давление воздуха для распыления 2 бар, скорость воздуха 2,5-3,0 м/с, нагружался ядрами липоевой кислоты, покрытыми слоями, проложенными внутренним покрытием (приготовленными в В).
Нанесение этого внешнего слоя осуществлялось разбрызгиванием взвеси НР55/тальк/ТЕС при скорости течения 3,4 г/мин при поддержании температуры продукта примерно 30-32°С. Нанесение продолжалось 87 мин.
- 6 021501
Полученные гранулы затем высушивались в течение 40 мин при поддержании температуры продукта 36°С.
Пример 6.
6А. Приготовление липоево-кислотных инертных ядер (инертных ядер, покрытых липоевой кислотой).
Альфа-липоевая кислота (500 г) растворялась в этаноле (2000 г), этот раствор был защищен от света в термостатической ванне (12°С) с использованием очистки азотом.
Затем раствор альфа-липоевой кислоты (2500 г) наносился на 2000 г сахарных сфер размера 35; размер частиц >425 мкм 90%, <600 мкм 10%, >710 мкм 0%, плотность после осаждения 0,8-1,1 г/мл с использованием Глатт СРСС (Р1шй Вей Соа1ег С1ай (ТМ) СРСС-1), снабженного 6-дюймовой вставкой Вурстера, длина разделения 200 мм, высота устройства запора разделения 15 мм, тип пластины отверстия В с экраном 300 мкм (50 меш), отверстие наконечника 0,8 мм, Р1шй Вей Зейшдк (условия псевдоожижения): давление воздуха распыления 1,5 бар, скорость разбрызгивания примерно 12 г/мин, температура продукта 31-32°С, положение створки 40-50%, скорость впускного воздуха 6,0 м/с.
После высушивания слоя псевдоожижения в течение 15 мин при 35°С покрытые гранулы просеивались через экран 840 мкм (20 меш).
6В. Наложение изолирующего покрытия (Рйаттасоа!).
Водный раствор Рйаттасоа! 606 (гидроксипропилметил целлюлоза) приготавливается. В частности, 40 г Рйаттасоа! (К) 606 (8,9% по весу) добавили в 401 г горячей воды (80°С). Затем взвесь полимера охлаждалась при комнатной температуре для получения прозрачного раствора. Наконец, 9 г талька (2,0% по весу (№/№)) добавлялись, и система сохранялась при перемешивании во время процесса покрытия.
Процесс покрытия проводился в том же описанном выше аппарате. В частности, 400 г раствора Рйаттасоа! 606 наносилось на 860 г гранул, ранее покрытых альфа-липоевой кислотой. Установки псевдоожиженного слоя (Р1и1й Вей Зейшдк): отверстие наконечника 1,0 мм, давление распыляющего воздуха
1,5 бар, скорость течения примерно 4 г/мин, температура продукта 33-35°С, положение створки 40%, скорость впускаемого воздуха 6,0 м/с.
После сушки в псевдоожиженном слое в течение 15 мин при температуре 35°С покрытые гранулы просеивались через экран (сито) 840 мкм (20 меш).
6С. Нанесение внешнего полимерного слоя.
Дисперсия ЛрОЛТ Αδ-ЬР (ацетат сукцинат гидроксипропилцеллюлозы) приготавливалась. В частности, 7,35 г триэтилцитрата (0,98% по весу) и 7,89 сульфата лаурил натрия (1,05% по весу) сначала растворялись при перемешивании в 603,51 г воды. После полного растворения триэтилцитрата 52,50 г АРОАТ ЬР (7,01% по весу) и 78,75 г талька (10,50% по весу) постепенно добавлялись при перемешивании системы.
Процесс покрытия проводился в машине для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (Глатт СРСС-1) (Р1шй Ьей соа!ет С1ай СРСС-1), снабженным 4-дюймовой вставкой Вурстера, длина разделения 150 мм, высота устройства запора разделения (раййюи Ье1дЬ1 1оскш§ йеуюе) 15 мм, тип пластины отверстия В с экраном 300 мкм (50 меш), отверстие наконечника 1,0 мм.
