JPS615084A - 化合物 - Google Patents
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- JPS615084A JPS615084A JP60075233A JP7523385A JPS615084A JP S615084 A JPS615084 A JP S615084A JP 60075233 A JP60075233 A JP 60075233A JP 7523385 A JP7523385 A JP 7523385A JP S615084 A JPS615084 A JP S615084A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の概要
本出願は式、
(式中、R1およびR2は本文に規定するとおり■
であり、−N−I■≡Q は本文に規定するとおり
の第四級アンモニオ基である )の7−(2−、(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル) 2 (置換)イミノアセ
トアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ第四級アンモニオ)=1−プロペン−1−イル〕−3
−セフェムー4−カルボキシレート並びにその塩および
エステルに関する。本発明はまた式lの化合物の製法、
式Iの少くとも1種の化合物を含む薬剤組成物、および
その製造における中間体に関する。 背景および従来の技術 ^) 1983年6月28日に発行されたットム、チ
ラシ他に対する米国特許第4,390,534号しこは
式、 R+1 式中、R1はアミノまたは保護されたアミノであり、R
2は水素、アシル、場合により置換されたアリール、置
換アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換
されたシクロアルキル、シフし1アルケニルあるいはオ
キソ基で置換された〇−またはS−倉荷5員複素環であ
り;IPは水素またはアルキルであり;R4は水素、−
7ソルオニ1−ンアルキル、アシルチオアルキル場合に
より置換されたピリジニオアルキル、場合により置換さ
れたヘテロシクリルチオアルキル、アルニ1−ル、ハロ
ゲン、ヒドロキシまたは場合により置換されたチアゾリ
オアルキルであり、R5はカルボキシまたは保護された
カルポニ1−シであるが、しかしR4が場合により置換
されたピリジニオアルキルまたは場合により置換された
チアゾリオアルキルであるときR5はCOO−であり、
点線は単結合または二重結合を示す)のセフェム及びセ
ファム化合物が開示される。 1980年8月6日に公表された欧州特許出願第13,
762号はそれに一致し、同様の開示を有する。 米国特許第4.38L299号(1983年4 )j2
6日発行)、第4.331665号(1982年5月2
5日発行)および第4,332,798号(1982年
6月1日発行)はそれぞれ米国特許第4,390,53
4号の親出願に現われ、同様の開示を有する。 B)1982年10月13日に公表された欧州特許出願
第62,321号には弐、 (式中、1り1 はアミノまたは保護されたアミノであ
り、R”は場合により置換された低級脂肪族炭化水素基
、またはシクロアルケニルであり、代、 −リ■゛; の基は1個より多くの窒素原子を含む場合により置換さ
れた複素環陽イオン基である)のセフェJ、化合物およ
びその製薬上許容される塩が開示される。また式、 R’ (式中、R1およびR2は前記のとおりであり、R4は
保護されたカルボキシル基であり、X−は酸残基である
) の中間体が開示される。 C)1983年3月23日に公表された欧州11許出願
第74,653号には式、 (式中、 R1はアミノまたは保護されたアミノであり、R2は場
合により置換された低級脂肪族炭化水素基、シクロ(低
級)アルキルまたはシフ「1(低級)アルケニルであり
、 R3は((I(級)アルキルアミノ、N−保護(低級)
アル−1−ルアミノ、ジ(低級)アルキル−?ミノ、ス
ルホ(低級)アルキルアミノ、ヒト(」キシ((j8;
級)アルキルアミノ、N−保護ヒトIJキシ(低級)ア
ルキルアミノ、アシルオキシ(低級)アル4−ル、(低
級)アルコキン(低級)アル」キシ(低級)アルキル、
シ(低級)アル−1−ルアミノ (低級)アルキル、(
低級)アルキルチオ(低級)アルキル、(低級)アルキ
ルアミノ、(低級)アルコキシ、(低級)アルコキシ(
低級)アルーJキシ、ヒドロキシ(低級)アル二Jキノ
、アシル(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アル−
1−ルチオ、ジ(低級)アルキルアミン (低級)アル
キルチオ、N含有不飽和、5員ハl素環J、%、N含有
不飽和へテロシクリソクチオ、あるいは通゛−11な置
