JP2014040434A - リポ酸のペレット - Google Patents
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Abstract
【課題】不活性な核がリポ酸を用いて外側から被覆されたものから得られるリポ酸ペレットを提供する。
【解決手段】リポ酸で被覆された不活性な核でできている活性核は、隔離する重合体材料の第1層と、次いで、胃内pHで溶けない重合体被膜とで被覆されている。次に、ペレットは、薬学的に、例えばゼリー状カプセル若しくは制御放出カプセルに、又は経口懸濁液、分散性粉末、小袋等として処方されている。
【選択図】なし
【解決手段】リポ酸で被覆された不活性な核でできている活性核は、隔離する重合体材料の第1層と、次いで、胃内pHで溶けない重合体被膜とで被覆されている。次に、ペレットは、薬学的に、例えばゼリー状カプセル若しくは制御放出カプセルに、又は経口懸濁液、分散性粉末、小袋等として処方されている。
【選択図】なし
Description
本発明は、リポ酸又はその類似物に基づいた製剤に関する。
一般にリポ酸又チオクト酸として知られる1,2−ジチオラン−3−ペンタン酸は、いくつかの疾患の処置に用いられる抗酸化作用を有する活性成分である;その上、様々な施設及び病院で、新たな治療用途についての多くの臨床試験が行われている。
肝臓及び胆道の疾患、多発性神経炎、糖尿病による多発性神経炎、他の疾患に関連する多発性神経炎、キノコ中毒、認知症、ウイルス感染症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、腎疾、アルツハイマー疾患、腫瘍病理が、十分に確立されたか又は試験段階での、この物質を採用した治療処置の例である。
この化合物は、代謝を促進し、いくつかの薬理学的な処置や治療、例えば化学療法剤の投与を含む薬理学的な療法、又は血液透析の周期に拘束されている患者、又は解毒処置に耐えている患者の支援として使用されることから、興味深い存在である。
リポ酸に基づいた固体剤形の製造には、生物学的利用能、製造プロセス、活性化合物の特定の化学形態の選択、化合物の安定性に関連したいくつかの問題点を有している。
その化合物は水に難溶性であり、融点は低く、かつ様々な環境下で不安定であり、推定上、ジスルフィド結合により相互結合された6,8−ジチオオクタン酸の直鎖で構成される重合生成物を生じる(非特許文献1)。
先行技術は、経口投与に適した様々な製剤を記述しているが、前述の製剤は、この特異な活性化合物に関する問題点を未だ解決できていない。
例えば、4時間を超えて血漿中のリポ酸レベルを保証するリポ酸に基づいた医薬配合物が調製された(特許文献1,Res Medical Institute);これら制御放出製剤は、リポ酸の粒状化と、それに続くメタクリル酸エステル共重合体の添加によって得られる錠剤又は複数の単位剤形(例えば、不活性な核がリポ酸と腸溶コーティング剤で被覆されたもの)である。
また、例えばリポ酸を含有する制御放出錠剤は、特異的な共重合体の存在により圧縮時の良好な機械抵抗を提供することを特徴とすることが知られている(特許文献2,Roehm)。リポ酸ナトリウム塩に基づいた錠剤は直接圧縮によって製造されている;そのようにして得られた錠剤は、次に、胃腸膜で覆われている;これらの錠剤は、酸形態の活性化合物を含有する錠剤と比較して生物学的利用能の改善を示す(特許文献3,Asta)。
B.V.Richard et al., JACS, 78, 1956, 6148- 6149; JACS, 78, 1956, 5079-81
驚いたことには、不活性核を外部からリポ酸で被覆することによりリポ酸製剤を得ることができることを見出した。得られた活性核は、隔離する重合体材料の第1層と、次いで胃内pHで溶けない重合体被膜とで覆われている。
本発明において使用される「リポ酸」の用語は、ラセミ混合物、及びR(+)とS(−)鏡像異性体の(異なる割合における)その他の混合物、並びに個々のR(+)とS(−)鏡像異性体の純粋な形態を含む。酸の形態に加えて、上述の用語には、塩の形態も含まれる。カルニチンとのリポ酸塩(特許文献4)もまた塩形態の中に含まれる。商業的に入手可能なリポ酸を使用でき、又は、例えば特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8に記載されている方法に従ってリポ酸を製造することもできる。
本発明のペレットは、不活性な核がリポ酸で被覆され(ここでは「活性核」として定義される)、更に2つの重合体被膜(内側の隔離層と、外側の酸性pHで溶けない重合体膜)で被覆されたもので構成されている。
不活性な核は、スクロース核、微結晶性セルロース核又は他の不活性材料で作られた核から選択できる。規定サイズの核が、商業的に入手可能であり、所望の大きさに基づいて選択できる。例えば、微結晶性セルロースの核(Cellets)は、粒度分布が200〜355μm(>96%)又は100〜200μm(>96%)であれば入手可能である;このような核は、から密度が0.80g/cm3であり、水とエタノールに不溶であり、球状グレードが0.90である。
スクロース核は、「球状糖」の名称で入手可能であり、例えば、粒度分布が>425μm≧90%;>600μm≦10%;>710μm=0%であり、沈降後の見掛け密度が0.8〜1.1g/mlであるサイズ35の球状糖を使用することができる。
不活性な核は、その大きさが明確で且つ均一であるという利点を有する。結果として、リポ酸コーティングは、均一な大きさの活性核をもたらし、これにより、最終製品の高い再現性を保証する。
