JPH01305097A

JPH01305097A - クロマノール配糖体

Info

Publication number: JPH01305097A
Application number: JP13670188A
Authority: JP
Inventors: Takao Yoshioka; 孝雄吉岡; Takeshi Fujita; 岳藤田; Kanichi Nakamura; 中村　皖一; Kunihiro Sasahara; 笹原　邦宏; Hiroyoshi Horikoshi; 大能掘越; Takeshi Kinoshita; 武木下; Harumitsu Kuwano; 桑野　晴光
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-06-03
Filing date: 1988-06-03
Publication date: 1989-12-08
Anticipated expiration: 2012-01-29
Also published as: JP2577050B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は血糖降下作用を示す医薬として有用な新規クロ
マノール配糖体に関するものである。

本発明者等は、さきに一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”　、　Ｒ５、Ｕ　、　Ｗおよ
びｎは後述するものと同意義を示す。）を有する化合物
が血糖降下作用を表わすことを見出した。

（％開開６０−５１１８９号、特開昭６１−３６２８４
号および特開昭６２−５９８０号）今回、一般式ｔｉｌｌに対応する、後記一般式（１１で
表わされる該配糖体が、遺伝的高血糖症動物において著
明な血糖低下作用を示すことを認めて、本発明を完成し
た。

発明の構成本発明は、一般式Ｃ式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を示す。

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ’およびＲ５のうち一つは、０−アシル
化および／またはエステル化されていてもよい糖残基（
グリコ７ド基）を示し、他は、同一または異なって、水
素原子、アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ蓬、置
換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、カル？
キシ基、アルコキシカルゲニル基、置換基を有していて
もよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオ
カルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基また
はシアノ基を示す。

Ｗはメチレン基、カルボニル基または式％式％（式中、■は水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、置換基を有していてもよいアルキル基、ま九は前記
の糖残基に対応するグリコジル基を示す。）を示す。

Ｕはメチレン基を示すが、Ｗがカルボニル基または式〉
ｃ＝Ｎ−ｏｖ基（式中、■は前述したものと同意義を示す。）を示すと
きには、Ｕはｎｌと共に二重結合を形成してもよく、ま
たＵはＷと共に二重結合を形成してもよい。

ｎは１乃至３の整数を示す。〕で示されるクロマノール
配糖体又はその塩に関するものである。

前記一般式（Ｉ＋で示される核配糖体において、糖残基
（グリコシド基）およびグリコジル基は、アラビノース
、す？−ス、キシロース、グルコース、２−デオキシグ
ルコース、がラクトース、マンノース、セロビオース、
マルトース、ラクトースのような糖゛またはそのアシル
誘導体、並びに対応するグルクロン酸、ガラクツロン酸
のようなウロン酸またはそのアシル誘導体およびエステ
ル類の当該部分を示す。

Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ５またはＶがアルキル基である場合
には、該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル
、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、１，３−ジメチ
ルブチル、ヘプチル、オクチル、１−メチルヘプチル、
２−エチルヘキシルのような炭素数１乃至８個を有する
アルキル基を、Ｒ５またはＲ４がアルキル基である場合
は、該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル％　５ｅｃ−ブチル
、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、１．１−ツメチルブチル、１，３−
ツメチルブチル、ヘプチル、オクチル、１−メチルヘプ
チル、２−エチルヘキシル、１，１，３．３−テトラメ
チルブチル、デシルのような炭素数１乃至１０個を有す
るアルキル基をあけることができる。

■が置換基を有するアルキル基を示す場合、該置換基と
してはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｍ−クロロ
フェニル基、ｏ−メトキシフェニル基のような置換基を
有していてもよいアリール基若しくは、カルブキシル基
、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基の
工うなアルコキシカルざニル基をあけることができる。

Ｒ２、Ｂ５　、　Ｒ４および／ｌたはＲ５がアシル基で
ある場合、糖部分の水酸基が０−アシル化されている場
合並びにＶがアシル基を示す場合、当該アシル基として
はアセチル基のような脂肪族アシル基、ベンゾイル基、
ｐ−メチルベンゾイル基のような置換基を有していても
よい芳香族アシル基またはニコチノイル基のような複素
環アシル基をあげることができる。

Ｂ２　、　ＢＳ　、　Ｂ４および／′４またはＲ５がア
ルコキシ基である場合並びに糖部分のカル？キシ基がア
ルキルエステル化されている場合のアルコキシ部分とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、８−ブトキシ、１−ブトキシおよびｔ−
ブトキシをあげることができる。

Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４および／またはＢ５が置換基を有して
いてもよいアミノ基、同カルバモイル基ま九は同チオカ
ルバモイル基の場合、当該アミノ基としてはアミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミン、フ
ェニルアミノ、ジフェニルアミノ、４−メチルフェニル
アミノ、ベンジルアミノのような脂肪族アミノ基、芳香
族アミノ基および芳香脂肪族アミノ基、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノおよびモルホリノのような脂環式アミン
基、アセトアミド、ペンツアミドのような脂肪族もしく
は芳香族アシルアミノ基をあげることができる。

本発明のクロマノール配糖体ｉｌｌの具体的な化合物と
しては、たとえば次の化合物を上げることができるが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。

表中における略号を以下に示す。

Ｍｅ　＝メチル基Ｅｔ　＝エチル基Ｐｒ　＝プロピル基１Ｐｒ＝イソプロピル基Ｂｕ＝ブチル基ｓＢｕ　＝　ｓ−ブチル基ｔＢｕ　＝　ｔ−ブチル基Ｐｎ　＝ペンチル基Ｈｘ　＝ヘキシル基ＤＭＢ　＝　１．３−　Ｘ）メチルブチル基Ｈｐ　＝ヘ
プチル基Ｏｃ　＝オクチル基ＴＭＢ　＝　１．１，３．３−テトラメチルブチル基ｐ
ｈ　＝フェニル基ＡＣ＝アセチル基ｇｌｕ　＝β−Ｄ−グルコース残基（β−Ｄ　−Ｇｌｕ
ｃｏｐｙｒａ−ｎｏｓｙｌｏｘｙ−）ｇａｌ　＝β−Ｄ−がラクトース残基（β−Ｄ　−（）
ｌａｃｔｏ−ｐｙｒａｎｏｓｙｌｏｒｙ−）ｃｅｌ　＝セロビオース残基（４−Ｏ−β−Ｄ　−Ｇｌ
ｕｃｏｐｙ−ｒａｎｏｓｙｌ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙ
ｒａｎｏｓｙｌｏｘｙ−）ｍａｎ　＝　Ｄ　−−ｖ　ｙ
ノース残基（α−Ｄ　−Ｍａｎｎｏｐｙｒａｎ−ｏｓｙ
ｌｏｒｙ−）ｍａｌ　＝　−ｒ　ルトース残基（４−ｏ−α−Ｄ　−
Ｇｌｕｃｏｐｙ−ｒａｎｏｓｙｌ−β−Ｄ−、ｇｌｕｃ
ｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｏｘｙ−）ｔａｃ　＝ラクトース
残基（４−ｏ−β−Ｄ　−Ｇａ１ａｃｔｏ−ｐｙｒａｎ
ｏｓｙｌ−β−Ｄ　−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｏ
ｒｙ−）ｇｌｕ−ｕ　＝β−Ｄ−グルクロン醗残基（β
−り−Ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｕｒｏｎｏａｙｌｏｒｙ−
）ｇａｌ−ｕ　＝カラクツロン醗残基（β−Ｄ　−Ｇａ
１ａｃｔｏ−ｐｙｒａｎｕｒｏｎｏｓｙｌｏｒｙ−）本
発明の化合物（１）において、さらに好適な化合物とし
ては、　Ｂ１．　Ｒ２およびＢ５は同一または異なって
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルのよう
な炭素数１乃至４のアルキル基であり；Ｂ５はグルクロ
ン酸のようなウロン酸の残基あるいはそのエステル誘導
体で示される残基、％にグルクロン酸残基あるいはその
メチルエステル誘導体で示される残基であｐ　：　Ｒ４
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチルのよ
うな炭素数１乃至４のアルキル基であり：Ｗはメチレン
基またはカルがニル基、特にメチレン基であシ；Ｕはメ
チレン基であシ；そしてｎは１である。

本発明の前記一般式（１）で表わされる目的化合物は、
常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩とすることがで
きるが、そのような塩として例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属の塩；カルシウム、
バリウムのようなアルカリ土類金属の塩；アルミニウム
塩；あるいはリジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸の塩などをあげることができる。また、塩がたとえば
アルカリ金属の塩を示すときには、そのモノ塩若しくは
ジ塩の形にすることができる。

なお、前記化合物（１１において、Ｕがメチレン基であ
る場合はクロマン環の２位およびチアゾリジン３５位の
炭素原子がそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づ
く各異性体もまた本発明の化合物に包含される。また、
前記化合物（Ｉｌにおいて、ＵとＲ１で二重結合を構成
する場合はチアゾリジン３Ｊ５位の炭素原子が不斉炭素
原子であり、それに基づく異性体もまた本発明の化合物
に包含される。

糖残基（グリコシド基については、そのピラン環の２．
３，４．５および６位はいずれも不斉炭素原子であるが
、それらに基づく各異性体もまた１本発明の化合物に包
含される。