換基で置換できるN含有不飽和50または6員ヘテロシ
クリノクチオ(低級)−〆ルキルであり、 +2’は水素または(低級)アルキルである)のセフェ
ム化合物、またはその塩が開示される。 D)1982年6月1日に発行されたットl1、チラシ
他に対する米国特許第4.332,800号には、とり
わLJ式、 (式中、R1はアミノまたは保護されたアミンであり、
R2は(低級)アルキルであり、X口水素またはカルバ
モイルである) の化合物が開示される。 E)1982年3月24日に公表された欧州特許出願4
7 、977号には式、 (0)、。 す 〔式中、rnば0または1であり、Amは場合により置
換され)こアミノであり、Tはチアジアゾリル成分(そ
の炭素原子2個により他の基に結合した)であり、R2
は水素、場合により置換された−1ルー1゛ル、シクロ
アルキル、または場合により置換されたカルバモイルで
あり、R3は場合によ装置1桑されたチアゾリオ、場合
により置換されたビラゾリオ、トリ (低級)アルキル
アンモニオまたは式、 (式中R″は置換(低級)アルキル〔置換基はシフ1コ
アハハ1−ル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
1:Iゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシルまた
ばスルホである〕、(低級)アルケニルまたはカルボキ
シ置換(低級)アルケニル、(低級)アルキルチオまた
はカルボキシ置換(低級)アルキルチオ、アミノまたは
一置換アミノ 〔置換基は(低級)アル・1−ル、(低
級)アルカノイルまたはアミノヘンセンスルボニルであ
る]、シ(低級)アルキルアミノ、置換カルバモイル〔
置換基は(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキ
ル、(低級)アルコ−1−ン、ヒトロートシまたはシア
ノである〕、ジ(低級)アルキルカルバモイル、チオカ
ルバモイル、ソクロアルキル、フェニル、51口キシ、
(イ氏級)アルコキシ、ハロゲン、(低級)アルコキシ
力ルホニル、(低級)アルカノイルオキン、(低級)ア
ルカノイル、カルボキシル、スルホ、シアノ、二1・口
またはヒドロキシスルホ(低級)アルキルであり、Rh
は水素またはカルバモイルであるかまたはR”と同様の
意味を有し、Rcは水素であるかまたはRaと同様の意
味を有する) のピリジニオ基である〕 のセフェム化合物、およびその塩が開示される。 形式上は関連がないけれども、1981年3月11日に
公表された欧州特許出願第25.017−号は同様の開
示を有する。 p) 1981(16月24日に公表された欧州特許
出願第30,630号には式、 「 〔式中、R′は、ハロゲンを有することもまたできる場
合により保護されたアミノ置換複素環基、または式、 (式中、R” +;I: (低級)アルキルである)の
基であり、R2はカルボキシまたは保護されたカルボ:
1−シであり、Aはアミノ、保護されたアミノ、ヒ1゛
1」キシ、オキソおよび八−N〜OR’(式中、R4は
水素、シクロ(低級)アルケニル、(低級)アルキニル
、(低級)アルケニル〔場合によりカルボキシまたは保
護されたカルボキシルにより置換された〕、(低級)ア
ルキル〔場合によりカルボキシ、保護されたカルボキシ
、アミノ、保護されたアミノ、シアノ、ホスホノ、保護
されたホスホノ、およびそれ自体置換されていることが
できる複素環基により置換された〕である)の基から選
ばれる置換基を有することができる低級アルキレンであ
る〕の3−ビニルセフェム化合物、およびその塩が開示
される。 この出願には式、 (式中、OI?4はメトキシ、カルボキシメトキシ、t
−ブトキシカルボニルメトキシまたは1−1−ブトキシ
カルボニルエトキシである)の化合物が特定的に開示さ
れる。 G)1975年6月25日に公表された英国特許明細書
箱1,399,086号には式、(式中、17は水素ま
たは有機基であり、R″は炭素原子を通し゛CC左左結
合したエーテル化−価イ1’ a 2.(であり、Bは
〉Sまたは一二−二二二5−−)Oであり、Pは有機基
である)の多数のセファロスポリンを包含する包括的開
示が含まれる。1態様において、Pはとりわけ式、 (式中、1?1およびR4は独立に水素、ニトリル、(
低級)アルコキシカルボニル、あるいは置換または非置
換の脂肪族、脂環式、芳香脂肪族または芳香族であるこ
とができる) のビニル基であるこてができる。しかし、5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イル基が可能なR置
換基として確認されず、またPが第四級アンモニオ置換
プロペニル基であることができることが開示または示唆
されない。 米国特許第3,971,778号およびその分割、第4
.024,133号、第4,024,137号、第4.