更に、これら不活性な核の使用は、大量のリポ酸の充填を可能にし、それ故に、大量の活性化合物を含有する最終製品を得ることを可能にする。
不活性な核の使用の更なる利点は、リポ酸の分解に導く工程を伴わずにリポ酸に基づいた製品を製造できるという事実によって示される;実際、本発明のペレットの製造方法は、リポ酸の化学的完全性の保存を可能にする技術の適用を要するものである。
不活性な核に存するリポ酸の量は、核の種類及び大きさ、適用目的、並びに所望の最終用量に依存する。核に適用されるリポ酸の量は、一般に、先に定義された活性核の重量の5〜60%の範囲である;最適な量は、当該分野の専門家によって決定される。
このように得られた活性核に対して、重合体被膜からなる隔離層が加えられる。該被膜は、1種又は複数種の重合体を含み、その中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(Opadry、Pharmacoat)が好ましい。また、例えばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルアルコール、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、Kollidon A64(コポリビドン)、ポリエチレン−グリコールのような他の重合体もこの目的に使用できる。
隔離被膜の一例としては、エタノール中におけるHPC(Klucel LF)及びタルクの懸濁液である。この被膜は、外側の胃抵抗性重合体層からリポ酸を分離する。
最後に、活性核が隔離層で被覆されたものの外側にある更なる外側重合体被膜を提供する。前述の更なる被膜は、胃保護効果をペレットにもたらすことができる;或いは、それは、胃抵抗効果を提供する。
この更なる被膜を調製するため、数種類の重合体を使用することができる。その例としては、低いpH値、典型的には5より低いpH値での不溶性を確保するpKを持った重合体である。代表例には、セルロースエステル及びそれらの誘導体(例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等)、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体、シェラックが挙げられる。これら重合体は、登録商標Cellacefate(セルロースアセテートフタレート)、Eudragit L100, S100, L30D, aquateric(セルロースアセテートフタレート)、Aquoat(セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート)、HP55(ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)により商業的に入手可能である。
また、前述の更なる外側の被膜は、先に載せた重合体若しくは類似の特徴を持つ重合体の混合物又はそれらの混合物によっても形成できる。所望される特定の最終用途に適した放出プロファイルを得るため、混合物の選択を行うことができる。重合体被膜(第1被膜と第2被膜)の総重量は、使用される核の種類、充填されるリポ酸の量、所望の可溶化プロファイルに依存する;それは、ペレット総重量の5〜60重量%、好ましくは10〜60重量%の範囲とすることができる。ペレット総重量とは、活性核と二つの重合体被膜の重量を意味する。
従って、この被膜は、リポ酸を外部環境から完全に隔離する均一な層を示す。
第2被膜は、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリ−n−ブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルから選択される可塑剤を含有することができる。可塑剤は、胃抵抗性重合体の3〜30重量%、好ましくは8〜25重量%、更に好ましくは10%に等しい量で加えることができる。可塑剤の選択及び量は、重合体、膜蒸着のために選択される被膜の種類(有機溶媒、水性溶媒、懸濁液、粉末)に依存する。
また、本発明は、以下に示す工程を含んだ上述のリポ酸ペレットの製造方法に関するものである。
(i)不活性な核上にリポ酸を適用し、活性核を生ずる
(ii)工程(i)において得られた活性核上に重合体隔離被膜を適用する
(iii)工程(ii)において得られた活性核上に重合体被膜を適用する
(iv)工程(iii)において得られた被覆活性核の乾燥及び回収を行う
(i)不活性な核上にリポ酸を適用し、活性核を生ずる
(ii)工程(i)において得られた活性核上に重合体隔離被膜を適用する
(iii)工程(ii)において得られた活性核上に重合体被膜を適用する
(iv)工程(iii)において得られた被覆活性核の乾燥及び回収を行う
活性化合物の適用は、工程(i)において、溶液、粉末又は分散液の形態のリポ酸を上記核に加えることによってなされる。水性懸濁液の場合、リポ酸は、配位子の存在又は不在下において、水中で懸濁され得る。
methocel等の配位子の使用は、層形成工程において使用すると懸濁液の性能を改善することができる。代わりに又は配位子と一緒に、一部の他の配合剤をリポ酸の安定性改善のために加えてもよい;これら配合剤の例は、アンモニウム塩、EDTA塩である。
溶媒形態での適用を選択する場合、例えば、エタノール、アセトン若しくは他の溶媒又はそれらの混合物を使用することができる。また、有機溶媒と緩衝溶液との他の混合物を使用することができ、例えば、エタノールとリン酸緩衝液の混合物である。これら混合物は、エタノール/リン酸緩衝液50mM pH:6.8(80:20〜90:10の割合)で構成することができる。これらの溶液中において、リポ酸は、室温で保管され光から保護されている場合、少なくとも24時間安定している。リポ酸は、これらの溶液中において、使用される溶媒や溶媒混合物の種類に依存する20〜30%w/wの最適濃度にて溶解している。