さらに、化合物ｆｉ＋のチアゾリジン部分については、
以下に示すような互変異性体が考えられるが、これらを
単一の一般式ｔｌ）で表現する。

本発明の前記一般式（Ｉｌを有するクロマノール配糖体
は、一般式〔式（Ｉ［Ｉ）中、Ｒ１，Ｕおよびｎは前述と同意義を
示し、Ｒ２’　、　Ｒ５’　、　Ｂ４／およびＲ５／の
うち一つは、水酸基を示し、他は前述したものと同意義
を示し、Ｗ′はメチレン基、カルがニル基または式％式
％（式中、Ｖ′は水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基または置換基を有していてもよいアルキル基を示す
。）で示される基を示す。〕で示されるクロマノール化
合物と一般式％式％（）（式（ＩＶ）中、Ｇｌｙは前記Ｏ−アシル化およびエス
テル化されたグリコジル基を示し、Ｘはハロゲン原子ま
たはアシルオキシ基を示す、）で示される糖化合物とを
、公知のフェノール配糖体の合成法、例えば特開昭６１
−３０５９４号明細書に示される反応条件に準じて反応
せしめることによって製造される。化合物（ＩＶ）　に
おいて、置換基ＸおよびＯ−アシル基の好適なものはア
セトキシ基のような低級脂肪族アシルオキシ基テアリ、
エステル基の好適なものはメチルエステルのような低級
アルキルエステルである。化合物（ＩＶ）の具体的なも
のとしては、同＠詐公開公報に示されるβ−Ｄ−マンノ
ピラノース　ペンタ−０−アセテート、β−Ｄ−マルト
ピラノースはβ−Ｄ−グルコビラノース　ペンタ−ｏ−
７セテートもしくはＪ　、Ａｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、、　７７　、３３１０（１９５５）に示される１、２
，３．４−テトラ−０−７セテルーβ−Ｄ−グルコピラ
ンウロ７ｍメチルをあげることができ、該ウロン酸メチ
ルが好適に使用される。

本反ろを実施するに当って、触媒として・ぞラドルエン
スルホン酸のような有機酸を使用することが好ましく、
ま之脱ＨＸ　（Ｘは前述と同意義を示す。）反応を促進
するため１反応は減圧下におこなわれることが好ましく
、反応は通常数朋Ｈｇ乃至数十ｍＨｇの圧力下で実施さ
れる。反応温度は特に限定はないが、通常は５０乃至１
００℃の加温下が好適である。反応時間は反応温度によ
っても異なるが、通常は１０分間乃至１０時間である。

本反応において溶媒を使用する場合、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ニトロベンゼンのような
ニトロ化合物があげられ、ニトロベンゼンが好適である
。化合物（ＩＩＩ）と化合物（■）の使用モル比は特に
限定は、ないが、化合物（■）１モルに対して、クロマ
ノール化合物（ＩＩ）は１モル乃至１０モル、好適には
２モル乃至４モルである。

反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物か
ら採取される。たとえは、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して、単離することができる。

また、所望によ、す、糖部分のアシルオキシ結合および
ウロン酸部分のエステル結合の加水分解をおこなうこと
ができる。溶剤としてはたとえば、含水もしくは無水の
メタノール、エタノールのような低級アルコールがあげ
られ、含水メタノールが好適であゆ、塩基としては４乃
至１０当量、好ましくは５乃至６当量の水酸化ナトリウ
ム１．水酸化カリウムのような水酸化アルカリがあげら
れる。

反応温度は特に限定はないが、通常−１０℃乃至４０℃
が好適である。反応時間は反応温度、溶剤の種類によっ
て異なるが、通常１０分間乃至１０時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物か
ら採取される。通常、塩基性の反応混合物を弱酸性物質
、たとえば炭酸がスなどによって中和し、得られた粗生
成物は、通常の方法、たとえば、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどによって精製することができる。

発明の効果本発明の前記一般式（１１を有するクロマノール配糖体
は、遺伝的高血抛症動物を用いた抗糖尿作用薬理試験に
おいて、有意な薬効を表わした。

前記一般式（１１を有する化合物およびその薬理上許容
される塩は、糖尿病およびそれらの合併症の治療を目的
とする抗糖尿病剤として有用である。その投与形態とし
ては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ
剤などＫよる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射
などの注射剤、点眼剤若しくは全開等による非経口投与
法があげられる。その投与量は投与方法、症状、年令な
どによって異なるが、例えば経口投与では成人に対して
１日３０ｑ乃至３ｆであり、これを２乃至３回に分けて
投与することができる。