064.34G号、第4,033,950号、第4,0
79,178号、第4.091,209号、第4,09
2,477号および第4,093,803号は同様の開
示を有する。 H)1983年9月14日に公表された欧州特許出願箱
88,385号には式、 (式中、R1は(非置換)チアジアゾリルであり、R2
はカルボキシ(低級)アルキルまたは保護されたカルボ
キシ(低級)アルキルであり、R3は水素、ハロゲンま
たは(低級)アルケニルであり、R′はカルボキシまた
は保護されたカルボキシである) の化合物が開示される。1−プロペニルがR3の可能な
意味の1つとしてあげられているけれども、その出願は
単にR3が水素、クロロまたはビニルである化合物を例
示するにすぎない。 +)1981年12月22日に発行されたDaniel
Parge他に対する米国特許第4 、307 、23
3月には、とりわけ式、 〔式中、R5はとりわけアルキル、ビニル、シアノメチ
ルまたば2−メトキシプロプ−2−イルのような保護W
であることができ、R3およびR’ はアルキル基(場
合によりヒドロキシ、アルコニトシ、アミノ、アルキル
アミノアルキルアミノにより置換された)、またはフェ
ニル暴であるか、あるいはR3,l:R’ とはそれら
が結合している窒素と一緒になって、場合によりN、0
およびSから選ばれる他のヘテしI原子を含み、また場
合によりアルキル基により置換された5員または6員の
飽和複素環を形成することができる) の3−ビニルセファロスポリン誘導体が開示される。そ
れらの化合物は3−チオビニルセファロスポリン誘導体
の製造に中間体として有用である。2−アミノチアゾー
ル−4−イル置換基に代る5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル成分または3−N換基に関する
第四級アンモニオ置換プロペニル成分の開示または示唆
がない。公表された英国特許出願第2.051,062
号はそれに一致し、同様の開示を有する。 J)1982年6月9日に公表された欧州特許出願第5
3,537号は、とりわけ式、 〔式中、I’?”、およびR1′、は同一かまたは異な
ってい゛(、水素またはアルキルであり、あるいは−緒
になると2または3個の炭素原子を含むアルキレンツ、
1.を形成し、RC,は酸保護基であり、R2はエステ
ルのような酸保護基であり、R3およびIN4は同一か
または異なっていて、水素、アル4・ル(場合によりヒ
ドロキシ、アル二1キシ、アミノ、アルキルアミノ ニドルアミノ ル基であり、あるいはR,とR,とはそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、場合によりN、0および
Sから選ばれる他のへテロ原子を含み、また場合により
アルキル基により置換された5 pJまたは6員の飽和
複素環を形成することができる〕 の3−ビニルセファロスポリン誘導体か開示される。そ
れらの化合物は3−チオビニルセファロスポリン誘導体
の製造における中間体とし゛ζ有川用ある。2−アミノ
チアゾール−4−イル置換基に代る5−アミノ−1.2
.1−チアンアゾール−3ーイル成分、または3−置換
基に関する第四級アンモニオ置換プロペニル基の開示ま
たは示唆がない。 米国特許第4,423,214号はそれに一致し、同様
の開示を有する。 K)1982年6月2日に公表された欧州特許出願第5
3, 074号には式、 (0)、。 ↑ 〔式中、R・18は(数態様中の1例)(式中、1ン,
は、とりわけ水素、アルキル、ビニル、ンアノメチル、
トリチルなどのような第4−シム保護基、または式、 (式中、R11,、およびRbsは同一かまたは異なゲ
Cいて、水素、アルキル、あるいは−緒になゲC2また
は3個の炭素原子のアルキレン基であることができ、R
C,は水素または酸保護基である) の基であることができる) であることができ、R028は水素、またはメト、1−
ツメチルのような酸保護基であり、Roは(数態扛の1
つで)単一へテロ原子を含む5員または60の芳香族複
素環、例えば2−または3−ピリジル、2−または3−
チェニル、あるいは2−または3−フリル、により置換
されたメチルWであり、R1は式、 R4S O□0− (R4はアルキル、トリハロメチル、または場合により
置換されたフェニルであることができる) の基である〕 の多数の3−ビニルセファロスポリン誘導体が包括的に
開示される。 これらの化合物は抗菌活性を有するといわれる3−置換
基が式、 □ −CH=C−3R の暴である化合物の製造における中間体であると述べら
れている。 この特許は、中間体および最終生成物の両方にRoがN
含有複素環により置換されたメチルWである(従って複
素環置換プロペニル成分を与える)可能性を含むけれど
も、それは複素環がその炭素原子の1つを経て結合され
ることのめを教示する。従って、第四級アンモニオ置換
プロペニル7.6を示唆しない。その文献は中間体およ
び最終生成物中のRoを単にメチルとして示す。さらに
、中間体および最終生成物はともにプロベニルノ五が第
2置換基(それぞれ−03SR’または−SR)を含ま
ねばならない。 また2−アミノチアゾール−4−イル置換基に代る5−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル成分の
開示または示唆がない。 −1,)1982年6月9日に公表された欧州特許出願
第53,538号には、とりわけ式、(式中、nは0ま
たは1であり、R5は水素、アルキル、ビニル、シアノ
メチルまたはオキシl、イ呆護2吉であり、R3はハロ
ゲンである)の3−ヒニルセファロスボリン中間体が開
示すれる。2−アミノチアゾール−4−イル置換基に代
る5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
成分の開示または示唆、および3−位置における3−ハ
ロー1−プロペン−1−イルの開示または示唆がない。 完全な開示 本出願はイj力な抗菌薬である新規セファロスポリン誘
導体に関する。より詳しくは本出願は式、ヨ三q 〔式中、R′は水素または通常のアミノ保j([であり
