JPH01305097A - クロマノール配糖体 - Google Patents

クロマノール配糖体

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JPH01305097A
JPH01305097A JP13670188A JP13670188A JPH01305097A JP H01305097 A JPH01305097 A JP H01305097A JP 13670188 A JP13670188 A JP 13670188A JP 13670188 A JP13670188 A JP 13670188A JP H01305097 A JPH01305097 A JP H01305097A
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Kanichi Nakamura
中村 皖一
Kunihiro Sasahara
笹原 邦宏
Hiroyoshi Horikoshi
大能 掘越
Takeshi Kinoshita
武 木下
Harumitsu Kuwano
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血糖降下作用を示す医薬として有用な新規クロ
マノール配糖体に関するものである。
本発明者等は、さきに一般式 (式中、R1、R2、R” 、 R5、U 、 Wおよ
びnは後述するものと同意義を示す。)を有する化合物
が血糖降下作用を表わすことを見出した。
(%開開60−51189号、特開昭61−36284
号および特開昭62−5980号) 今回、一般式tillに対応する、後記一般式(11で
表わされる該配糖体が、遺伝的高血糖症動物において著
明な血糖低下作用を示すことを認めて、本発明を完成し
た。
発明の構成 本発明は、一般式 C式中、R1は水素原子またはアルキル基を示す。
R2、R5、R’およびR5のうち一つは、0−アシル
化および/またはエステル化されていてもよい糖残基(
グリコ7ド基)を示し、他は、同一または異なって、水
素原子、アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ蓬、置
換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、カル?
キシ基、アルコキシカルゲニル基、置換基を有していて
もよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオ
カルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基また
はシアノ基を示す。
Wはメチレン基、カルボニル基または式%式% (式中、■は水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、置換基を有していてもよいアルキル基、ま九は前記
の糖残基に対応するグリコジル基を示す。)を示す。
Uはメチレン基を示すが、Wがカルボニル基または式〉
c=N−ov基 (式中、■は前述したものと同意義を示す。)を示すと
きには、Uはnlと共に二重結合を形成してもよく、ま
たUはWと共に二重結合を形成してもよい。
nは1乃至3の整数を示す。〕で示されるクロマノール
配糖体又はその塩に関するものである。
前記一般式(I+で示される核配糖体において、糖残基
(グリコシド基)およびグリコジル基は、アラビノース
、す?−ス、キシロース、グルコース、2−デオキシグ
ルコース、がラクトース、マンノース、セロビオース、
マルトース、ラクトースのような糖゛またはそのアシル
誘導体、並びに対応するグルクロン酸、ガラクツロン酸
のようなウロン酸またはそのアシル誘導体およびエステ
ル類の当該部分を示す。
R+ 、 R2、R5またはVがアルキル基である場合
には、該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、5ec−ブチル
、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、1,3−ジメチ
ルブチル、ヘプチル、オクチル、1−メチルヘプチル、
2−エチルヘキシルのような炭素数1乃至8個を有する
アルキル基を、R5またはR4がアルキル基である場合
は、該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル% 5ec−ブチル
、tart−ブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル、1.1−ツメチルブチル、1,3−
ツメチルブチル、ヘプチル、オクチル、1−メチルヘプ
チル、2−エチルヘキシル、1,1,3.3−テトラメ
チルブチル、デシルのような炭素数1乃至10個を有す
るアルキル基をあけることができる。
■が置換基を有するアルキル基を示す場合、該置換基と
してはフェニル基、p−メチルフェニル基、m−クロロ
フェニル基、o−メトキシフェニル基のような置換基を
有していてもよいアリール基若しくは、カルブキシル基
、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基の