Дисперсия АРОАТ ЬР (750 г) наносилась на гранулы (650 г), ранее покрытые альфа-липоевой кислотой и Рйаттасоа! 606. Установки псевдоожиженного слоя (Р1шй Вей Зейшдк): давление распыляющего воздуха 1,5 бар, скорость разбрызгивания примерно 3,4 г/мин, температура продукта во время фазы покрытия 25-28°С, положение створки 25-30%, скорость впускаемого воздуха 2,0 м/с.
После сушки в псевдоожиженном слое (йшй Ьей) в течение 30 мин при 35°С покрытые гранулы просеивались через экран 840 мкм (20 меш).

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гранулы липоевой кислоты, состоящие из инертных ядер, покрытых липоевой кислотой (активные ядра) и далее покрытых сначала первым полимерным покрытием с изолирующей функцией и затем вторым полимерным покрытием, нерастворимым при рН желудка, где указанное первое полимерное покрытие включает один или несколько полимеров, выбранных из группы, включающей гидроксилпропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поливиниловый спирт, аравийскую камедь, поливинилпирролидон, кополивидон, полиэтиленгликоль; где липоевая кислота присутствует в количестве от 5 до 60% общего веса активного ядра и где общее количество полимерного покрытия составляет от 5 до 60% по весу от общего веса гранулы.
    2. Гранулы по п.1, где общее количество двух полимерных покрытий составляет от 10 до 60% по весу от общего веса гранулы.
    3. Гранула по п.1 или 2, где инертное ядро состоит из сахарозы или микрокристаллической целлюлозы.
    4. Гранулы по любому из пп.1-3, где первое полимерное покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу.
    5. Гранулы по любому из пп.1-4, где второе полимерное покрытие содержит один или несколько
    - 7 021501 сложных эфиров целлюлозы, поливинил ацетат-фталат, сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метилакрилата, щеллак.
    6. Гранулы по п.5, где второе полимерное покрытие содержит один или несколько полимеров, выбранных из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата поливинила, сополимеров метакриловой кислоты и эфиров метилакрилата.
    7. Способ приготовления гранулы липоевой кислоты по любому из пп.1-6, включающий следующие этапы:
    1) нанесение липоевой кислоты на инертные ядра с получением активных ядер;
  2. 2) нанесение полимерного изолирующего покрытия на активные ядра, полученные на этапе 1);
  3. 3) нанесение второго полимерного покрытия, которое нерастворимо при рН желудка, на активные ядра, полученные на этапе 2);
  4. 4) сушка и сбор покрытых активных ядер, полученных на этапе 3).
    8. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая гранулы по любому из пп.1-6, смешанные с наполнителями, пригодными для фармацевтического использования.
    9. Композиция по п.8 в виде мягких или твердых желатиновых капсул, капсул с контролируемым высвобождением, пероральной суспензии, дисперсного порошка, саше.
    10. Композиция по п.8 или 9, содержащая от 50 мг до 2 г количества липоевой кислоты на вводимую единицу.
    11. Пищевая добавка, состоящая из композиции по любому из пп.8-10.
    12. Применение гранул по пп.1-6 для приготовления лекарства, пригодного для лечения патологических состояний, реагирующих на лечение липоевой кислотой.
    13. Применение гранул по пп.1-6 в качестве пищевых добавок.
    14. Применение гранул по пп.1-6 в качестве добавки к продуктам питания.
    15. Применение по п.14, где пищевой продукт имеет кислый рН.