上記核上でのリポ酸溶液の適用は、湿らせ、次いで、空気の存在下、40℃未満、好ましくは36〜38℃の温度にて、溶媒を蒸発させることにより行われる。この手順は、残留溶媒を少量含んだ活性核を生じる。
工程(ii)は、隔離重合体フィルムを用いて活性核を被覆することを含む。被覆重合体は、溶液又は分散液から始めて適用でき、先に載せたものから選択される。該重合体を分散させるために選択される溶媒は、重合体それ自体に依存し、水性溶媒でもよいし、有機溶媒でもよい。また、市販の溶液又は重合体分散液も使用することができる。
この被膜は、当該分野において通常使用される塗装技術、例えば流動床塗装、たらい等によって、上記核に適用できる。最後に、溶媒は、リポ酸の化学構造を完全なまま保つ技術によって除去される。
重合体は、所望の最終製品によって異なる量で適用される;また、隔離する材料の選択は、所望の最終形状に依存する。
工程(iii)は、隔離層で被覆された核の上に重合体層を堆積させることを含む。
この重合体層の堆積のため、有機溶剤、例えばエタノール、アセトン中における重合体溶液又は重合体の水性懸濁液を使用する。重合体は、先に載せたものから選択される。塗装技術は、当該分野において通常使用される技術、例えば床流動又はたらい上での操作から選択できる。
工程(iv)において、ペレットは、当該分野の専門家に良く知られた手順に従って乾燥され、製造プロセスからの残留溶媒の除去を可能にする。使用された残留溶媒を除去するため、上記方法の工程(i)〜(iii)の間に乾燥工程を導入し、中間製品を得ることができる。
本発明のペレットの胃抵抗性は、米国薬局方USXXIX総則<711>の、装置1(バスケット)又は装置2(パドル)の使用を伴う、溶解法を使用することによって評価できる。
二段階可溶化媒体を用いる:最初の2時間で、製品を塩酸中でインキュベートし、続いて、リン酸緩衝液pH=6.8中で更に少なくとも45分間インキュベートする。上記方法は、一定間隔でのリポ酸放出の測定を可能にする。
また、本発明は、本発明のリポ酸ペレットを適切な賦形剤と混合したものを含有する、経口投与用の医薬組成物を含む。それらの特異な構造のため、本発明のペレットは、単純な製造方法によって安定な製品を得ることができ、それ故に、本発明のペレットに使用されるものと異なる配合剤とのリポ酸混合物の使用に起因する製造上の問題を解決する。
本発明のペレットは、カプセル、例えば軟質又は硬質のゼリー状カプセル、制御放出カプセル、経口懸濁液、分散性粉末、小袋又はその他の薬学的経口形態の調製のため、無関係に使用できる。
好ましい医薬品形態は、投与形態当たりリポ酸を100mg、300mg又は600mg含有する。
加えて、より多い量、例えば1g及び1.5gのリポ酸を含有する他の形態もまた、本発明のペレットを用いて調製できる。
栄養補給用の製剤も本発明の目的である。実際、栄養補給の分野においては、リポ酸ペレットを、特定の食品用、例えば酸性pHの食品用の栄養添加物として使用することができる。
その上、前述のペレットは、栄養補助食品の製造に使用できる。
更に、本発明の目的は、リポ酸処置に応答する病態の治療に有用な薬剤の調製のために先に述べたペレットを使用することと、栄養補助食品として前述のペレットを使用することである。
本発明は、更に、以下に示す限定されない例を用いて説明される。
実験パート
例1
1.A リポ酸25%w/wが充填された核の調製
リポ酸のエタノール溶液を調製するため、リポ酸720gを2880gのエタノールに注ぎ、透明な溶液が得られるまで攪拌し、その溶液を光から保護し、その表面において一定の窒素流れで操作が行われる。この溶液は冷蔵保存される。
例1
1.A リポ酸25%w/wが充填された核の調製
リポ酸のエタノール溶液を調製するため、リポ酸720gを2880gのエタノールに注ぎ、透明な溶液が得られるまで攪拌し、その溶液を光から保護し、その表面において一定の窒素流れで操作が行われる。この溶液は冷蔵保存される。
リポ酸のエタノール溶液を核上に適用するため、流動床Glatt GPCG-1装置が使用されるが、該装置は、6’’siウルスター挿入部、標準的な直径で、長さが200mmであり、底部から15mmに置かれた分配管、金属網300μm(50メッシュ)を持つB型プレート、0.8mmノズルを備える。
Glatt GPCC装置には、サイズ35(粒度分布:>425μm≧90%;>600μm≦10%;>710μm=0%、沈降後の見掛け密度:0.8〜1.1g/ml)の球状糖2000gが充填される。
以下に示すプロセスパラメータを用いて、エタノール(80%)中におけるリポ酸溶液(20%)3334gを噴霧することにより、リポ酸を球状糖に適用する:噴霧圧力1.5bar、噴霧溶液流量約12g/min、噴霧段階中の製品温度34〜37℃、フラップ開口部40〜50%、流体化空気速度3.5〜4.5m/sec(流量90〜115m3/h)である。
次いで、リポ酸が充填された核を流動床において35℃で15分間乾燥させる。製品を送り出し、840μm網(約20メッシュ)を通過させる。ペレット中に存在する残留エタノールは155ppmである。
このプロセス工程は、リポ酸の安定性に影響しない。実際に、該プロセス工程後のリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである(HPLCによる測定)。
1.B 隔離層の適用