工うなアルコキシカルざニル基をあけることができる。
R2、B5 、 R4および/lたはR5がアシル基で
ある場合、糖部分の水酸基が0−アシル化されている場
合並びにVがアシル基を示す場合、当該アシル基として
はアセチル基のような脂肪族アシル基、ベンゾイル基、
p−メチルベンゾイル基のような置換基を有していても
よい芳香族アシル基またはニコチノイル基のような複素
環アシル基をあげることができる。
B2 、 BS 、 B4および/′4またはR5がア
ルコキシ基である場合並びに糖部分のカル?キシ基がア
ルキルエステル化されている場合のアルコキシ部分とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、8−ブトキシ、1−ブトキシおよびt−
ブトキシをあげることができる。
R2、R5、R4および/またはB5が置換基を有して
いてもよいアミノ基、同カルバモイル基ま九は同チオカ
ルバモイル基の場合、当該アミノ基としてはアミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミン、フ
ェニルアミノ、ジフェニルアミノ、4−メチルフェニル
アミノ、ベンジルアミノのような脂肪族アミノ基、芳香
族アミノ基および芳香脂肪族アミノ基、1−ピロリジニ
ル、ピペリジノおよびモルホリノのような脂環式アミン
基、アセトアミド、ペンツアミドのような脂肪族もしく
は芳香族アシルアミノ基をあげることができる。
本発明のクロマノール配糖体illの具体的な化合物と
しては、たとえば次の化合物を上げることができるが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。
表中における略号を以下に示す。
Me =メチル基 Et =エチル基 Pr =プロピル基 1Pr=イソプロピル基 Bu=ブチル基 sBu = s−ブチル基 tBu = t−ブチル基 Pn =ペンチル基 Hx =ヘキシル基 DMB = 1.3− X)メチルブチル基Hp =ヘ
プチル基 Oc =オクチル基 TMB = 1.1,3.3−テトラメチルブチル基p
h =フェニル基 AC=アセチル基 glu =β−D−グルコース残基(β−D −Glu
copyra−nosyloxy−) gal =β−D−がラクトース残基(β−D −()
lacto−pyranosylory−) cel =セロビオース残基(4−O−β−D −Gl
ucopy−ranosyl−β−D−glucopy
ranosyloxy−)man = D −−v y
ノース残基(α−D −Mannopyran−osy
lory−) mal = −r ルトース残基(4−o−α−D −
Glucopy−ranosyl−β−D−、gluc
opyranosyloxy−)tac =ラクトース
残基(4−o−β−D −Ga1acto−pyran
osyl−β−D −glucopyranosylo
ry−)glu−u =β−D−グルクロン醗残基(β
−り−Glucopyranuronoaylory−
)gal−u =カラクツロン醗残基(β−D −Ga
1acto−pyranuronosylory−)本
発明の化合物(1)において、さらに好適な化合物とし
ては、 B1. R2およびB5は同一または異なって
メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルのよう
な炭素数1乃至4のアルキル基であり;B5はグルクロ
ン酸のようなウロン酸の残基あるいはそのエステル誘導
体で示される残基、%にグルクロン酸残基あるいはその
メチルエステル誘導体で示される残基であp : R4
はメチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチルのよ
うな炭素数1乃至4のアルキル基であり:Wはメチレン
基またはカルがニル基、特にメチレン基であシ;Uはメ
チレン基であシ;そしてnは1である。
本発明の前記一般式(1)で表わされる目的化合物は、
常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩とすることがで
きるが、そのような塩として例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムのようなアルカリ金属の塩;カルシウム、
バリウムのようなアルカリ土類金属の塩;アルミニウム
塩;あるいはリジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸の塩などをあげることができる。また、塩がたとえば
アルカリ金属の塩を示すときには、そのモノ塩若しくは
ジ塩の形にすることができる。
なお、前記化合物(11において、Uがメチレン基であ
る場合はクロマン環の2位およびチアゾリジン35位の
炭素原子がそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づ
く各異性体もまた本発明の化合物に包含される。また、
前記化合物(Ilにおいて、UとR1で二重結合を構成
する場合はチアゾリジン3J5位の炭素原子が不斉炭素
原子であり、それに基づく異性体もまた本発明の化合物
に包含される。
糖残基(グリコシド基については、そのピラン環の2.