EA200802398A 2006-05-25 2007-05-25 Гранулы липоевой кислоты EA021501B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001024A ITMI20061024A1 (it) 2006-05-25 2006-05-25 Pellet a base di acido lipoico
PCT/EP2007/055124 WO2007138022A2 (en) 2006-05-25 2007-05-25 Lipoic acid pellets

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802398A1 EA200802398A1 (ru) 2009-06-30
EA021501B1 true EA021501B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=38446014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802398A EA021501B1 (ru) 2006-05-25 2007-05-25 Гранулы липоевой кислоты

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8722096B2 (ru)
EP (1) EP2034974B1 (ru)
JP (2) JP5491859B2 (ru)
AU (1) AU2007267159B2 (ru)
BR (1) BRPI0712517A2 (ru)
CA (1) CA2653403C (ru)
EA (1) EA021501B1 (ru)
IT (1) ITMI20061024A1 (ru)
MX (1) MX2008015011A (ru)
NZ (1) NZ573756A (ru)
WO (1) WO2007138022A2 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20061024A1 (it) * 2006-05-25 2007-11-26 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pellet a base di acido lipoico
DE102007038849A1 (de) 2007-08-16 2009-02-19 Adscil Gmbh Verwendung von R(+)-alpha-Liponsäure zur Behandlung der kryptogenen Neuropathie
ITMI20072051A1 (it) * 2007-10-23 2009-04-24 Chimico Internaz S P A In Brev Composizione a base di pellet di acido lipoico
ITMI20072427A1 (it) 2007-12-24 2009-06-25 I P S Internat Products & Ser Matrce polimerica polivalente a immediata disgregazione per prodotti solidi per uso orale a rilascio modificato e metodo per la sua preparazione
ITMI20111286A1 (it) 2011-07-11 2013-01-12 Laboratorio Chimico Int Spa Nuova forma cristallina
PT3244885T (pt) * 2015-01-13 2019-06-06 Lo Li Pharma Srl Ácido lipoico para tratar ou prevenir ameaça de aborto ou parto prematuro
CN104688705B (zh) * 2015-02-09 2017-07-25 武汉泽智生物医药有限公司 一种α‑硫辛酸缓释片及其制备方法
CN106905478B (zh) * 2017-04-19 2018-09-18 贵州大学 一种α-硫辛酸分子印迹聚合物及其制备方法
CN110229138B (zh) * 2018-03-05 2022-08-02 华东理工大学 硫辛酸球形粒子及其制备方法和应用
CN108606958B (zh) * 2018-05-09 2020-12-04 南京海融医药科技股份有限公司 一种右硫辛酸赖氨酸盐肠溶片及其制备方法
TR201918013A2 (tr) * 2019-11-19 2021-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Propi̇veri̇n veya propi̇veri̇ni̇n farmasöti̇k olarak kabul edi̇lebi̇li̇r bi̇r tuzunu i̇çeren pellet kompozi̇syonu
EP4061369A4 (en) 2019-11-19 2024-04-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi PHARMACEUTICAL FORM COMPRISING AN ACIDIC SUBSTANCE
WO2021145625A1 (ko) * 2020-01-13 2021-07-22 한국유나이티드제약 주식회사 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5626875A (en) * 1995-02-01 1997-05-06 Esteve Quimica, S.A. Stabilized galenic formulations comprising an acid labile benzimidazole compound and its preparation
WO2005046561A2 (de) * 2003-11-13 2005-05-26 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige arzneiform mit einer die abgabe einer modulatorischen substanz beeinflussenden matrix
EP1082107B1 (en) * 1998-05-28 2005-10-26 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH0774166B2 (ja) * 1987-02-06 1995-08-09 信越化学工業株式会社 徐放性被覆薬剤の製造方法
DE4433764A1 (de) 1994-09-22 1996-03-28 Asta Medica Ag Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit
US6740341B1 (en) * 1998-11-25 2004-05-25 Cima Labs Inc. Taste masking rapid release coating system
IT1319196B1 (it) 2000-10-10 2003-09-26 Laboratorio Chimico Int Spa Sintesi dell'acido r(+)alfa-lipoico.
IT1319195B1 (it) 2000-10-10 2003-09-26 Laboratorio Chimico Int Spa Processo per la produzione dell'acido r(+)alfa-lipoico.
IT1319194B1 (it) 2000-10-10 2003-09-26 Laboratorio Chimico Int Spa Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo.
