JPH11507379A

JPH11507379A - Ｎ−置換ピペラジンｎｏｎｏエート

Info

Publication number: JPH11507379A
Application number: JP9502136A
Authority: JP
Inventors: ケイキーファー、ラリー; イー．サーヴィドラ、ジョセフ; アンソニーフラビィ、ジョセフ
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-29
Also published as: AU715049B2; US5721365A; AU6271496A; CA2223426A1; WO1996040665A1; EP0836597A1

Abstract

(57)【要約】構造（Ｉ）を有するＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート化合物が開示されている。式中、Ｍは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価であり、そしてＲは、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、式(II)の基、式(III)の基、式R⁴−SO₂−の基、または式R⁵−O−N=N(O)−の基からなる群より選ばれる。当該化合物は、強力な一酸化窒素放出性化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート発明の技術分野本発明は新規なＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート(NONOate)化合物に関する。特に、本発明は、一酸化窒素を放出するN₂O₂ ^-が結合された、アシル、スルホニル、ホスホリル、アルキル、アルケニルのような置換基を有するＮ−置換ピペラジン化合物およびその誘導体に関する。発明の背景内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、血管平滑筋の弛緩に関与する相互作用剤のカスケードの一部をなす、不安定な体液の作用剤である。従って、ＥＤＲＦは血流に対する血管抵抗の制御や血圧の制御において重要である。幾つかの血管拡張剤は、内皮細胞からＥＤＲＦを放出させることにより作用する（Furchgott ，Ann．Rev．Pharmacol．Toxicol．24，175-197，1984 参照）。最近、Palmerらは、ＥＤＲＦが単純な分子である、一酸化窒素ＮＯと等価であることを示した(N ature 317j 524-526，1987)。ＥＤＲＦの効果を模倣する、三硝酸グリセリン、硝酸アミル、ＮａＮＯ₂およびニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）のような多くのニトロ血管拡張剤は、共通の化学部位、即ちＮＯ（このＮＯもまた血管拡張剤である）に転換することでそうするという仮説が何年間もたてられてきた（Kr uszyna et al.，Tox．& Appl．Pharmacol.，91，429-438，1987;Ignarro，FASEB J.3. 31-36，1989 およびIgnarro et al.，J．Pharmacol．Exper．Therapeutic s 218(3)，739-749，1981参照）。発明の要約以下の構造を有する特定のＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート化合物が、強力な一酸化窒素放出性化合物であることがここに発見された：式中、Ｍは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価であり、そしてＲは、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、式 R⁵―O−N＝N(O)―の基からなる群より選ばれる。一酸化窒素放出性化合物は、とりわけ、血管拡張性の抗高血圧剤として作用し、それゆえ、血圧を下げれば有益な効果がもたらされる心血管障害の治療に有用である。そのような一酸化窒素放出性化合物は、注射後、血液中でＮＯを放出することによって機能すると考えられている。しかし、本発明はこの仮説により限定されるものではない。Ｎ−置換ピペラジンＮＯＮＯエートは、強力な一酸化窒素放出能力を有することに加えて、ポリペプチドや蛋白に標識をつけることに効果的であり、従って強力なＮＯ放出性蛋白を創造する。発明の詳細な記載本発明は、以下の構造を有するＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート化合物を提供する。式中、Ｍは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価であり、そしてＲは、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、式 R⁵―O−N＝N(O)―の基からなる群より選ばれる。Ｒ¹は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、およびスクシンイミドオキシのいずれでもよい。Ｒ²およびＲ³は、同一でも異なっていてもよく、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスフェート、モノまたはジ置換ホスフェート、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀ 直鎖アルケニル、および無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルのいずれでもよい。Ｒ⁴は、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃ −Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、アリール、置換アリール、およびヘテロアリールのいずれでもよい。Ｒ⁵は、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃ −Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、および非共有結合されたカチオンのいずれでもよい。置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキルは、アリール、置換アリール、ヘテロ芳香族アリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい。但し、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない。置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキルは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい。但し、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない。置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニルは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい。但し、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない。置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよい。但し、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれも、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノおよびアシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基を有するかあるいは有しない、Ｃ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、置換されたＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、置換されたＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、または置換されたＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルで置換されてもよい。医薬上許容されるカチオンは、毒性のないどんなカチオンも意味する。これらは、当業者によく知られている。カチオンは化合物を水に不安定または不溶とするものではない。一般的に、カチオンはナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムイオンのようなグループ１またはグループ２のカチオンであるだろう。最も好ましいカチオンは、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺²、およびＭｇ⁺²である。開示された化合物は強力な一酸化窒素放出性化合物である。一酸化窒素放出性化合物は、とりわけ、血管拡張剤および抗高血圧剤として作用し、それゆえ、血圧を下げれば有益な効果がもたらされる心血管障害の治療に有用である。そのような一酸化窒素放出性化合物は、注射後、血液中でＮＯを放出することによって機能すると考えられている。しかし、本発明はこの仮説により限定されるものではない。Ｎ−置換ピペラジンＮＯＮＯエートは、強力な一酸化窒素放出能力を有することに加えて、ポリペプチドや蛋白に標識をつけることに効果的であり、従って強力なＮＯ放出性蛋白を創造する。Ｎ−置換ピペラジンＮＯＮＯエートは、ポリペプチド鎖の末端またはその鎖自体中のどちらかでポリペプチド鎖に共有的に結合することができるので、得られた蛋白は強力なＮＯ放出性化合物が結合して、抗高血圧剤または他の適当な用途として用いられ得る。本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物への投与のための医薬組成物に含有され得る。該医薬組成物はここに記載した化合物の１つまたはそれ以上および当業者に現在知られているもののような適当な医薬担体を含有し得る。実施例一酸化窒素を放出するN₂O₂ ^-官能基を有するＮ−置換ピペラジンの調製および特性を以下の実施例において説明する。実施例Ｉ本実施例は、以下の図式で示される、エチル−１−ピペラジンカルボキシレート−４−ニトリックオキサイド複合体／ナトリウム塩の調製を説明する。カルボエトキシピペラジン２０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）のメタノール６０ｍｌ溶液をパール（Ｐａｒｒ）瓶に入れた。この溶液を２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２７．４ｍｌ（０．１２６ｍｏｌ）を用いて処理し、系から吸い出し、４０ｐｓｉの一酸化窒素で満たして、２５℃で４８時間保った。白色結晶の生成物をろ過により集め、冷メタノールおよび多量のエーテルで洗浄した。生成物を真空下で乾燥して収量１４．５ｇ（４８％）のエチル−１ピペラジンカルボキシレート−４−ニトリックオキサイド錯体／ナトリウム塩を得た。mp：18 4-5 ℃；uv(0.01N NaOH)λmax(ε)，252nm(10,396); NMR(D₂O); 1.254(t,3H)，3 .107(m,2H)，3,677(m,2H)，2.147(q,2H)．分析計算値 C₆H₁₃N₄O₄Na: C 35.00%，H 5.42%，N 23.33%，Na 9.58%．測定値：C 34.87%，H 5.53%，N 23.26%，Na 9.69%．この化合物のｐＨ７、２５℃での半減期は５分と評価された。この測定は紫外線スペクトルにおける２５２ｎｍ発色基の損失に基づいた。実施例II 本実施例は、ＮＯと容易に反応する求核中心を含んでいない蛋白に求核中心が結合して、１−［４−Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン−１−イル］ −１−オキソ−２−ヒドロキシジアジンナトリウム塩を生ずる、以下に示される工程図を説明する。Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニン４．７８ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ ：アセトニトリル（１２０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。この溶液に５．３６ｇ（０．０２５ｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、続いてすぐにＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン３．９０ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍｌ溶液を加えた。反応の進行は、４：１のアセトニトリル：テトラヒドロフランで展開し、ヨウ素またはニンヒドリンスプレーのいずれかで可視化したシリカゲルＴＬＣプレート上で追跡した。反応は２時間以内に完了した。２、３滴の氷酢酸を反応混合物に加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残さをエーテルに溶解しろ過した。透明なろ液を希酸、続いて希塩基で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、留去して、無色オイルでさらに精製する必要がない、８．２ｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジンを得た。 IR（フィルム）3304，3058，2973，2931，2968，1701，1645，1539，1420，1237 ，1173 cm^-1; NMR(CDCl₃); δ 1.47(s,9H)，1.80(m,2H)，2.02(s,3H)，2.10(s,3 H)，2.46(m,2H)，3.53(m,8H)，5.10(M,1H)，6.35(b,0.5H)，6.43(b,0.5H)．１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン８．６ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のジクロロメタン６０ｍｌ溶液に、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を水で抽出し、得られた水性溶液を水酸化ナトリウムで塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して、２．１ｇの１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジンをオイルとして得た。 IR（フィルム）3304，3051，2917，2861，1645，1546，1448，1377 cm^-1; NMR(C DCl₃); δ 1.95(m,2H)，2.02(s,3H)，2.10(s,3H)，2.54(m,2H)，2.98(m,4H)，3. 74(m,4H)，5.10(m,1H)，6.40(b,0.5H)，6.48(b,0.5H)．１−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン５１０ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ溶液に、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液４２８μｌ（１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱ガスし、４０ｐｓｉの一酸化窒素で満たした。溶液をＮＯに１２０時間曝した後、圧力を緩めて固体の生成物をろ過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥して２７ｍｇの１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼンナトリウム塩を白色固体として得た：UVλmax(ε)252nm(12.0mM^-1cm^- ¹ )。生成物はｐＨ７、２５℃で６．９分の半減期で分解し、試験試薬１モル当たり１．７２モルのＮＯを生成した。実施例III 本実施例は、以下の図式で示される、１−ピペラジン［２−メトキシジアゼン −１−オキサイド］−４−ニトリックオキサイド複合体ナトリウム塩の調製を説明する。１−メトキシ−２−オキソ−ピペラジルジアゼン２７１ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ溶液をマイクロパール（Ｐａｒｒ）ビンに入れ、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．３６８ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素を吹き込み、２５℃で４０ｐｓｉの一酸化窒素で満たし、２４時間以内に固体の塊を形成した。圧力を緩めて固体をエーテルに懸濁させ、ろ過により集めて１５６ｍｇ（３８％）の生成物を得た：mp：165-6 ℃；0.01N Na OHでのUV，λmax(ε)nm(18,984)。雰囲気温度でのｐＨ７．４緩衝液における半減期はイオン側では８分と測定され、保護側では安定であった； NMR(D₂O)，3.327(m,4H)，3,659(m,4H)，4.090(s,3H)．実施例IV 本実施例は、以下の図式で示される、ＧＬＯ／ＮＯ（ダンシルピペラジンＮＯＮＯエート）の調製を説明する。ピペラジン７．９８ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）とダンシルクロライド５．００ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬトルエン溶液を６時間還流することにより、ダンシルピペラジンを調製した。生成物は、溶液を５％ＮａＯＨ次いで水で洗浄し、真空で濃縮することにより単離されて、ダンシルピペラジン５．０ｇ（８４％）を黄緑粉末として得た。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)2.7-2.9(4H，多重項)，2.9( 6H,一重項)，3.1-3.3(4H,多重項)，7.1-7.6(3H,多重項)，8.2-8.6(3H,多重項)。ＧＬＯ／ＮＯの調製のために、ダンシルピペラジン３．０８ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）および２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．２０ｍｌ（９．６４ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬの溶液を、８０ｐｓｉｇで２日間ＮＯガスで処理した。アルゴンを吹き込んだ後、１５０ＭＬのエーテルを加え、生成物をろ過により単離した。収量２．０ｇ（５２％） mp 158-160 ℃（分解）。¹H NMR(200MHz，D₂O)2.8(6H，一重項)，3.1-3.2(4H,多重項)，3.4 -3.5(4H,多重項)，7.3-7.7(3H,多重項)，8.2-8.5(3H,多重項)．