以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１２．３．４−トリー〇−アセチル−１−０−（２−（４
−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）
フェノキシメチル）　−２，５，７，８−テトラメチル
クロマン−６−イル〕−β−Ｄ−グルコピランウロン酸
メチル５−（４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル）−２，
４−チアゾリノンジオン３１．Ｏｆ、１，２，３．４−
テトラ−０−７セチルーβ−Ｄ−グルコピランウロン酸
メチル９．８！％Ｉ）−トルエンスルホン酸・−水和物
１．Ｏｒおよびニトロベンゼン８７紅の混合物を２０Ｉ
ＩＩＨｇの減圧下、８５℃で４時間加熱攪拌し几０次い
で、１．２！のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン、ベンゼン：酢酸エチル＝１（１０：１
乃至３：１で溶出した。該４：ｌ溶出液よシカラメル状
の目的物４．６ｆＣ収皐２３チ）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるＲｆ値（展開
溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）＝　　０．　１
　９ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ　、δｐｐｍ　、　Ｃ
ＤＣｔ、　）　：１．４０４（３Ｈ，ｓ、）、１．８９（ＩＨ，ｍ、）、２．１（ＩＨ，ｍ、）、２．０１６（３Ｈ，ａ−）、２．０４９（３Ｈ，ｓ、）、２．０５９　（３Ｈ，ｂｒ、　）、２・１０９）（３Ｈ，ｓ、）、２．１１１２．１３７　（３Ｈ，ｂｒ、　）、２．１７３　（３Ｈ，ｂｒ−）、２．６００　（２Ｈ，ｍ、）、３．１０６（ＬＨ，ｄｄ、、Ｊ＝１４．０および９．２
Ｈｚ）、３．４４１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．３およ
び４，０Ｈｚ）、３゛６８°］（３Ｈ，ｓ、）、３．６９０３．８４９（ＩＨ，（］、、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．８
７５（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．９５４３．９６４）（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝９゜２Ｈｚ）、４．４
９４（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝９．５および３．９Ｈｚ）、
４．７５０（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．２３
６（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝９．８および８．８Ｈｚ）、５
．３１７　（Ｉ　Ｈ、ａａ、、　Ｊ＝９．６および８．
８Ｈｚ）、５．３４４　（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝９．７お
工び７．７　Ｈｚ　）６．８６８（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝８
．５比）、７．１２６　（２Ｈ，ｄ、、　Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、７．９８２（ＬＨ，ｂｒ、）。

ＦＡＢ　ｆｆススベクトル（ＸＶ／ｅ）　：　７８０　
（Ｍ”＋Ｎａ）、７５７（Ｍ”）。

実施例２実施例１で得た当該ウロン酸メチル３．９ｆをメタノー
ル１５０ｍＪにとかし、水冷下にかきまぜながら２．４
重量％の力性ソーダ水溶液２６．３ｆを滴下した。次い
で室温で１時間かきまぜたのち、炭酸ガスを吹きこんだ
。減圧下にメタノールを留去し、得られた残渣にシリカ
ゲル５０Ｍおよびベンゼン１５０１ｔｔを加゛え之。減
圧下にベンゼンと水を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル：酢酸＝５：
１溶出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
にとかし水洗、次いで無水硫醗ナトリウムで乾燥した。

減圧下に酢酸エチルを留去し、淡黄色カラメル状の生成
物を得た。

これに精製水を加え、ゼリー状の固体とした。

これを超遠心分離し、次いで五酸化燐上で減圧下に乾燥
し、淡黄色粉末状の目的とするグルクロナイド１．５水
和物１．８５１（Ｙ＝５５．７％）を得た。

生成物の確認１）実施例２で得られたグルクロナイドと５−（４−（
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン−２−イルメトキシ）ベンジル）−２，４−チアシリ
ジアノオンの生体における代謝物であるグルクロナイド
とはＨＰＬＣの保持時間が完全に一致した。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはアルキル基を示す。Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうち一つは、Ｏ
−アシル化および／またはエステル化されていてもよい
糖残基（グリコシド基）を示し、他は、同一または異な
つて、水素原子、アルキル基、低級アルコキシ基、ニト
ロ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基
、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有
していてもよいカルバモイル基、置換基を有していても
よいチオカルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基またはシアノ基を示す。Ｗはメチレン基、カルボニル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｖは水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、置換基を有していてもよいアルキル基、または前記
の糖残基に対応するグリコシル基を示す。）を示す。Ｕはメチレン基を示すが、Ｗがカルボニル基または式▲
数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｖは前述したものと同意義を示す。）を示すと
きには、ＵはＲ＾１と共に二重結合を形成してもよく、
またＵはＷと共に二重結合を形成してもよい。ｎは１乃至３の整数を示す。〕で示されるクロマノール
配糖体又はその塩。