HU193750B - Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1) -2-imino-acetamidoJ -3- [3- (kvaterner-ammonio)-l-propén-l-ilj -cef-3-em-4-karboxilátok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállttá- 5 sára.

A 4 390 534 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely 1983 június 28-án lett megadva, az (I) általános képletű cefem és cefem vegyűleteket ismerteti, 10 ahol R¹ jelentése amínocsoport vany védett amínocsoport, R² jelentése hidrogénatom, acil csoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, adott esetben helyettesített cik- 15 Ioalkilcsoport, cikloalkenilcsoport vagy oxigénvagy kénatomot tartalmazó, öttagú heterociklusos gyűrű, amelyet egy vagy több oxocsoport helyettesít, R³ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, 20 aciloxi-alkil-csoport, aciltio-alki 1 - csoport, adott esetben helyettesített piridinio-alkil-csoport, adott esetben helyettesített heterociklusos csoporttal szubsztituált tioalkilcsoport, alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy 25 adott esetben helyettesített tiazolio-alkil-csoport, R⁵ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R⁵· jelentése -COO^- csoport, ha R⁴ jelentése adott esetben helyettesített piridino-alkil- 30

-csoport vagy adott esetben helyettesített tiazolio-alkil-csoport, a szaggatott vonal jelentése egyes vagy kettős kötés.

A fenti anterioritásnak megfelel a 13 762 sz. európai szabadalmi bejelentés, amely 1980 au- 35 gusztus 6-án lett publikálva.

A 4 381 299 (publikálva 1983 április 26-án), a 4 331 665 (publikálva 1982 május 25-én) és a 4 332 798 (publikálva 1982 június 1-én) sz. amerikai egyesült államokbeli 40 szabadalmi leírások szintén a 4 390 534 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltakra vonatkoznak.

A 62 321. sz. európai szabadalmi bejelentés, amely 1982 október 13-án lett publikálva, a (2) általános képletű cefem vegyületeket ismerteti, ahol R¹ jelentése aminocsoport vagy védett amínocsoport, R² jelentése adott esetben helyettesített kisszénatomszámú alifás szénhidrogéncsoport vagy ciklo- 50 alkenilcsoport, az (a) képletű csoport pedig adott esetben helyettesített heterociklusos kationcsoportot jelent, amely egynél több nitrogénatomot tartalmaz. A fenti anterioritás a (2) általános képietü vegyületek gyógyászati- 55 lag elfogadható sóit, továbbá a (3) általános képietü közbenső termékeket is ismerteti, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, R⁴ jelentése védett karboxilcsoport, X jelentése savmaradék. . _er>

Dü

Az 1983 március 23-án közrebocsátott 74 653 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek a (4) általános képletű cefem vegyületek, ahol R¹ jelentése amínocsoport vagy védett, amínocsoport, R² jelentése adott esetben helyettesített kisszénatomszámú alifás szénhidrogéncsoport, kisszénatomszámú cikloalkilcsoport vagy kisszénatomszámú cikloalkenilcsoport, R³ jelentése kisszénatomszámú alkil-amino-csoport, védett nitrogénatomot tartalnazó kisszénatomszámú alkil-amino-csoport, kisszénatomszámú dialkil-amino-csoport, kisszénatomszámú szulfo-alkil-amino-csoport, kisszénatomszámú hidroxi-alkil-amino-csoport, védett nitrogénatomot tartalmazó, kisszénatomszámú hidroxi -alkil-amino-csoport, aciloxi- (kisszénatomszámú alkil) -csoport, (kisszénatomszámú alkoxi) - (kisszénatomszámú alkoxi)-kisszénatomszámú alkil)-csoport, di(kisszénatomszámú alkil)-amino-(kisszén atomszámú alkil)-csoport, (kisszénatomszámú alkiltio) - (kisszénatomszámú alkil)-cső pert, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, (kisszénatomszámú alkoxi)-(kisszénatomszámú alkoxi) -csoport, kisszénatomszámú hidroxi-alkoxi-csoport, acil-(kisszénatomszámú alkil)-csoport, kisszénatomszámú hidroxí-alkiltio-csoport, di(kisszénatomszámú alkil)-amino-(kisszén atomszámú alkiltio)-csoport, nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen, öttagú heterociklusos csoport, nitrogénatom-tartalmú, telítetlen, öttagú heterociklusos csoporttal helyettesített tiocsoport vagy nitrogénatom-tartalmú, telítetlen öt- vagy hattagú heterociklusos csoporttal helyettesített kisszénatomszámú tioalkilcsoport, amely alkalmas további helyettesítőket is hordozhat, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport.

A fenti anterioritásban a (4) általános képletű vegyületek sóit is leírják.

Az 1982 június 1-én publikált 4 332 800 sz.. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lerásban többek között az (5) általános képletű vegyűleteket ismertetik, ahol R¹ jelentése amínocsoport vagy védett amínocsoport, R² jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport.

Az 1982 március 24-én publikált 47 977 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek a (6) általános képletű cefem vegyületek és sóik, ahol m értéke 0 vagy 1, Am jelentése adott esetben helyettesített amínocsoport, T jelentése tiadiazolilcsoport, amelynek egy-egy szénatomja kapcsolódik a két szomszédos csoporthoz, R₂ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy adott esetben helyettesített karbamoilcsoport, R, jelentése adott esetben helyettesített tiazoliocsoport, adott esetben helyettesített pirazoliocsoport, tri (kisszénatomszámú alkil)-ammonio-csoport vagy egy (b) általános képletű piridiniocsoport, ahol R^ű jelentése helyettesített kisszénatomszámú alkilcsoport (amelynél a szubsztituens cikloalkil-, fenil-, hidroxil-, alkoxicsoport, halogénatom, ciano-, karbamoil-, karboxil- vagy szulfocsoport lehet), kisszénatomszámú alkenilcsoport, karboxilcsoporttal helyettesített kisszénatom3

-3193750 számú alkenilcsoport, kisszénatomszámú alkiltiocsoport, karboxilcsoporttal helyettesített kisszénatomszámú alkiltiocsoport, amínocsoport, monoszubsztituált aminocsoport (amelynél a helyettesítő kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkanoil- vagy amino-benzol-szulfonil-csoport), di (kisszénatomszámú alkil)-amino-csoport, helyettesített karbamoilcsoport (amelynél a helyettesítő kisszénatomszámú alkilcsoport, kisszénatomszámú hidroxi-alkil-csoport, kisszénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy cianocsoport), di (kisszénatomszámú alkil)-karbamoil-cso port, tiokarbamoilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport, hidroxilcsoport, kisszénatomszá mú alkoxicsoport, halogénatom, (kisszénatomszámú alkoxi)-karbonil csoport, kisszénatomszámú alkanoiloxi-csoport, kisszénatomszámú alkanoilcsoport, karboxilcsoport, szulfocsoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy hidroxi-szulfo-(kisszénatomszámú alkil)-csoport, R⁶ jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport vagy megegyezik R° jelentésével, R^c jelentése hidrogénatom vagy megegyezik R jelentésével.

Hasonló vegyületekre vonatkozik az 1981 március 11-én publikált 25 017 sz. európai szabadalmi bejelentés is.

Az 1981 június 24-én közrebocsátott 30 630 sz. európai szabadalmi bejelentés a (7) általános képletű 3-vinil-cefem vegyületeket és sóikat ismerteti, ahol R¹ jelentése adott esetben védett aminocsoporttal helyetesített heterociklusos csoport, amely halogénatom szubsztituenst is tartalmazhat, vagy egy (c) általános képletű csoport, ahol R³ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, R² jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport, A jelentése kisszénatomszámú alkiléncsoport, amely helyettesített lehet, s a helyettesítő aminocsoport, védett aminocsoport, hidroxilcsoport, oxocsoport vagy egy =N-OR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, kisszénatomszámú cikloalkenilcsoport, kisszénatomszámú alkinilcsoport, kisszénatomszámú alkenilcsoport (amely adott esetben karboxilcsoporttal vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített), kisszénatomszámú alkilcsoport (amely adott esetben egy vagy több karboxil-, védett karboxil-, amino-, védett amino-, ciano-, foszfono-, védett foszfonocsoporttal vagy egy heterociklusos csoporttal helyettesített, s ez utóbbi maga is helyettesített lehet).

A fenti anterioritás különösen a (8) általános képletű vegyületeket tárgyalja, ahol -OR⁴ jelentése metoxicsoport, karboxi-metoxi-csoport, tercier-butoxi-karbonil - metoxi-csoport vagy 1-(tercier-butoxi-karbonil)-etoxi-csoport.

Az 1975 június 25-én publikált 1 399 086 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás általános kitanítása óriási számú (9) általános képletű ceíalosporint fog át, ahol R jelentése hidrogénatom vagy egy szerves csoport, R^ű je4 lerltése egyértékű szerves éterképző csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik az oxigénatomhoz, B jelentése =S vagy =S-0 képletű csoport, P jelentése szerves csoport.

A (9) általános képletű vegyületek egyik alcsoportjánál P többek között egy (d) általános képletű vinilcsoportot képez, ahol R³ és R⁴ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, cianocsoport, (kisszénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport vagy helyettesített vagy helyettesítetlen cikloalifás, aralifás vagy aromás csoport. A lehetséges R csoportok között azonban nincs megemlítve az 5-amino-1,2,4-tiadiazól-3-il-csoport, és arra sincs utalás, hogy P jelentése kvaterner ammoniocsoporttal helyettesített propenilcsoport lehet.

A 3 971 778 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a belőle kiválasztott 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 és 4 093 803 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások is hasonló vegyületeket ismertetnek.

Az 1983 szeptember 14-én publikált 88 385 sz. európai szabadalmi bejelentésből ismertek a (10) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése szubsztituálatlan tiadiazolilcsoport, R² jelentése karboxi-(kisszénatomszámú a kii)-csoport vagy védett karboxilcsoporttal helyettesített kisszénatomszámú alkilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kisszénatomszámú alkenilcsoport, R⁴ jelentése karboxilcsoport vagy védett karboxilcsoport. Jóllehet az R³ szubsztituens lehetséges jelentései között felsorolják az 1-propenil-csoportot is, a leírás csak olyan vegyületekre ad példát, ahol R³ jelentése hidrogénatom, kióra*om vagy vinilcsoport.

Az 1981 december 22-én publikált 4 307 233 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között a (11) általános képletű 3-vinil-cefalosporin-származékokat ismerteti, ahol R⁵ jelentése, többek között, alkilcsoport, vinilcsoport, ciano-metil-csoport vagy egy védőcsoport, például 2-metoxi-prop-2-il-csoport, R³ és R⁴ jelentése alkilcsoport (amely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesített) vagy fenilcsoport, vagy R³ és R⁴ a szomszédos nitrogénatommal együtt ö:- vagy hattagú telített heterociklusos gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy további heteroatomot is tartalmaz, ahol ez nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, és adott esetben alk Icsoporttal helyettesített. A (11) általános képletű ismert vegyületek közbenső termékek 3 tiovinil-cefalosporin-származékok előállításánál. A leírásban nincs utalás olyan vegyületekre, ahol a 2-amino-tiazol-4-il- szubsztituens helyett 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il-csoport, vagy a 3-as helyzetű szubsztituens kvaterner-ammonio-csoporttal helyettesített propenilcsoport lenne. A fenti anterioritásnak megfelel a 2 051 062 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás.

-4193750

Az 1982 június 9-én publikált 53 537 sz. európai szabadalmi bejelentés többek között a (12) általános képietű 3-vinil-cefalosporin-származékokat ismerteti, ahol Rj és Rs, azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együttesen 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoportot képeznek, Rj jelentése savat védő csoport, R₂ jelentése savat védő csoport, például észtercsoport, R₃ és R₄ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkilcsoport (amely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesített) vagy fenilcsoport, vagy R₃ és R₄ a szomszédos nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú telített heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben egy másik heteroatomot is tartalmaz, ahol a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom lehet, s adott esetben alkilcsoporttal helyettesített.

A (12) általános képietű ismert vegyületek közbenső termékek 3-tiovinil-cefalosporin-származékok szintézisénél. Nincs utalás azonban az anterioritásban olyan vegyületekre, amelyeknél a 2-aminotiazol-4-il szubsztituens helyett 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il-csoport lenne jelen, vagy a 3-as helyzetű szubsztituens kvaterner-ammoniocsoporttal helyettesített propenilcsoport volna.

A fentiekhez hasonló vegyületeket ismertet a 4 423 214 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Az 1982 június 2-án publikált 53 074 sz. európai szabadalmi bejelentés kitanítása rendkívül nagy számú (13) általános képletü 3-vinil-cefaíosporin-származékot fog át, ahol R?_a jelentése a vegyületek egyik alcsoportjánál egy (e) általános képletü csoport, ahol R₅ jelentése többek között, hidrogénatom, alkilcsoport, viniiesoport, ciano-metil-csoport, oximcsoportot védő csoport, például tritilcsoport stb., vagy egy (f) általános képietű csoport, ahol Rj és Rj jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy együttesen 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoport, Rg jelentése hidrogénatom vagy egy savat védő csoport, R°_a jelentése hidrogénatom vagy egy savat védő csoport, például metoxi-metil-csoport, R° jelentése a (13) általános képletü vegyületek egyik csoportjánál metilcsoport, amely öt- vagy hattagú aromás heterociklusos gyűrűvel helyettesített, ahol a heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot tartalma'z; és így például 2- vagy

3-piridil-, 2- vagy 3-tienil- vagy 2- vagy 3-furilcsoport, R₃ jelentése egy (g) általános képletü csoport, ahol R₄ jelentése alkilcsoport, trihalogén-metil-csoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport.

A fenti ismert vegyületek közbenső termékekként szerepelnek olyan vegyületek előállításánál, ahol a 3-as helyzetű szubsztituens egy (h) általános képletü csoport. A leírás szerint ez utóbbi ismert vegyületek antibakteriális hatásúak.

Jóllehet a fenti anterioritásban szereplő szubsztituensek definíciója tartalmazza annak lehetőségét, hogy R° nitrogéntartalmú heterociklusos csoporttal helyettesített metilcsoportot jelent, mind a közbenső termékeknél, mind pedig a végtermékeknél (és így heterociklusos csoporttal helyettesített propenilcsoporthoz jutunk), a kitanításban csak az szerepel, hogy a heterociklusos gyűrű az egyik szénatomján keresztül kapcsolódik. Ezért semmilyen utalás nincs kvaterner-ammoniocsoporttal helyettesített propenilcsoportra. A közbenső termékekre és a végtermékekre vonatkozó példákban R° jelentése csak metilcsoport. Továbbá, mind a közbenső termékeknél, mind pedig a végtermékeknél a propenilcsoportnak egy második szubsztituenst is tartalmaznia kell (-O₃SR⁴, illetve -SR általános képietű csoportot). Arra sincs semmilyen utalás, hogy a 2-amino-tiazol-4-il-csoport helyett egy 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il-csoport lenne jelen.

Az 1982 június 9-én publikált 53 538 sz. európai szabadalmi bejelentés többek között a (14) általános képletü 3-vinil-cefalosporin intermediereket ismerteti, ahol n értéke 0 vagy 1, R⁵ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, viniiesoport, ciano-metil-csoport vagy egy oximot védő csoport, R³ jelentése halogénatom. Nincs kitanítás vagy utalás a 2-amino-tiazol-4-il-csoport helyett 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il-csoportra, és arra sem, hogy a 3-as helyzetben 3-halogén-l-propén-l-jl-csoport lenne jelen.

A találmány értelmében új cefalosporin-származékokat állítunk elő, amelyek kiemelkedő antibakteriális hatással rendelkeznek. Ezek az új vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők; ebben a képletben

R² jelentése 1—4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, vagy pedig 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport;

-N®sQ jelentése (as), (at), (au) vagy (av) általános képletü vagy (ar) képletü kvaterner ammóniocsoport és ezekben

R¹³, R'⁴ és R'⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁶ jelentése hidrogénatom, amino-, formil-amino-, karbamoií-, (1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-, karboxil-, karboxi-(l — 4 szénatomos)-alkil-, karboxi-(l—4 szénatomos)-alkil-tio-, amino-(l—4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy a piridilgyűrűvel anallált gyűrűt képező 3 vagy 4 szénatomos alkilénlánc,

R’⁷ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képietű vegyületek hidrátjai is, valamint az (I) általános képietű vegyületek tautomer alakjai, például azok, amelyekben a 2-amino-tiazol-4-il-csoport 2-imino-tiazolin-4-il-csoport alakjában van jelen, továbbá az 5 (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sói is.

Amint az a szerkezeti képletről leolvasható, az (I) általános képletű vegyületek „szín“ vagy „Z“ konfigurációjúak, az alkoxi-imino-csoportot tekintve. Mivel a vegyületek geometriai izomerek, valamennyi „anti“ izomer is jelen lehet. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek legalább 90% „szín izomert tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen olyan „szín izomerek, amelyek gyakorlatilag mentesek a megfelelő „anti izomerektől.

Az alkoxi-imino-csoport helyzete folytán lehetséges geometriai izomereken túlmenően az (1) általános képletű vegyületek (valamint a (VIII) és (IX) általános képletű közbenső termékek) a propenilcsoport kettőskötése következtében is geometriai (cisz és transz) izomereket képeznek. A találmány mind a cisz (,,Z“), mind a transz („E) izomerek előállítására kiterjed.

Az (I) általános képletű vegyületek nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sói ásványi savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval, vagy szerves savakkal, például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval, hangyasavval, maleinsavval, oxálsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mán' dulasavval, aszkorbinsavval, almasavval, vagy szerves szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, vagy más, a penicillineknél és a cefalosporinoknál ismert és alkalmazott savakkal alkotott savaddíciós sók lehetnek. E savaddíciós sókat önmagában ismert módon állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedő antibakteriális hatást mutatnak különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, s felhasználhatók az embereken és állatokon fellépő bakteriális fertőzések kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan beadható gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk önmagában ismert módon, ismert vivőanyagok és segédanyagok felhasználásával, s a gyógyászati készítményt dózisegységet tartalmazó alakban vagy több dózist tartalmazó tartályban tárolhatjuk. A készítmény lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió, ahol a hatóanyag olajos vagy vizes vivőanyagban van jelen, s a készítmény a szokásos diszpergáló, szuszpendáló vagy stabilizáló szereket tartalmazhatja.

A gyógyászati készítmény száraz por alakjában is tárolható, amelyből a felhasználás előtt készítjük el a beadható gyógyászati készítményt, például steril-, pirogén anyagoktól mentes vízzel.

Az (I) általános képletű vegyületekből kúpot is készíthetünk a kúpkészítésnél szokásos alapanyagok, például kakaóvaj vagy más gliceridek felhasználásával.

Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben más antibiotikumokkal, így penicillinekkel vagy más cefalosporinokkal kombinálva adjuk be.

A dózisegységet tartalmazó gyógyászati készítményekben az (I) általános képletű hatóanyag mennyisége általában 50—1500 mg. A hatóanyagból alkalmazott dózis függ a beteg súlyától és korától, valamint a betegség természetétől és súlyosságától, és az orvos határozza meg. Felnőtt ember kezelésénél azonban a dózis naponta rendszerint 500—5000 mg, a beadás módjától és gyakoriságától függően. Intramuszkuláris vagy intravénás beadás esetén a teljes dózis felnőtt ember részére naponta 750—3000 mg, több részletben. Ez rendszerint elegendő, jóllehet némelyik (I) általános képletű vegyületből ennél nagyobb napi dózisra is szükség lehet Pseudomonas okozta fertőzések esetén.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:

1) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- [3- (trimetil-árumon io) -1 - propén- 1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

2) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (1-metil-pirrölidino) -I -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,

3) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-piridinio-l-propén- 1-il) -cef-3-em-4-karboxilát,

4) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-im ino-acetamido] -3- [3- (3-amino-piridinio) -1-propén- 1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

5) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-iI) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3- (3-íormil-amino-piridinio) -1 -propén-1-il] -cef-3-em-4 -karboxilát,

6) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-amino-metil-piridinio) -1 - propén - 1-il] -cef-3-em-4 -karboxilát,

7) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-íl)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-karbamoil-piridinio) -1 -propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

8) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) -1 -propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

9) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2-metil-tiazolio) -1-propén- 1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

10) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2-amino-5-tiazolo [4,5-c] piridinio) -1-propén-1-il] -3-cefem-4-karboxilát,

11) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tia diazol-3-i 1) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3- (4-hidroxi-metil-piridino) -1-propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,

-6193750

12) 7- [2- (5-atnino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3-(3-hidroxi-metil-piridino)-l -propén-1-il] -cef-3-em-4 -karboxilát,

13) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadíazol-3-ϊ 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- [4- (N-metii-karbamoil) -piridinio] -1 -propén -1 - il] -cef-3-em-4-karboxilát,

14) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazól-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2,3-propilén-piridinio) -1-propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,

15) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-íl)-2-(etoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) - 1 - propén -1 - il ] -cef-3-em-4 -karboxilát,

16) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tia dia zol-3-ii) -2- (ciklopentiloxi-imino) -acetamido] -3- [3 - (4 -karbamoil-piridinio) -1 -propén- 1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

17) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) '2- (alliloxi-imino) - acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-pirid ino) -1 - propén- 1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

18) 7- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (propargiloxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio)-1-propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

19) 7- [2- (5-amíno-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- ]3- (4-karboxi-piridinio) -1-propén - 1-il] -cef-3-em-4-karboxilát,

20) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (etoxi-imino)-acetamido] -3- [3-(4-karboxi-piridinio)-2-propén-1 -il] -cef-3-em-4-karb oxilát,

Betű -N°^SQ általános

21) 7- [2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) - acetamido] -3-[3-(3-karboxi-mctil-piridinio)-! -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát és

22) 7- [2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi -metiItio-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát.

A leírásban a különféle reakciókomponen¹θ sek, közbenső termékek és végtermékek megjelölésére a következő számozási rendszert alkalmazzuk:

(római szám) — (arab szám, ha szükséges), (betű, ha szükséges)

A római szám azt jelzi, hogy az illető vegyület végtermék [I], vagy pedig közbenső termék vagy egyéb reakciókomponens [í-től eltérő bármelyik római szám.]. Az arab számokat és a betűket nem használjuk olyan esetekben, amikor az egész vegyülettípusra akarunk utalni.

Az arab szám az R² szubsztituens meghatározott jelentését jelzi.

Az arab szám utáni betű az -N^Q álta²⁵ lá ios képletű kvaterner-ammonio - csoport adott jelentésére vonatkozik.

Az egyszerűség kedvéért az alábbiakban összefoglaljuk néhány előnyös R² csoportnak és kvaterner-ammonio-csoportnak tulajdoní30 tolt arab számok, illetve betűk jelentését.

Arab szám R² metilcsoport etilcsoport allilcsoport

4 propargilcsoport ciklopentilcsoport képletű csoport

A 1-metíl-pirrolidinio-csoport

B pirídiniocsoport

C 2-amino-5-tiazolo[4,5-c] piridinio-csöpört

D trimetil-ammonio-cscport

E 3-amino-piridinio-csoport

F 3-(formil-amino)-piridinio-csöpört

G 3-karbamoil-piridinio-csoport

H 4-karbamoil-piridinío-csoport

I 3-(amino-metil)-piridinio-csöpört

J 2-metil-tiazolio-csoport

K 3-(hidroxi-metil)-piridinio-csoport

L 4-(hidroxi-metil)-piridinio-csoport

M 4-(N-metil-karbamoil)-piridinio-csoport

N 4-karboxi-piridinio-csoport

2,3-própilén-piridinio-csoport

P 3-(karboxi-metil)-piridinio-csoport

Q 4-(karboxi-metiltic)-piridinio-csoport

Az (I) általános képletű vegyületek első kiértékelése során meghatároztuk a vegyületek minimális gátló koncentráció (MIC) értékét kétszeres sorozathígításos módszerrel, θ„ Müller-Hinton-féle agar-agar táptalajon, mikroorganizmusok hat csoportjának 32 törzsével szemben. A vizsgálatok folyamán kapott MIC-értékek geometriai átlagát az 1. táblázat tartalmazza.

-7193750 . táblázat

Vegyület j elölése	Konf iguráció a kettőskötésnél		MIC geometriai átlaga, mikrogramm/ml
/G+/-Ia /5/	/G+/-Ib /5/	/G-/-Ia /5/	/G-/-Ib /5/	/G-/-II /5/	/G-/-III /7/
I-1A	E/Z = 1/1	0,26	0,70	0,05	0,15	0,23	2,4
I-1A	E/Z = 7/1	0,13	0,35	0,029	0,05	0,17	1,4
I-1B	E	0,20	0,40	0,016	0,044	0,11	1,6
I-1B	E/Z = 1/4	0,35	0,80	0,05	0,11	0,35	3,5
I-1C	E	0,10	0,20	0,0071	0,033	0,087	3,8
I-1D	E/Z = 1/1	0,61	1,4	0,10	0,26	0,46	2,4
I-1D	E/Z = 10/1	0,30	0,53	0,05	0,076	0,26	1,3
I-1E	E	0,20	0,40	0,0094	0,029	0,10	1,4
1-1F	E	0,15	0,40	0,0094	0,033	0,099	1,2
I-1G	E	0,20	0,35	0,0094	0,033	0,10	1,4
I-1H	E	0,20	0,40	0,013	0,043	0,10	0,97
I-1I	E	0,80	1,6	0,10	0,20	0,69	3,1
I-1J	E	0,17	0,35	0,025	0,076	0,15	1,6
I-1K	E	0,35	0,80	0,029	0,044	0,20	3,5
I-1L	E	0,26	0,61	0,029	0,088	0,15	2,6
I-1M	E	0,35	0,70	0,029	0,10	0,17	2,3
I-1N	E/Z = 7/1	1,2	1,6	0,013	0,066	0,30	5,7
I-1O	E	0,17	0,35	0,029	0,033	0,11	14
I-2H	E	0,20	0,40	0,014	0,057	0,15	1,4
I-2N	E	1,2	2,1	0,016	0,11	0,35	4,7
I-2N	Z	1,4	3,1	0,044	0,15	0,69	10
I-3H	E	0,23	0,40	0,057	0,10	0,52	1,9
I-4H	E	0,26	0,46	0,066	0,1 1	0,60	2,6
I-5H	E	0,13	0,40	0,20	0,46	2,1	4,2
I-1P	E	0,8	1,6	0,013	0,087	0,34	14
I-1Q	E	0,7	0,92	0,0095	0,044	0,23	14

(G-j-)-Ia: penicillinre érzékeny Staphylococcus aureus (5 törzs) (G-(-)-Ib: penicillinnel szemben rezisztens

Staphylococcus aureus (5 törzs) 45 (G—)-la: cefalotinre érzékeny Escherichia coli (2 törzs), Klebsiella pneumoniae (1 törzs) és Proteus mirabilis (2 törzs) (G—)-lb: cefalotinnel Szemben rezisztens Escherichia coli (3 törzs) és Klebsiella pneumoniae (2 törzs) (G — )-II: M, morganii (1 törzs), Enterobacter cloacae (2 törzs) és Seratia marcescens (2 törzs) (G—)-III: Pseudomonas aeruginosa (7 törzs)

A 2. táblázatban néhány (I) általános képletű vegyületre megadjuk az egéren mért protektív dózist (PD₆₀) három kiválasztott mikroorganizmussal szemben.

A 3. táblázatban néhány (I) általános képletű vegyület egereknek 20 mg/kg dózisban történő intramuszkuláris beadása utáni vérszintjét tüntetjük fel.

2. táblázat PD₅₀ mg/kg

Vegyület	Staphylococcus	Escherichia	Pseudomonas
jelölése	aureus Smith	coli Juhi	aeruginosa A9843A
I-1B	0,44	0,028	7,7
I-1B	0,65	0,072	nem vizsgáltuk
I-1C	0,22	0,013	nem vizsgáltuk

-8193750

14

2. táblázat (folytatás)

Vegyület jelölese	Staphylococcus aureus Smith	Escherichia cqIí Juhi	Pseudomonas aeruginosa A9843A
I-1G	0,96	0,021	5,92
I-1H	0,39	0,015	3,9
1-1J	0,35	0,029	nem vizsgáltuk
I-1K	0,53	nem vizsgál tűk	nem vizsgáltuk
I-1M	0,96	nem vizsgáltuk	nem vizsgáltuk
I-1N	’ 2,0	nem vizsgáltuk	nem vizsgáltuk
1-10	0,26	0,17	nem vizsgáltuk
I-2N	5,0	nem vizsgáltuk	nem vizsgáltuk

3. táblázat
Vegyület jelölése	c max	Tl/Í	AUC
mikrogramm/ml	perc	mikrogramm óra/ml
I-1B	17	21	11
I-1C	21	32	18
I-1D	20	19	1 1
I-1H	23	16	14
I-1J	19	16	9,7
I-1K	24	14	14
I-1M	20	23	14
I-1N	24	19	18
1-10	28	32	17
I-2N	22	20	12
I-3H	19	47	25
I-4H	27	22	16
I-5H	22	32	18

A találmány szerinti eljárás előnyös változatait az la., lb és le. reakcióvázlat mutatja be. Egy alternatív eljárásváltozatot a 50 2. reakcióvázlat szemléltet. A „Ph“ rövidítés fenilcsoportot jelent. A -CH(Ph)₂ csoport tehát benzhidrilcsoport, amely előnyös karboxilcsoportot védő csoport. Y jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom. 55

Az la. reakcióvázlat két alternatív módszert mutat be a (XII) általános képletű vegyületnek a (IX) általános képletű vegyületből történő előállítására. A közvetlen módszer, amelynél egy (XI) általános képletű 60 tercier-amint alkalmazunk, valamennyi (I) általános képletű vegyület előállítására felhasználható. A közvetett módszernél, ahol a szintézis a (X) általános képletű vegyületen keresztül történik, reagensként egy sze- gg kunder amint veszünk, és a képződő (X) általános képletű tercier amint a következő lépésben kvarternerezzük.

Az R-NH-R’ általános képletű szekunder amin — ahol R és R’ külön-külön 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy együtt egy tetrametilén-láncot képvisel — előnyösen dimetil-amin vagy pirrolidin lehet. Ez a közvetett módszer olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, ahol a kvarterner -ammónio-csoport helyén trialkil-ammónio- vagy pirrolidinio-csoport áll. A közvetett módszer tehát nem alkalmas olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a kvaterner nitrogénatom telítetlen heterociklusos gyűrűben, például piridinio-, tiazolio- vagy 2-amino-5-tiazolo [4,5-c] piridinio-gyürűben foglal helyet. Az R”Z kvaternerezőszer általános képletében R” 1—4 szén9

-9193750 atomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, Z pedig klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

Az lb, reakcióvázlaton bemutatott eljárás olyan tekintetben változata az la. reakcióvázlat szerinti eljárásnak, hogy a (II) képletű kiindulási vegyület 7-amino-csoportja a reakciólépések többségében Schiff-bázissal védett, s a 7-es helyzetű aminocsoport acilezését a szintézis egy későbbi szakaszában végezzük el. Egyébként ez a két eljárásváltozat hasonló egymáshoz.

Az le. reakcióvázlaton bemutatott eljárás az lb. reakcióvázlat szerinti eljárás további változata. Az la. és lb. reakcióvázlat szerint a 3-as helyzetű oldallánc kvaternerezése az utolsó lépés, az le. reakcióvázlat szerint viszont az utolsó lépés a 7-es helyzetű aminocsoport acilezése. Az la., lb. és le. reakcióvázlat szerinti összefüggést az ld. reakcióvázlat folyamatábrája mutatja.

Az la., lb. és le. reakcióvázlaton a benzhidrilcsoportot tüntettük fel előnyös, karboxilcsoportot védő csoportként. A szakember számára nyilvánvaló, hogy más, önmagukban ismert védőcsoportok is alkalmazhatók erre a célra.

A (III) általános képletű acilezőszert valamelyik származéka, például a savhalogenid, aktivált észter, vegyes savanhidrid stb. alakjában használhatjuk. Ezek mind ismert vegyületek. A (III) általános képletű acilezőszert előnyösen a megfelelő savklorid alakjában használjuk. Az acilezőszer aminocsoportja védett lehet valamilyen szokásos aminocsoportot védő csoporttal, például tritilcsoporttal, formilcsoporttal stb.

A (VI) vagy (XV) képletű foszfónium-jodidnak (VII) vagy (XVI) képletű foszforiliddé történő átalakítására alkalmazott bázis például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, (OH^-) alakban lévő IRA-410 gyanta, (CO₃~) alakban lévő IRA gyanta stb. lehet, vagy ezek keverékei is használhatók.

A (VII) képletű íoszforilid (VIII) képletű 3-klór-propeniI-cef-3-em vegyületté, illetve a (XVI) képletű vegyület (XVII) képletű vegyületté történő átalakítására alkalmazott klór-acetaldehid a kereskedelemből beszerezhető 40—50%-os vizes oldat, desztillált oldat (amely például 70%-os) vagy vízmentes aldehid lehet.

Azt tapasztaltuk, hogy a (VII) képletű vegyületből az la. reakcióvázlat szerint előállított (VIII) képletű vegyület Z:E izomeraránya a propenilcsoport kettőskötésénél általában 2:1 körül volt. Másrészt, a (XVIII) képletű vegyületből az lb. reakcióvázlat szerint előállított (VIII) képletű vegyület többnyire majdnem kizárólag a Z izomerből állt. Ezt a különbséget nem okozhatja az alkalmazott szintézisút, csak a Wittig-reakciónál alkalmazott reakciókörülmények közötti eltérések. (A Wittig-reakció a (VII) képletű vegyület átalakítása (Vili) képletű vegyületté, illetve a (XVI) képletű vegyület átalakítása (XVII) képletű vegyületté).

Azt is megfigyeltük, hogy ha a Wittig-reakciónál megfelelő szilil reagenst, például Ν,Ο-bisz (trimetil-szi li 1) -acetamidot használunk, akkor javul a (VIII), illetve (XVII) képletű vegyület termelése és tisztasága. A szililező reagenst előnyösen 2—5 mólekvivalens mennyiségben vesszük.

Amikor a (VIII) képletű klór-propenil-ceíem vegyületet acetonban nátrium-jodiddal reagáltatjuk a (IX) képletű jód-propenil-cefem vegyületté, a jódozás folyamán a propenilcsoport kettőskötése Z alakból E alakba izomerizálódik. Ha a reakcióidő rövid, akkor nagy mértékben megmarad a kiindulási (VIII) képletű vegyület konfigurációja, míg hosszú reakcióidő alatt elsősorban a (IX) képletű vegyület E izomerje képződik. A magas hőmérsékleten túlságosan hosszú ideig végzett reagáltatás azonban kevésbé tiszta (IX) képletű vegyületet eredményez. Vizsgálataink szerint mintegy 10 percig tartó’ reagáltatás 25°Con vagy 2 órán át tartó reagáltatás 5°C-on jo termeléssel szolgáltat tiszta (IX) képletű vegyületet.

Ha az le. reakcióvázlat szerint járunk eí, azt tapasztaltuk, hogy a (XIV) képletű vegyület nátrium-jodiddal történő jódozásakor tisztább termékhez jutunk, ha az acetonos oldatot szén-tetrakloriddal hígítjuk, amikor a jódozás gyakorlatilag befejeződött, és a reakció izomerizációs részét aceton és szén-letraklorid elegyében folytatjuk le.

Amikor a (XVII) képletű klór-propenil-cefem vegyület (XIX) képletű jód-propenil-cefem vegyületté történő jódozását kálium-jodiddal dimetil-formamidban viteleztük ki, a kettőskötés izomerizációja Z-ből E formává éppen olyan gyorsan lejátszódott, mint a jódazás. Az egész reakció szobahőmérsékleten 45 perc alatt befejeződött, és tiszta (XIX) képletű vegyületet kaptunk anélkül, hogy a reakció folyamán az elegyet szén-tetrakloriddal hígítottuk volna.

A (XII) általános képletű vegyület védőcsoportját a vegyület tisztítása nélkül eltávolítottuk, és az (I) általános képletű terméket fordított fázisú oszlopkromatográfiával tisztítottuk, olyan üvegoszlop alkalmazásával, amely PrepPAK-500/C,_g töltetet (gyártó Waters’ Associates) tartalmazott.

A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás hasonló az la. reakcióvázlaton látható eljáráshoz, azzal az eltéréssel, hogy a kvaternerezés előtt először S-oxiddá alakítjuk a (XXIII) általános képletű vegyületet, amely az la. reakcióvázlaton szereplő (IX) általános képletű vegyületnek felel meg. A (XXV) általános képletű vegyületet ezután redukáljak, majd a továbbiakban ugyanúgy járunk el, mint az la. reakcióvázlat esetén.

A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásnál a

7-es helyzetű oldalláncban lévő aminocsoportot előnyösen védőcsoporttal látjuk el. Védőcsoportként valamely ismert, aminocsoport védésére szokásosan használt csoportot, például tritilcsoportot alkalmazunk.

-10193750

A (III) általános képletű acilezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatok ismert eljárások alkalmazásával. A 7470 sz. európai szabadalmi leírás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, ahol R² jelentése metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport. A fentebb már hivatkozott 4 390 534 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sokféle olyan (III) általános képletű vegyület előállítását mutatja be példákkal, ahol R² jelentése például ciklopentíl-, 2-ciklopentén-l-il-, allil-, 2-propinil-, 1-(tercier-butoxi-karbonil) -1 - meti 1 -éti I -, 1 - (tercier-butoxi-karbonil) -1 -ciklopentil-, 1 - (etoxi-karbonil)-1 -metil-etil-, tercier-butoxi-karbonil-metil-, 1 - (tercier-butoxi-karbonil)-2-metil-propil-, tritilcsoport stb,

Az la., Ib. és le. reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű

7-amino-3- (klór-metil) -cef-3-em-4-karbonsavészter ismert vegyület.

Az (I) általános képletű kvaterner-ammonio-származékok előállításához használt (XI) általános képletű tercier aminok és R-NH-R’ általános képletű szekunder aminok vagy ismert vegyületek, vagy ismert módon könnyen előállíthatok. Az aminok közül igen sok beszerezhető a kereskedelemből.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet — ahol R² jelentése a fentivel egyező, B¹ egy szokásos karboxilcsoportot védő csoportot, B² hidrogénatomot vagy egy szokásos aminocsoportot védő csoportot, Z klóratomot, brómatomot vagy jódatomot képvisel, m értéke θ vagy 1 — egy az -N^Q fenti meghatározásának megfelelő N=Q tercier aminnal, vagy egymást követően egy R-NH-R’ általános képletű szekunder aminnal, majd egy R”Z általános képletű vegyülettel — ezekben a képletekben R,R’,R” és Z a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk, és abban az esetben, ha m értéke 1, a kapott szulfoxidot önmagában ismert módon redukáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XXIH általános képletű vegyületet — ahol -N®zQ jelentése egyezik a fent megadottal — egy (XXX) általános képletű karbonsavval — ahol B² és R² jelentése egyezik a fent megadottal — vagy annak acilezésre alkalmas származékával ragáltatunk.

A reakciókat nem vizes szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-amidban, diklór-metánban, kloroformban, etil-éterben, hexánban, etil-acetátban tetrahidrofuránban, acetonitrilben stb. vagy szerves oldószerek elegyeiben vitelezzük ki. A reakciókat célszerűen —10 és 50°C közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten. A kvaternerezés folyamán leg18 alább mólekvivalens mennyiségű tercier amint használunk a (IX), (XIX), (XXIII) vagy (XXIV) általános képletű vegyületekhez, előnyösen azonban 25—100% feleslegben veszszük a tercier amint.

A találmány szerinti eljárásnál a karboxilcsoport védelmére alkalmas B' csoportok a szakember számára ismertek. Ilyenek például a következők: aralkilcsoportok, így benzil-, ρ-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil- vagy difenii-metil-csoport (benzhidrilcsoport); alkilcsoportok, így tercier-butil-csoport; halogén-alkil-csoportok mint 2,2,2-triklór-etil-csoport, továbbá egyéb, a szakirodalomban leírt, karboxilcsoportot védő csoport. [Például az 1 399 086 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás]. Előnyösen olyan védőcsoportokat alkalmazunk, amelyek savval történő kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyös csoport a karboxilcsoport védelmére a benzhidril- és a tercier-butil-csoport.

A találmány szerinti eljárásnál az aminocsoport védelmére alkalmas B² csoportok szintén ismertek a szakember számára. Ilyenek például a kővetkezők: tritilcsoport és acilcsoportok, így klór-acetil-, formil- vagy triklór-etoxi-karbonil-csoport. Előnyösek azok a védőcsoportok, amelyek savas kezeléssel könnyen eltávolíthatók. Különösen előnyös védőcsoport az aminocsoport védelmére például a tritilcsoport.

Abban az esetben, ha a cefem gyűrűt az 1-oxid (m=l) alakjában alkalmazzuk, az 1-oxidot önmagában ismert módon, például m-klór-perbenzoesavval, perecetsavval, nátriumvolframáttal stb. végzett oxidációval állítjuk elő. Később az 1-oxidot ismert módon redukálhatjuk, például úgy,hogy a megfelelő alkoxi-szulfoniumsót jodidionnal redukáljuk vizes közegben. Magát az alkoxi-szulfoniumsót könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az 1-oxidot például acetil-kloridda 1 kezeljük.

A (XXVIII) általános képletű közbenső termékek — ahol Z klór-, bróm- vagy jódatomot, R² hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot képvisel és az aminocsoportot és/ /vagy a karboxilcsoportot védőcsoporttal ellátott származékaik, valamint a (XXIX) általános képletű közbenső termékek — ahol R²² hidrogénatomot vagy egy szokásos karboxil-védőcsoportot, R²³, R²* és R²⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy rövidszénláncú alkil- vagy alkoxiesoportot képvisel, továbbá a (XXII) általános képletű közbenső termékek, valamint sóik, észtereik, szolvatált származékaik és hidrátjaik szintén új termékek; előállítási módjukat az alább következő példák ismertetik.

A leírásban „acifamino- illetve „aciloxi-csoporton acilezett aminocsoportot, illetve acilezett hidroxilcsoportot értünk; az acilcsoport például formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy hasonló csoport, továbbá benzoilcsoport vagy alkánszulfonií-, például mezil-,

-11193750 illetőleg aril-szulfonil-, például tozilcsoport lehet.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (1 -metíl-pirrolidi nio)-l-propén-l-il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-ÍA) jelzésű vegyület, ahol a Z/E izomerarány 1/1

150 mg (0,21 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-(3-jód-l-propén-l-il)-cef-3-em-4 -karbonsav- (difenil-metil) -észter — (IX-1) jelzésű vegyület, ahol a Z/E izomerarány 2/1 — 2 ml etil-acetáttal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadtuk 36 mg (0,32 millimól 1-metil-pirrolidin 1 ml etil-acetáttal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig kevertük, majd 10 ml izopropil-éterrel hígítottuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítettük.

A kapott 130 mg szilárd anyag, 1 ml hangyasav és 0,1 ml tömény sósav-oldat elegyét szobahőmérsékleten kevertük. 1 óra elteltével az elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékot 20 ml vízzel hígítottuk, és szűrtük. A vizes oldatot fordított fázisú oszlopon vezettük át, amely PrepPAK-500/C₁₈ töltet 100 ml mennyiségét tartalmazta. Az oszlopot vízzel és 10%-os metanollal eluáltuk. A kívánt frakciókat elkülönítettük, vákuumban kis térfogatra pácoltuk be, és a maradékot fagyasztva szárításnak vetettük alá.

Ilyen módon 13 mg (12%) (I-1A) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, ahol a propenilcsoportnál a Z/E izomerarány 1/1. Op. 280°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3400, 1760, 1660, 1610 cm^-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) \_max, nm (E, _cm): 236 (372), 288 (322).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek» 2,31 (4H, multiplett, pirrolidingyürű 3-as és

4-es szénatomjához kapcsolódó protonok),

3,12 (3H, szingulett, N-CH₃), 3,6 (5H, multiplett, 2-H és a pirrolidingyürü 2-es és 5-ös szénatomjához kapcsolódó protonok),-3,79 (1H, szingulett, 2-H), 4,1 (2H, dublett, J=8Hz, CH₂N), 4,2 (3H, szingulett, OCH₃), 5,36 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,95 (3H, multiplett, 7-H és 3-CH^CH), 6,66 (1/2H, dublett, J=10 Hz, 3-CH cisz), 7,0 (1/2H, dublett, J—16 Hz, 3-CH transz).

2. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-1iádiazol-3-il) -2- (metoxi- imino) -acetamido] -3- (3-piridinio-1 -propén-l-il)-cef-3-em-4-karboxilát (I-1B) jelzésű vegyület, amely a propenilcsoportot tekintve E izomer

716 mg (1 millimól) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadÍazol-3-il) -2- (metoxi-imino) - acetamido] 12

-3- (3-jód-l-propén-l -il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amely E izomer —, 158 mg (2 millimól) piridin és 1 ml dimetil-szulfoxid elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékJeten. Az elegyhez 20 ml etil-acetátot adtunk, és a kivált 620 mg szilárd anyagot 60 mg nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmazó 6 ml hangyasavhoz adtuk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 40°C-on, majd szárazra pároltuk. A maradékot 40 ml vízben oldottuk, és a kevés oldhatatlan anyagot szűrtük. A vizes oldatot fordított fázisú kromatografáló oszlopra vittük fel, amely 100 ml PrepPAK-500/C,₈ töltetet tartalmazott, az oszlopot 300 ml vízzel és 800 ml 5%-os vizes metanollal eluáltuk. Az eluátumot ultraibolya spektrofotométerrel (254 nm) és nagynyomású folyadék-kfomatográfiával ellenőriztük. A kívánt terméket tartalmazó, 5%-os vizes metanolos frakciókat egyesítettük, kis térfogatig betöményítettük, majd a maradékot liofilizáltuk.

Ilyen módon 40 mg (8%) (I-1B) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 200°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3350, 1760, 1660, 1600 cm^-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7): 7_max nm (E?™): 240 (352), 258 (366), 267 (279), 290 (469).

MMR spektrum (deutérium-oxid és deutero-dimetil-szulfoxid) delta értékek, ppm: 3,74 (2H, széles szingulett, 2-H), 4,20 (3H, szingulett, 0CH₃), 5,92 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,15 (1H, multiplett, 3-CH=CH), 7,04 (1H, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,2 (2H, multiplett, Py-H_{3 5}), 8,62 (1H, multiplett, Py-H₄), 8,97 (2H’ multiplett, Py-H_2>6).

3. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-piridinio- 1-propén-l-iI)-cef-3-em-4-karboxilát (I-1B) jelzésű vegyület, ahol a propenilcsoportot tekintve a Z/E izomerarány 4/1

937 mg (1,5 millimól) 7- [2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2-/metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-klór-l -propén-l-il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert— (VIII-1) jelzésű vegyület, amely Z izomer — hozzáadtunk 237 mg (3 millimól) piridin, 3 ml dimetil-szulfoxid és 11 mg (0,075 millimól) nátrium-jodid elegyéhez, keverés közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk szobahőmérsékleten, sötétben, majd 30 ml etil-acetáttal hígítottuk. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, 10 ml etil-acetáttal mostuk és szárítottuk. így 350 mg mennyiségű, védőcsoporttal ellátott terméket kaptunk.

A csapadékot 34 mg nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmazó 3,4 ml hangyasavval kezeltük 30 percig 40°C-on. A hangyasav eltávolítása után a maradékot fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazott. Az

-12193750 oszlopot 5%-os vizes metanollal eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján egyesítettük, csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot liofilizáltuk.

Ilyen módon 41 mg (5,5%) (I-1B) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynél a Z/E izomerarány 4/1. Op. 200°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1760, 1660, 1600 cm^-1. Ultraibolya.spektrum (foszfát puffer, pH=7) í._raMnm (E*_m): 237 (386), 250 (377), 258 (369),265(347),280(311).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,45 és 3,76 (miridegyik IH, dublett, J=16 Hz, 2-H), 4,18 (3H, szingulett, OCH₃), 5,34 (3H, multiplett, CH=CH-CH₂ és 6-H), 5,92 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,58 (4/5H, dublett, J=11 Hz, 3-CH'cisz), 7,03 (1/5H, dublett, J= 16 Hz, 3-CH transz),

8,12 (2H, multiplett, Py-H_{3 5}), 8,56 (IH, multiplett, Py-H₄), 8,82 (2H, multiplett, Py-H_2j6).

4. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-iI) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2-amino-5-tiazo lo[4,5-c] piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-IC) jelzésű vegyület, amely E izomer a propenilcsoportnál lévő kettőskötést tekintve

714 mg (1 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód -1 -propén-1 -il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amely E izomer —, 2-amino-tiazolo [4,5-c] piridin, amelyet Takahashi, T. és munkatársai eljárásával állítottunk elő [Pharm. Bull (Japan), 2, 34 (1954)] és 1 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 20 ml etil-acetátot adtunk, és így 710 mg sárga, porszerű anyagot különítettünk el.

700 mg fenti porszerű anyaghoz 7 ml hangyasavat és 70 mg nátrium-hidrogén-szulfitot adtunk, és az elegyet 30 percig kevertük 40—45°C-on. Bepárlás után a maradékot 40 ml vízzel trituráltuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, és a szürletet fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot vízzel és 10%-os vizes metanollal eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot liofilizál va 110 mg (19%) (I-1C) jelzésű cím szerinti E izomert kaptunk, amely színtelen, amorf porszerű anyag volt. Op. 200°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_m3x-értékek: 3300, 1760, 1660, 1630, 1600 cm ’.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) Ámaxorn (El\m): 245 (499), 285 (286).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,86 (3H, szingulett, -OCH₃), 4,98 (IH, dublett, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,2 (2H, multiplett, CH= =CH-CH₂), 5,57 (IH, multiplett, 3-CH=CH), 5,96 (IH, multiplett, 7-H), 7,16 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,36 és 8,45 (mindegyik IH, dublett, J=7 Hz, Py-H),

8,92 (IH, szingulett, Py-H).

5. példa

7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3-(trimetil-ammonio)-1-propén-1-il] -cef-em-4-karboxiIát — (I-1D) jelzésű vegyület, amelynél a Z/E izomer arány 1/1

490 mg (0,68 millimól) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tia diazol-3-il) -2-(metoxi-imiTio) -acetamido] -3- (3-jód-l -propén-1 -il) -cef-3-em-4 -karbonsav-(difenil-metil)-észter— (IX-1) jelzésű vegyület, amelynél a propenilcsoport kettőskötését tekintve a Z/E izomerarány 2/1 — 14 ml etil-acetáttal készült oldatához egyszerre hozzáadtunk 13,6 ml 0,1 M éteres trimetil-amin-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig kevertük, majd szárazra pároltuk, a maradékot pedig 20 ml éterrel trituráltuk. A kapott 490mg szilárd anyagot egy csepp anizolt tartalmazó 0,2 ml trifluor-ecetsavhoz adtuk, 1,5 órán át kevertük, majd az elegyet szárazra pároltuk, csökkentett nyomáson, és a visszamaradó olajat 20 ml éterrel trituráltuk. A kapott csapadékot szűrtük, és 20 ml vízben oldottuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, és a vizes szűrletet fordított fázisú kromatografáló oszlopra vittük fel, amely 30 ml PrepPAK-500/C|₈ töltetet tartalmazott. Eluálószerként vizet használtunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, kis térfogatúra pároltuk be, és a maradékot liofilizáltuk.

Ilyen módon 30 mg (9,2%) (I-1D) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen amorf por alakjában. A Z/E izomerarány 1/1. Op. 150°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek:: 3300, 1770, 1670, 1605 cm”¹. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) Á_fflaxnm (E,_cm): 236 (389), 287 (343).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,45 és 3,7 (IH, dublett, J=16 Hz, 2-H), 3,81 (IH, szingulett, 2-H), 4,1 (2H, dublett, J=8 Hz, -CH₂N⁺), 4,21 (3H, szingulett, OCHJ, 5,39 (IH, dublett, J=4,5 Hz,

6- H), 5,95 (2H, multiplett, 3-CH=CH és 7-H), 6,61 (1/2H, dublett, J=ll Hz, 3-CH cisz), 7,05 (1/2H, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz).

6. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-amino-piridinio) -1-propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxi!át— (I-1E) jelzésű vegyület, amely E izomer

716 mg (1 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI) -2- (metoxi-imino) -acetamido] 13

-13193750

-3- (3-jód-1 -propén-1 -il) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észtert — amely (IX-1) jelzésű vegyület, és a propenilcsoport kettőskötését tekintve E izomer — hozzáadtunk 188 mg (2 millimól) 3-amino-piridin 1 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához, keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítottuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítettük, etil-acetáttal mostuk és szárítottuk. így 520 mg sárga, porszerű anyagot kaptunk.

500 mg fenti porszerü anyag, 5 ml hangyasav és 50 mg nátrium-hidrogén-szulfit elegyét 30 percig kevertük 40°C-on. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot 40 ml vízben oldottuk, és a jelenlevő oldhatatlan anyagot szűrtük. A vizes oldatot fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C,₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot 7,5%-os vizes metanollal eluáltuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, bepároltuk, és a maradékot liofilizáltuk. így 7 mg (1,4%) (I-1E) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 185°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (káíium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3400, 1765, 1675, 1620, 1600 cm'¹

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) K_max nm (E*_m): 246 (403), 290 (468).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,72 (2H, multiplett, 2-H), 4,14 (3H, szingulett, OCH₃), 5,35 (3H, multiplett, 6-H és CH=CH-CH₂), 5,9 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,1 (IH, multiplett,

3-CH=Cü), 7,05 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,1 (IH, multiplett, Py-H₅), 8,54 (IH, széles szingulett, Py-H₆), 8,68 (IH, multiplett, Py-H₄), 9,4 (IH, multiplett, Py-H₂).

Amikor 716 mg (1 millimól) (IX-1) jelzésű vegyületet 324 mg (2 millimól) 3-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-piridinnel reagáltattunk a fentiekben leírthoz hasonló módon, 12 mg (2,3%) (I-1E) jelzésű terméket kaptunk.

7. példa

7- [2- (5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3- (3-amino-I-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1E) jelzésű vegyület, ahol a propenilcsoport kettőskötését tekintve a Z/E izomerará-ny 1/1

500 mg (0,7 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód-1 -propén - 1-il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, ahol a Z/E izomerarány 2/1 —, 66 mg (0,7 millimól) 3-amino-piridin és 1 ml dimetil-szulfoxid elegyét 20 percig kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet 10 ml etil-acetáttal és 10 ml éterrel hígítottuk, a csapadékot szűrtük, 10 ml éterrel mostuk és szárítottuk. A kvaternerezett sót 0,3 ml tömény sósavat tartalmazó 3 ml hangyasavban oldottuk, és az oldatot 1,5 órán át kevertük 14 szobahőmérsékleten. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, a maradékot 10 ml 2%-os sósavban oldottuk, az oldatot szűrtük;, a vizes szűrletet fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot 500 ml vízzel mostuk, és 5%-os vizes metanollal eluáltuk. A cím szerinti .vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, vákuumban betőményítettük, és fagyasztva szárítottuk.

Ilyen módon 15 mg (4,2%) (I-1E) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, amorf por alakjában. A termékben a Z/E izomerarány 1/1. Op. 160°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3400, 1765, 1675, 1620, 1600 cm'¹.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) X_max nm (E, _cm): 244 (434), 287 (333).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,73 (2H, multiplett), 4,14 (3H, szingulett, OCH₃), 5,35 (3H, multiplett, 6-H és CH=CH-CH_a), 6,0 (2H, multiplett, 7-H és 3-CH=CH), 6,6 (1/2H, dublett, J=11 Hz, 3-CH cisz), 7,05 (1/2H, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,08 (IH, multiplett, Py-H₅), 8,6 (2H, multiplett, Py-H₄₍₆). θ>4 (IH, multiplett, Py-H₂).

8. példa

7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-formil-amtino-piridinio) -1-propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxi lát — (1-1F) jelzésű vegyület, amely E izomer

716 mg (1 millimól) 7-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-(3-jód-1 -propén-1-il) -cef-3-em-4-karbonsav - (difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület —, 244 mg (2 millimól) 3- (formil-amino)-piridin — amelyet Enomoto N. és munkatársai eljárása'val állítottuk elő [Bull. Chem. Soc. Japan, 45, 2665 (1972)] — és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 200 ml etil-acetátba öntöttük. A csapadékot szűréssel elkülönítettük etil-acetáttal alaposan mostuk és szárítottuk.

500 mg fentiek szerint kapott kvaternerezett só, 50 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 5 ml hangyasav elegyét 80 percig kevertük 40—50°C-on, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 40 ml vízben oldottuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, az oldhatatlan anyagot szűrtük, a tiszta szűrletet pedig fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C,₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot vízzel, 5%-os metanollal, 10%-os metanollal, 20%-os metanollal és 30%-os metanollal eluáltuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, vákuumban bepároltuk és liofilizáltuk.

Ilyen módon 16 mg (2,9%) (I-1F) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk sárgás-14193750 barna porszerű anyag alakjában, amely a propenilcsoport kettőskötést tekintve az E izomer volt. Op. 170°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3340 (kiszélesedés), 1760, 1670, 1620 (kiszélesedés), 1590 cm^-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) >._max nm '(E*™): 218 (428), 248 (362), 290 (474).

MMR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta értékek, ppm: 3,68 (2H, kiszélesedés, 2-H), 4,15 (3H, szingulett, OCH₃), 5,91 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,25 (IH, muitiplett, CH=CH-CH₂), 6,98 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,8—7,9 (4H, muitiplett, Py-H), 9,38 (IH, kiszélesedés, NHCHO).

9. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-karbamoii-piridinio)-1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1G) jelzésű vegyület, amely E izomer

716 mg (1 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód-1 -propén-1 -il) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter — amely (IX-1) jelzésű vegyület E izomerje — 2 ml dimetil-sz'ulfoxiddal készült oldatához hozzáadtunk 244 mg (2 millimól) nikotinsav-amidot, a reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük környezeti hőmérsékleten, majd keverés közben 200 ml etil-acetátba öntöttük. A csapadékot szűréssel elkülönítettük. Az így nyert kvaternerezett só 500 mg mennyiségét 5 ml hangyasavban oldottuk, 50 mg nátrium-hidrogén-biszulfitot adtunk hozzá, és az elegyet 40 percig kevertük 40—50°C-on, majd szárazra pároltuk. A maradékot 40 ml vízben oldottuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk és kevés vízzel mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot vízzel, 5%-os, 10%-os és 20%-os vizes metanollal eluáltuk, egymás után, a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítettük, vákuumban betöményítettük, majd fagyasztva szárításnak vetettük alá.

Ilyen módon 21 mg (3,8%) (I-1G) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk sárga porszerü anyag alakjában, amely a propenilcsoport kettőskötését tekintve az E izomer. Op. 175°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3340 (kiszélesedés), 1760, 1670, 1600 cm-¹.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) k_max nm (EX): 235 (326), 274 (405), 290 (446).

MMR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm: 3,68 (2H, kiszélesedés, 2-H), 4,15 (3H, szingulett, OCH₃), 5,32 (IH, dublett, J=4,5 Hz,

6-H),5,45 (IH, dublett, J=7Hz,CH=CH-CH₂ 5,88 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,15 (IH, kettős triplett, J=16 és 7,3 Hz, 3-CH=CH), 7,00 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,23 (IH, muitiplett, Py-H₅), 9,03 (2H, multiplex, Py-H_4>6), 9,34 (IH, szingulett, Py-H₂).

10. példa

7- Í2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazoí-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) -I -propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-ÍH) jelzésű vegyület, amely E izomer

716 mg (1 millimól) 7- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-(3-jód-1-propén-1-il) -cef-3-em-4-karbonsav-. - (difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amely a propenilcsoport kettőskötést tekintve E izomer — 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 244 mg (2 millimól) izonikotinsav-amidot. A reakcióelegyet I órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 200 ml etü-acetátba öntöttük. A csapadékot szűrtük, éti'-acetátta 1 alaposan átmostuk, és szárítottuk.

Az így kapott kvaternerezett anyag 40 mg mennyiségéhez 40 mg nátrium-hidrogén-szulfitot és 4 ml hangyasavat adtunk, a reakcióelegyet 1 órán át 40—50°C-on tartottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A nyers szilárd anyagot 40 ml vízben oldottuk, az oldatból az oldhatatlan anyago’ szűréssel eltávolítottuk, a szürletet fordítót! fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot vízzel, majd 5%-os, 10%-os, 20%-os, végül 30%-os vizes metanollal eluáltuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakcióka' egyesítettük, bepároltuk, és a maradékot I io:Ί1 izá 1 tűk.

Ilyen módon 21 mg (3,8%) (I-1H) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga porszerü anyag alakjában, amely az E izomer volt. Op. 180°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v„_!UX-értékek: 3340 (kiszélesedés), 1760, 1670, 1600 cm '.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) λ,,,,,,- nm (E%„) :.222 (362), 285 (452).

MMR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm: 3,68 (2H, kiszélesedés, 2-H), 4,15 (3H, szingulet:, OCH₃), 5,33 (IH, dublett, J=4,5 Hz,

6- 11),5,46 (2H,dublett,J=7Hz,CH=CH-CH₂l 5,90 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,17 (IH, kettős triplett, J=16 és 7 Hz, 3-CH=CH.)· 7,02 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,43 és 9,09 (mindegyik 2H, dublett, J=7 Hz, PyH).

11. példa

7- 12-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-amino-metil-piridiriio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1I) jelzésű vegyület, amely E izomer

716 mg (1 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) - acetamido] 15

-15193750

-3- (3-jód-1 -propén-1-il)-cef-3-em^-karbonsav- (difenil-metil) -észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amely a propenilcsoport kettőskötését tekintve E izomer —, 516 mg (2 millimól) 3- (tercier-butiloxi-karbonil-amino-me til)-piridin és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyét 30 percig kevertük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet 200 ml etil-acetátba öntöttük, a csapadékot szűrtük, etil-acetáttal alaposan kimostuk és szárítottuk.

Az így kapott kvaternerezett só 500 mg mennyiségéhez 50 mg nátrium-hidrogén-szulfitot és 5 ml hangyasavat adtunk, s az elegyet 80 percig kevertük 40—50°C-on, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 40 ml vízben oldottuk, és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, a szürletet fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk, amely 100 ml PrepPAK-500/C_l8 töltetet tartalmazott. Az oszlopot vízzel, 5%-os, 10%-os, 20%-os, végül 30% -os vizes metanollal eluáltuk, egymást követően. A kívánt vegyületet tartalmazólrakciókat egyesítettük, bepároltuk, és a maradékot 1 iofilizáltuk.

Ilyen módon 10 mg (1,8%) (I-1I) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk sárgásbarna porszerü anyag alakjában, amely a propenilcsoport kettőskötését tekintve E izomer.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v,_nur-értékek: 3380 (kiszélesedés), 1760, 1650, 1620 cm ’¹.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) λ,„„ nm (E0): 235 (260), 286 (370).

A4MR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm: 3,68 (2H, kiszélesedés, 2-H), 4,16 (3H, szingulett, OCH₃), 6,98 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,05 (IH, multiplett, Py-H₅), 8,50 (IH, multiplett, Py-H₄), 8,80 (2H, multiplett, 'Py-H₂,₆)·

12. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3- (4-karbamoíI-piridinio) -1 - propén -1 - il J -cef-3-em-4 -karboxi lát — (I-IH) jelzésű vegyület, amely E izomer

4,1 g (5,7 millimól) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- (3-jód-l -propén-1 -il) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter — (ΪΧ-1) jelzésű vegyület, amely E izomer —, 1,4 g (11 millimól) izonikotinsav-amid és 6 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegy 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, miközben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtük a reakció lefolyását (szilikagél lemez, futtatószer kloroform és metanol 3:1 arányú elegye). A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal hígítottuk, a kiváló sárga, gumiszerű anyagot 40 ml hangyasavval és 390 mg nátrium-hidrogén-szulfittal kezeltük 45°C-on 30 percig. 16

A képződő oldatot szárazra pároltuk, a maradékot 100 ml vízben oldottuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. Az egyesített szűrletet és vizes mosófolyadékot 120 ml fordított fázisú PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazó oszlopra vittük fel. Az oszlopot vízzel eluáltuk, az eluátumot 300 ml térfogatú rakciókban különítettük el, s a frakciókat ultraibolya spektrofotométerrel (254 nm) és nagynyomású folyadék-kromatográffal (Lich· rosorb RP-18, 4 x 300 mm, 0,01 M ammónium-foszfát puffer, Ph=7,2, amely 20% metanolt tartalmaz) vizsgáltuk. A kívánt terméket tartalmazó 4. és 5. frakciót egyesítettük, kis térfogatra bepároltuk, és a maradékot Iiofilizáltuk.

Ilyen módon 250 mg (8,1%) (I-IH) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 180°C felett (bomlik).

A hidroklorid előállítása mg (0,18 millimól) (I-IH) jelzésű vegyületet 1 ml metanolban szuszpendáltuk, a szuszpenzióhoz 0,1 ml 10%-os sósavat adtunk, és az elegyet 5 percig kevertük. A kapott sárga oldathoz 100 ml acetont adtunk, a csapadékot szűrtük, 2 x 10 ml acetonnal mostuk, és vákuumban szárítottuk. 88 mg (79%) színtelen, porszerű anyagot kaptunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, op. 190°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1770, 1680, 1620 cm^-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) λ_ηαχ nm (E%„): 227 (385), 286 (374).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 2,32 (IH, szingulett, aceton-H),

3,79 (2H, széles szingulett, 2-H), 4,17 (3H, szingulett. OCH₃), 5,34 (IH, dublett, J=4,5Hz,

6- H),5,49 (2H, dublett, J=7Hz,CH=CH-CH₂)

5,93 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,28 (1Η, kettős triplett, J=16 és 7 Hz, 3-CH=CH),

7,15 (IH, dublett, J=16, 3-CH), 8,43 és 9,1 (mindegyik 2H, dublett, J=7 Hz, Py-H).

13. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazoI-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2-metil-tiazolio) -1 -propén-l-il]-cef-3-em-4-karboxilát — (I-1J) jelzésű vegyület, amely E izomer

714 mg (1 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4- tia diazol-3-il) -2- (metoxi-imino) - acetamido] -3- (3-jód-1-propén-1 -il) -cef-3-em-4-karbon sav-(difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amely E izomer —, 198 mg (2 millimól) 2-metii-tiazol — amelyet R.P. Kurkjy,

E.V. Brown eljárásával állítottunk elő [J. Am. Chem. Soc., 74, 5778 (1952)] — és 10 ml vízmentes diklór-metán elegyéhez —20°C-on 217 mg (1 millimól) 90%-os tisztaságú ezüst-tetrafluoro-borátot adtunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük. A csapadékot 3 x 20 ml oldószereleggyel extraháltuk, amely 10% metanolt tartalmazó kloroformból állt. Az egyesített extraktumokat 2 x 5 ml vizes nátrium-klorid-16193750

-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A sárga maradékot izopropil-éterrel trituráltuk, majd szűrtük. így 350 mg kvaternerezett terméket kaptunk. Ehhez 35 mg nátrium-hidror gén-szulfitot és 3,5 ml hangyasavat adtunk, és az elegyet 30 percig kevertük 40°C-on. Az elegy bepárlásával a hangyasavat eltávolítottuk, a maradékot pedig 40 ml vízzel hígítottuk. A kevés oldhatatlan anyagot szűrtük, a szűrletet fordított fázisú oszlopra vittük fel, amely 100 ml PrepPAK-500/C,_? töltetet tartalmazott. Az oszlopot 200 ml vízzel, 400 ml 5%-os vizes metanollal, majd 300 ml 10%-os vizes metanollal eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiával (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, 0,01 M ammónium-foszfát puffer, pH=7,2, amely 20% metanolt tartalmaz) azonosítottuk. E frakciókat egyesítettük, kis térfogatig koncentráltuk, és -iiofilizáltuk.

Ilyen módon 40 mg (7,7%) (I-1J) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, amely a propiléncsoportot tekintve E izomer. Op. 195°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1760, 1660, 1600 cm^-1. Ultraibolya spektrum (foszfát-puffer, pH=7) Á_műx nm (E^_cm): 238 (442), 292 (421).

MMR spektrum (deutérium-oxid és deutero-dimetil-szulfoxid) delta értékek, ppm: 3,06 (3H, szingulett, tiazologyürűhöz kapcsolódó metilcsoport), 3,74 (2H, széles szingulett,

2- H), 4,19 (3H, szingulett, OCH₃), 5,92 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,1 (1H, multiplett,

3- CH=CH), 6,8 (1H, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 8,04 és 8,23 (mindegyik 1H, dublett, J=4 Hz, tiazol-H).

14. példa

7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-hidroxi-metil-piridinio) -1-propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxi lát — (I-1L) jelzésű vegyület, amely E izomer

1,07 g (1,5 millimól) 7-[2-(5-Amino-l,2,4-tia dia zol-3-i 1) -2- (metoxi-im ino) -acetamido] -3- (3-jód -1 - propén-1 -il) -cef-3-em-4-kar bonsav-(difenil-metil)-észter— amely (IX-1) jelzésű E izomer —, 818 mg (7,5 millimól) 4- (hidroxi-metil)-piridin, 4,5 ml acetonitril és 3 ml metanol elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az oldószert lepároltuk, a visszamaradó olajat izopropil-éterrel trituráltuk, szűrtük és izopropil-éter és metanol 3:1 arányú elegyével mostuk, ehhez 10 ml oldószerelegyet használtunk. 1,28 g kvaternerezett észtert kaptunk sárga, porszerü anyag alakjában.

1,25 g kvaternerezett észter, 600 mg nátrium-hidrogén-szulfit és 10 ml 85%-os hangyasav elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az elegyhez ezután további 5 ml 85%-os hangyasavat adtunk, és ismét 1 órán át kevertük hasonló körülmények között. Toluolt adtunk hozzá, és az elegyet azeotropos desztillációnak vetettük alá csökkentett nyomáson. A maradékot acetonnal triturálva 1,17 g nyers terméket kaptunk, amely a cím szerinti vegyület formiátja volt.

1,15 g fenti formiátot 100 ml vízben oldottunk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, és a szűrőn 2 x 10 ml vízzel nostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, és fordított fázisú oszlopon kromatografáltuk. A 60 ml PrepPAK-50O/C|_S töltetet tartalmazó oszlopot vízzel, 52-os metanollal, majd 10%-os metanollal eluáltuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, csökkentett nyomáson bepároltuk, és a terméket acetonnal kicsaptuk. Így 100 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, porszerü anyag alakjában.

mg kapott terméket 9 ml metanolban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 1 M sósavat tartalmazó 0,5 ml metanolt adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A koncentrátumhoz izopropanolt adva kicsaptuk a hidrokloridot. 77 mg terméket kaptunk halványsárga, porszerü anyag alakjában, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja volt. Op. 190°C felett ιbomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 1775, 1635, 1530 cm¹. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) )._max nm (ε): 230 (22600), 264 (16300).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,83 (2H, kiszélesedés, 2-CH), 4,17 (3H, szingulett, OCH₃), 5,06 (2H, szingulett, Py-Ch₂OH), 5,36 (1H, dublett, J=4,5 Hz,

6- H),5,41 (2H, dublett, J=7 Hz, CH=CH-CH₂)

5,94 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (1H,. kettős triplett, J= 16 és 7 Hz, CH=CHCH₂),

7,13 (1H, dublett, J=16 Hz, CK=CH-CH₂), 8,08 és 8,83 (mindegyik 2H, dublett, J = 7 Hz, Py-H).

15. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tia diazol-3-il) -2- (etoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-píridinio) -1 -propén-1 - il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-2H) jelzésű vegyület, amely E izomer

200 mg 7-amino-3- [3-(4-karbamoil-piridinio) -1-propén- 1-il] -cef-3-em-4-karboxi Iá t-hidroklorid — E izomer — 5 ml 50%-os vizes acetonnal készült oldatához részletekben hozzáadtunk 190 mg 2- (etoxi-imino)-2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i I) -acetil-klorid-hidrokloridot, amelyet az 57-24389 sz. publikált japán szabadalmi bejelentés (kokai) eljárása szerint állítottunk elő. Az elegyet mintegy 1 ml 2 n rátrium-karbonát-oldat hozzáadásával 6,5— 7,0 közötti pH-értékre állítottuk be, 1 órán át kevertük 10°C-on, majd 1 n sósav-oldattal pH=2 értékig savanyítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szűrtük, a szűrletetHP-20 oszlopon kromatografáltuk, s az oszlopot 500 ml vízzel, majd pedig 25%-os vizes izopropanollal eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és csökkentett 17

-17193750 nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot 20 ml izopropanollal kezelve 263 mg (93%) (I-2H) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 170°C (bomlik).

225 mg (0,40 millimól) fenti ikerionos vegyületet 10 ml metanolban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtunk 1 ml 1 π sósavas metanolt. A reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz 15 ml izopropií-aikoholt adtunk, a csapadékot szűrtük, és vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 146 mg (57%) terméket kaptunk, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja, op. 160°C (bomlik). A termék tisztasága 65% körüli.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_műX-értékek: 3300, 1780, 1680, 1620 cm’'¹. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) k_max nm (ε): 227 (22300), 288 (22800).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 1,44 (3H, triplett, J=7 Hz, OCH₂-CH₃), 3,74 (2H, széles szingulett, 2-H), 4,45 (2H, kvartett, J=7 Hz, OCH₂-CH₃), 5,36 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,46 (2H, dublett, J=7 Hz, 3-CH=CH-CH₂), 5,92 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,20 (1 H, multiplett, 3-CH= =CH), 7,04 <1H, dublett, J=16 Hz, 3-CH= =CH), 8,43 (2H, dublett, J=7 Hz, Py-HA), 9,10 (2H, dublett, J= 7 Hz, Py-Ηβ).

16. példa

7- (2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3-(4-karbamoil-piridinio) -1 - propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-ÍH) jelzésű vegyület, amely E izomer

Ebben a példában az (I-1H) jelzésű vegyületnek az la, vagy lb. reakcióvázlat utolsó néhány lépésével történő előállítását mutatjuk be, ahol a közbenső termékként képződő 7- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoii-piridinio) -1 -propén-1-il] -cef-3-em -4-karboxilát-formiátot — amely (XXVII-1H) jelzésű vegyület — elkülönítjük.

A. 7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-1-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav-(benzhidril)-észter-formiát (E izomer) — (XXVII-IH) jelzésű vegyület 34 g 75%-os tisztaságú (XII-1H) jelzésű vegyület — ahol Y~ jelentése jodidion, E izomer — aceton és metanol 1:1 arányú elegyének 200 ml fnennyiségévei készült oldatát 340 ml Amberlite IRA-410 gyantát (amely formiát alakban volt) tartalmazó oszlopra vittük fel. Az oszlopot ugyanilyen oldószer-rendszerrel eluáltuk. Az 1 liter mennyiségű első frakciót 100 ml körüli térfogatra pároltuk be, a barna maradékot pedig 400 ml izopropil-éterrel trituráituk. A porszerű anyagot szűrtük, és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 29 g (XXVII-IH) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk barna porszerű anyag alakjában, op. 150°C felett (bomlik). A ter18 mék 75%-os tisztaságú, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) Vmax-értékek: 3300, 1780, 1630, 1600 cm^-1. Ultraibolya spektrum (etanol) Á_Mrnm (E,_cm): 282 (186).

MMR spektrum (deutero-aceton és deutero-metanol 1:1 arányú elegye) delta-értékek, ppm: 4,0 (3H, szingulett, OCJrí₃), 5,26 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,43 (2H, dublett, J=7 Hz, C1+N+), 5,99 (IH, dublett, J=4,5. Hz, 7-H), 6,5 (IH, multiplett, 3-CH=CH). 6,92 (IH, szingulett, CHPh₂), 7,1 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-Ch), 7,35 (10H, multiplett, Ph-H), (IH, szingulett, JdCOO), 8,46 és 9,12 (mindegyik 2H, dublett, J=8 Hz, Py-H).

B. 7- [2- (5-Amino-1,2,4-tia diazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-1-piridinio) -1-propén-1-il] -cef-3-em-4 -karboxilát (E izomer) — (I-1H) jelzésű vegyület g 75%-os tisztaságú (XXVII-1H) jelzésű vegyület — E izomer, amelyet a fenti A, pont szerint állítottunk elő — és 290 ml 85%-os hangyasav elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároltuk, a visszamaradó barna olajat pedig 500 ml acetonnal trituráituk. A porszerü anyagot szűrtük, 2 x 100 ml acetonnal mostuk, és vákuumban szárítottuk. 24 g nyers cím szerinti vegyületet kaptunk, amely a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján 50%-os tisztaságú volt.

A kapott barna, szilárd anyagot először 1 liter 2 n sósavval, majd 0,5 liter 2 n sósavval kezeltük. A vizes extraktumokat egyesítettük, és Diaion HP-20 töltetet tartalmazó, 1,5 literes oszlopra vittük fel. Az oszlopot 8 liter vízzel mostuk, majd 5 liter 30%-os metanollal eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót 30 ml körüli térfogatra pároltuk be. A koncentrátumhoz 200 ml acetont adtunk, a csapadékot szűrtük, és vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 10,1 g 85%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kaptunk ikeríonos alakban, sárga porszerű anyagként. Ezt 100 mi metanolban szuszpendáltuk, a szuszpenzióhoz 55 ml sósavas metanolt (amely n sósavat tartalmaz), adtunk szobahőmérsékleten, és az elegyet 30 percig kevertük. A kapott tiszta oldatot szűrtük az oldhatatlan anyagok eltávolítása érdekében, a szűrletet körülbelül 50 mi térfogatig bepároltuk, és 200 ml izopropanol hozzáadásával a terméket kicsaptuk. A kivált porszerü anyagot szűrtük, 50 mi izopropanollal mostuk és vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 10,5 g 85%-os tisztaságú anyagot kaptunk halványsárga porszerű anyag alakjában, amely a cím szerinti vegyület hidrokloridja. Op. 180°C felett (bomlik).

17. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridí193750 πιο) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-ÍH) jelzésű vegyület, amely E izomer

Ebben a példában az (I-1H) jelzésű vegyületnek az la. vagy lb. reakcióvázlat utolsó néhány lépésével történő előállítását mutatjuk be, ahol a közbenső termékként képződő (XXVII-1H) jelzésű vegyületet (illetve a formiátját) nem különítjük el.

27,6 g (38,5 millimól) (IX-1) jelzésű E izomer, 22,8 g (187 millimól) izonikotinsav-amid, 120 ml acetonitril és 100 ml metanol elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A szerves oldószereket lepároltuk, az olajos maradékot pedig izopropil-éterrel trituráltuk. 50,5 g anyagot kaptunk, amely a kvaternerezett só és izonikotinsav-amid keveréke volt. 50,3 g fenti keverék, 16 g nátrium-hidrogén-szulfit és 160 ml 85%-os hangyasav elegyét 40 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd utána 1 órán át 40°C-on, nitrogén alatt. Az elegyet vákuumban bepároltuk, a visszamaradó olajhoz 50 ml toluolt adtunk, azeotroposan bepároltuk, és a maradékot 400 ml acetonnal trituráltuk. Ilyen módon 27,8 g nyers cím szerinti vegyületet kaptunk.

A kapott terméket először 1 liter 2 n sósavval, majd 0,5 liter 2 n sósavval kezeltük, a s'avas extraktumokat egyesítettük, és 1,5 liter HP-20 gyantát tartalmazó oszlopra vittük fel. Az oszlopot 9 liter vízzel és 10 liter 30%-os metanollal eluáltuk, a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük és bepároltuk, a visszamaradó sárga olajat 300 ml acetonnal trituráltuk. így 9,35 g cím szerinti vegyületet kaptunk ikerionos alakban.

9,3 g fenti terméket 180 ml metanolban szuszpendáltunk és a szuszpenzióhoz 55 ml sósavas metanolt adtunk, amely 1 n sósavat tartalmazott. A tiszta oldatot 100 ml körüli térfogatra pároltuk be, és izopropanollal hígítottuk. 9,50 g 75%-os tisztaságú sót kaptunk, amely az (I-1H) jelzésű cím szerinti E izomer hidrokloridja volt, halványsárga, amorf por alakjában. Op. 195°C felett (bomlik),

18. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi -imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) -1 -propén-1-il] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1H) jelzésű vegyület, amely E izomer

Ebben a példában az (I-1H) jelzésű vegyületnek az le. reakcióvázlat utolsó lépésével (7-N-acilezéssel) történő előállítását mutatjuk be.

5,0 g (12,6 millimól) kiindulási anyagot, amely a (XXII-H) jelzésű E izomer hidrokloridja, 100 ml 50%-os vizes acetonban szuszpendáltunk, és á szuszpenzióhoz kis részletekben nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. Az elegy savasságát a reakció folyamán pH-mérővel ellenőriztük. A hideg, semlegesített oldathoz (pH=7 körül) 1 óra alatt kis részletekben hozzáadtunk 4,02 g (15,6 millimól) 2- (5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloridot, miközben az elegy pH-értékét 6,8—7,5 között tartottuk nátrium-hidrogén-karbonát időnkénti hozzáadásával. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfias vizsgálattal is ellenőriztük.

5. Emikor a (ΧΧΠ-Η) jelzésű vegyület teljes mennyisége elreagált, az elegyet pH=3 értékig savanyítottuk 2 n sósav-oldat hozzáadásával. Az elegyet szűrtük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot ¹θ 400 ml acetonnal hígítottuk. A képződő csapadékot szűrve, 9,59 g nyers cím szerinti vegyületet kaptunk világossárga porszerű anyag alakjában, amelynek a tisztasága, nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján, körülbelül 40%.

9,5 g nyers terméket 150 ml 2 n sósavban szuszpendáltunk, a szuszpenziót szűrtük, a szürletet 500 ml HP-20 gyantát tartalmazó oszlopra vittük fel. Az oszlopot 1,5 liter víz20 zel mostuk,.25%-os vizes izopropil-alkohollal elváltuk, és az eluátumot 100 ml térfogatú frakciókban gyűjtöttük össze. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat elegyítettük, 10 ml 2 n sósavval megsavanyítottuk és bepárol25 tűk. A visszamaradó olajat 200 ml izopropil-a kohollal trituráltuk, a csapadékot szűrtük, vízmentes foszfor-pentoxidon szárítottuk. 5,18 g sárga, amorf, porszerü anyagot kaptunk, amely a cím szerinti vegyület hidro30 kloridja volt. Op. 190°C felett (bomlik). Tisztaság 75% körüli.

19. példa

Az (I-1H) jelzésű E izomer tisztítása és kűstályosítása. Az (I-1H) jelzésű vegyület h drokloridja, amelyet a 16. példa szerint állítottunk elő, 85%-os tisztaságú, halványsárga, amorf por volt.

⁴⁰ 1. eljárás θ g 85%-os tisztaságú hidrokloridot 20 ml vízben oldottunk, és az oldatot Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük. A sárgásbarna, savas (pH=2) szűrletet fordított fá45 zisú oszlopon vezettük át, amely PrepPAK-500/C₁₈ töltet 120 ml mennyiségét tartalmazta. Az oszlopot vízzel eluáltuk. Az eluátumot ,20 ml térfogatú frakciókban gyűjtöttük öszsze, és a frakciókat nagynyomású folyadék50 kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük [oszlop: Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, mozgó fázis: 0,01 M foszfát puffer (pH=7,2) és metanol 85:15 arányú elegye, kimutatás ultraibolya fénnyel (254 nm)]. A 3—5. frakciót egyesítettük, 10 ml körüli térfogatra pároltuk be, és 100 ml aceton hozzáadásával a terméket kicsaptuk. 3,3 g ikerionos formájú (1-1H) jelzésű vegyületet kaptunk halványsárga, amorf por alakjában, amelynek a tisztasága körülbelül 95% volt.

3,2 g 95%-os tisztaságú porszerü vegyületet 32 ml metanolban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz 18 ml n sósavas metanolt adtunk, és az elegyet addig kevertük szobaθ₅ hőmérsékleten, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Az oldatot szűrtük, és a szűrletet 10 ml

-19193750 körüli térfogatra pároltuk be. A kapott koncentrátumhoz 100 ml izopropanolt adtunk, a halványsárga csapadékot szűrtük, 5 ml izopropanollal mostuk és szárítottuk. 2,6 g hidrokloridot kaptunk amorf por alakjában, tisztasága mintegy 95% volt.

g fentiek szerint kapott, 95%-os tisztaságú hidrokloridot 4 mi vízben oldottunk, az oldat savasságát 200 mg nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával 6,5 pH-értékre állítottuk be, és az oldatot 30 percig kevertük. A kiváló kristályokat szűrtük, 2 x 5 ml vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk, fgy 710 mg mennyiségű, ikerionos alakban lévő, (I-1H) jelzésű vegyületet kaptunk halványsárga, prizmaalakú kristályok formájában. Op. 185°C felett (bomlik). A mikroanalízis alapján a termék trihidrátnak bizonyult. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v„,a_V-értékek.· 1780, 1695, 1660, 1630, 1610 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) K_max nm (ε): 227 (22000), 290 (23000).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta értékek, ppm: 3,45 (2H, széles szingulett, 2-H), 3,9 (3H, szingulett, OCH₃), 4,99 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 6-H),

5,16 (2H, dublett, J=7 Hz, CH₂N⁺), 5,61 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 5,8 (IH, kettős triplett, J=16 és 7 Hz, 3-CH=CH), 6,93 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH), 8,18 és 8,89 (mindegyik 2H, dublett, J=7 Hí, Py-H). Analízis a C_2lH₂₀N₈O₆S₂*3H₂O képlet alapján: számított: C 42,14%, H 4,38%, N 18,72%,

S 10,71 %;

talált: C 42,41 %; H 4,35%, N 18,86%,

S 11,00%.

2. eljárás

Az 1. eljárás szerint előállított kristályos (I-1H) jel zésű vegyület birtokában lehetőség nyílt arra, hogy az (I-1H) jelzésű vegyületnek a kristályos ikerionos alakját közvetlenül megkapjuk a nyers hidrokloridból, beoltva annak semlegesített oldatát a tiszta vegyület néhány kristályával.

250 mg 85%-os tisztaságú hidrokloridot 1 ml vízben oldottunk, az oldatot aktív szénnel kezeltük, majd 60 mg nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával pH=6,5 értéket állítottunk be. A szürletet beoltottuk az 1. eljárás szerint előállított néhány darab kristállyal, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált kristályokat szűrtük, 2x2 ml vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 170 mg (80%) ikerionos (I-1H) jelzésű vegyületet kaptunk halványsárga, prizmaalakú kristályok formájában, op. 185°C felett (bomlik). Az infravörös, ultraibolya és MMR spektrum alapján a kapott termék megegyezett az 1. eljárás szerint kapott anyaggal.

Az (I-1H) jelzésű vegyület kristályos ikerionos alakja kis mértékben oldódott vízben (6 mg/ml fiziológiás sóoldat, 23°C hőmérsékleten).

20. példa

7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3-(3-hidroxi-metil-pirid inio) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1K) jelzésű vegyület, amely E izomer

A. 7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-hidroxi-metíl-piridinio) - 1-propenil] -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-jodid — (XII-1K) jelzésű vegyület, amely E izomer

1,79 g (2,5 millimól) (IX-1) jelzésű E izomer 2,5 ml metanollal és 7,5 ml acetonitrillel készült oldatához 545 mg (5 millimól)

3-(hidroxi-metil)-piridint adtunk, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet erőteljes keverés közben 100 ml etil-acetátba öntöttük. A csapadékot szűrtük, kevés etil-acetáttal mostuk, szárítottuk.

2,06 g (100%) cím szerinti vegyületet kaptunk sárgásbarna por alakjában. Op. 170— 180°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mM-értékek: 1780, 1725, 1675, 1615, 1530, 1385, 1225, 1040, 750, 700 cm-'.

Ultraibolya spektrum (etanol) >.,_M, nm (E,_cm): 290 (196).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,7 (2H, széles szingulett, 2-H), 3,91 (3H, szingulett, OCH₃), 4,70 (2H, szingulett, Py-CH₂-OH), 5,28 (2H, multiplett, CH₂-N⁺), 5,23 (IH, dublett, J=5 Hz, 6-H), 5,90 (IH, dublett, J=5 Hz, 7-H), 6,34 (IH, multiplett, 3-CH=CH), 6,86 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH), 6,89 (IH, szingulett, CHPh₂), 7,35 (10H, multiplett, Ph-H), 7,9-8,9 (4H, multiplett, Py-H).

B. 7- [2- (5-Amino- l,2,4-tiadiazoI-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3-(3-hidroxi-metil-piridinio)-1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1K.) jelzésű vegyület, amely E izomer

2,0 g (2,4 millimól) (XII-1K) jelzésű E izomer, I g nátrium-hidrogén-szulfit és 10 ml 85%-os hangyasav elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 ml körüli térfogatra pároltuk be csökkentett nyomáson, az olajos maradékot erőteljes keverés közben 100 ml acetonba öntöttük. A csapadékot szűrtük, kevés acetonnal mostuk, szárítottuk. Az 1,1 g sárgásbarna port oszlopkromatográfiával tisztítottuk (PrepPAK-500/C₁₈ töltet, gyártó: Waters). A kapott 283 mg (22%) amorf port 4 n kénsav-oldatból és acetonból kristályosítottuk.

Ilyen módon 144 mg (I-1K) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen tűkristályok alakjában. Op. 185—188°C (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid-tabletta v_max-értékek: 1775, 1680, 1660, 1630, 1225, 1045, 850 cm-'.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) k_ma_X nm (EyKm): 236,5 (283), 275 (280),

292,5 (330).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,75 (2H, szingulett, 2-H), 4,18

-20193750 (3Η, szingulett, OCH₃), 4,97 (2H, szingulett Py-CüaOH), 5,35 (1H, dublett, J = =4 Hz, 6-H), 5,43 (2H, dublett, J=6,5 Hz, CH₂-N+), 5,92 (1H, dublett, J=4 Hz, 7-H), 6,18 (1H, kettős triplett, J=16 Hz és 6,5 Hz, 3-CH=CH.-), 6,97 (1H, dublett, J=+6 Hz,

3- CH), 8,13 (1H, kettős dublett, J=8 Hz, Py-H), 8,60 (1H, dublett, J=8 Hz, Py-H), 8,84 (1H, dublett, J=6 Hz, Py-H), 8,90 (1H, szingulett, Py-H).

21. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2 - (Z) -metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-N-metil-karbamoil-piridinio) -1 -propenil J -cef-3-em-4· -karboxilát — (l-lM)*jelzésű vegyület, amely E izomer

450 mg (0,62 millimól) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód-1 -propenil) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metií)-észter — amely (1X-I) jelzésű E izomer —, 215 mg (1,58 millimól)

4- (N-metil)-karbamoil-piridin — amelyet M. Samejima eljárásával állítottunk elő [Yakugaku Zasshi, 80, 1706 (1960)] és 2 ml acetonitril elegyét 5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk., és a maradékot éterrel trituráltuk. A kapott 530 mg kvaterner sóhoz 150 mg nátrium-hidrogén-szulfitot és 2 ml 85%-os hangyasavat adtunk, és a reakcióelegyet először 4 órán át kevertük, majd 30 percig 40°C-on tartottuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot acetonnal trituráltuk, a nyers terméket szűrtük, majd 1,5 x 18 cm méretű, HP-20 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáltuk. Az oszlopot vízzel és 30%os vizes metanollal eluáltuk. A metanolos eluátumot csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot fagyasztva szárításnak vetettük alá. A kapott 140 mg amorf port tovább tisztítottuk nagynyomású folyadék-kromatográfiával (oszlop: Lichrosorb RP-18, oldószer: 15%-os metanol), és az eluátumot fagyasztva szárításnak vetettük aláIlyen módon 60 mg (18%) (I-1M) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 180— 183°C (bomlik). Tisztasága 80% körüli. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_raűX-értékek: 1760, 1660, 1600 cm¹. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) λ,._ΜΧ nm (ε): 230 (22100), 286 (22100).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,08 (3H, szingulett, CONHCH₃), 3,72 (2H, szingulett, 2-H), 4,16 (3H, szingulett, OCH₃), 5,35 (1H, dublett, J=4,5 Hz,

6- H), 5,95 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 7,00 (1H, dublett, J=16 Hz, 4-CH), 8,35 (2H, dublett, J=6 Hz, piridin-H), 9,05 (2H, dublett, J = 16 Hz, piridin-H).

22. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi-piridinio)-1-propenil]-cef-3-em-4-karboxilát — (I-1N) jelzésű vegyület, amelynél az E/Z izomerarány 7/1

340 mg (2,8 millimól) izonikotinsavat

3,5 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz nitrogén atmoszférában hozzáadtunk 0,7 ml (2,8 millimól) N,0-bisz(trimetíl-szilil)-acetamidot. A kapott tiszta oldathoz egyszerre hozzáadtunk 720 mg (1 millimól) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód - 1-propenil) -cef-3-em-4-karbonsav-. (difenil-metil) -észtert — amely (IX-I) jelzésű E izomer volt. A vörös reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután hozzácsepegtettük 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldathoz, amely 150 mg nátrium-tioszulfátot tartalmazott. Az adagolás során a nátrium-klorid-oldatot kevertük. A sárga csapadékot szűrtük, vízzel nostuk és szárítottuk. így 722 mg halványsárga porszerü anyagot kaptunk.

700 mg fenti porszerű anyagot és 70 mg nátrium-hidrogén-szulfitot 5 ml 85%-os hangyasavban oldottunk, és az oldatot 1,5 órán át állni hagytuk szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután 50 ml toluolban szuszpendáltuk, és betöményítettük. A maradékot 70 ml acetonrial trituráltuk, és a csapadékot szűrtük. 421 mg sárga porszerü anyagot kaptunk.

400 mg nyers terméket 2 ml vízben szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. A kapott sötét oldatot 50 ml PrepPAK-500/C_]8 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, az oszlopot 200 ml vízzel eluálva. 10 frakciót vettünk, amelyek mindegyike 20—20 ml térfogatú volt. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat (4—7. frakciót) egyesítettük, 2 n sósav-oldattal pH=3 értékig savanyítottuk, és betöményítettük. A maradékot 30 ml acetonnal trituráltuk, és a csapadékot szűrtük.

ilyen módon 201 mg (37%) (I-1N) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk sárga por alakjában, ahol a propenilcsoport kettőskötését tekintve az E/Z izomerarány 7/1. A termék tisztasága 80% körüli. Op. 189°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v,„ax-értékek: 1770, 1665, 1600 cm”¹. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) K_ma: nm (ε): 227 (22500), 290 (22100).

MMR spektrum (deutérium-oxid és náírium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm: 3,7 (2H, széles szingulett), 4,15 (3H, szingulett), 5,32 (1H, dublett, J=4 Hz), 5,39 (2H, dublett, J=6 Hz), 6,14 (1H, kettős triplett, J = = 15,5 és 6 Hz), 7,03 (1H, dublett, J= 15,5 Hz), 8,31 (2H, dublett, J=7 Hz), 8,94 (2H, dublett, ,J=7 Hz).

23. példa

7-12- (5-Ami no -1,2,4-tiadiazol-3-il) -2 - (Z) - (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2,3-ciklopentenopiridinio) -1-propenil]-cef-3 -em -4 -karboxilát — (I-10) jelzésű vegyület, amely E ^:zomer

-21193750

450 mg (0,62 millimól) 7- [2* (5-am.ino-1 2,4-tiadiazo 1-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód-l -propenil) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű E izomer —, 217 mg (1,83 mól) 2,3-cíklopentenopiridin és 2 ml acetonitril elegyét 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot pedig éterrel kezeltük, fgy 560 mg kvaterner sót kaptunk. Ennek a sónak és 2 ml 85%-os hangyasavnak az elegyét 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten, nitrogén alatt, majd 30 percig 40°C-on tartottuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot pedig oldószerrel trituráltuk. A kapott 391 mg nyers terméket további tisztításnak vetettük alá 1,5 x 18 cm méretű HP-20 oszlopon történő kromatografálással. Az oszlopot vízzel és 30%-os vizes metanollal eluáltuk. A metanolos eluátumot csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot fagyasztva szárítottuk, és a kapott 160 mg amorf port tovább tisztítottuk nagynyomású folyadék-kromatográfiával (oszlop: Lichrosorb, oldószer: 10%-os metanol). Az eluátum fagyasztva szárításával 50'mg (15%) (1-10) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 190°C felett (bomlik). Tisztasága 75% körüli.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mox-értékek: 1765, 1670, 1600 crrT¹. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) k_max nm (ε): 235 (20000), 283 (25000).

MMR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm: 2,2— 2,6 (2H, multiplett, -CH₂-), 3,1-3,6 (4H, multiplett, -CH₂-), 3,72 (2H, szingulett, 2-H),

4,17 (3H, OCH₃), 5,33 (1H, dublett, J=4,5 Hz,

6- H), 5,90 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,75 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH), 7,65—

8.2 (3H, multiplett,. piridin-H).

24. példa

7- [2- (5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (Z) - (etoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi-piridinio)-l-propenil]-cef-3-em-4-karboxilát — (I-2N) jelzésű vegyület, E és Z izomer

1,0 ml (4,12 millimól) BSA és 506 mg (4,12 millimól) izonikotinsav lehűtött elegyéhez hozzáadtunk 1,0 g (1,37 millimól) (IX-2) jelzésű vegyületet, amelyet a 21. számú preparátum szerint állítottunk elő, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, nitrogén alatt. Az elegyet 20 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatba öntöttük, a kivált

1.3 g kvaterner sót szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. A kapott szilárd kvaterner só, 0,3 g nátrium-hidrogén-szulfit és 5 ml 98%-os hangyasav elegyét 1 órán át tartottuk 40°C-on, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot acetonnal trituráltuk és szűrtük. Így 900 mg nyers terméket kaptunk, amelyben a propenilcsoportot tekintve az E és a Z izomer aránya 2:1 volt.

Az izomereket nagynyomású folyadék-kromatográfiával választottuk szét (oszlop: 22

Lichrosorb, oldószer: 15%-os metanol). A gyorsabban mozgó frakciókat egyesítettük, csökkentett nyomáson bepároltuk és fagyasztva szárítottuk. 44 mg (6%) (I-2N) jelzésű E-propenil izomert kaptunk.

A lassabban mozgó frakciók hasonló feldolgozásával 32 mg (4%) (I-2N) jelzésű Z-propenil izomert kaptunk.

Az (I-2N) jelzésű vegyület E izomerjének jellemzői: Op. 200°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) Vmax-értékek: 1765, 1660, 1620, 1380 cm^-1. Ultraibolya spektrum (víz) k_max nm (ε): 228 (22200), 291 (23600).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 1,45 (3H, triplett, J=6 Hz, CH₂CLL,| 3,72 (2H, szingulett, 2-H), 4,45 (2H, kvartett, CH₂CH₃), 5,40 (IH, dublett, J=4 Hz,

6- H), 5,90 (IH, dublett, J=4 Hz, 7-H), 7,05 (IH, dublett, J=15 Hz, 3-CH), 8,30 (2H, dublett, J=6 Hz, Py-H), 8,95 (2H, dublett, J=6 Hz, Py-H).

Az (I-2N) jelzésű vegyület Z izomerjének jellemzői:

Op. 200°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid tabletta) v_mcx-értékek: 1760, 1660, 1620, 1370 cm^-1. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) ),_max nm (ε): 225 (22400), 275 (16000).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 1,45 (3H, triplett, J=7 Hz,CHjCHj) , 3,50 (IH, dublett, J=17 Hz, 2-H), 3,75 (IH, dublett, J=17 Hz, 2-H), 5,38 (IH, dublett, J=4 Hz, 6-H), 5,95 (IH, dublett, J=4 Hz,

7- H), 6,62 (IH, dublett, J=11 Hz, 3-CH), 8,35 (2H, dublett, J=6 Hz, Py-H), 8,92 (2H, dublett, J=6 Hz, Py-H).

25. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazot-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxi lát — (I-3H) jelzésű vegyület, amely E izomer mg (0,08 mól) 7-amino-3- [3- (4-karbamoil-piridinio)-1 - (E)-propenil] -cef-3-em-4-karboxilát-hidroklorid 2 ml 50%-os vizes acetonnal készült oldatához 52 mg 2-(5-amino-1,2,4-tia diazol-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino) -acetil-klorid-hidrokloridot adtunk, amelyet a 25. preparátum szerint állítottunk elő. A reakcióelegy pH-ját 6,5—7,0 közötti értékre állítottuk be 2 n nátrium-karbonát-oldattal, és az elegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 1 n sósavval pH=2 értékig savanyítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot HP-20 gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, az oszlopot 300 ml vízzel és 30%-os vizes metanollal eluáltuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, csökkentett nyomáson bepároltuk, a 73 mg maradékot fordított fázisú oszlopon tisztítottuk, amely 30 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot egymás után vízzel, 5%-os metanollal, 10%os metanollal és 20%-os metanollal eluáltuk.

-22193750

A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk.

Ilyen módon 26 mg (62%) (I-3H) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 160°C (bomlik).

Infravörös spektrum (káliurh-bromid pasztilla) Vmax-értékek: 3400, 1765, 1680, 1605, 1400 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) k_max nm (ε): 226 (24600), 288 (22800).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,75 (2H, szingulett, 2-H), 5,41 (1H, dublett, J=5 Hz, 6-H), 5,50 (4H, multiplett, CH₂N+ és CH=CÜ₂), 5,98 (1H, dublett, J=5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, multiplett, 3-CH=CH), 7,09 (1H, dublett, J=17 Hz, 3-CH), 8,50 (2H, dublett, J=7 Hz, Py-H), 9,16 (2H, dublett, J=7 Hz, Py-H).

26. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (propargiloxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridintő) -1 -propeni 1 ] -cef-3-em-4-karboxi lát — (I-4H) jelzésű vegyület, amely E izomer mg (0,19 millimól) 7-amino-3-[3-(4-karbamoil-piridinio) -1 - (É) -propenil] -cef-3-em-4-karboxilát-hidroklorid — amely (XXII-H) jelzésű vegyület — 2 ml 50%-os vizes acetonnal készült oldatához 63 mg 2-(propargiloxi-imino) -2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ace(il-klorid-hidrokloridot adtunk, amelyet a 26. számú preparátum szerint állítottunk elő. A szuszpenzió pH-ját 6,5-7,0 közötti értéken tartottuk 2 n nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 1 n sósav-oldattal pH=2 értékig savanyítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot 30 ml vízzel hígítottuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, és szűrtük. A szűrletet 30 ml fordított fázisú töltetet tartalmazó oszlop tetejére vittük fel, ahol a töltet PrepPAK-500/C_lg volt, gyártó: Waters. Az oszlopot vízzel, majd egymás után 5%-os, 10%-os és 20%-os metanollal eluáltuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk.

mg (12%) (I-4H) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek a tisztasága 70% körüli. Op. 160°C.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_ma.(-értékek: 3400, 2120, 1765, 1680, 1610 cm'¹.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) λ„_αι nm (ε): 229 (24000), 288 (21200).

MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,78 (2H, szingulett, 2-H), 5,15 (2H, dublett, J=1 Hz, -CH₂-CsCH), 5,40 (1H, dublett, J=5 Hz, 6-H), 5,50 (2H, multiplett, CH-N+), 5,98 (1H, dublett, J=5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, multiplett, 3-CH=Cü), 7,05 (1H, dublett, J=17 Hz, 3-CH), 8,50 (2H, dublett, J=7 Hz, Py-H) ,9,16 (2H, dublett, J=7 Hz, Py-H).

27. példa [2- (5-Amino-1,2,4-1iadiazofl-3-i 1) -2- (ciklopentiloxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) - 1-pr.openil] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-5H) jelzésű vegyület, amely E izomer

139 mg (0,31 millimól) 7-amino-3- [3-(4-karbamoil-piridinio) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxilát-hidroklorid 3,5 ml 50%-os vizes acetonnal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben részletekben hozzáadtunk 120mg (0,44 millimól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-i))-2-ciklopentiloxi-imino)-acetil-klorid-hidro· kloridot, amelyet a 27. preparátum szerint állítottunk elő. Az elegy pH-ját 6,5—7,0 közötti értékre állítottuk be 0,9 ml 2 n nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük 10°C-on. A reakcióelegyet 1 n sósav-oldattal pH=2 értékig savanyítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 20 ml HP-20 gyantát tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, majd az oszlopot egymás után 300 ml vízzel és 30% metanolt tartalmazó vízzel eluáltuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és vákuumban betöményítettük. A maradékot 60 ml acetonnal kezelve lll mg (83%) (I-5H) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 160°C (bomlik). A termék tisztasága 70% körüli.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3400, 1770, 1680, 1605, 1530 cm¹.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) k_max nm (ε): 224 (23300), 286 (24600).

MMR spektrum (deutero-dimetit-sZulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,70 (8H, széles szingulett, ciklopentil-H), 4,68 (1H, széles szingulett, ciklopentil-H), 5,05 (1H, dublett, J= =5 Hz, 6-H), 5,30 (2H, multiplett, CH₂N⁺), 5,67 (1H, kettős dublett, J=5 és 7 Hz, 7-H), 6,20 (1H, multiplett, 3-CH=CH), 7,08 (1H, dublett, J=17 Hz, 3-CH), 8,34 (2H, dublett, J=7 Hz, Py-H), 9,11 (2H, dublett, J=7 Hz, Py-H), 9,38 (1H, dublett, J=7 Hz, 7-NH).

28. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-karboxi-metil-piridinio)-1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1P) jelzésű vegyület, amely E izomer

A. 7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazo 1-3-i 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3-(3-karboxi -metil-piridinio) -1-propenil] -cef-3-em-4 -karbonsav- (difenil-metil) -észter-jodid — (XII-IP) jelzésű vegyület, amely E izomer

0,89 g (5 millimól) 3-(karboxi-metil)-piridin-hidroklorid 10 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 4,97 ml (18 millimól) N,0-bísz(trimetil-szilil)-acetamidot adtunk, és az elegyet addig kevertük szobahőmérsékleten, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Az oldathoz 1,79 g (2,5 mól) (IX-1) jelzésű vegyületet adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagytuk. 3 óra elteltével 3 ml metanolt adtunk a lehűtött elegy23

-23193750 hez, majd az oldatot vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajat etil-acetáttal triturálva 2,28 g (XII-1P) jelzésű vegyületet kaptunk sárgásbarna, porszerű anyag alakjában. Op. 161°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 1780, 1720, 1675, 1630, 1530, 1385, 1225, 1045, 755, 700 cm^-1. .

Ultraibolya spektrum (etanol) Z_ra„nm (E, _ím); 295 (188).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,70 (2H, széles szingulett, 2-H), 3,90 (5H, szingulett, OCH₃ és Py-CH₂CO), 5,25 (3H, multiplett, -CH₂N+ és 6-H), 5,92 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,35 (IH, multiplett, 3-CH=CÜ-). 6,90 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH), 6,92 (IH, szingulett, CHPh₂), 7,35 (10H, multiplett, Ph-H), 8,8-9,0 (4H, multiplett, Py-H).

B. 7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3- (3-karboxi-metil-piridinio) - 1-propenil] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1P) jelzésű vegyület, amely E izomer

2,28 g (XII-1P) jelzésű jodid, 1,1 g nátrium-hidrogén-szulfit és 10 ml 85%-os hangyasav elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 5 ml körüli térfogatra pároltuk be, az olajos maradékot pedig 100 ml acetonnal trituráltuk. A kapott 1,22 g nyers terméket 420 ml HP-20 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Ilyen módon 533 mg (I-l.P) jelölésű cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, amorf, porszerü anyag alakjában. Op. 165°C (bomlik). A (IX-1) jelzésű vegyületre számított termelés 38%.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_m„-értékek: 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140, 1040 cm-'.

Ultraibolya spektrum (foszfátpuffer,pH=6,2) nm (E|_Cm): 234 (374), 277 (390), 290 (402).

MMR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm:

3,78 (2H, szingulett, 2-H), 3,92 (2H, szingulett, Py-CH₂CO), 4,22 (3H, szingulett,

OCH₃), 5,40 (IH, dublett, J=4 Hz, 6-H), 5,44 (2H, dublett, J=6,5 Hz, -CH₂-N⁺), 5,97 (IH, dublett, J=4 Hz, 7-H), 6,20 (IH, kettős triplett, J=16 és 6,5 Hz, 3-CH=Cü), 7,08 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH), 8,11 (IH, kettős dublett, J=8 és 7 Hz, Py-H₅), 8,53 (IH, dublett,J=8 Hz, Py-H₄), 8,82 (IH, dublett, J=7 Hz, Py-H₆), 8,86 (IH, szingulett, Py-H₂).

29. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi-metiltio-piridinio) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxi lát — (I-1Q) jelzésű vegyület, amely E izomer

A. 7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamidol -3- (3- (4-karboxi-me24 tiltio-piridinio)-1-propenil] -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter-jodid — (XII-1Q) jelzésű vegyület jodidja, amely E izomer

0,88 g (5 millimól) 4-(karboxÍTmetiltio)-piridin 10 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 5 ml (18 millimól) Ν,Ο-bisz (trimetil-szilil)-acetamidot adtunk, és a reakcióelegyet addig kevertük szobahőmérsékleten, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Az oldathoz hozzáadtunk 1,79 g (2,5 millimól) (IX-1) jelzésű E izomert, majd az elegyet szobahőmérsékleten állni hagytuk. 3 óra elteltével 3 ml metanolt adtunk a hideg elegyhez, az oldatot vákuumban bepároltuk, az olajos maradékot pedig etil-acetáttal trituráltuk. Így 2,43 g (XII-IQ) jelzésű cím szerinte vegyületet kaptunk jodidként, sárgásbarna porszerü anyag alakjában. Op. 155°C (bomlik) Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_műx-értékek: 1780, 1720, 1670, 1625, 1525, 1385, 1225, 1115, 1040, 755, 700 cm^-1. Ultraibolya spektrum (etanol) X_maJtnm (E, _cm)t 312 (299).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,70 (2H, széles szingulett, 2-H), 3,93 (3H, szingulett, OCH₃), 5,07 (2H, multiplett, CH₂-N+), 5,23 (IH, dublett, J=5 Hz, 6-H), 5,90 (IH, dublett, J=5 Hz, 7-H), 6,29 (IH, multiplett, 3-CH-Cü), 6,87 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH), 6,91 (IH, szingulett, CHPh₂), 7,35 (10H, multiplett, Ph-H), 7,88 és 8,58 (mindegyik 2H, dublett, J=6 Hz, Py-H).

3. 7-]2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi-metiltio-piridinio) -1 -propenil] -cef-3-em-4 -karboxilát — (I-1Q) jelzésű vegyület, amely E izomer

2,43 g (XII-1Q) jelzésű jodid, 1,1 g nátrium-hidrogén-szulfit és 10 ml 85%-os hangyasav .elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 5 ml körüli térfogatra pároltuk be. Az olajos maradékot 100 ml acetonnal trituráltuk, szűrtük és szárítottuk, a kapott 1,39 g nyers terméket 20 ml HP-20 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Ilyen módon 577 mg (I-1Q) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, amorf porszerü anyag alakjában. Op. 188°C (bomlik). Termelés a (IX-1) jelzésű vegyületre számítva 39%.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 1765, 1670, 1625, 1530, 1380, 1110, 1035 cm¹.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH= =6,2) Z_max nm (E*^_m): 234 (459), 310 (678). MMR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm:

3,79 (2H, széles szingulett, 2-H), 4,10 (2H, szingulett, S-CH₂), 4,23 (3H, szingulett,

OCHJ, 5,25 (2H, dublett, J=6,5 Hz,

CH₂-N+), 5,39 (IH, dublett, J=4,0 Hz, 6-H), 5,97 (IH, dublett, J=4 Hz, 7-H), 6,18 (IH, kettős triplett, J = 15,5 Hz és 6,5 Hz,

-24193750

3-CH=CH), 7,05 (1H, dublett, J=15,5 Ht, 3-CH), 7,84 és 8,55 (mindegyik 2H, dublett, J=7 Hz, Py-H).

30. példa

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tia diazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (1 -metil-pirrolidinio) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxilát-szuIfát — (1-1 A) jelzésű szulfát, E/Z = 7/1

A. 7-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (1 -metil-pirrolidino) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metii)-észter-jodid— (XII-IA) jel· zésű jodid

21,5 g (30 millimól) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-(3-jód-propenil)-cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amelyet a 14. preparátum szerint állítottunk elő — 300 ml etil-acetáttal készült hideg oldatához 1 óra alatt keverés közben hozzácsepegtettünk 30 ml etil-acetátban oldott 2,55 g (30 millimól) 1 -metil-pirrolidint, —5 és 0°C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 10 percig kevertük, a csapadékot szűréssel elkülönítettük és 200 ml kloroformmal mostuk. így 23,0 g (95,8%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 175°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) Vmax-értékek: 3300, 1780, 1730, 1685, 1615 cm^-1. fi

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (E, _cm)·. 218 (435), 295 (188).

B. 7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (1 -metil-pirrolidino)-1-propenil] -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metii)-észter: — (XII-1 A) jelzésű klorid g (28,7 millimól) (XII-IA) jelzésű jodidot aceton és metanol 1:1 arányú elegyének 230 ml mennyiségében oldottunk, és az oldatot 230 ml Amberlite, IRA-410 oszlopra vittük fel, amely klorid alakban volt jelen, és amelyet előzetesen ugyanezzel az oldószereleggyel kezeltünk. Az oszlopot ezzel az oldószerrel fejlesztettük ki, a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, bepároltuk, az olajos maradékot 300 ml etil-acetáttal trituráltuk. Ilyen módon 17,9 g (87,7%) cím szerinti kloridot kaptunk. Op. 190°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) ν,ηαχ-értékek: 3380, 1780, 1680, 1620 cm¹. Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (E]'*_m)_; 220 (369), 290 (232).

C. 7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (1 -metil-pirrolidinio) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karboxi lát-szulfát — (I-1 A) jelzésű vegyület szulfátja

17,8 g (25 millimól) (ΧΠ-1Α) jelzésű klorid és 178 ml 85%-os hangyasav elegyét 2 órán át kevertük szobahó'mérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az elegyet ezután vákuumban bepároltuk, az olajos maradékot pedig acetonnal trituráltuk. így 9,80 g nyers (I IA) jelzésű vegyületet kaptunk. A szűrlet és az acetonos mosófolyadékok beíöményítésével további 2,95 g nyers (1-1 A) jelzésű vegyületet kaptunk. A nyers termék két generációját egyesítettük, és először 1 liter 2 n sósavval, majd 0,5 liter 2 n sósavval extraháltuk. Az egyesített extraktümokat

1,5 liter Diaion HP-20 gyantát tartalmazó oszlopon adszorbeáltuk, majd az oszlopot vízzel és 30%-os vizes metanollal eluáltuk- A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítettük, és vákuumban bepároltuk, az olajos maradékot pedig 200 ml izopropanollal, majd 200 ml acetonnal trituráltuk. Ilyen módon 7,09 g világossárga, porszerű anyagot kaptunk.

Ennek az anyagnak 6,80 g mennyiségét 20 ml vízben oldottuk, majd 90 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként vizet és 10%-os vizes metanolt használva. Az eiuátumot 20 ml térfogatú frakciókban gyűjtöttük Össze, nagynyomású folyadék-kromatográfiával történőellenőrzés alapján. (Oszlop: Nucleocil SSC-ODS-262, 8 x 100 mm; mozgó fázis: 0,01 m foszfát puffer, pH=7,2 és metanol 90:10 arányú elegye; kimutatás ultraibolya fénnyel, 254 nm).

A 4—10. frakciókat egyesítettük, csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot pedig liofilizáltuk. így 2,28 sárga, porszerű anyagot kaptunk, amely 70%-os tisztaságú volt, és amelyben a propenilcsoportot tekintve az E és Z izomer aránya 7/1 (1. generáció). A 11—85. frakciókat hasonló módon dolgoztuk fel, és így 3,27 g sárga, porszerü anyaghoz jutottunk, amely 70%-os tisztaságú volt, és amelyben az E és Z izomer aránya 5/1 volt (2. generáció).

1,0 g 1. generációs anyagot ismételt kromatografálássai tisztítottunk 90 ml PrepPAK-500/C_l8 töltet alkalmazásával. Az oszlopot vízzel, majd 5%-os vizes metanollal eluáltuk, a kívánt anyagot tartalmazó eiuátumot beföményítettük, és a maradékot liofilizáltuk. fgy 638 mg 80%-os tisztaságú terméket kapjunk, sárga, porszerű anyag alakjában, amelynél az E és Z izomer aránya 7/1 volt.

További 1,14 g 1. generációs anyagot hasonló módon tisztítottunk, és így 88Ö mg 80%-os tisztaságú sárga, porszerű terméket kaptunk, amelyben az E és Z izomer aránya 7/1 volt.

A két tisztított mintát egyesítettük, és 1,45 g mennyiségét 5 ml 1 n kénsavban oldottuk, majd az oldatot keverés közben 315 ml acetonnal hígítottuk. A krémszerű csapadékot szűrve 1,48 g (1-1 A) jelzésű cím szerinti szulfátot kaptunk, amely 80%-os tisztaságú volt, és amelyben az E és Z izomer aránya 7/1. Op. 185°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) Vmax-értékek: 3380, 3000, 1765, 1675, 1630, 1535, 1390, 1115 cm¹.

-25193750

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, ρ(Η=7) λ„,„ nm (ε): 236 (19900), 291,5 (22500). MMR spektrum (deutérium-oxid és nátrium-hidrogén-karbonát) delta-értékek, ppm: 2,36 (4H, kiszélesedés, pirrolidin-H), 3,15 (3H, szingulett, metil-pirrolidin), 3,62 (5H, kiszélesedés, 2-H és pirrolidin-H), 3,83 (IH, kiszélesedés, 2-H), 4,13 (2H, dublett, J=8 Hz, CH₂N+), 4,22 (3H, szingulett, OCH₃), 5,39 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,96 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,00 (IH, multiplett, 3-CH=CH), 6,67 (1/8H, dublett, J=10 Hz, 3-CH cisz), 7,04 (7/8H, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz).

31. példa

7- [2- (5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- (3-trimetil-ammónio-1-propenil) -ceí-3-em-4-karboxilát — (I-1D) jelzésű vegyület, ahol az E/Z izomerarány 10/1

A. 7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-(3-trimetil-ammónio-1 -propeni!) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-meti!) -észter-jodid — (XII-1D) jelzésű jodid

13,0 g (19 millimól) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-tl)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód-propenil) -cef-3-em-4-karbonsav- (dil'enil-metil)-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amelyet a 10. számú preparátum szerint állítottunk elő — 38 ml vízmentes etil-acetáttal készült oldatához —5°C-on hozzáadtunk 1.75 ml (19,1 millimól) etil-acetátos 1,1 n tritnetil-amin-oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük -5°C-on. A csapadékot szültük, kloroformmal alaposan kimostuk, és szárítottuk, fgy 12,5 g (88%) (XII-1D) jelzésű cím szerinti jodidot kaptunk. Infravörös spektrum (káiium-bromid pasztilla) v„,„-értékek: 3300, 1765, 1720, 1665 cm'. Ultraibolya spektrum (etanol) )._max nm (ε): 300 (18400).

B. 7- [2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-trimetil-ammónio-1 -propenil) -cef-3-em-4-karbonsav- (dífenil-metil) -észter-klorid — (XII-1 D) jelzésű klorid

12,5 g (XII-1D) jelzésű jodidot metanol és aceton 1:1 arányú elegyének 60 ml mennyiségében oldottunk, és az oldatot 125 ml ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon vezettük át, ahol a gyanta klorid alakban lévő IRA-410 volt. Az oszlopot metanol és aceton 1:1 arányú elegyének 300 ml mennyiségével eluáltuk, az eluátumot vákuumban bepároltuk, és a maradékot 300 ml izopropil-éterrel eluáltuk. Ilyen módon 10,4 g (91%) (XII-1D) jelzésű kvaternersót kaptunk kíoridként. Infravörös spektrum (káiium-bromid pasztilla) v_műx-értékek: 3300, 1765, 1710, 1665 cm^-1. Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 298 (15100).

C. 7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3-trimetil-ammonio-1- propenil] -cef-3-em-4-karboxilát26

-szulfát — (I-1D) jelzésű szulfát, amely

E izomer

10,4 g (16,0 millimól) (XII-1D) jelzésű klorid 20,8 ml 85%-os hangyasavval készült oldatát 3 órán át állni hagytuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot 210 ml izopropanollal kezeltük, és a csapadékot szűrtük. A kapott 10,1 g szilárd anyagot 210 ml vízzel trituráltuk, és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük. A szuszpenziót szűrtük, a szűrletet 300 ml HP-20 töltetet tartalmazó oszlopon kromatografáltuk, az oszlopot egymás után 1000 ml vízzel, 200 ml 10%-os metanollal és 150 ml 30%-os metanollal eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával tisztítottuk, ahol az oszlop 200 ml PrepPAK-500/C₁₈ töltetet tartalmazott. Az oszlopot 600 ml vízzel, majd 200 ml 30%-os metanollal eluáltuk, a kívánt terméket ta'rtalmazó frakciókat egyesítettük és bepároituk. fgy 2,52 g (18%) cím szerinti vegyületet kaptunk.

1,5 g ikerionos vegyület 5 ml 1 n kénsavval készült oldatát részletekben hozzáadtuk 300 ml acetonhoz, a csapadékot szűrtük és szárítottuk. 1,42 g (80%) (I-1D) jelzésű szulfátot kaptunk. Az É és Z izomer aránya közelítőleg 10/1 volt a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján. Infravörös spektrum (káiium-bromid pasztilla) v_műx-értékek: 3380, 1765, 1665 cm^-'. Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) kmax nm (ε): 237 (19500), 293 (22400). MMR spektrum (deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,25 (9H, szingulett, N⁺-CH3), 3,94 (2H, szingulett, 2-H), 4,14 (2H, dublett, J=7 Hz, CH₂N⁺), 4,23 (3H, szingulett, O-CH₃), 5,42 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 6,00 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,23 (IH, kettős triplett, J=7 és 16 Hz, 3-CH=CH), 7,23 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH).

32. példa

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-piridinio) -1-propenil] -cef-3-em-4-karboxilát — (I-1H) jelzésű vegyület, amely E izomer

397 mg (1 millimól) 7-amino-3-[3-(4-karbamoil-piridinio) -1 - (E)- propenil] -cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid — (XXII-H) jelzésű vegyület —, 168 mg (2 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát, 3,5 ml víz és 7,5 ml dimetil-formamid elegyéhez hozzáadtunk 479 mg (1,5 millimól) benzotriazol-l-il-2-(5-amino-1,2,4-tiad iazol-3-il)-2- (metoxi-imino) -acetátot, amelyet a 28. számú preparátum szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet 3,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az elegy savasságát 3 n sósavval 3—4 közötti pH-értékre állítottuk be, és 200 ml acetonnal hígítottuk. A képződő csapadékot szűrtük, nyers terméket kevés vizes tetrahidrofuránban oldottuk, az oldat pH-ját 6,8-re állítottuk be nátrium-hidrogén-karbonáttal,

-26193750 aktív szénnel kezeltük, 1 ml körüli térfogatra pároltuk be, és beoltottuk az (I-1H) jelzésű vegyület néhány kristályával. Az elegyet egy éjszakán át kevertük, a kristályos csapadékot szűrtük.

Ilyen módon 83 mg (16%) cím szerinti vegyületet kaptunk ikeríonos alakban. Op. 185°C felett (bomlik). A termék fizikai-kémiai adatai megegyeznek a 10. példa szerint előállított vegyületével.

Az alábbi preparátumok a kiindulási vegyületek és közbenső termékek előállítását ismertetik.

1. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tia diazol-3-i I) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (klór-metil) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter — (IV-1) jelzésű vegyület

2,1 g (1θ millimól) 2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsav — (III-1) jelzésű vegyület — 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben 2,09 g (10 millimól) foszfor-pentakloridot adtunk —30°C-on, és a reakcióelegyet 20 percig kevertük —15 és —20°C közötti hőmérsékleten. A kapott savklorid-olflathoz 4,5 g (10 millimól) 7-amino-3-(klór-metil) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter — (II) képletű vegyület hidroklorid alakjában —, 50 ml diklór-metán és 10 g (50 millimól) N,O-bisz(trimetil-szíIil)-acet amid elegyét adtuk —30°C-on. A reakcióelegyet l órán át kevertük —10°C-on, majd a diklór-metánt lepároltuk, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítottuk. Az elegyet 2 x 40 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2 x 20 ml vízzel, végül 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a 10 g olajos maradékot 20 ml kloroformban oldottuk, és 10 ml 1/1,5 m foszfát puffért — pH=7 — tartalmazó 100 g Wako get C-200 szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 1—3% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat bepároltuk, és ilyen módon 5,7 g (95%) (IV-1) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, amorf por alakjában. Op. 140°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromíd pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1780, 1720, 1680, 1620 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 245 (1800), 280 (9900).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,53 (2H, AB kvartett, 2-H), 3,94 (3H, szingulett, OCH₃), 4,42 (2H, szingulett, 3-CH₂), 5,22 (1H, dublett, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,92 (1H, kettős dublett, J=4,5 és 6 Hz, 7-H), 6,93 (1H, szingulett, CHPhJ, 7,36 (10H, multiplett, Ph-H), 8,1 (2H, széles szingulett, NH₂), 9,58 (1H, dublett, J=6 Hz, 7-NH).

2. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazo 1 -3-iI) -2- (metoxiimino) -acetamido} -3- (jód-metil) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter — (V-1) jelzésű vegyület

5,7 g (9,5 millimól) (IV-1) jelzésű vegyület — amelyet az 1. számú preparátum szerint állítottunk elő —, 4,3 g (29 millimól) nátrium-jodid és 50 ml vízmentes aceton elegyét 5 percig kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a visszamaradó olajat pedig 100 ml etil-acetát és 10 ml víz elegyével ráztuk öszsze. A szerves fázist leválasztottuk, 10 vegyes%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk,szárítottuk, és az etil-acetátot vákuumban lepároltuk.

Ilyen módon 6,1 g (93%) (V-l) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, amorf por alakjában. Op. 120°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mnJ£-értékek: 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (etanol) λ_ηαχ nm (ε)· 245 (17000), 282 (12000).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,72 (2H, AB kvartett, 2-H), 3,94 (3H, szingulett, OCHJ, 4,23 (2H, szingulett, 3-CH₂), 5,21 (1H, dublett, J= =4,5 Hz, 6-H), 5,89 (1H, kettős dublett, J=4,5 és 6 Hz, 7-H), 6,94 (1H, szingulett, CHPhJ, 7,35 (10H, multiplett, Ph-H), 8,12 (2H, széles szingulett, NH₂), 9,65 (1H, dublett, J=6 Hz, 7-NH).

3. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-l,2,4-fiadiazol-3-iI)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (trifenil-foszfonio-me-, til) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter-jodid — (VI-1) jelzésű vegyület

690 mg (1 millimól) (V-l) jelzésű vegyület — amelyet a 2. számú preparátum szerint állítottunk elő —, 786 mg (3 millimól) trifenil-foszfin és 20 ml etil-acetát elegyét egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűrtük, 2 x 10 ml etil-acetáttal mostuk és szárítottuk.

Ilyen módon 950 mg (100%) (VI-1) jelzésű foszfónium-jodidot kaptunk. Op. 186°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1780, 1710, 1680, 1610 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (etanol) λ„_αχ nm (ε): 268 (15000), 275 (13000), 300 (7300).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,52 (2H, széles szingulett, 2H), 3,94 (3H, szingulett, OCHJ, 5,34 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,9 (1H, multiplett, 7-H), 6,3 (1H, szingulett), 7,3 (10H, multiplett, Ph-H), 7,8 (15H, multiplett,

Ph-H).

4. számú preparátum

7- [2-(5-Amíno-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxiimino) -acetamido] -3- [ (trifenil-foszforánili27

-27193750 dén) -metil] -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter — (VII-1) jelzésű vegyület

952 mg (1 millimól) (VI-1) jelzésű vegyület — amelyet a 3. számú preparátum szerint állítottunk elő —, 500 mg hidroxilalakban lévő Amberlite IRA-410 gyanta, 4 ml n nátrium-hidroxjd-oldat és 10 ml diklór-metán elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékléten. Az elegyet.. szűrtük, és az elválasztott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk^ majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó olajat etil-acetáttal trituráltuk, a sárga csapadékot szűp tűk. így 740 mg (90%) (VII-1) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 180°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3400, 1750, 1630 cm¹. Ultraibolya spektrum (etanol) X_max nm (ε): 268 (12000), 276 (10000), 384 (23000).

5. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-klór-1 -propén- 1-il) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil) -ész tér — (VIII-1) jelzésű vegyület

6,9 g (8,4 millimól) (VII-1) jelzésű vegyület oldatához 3 g magnézium-szulfátot és 810 mg (8,4 millimól) 40%-os klór-acetaldehidet adtunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük. A szürletet 10 ml 1/1,5 M foszfát puffért tartalmazó 100 g WakogeJ C-200 szilikagélen kromatografáltuk, az oszlopot kloroformmal és metanolt tartalmazó kloroformmal eluáltuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, amelyek 0,5—1% metanolt tartalmazó kloroformból, mint eluálószerből álltak, vákuumban bepároltuk. így 1,6 g (30%) (VIII-1) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, amorf porként, amely a klór-propenil-csoportot tekintve a Z és E izomer 2/1 arányú keveréke volt az MMR spektrum alapján. Op. 130°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 cm”¹.

Ultraibolya spektrum (etanol) Á_max nm (ε): 240 (20000), 286 (12000).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,56 és

3,8 (multiplett, 2-H), 3,94 (3H, szingulett, OCH₃), 4,16 (dublett, J=7,5 Hz, CH₂C1), 5,26 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,87 (1H, dublett, J=4,5, 7-H), 6,28 (2/3H, dublett, J=ll Hz, 3-CH cisz-H), 6,72 (1/3H, dublett, J = 16 Hz, 3-CH transz-H), 6,81 (2/3H, szingulett, CHPh₂), 6,92 (1/3H, szingulett, CHPh₂), 7,4 (I0H, multiplett, Ph-H).

6. számú preparátum

7- (Benzilidén-amino)-3- [ (trifenil-foszforanilidén) -metil] -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter — (XVI) képletű vegyület g (70 millimól) 7-(benzilidén-amino) 3- [ (trifenil-foszfonio) -metil] -cef-3-em-4-kar28 bonsav-(difenil-metil)-észter-jodid — (XV) képletű vegyület, amelyet az 56-86187 sz. publikált japán szabadalmi bejelentés (kokai) szerint állítottunk elő — 350 ml diklór-metánnal készült oldatáho? 140 ml n nátrium-hidroxid-oldatot és 35 g hidroxil alakban lévő Amberlite IRA-410 gyantát adtunk 5°C-on. Az elegyet 1 órán át kevertük 5°C-or1, majd szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, 100 ml körüli térfogatig bepároltuk, és 500 ml etil-acetát hozzáadásával a terméket kicsaptuk. A sárga szilárd anyagot szűrtük, és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 48 g (94%) (XVI) képletű cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 195—198°C (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mQ_X-értékek: 1770, 1620 cm¹.

7. számú preparátum

7- (Benzilidén-amino) -3- (3-klór-1 -propén-1 -il)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-ész tér — (XVII) jelzésű vegyület

2,9 g (4 millimól) (XVI) képletű vegyület — amelyet a 6. számú preparátum szerint állítottunk elő —, 40 ml diklór-metán és 10 ml víz elegyéhez keverés közben hozzáadtunk szobahőmérsékleten 800 mg vízmentes klór-acetaldehidet. A reakcióelegyhez további 800 mg klór-acetaldehidet adtunk három részletben 1 óra alatt, miközben az elegy pH-ját 6—9 közötti értéken tartottuk n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. 15 perc elteltével a vizes fázist leválasztottuk, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfátor szárítottuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradó vörös olajat etil-acetát és izopropil-éter 1/2 arányú elegyének 80 ml menynyiségében oldottuk, az oldatot 10 ml· telítet': vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó 3,3 g sárga olajat 50 ml diklór-metánban oldottuk, az oldatot 1,2 ml 1/1,5 M foszfát puffért (pH=6,4) tartalmazó 12 g szilikagélen (Wokagel C-200) keresztül szűrtük, és a Szilikagélt 50 ml diklór-metánnal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, és szárazra pároltuk. A maradékot n-hexánnal triturálva 1,7 g (80%) (XVII) képletű cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, porszerű anyag alakjában A vegyület MMR spektruma azt mutatta, hogy a klór-propenil-csoport Z konfigurációjú. Op. 50°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid) v_műx-értékek: 3400, 1775, 1720, 1630 cm*¹. Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 253 (11000), 258 (11000), 265 (10000), 273 (8300), 281 (7000), 290 (6300).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,63 (2H, széles színgulett, 2-H), 4,0 (2H, multiplett, CH₂-C1), 5,42 (2H, multiplett, 6-H) és 3-CH=Cü), 5,72 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,27 (1H,

-28193750 dublett, J=11 Hz, 3-CH), 6,85 (1H, Szingiílett, CHPh₂), 7,33 (10H, multiplett, Ph-H).

Vízmentes klór-acetaldehid készítése ml 50%-os vizes klór-acetaldehid-oldathoz lehűtés után vízmentes kalcium-kloridot adtunk, keverés közben. Két fázis jött létre. A klór-acetaldehid-hidrátot (R.P.Kurkjy, ΈΎ. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 74, 5778 (1952) ] tartalmazó felső fázist elválasztottuk, 100 ml kloroformmal hígítottuk, 20 g vízmentes magnézium-szulfátot adtunk hozzá. Az elegyet 5 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűrtük, a szürletből az oldószert és a vizet azeotroposan lepároltuk (fp. 56—64°C) [S. Triplett, D.M. Walker, J. Chem. Soc., 1961, 1266], a maradékot pedig desztilláltuk [H.O. House, V.KJones, G.A. Frank. J. Org. Chem., 29, 3327 (1964)]. Ilyen módon vízmentes klór-acetaldehidet kaptunk, fp. 70—82°C/760 Hgmm.

Infravörös spektrum (folyadékfilm) v_max— = 1720 cm .

8. számú preparátum

7-Amino-3- (3-klór- 1-propén-1 -il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter — (XVIII) képletű vegyület

180 mg (0,34 millimól) (XVII) képletű vegyület — amelyet a 7. számú preparátum szerint állítottunk elő — 10 ml etil-acetáttal készült oldatát hozzáadtuk 251 mg (1,5 millimól) Girard Reagens T [ (karboxi-metil)-trimetil-ammónium-klorid-hidrazid], 10 ml metanol és 0,25 ml ecetsav elegyéhez 5°C-on. Az elegyet 30 percig kevertük 5°C-on, majd a metanolt lepároltuk, és a maradékhoz 20 ml etil-acetátot adtunk. Az etil-acetátos oldatot 2x5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk.

Ilyen módon 145 mg (97%) (XVIII) képletű vegyületet kaptunk sárga, porszerű anyag alakjában, amely a propenilcsoportot tekintve a Z izomer. Op. 100°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mQJt-értékek: 3400, 1770, 1720 cm¹. Ultraibolya spektrum (etanol) λ_ηαχ nm (ε): 252 (3700), 258 (3800), 260 (4000), 274 (4000), 285 (4000).

9. számú preparátum

7- [2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-klór-1 -propén-1 - il) -cef-3-em-4-kar bonsav- (difenil-metil) -ész tér — (VIII-1) jelzésű vegyület

10,1 g (50 millimól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-(metoxi-imino)-ecetsav — (III-1) jelzésű vegyület —, 10,4 g (50 millimól) foszfor-pentaklorid és 100 ml vízmentes diklór-metán elegyét 2 órán át kevertük —7 és —15°C közötti hőmérsékleten. A tiszta oldatot 500 ml n-hexánba öntöttük, a képződő csapadék feletti szerves fázist dekan54 tálással eltávolítottuk, a visszamaradó szilárd anyagot pedig 100 ml rf-hexánnal trituráltqk. A sárga csapadékot szűrtük, vákuumban'szárítottuk.

Ilyen módon 12,5 g (99%) savkloridot kaptunk, op. 80°C (bomlik).

Infravörös spektrum (nujol) v_max-érték: 1770 cm-'.

mg (0,1 millimól) fentiek szerint előállított savkloridot hozzáadtunk 44 mg (0,1 millimól) (XVIII) képletű Z izomeF — amelyet a 8. preparátum szerint állítottunk elő — 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához, szobahőmérsékleten, keverés közben. 30 perc elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot pedig 20 ml etil-acetáttal és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítottuk. A szerves fázist 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 ml 10%-os sósavval és 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A visszamaradó sárga, habos anyagot 1 g Wakogel C-200 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk, ahol a szilikagél 0,1 ml 1/1,5 M foszfát puffért (pH=6,4) tartalmazott. Az oszlopot diklór-metán és metanol 100:1 arányú elegyével eluáltuk. Ilyen módon 31 mg (50%) (VIII-1) képletű cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, porszerü anyag alakjában, amely a Z izomer volt Op. 150°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mox-értékek: 3400, 1775, 1720, 1675, 1630 cm-’.

Ultraibolya spektrum (etanol) K_max nm (ε): 240 (17000), 280 (10000).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,6 (2H, multiplett, 2-H), 3,92 i3H, szingulett, OCH₃), 4,0 (2H, multiplett, CHjjCl), 5,27 (2H, multiplett, 6-H és 3-CH=CH), 5,83 (1H, kettős dublett, J= =4,5 Hz és 10 Hz, 7-H), 6,25 (1H, dublett, J=1I Hz, 3-CH), 6,83 (1H, szingulett, CHPh₂) 7,33 (10H, multiplett, Ph-H), 8,0 (2H, széles szingulett, NH₂), 9,57 (1H, dublett, J= = 10 Hz, 7-NH).

számú preparátum

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód-1 -propén-1 -il) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil)- ész tér — (IX-1) jelzésű vegyület

480 mg (0,77 millimól) (VIII-1) jelzésű vegyület — amelyet az 5. számú preparátum szerint állítottunk elő, és amelynél a Z és E izomer aránya 2/1 volt —, 346 mg (2,3 millimól) nátrium-jodid és 10 ml vízmentes aceton elegyét 30 percig kevertük környezeti hőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a visszamaradó olajat megoszlásnak vetettük alá 50 ml etil-acetát és 10 ml víz között. A felső fázist 10 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 29

-2955 majd 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk.

Ilyen módon 540 mg (98%) (IX-1) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk vörös, amorf, szilárd anyag alakjában. A termékben a propenilcsoportot tekintve á Z és E izomer aránya 1/1 volt. Op. 120°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1780, 1720, 1680, 1620 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 240 (21000),.290 (12000).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,67 (2H, multiplett, 2-H), 5,29 (IH, dublett, J=4,5 Hz,

6- H), 5,95 (IH, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,27 (1/2H, dublett, J=ll Hz, 3-CH cisz), 6,72 (1/2H, dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 6,87 és 6,96 (mindegyik 1/2H, szingulett, CHPh₂), 7,4 (10H, multiplett, Ph-H).

11. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino) - acetamido] -3- (3-jód -1 - propén - 1-il)-cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil) -ész tér — (IX-1) jelzésű vegyület

5,6 g (9 millimól) (VIII-1) jelzésű Z izomer — amelyet a 9. preparátum szerint állítottunk elő —, 4 g (27 millimól) nátrium-jodid és 100 ml vízmentes aceton elegyét 1,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároltuk, a visszamaradó olajat pedig 90 ml etil-acetáttal eluáltuk. Az etil-acetátos fázist 10 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és 10 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk.. A visszamaradó sárga olaj izopropil-éterrel történő triturálás hatására megszilárdult. A csapadék szűrésével 4,3 g (67%) (IX-1) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk, amely a propenilcsoportot tekintve az E izomer volt. Op. 165°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) Vmux-értékek: 3400, 1780, 1725, 1680, 1610 cm”¹.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (e): 240 (18000), 297 (11000).

MMR spektrum (deutero-'dímetil-szulfoxid és deutérium-oxid) delta-értékek, ppm: 3,90 (3H, szingulett, OCH₃), 5,25 (IH, multiplett, 6-H), 5,95 (IH, multiplett, 7-H), 6,72 (dublett, J=16 Hz, 3-CH transz), 6,96 (IH, szingulett, CH-Ph₂), 7,4 (10H, multiplett, Ph-H).

12. számú preparátum

7-Amino-3- (3-klór-1 - propén- 1-il) -cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter — (XVIII) képletü vegyület, amely Z izomer

A (XVIII) képletü vegyület az lb. és le. reakcióvázlatok szerinti eljárások közös közbenső terméke.

A. 7- (Benzilidén-amino) -3- (trifenil-foszfonio-metil) -cef-3-em-4-karbonsav- (benzhidril-észter)-klorid — (XV) képletü vegyület

200 g (0,44 mól) 7-amino-3- (klór-metil)30

-cef-3-em-4-karbonsav- (benzhidril-észter) -hidroklorid — (II) képletü vegyület hidrokloridja — 940 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 440 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. Az elegyet 10 percig rázattuk, majd a szerves fázist elválasztottuk. A szerves fázishoz 75 g magnézium-szulfátot és 51 g (0,48 mól) benzaldehidet adtunk, és az elegyet 3 órán át állri hagytuk, ezután szűrtük, és az oldhatatlan anyagot 200 ml diklór-metánnal mostuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, 126 g (0,48 mól) trifenil-foszfint adtunk hozzá, majd az elegyet 400 ml körüli térfogatra pároltuk be, és 4 napig állni hagytuk. A képződő viszkózus olajat 1 liter etilacetáttal hígítottuk, és addig trituráltuk, amíg halványsárga, kristályos por alakjában ki nem vált a (XV) képletü cím szerinti vegyület. 322 g (96%) terméket kaptunk. Op. 185—190°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v,nax-értékek: 1780, 1720, 1630 cm”¹ Ultraibolya spektrum (diklór-metán) k_max nm (ε): 260 (24100).

B. 7- (Benzilidén-amino) -3- [ (trifenil-foszfor-anilidén)-metil] -cef-3-em-4-karbonsav -(benzhidril-észter) — (XVI) képletü vegyület

322 g (0,42 mól) fentiek szerint előállított (XV) képletü vegyület, 252 ml 5 n nátrium-karbonát-oldat és 1,6 liter diklór-metán elegyét erőteljesen kevertük 15 percig szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és 500 ml körüli térfogatra pároltuk be. A kapott koncentrátumot 1 liter acetonhoz adtuk keverés közben, és ilyen módon világossárga kristályos port kaptunk, amelyet szűrtünk. 237 g (78%) (XVI) képletü cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 195— 198°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mOx-értékek: 1770, 1620 cm”¹.

Ultraibolya spektrum (diklór-metán) k_max nm (ε): 254 (23000), 389 (22000).

MMR spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek, ppm: 2,56 és 3,16 (2H, AB kvartett), 5,00 (IH, dublett, J=4 Hz), 5,23 (IH, dublett, J=4 Hz), 5,47 (IH, dublett, J= =22 Hz), 6,95 (IH, szingulett), 7,2-7,8 (30H, multiplett), 8,55 (IH, szingulett).

C. 7-Amino-3-(klór-1 -propén-1-il) -cef-3-em-4-karbonsav- (benzhidril-észter) -hidroklorid — (XVIII) képletü vegyület hidrokloridja, amely Z izomer

214 g (0,294 mól) (XVI) képletü vegyület, 40 ml (0,15 mól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid és 2,9 liter vízmentes diklórmetán elegyét visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 93 g (0,59 mól) 50%-os kloroformos klór-acetaldehid-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig állni hagytuk, majd szárazra pároltuk. A visszamaradó olajhoz 1,5 liter diklór-metánt, 99 g (0,59 mól) Girard T

-30193750 reagenst és 300 ml 10%-os vizes sósavat adtunk, s a reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A szerves fázist 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, 5 g aktív szénnel kezeltük és szűrtük. A szűrletet —10°C-ra hűtöttük, és 300 ml l.n sósavas metanolt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd 300 ml körüli térfogatra pároltuk be. A koncentrált elegyet 400 ml etil-acetáttal hígítottuk, és a (XVIII) képletű vegyület hidrokloridjának néhány kristályával beoltottuk. 2 óra elteltével a kiváló kristályokat szűrtük, 200 ml etil-acetáttal mostuk, és vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 74 g (53%) cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op. 185°C felett (bomlik). Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 2830, 1780, 1720 cm'¹ Ultraibolya spektrum (etanol) λ„_αχ nm (ε): 286 (8800).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,73 (2H, széles szingulett, 2-H), 3,97 (2H, multiplett, Cü₂Cl), 5,22 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,37 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 5,77 (1H, multiplett, 3-CH=CH), 6,45 (1H, dublett, J=U Hz, 3-CH), 6,88 (1H, szingulett, ChPh₂), 7,33 (10H, széles szingulett, Ph-H).

Analízis a C₂₃H₂|N₂O₃SCI.HC1 képlet alapján: számított: C 57,87%, H 4,65%, N 5,87%,

S 6,72%, Cl 14,85%;

talált: C 57,62%, H 4,53%, N 5,70% ,

S 6,64%, Cl 14,89%.

13. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3-(3-klór-1-propén-1-il) -cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter — (VIII-1) jelzésű vegyület, amely Z izomer g (42 millimól) (XVIII) képietü vegyület — amely Z izomer —, 420 ml diklór-metán és 34 ml (125 millimól) N,O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamid elegyéhez keverés közben 30 perc alatt hozzáadtunk három részletben 15,2 g (59 millimól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetil-klorid-hidrokloridot, —10 és 0°C között. A reakcióelegyet 30 percig kevertük 0 és —5°C közötti hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó bárna olajat 420 ml etil-acetátban oldottuk, és az oldatot 3 x 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, 15 ml 10%-os sósavval, végül 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd 50 ml körüli térfogatra pároltuk be. A maradékhoz 200 ml n-heptánt adva kicsaptuk a terméket.

Ilyen módon 28,5 g (VIII-1) jelzésű cím szerinti Z izomert kaptunk színtelen por alakjában. A termék tisztasága 90%. Op. 150°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) Vmox-értékek: 3400, 1780, 1720, 1680, 1620 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (etanol) λ„_αχ nm (ε): 240 (20000), 283 (12000).

MMR spektrum (deutero-aceton) delta-értékek, ppm: 3,6 (2H, multiplett, 2-H), 3,95 (3H, szingulett, OCH3), 4,0 (2H, nj'ultiplett, CÜ₂C1), 5,32 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, multiplett, 3-CH=Ch), 6,03 (1H, dublett, J=4,5 Hz, 7-H), 6,32 (1H, dublett, J=l 1 Hz, 3-CH), 6,87 (1H, szingulett, CHPh₂), 7,33 (10H, széles szingulett, Ph-H).

14. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3-jód-l-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter — (IX-1) jelzésű vegyület, amely E izomer

28.5 g 90%-os tisztaságú (VIII-1) jelzésű Z izomer, 19 g nátrium-jodid és 420 ml vízmentes aceton elegyét 10 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd 2 órán át állni hagytuk 5°C-on. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékhoz 420 ml etil-acetátot és 30 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adtunk, és az elegyet rázattuk. A szerves fázist elválasztottuk, 30 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és 50 ml körüli térfogatra pároltuk be. A koncentrált oldatot 200 ml n-heptánnal hígítottuk.

Ilyen módon 30,6 g (95%-os tisztaságú) (IX-1) jelzésű cím szerinti E izomert kaptunk sárga, porszerű anyag alakjában, Op. 120°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3400, 1780, 1725, 1680, 1620 cm'¹.

Ultraibolya spektrum (etanol) λ_ηαχ nm (ε): 306 (15000).

MMR spektrum (deutero-aceton) delta-értékek, ppm: 3,71 (2H, multiplett, 2-H), 3,97 (3H, szingulett, OCH₃), 4,0 (2H, dublett, J==8 Hz, CÜJ), 5,26 (1H, dublett, J=4,5 Hz,

6- H), 6,03 (1H, kettős dublett, J=4,5 és 8 Hz, amely deutérium-oxid hatására J=4,5 Hz értékű dubletté alakult, 7-H), 6,32 (1H, kettős triplett, J=15 es 8 Hz, 3-CH=CH), 6,79 (1H, dublett, J=15 Hz, 3-CH), 6,98 (1H, szingulett, CHPh₂), 7,35 (10H, multiplett, Pt-H), 7,63 (2H, széles szingulett, amely deutérium-oxid hatására eltűnt, NH·,). 8,52 (1H, dublett, J=8 Hz, amely deutérium-oxid hatására eltűnt, 7-NH).

15. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil-1 -piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-jodid — (XII-1H) jelzésű vegyület, amely E izomer

30.5 g (IX-1) jelzésű E izomert és 26 g (212 millimól) izonikotinsav-amidot 120 ml acejonitrilben szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz 100 ml metanolt adtunk. A ka31

-31193750 pott tiszta oldatot 2 órán át kevertük nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson 100 ml körüli térfogatig pároltuk be. A visszamaradó, félig szilárd anyagot 200 ml izopropil-éterrel trituráltuk, az oldószert dekantálással eltávolítottuk, a visszamaradó sárga, porszerű anyagot pedig izopropil-éter és metanol 3/1 arányú elegyének 120 ml mennyiségével mostuk. A terméket szűrtük és vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 36 g (XII-1H) jelzésű cím szerinti E izomert kaptunk halványsárga, porszerű anyag alakjában. A termék tisztasága nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat alapján 75% körüli. Op. 150°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1720, 1680, 1620 cm^-'. Ultraibolya spektrum (etanol) λ.,_ωηηι (E⁴’%): 282 (170).

MMR spektrum (deutérium-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,72 (2H, multíplett, 2-H),

3,90 (3.H, szingulett, OCH₃), 5,25 (3H, multiplett, 6-H és CH₂N ⁺ ), 5,9 (IH, kettős dublett, J=4,5 és 8 Hz, amely deutérium-oxid hozzáadására J=4,5 Hz értékű dubletté változik 7-H), 6,35 (IH, multíplett, 3-CH=CH). 6,89 (IH, szingulett, CHPh₂), 6,9 (IH, dublett, J=16 Hz, 3-CH), 7,35 (10H, multíplett, Ph-H), 8,06 (2H, széles szingulett, amely deutérium-oxid hozzáadására eltűnt, NH₂), 8,21 (2H, széles szingulett, amely deutérium-oxid hozzáadására eltűnt, NH₂), 8,36 és 9,07 (mindegyik 2H, dublett, J=6 Hz, Py-H), 9,57 (IH, dublett, J=8 Hz, amely deutériumoxid hozzáadására eltűnt, 7-NH).

16. számú preparátum

7-(Benzilidén-amino)-3-(3-klór-1-propén-l-il)-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter — (XVII) képletű vegyület, amely Z izomer

13,4 g (28 millimól) kristályos (XVIII) képletű Z izomer, 3,3 g (31 millimól) benzaldehid és 150 ml etil-acetát elegyéhez jeges hűtés közben 20 perc alatt hozzácsepegtettünk 56 ml (28 millimól) 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot, miközben az elegy hőmérsékletét 10°C alatt tartottuk. A reakcióelegyet további 15 percig kevertük hűtés közben, majd a szerves fázist elválasztottuk, 2 x 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A víztelenített oldathoz kis mennyiségű aktív szenet adtunk, szűrtük, és a szürletet szárazra pároltuk. A visszamaradó olajat 50 ml szén-tetrakloridban oldottuk, és ismét bepároltuk. Ezt az eljárást három alkalommal megismételtük, majd fordított fázisú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőriztük, hogy a kiindulási 7-amino-cefalosporin teljes mennyisége átalakult-e Schiff-bázissá. Az oldószert vákuumban lepárolva 16,45 g (XVII) képletű cím szerinti Z izomert kaptunk halványsárga, porszerü anyag alakjá32 bán, amelynek a tisztasága 85% körüli volt, és amelyet további tisztítás néíkül használtunk fel a következő reakciólépéshez. Op. 74°C. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_ma,-értékek: 1780, 1725, 1635 cm^-1. Ultraibolya spektrum (diklór-metán) k_max nm (E*_cm): 257 (400).

MMR spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek, ppm: 6,18 (IH, dublett, J=11 Hz).

17. számú preparátum

7- (Benzilidén-amino) -3- [3- (4-karbamoil-l -pirid inio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-jodid — (XXI-H) jelzésű vegyület, amely E izomer

16,4 g (XVII) képletű Z izomer és 5 ml aceton lehűtött elegyéhez 10 perc alatt hozzácsepegtettük 6,3 g (42 millimól) nátrium-jodid 30 ml acetonnal készült oldatát nitrogén atmoszférában, majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertük. A reakció lefolyását az ultraibolya fényabszorpció 255 nm-nél és 320 nm-nél mért E^°._m értékének hányadosa alapján ellenőriztük. Amikor ez a hányados 1,30-nál kisebb értékű lett (mintegy'45 perc elteltével), a reakcióelegyet 400 ml szén-tetrakloriddaí hígítottuk, és szobahőmérsékleten állni hagytuk.. Amikor a fenti hányados értéke 1,10-nél kevesebb lett (3 óra elteltével), az elegyet térfogatának a felére pároltuk be. A koncentrátumhoz kevés aktív szenet és diatomaföldet adtunk, majd szűrtük. A szűrőpogácsát diklór-metán és szén-tetraklorid 1:1 arányú elegyének 100 ml menynyiségével mostuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, hozzáadtunk 20 ml dimetil-formamidban oldott 3,5 g (28,7 millimól) izonikotinsav-amidot, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szobahőmérsékleten állni hagytuk 1,5 órán át, majd 3 x 100 ml izopropil-éterrel mostuk. A visszamaradó, barna, félig szilárd anyagot 50 ml diklór-metánban oldottuk, és az oldatot keverés közben hozzácsepegtettük 1,5 liter etil-acetáthoz. A kiváló csapadékot szűrtük, 200 mi etil-acetáttal mostuk, és vízmentes foszfor-pentoxidon vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 17 g (XXI-H) jelzésű cím szerinti E izomert kaptunk sárga, amorf, porszerű anyag alakjában. A termék tisztasága az MMR spektrum alapján 80% körüli. Op. 150—155°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_maj-értékek: 1775, 1725, 1690, 1635 cm^-1 Ultraibolya spektrum (diklór-metán) K_max nm (Efrm): 258 (335), 298 (255).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,4—3,8 (2H, kiszélesedés), 5,35 (2H, kiszélesedés), 5,41 (IH, dublett, J=4 Hz), 5,73 (IH, dublett, J=4 Hz), 6,93 (IH, szingulett), 6,97 (IH, dublett, J= = 16 Hz), 7,3—7,5 (15H, széles szingulett), 8,40 (2H, dublett, J=6,5 Hz), 9,15 (2H, dublett, J=6,5 Hz).

-32193750

18. számú preparátum

7-Amino-3- [3- (4-karbamoil-1 -piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát — (XXII-H) jelzésű vegyület, amely E izomer g kvaternerezett (XXI-H) jelzésű vegyületet 25 ml 85%-os hangyasavban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz hozzácsepegtettűnk 5 ml tömény sósavat, majd az elegyet 1,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, Hozzáadtunk kevés aktív szenet, szűrtük és 5 ml 85%-os hangyasavval mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és keverés közben 1 liter acetonba öntöttük. A kiváló csapadékot szűrtük. Ilyen módon 9,52 g sárga nyers terméket kaptunk. Ennek

9,5 g mennyiségét 50 ml vízben szuszpendáltuk, hozzáadtunk kevés aktív szenet, szűrtük, és a szűrletet keverés közben 700 ml izopropil-alkoholhoz csepegtettük. A csapadékot szűrtük, 30 ml metanollal mostuk, végül szárítottuk.

7,58 g (XXII-H) jelzésű cím szerinti E izomert kaptunk hidroklorid alakjában, amely Világossárga, porszerű anyag volt. Az ultraibolya spektrum alapján becsült tisztasága 85%. Op. 173—188°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_műx-értékek: 1795, 1680, 1620, 1575, 1540 cnT¹.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH=7) λζπαχ nm 294 (457).

MMR spektrum (deutérium-oxid és deutérium-klorid) delta-értékek, ppm: 3,82 (2H, szingulett), 5,17 (1H, dublett, J=5 Hz), 5,33 (2H, dublett, J=7 Hz), 5,43 (1H, dublett, J=5 Hz), 6,37 (1H, kettős triplett, J=16 és 7 Hz), 7,23 (1H, dublett, J = 16 Hz), 8,34 (2H, dublett, J=7 Hz), 9,00 (2H, dublett, J=7 Hz).

19. számú preparátum

2- (5-Amino- l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (metoxi-imino)-acetil-klorid-hidroklorid — (III-l) jelzésű vegyület savkloridjának hidrokloridja

A. 2-Ciano-2- (metoxi-imino) -acetamid

252 g (3 mól) alfa-ciano-acetamid, 414 g (6 mól) nátrium-nitrit és 600 ml víz elegyéhez keverés közben hozzáadtunk 371 ml (10 mól) ecetsavat 5—10°C-on, 1,5 óra alatt. A reakcióelegyet további 1,5 órán át kevertük, majd a pH értékét 8,5-re állítottuk be 6 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Az elegyhez 568 ml (6 mól) dimetil-szulfátot adtunk 15—20°C-on, és 1,5 órán át kevertük 45°C-on. Az elegy pH értékét 8,5-re állítottuk be 6 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával, és egy éjszakán át állni hagytuk 5°C-on. A kiváló csapadékot szűrtük, hideg vízzel mostuk, és levegőn szárítottuk.

Ilyen módon 292 g (77%) cím szerinti vegyületet kaptunk barna tűkristályok alakjában. Op. 170—172°C.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3400, 3180, 1720, 1715, 1690, 1615, 1570 cm-'.

Ultraibolya spektrum (víz) X_mOx nm (e):

238,5 (8290), 268 (3870).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm; 4,20 (3H, szingulett,

OCH₃), 7,85 (2H, kiszélesedés, NH₂). Analízis a C₄H₅N₃O₂ képlet alapján: számított: C 37,80%, H 3,97%, N 33,06%; talált: C 37,43%, H3,75%, N 32,51%.

B. 2- (Metoxi-imino) -propán-dinitril

88,9 g (0,7 mól) 2-ciano-2-(metoxi-imino) -acetamid, 70 g nátrium-klorid, 97 ml (1,05 ml) foszfor-oxiklorid és 350 ml vízmentes 1,2-diklór-etán elegyét 16 órán át forraltuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Az oldhatatlan anyagot szűrtük dikalit rétegen keresztül, és diklór-etánnal mostuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és keverés közben 1,5 liter jeges vízbe öntöttük, elbontva ezzel a foszfor-oxiklorid feleslegét.

A szerves fázist 500 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 x 500 ml vízzel és 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A szürletet csökkentett nyomá25 són desztillálva 61,5 g (81%) cím szerinti vegyületet kaptunk, fp. 62°C/24 Hgmm. (Irodalmi fp. 47—48°C (12 Hgmm).

Infravörös spektrum (folyadékfilm) v_mOx-érté· kék: 3020, 2960, 2245, 2020, 1530, 1455,

1080 cm^-1.

MMR spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek, ppm: 4,35 (3H, szingulett, OCH₃).

C. 2-Ciano-2- (metoxi-imino) -acetamidinium-acetát

28,4 g (0,53 mól) ammónium-klorid,

355 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid és 180 ml etanol elegyéhez keverés közben, 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 120 ml etanolban oldott 58,0 g (0,53 mól) 2- (metoxi-imino) 40 -propán-dinitrilt, —15 és —1Ö°C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük —10°C-on, majd 1 napig környezeti hőmérsékleten (20—25°C-on). Az elegyet ezután megoszlásnak vetettük alá 350 ml víz és 350 ml diklór-metán között, majd a vizes fázist nátrium-kloriddal telítettük, és ismét 300 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és vá50 kuumban bepároltuk. A maradékot 1,6 liter etil-acetátban oldottuk, a pH-t ecetsavval 3—4 közötti értékre állítottuk be, a kristályokat szűrtük, etil-acetáttal mostuk.

Ilyen módon 67,6 g (69%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 152—154°C (bom^!ik). [Irodalmi op. 150—155°C (bomlik)]. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3160, 2900, 2360, 2235, 2000, θθ 1665, 1555, 1495, 1415 cm'¹.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 243 (8500), 265 (5380), 305 (1400).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,88 (3H, szingulett,

CH₃COOH), 4,15 (3H, szingulett, OCH₃), 7,60 (4H, kiszélesedés).

-33193750

Analízis a C₄H₆N₄O.CH₃COOH képlet alapján: számított: C 38,71%, H5,41%, N 30,90%; talált: C 38,71 %, H 5,59%, N 29,51%.

D. 2- (5-Amino-1,2,4-tiad ia zol-3-il) -2- (metoxiimino)-acetonitril

125 g (0,672 mól) 2-ciano-2-(metoxi-imino)-acetamidinium-acetát 1,25 liter metanollal készült szuszpenziójához —10°C-on hozzácsepegtettünk 234 ml (1,68 mól) trietil-amint, majd 20 perc alatt hozzáadtunk 41,6 ml (0,806 mól) brómot —15 és —10°C közötti hőmérsékleten, és a reakcióelegyet további 20 percig kevertük. Az elegyhez 1 óra alatt hozzáadtuk —15 és —10°C közötti hőmérsékleten 78,3 g (0,806 mól) kálium-rodanid 550 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át kevertük 0—5°C-on, majd 12 liter jeges vízbe öntöttük. A képződő kristályos csapadékot szűrtük, vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 120 g (98%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 263— 265°C (bomlik). A vegyület olvadáspontja mintegy 60°C értékkel magasabb az irodalmi olvadáspontnál (210—215°C, bomlás közben), azonban a kapott termék színkép adatai és mikroanalítikai adatai megfelelnek a feltételezett kémiai szerkezetnek.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3435, 3260, 3120, 2960, 2245, 2020, 1630, 1545, 1455, 1415 cm'¹. Ultraibolya spektrum (etanol) nm (e): 248 (13300), 310 (3470).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 4,21 (3H, szingulett,

OCH₃), 8,30 (2H, kiszélesedés, NH₂). Analízis a C₅H₅N₅OS képlet alapján: számított: C 32,78%, H 2,75%, N 38,23%,

S 17,50%;

talált: C 32,76%, H 2,51 %, N 38,02%,

S 17,50%.

E. 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsav— (III-I) jelzésű vegyület

18,3 g (0,1 mól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetonitril és 250 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 órán át kevertük 50—55°C-on. A pH értékét foszforsavval 1-re állítottuk be, az oldatot 100 ml etil-acetáttal mostuk, nátrium-kioríddal telítettük, majd etil-acetát és tetrahidrofurán 3:1 arányú elegyével extraháltuk (2 x 300 ml és 1 x 200 ml mennyiséggel). Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot izopropil-éterrel trituráltuk, s ilyen módon a cím szerinti karbonsavat kaptuk 16,8 g (83%) mennyiségben, halványsárga kristályok alakjában. Op. 184—185°C (bomlik). [Irodalmi op. 180—182°C (bomlik)]. [57—158769 sz. publikált japán szabadalmi bejelentés (kokai)].

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3460, 3260, 3140, 1725, 1620, 1605, 1545 cm¹.

Ultraibolya spektrum (víz) Z_max nm (ε): 234 (13200),288 (3620).

F. 2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazo 1 -3-il) -2- (metoxi-imino) -acetil-klorid-hidroklorid

40,4 g (0,2 mól) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino)-ecetsav — (III-I) jelzésű vegyület — 400 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához egyszerre hozzáadtunk —50°C-on 41,6 g (0,2 mól) foszfor-pentakloridot. Az elegyet 4 órán át kevertük —20 és —5°C közötti hőmérsékleten, majd n-heptán és izopropil-éter 2:1 arányú elegyének 2 liter mennyiségébe öntöttük. A sárga csapadékot szűrtük, ugyanilyen oldószerelegygyel mostuk, és csökkentett nyomáson kálium-hidroxidon szárítottuk. Ilyen módon 46,0 g (90%) cím szerinti savkloridot kaptunk. Infravörös spektrum (nujol) v_max-érték: 1775 cm'¹.

20. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-i!) -2- (Z) - (etoxi-imino) -acetamido] -3- (3-klór-1 -propenil) -cef-3-em-4-karbonsav-(difenil-metil) -ész tér — (VIII-2) jelzésű vegyület, amely Z izomer

2,3 ml (9 millimól) Ν,Ο-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, 1,338 g (2,8 millimól) kristályos 7-amino-3-(3-klór-1 - (Z)-propén- 1-il) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter-hidroklorid — (XVIII) képletü vegyület, amelyet a 12. számú preparátum szerint állítottunk elő — és 10 ml diklór-metán elegyéhez — 10°C-on, keverés közben, részletekben hozzáadtunk 800 mg (2,95 millimól) 2- (5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (Z) - (etoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloridot, majd a reakcióelegyet 2 órán át állni hagytuk 0°C-on. Ezután az elegyet 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, vízzel mostuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot izopropil-éterrel trituráltuk. Ilyen módon 1,70 g {95%) (VIII-2) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk amorf por alakjában. Op. 150°C felett (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3300, 1780, 1720, 1690, 1380, 1220 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (etanol) \_max nm (ε): 285 (11000).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,26 (3H, triplett, J=7 Hz, CHsCHJ, 4,25 (2H, kvartett, J=7 Hz, Ch₂CH₃\

5,90 (IH, kettős dublett, J=4 és 8 Hz, 7-H), 6,26 (IH, dublett, J=ll Hz, 3-CH), 6,85 (IH, szingulett, CHPh₂), 9,53 (IH, dublett, J=8 Hz, 7-NH).

21. számú preparátum

7- [2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (Z) - (etoxi-imino) -acetamidoj -3- (3-jód-1 -propenil) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil) -ész tér — (IX-2) jelzésű vegyület, amely az E és Z izomerek keveréke

1,90 g (3 millimól) (VIII-2) jelzésű vegyület — amelyet a 20. preparátum szerint állítottunk elő —, 1,4 g (9 millimól) nátrium-jodid és 20 ml aceton elegyét 10 percig

-34193750 kevertük szobahőmérsékletén, majd 3 órán át állni hagytuk 5°C-on. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékpt 100 ml etil-acetáttal hígítottuk, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mostuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot izopropil-éterrel trituráltukl Ilyen rpódon 1,82 g (84%) (IX-2) jelzésű cím szerinti vegyületet kaptunk világosbarna, amorf por alakjában.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_mox-értékek: 3290, 1770, 1720, 1670, 1530, 1370, 1220 cm'·¹. _Λ

Ultraibolya spektrum (etanol) K_max nm (E, _cm); 304 (199).

22. számú preparátum

7- (Benzilidén-amino) -3- [ (E) -3- (4-karbamoil-piridinio) -1 -propenil] -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter-jodid— (XXI-H) jelzésű vegyület jodidja, amely E izomer

42,8 g (90 millimól) (XVII) képietű Z izomer — amelyet a 16. számú preparátum szerint állítottunk elő — 80 ml vízmentes dimetíl-formamiddal készült, lehűtött oldatához egyszerre hozzáadtunk 20 g (120 millimól) kálium-jodidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük. A reakció lefolyását a 255 nm hullámhosszon és a 320 nm hullámhosszon mért ET*cm ultraibolya fényabszorpciók hányadosa alapján követtük. Amikor ez a hányados 1,10-nél kisebb értékű lett (45 perc elteltével), a reakcióelegyet 800 ml diklór-metánnal hígítottuk, 4 g aktív szénnel kezeltük, és szűrtük. A szűrőpogácsát 100 ml diklór-metánnal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, hozzáadtunk 14,64 g izonikotinsav-amidot, majd az elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük. A koncentrátumot 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, toluol és n-heptán 1:1 arányú elegyének 600 ml mennyiségével mostuk, a visszamaradó barna, félig szilárd anyagot 100 ml diklór-metánban oldottuk, és az oldatot erőteljesen kevert 3 liter etil-acetátba csepegtettük. A kivált anyagot vákuumban foszfor-pentoxidon szárítottuk. Ilyen módon 57,37 g (88%) cím szerinti kvaternerezett terméket kaptunk jodidként, sárga, amorf por alakjában. Op. 150—155°C (bomlik). A kapott termék megegyezett azzal, amelyet nátrium-jodiddal történő jódozással állítottunk elő a 17. preparátum szerint.

23. számú preparátum

7-Amino-3- (3-klór-l-propenil) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter-hidroklorid — (XVIII) jelzésű.vegyület hidrokloridja, amely Z izomer g (0,11 mól) (XVI) képletü vegyület, 1,1 liter diklór-metán és 16,2 ml (0,06 mól) Ν,Ο-bisz (trimetil-szilil) -acetamid elegyéhez — 10°C-on egyszerre hozzáadtuk 69 g (0,22 mól) klór-acetaldehid 25%-os kloroformos oldatot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk 5°C-on. Az elegyet 300 ml körüli térfogatig bepároltuk, etil-acetát és izopropil-éter 1/2 arányú elegyének 600 ml menynyiségével hígítottuk, 60 g szilikagéllel (Wakogei C-100) kezeltük, és dikalit rétegen keresztül szűrtük. A szürőpogácsát ugyanilyen oldószerelegy 200 ml mennyiségével mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, 200 ml körüli térfogatig be$ároltuk, a koncentrátumhoz 60 g (0,26 mól) Girard T reagenst és 220 ml 4 π sósavat adtunk, és az elegyet beoltottuk a (XVIII) képietű vegyület hidrokloridjának néhány kristályával. 3 órás keverés után a kristályokat szűrtük, 0,5 liter vízzel, majd 0,5 liter etil-acetáttal mostuk, és vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 37 g (70%) cím szerinti hidrokloridot kaptunk halványsárga tükristályok alakjában. Op. 185°C felett (bomlik). A kapott termék azonos volt a 12. számú preparátum szerint előállított vegyülettel.

24. számú preparátum

7-Amino-3- (3-klór-1 -propenil) -cef-3-em-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter-hidroklorid — (XVIII) képietű vegyület hidrokloridja, amely Z izomer

628 mg (2 millimól) 25%-os kloroformos klór-acetaldehid-oldat és 10 ml diklór-metán elegyéhez 5°C-on, egymás után, hozzáadtunk 0,135 ml (0,5 millimól) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot és 728 mg (1 millimól) (XVI) képietű vegyületet. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk 5°C-on, majd bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és izopropil-éter 1:2 arányú elegyének 10 ml mennyiségével hígítottuk. Az oldhatatlan anyagot szűrtük, a szűrletet 5 ml körüli térfogatig bepároltuk, a koncentrátumot 2 ml 4 n sósav-oldattal kezeltük, majd beoltottuk a (XVIII)* képietű vegyület hidrokloridjának kristályaival, és l órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kristályokat szűrtük, 10 ml etil-acetáttal és 10 ml vízzel mostuk, majd vákuumban szárítottuk.

Ilyen módon 384 mg (80%) cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga tűkristályok alakjában. Op. 185°C felett (bomlik). Ez a termék azonos a 12. számú preparátum szerint előállított vegyülettel.

25. számú preparátum

2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazo!-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino)-acetil-klorid-hidroklorid — (III-3) jelzésű vegyület savkloridjának hidrokloridja

A. 2- (5-tercier-Butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino) -ecetsav-metil-észter

685 mg (3,37 millimól) N-(propén-3-il-oxi)-ftálimid — amelyet E. Grochosaki és J. Jurczak módszerével állítottunk elő [Synthesis 1976,682] —, 175 mg (3,35 millimól) hidrazin-hidrát és 5 ml etanol elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrtük, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük. Az így kapott oldathoz 967 mg

-35193750 (3,37 millimól) 2-(5-tercier-butoxi-karbonil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxo-ecetsav-metil-észtert adtunk, és a reakcióelegyet 1 órán át állni hagytuk szobahőmérsékleten, majd forgó bepárló segítségével bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk. Az oszlopot n-hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáltuk, a fő terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk.

Ilyen módon 514 mg (46%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 83—86°C.

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_max-értékek: 3100, 1745, 1710, 1610 cm^-1. Ultraibolya spektrum (etanol) λ„,_αχ nm (ε): 223 (9700), 242 (10000).

MMR spektrum (deutero-kloroform) delta-értékek, ppm: 1,55 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 4,40 (2H, dublett, J=5 Hz, O-CH₂), 5,21 (2H, multiplett, CH₂=CH), 5,90 (IH, multiplett, -CH=CH₂), 9,50 (IH, széles szingulett, NH).

B. 2-(5-tercier-Butoxi-karbonil-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino) -eceísav [I. Csendes és munkatársai, J. Antibiotics, 36, 1020 (1983)]

770 mg (2,3 millimól) 2- (5-tercier-butoxh -karbonil-amino-1,2,4-tia dia zol-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino)-ecetsav-metil-észter, 3,5 ml (7,0 millimól) 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml metanol elegyét 30 percig forraltuk visszafolyató hütő alatt. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, a maradékot 5 ml etil-acetáttal és 5 ml vízzel hígítottuk. A vizes fázist elválasztottuk, 6 n sósavval pH=2 értékig savanyítottuk, majd 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és forgó bepárló segítségével bepároltuk.

Ilyen módon 596 mg (81%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 134—135°C. (Irodalmi op. 135—136°C, lásd Csendes és munkatársai idézett közleményét).

Infravörös spektrum (nujol) v_max-értékek: 3150, 1745, 1710, 1550 cm-'.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 223 (11000), 242 (11300).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,55 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 4,77 (2H, dublett, J=5 Hz_; O-CH₂), 5,22 (2H, multiplett, CH₂=CH), 6,0 (1,0, multiplett,

CH=CH₂).

C. 2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2-(propén-3-il-oxiimino)-ecetsav — (III-3) jelzésű vegyület [57—112396 sz. japán közrebocsátási irat (kokai) ].

570 mg (1,74 millimól) 2-(5-tercier-butoxi-karbonil-amino-1,2,4-tia diazol-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino)-acetsav 6 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 1 órán át állni hagytuk környezeti hőmérsékleten. Az oldatot be36 pároltuk, majd a maradékot 30 ml izopropil-éterrel trituráltuk.

Ilyen módon 376 mg (95%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 109°C (bomlik). Infravörös spektrum (nujol) v_mQX-értékek: 3180, 1710, 1545, 1460 cm’¹.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 245 (13500).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 4,77 (2H, dublett, J= = 5 Hz, O-CH₂), 5,20 (2H, multiplett, CH=CH) 6,0 (IH, multiplett, CH=CH₂).

D. 2- (5-Amino-1,2,4-1iadiazol-3-il) -2- (propén-3-il-oxiimino) -acetil-klorid-hidroklorid

350 mg (1,54 millimól) (III-3) jelzésű vegyület, 410 mg (1,97 millimól) foszfor-pentaklorid és 5 ml diklór-metán elegyét 1 órán át kevertük 25°C-on. A reakcióelegyet 60 ml n hexánba öntöttük, és a csapadékot szűrtük. Ilyen módon 323 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

Infravörös spektrum (nujol) v_max-érték:

1⁷65 cm^-1.

26. számú preparátum

2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazoi-3-íI) -2-propargiloxi-imino-acetil-klorid-hidroklorid — (III-4) jelzésű vegyület savkloridjának hidrokloridja

A. 2- [5- (tercier-Butoxi-karbonil-amino) -1,2,4- tiadiazol-3-il ] -2- (propargiloxi-imino) -ecetsav-metil-észter

870 mg (4,32 millimól) N-propargiloxi-ftálimid — amely például az Aldrich cégtől beszerezhető — és 200 mg (4,0 millimól) hidrazin-hidrát 5 ml etanollal készült szuszpenzióját 1 órán át kevertük 25°C-on, majd szűrtük. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, és az oldathoz 1,0 g (3,86 millirnól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonil-amino) -1,2,4-tia dia zol-3-il] -2-oxi-ecetsav-metilésztert — I. Csendes és munkatársai, J. Antibiotics,,36, 1020 (1983) — adtunk, az elegyet órán át állni hagytuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagél alkalmazásával kromatografáltuk. Az eluá<um bepárlásával 319 mg (27%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 72—75°C. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztil’a) v_max-értékek: 3200, 2380, 1745, 1710, 1610 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 235 (12200).

VIMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,56 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 3,55 (1H, triplett, J=2 Hz, C=CH), 4,85 (2H, dublett, J=2 Hz, -CH₂-C—CH), 8,9 (IH, széles szingulett, NH).

B. 2- [5-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-l,2,4- tia diazol-3-il ] -2- (propargiloxi-imino) -ecet-sav

490 mg (1,4 millimól) 2- [5-(tercier-butoxi-karbonil-amino) -1,2,4-tiadiazol-3-il) - 2 - (propargiloxi-imino) -ecetsav-metil-észtér, 2,2 ml (4,4 millimól) 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 14 ml metanol elegyét visz-36193750 szafolyató hűtő alatt forraltuk 30 percig. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékhoz 5 ml etibaoetátot és 5 ml vizet adtunk. A vizes fázist elválasztottuk, 6 n sósav-oldattal pH=2 értékig savanyítottuk, majd 2 x 10. ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Ilyen módon 149 mg (89%) cím szerinti terméket kaptunk. Op. I35°C (bomlik). Infravörös spektrum (nujol) v_max-értékek: 3350, 1720, 1670, 1550 cm-’.

Ultraibolya spektrum (etanol) X_mox nm (ε):

233 (11500).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,55 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 3,55 (IH, triplett, J=2 Hz, CH=CH), 4,89 (2H, dublett, J=2 Hz, CH₂C=CH), 9,0 (1H, szingulett, NH).

C. 2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2-(propargiloxi-imino)-ecetsav — (III-4) jelzésű vegyület [57-112396 sz. japán közrebocsátási irat (kokai) ].

410 mg (1,26 millimól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il] -2 -(propargiloxi-imino) -ecetsav 5 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát 1 órán át állni hagytuk 25°C-on. Az oldatot bepároltuk, a maradékot 25 ml izopropil-éterrel trituráltuk. Ilyen módon 204 mg (72%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 156—158°C (bomlik). Infravörös spektrum (nujol) v_műX-értékek: 3300, 2480, 1730, 1610 cm '.

Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε):

234 (12000)

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 3,52 (IH, triplett, J=2 Hz, C=CH),4,86 (2H, dublett, J = 2 Hz, CH₂-C=CH), 8,10 (2H, széles szingulett, NH₂).

D. 2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(propargiloxi-imino) -acetil-klorid-hidroklorid

175 mg (0,07 millimól) (III-4) jelzésű vegyület, 182 mg (0,88 millimól) foszfor-pentaklorid és 2 ml diklór-metán elegyét 1 órán át kevertük —5°C-on. A reakcióelegyet 30 ml n-hexánba öntöttük, és a csapadékot szűrtük. Ilyen módon 65 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Termelés 34%.

Infravörös spektrum (nujol) v_műx-érték: 1770 cm¹.

27. számú preparátum

2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (ciklopentiloxi-imino)-acetil-klorid-hidroklorid — (III-5) jelzésű vegyület savkloridja hidrokloridja A. 2- [5- (tercier-Butoxi-karbonil-amino) -1,2,4-tiadiazol-3-il] -2-(ciklopentiloxi-imino) -ecetsav-metil-észter

860 mg (3,7 millimól) N-(ciklopentiloxi) -ftálimid — amely a 3 971 778 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő — és 185 mg (3,7 millimól) hidrazin-hidrát 5 ml etanollal készült szuszpenzióját 1 órán át kevertük környezeti hő70 mérsékleten, majd szűrtük. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, és az oldatot 1,06 g (3j7 millimól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonfl-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-oxo-ecetsav-metil-észterhez adtuk — ez I. Csendes és munkatársai módszerével állítható elő |J. Antibiotics, 36, 1020 (1983)]. Az oldatot egy órán át állni hagytuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk. Az oszlopot n-hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáltuk, és az eluátumot bepároltuk. Ilyen módon 906 mg (81%) cím szerinti terméket kaptunk. Op. 115—118°C. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_ma_X-értékek: 3200, 1745, 1710, 1550 cm^-1. Ultraibolya spektrum (etanol) k_nax nm (ε): 217 (1800), 252 (7600).

MMR spektrum (deutero-kloroform) deltaértékek, ppm: 1,51 (9H, szingulett, butoxikarbonil-csoport protonjai), 1,60 (8H, széles szingulett, ciklopentilcsoport protonjai), 3,88 (3H, szingulett, OCH₃), 4,90 (IH, széles szingulett, ciklopentiloxi-csoport protonjai), 8,70 (IH, széles szingulett, NH).

B. 2- [5- (tercier-Butoxi-karbonil-amino) -1,2,4-tiadiazol-3-il] -2- (ciklopentiloxi-imino) -ecetsav

500 mg (1,34 millimól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonil-amino) -1,2,4-tiadiazol-3-iI] -2 (ciklopentiloxi-imino)-ecetsav-metil - észter, 2 ml (4 millimól) 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml metanol elegyét 30 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután bepároltuk, és a maradékhoz 5 ml etil-acetátot és 5 ml vizet adtunk. A vizes fázist elválasztottuk, 6 n sósav-oldattal pH=2 értékig savanyítottuk, és 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ilyen módon 377 mg (78%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 185°C (bom•k).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) v_ma_X-értékek: 3160, 1710, 1550 cm^-1. Ultraibolya spektrum (etanol) k_max nm (ε): 238 (13300).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,51 (9H, szingulett, butoxi-karbonil-csoport protonjai), 1,70 (8H, széles szingulett, ciklopentil csoport protonjai), 4,82 (IH, multiplett, ciklopentiloxi-csoport protonjai).

C. 2- (5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (ciklopentiloxi-imino)-ecetsav — (III-5) jelzésű vegyület, amely Z izomer [57—158769 sz. japán közrebocsátási irat (kokai) ]

348 mg (0,97 millimól) 2-[5-(tercier-butoxi-karbonil-amino) -1,2,4-tiadiazol-3-il] -2 (ciklopentiloxi-imino)-ecetsav 2 ml trifluorecetsavval készült oldatát 1 órán át állni hagytuk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot 5 ml izopropil-éterrel és 10 ml 37

-37193750 hexánnal trituráltuk. Ilyen módon 21,5 mg (86%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op. 162—165°C (bomlik). (Irodalmi op. 160— 165°C (bomlik) [57—158769 sz. japán közrebocsátási irat (kokai)]).

Infravörös spektrum (nujol) v_m0Jt-értékek: 3290, 3200, 1710, 1615, 1600 cm-'. Ultraibolya spektrum (etanol) K_max nm (e): 238 (13300).

MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek, ppm: 1,17—2,10 (8H, multiplett), 4,60—4,98 (1H, multiplett), 8,22 (2H, szingulett).

D. 2- (5-Amino-1,2,4-tiadiazoI-3-i l) -2- (ciklopent i loxi-im ino) -aceti I - klori d-híd roklo ri d 190 mg (0,74 millimól) (III-5) jelzésű vegyület, 219 mg (1,0 millimól) foszfor-pentaklorid és 5 ml diklór-metán elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután 50 ml π-hexánba öntöttük, a csapadékot szűréssel elkülönítettük. Ilyen módon

122 mg (60%) cím szerinti vegyületet kaptunk.

Infravörös spektrum (nujol) v_max-érték: 1760 cm'¹.

28. számú preparátum

Benzotriazol-l-il-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol -3-il) -2- (metoxi-imino) -acetát

2,7 g (20 millimól)’ 1-hidroxi-benzotriazol,

4,12 g (20 millimól) diciklohexil-karbodiimid és 65 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten kevertük. 15 perc elteltével 4,04 g (20 millimól) (III-l) jelzésű vegyületet adtunk az elegyhez keverés közben, 0°C-on, és a keverést további 3 órán át folytattuk. Az oldhatatlan karbamidot szűréssel eltávolítottuk, a szürőpogácsát kevés dimetil-formamiddal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, és 800 ml jeges vízbe öntöttük. A csapadékot szűrtük.

Ilyen módon 5,24 g (82%) cím szerinti terméket kaptunk világosszürke por alakjában Op. 189 192°C (bomlik).

Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) ν,ηαχ-értékek: 1815, 1620, 1540, 1415, 1090, 1060, 1005, 945, 865, 740 cm'¹.

Ultraibolya spektrum (etanol) K_max nm (E,’_cm)·. 246 (580), 283 (228).

Claims (22)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletü 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2-im ino-acetamido]-3- [3- (kvaterner-ammónio)-l-propen- 1-il]-cef-3-em-4-karboxilátok — ebben a képletben

   R² jelentése 1—4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloaíkilcsoport;

   -N®=Q jelentése (as), (at), (au), vagy (av) általános képletü vagy (ar) képletü kvaterner ammoniocsoport és ezekben

   R¹³, R¹⁴ és R¹⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

   R¹⁸ jelentése hidrogénatom, amino-, formil-amino-, karbamoil-, (1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-, karboxil-, karboxi-(l — 4 szénatomos)-alkil-, karboxi-(1—4 szénatomos)-alkil-tio-, amino-(1—4 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy a piridilgyörűvel anellált gyűrűt képező 3 vagy 4 szénatomos alkilénlánc,

   R¹⁷ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — és hidrátjai, valamint gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (XXVII) általános képletü vegyületet — ahol R² jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, B¹ egy szokásos karboxil-védőcsoportot, B² hidrogénatomot vagy egy szokásos amino-védőcsoportot, Z klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel, m=0 vagy 1 — valamely az -N®=Q kvaterner ammoniocsoport fenti meghatározásának megfelelő N=sQ tercier aminnal, vagy először egy HNRR’ általános képletü szekunder aminnal, majd egy R”-Z általános képletü vegyülettel — ezekben a képletekben Z jelentése a fentivel egyező, R és R’ külön-külön 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel vagy együtt egy tetrametilén-csoportőt képez, R jelentése l—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, és abban az esetben, ha m=l, a kapott szulfoxidot redukáljuk, vagy

   b) valamely (XXII) általános képletü vegyületet — ahol -N®=Q jelentése egyezik a fent megadottal — egy (XXX) általános képletü karbonsavval — ahol B² és R² jelentése egyezik a fent megadottal — vagy annak acilezésre alkalmas származékával reagáltatunk, majd a kapott termék adott esetben jelenlévő védőcsoportjait eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet hidráttá vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk át.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi

   1)-22) szám alatt felsorolt (I) általános képletü vegyületek előállítására:

   1) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol -3-i 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (trimetil-ammonio)-l-propén-l-il] -cef-3-em-4-karb oxilát,
2. 2) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (1 -metil-pirro'idinio)-1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karb oxilát,
3. 3) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3-piridinio-1 propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,
4. 4) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-amino-piridinio) -1 -propén-1 -il ] -ceí-3-em-4-karboxilát,
5. 5) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-formil-ami' rto-piridinio)-1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4 karboxilát,

   -38193750
6. 6) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3- (3-amino-metil-piridinio)-l -propén-1 -il] -cei-3-em-4 -karboxilát,
7. 7) 7-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(met- 5 oxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-kdrbamoil-piridinio)-1 -propén-l-il] -cef-3-em-4-karboxilát,
8. 8) 7·]2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(met' oxi-imino)-acetamido] -3- [3- (4-karbamoil· 10 -piridinio)-1-propén-I-il] -cef-3-em-4-karboxilát,
9. 9) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (2-metil-tiazolio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxi- 15 lát,
10. 10) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- ]3- (2-amino-5-tiazolo(4,5-c]piridinio)-1-propén-l-il] -3-cefem-4-karboxilát, 20
11. 11) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-hidroxi-metil-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4 -karboxilát,
12. 12) 7-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(met- 25 oxi-imino) -acetamido] -3- [3- (3-hidroxi-metil-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4 -karboxilát,
13. 13) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(met' oxi-imino)-acetamido]-3-[3-(4-N-metil - _3Q -karbamoil-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,
14. 14) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(mel· oxi-imino) -acetamido] -3- (3- (2,3-propilén-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karb- 35 oxilát,
15. 15) 7- (2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il) -2- (etoxi-imino)-acetamido]-3- (3-(4-karbamoÍl-piridinio)-l-propén-l-il]-cef-3-em- 4 -karboxilát, 40
16. 16) 7- |2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il )-2- (ciklopentiloxi-imino)-acetamido] -3- (3(474

    -karbamoil-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,
17. 17) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(alliloxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karbamoil - piridinio) -1 -propén-1 -il] -3-cefem-4-karboxilát,
18. 18) 7- [2’-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3 - il) -2 - (propargiloxi-imino) -acetamjdo].-3- [3- (4-karbamoil-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,
19. 19) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,
20. 20) 7- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-(etoxi-imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi-piridinio) -2-propén-1 -il] -cef-3-em-4-karboxilát,
21. 21) 7- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-i 1) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -3- (3- (4-karboxi-metil-piridinio) -1 -propén-1 -il] -cef-3-em-4karboxilát és
22. 22) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(metoxi -imino) -acetamido] -3- [3- (4-karboxi-metil tio-piridinio) -1 -propén-l-il] -cef-3-em-4-karboxilát, azzal jellemezve, hogy a fent felsorolt vegyületeknek megfelelő R² és -N®sQ szubsztituenseket tartalmazó (XXII), illetőleg (XXVII) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásban.

    3. Eljárás főként antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egyfajta, az 1. vagy 2 igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R² és -N®=Q a jelentése az 1. igénypontban megadottal egyező vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy hidrátját szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve, gyógyászati célra alkalmas készítménnyé alakítjuk.