3,4.5および6位はいずれも不斉炭素原子であるが
、それらに基づく各異性体もまた1本発明の化合物に包
含される。
さらに、化合物fi+のチアゾリジン部分については、
以下に示すような互変異性体が考えられるが、これらを
単一の一般式tl)で表現する。
本発明の前記一般式(Ilを有するクロマノール配糖体
は、一般式 〔式(I[I)中、R1,Uおよびnは前述と同意義を
示し、R2’ 、 R5’ 、 B4/およびR5/の
うち一つは、水酸基を示し、他は前述したものと同意義
を示し、W′はメチレン基、カルがニル基または式%式
% (式中、V′は水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシ
ル基または置換基を有していてもよいアルキル基を示す
。)で示される基を示す。〕で示されるクロマノール化
合物と一般式%式%() (式(IV)中、Glyは前記O−アシル化およびエス
テル化されたグリコジル基を示し、Xはハロゲン原子ま
たはアシルオキシ基を示す、)で示される糖化合物とを
、公知のフェノール配糖体の合成法、例えば特開昭61
−30594号明細書に示される反応条件に準じて反応
せしめることによって製造される。化合物(IV) に
おいて、置換基XおよびO−アシル基の好適なものはア
セトキシ基のような低級脂肪族アシルオキシ基テアリ、
エステル基の好適なものはメチルエステルのような低級
アルキルエステルである。化合物(IV)の具体的なも
のとしては、同@詐公開公報に示されるβ−D−マンノ
ピラノース ペンタ−0−アセテート、β−D−マルト
ピラノースはβ−D−グルコビラノース ペンタ−o−
7セテートもしくはJ 、An、 Chem、 Soc
、、 77 、3310(1955)に示される1、2
,3.4−テトラ−0−7セテルーβ−D−グルコピラ
ンウロ7mメチルをあげることができ、該ウロン酸メチ
ルが好適に使用される。
本反ろを実施するに当って、触媒として・ぞラドルエン
スルホン酸のような有機酸を使用することが好ましく、
ま之脱HX (Xは前述と同意義を示す。)反応を促進
するため1反応は減圧下におこなわれることが好ましく
、反応は通常数朋Hg乃至数十mHgの圧力下で実施さ
れる。反応温度は特に限定はないが、通常は50乃至1
00℃の加温下が好適である。反応時間は反応温度によ
っても異なるが、通常は10分間乃至10時間である。
本反応において溶媒を使用する場合、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ニトロベンゼンのような
ニトロ化合物があげられ、ニトロベンゼンが好適である
。化合物(III)と化合物(■)の使用モル比は特に
限定は、ないが、化合物(■)1モルに対して、クロマ
ノール化合物(II)は1モル乃至10モル、好適には
2モル乃至4モルである。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物か
ら採取される。たとえは、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して、単離することができる。
また、所望によ、す、糖部分のアシルオキシ結合および
ウロン酸部分のエステル結合の加水分解をおこなうこと
ができる。溶剤としてはたとえば、含水もしくは無水の
メタノール、エタノールのような低級アルコールがあげ
られ、含水メタノールが好適であゆ、塩基としては4乃
至10当量、好ましくは5乃至6当量の水酸化ナトリウ
ム1.水酸化カリウムのような水酸化アルカリがあげら
れる。
反応温度は特に限定はないが、通常−10℃乃至40℃
が好適である。反応時間は反応温度、溶剤の種類によっ
て異なるが、通常10分間乃至10時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物か
ら採取される。通常、塩基性の反応混合物を弱酸性物質
、たとえば炭酸がスなどによって中和し、得られた粗生
成物は、通常の方法、たとえば、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどによって精製することができる。
発明の効果 本発明の前記一般式(11を有するクロマノール配糖体
は、遺伝的高血抛症動物を用いた抗糖尿作用薬理試験に
おいて、有意な薬効を表わした。
前記一般式(11を有する化合物およびその薬理上許容
される塩は、糖尿病およびそれらの合併症の治療を目的
とする抗糖尿病剤として有用である。その投与形態とし
ては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ
剤などKよる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射
などの注射剤、点眼剤若しくは全開等による非経口投与
法があげられる。その投与量は投与方法、症状、年令な
どによって異なるが、例えば経口投与では成人に対して
1日30q乃至3fであり、これを2乃至3回に分けて
投与することができる。
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
実施例1 2.3.4−トリー〇−アセチル−1−0−(2−(4
−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)
フェノキシメチル) −2,5,7,8−テトラメチル
クロマン−6−イル〕−β−D−グルコピランウロン酸
メチル 5−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチルクロマン−2−イルメトキシ)ベンジル)−2,
4−チアゾリノンジオン31.Of、1,2,3.4−
テトラ−0−7セチルーβ−D−グルコピランウロン酸
メチル9.8!%I)−トルエンスルホン酸・−水和物
1.Orおよびニトロベンゼン87紅の混合物を20I
IIHgの減圧下、85℃で4時間加熱攪拌し几0次い
で、1.2!のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン、ベンゼン:酢酸エチル=1(10:1
乃至3:1で溶出した。該4:l溶出液よシカラメル状
の目的物4.6fC収皐23チ)を得た。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるRf値(展開
溶剤;ベンゼン:酢酸エチル=4:1)=  0. 1
 9 NMRスペクトル(500MHz 、δppm 、 C
DCt、 ) :1.404(3H,s、)、 1.89(IH,m、)、 2.1(IH,m、)、 2.016(3H,a−)、 2.049(3H,s、)、 2.059 (3H,br、 )、 2・109)(3H,s、)、 2.111 2.137 (3H,br、 )、 2.173 (3H,br−)、 2.600 (2H,m、)、 3.106(LH,dd、、J=14.0および9.2
Hz)、3.441 (IH,dd、J=14.3およ
び4,0Hz)、3゛68°](3H,s、)、 3.690 3.849(IH,(]、、J=9.8Hz)、3.8
75(IH,d、、J=9.2Hz)、3.954 3.964)(IH,d、、J=9゜2Hz)、4.4
94(IH,dd、、J=9.5および3.9Hz)、
4.750(IH,d、、J=7.6Hz)、5.23
6(IH,dd、、J=9.8および8.8Hz)、5
.317 (I H、aa、、 J=9.6および8.
8Hz)、5.344 (IH,dd、、J=9.7お
工び7.7 Hz )6.868(2H,d、、J=8
.5比)、7.126 (2H,d、、 J=8.6H
z)、7.982(LH,br、)。
FAB ffススベクトル(XV/e) : 780 
(M”+Na)、757(M”)。
実施例2 実施例1で得た当該ウロン酸メチル3.9fをメタノー
ル150mJにとかし、水冷下にかきまぜながら2.4
重量%の力性ソーダ水溶液26.3fを滴下した。次い
で室温で1時間かきまぜたのち、炭酸ガスを吹きこんだ
。減圧下にメタノールを留去し、得られた残渣にシリカ
ゲル50Mおよびベンゼン1501ttを加゛え之。減
圧下にベンゼンと水を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル:酢酸=5:
1溶出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
にとかし水洗、次いで無水硫醗ナトリウムで乾燥した。
減圧下に酢酸エチルを留去し、淡黄色カラメル状の生成
物を得た。
これに精製水を加え、ゼリー状の固体とした。
これを超遠心分離し、次いで五酸化燐上で減圧下に乾燥
し、淡黄色粉末状の目的とするグルクロナイド1.5水
和物1.851(Y=55.7%)を得た。
生成物の確認 1)実施例2で得られたグルクロナイドと5−(4−(
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマ
ン−2−イルメトキシ)ベンジル)−2,4−チアシリ
ジアノオンの生体における代謝物であるグルクロナイド
とはHPLCの保持時間が完全に一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1は水素原子またはアルキル基を示す。 R^2、R^3、R^4およびR^5のうち一つは、O
    −アシル化および/またはエステル化されていてもよい
    糖残基(グリコシド基)を示し、他は、同一または異な
    つて、水素原子、アルキル基、低級アルコキシ基、ニト
    ロ基、置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基
    、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有
    していてもよいカルバモイル基、置換基を有していても
    よいチオカルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香族アシ
    ル基またはシアノ基を示す。 Wはメチレン基、カルボニル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼基 (式中、Vは水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル
    基、置換基を有していてもよいアルキル基、または前記
    の糖残基に対応するグリコシル基を示す。)を示す。 Uはメチレン基を示すが、Wがカルボニル基または式▲
    数式、化学式、表等があります▼基 (式中、Vは前述したものと同意義を示す。)を示すと
    きには、UはR^1と共に二重結合を形成してもよく、
    またUはWと共に二重結合を形成してもよい。 nは1乃至3の整数を示す。〕で示されるクロマノール
    配糖体又はその塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0611152A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-17 Cci Corporation Novel chromanol glycoside and method for production thereof
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0611152A1 (en) * 1993-02-10 1994-08-17 Cci Corporation Novel chromanol glycoside and method for production thereof
US5478812A (en) * 1993-02-10 1995-12-26 Cci Corporation Chromanol glycoside and method for production thereof
US5889164A (en) * 1993-02-10 1999-03-30 Cci Corporation Chromanol glycoside and method for production thereof
US6933272B1 (en) 1998-09-22 2005-08-23 Erik Helmerhorst Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments

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