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月１８日【補正内容】明細書Ｎ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート発明の技術分野本発明は新規なＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート(NONOate)化合物に関する。特に、本発明は、一酸化窒素を放出するN₂O₂が結合された、アシル、スルホニル、ホスホリル、アルキル、アルケニルのような置換基を有するＮ−置換ピペラジン化合物およびその誘導体に関する。発明の背景内皮細胞由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）は、血管平滑筋の弛緩に関与する相互作用剤のカスケードの一部をなす、不安定な体液の作用剤である。従って、ＥＤＲＦは血流に対する血管抵抗の制御や血圧の制御において重要である。幾つかの血管拡張剤は、内皮細胞からＥＤＲＦを放出させることにより作用する（Furchgott ，Ann．Rev．Pharmacol．Toxicol．24，175-197，1984 参照）。最近、Palmerらは、ＥＤＲＦが単純な分子である、一酸化窒素ＮＯと等価であることを示した(N ature 317j 524-526，1987)。ＥＤＲＦの効果を模倣する、三硝酸グリセリン、硝酸アミル、ＮａＮＯ₂およびニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）のような多くのニトロ血管拡張剤は、共通の化学部位、即ちＮＯ（このＮＯもまた血管拡張剤である）に転換することでそうするという仮説が何年間もたてられてきた（Kr uszyna et al.，Tox．& Appl．Pharmacol.，91，429-438，1987;Ignarro，FASEB J.3. 31-36，1989 およびIgnarro et al.，J．Pharmacol．Exper．Therapeutic s 218(3)，739-749，1981参照）。ＷＯ９４／１８９６６に対応するＤＥ４３０５８８１は、アルギニンまたはその誘導体、ＳＮＯ含有化合物、ニトロプルシドナトリウム、および硫酸ニトロソ鉄(II)のような一酸化窒素放出性剤の局所的および全身的な適用のための経皮性治療システムに関する。米国特許第５０３９７０５号（「’７０５特許」）およびＷＯ９３／０７１１４（「’１１４特許文書」）は、ピペラジンから誘導された一酸化窒素放出性ＮＯＮＯエートを含有する組成物およびその用途を含む、一酸化窒素放出性ＮＯＮＯエートを含有する組成物、および高血圧症のような心血管障害の治療におけるその用途を開示している。しかし、’７０５特許および’１１４特許文書のいずれも、ここにクレームする、医薬上許容されるカチオンを包含するＮ−置換ピペラジンから誘導されたＮＯＮＯエートを開示していない。同様に、Hrabieら(J ．Org．Chem. 58: 1472-1476(1993))は、ポリアミン類から誘導されたＮＯＮＯエートを開示し、Ｎ−置換ピペラジンＮＯＮＯエートである、第３級アミンから誘導されたＮＯＮＯエートを開示してはいるが、本発明の特定のＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエートを開示していない。発明の要約以下の構造を有する特定のＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート化合物が、強力な一酸化窒素放出性化合物であることがここに発見された：式中、Ｍは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価であり、そしてＲは、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、式 R⁵―O−N＝N(O)―の基からなる群より選ばれる。一酸化窒素放出性化合物は、とりわけ、血管拡張性の抗高血圧剤として作用し、それゆえ、血圧を下げれば有益な効果がもたらされる心血管障害の治療に有用である。そのような一酸化窒素放出性化合物は、注射後、血液中でＮＯを放出することによって機能すると考えられている。しかし、本発明はこの仮説により限定されるものではない。Ｎ−置換ピペラジンＮＯＮＯエートは、強力な一酸化窒素放出能力を有することに加えて、ポリペプチドや蛋白に標識をつけることに効果的であり、従って強力なＮＯ放出性蛋白を創造する。発明の詳細な記載本発明は、以下の構造を有するＮ−置換ピペラジンＮＯＮＯエート化合物を提供する。式中、Ｍは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価であり、そしてＲは、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、請求の範囲１．以下の式を有するＮ−置換ピペラジン：式中、Ｍは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価であり、そしてＲは以下からなる群より選ばれる：Ｃ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、ここで、当該Ｃ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキルは、無置換であるか、または、アリール、置換アリール、ヘテロ芳香族アリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、およびアシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない；Ｃ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、ここで、当該Ｃ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキルは、無置換であるか、または、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、およびアシルオキシからなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基で置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない；Ｃ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、ここで、当該Ｃ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニルは、無置換であるか、または、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、およびアシルオキシからなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基により置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない；Ｃ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、ここで、当該Ｃ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルは、無置換であるか、または、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、およびアシルオキシからなる群より選ばれる１またはそれ以上の置換基で置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない；式中、Ｒ¹は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、およびスクシンイミドオキシからなる群より選ばれる；式中、Ｒ²およびＲ³は、同一でも異なっていてもよく、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスフェート、モノまたはジ置換ホスフェート、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂ −Ｃ₂₀直鎖アルケニル、および無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルからなる群より選ばれる；式 