、R2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎮または枝
分れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むンクロ
アルキルまたはソクロアルうニル環、あるいは式、 ― (式中、1ン1は水素、(低級)アルキルまたはカルボ
キシルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級
)アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に
水素、メチルまたはエチルであるか、ある1、” 4J
: R’ とR5とはそれらが結合している炭素原子と
一緒になって3〜5個の炭素原子を含むシフ11−ノ月
バ)−リデン環であることができる)の基であり、 D −N−−一−−■≡Q は第四級アン七ニオ恭である〕 の化合物並びにその無毒性の、製薬上許容される塩43
よび生理学的に加水分解可能なエステルに関する。また
本発明の範囲には弐Iの化合物の溶媒和物(水和物を含
む)、並びに式Iの化合物の互変異性形態、例えば2〜
アミノチアゾール−4イル部分の2へイミノチアゾリン
−4−イル形態が含まれる。 他の観点において、本出廓は式
の第四級アンモニオ基である )の7−(2−、(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル) 2 (置換)イミノアセ
トアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ第四級アンモニオ)=1−プロペン−1−イル〕−3
−セフェムー4−カルボキシレート並びにその塩および
エステルに関する。本発明はまた式lの化合物の製法、
式Iの少くとも1種の化合物を含む薬剤組成物、および
その製造における中間体に関する。 背景および従来の技術 ^) 1983年6月28日に発行されたットム、チ
ラシ他に対する米国特許第4,390,534号しこは
式、 R+1 式中、R1はアミノまたは保護されたアミノであり、R
2は水素、アシル、場合により置換されたアリール、置
換アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換
されたシクロアルキル、シフし1アルケニルあるいはオ
キソ基で置換された〇−またはS−倉荷5員複素環であ
り;IPは水素またはアルキルであり;R4は水素、−
7ソルオニ1−ンアルキル、アシルチオアルキル場合に
より置換されたピリジニオアルキル、場合により置換さ
れたヘテロシクリルチオアルキル、アルニ1−ル、ハロ
ゲン、ヒドロキシまたは場合により置換されたチアゾリ
オアルキルであり、R5はカルボキシまたは保護された
カルポニ1−シであるが、しかしR4が場合により置換
されたピリジニオアルキルまたは場合により置換された
チアゾリオアルキルであるときR5はCOO−であり、
点線は単結合または二重結合を示す)のセフェム及びセ
ファム化合物が開示される。 1980年8月6日に公表された欧州特許出願第13,
762号はそれに一致し、同様の開示を有する。 米国特許第4.38L299号(1983年4 )j2
6日発行)、第4.331665号(1982年5月2
5日発行)および第4,332,798号(1982年
6月1日発行)はそれぞれ米国特許第4,390,53
4号の親出願に現われ、同様の開示を有する。 B)1982年10月13日に公表された欧州特許出願
第62,321号には弐、 (式中、1り1 はアミノまたは保護されたアミノであ
り、R”は場合により置換された低級脂肪族炭化水素基
、またはシクロアルケニルであり、代、 −リ■゛; の基は1個より多くの窒素原子を含む場合により置換さ
れた複素環陽イオン基である)のセフェJ、化合物およ
びその製薬上許容される塩が開示される。また式、 R’ (式中、R1およびR2は前記のとおりであり、R4は
保護されたカルボキシル基であり、X−は酸残基である
) の中間体が開示される。 C)1983年3月23日に公表された欧州11許出願
第74,653号には式、 (式中、 R1はアミノまたは保護されたアミノであり、R2は場
合により置換された低級脂肪族炭化水素基、シクロ(低
級)アルキルまたはシフ「1(低級)アルケニルであり
、 R3は((I(級)アルキルアミノ、N−保護(低級)
アル−1−ルアミノ、ジ(低級)アルキル−?ミノ、ス
ルホ(低級)アルキルアミノ、ヒト(」キシ((j8;
級)アルキルアミノ、N−保護ヒトIJキシ(低級)ア
ルキルアミノ、アシルオキシ(低級)アル4−ル、(低
級)アルコキン(低級)アル」キシ(低級)アルキル、
シ(低級)アル−1−ルアミノ (低級)アルキル、(
低級)アルキルチオ(低級)アルキル、(低級)アルキ
ルアミノ、(低級)アルコキシ、(低級)アルコキシ(
低級)アルーJキシ、ヒドロキシ(低級)アル二Jキノ
、アシル(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アル−
1−ルチオ、ジ(低級)アルキルアミン (低級)アル
キルチオ、N含有不飽和、5員ハl素環J、%、N含有
不飽和へテロシクリソクチオ、あるいは通゛−11な置
換基で置換できるN含有不飽和50または6員ヘテロシ
クリノクチオ(低級)−〆ルキルであり、 +2’は水素または(低級)アルキルである)のセフェ
ム化合物、またはその塩が開示される。 D)1982年6月1日に発行されたットl1、チラシ
他に対する米国特許第4.332,800号には、とり
わLJ式、 (式中、R1はアミノまたは保護されたアミンであり、
R2は(低級)アルキルであり、X口水素またはカルバ
モイルである) の化合物が開示される。 E)1982年3月24日に公表された欧州特許出願4
7 、977号には式、 (0)、。 す 〔式中、rnば0または1であり、Amは場合により置
換され)こアミノであり、Tはチアジアゾリル成分(そ
の炭素原子2個により他の基に結合した)であり、R2
は水素、場合により置換された−1ルー1゛ル、シクロ
アルキル、または場合により置換されたカルバモイルで
あり、R3は場合によ装置1桑されたチアゾリオ、場合
により置換されたビラゾリオ、トリ (低級)アルキル
アンモニオまたは式、 (式中R″は置換(低級)アルキル〔置換基はシフ1コ
アハハ1−ル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
1:Iゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシルまた
ばスルホである〕、(低級)アルケニルまたはカルボキ
シ置換(低級)アルケニル、(低級)アルキルチオまた
はカルボキシ置換(低級)アルキルチオ、アミノまたは
一置換アミノ 〔置換基は(低級)アル・1−ル、(低
級)アルカノイルまたはアミノヘンセンスルボニルであ
る]、シ(低級)アルキルアミノ、置換カルバモイル〔
置換基は(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキ
ル、(低級)アルコ−1−ン、ヒトロートシまたはシア
ノである〕、ジ(低級)アルキルカルバモイル、チオカ
ルバモイル、ソクロアルキル、フェニル、51口キシ、
(イ氏級)アルコキシ、ハロゲン、(低級)アルコキシ
力ルホニル、(低級)アルカノイルオキン、(低級)ア
ルカノイル、カルボキシル、スルホ、シアノ、二1・口
またはヒドロキシスルホ(低級)アルキルであり、Rh
は水素またはカルバモイルであるかまたはR”と同様の
意味を有し、Rcは水素であるかまたはRaと同様の意
味を有する) のピリジニオ基である〕 のセフェム化合物、およびその塩が開示される。 形式上は関連がないけれども、1981年3月11日に
公表された欧州特許出願第25.017−号は同様の開
示を有する。 p) 1981(16月24日に公表された欧州特許
出願第30,630号には式、 「 〔式中、R′は、ハロゲンを有することもまたできる場
合により保護されたアミノ置換複素環基、または式、 (式中、R” +;I: (低級)アルキルである)の
基であり、R2はカルボキシまたは保護されたカルボ:
1−シであり、Aはアミノ、保護されたアミノ、ヒ1゛
1」キシ、オキソおよび八−N〜OR’(式中、R4は
水素、シクロ(低級)アルケニル、(低級)アルキニル
、(低級)アルケニル〔場合によりカルボキシまたは保
護されたカルボキシルにより置換された〕、(低級)ア
ルキル〔場合によりカルボキシ、保護されたカルボキシ
、アミノ、保護されたアミノ、シアノ、ホスホノ、保護
されたホスホノ、およびそれ自体置換されていることが
できる複素環基により置換された〕である)の基から選
ばれる置換基を有することができる低級アルキレンであ
る〕の3−ビニルセフェム化合物、およびその塩が開示
される。 この出願には式、 (式中、OI?4はメトキシ、カルボキシメトキシ、t
−ブトキシカルボニルメトキシまたは1−1−ブトキシ
カルボニルエトキシである)の化合物が特定的に開示さ
れる。 G)1975年6月25日に公表された英国特許明細書
箱1,399,086号には式、(式中、17は水素ま
たは有機基であり、R″は炭素原子を通し゛CC左左結
合したエーテル化−価イ1’ a 2.(であり、Bは
〉Sまたは一二−二二二5−−)Oであり、Pは有機基
である)の多数のセファロスポリンを包含する包括的開
示が含まれる。1態様において、Pはとりわけ式、 (式中、1?1およびR4は独立に水素、ニトリル、(
低級)アルコキシカルボニル、あるいは置換または非置
換の脂肪族、脂環式、芳香脂肪族または芳香族であるこ
とができる) のビニル基であるこてができる。しかし、5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イル基が可能なR置
換基として確認されず、またPが第四級アンモニオ置換
プロペニル基であることができることが開示または示唆
されない。 米国特許第3,971,778号およびその分割、第4
.024,133号、第4,024,137号、第4.
064.34G号、第4,033,950号、第4,0
79,178号、第4.091,209号、第4,09
2,477号および第4,093,803号は同様の開
示を有する。 H)1983年9月14日に公表された欧州特許出願箱
88,385号には式、 (式中、R1は(非置換)チアジアゾリルであり、R2
はカルボキシ(低級)アルキルまたは保護されたカルボ
キシ(低級)アルキルであり、R3は水素、ハロゲンま
たは(低級)アルケニルであり、R′はカルボキシまた
は保護されたカルボキシである) の化合物が開示される。1−プロペニルがR3の可能な
意味の1つとしてあげられているけれども、その出願は
単にR3が水素、クロロまたはビニルである化合物を例
示するにすぎない。 +)1981年12月22日に発行されたDaniel
Parge他に対する米国特許第4 、307 、23
3月には、とりわけ式、 〔式中、R5はとりわけアルキル、ビニル、シアノメチ
ルまたば2−メトキシプロプ−2−イルのような保護W
であることができ、R3およびR’ はアルキル基(場
合によりヒドロキシ、アルコニトシ、アミノ、アルキル
アミノアルキルアミノにより置換された)、またはフェ
ニル暴であるか、あるいはR3,l:R’ とはそれら
が結合している窒素と一緒になって、場合によりN、0
およびSから選ばれる他のヘテしI原子を含み、また場
合によりアルキル基により置換された5員または6員の
飽和複素環を形成することができる) の3−ビニルセファロスポリン誘導体が開示される。そ
れらの化合物は3−チオビニルセファロスポリン誘導体
の製造に中間体として有用である。2−アミノチアゾー
ル−4−イル置換基に代る5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル成分または3−N換基に関する
第四級アンモニオ置換プロペニル成分の開示または示唆
がない。公表された英国特許出願第2.051,062