WO2002036202A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the improvement of insulin sensitivity, reduction of hyperglycemia, and reduction of hypercholesterolemia with chromium complexes and alpha lipoic acid
DE10159245A1 (de) * 2001-12-03 2003-06-18 Degussa Stabile, saure, wässrige Lösung enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate), Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung
WO2004017766A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Dsm Ip Assets B.V. Novel nutraceutical compositions comprising biotin
MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
ITMI20030831A1 (it) 2003-04-22 2004-10-23 Laboratorio Chimico Int Spa Sale basico dell'acido tiottico con la l-carnitina.
US7387793B2 (en) * 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
US20060280843A1 (en) * 2005-02-23 2006-12-14 Ralf Jager Filler for a beverage container
ITMI20050466A1 (it) 2005-03-22 2006-09-23 Laboratorio Chimico Int Spa Processo di purificazione in acqua di acido tiottico
ITMI20061024A1 (it) * 2006-05-25 2007-11-26 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pellet a base di acido lipoico

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5626875A (en) * 1995-02-01 1997-05-06 Esteve Quimica, S.A. Stabilized galenic formulations comprising an acid labile benzimidazole compound and its preparation
EP1082107B1 (en) * 1998-05-28 2005-10-26 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
WO2005046561A2 (de) * 2003-11-13 2005-05-26 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige arzneiform mit einer die abgabe einer modulatorischen substanz beeinflussenden matrix

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007138022A3 (en) 2008-01-31
US8722096B2 (en) 2014-05-13
EP2034974A2 (en) 2009-03-18
JP2009537611A (ja) 2009-10-29
MX2008015011A (es) 2009-03-09
NZ573756A (en) 2011-04-29
US20090117232A1 (en) 2009-05-07
BRPI0712517A2 (pt) 2012-09-04
CA2653403C (en) 2014-12-09
JP2014040434A (ja) 2014-03-06
WO2007138022A2 (en) 2007-12-06
ITMI20061024A1 (it) 2007-11-26
EP2034974B1 (en) 2016-04-06
EA200802398A1 (ru) 2009-06-30
AU2007267159A1 (en) 2007-12-06
CA2653403A1 (en) 2007-12-06
AU2007267159B2 (en) 2013-03-07
JP5491859B2 (ja) 2014-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021501B1 (ru) Гранулы липоевой кислоты
EP2817000B1 (en) Oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate
CA2819039C (en) Process for the preparation of a ppi-containing pharmaceutical product
KR101563390B1 (ko) 감마-하이드록시부티르산을 주성분으로 하는 신규 조성물
RU2428176C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства, содержащие слабоосновные лекарственные средства и органические кислоты
EP1094790B1 (en) Sustained release pharmaceutical preparation comprising phenytoin sodium
CA2895529C (en) Supersaturated stabilized nanoparticles for poorly soluble drugs
JP2003502359A (ja) 新規製剤
AU2005257977A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
WO2012001705A2 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
JP2003510346A (ja) 新規医薬組成物
WO2011140446A2 (en) Pharmaceutical formulations
SK278868B6 (sk) Prípravok s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky
AU2008365126A1 (en) Tamsulosin pellets for fixed dose combination
PL192950B1 (pl) Wielocząstkowa postać farmaceutyczna o opóźnionym i stopniowym uwalnianiu, oraz sposób jej wytwarzania
KR20100130882A (ko) 서방성 비스테로이드성 소염제 조성물 및 그 제조방법
CA3162409A1 (en) A pharmaceutical form comprising acidic substance
WO2010108077A2 (en) Controlled release particulates containing water-insoluble drug
WO2005016317A1 (en) Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci
MX2014008975A (es) Composicion de nitazoxanida mejorada y proceso para prepararla.
SI22739A (sl) Gastrorezistentno obloženi farmacevtski oralni sestavki, ki vsebujejo kislinsko labilne učinkovine
KR20030039707A (ko) 오메프라졸 경구제제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU