KR101267020B1

KR101267020B1 - 물에서 티옥트산을 정제하는 방법

Info

Publication number: KR101267020B1
Application number: KR1020077023878A
Authority: KR
Inventors: 안니발레 살비; 안토니오 나르디; 지아코모 브루노
Original assignee: 라보라토리오 치미코 인터나지오날레 에스.피.에이.
Priority date: 2005-03-22
Filing date: 2006-03-21
Publication date: 2013-05-30
Also published as: EP1866301A1; ITMI20050466A1; DE602006001947D1; ES2311282T3; ATE402162T1; EP1866301B1; JP5032461B2; JP2008535810A; US20080227990A1; KR20070121764A; CN101137642A; CN101137642B; WO2006100229A1; US7547792B2

Abstract

하기 단계를 포함하는 티옥트산(thioctic acid) 정제 방법: a) 알칼리성 수 용액에 상기 티옥트산을 용해하거나 또는 택일적으로는 그의 염을 용해하고 알칼리성 pH로 적당하게 맞추는 단계, b) 상기 단계 (a)로부터 얻은 용액을 황산, 인산, 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산으로 pH 5.4 내지 5.8로 산성화하는 단계, c) 상기 단계 (b)에서 침전된 티옥트산을 통상적인 방법으로 분리하는 단계.

티옥트산, 정제

Description

물에서 티옥트산을 정제하는 방법{Process for purifying thioctic acid in water}

본원 발명은 물에서 티옥트산(thioctic acid)을 정제하는 방법에 관한 것이다.

티옥트산은 R 에난티오머로서, 자연에서 동물과 식물 세포 모두에서 발견되는 물질이다; 이것은 α-케토카르복시산의 산화적 탈탄산반응(oxidative decarboxylation)을 위한 조효소이고 비타민 C, 비타민 E, 글루타치온 및 코엔자임(coenzyme) Q10을 재생할 수 있는 항산화제이다. 또한, 그 라세미체는 간 질환과 신경병증의 치료를 위해 사용되고, 또한 세포보호 항염증 및 진통제 활성을 나타낸다.

그 라세미체 미정제 물질(crude)과 광학적 활성 산의 합성은 Eur. J. 1998,1949; Fadnavis et Al., Tetrahedron Asym., 1998, 9 4109, Dhar et Al., J. Org. Chem.,1992, 57,1699, WO0230918, WO0230919에서 기술된 방법을 사용하여 수행된다.

티옥트산을 정제하는 일반적인 방법은 예를 들면 n-펜탄, 시클로헥산, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트 등의 용매로 재결정하는 단계로 구성된다. 그런 다음, 티 옥트산은 여과와 원심분리에 의해 회수되고, 그 다음에 건조된다(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 9, Segre et Al., J. Am. Chem. Soc, 1957, 3503; Walton et Al., J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 5144, Acker et Al., J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 6483).

상기 정제 과정에서 존재하는 잔류 용매는 완전히 제거될 수 없다.

유효 성분(active principle)은 안전 수준을 초과하는 함량으로 잔류 용매를 포함해서는 안 된다.

이러한 문제점을 극복하기 위하여, 유기 용매 없이 수행되는 티옥트산 정제 방법이 미국등록특허 제6,462,202호에서 제안되었다. 이 방법은 자세하게는 하기 단계를 포함한다:

a) 알칼리성 수용액에 티옥트산을 용해하거나 또는 택일적으로는 티옥트산의 염을 물에 녹이고 알칼리성 pH로 적당하게 맞추는 단계;

b) 단계 (a)에서 얻은 용액으로부터 소정의 고체 불순물을 제거하는 단계;

c) 단계 (a) 또는 (b)의 수성 용액을 pH 1.0 내지 5.0의 pH로 산성화하는 단계;

d) 공지된 방법에 의해 티옥트산을 분리하는 단계.

비록 이 방법이 상당한 장점을 나타내고 있지만, 티옥트산 순도는 높지 않은 것으로 발견되었는데, 왜냐하면 상기 언급된 산 pH에서 티옥트산의 중합 반응은 생성물을 클로로포름에서 녹임으로써 추적할 수 있는 상당한 양의 불순물을 생성하기 때문이다.

이러한 특징을 갖는 생성물은 약제학적 제제의 제조를 위한 생성물의 판매를 허용하게 하는 요구 조건에 부합하지 않는다.

따라서, 상기 언급된 방법의 불편함이 나타나지 않는, 티옥트산의 정제 방법을 제공할 필요성이 있게 되었다.

발명의 요약

본원 출원인은 물에 있는 티옥트산을 정제할 때 상기 언급된 방법의 문제점을 보여주지 않는, 물에서 티옥트산을 정제하는 방법을 놀랍게도 현재 발견하였다. 본원 발명의 방법은 티옥트산을 라세미체 형태와 두 개의 광학적 활성 형태인 R(+)와 S(-) 중 어느 하나 모두로 얻는 것을 가능하게 한다.

본원 발명의 방법은 구체적으로는 하기의 단계를 포함한다:

a) 알칼리성 수용액에 티옥트산을 용해하거나 또는 택일적으로는 티옥트산 염을 용해하고, 필요하다면 그 pH를 알칼리 값으로 맞추는 단계;

b) 상기 단계 (a)로부터 얻은 용액을 황산, 인산, 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산으로 pH 5.4 내지 5.8로 산성화하는 단계

c) 상기 단계 (b)에서 침전된 티옥트산을 통상적인 방법에 의해 분리하는 단계.

발명의 상세한 설명

본원 출원인은 상기 단계 (b)가 전술된 산을 사용하여 수행되지 않고 염산과 브롬화수소산과 같은 할라이드수소 산(hydrohalide acid)으로 수행된다면, 심지어 pH 5.4-5.8이라도, 상당한 미량(trace)의 전술된 폴리머가 반드시 생성됨을 실제로 발견하였다.

바람직하게는, 본원 발명 방법의 단계 (b)는 pH 5.5 내지 5.7에서 수행된다.

바람직하게는, 단계 (b)에서, 산은 5 내지 10 중량% 농도로 첨가되고, 더 바람직하게는 8 중량%와 동일한 농도로 첨가된다.

본원 발명의 방법은 단계 (a) 다음에 여과 단계를 포함하고, 이 여과 단계에서 소정의 불순물이 제거된다.

상기 여과는 바람직하게는 진공에서 수행되고, 이것은 존재하는 유기 용매를 제거하기 위하여 기계식 펌프(mechanical pump)를 사용하여 달성된다.

본원 출원인은 진공 하에 여과에 의해서만 용매 잔류 함량이 5 ppm 보다 낮은 값으로 더 감소될 수 있고, 반면에, 반대로, 중력 여과(gravity filtration)를 행함으로써는 용매의 함량이 10 ppm 보다 낮은 값으로 감소될 수 없음을 실제로 발견하였다.

단계 (a)는 바람직하게는 물에 있는 티옥트산 농도를 조성물 전체 중량에 대해 0.1 내지 5 중량%로 사용하고, 바람직하게는 pH 8.5 내지 14에서 수행되고, 훨씬 더 바람직하게는 pH 9 내지 11에서 수행된다.

도 1-8은 각각, 실시예 1-8에서 기술된 바에 따라 제조된 티옥트산의 용해도 테스트 결과를 보여주는 사진이다.

본원 발명 정제 방법을 설명하기 위한 그러나 무제한적인 실시예가 제공된다.

하기 제시된 모든 실시예에서 출발 생성물로 사용된 티옥트산은 하기의 유기 용매를 포함한다:

시클로헥산: 524 ppm

에틸 아세테이트: 92 ppm, 톨루엔: 12 ppm

실시예로부터 얻은 생성물에 있는 용매 잔류물의 결정은 디메틸포름아미드(5 ml)와 물(5 ml)에 티옥트산(약 250 mg)을 용해하고 헤드스페이스 가스 크로마토그래피(headspace gas chromatography)에 의해 수행하였다.

실시예 1-대구사( Degussa ) 특허의 실시예 1의 반복

티옥트산 30 g(0.145 mole)을 20℃에서 물 1000 ml에 현탁한다. 30% 소듐 히드록시드 수용액 19.4 g(0.145 mole)을 1 시간에 걸쳐 적가하여 pH 9의 용액을 얻는다. 얻은 용액을 진공에서 종이 여과지를 통해 여과하고, 0-3℃까지 냉각한다.

5% 염산 수용액을 pH 1을 얻을 때까지 30분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

얻은 고체를 여과하여 제거하고, 물로 수세하되 수세하여 얻은 물이 중성 pH가 될 때까지 물로 수세한다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 27.9g을 얻는다.

클로로포름에서 용해도 테스트(클로로포름 10 ml에서 1 g); 폴리머 미량( trace )을 갖는 흐린 용액(다양한 크기의 용해되지 않은 덩어리)

실시예 2 ( HCl 로 pH 5.4로 산성화)

티옥트산 30 g(0.145 mole)을 20℃에서 물 1000 ml에 현탁한다. 30% 소듐 히드록시드 수용액 20 g(0.15 mole)을 1 시간에 걸쳐 적가하여 pH 9의 용액을 얻는다. 얻은 용액을 진공에서 종이 여과지를 통해 여과하고, 5℃까지 냉각한다.

5% 염산 수용액을 pH 5.4를 얻을 때까지 30분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 24.7g을 얻는다.

클로로포름에서 용해도 테스트(클로로포름 10 ml에서 1 g); 폴리머 미량( trace )을 갖는 유백광을 내는( opalescent ) 용액(다양한 크기의 용해되지 않은 덩어리)

실시예 3 (5% H ₂ SO ₄ 로 pH 2로 산성화)

티옥트산 15 g(0.073 mole)을 20℃에서 물 500 ml에 현탁한다. 30% 소듐 히드록시드 수용액 10 g(0.073 mole)을 1 시간에 걸쳐 적가하여 pH 9의 용액을 얻는다. 얻은 용액을 진공에서 종이 여과지를 통해 여과하고, 5℃까지 냉각한다.

5% 황산 수용액을 pH 2를 얻을 때까지 90분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 13.5g을 얻는다.

클로로포름에서 용해도 테스트(클로로포름 10 ml에서 1 g); 폴리머 미량( trace )을 갖는 유백광을 내는 용액(다양한 크기의 용해되지 않은 덩어리)

실시예 4 (5% H ₂ SO ₄ 로 pH 5.6으로 산성화)

5% 황산 수용액을 pH 5.6을 얻을 때까지 90분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 13.8g을 얻는다.

클로로포름에서 용해도 테스트(클로로포름 10 ml에서 1 g); 투명한 용액

실시예 5 (5% 메탄술폰산으로 pH 2로 산성화)

5% 메탄술폰산 수용액을 pH 2를 얻을 때까지 90분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 13.7g을 얻는다.

클로로포름에서 용해도 테스트(클로로포름 10 ml에서 1 g); 폴리머 미량( trace )을 갖는 흐린 용액(덩어리가 있음)

실시예 6 (5% 메탄술폰산으로 pH 5.6으로 산성화)

5% 메탄술폰산 수용액을 pH 5.6을 얻을 때까지 90분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 13.6g을 얻는다.

클로로포름에서 용해도 테스트(클로로포름 10 ml에서 1 g); 폴리머 흔적이 없는 약간 유백광을 내는 용액

실시예 7 (8% H ₃ PO ₄ 로 pH 2로 산성화)

티옥트산 30 g(0.15 mole)을 20℃에서 물 1000 ml에 현탁한다. 30% 소듐 히드록시드 수용액 20 g(0.15 mole)을 1 시간에 걸쳐 적가하여 pH 9의 용액을 얻는다. 얻은 용액을 진공에서 종이 여과지를 통해 여과하고, 5℃까지 냉각한다.

8% 인산 수용액을 pH 2를 얻을 때까지 90분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 27.6g을 얻는다.

클로로포름에서 용해도 테스트(클로로포름 10 ml에서 1 g); 폴리머 미량( trace )을 갖는 유백광을 내는 용액

실시예 8 (8% H ₃ PO ₄ 로 pH 5.5로 산성화)

티옥트산 90 g(0.437 mole)을 10℃에서 물 2900 ml에 현탁한다. 30% 소듐 히드록시드 수용액 62 g(0.46 mole)을 1 시간에 걸쳐 적가하여 pH 9의 용액을 얻는 다. 얻은 용액을 진공에서 종이 여과지를 통해 여과하고, 5℃까지 냉각한다.

8% 인산 수용액을 pH 5.5를 얻을 때까지 90분에 걸쳐 적가하여, 생성물의 침전을 얻는다.

젖은 상태의 생성물을 30-35℃에서 18시간 동안 건조시켜 용매가 없는 티옥트산 81g을 얻는다.

녹는점: 61-62℃

K.F. = 0.07%

순도(HPLC): 99.9%

용매(시클로헥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔): <5 ppm.

Claims

하기 단계를 포함하는 티옥트산(thioctic acid)의 정제 방법:

a) 알칼리성 수용액에 상기 티옥트산을 용해하거나 또는 그의 염을 용해하고 알칼리성 pH로 맞추는 단계,

b) 상기 단계 (a)로부터 얻은 용액을 황산, 인산, 메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산으로 pH 5.4 내지 5.8로 산성화하는 단계,

c) 상기 단계 (b)에서 침전된 티옥트산을 여과에 의해 분리하는 단계.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b)는 pH 5.5 내지 5.7에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 다음 단계로서 상기 단계 (a)의 알칼리성 용액을 여과하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 상기 여과는 진공 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (a)는 물에 용해된 티옥트산의 농도를 전체 조성물 중량에 대해 0.1 내지 5 중량%로 사용하여 pH 8.5 내지 14에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 pH는 9와 11 사이에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 상기 산은 총 조성물 중량 기준으로 5 내지 10 중량% 농도로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 농도는 총 조성물 중량 기준으로 8 중량%와 동일함을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티옥트산은 두 개의 광학적 활성 형태인 R(+)와 S(-) 중 하나로 사용되는 것인 방법.