R⁴−SO₂−の基式中、Ｒ⁴は無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、アリール、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選ばれる；および式 R⁵―O−N＝N(O)―の基式中、Ｒ⁵は無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、および非共有結合されたカチオンからなる群より選ばれる；ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれかが、置換されたＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、置換されたＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、置換されたＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、または置換されたＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルである時、当該置換基は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、およびアシルオキシからなる群より選ばれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サーヴィドラ、ジョセフイー. アメリカ合衆国、メリーランド州 21788、サーモント、ブラウンズレーン、7089 (72)発明者フラビィ、ジョセフアンソニーアメリカ合衆国、メリーランド州 21702、フレデリック、グラントプレイス、630

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式を有するＮ−置換ピペラジン：式中、Ｍは医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子価であり、そしてＲは以下からなる群より選ばれる。無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル；無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル；無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル；無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル；式中、Ｒ¹は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、およびスクシンイミドオキシからなる群より選ばれる；式中、Ｒ²およびＲ³は、同一でも異なっていてもよく、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスフェート、モノまたはジ置換ホスフェート、無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂ −Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルからなる群より選ばれる；式 R⁴−SO₂−の基式中、Ｒ⁴は無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールからなる群より選ばれる；式 R⁵―O−N＝N(O)―の基式中、Ｒ⁵は無置換または置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、無置換または置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、無置換または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニル、非共有結合されたカチオンからなる群より選ばれる。２．該置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキルが、アリール、置換アリール、ヘテロ芳香族アリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない、請求項１の化合物。３．該置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキルが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない、請求項１の化合物。４．該置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニルが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない、請求項１の化合物。５．該置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、アシルオキシからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換されるが、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、およびホスフェート置換基はピペラジン環に結合する炭素上にはない、請求項１の化合物。６．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれかが、置換のＣ₁−Ｃ₂₀直鎖アルキル、置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルキル、置換のＣ₂−Ｃ₂₀直鎖アルケニル、または置換のＣ₃−Ｃ₂₀分枝鎖アルケニルである時、当該置換基は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびそのエステル、アミノ、モノまたはジ置換アミノ、ホスホリルオキシ、モノまたはジ置換ホスホリルオキシ、ホスホニルオキシ、モノまたはジ置換ホスホニルオキシ、ホスホニル、カルボニル、アシル、アロイル、カルボキサミド、シアノ、ニトロ、オキシイミノ、およびアシルオキシからなる群より選ばれる、請求項１の化合物。