号はそれに一致し、同様の開示を有する。 J)1982年6月9日に公表された欧州特許出願第5
3,537号は、とりわけ式、 〔式中、I’?”、およびR1′、は同一かまたは異な
ってい゛(、水素またはアルキルであり、あるいは−緒
になると2または3個の炭素原子を含むアルキレンツ、
1.を形成し、RC,は酸保護基であり、R2はエステ
ルのような酸保護基であり、R3およびIN4は同一か
または異なっていて、水素、アル4・ル(場合によりヒ
ドロキシ、アル二1キシ、アミノ、アルキルアミノ ニドルアミノ ル基であり、あるいはR,とR,とはそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、場合によりN、0および
Sから選ばれる他のへテロ原子を含み、また場合により
アルキル基により置換された5 pJまたは6員の飽和
複素環を形成することができる〕 の3−ビニルセファロスポリン誘導体か開示される。そ
れらの化合物は3−チオビニルセファロスポリン誘導体
の製造における中間体とし゛ζ有川用ある。2−アミノ
チアゾール−4−イル置換基に代る5−アミノ−1.2
.1−チアンアゾール−3ーイル成分、または3−置換
基に関する第四級アンモニオ置換プロペニル基の開示ま
たは示唆がない。 米国特許第4,423,214号はそれに一致し、同様
の開示を有する。 K)1982年6月2日に公表された欧州特許出願第5
3, 074号には式、 (0)、。 ↑ 〔式中、R・18は(数態様中の1例)(式中、1ン,
は、とりわけ水素、アルキル、ビニル、ンアノメチル、
トリチルなどのような第4−シム保護基、または式、 (式中、R11,、およびRbsは同一かまたは異なゲ
Cいて、水素、アルキル、あるいは−緒になゲC2また
は3個の炭素原子のアルキレン基であることができ、R
C,は水素または酸保護基である) の基であることができる) であることができ、R028は水素、またはメト、1−
ツメチルのような酸保護基であり、Roは(数態扛の1
つで)単一へテロ原子を含む5員または60の芳香族複
素環、例えば2−または3−ピリジル、2−または3−
チェニル、あるいは2−または3−フリル、により置換
されたメチルWであり、R1は式、 R4S O□0− (R4はアルキル、トリハロメチル、または場合により
置換されたフェニルであることができる) の基である〕 の多数の3−ビニルセファロスポリン誘導体が包括的に
開示される。 これらの化合物は抗菌活性を有するといわれる3−置換
基が式、 □ −CH=C−3R の暴である化合物の製造における中間体であると述べら
れている。 この特許は、中間体および最終生成物の両方にRoがN
含有複素環により置換されたメチルWである(従って複
素環置換プロペニル成分を与える)可能性を含むけれど
も、それは複素環がその炭素原子の1つを経て結合され
ることのめを教示する。従って、第四級アンモニオ置換
プロペニル7.6を示唆しない。その文献は中間体およ
び最終生成物中のRoを単にメチルとして示す。さらに
、中間体および最終生成物はともにプロベニルノ五が第
2置換基(それぞれ−03SR’または−SR)を含ま
ねばならない。 また2−アミノチアゾール−4−イル置換基に代る5−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル成分の
開示または示唆がない。 −1,)1982年6月9日に公表された欧州特許出願
第53,538号には、とりわけ式、(式中、nは0ま
たは1であり、R5は水素、アルキル、ビニル、シアノ
メチルまたはオキシl、イ呆護2吉であり、R3はハロ
ゲンである)の3−ヒニルセファロスボリン中間体が開
示すれる。2−アミノチアゾール−4−イル置換基に代
る5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
成分の開示または示唆、および3−位置における3−ハ
ロー1−プロペン−1−イルの開示または示唆がない。 完全な開示 本出願はイj力な抗菌薬である新規セファロスポリン誘
導体に関する。より詳しくは本出願は式、ヨ三q 〔式中、R′は水素または通常のアミノ保j([であり
、R2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎮または枝
分れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むンクロ
アルキルまたはソクロアルうニル環、あるいは式、 ― (式中、1ン1は水素、(低級)アルキルまたはカルボ
キシルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級
)アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に
水素、メチルまたはエチルであるか、ある1、” 4J
: R’ とR5とはそれらが結合している炭素原子と
一緒になって3〜5個の炭素原子を含むシフ11−ノ月
バ)−リデン環であることができる)の基であり、 D −N−−一−−■≡Q は第四級アン七ニオ恭である〕 の化合物並びにその無毒性の、製薬上許容される塩43
よび生理学的に加水分解可能なエステルに関する。また
本発明の範囲には弐Iの化合物の溶媒和物(水和物を含
む)、並びに式Iの化合物の互変異性形態、例えば2〜
アミノチアゾール−4イル部分の2へイミノチアゾリン
−4−イル形態が含まれる。 他の観点において、本出廓は式
【の化合物の製法および
その製造における一定の中間体に関する。 構造式に示したように、式Iの化合物はアルコキシイミ
ノ基に関して「シンJまたはrZJ配位を有する。化合
物は幾何異性体であるので、[アンチ」異性体の若干も
また存在することができる。 本発明は少くとも90%の1シン」異性体を含む式Iの
化合物を含む。好ましくは式Iの化合物は相当する「ア
ンチ」異性体を実質的に含まない「シン」異性体である
。 ?ルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体に加えて
、代1の化合物(および式■および■の中間体)はまた
プロペニル暴の二重結合に関する幾何(シスおよびトラ
ンス)異性体を形成する。 これらの化合物のシス(rZJ)およびトランス(1’
EJ)yIj性体はともに本発明の範囲内に特定的に含
まれる。 式1の化合物の無毒性の、製薬上許容される塩には鉱酸
例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸とのfjI
fいあるいは有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢
酸、1〜リフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸
、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ヘンセンスルボン酸、p−トルエンスルホン酸お
よびペニシリンお3Lび一1!ファロスボリンの技術に
知られ、使用される他の酸との塩が含まれる。これらの
酸付加塩の製造は常法により行なわれる。 J(1の生理学的に加水分解可能なエステルの例にはイ
ンダニル、フタリジル、メトキンメチル、アセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、グリツルオキシメチル
、フェニルグリシルオキシメチル、5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルおよびペ
ニシリンおよびセファロスポリンの技術に知られ、使用
される他の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれ
る。 そのようなエステルは当該技術に知られた常法により製
造される。 R1が水素である式lの化合物(,1種々のグラJ・陽
性およびダラム陰性のfiIのに対し1171い抗菌活
性を示し、人を含め動物における細菌感染の治療に有用
である。式Iの化合物は公知の薬剤二重・リヤーおよび
賦形剤を用いる常法で非経口用に配合することができ、
単回投与形態または多四投り用容器中に存在することが
できる。それらの組成物は油性または水性ビヒクル中の
溶液、懸濁71シまたは乳S液の形態であることができ
、また通常の分11k、懸濁または安定剤を含むことが
できる。組成物はまた、例えば無菌の、発熱物質を含ま
ない水ご使用前に復元する乾燥粉末の形態であることが
できる。弐■の化合物はまたカカオバターまたは他のグ
リセリドのような通常の座薬ヘースを用いて座薬として
配合することができる。本発明の化合物は、望むならば
ペニシリンまたは他のセファロスポリンのような他の抗
生物質と組合せて投Ijするこ、とかできる。 単11目’j−’j /li Jr<で提供されるとき
、組成物は好まり、 <はj−いの活111成分を約5
0〜約1500■含f1−する。式1の化合物の用量は
、患者の体重、年令、並びに疾、Iあの個々の性質およ
び程度のような因子により、IK師の裁量内にある。し
かし成人に対Jる用量は通常投りの顯度および経路によ
りIL1約500〜約5.000■の範囲内であろう。 成人に筋肉内土〕日よ静脈内に投与するとき、分割r1
1−tCI III約750〜約3.ooomgの全用
量が通常1分であろうが、しかし若干の化合物のより高
いIll+tIがシュードモナス(Pseudomon
as 11感染の場合に望ましいがもしれない。 式、 Nヨヨ■≡Q の第四級アン干ニオ凸は非環式、環式または2つの組合
セであることができ、窒素、硫黄および酸素から選んだ
I (IJJまたはそれ以上の追加のへテロハ;ミ子を
含む゛ことができる。 非環式第四級アンモニオ晶の例は式、 −If−R’ I R 〔式中、R6、R7およびR1+は同一かまたは異なる
ことができ、例えば(低級)アルキルまたは置換(低級
)アルキル(その置換基は例えばハロゲン、アミノ (
ただし、アミノ基はα−炭素上にあることができない)
、ヒドロキシ(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあ
暮ことができない)、(低級)アルコキシ(ただし、ア
ルコキシ基はα−炭素上にあることができない)である
)、(低級)アルキルチオ、(低級)アルキルアミノ、
ジ(低級)アルキルアミノ、カルバモイル、(低級)ア
ルケニル、フェニル(低級)アルキル、フェニルまたは
置換フェニル(その置換基は例えばハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、(低級)アルキルアミノ、ジ(低級)アル
キルアミノ、アシルアミノ、(低級)アルキル、(低級
)アルキルチオ、(低級)アルコキシなどであることが
できる)であることができる〕 のノ五である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全不飽和単環式蝮素環
系、および少くとも1つのN含有環が完全に不飽和であ
るー、環式複素環系である。適当な環式第四級アンモニ
オ環系には、例えば式、〜(量〕 c式中、R9およびR10は同一がまたは異なっていて
、例えば水素、ハロゲン、アミノ、(低級)アルキル、
(低級)アルケニル、(低級)アルキルチオ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、(低級)アルコキシ、(低級)アルコ
キシ(低級)アルキル、?9 アミノ (低級)”アルキル、(低級)アルキルアミノ
、ジ(低級)?ルキルアミノ、カルボキシ(低級)アル
キル、カルボキン(低級)アルキルアミノ、カルボキシ
(低級)アルキルチオ、カルバモイル、N−(低級)ア
゛ルキルヵルバモイル、ボルニル、ピリジル、アミジノ
、グアニジノなどであることができる〕 などのものが含まれる。複素環の構造が許容する場合に
R9と1ン10とが一緒になって3〜5個の炭素原子を
含むアルキレン基、例えばプロピレンであることができ
る。 XJI合七だ非環式/環式第四級アンモニオ基の例には
、例えば式、 〔式中、+<11は例えば(低級)アルキル、(低級)