Klucel LF90gをエタノール2865gに加えることによって、Klucel LF(3.0%)−タルク<75μm(1.5%)懸濁液をエタノール(95.5%)中で調製する;その懸濁液は、透明な溶液が得られるまで攪拌される。45gのタルク<75μmを加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
Klucel LF90gをエタノール2865gに加えることによって、Klucel LF(3.0%)−タルク<75μm(1.5%)懸濁液をエタノール(95.5%)中で調製する;その懸濁液は、透明な溶液が得られるまで攪拌される。45gのタルク<75μmを加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
エタノール中におけるKlucel LF−タルク懸濁液641gを用いてリポ酸が充填された核2518gに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を適用に使用する。
作業パラメータは、噴霧圧力1.5bar、噴霧懸濁液流量約10g/min、噴霧段階中の製品温度32〜34℃、フラップ開口部45〜55%、流体化空気速度4〜5.5m/sec(流量100〜145m3/h)である。
次いで、製品を35℃で15分間乾燥させ、送り出し、840μm網(約20メッシュ)を通過させる。ペレット中に存在する残留エタノールは123ppmである。
実際に、プロセス工程後のリポ酸の含有量は、処置前に測定されたものと同じままである(HPLCによる測定)。
1.C 重合体の胃抵抗性層の適用
HP55(7.50%)−タルク<75μm(3.75%)−クエン酸トリエチル(0.75%)−アセトン(8.00%)及びエタノール(80%)の懸濁液を調製するため、ビーカーに1840gのエタノールと184gのアセトンを秤量する。172.5gのHP−55を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。17.25gのTECと86.25gのタルク<75μmをそれぞれ加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
HP55(7.50%)−タルク<75μm(3.75%)−クエン酸トリエチル(0.75%)−アセトン(8.00%)及びエタノール(80%)の懸濁液を調製するため、ビーカーに1840gのエタノールと184gのアセトンを秤量する。172.5gのHP−55を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。17.25gのTECと86.25gのタルク<75μmをそれぞれ加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
アセトン及びエタノール中におけるHP−55−タルク−クエン酸トリエチル懸濁液2,083gを用いて隔離層が被覆されたペレット1,000gに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を適用に使用する。
作業パラメータは、噴霧圧力1.5bar、噴霧懸濁液流量約9g/min、噴霧段階中の製品温度32〜34℃、フラップ開口部45%、流体化空気速度3.5〜4m/sec(流量90〜105m3/h)である。
製品を35℃で25分間乾燥させ、次いで送り出し、1085μm網(約18メッシュ)を通過させる。
ペレットは安定している:室温と4℃の両方で1年間保存しても、リポ酸の含有量は、変化のないままである(HPLCによる測定)。
その上、室温で1年間保存された又は4℃で保存されたペレットからのリポ酸の放出プロファイルは、新鮮な調製物で得られたものと実質的に同じままである(塩酸0.01N、2時間;pH6.8、リン酸緩衝溶液、37℃)。
例2
2.A リポ酸25%w/wが充填された核の調製
先の例に記載されたように、エタノール中におけるリポ酸溶液を調製する。この溶液は冷蔵保存される。
2.A リポ酸25%w/wが充填された核の調製
先の例に記載されたように、エタノール中におけるリポ酸溶液を調製する。この溶液は冷蔵保存される。
エタノール中におけるリポ酸溶液を核に適用するため、流動床Glatt GPCG-1装置を使用する。Glatt GPCGは、サイズ35の球状糖2000gが充填される。先の例に記載されるプロセスパラメータを用いて、エタノール(80%)中におけるリポ酸溶液(20%)3334gを噴霧することにより、リポ酸を球状糖に適用する。次いで、リポ酸が充填された核を流動床において35℃で15分間乾燥させる。製品を送り出し、840μm網を通過させる。
2.B 隔離層の適用
54gのMethocel E5をエタノール808.2gに加えることによって、Methocel E5(4.97%)−Avicel PH105(1.49%)懸濁液をエタノール(74.37%)−アセトン(18.59%)中で調製する;その懸濁液は、透明な溶液が得られるまで攪拌される。アセトン202g、精製水6.3g、最後に16.2gのAvicel PH105を加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
54gのMethocel E5をエタノール808.2gに加えることによって、Methocel E5(4.97%)−Avicel PH105(1.49%)懸濁液をエタノール(74.37%)−アセトン(18.59%)中で調製する;その懸濁液は、透明な溶液が得られるまで攪拌される。アセトン202g、精製水6.3g、最後に16.2gのAvicel PH105を加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
エタノール−アセトン−精製水中におけるMethocel E5−Avicel PH105懸濁液710gを用いてリポ酸が充填された核1100gに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を上述したものと同一の条件下で適用に使用する。次いで、製品を35℃で15分間乾燥させ、送り出し、840μm網を通過させる。
2.C 重合体の胃抵抗性層の適用
アセトン(8.00%)及びエタノール(80%)中におけるHP55(7.50%)−タルク<75μm(3.75%)−クエン酸トリエチル(0.75%)の懸濁液を調製するため、ビーカーに1840gのエタノールと184gのアセトンを秤量する。172.5gのHP−55を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。17.25gのTECと86.25gのタルク<75μmをそれぞれ加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
アセトン(8.00%)及びエタノール(80%)中におけるHP55(7.50%)−タルク<75μm(3.75%)−クエン酸トリエチル(0.75%)の懸濁液を調製するため、ビーカーに1840gのエタノールと184gのアセトンを秤量する。172.5gのHP−55を加え、完全に溶解するまで懸濁液を攪拌する。17.25gのTECと86.25gのタルク<75μmをそれぞれ加え、適用段階の間中、その系を攪拌する。
アセトン及びエタノール中におけるHP−55−タルク−クエン酸トリエチル懸濁液2,083gを用いて隔離層が被覆されたペレット1,000gに噴霧する。上述のGlatt GPCG-1流動床装置を適用に使用する。作業パラメータは、先の例において胃抵抗性層の適用について説明したものである。製品を35℃で25分間乾燥させ、次いでそれを送り出し、1085μm網(約18メッシュ)を通過させる。
例3
3.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸(500g)、Methocel E5(50g)、シメチコン(1.1g)、水(1450g)の配合剤を含有する懸濁液を室温にて攪拌することにより調製した。薬剤の層化を行う前に、この懸濁液をMI010Eで粉砕した。
3.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸(500g)、Methocel E5(50g)、シメチコン(1.1g)、水(1450g)の配合剤を含有する懸濁液を室温にて攪拌することにより調製した。薬剤の層化を行う前に、この懸濁液をMI010Eで粉砕した。
1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧1.7〜2bar、空気流量2.0〜2.5m/sである流動床082Eに、500gのCellets球350(350〜500μm>85%、沈降後の密度0.8±5%g/l)が充填された。
薬剤の層化は、上記リポ酸水性懸濁液を、製品温度を約22〜28℃に維持したまま、流量3.4〜4.8g/minにて噴霧することにより行われた。薬剤の層化は、355分かけて行われた。
薬剤を層状にした核は、そのユニットにおいて、製品温度を36℃に維持したまま、空気流量2.0〜2.5m/sec及び34〜35℃にて30分間乾燥し、残留水を追い出した。
薬剤を層状にした核に対して測定されたリポ酸含有量は、リポ酸の最初の量と同じであり(HPLCによる測定)、それ故に、薬剤を層状にする処理は、リポ酸の安定性に影響しない。
3.B 隔離層の適用(methocel E5P/タルク)
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P(12.6g)、タルク(1.4g)、水(126g)の組成を持つmethocel E5P/タルクの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧1.5〜2bar、空気速度2.0〜2.5m/sである流動床082Eに、Aで調製されたリポ酸核(700g)が充填された。
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P(12.6g)、タルク(1.4g)、水(126g)の組成を持つmethocel E5P/タルクの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧1.5〜2bar、空気速度2.0〜2.5m/sである流動床082Eに、Aで調製されたリポ酸核(700g)が充填された。
この被膜の層化は、上記懸濁液methocel EP5/タルク/水を、製品温度を約26〜29℃に維持したまま、流量3.3g/minにて噴霧することにより行われた。該層化は、41分かけて行われた。
3.C 外側重合体層の適用(HP55/タルク/TEC)
HP55とNaHCO3とを水に加え、タルクとTECとを適用直前に加えることにより、HP55(14.72g)、NaHCO3(3.76g)、タルク(1.44g)、TEC(1.44g)、水(267.8g)の組成を持つHP55/タルク/TECの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5〜3.0m/sである流動床082Eに、(Bで調製された)上記被膜で覆われたリポ酸核が充填された。
HP55とNaHCO3とを水に加え、タルクとTECとを適用直前に加えることにより、HP55(14.72g)、NaHCO3(3.76g)、タルク(1.44g)、TEC(1.44g)、水(267.8g)の組成を持つHP55/タルク/TECの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5〜3.0m/sである流動床082Eに、(Bで調製された)上記被膜で覆われたリポ酸核が充填された。
この外側層の層化は、製品温度を約26〜28℃に維持しながら、HP55/タルク/TEC懸濁液を流量4.9g/minにて噴霧することにより行われた。該層化は、60分かけて行われた。
次いで、製品温度を36℃に維持しながら、得られたペレットを36分間乾燥させた。
例4
4.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸(800g)、Methocel E5(80g)、シメチコン(数滴)、水(1700g)の配合剤を含有する懸濁液を室温にて攪拌することにより調製した。薬剤の層化を行う前に、この懸濁液をMI010Eで粉砕した。
4.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸(800g)、Methocel E5(80g)、シメチコン(数滴)、水(1700g)の配合剤を含有する懸濁液を室温にて攪拌することにより調製した。薬剤の層化を行う前に、この懸濁液をMI010Eで粉砕した。
1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気流量2.5m/sである流動床082Eに、500gのCellets球350が充填された。
薬剤の層化は、製品温度を約24〜28℃に維持しながら、上記リポ酸水性懸濁液を流量2.9〜6.7g/minにて噴霧することにより行われた。薬剤の層化は、317分かけて行われた。
薬剤を層状にした核は、そのユニットにおいて、製品温度を36℃に維持したまま、空気速度2.5m/sec及び34〜35℃にて30分間乾燥し、残留水を追い出した。
層化工程後にリポ酸の分解を検出しなかった:実際、元の量のリポ酸が、薬剤を層状にした核に見られた(HPLCによる測定)。
4.B 隔離層の適用(methocel E5P/タルク)
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P(12.6g)、タルク(2.8g)、水(126g)の組成を持つmethocel E5P/タルクの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5m/sである流動床082Eに、Aで調製されたリポ酸核(700g)が充填された。
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P(12.6g)、タルク(2.8g)、水(126g)の組成を持つmethocel E5P/タルクの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5m/sである流動床082Eに、Aで調製されたリポ酸核(700g)が充填された。
この被膜の層化は、製品温度を約31℃に維持しながら、上記懸濁液methocel EP5/タルク/水を流量3.4g/minにて噴霧することにより行われた。該層化は、40分かけて行われた。
4.C 外側重合体層の適用(HP55/タルク/TEC)
HP55とNaHCO3とを水に加え、タルクとTECとを適用直前に加えることにより、HP55(14.72g)、NaHCO3(3.76g)、タルク(7.2g)、TEC(1.44g)、水(267.8g)の組成を持つHP55/タルク/TECの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5m/sである流動床082Eに、(Bで調製された)上記被膜で覆われたリポ酸核が充填された。
HP55とNaHCO3とを水に加え、タルクとTECとを適用直前に加えることにより、HP55(14.72g)、NaHCO3(3.76g)、タルク(7.2g)、TEC(1.44g)、水(267.8g)の組成を持つHP55/タルク/TECの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5m/sである流動床082Eに、(Bで調製された)上記被膜で覆われたリポ酸核が充填された。
この外側層の層化は、製品温度を約32〜33℃に維持しながら、HP55/タルク/TEC懸濁液を流量3.4g/minにて噴霧することにより行われた。該層化は、88分かけて行われた。
次いで、製品温度を36℃に維持しながら、得られたペレットを30分間乾燥させた。
これらペレットは、4℃及び室温の両方で、少なくとも約5週間安定している(HPLC測定)。
例5
5.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸(500g)を10℃にて攪拌しながらエタノール(1500g)に加えた。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧1.7〜2bar、空気流量2.0〜2.5m/sである流動床082Eに、500gのCellets球350が充填された。
5.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
リポ酸(500g)を10℃にて攪拌しながらエタノール(1500g)に加えた。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧1.7〜2bar、空気流量2.0〜2.5m/sである流動床082Eに、500gのCellets球350が充填された。
薬剤の層化は、製品温度を約24〜30℃に維持しながら、25%w/wリポ酸−エタノール溶液を流量2.9〜8.2g/minにて噴霧することにより行われた。薬剤の層化は、270分かけて行われた。
薬剤を層状にした核は、そのユニットにおいて、製品温度を36℃に維持したまま、空気流量2.0〜2.5m/sec及び34〜35℃にて30分間乾燥し、残留水を追い出した。
処理過程によってリポ酸の安定性は影響を受けなかった:実際、元の量のリポ酸が、層化工程後に回収された(HPLCによる測定)。
5.B 隔離層の適用(methocel E5P/タルク)
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P(12.6g)、タルク(2.8g)、水(126g)の組成を持つmethocel E5P/タルクの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気流量2.0m/sである流動床082Eに、1.Aで調製されたリポ酸核(700g)が充填された。
methocelを水に加え、続いて適用直前にタルクを加えることによって、methocel E5P(12.6g)、タルク(2.8g)、水(126g)の組成を持つmethocel E5P/タルクの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気流量2.0m/sである流動床082Eに、1.Aで調製されたリポ酸核(700g)が充填された。
この被膜の層化は、製品温度を約29〜30℃に維持しながら、上記懸濁液methocel EP5/タルク/水を流量3.4g/minにて噴霧することにより行われた。該層化は、41分かけて行われた。
5.C 外側重合体層の適用(HP55/タルク/TEC)
HP55とNaHCO3とを水に加え、タルクとTECとを適用直前に加えることにより、HP55(14.72g)、NaHCO3(3.76g)、タルク(7.2g)、TEC(1.44g)、水(26.68g)の組成を持つHP55/タルク/TECの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5〜3.0m/sである流動床082Eに、(Bで調製された)内側被膜を層状にしたリポ酸核が充填された。
HP55とNaHCO3とを水に加え、タルクとTECとを適用直前に加えることにより、HP55(14.72g)、NaHCO3(3.76g)、タルク(7.2g)、TEC(1.44g)、水(26.68g)の組成を持つHP55/タルク/TECの懸濁液を調製した。1.5cmウルスター挿入部、空気分配プレートBを備え、噴霧空気圧2bar、空気速度2.5〜3.0m/sである流動床082Eに、(Bで調製された)内側被膜を層状にしたリポ酸核が充填された。
この外側層の層化は、製品温度を約30〜32℃に維持しながら、HP55/タルク/TEC懸濁液を流量3.4g/minにて噴霧することにより行われた。該層化は、87分かけて行われた。
次いで、製品温度を36℃に維持しながら、得られたペレットを40分間乾燥させた。
例6
6.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
α−リポ酸(500g)をエタノール(2000g)に溶解させ、この溶液を、恒温槽(12℃)中、窒素パージを用いて、光から保護し続けた。
6.A リポ酸を層状にした不活性な核の調製
α−リポ酸(500g)をエタノール(2000g)に溶解させ、この溶液を、恒温槽(12℃)中、窒素パージを用いて、光から保護し続けた。
次いで、1.5cmウルスター挿入部、分割長200mm、分割高さ固定装置15mm、300μm(50メッシュ)のスクリーンを備えたオリフィスプレートタイプB、ノズル口0.8mmを備えた流動床塗工機(Glatt(登録商標)GPGC-1)を用いて、サイズ35(粒度:>425μm 90%;<600μm 10%;>710μm 0%、沈降後の密度0.8〜1.1g/ml)の球状糖2000g上にα−リポ酸溶液(2500g)を適用した。
流動床の設定は、噴霧空気圧1.5bar、噴霧速度約12g/min、製品温度31〜32℃、フラップ位置40〜50%、流入空気速度6.0m/secであった。
流動床において35℃で15分間の乾燥後、被覆ペレットを840μmスクリーン(20メッシュ)によりふるいにかけた。
6.B 隔離層の適用(Pharmacoat)
Pharmacoat(登録商標)606(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の水溶液を調製する。具体的には、40gのPharmacoat(登録商標)606(8.9%w/w)を401gの熱水(80℃)に加えた。次いで、重合体分散液を室温まで冷却し、透明な溶液を得た。最後に、9gのタルク(2.0%w/w)を加え、塗装過程中、攪拌しながら、その系を維持した。
Pharmacoat(登録商標)606(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の水溶液を調製する。具体的には、40gのPharmacoat(登録商標)606(8.9%w/w)を401gの熱水(80℃)に加えた。次いで、重合体分散液を室温まで冷却し、透明な溶液を得た。最後に、9gのタルク(2.0%w/w)を加え、塗装過程中、攪拌しながら、その系を維持した。
塗装工程は、先に記載されたものと同一の装置において行われた。具体的には、400gのPharmacoat(登録商標)606溶液を、α−リポ酸で既に被覆されているペレット860g上に塗布した。流動床の設定は、ノズル口1.0mm、噴霧空気圧1.5bar、流量約4g/min、製品温度33〜35℃、フラップ位置40%、流入空気速度6.0m/secである。
流動床において35℃で15分間の乾燥後、被覆ペレットを840μmスクリーン(20メッシュ)によりふるいにかけた。
6.C 外部重合体層の適用
AQOAT(登録商標)AS-LF(ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート)分散液を調製した。具体的には、7.35gのクエン酸トリエチル(0.98%w/w)及び7.89gのラウリル硫酸ナトリウム(1.05%w/w)をまず水603.51gに攪拌しながら溶解させた。クエン酸トリエチルが完全に溶解した後、その系を攪拌しながら、52.50gのAQOAT(登録商標)LF(7.01%w/w)及び78.75gのタルク(10.50%w/w)を徐々に加えた。
AQOAT(登録商標)AS-LF(ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート)分散液を調製した。具体的には、7.35gのクエン酸トリエチル(0.98%w/w)及び7.89gのラウリル硫酸ナトリウム(1.05%w/w)をまず水603.51gに攪拌しながら溶解させた。クエン酸トリエチルが完全に溶解した後、その系を攪拌しながら、52.50gのAQOAT(登録商標)LF(7.01%w/w)及び78.75gのタルク(10.50%w/w)を徐々に加えた。
塗装工程は、4インチウルスター挿入部、分割長150mm、分割高さ固定装置15mm、300μm(50メッシュ)のスクリーンを備えたオリフィスプレートタイプB、ノズル口1.0mmを備えた流動床塗工機(Glatt(登録商標)GPGC-1)を用いて行われた。
AQOAT(登録商標)LF分散液(750g)を、α−リポ酸及びPharmacoat(登録商標)606で既に被覆されているペレット(650g)上に塗布した。流動床の設定は、噴霧空気圧1.5bar、噴霧速度約3.4g/min、塗装段階中の製品温度25〜28℃、フラップ位置25〜30%、流入空気速度2.0m/secであった。
流動床において35℃で30分間の乾燥後、被覆ペレットを840μmスクリーン(20メッシュ)によりふるいにかけた。
Claims (16)
- リポ酸で被覆され(活性核となり)、更に隔離機能を有する第1の重合体被膜と、次いで第2の重合体被膜とで被覆された不活性な核からなるリポ酸ペレット。
- 前記不活性な核が、スクロース、微結晶性セルロース核又は他の不活性材料からなる、請求項1に記載のペレット。
- リポ酸が、活性核の総重量の5〜60%の範囲の量で存在する、請求項1又は2に記載のペレット。
- 前記第1の重合体被膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペレット。
- 前記第2の重合体被膜が、セルロースエステル、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体、シェラックの内の1種以上を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペレット。
- 前記第2の重合体被膜が、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、Eudragitの内の1種以上を含む、請求項5に記載のペレット。
- 前記第2の重合体被膜の総量が、ペレット総重量の5〜60重量%の範囲である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のペレット。
- 以下に示す工程:
(i)不活性な核上にリポ酸を適用し、活性核を生ずる工程
(ii)工程(i)において得られた活性核上に重合体隔離被膜を適用する工程
(iii)工程(ii)において得られた活性核上に重合体被膜を適用する工程
(iv)工程(iii)において得られた被覆活性核の乾燥及び回収を行う工程
を含む、リポ酸ペレットの製造方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載のペレットを医薬品用途に適した賦形剤と混合させたものを含有する、経口投与用医薬組成物。
- 軟質若しくは硬質のゼリー状カプセル、制御放出カプセル、経口懸濁液、分散性粉末、又は小袋に処方される、請求項9に記載の組成物。
- 投与単位につき50mg〜2gの範囲の量のリポ酸を含有する、請求項9又は10に記載の組成物。
- 請求項9〜11のいずれか一項に記載の組成物からなる栄養補助食品。
- リポ酸の処置に応答する病態の治療に有用な薬剤を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペレットの使用。
- 栄養補助食品としての、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペレットの使用。
- 食品用の添加物としての、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペレットの使用。
- 前記食品が酸性のpHを有する、請求項15に記載の使用。
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ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
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