アルコキシ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アル
キル(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあることが
できない)、カルボキシ(低級)アルキル、アミノ (
低級)アルキル(ただし、アミノWはα−炭素ににある
ことができない)、(低級)アルケニル、ハV(低級)
アルキル、アリルなどであることができ、12+zは例
えば水素、ヒドロキソ、ハロゲン、(低級)アルキル、
ヒドロ−1−シ(低級)アルキル、(低級)アルコキシ
(低級)アルキル、ハロ(低級)アルキル、アミノ (
低級)アルキル、(低級)アルコキシ、(低級)アルキ
ルチオ、(低級)アルケニル、アミノ、(低級)アルキ
ルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ、アシルアミノ、
アシルオキシ、カルバモイル、アミジノ (低級)アル
キル、フェニル、ピリジル、アミジノ、グアニジノなど
であることができる〕などのものが含まれる。 好ましい第四級アンモニオ基は式、 RIT+ 式中、 +2141.RI4およびRlsは同一かまたは異なっ
ていて、(低級)アルキル、(低級)アルケニル、アミ
ノ (低級)アルキル(ただし、アミノ基はα−炭素上
にあることができない)、またはヒ]・ロキシ(低級)
フルキル(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素1にあるこ
とができない)であり、RI6水素、(低級)アルキル
、(低級)アルコキシ、(低級)アルキルチオ、アミノ
、(低級)アルキルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ
、ホルミルアミノ、(低級)アルカノイルアミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、カルボキシ(低級)アルキル、カ
ルボキシ(低級)アルキルチオ、ヒlロキシ(低級)ア
ルキル、ハロ(低級)アル:1−ル、アミノ (低級)
アルキル、(低級)アルニ1キノ(低級)アルキル、カ
ルバモイルまたはN−(低級)アルキルカルバモイルで
あるか、または1216は3〜5個の炭素原子を有する
二価アルキレン暴を表わすことができ、 R17は(低級)アルキル、(低級)アルコートシ(低
級)アルキル、ハロ(低級)フル・1−ル、アリル、ヒ
ドロキシ(低級)アルキル(ただし7、ヒドロキソ暴は
α−炭素上ではない)、アミノ (低級)アルキル(た
だし、アミノ基はα〜炭素上ではない)、またはフェニ
ル(低級)アル4−ルであり、RIBは水素、(低級)
アルキル、(低級)アルコキシ、(低級)アルコキシ(
低級)アルキル、(低級)アルキルチオ、アミノ、(低
級)アルキルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ、カル
ボ:1−シ、ヒドロキシ、カルボキシ(低級)アル;1
−ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノ (低級)
アルキル、ポルミルアミノ、(低級)アルカノイルアミ
ノ、カルバモイルまたはN−(低級)アルキルカルバモ
イルであり、 nは1〜3(包括)の整数であり、 ZばCH2であるか、あるいはnが2であるときにzは
またS、OまたはN−R”(式中、R19は水素または
く低級)アルキルである)であることができ、 1720およびl−(21は同一かまたは異なっていて
、水素、(低級)アルキル、(低級)アルコキシ、(低
級)アル−1−ルチオ、アミノ、(低級)アルキルアミ
ノ、ジ(低級)アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノ (低級)ア
月バドル、(低級)アルコキシ(低級)アルキル、カル
ボキシ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキル
アミノ、(低級)アルカノイルアミノ、カルボキシ(低
級)アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはN−(低
級)アルキルカルバモイルである〕 のちのである。 殊に好ましい第四級アンモニオ裁はIf−(低級)アル
キルピロリジニオ(殊にN−メチルピロリジニオ)、ト
リ (低級)アルキルアンモニオ(殊にトリメチルアン
モニオ)、ピリジニオ、アミノピリジニオ、ホルミルア
ミノピリジニオ、カルバモイルピリジニオ、アミノ (
低級)アルキルピリジニオ、カルボキシピリジニオ、ヒ
ドロキシ(低級)アルキルピリジニオ、N−(低級)ア
ルキルカルバモイルピリジニオ、(低級)アルキレンピ
リジニオ、2−メチルチアゾリオおよび2−アミノ−5
−チアゾロC4,5−c)ピリジニオである。 式Iの化合物において、R2の殊に好ましい意味は(低
級)アルキル(殊にメチル)、3〜5個の炭素原子を含
むシクロアルキル、3〜5個の炭素原子を含む1−カル
ボキシシクロアルク−1−イル、アリル、プロパルギル
およびカルボキシ(低級)アルキル(殊に2−カルボキ
シプロプ−2−イル)である。本発明の最も好ましい化
合物は (1)7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド)−3−[トリメチルアンモニオ+−リメチルアンモ
ニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェムー4
−カルボキシレート、(2)7− (2−(5−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモニオ3−
1−メチルピロリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕
−セフコニ11−4−カルボキシレート、(3) 7
− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−1
−(3−ピリジニオ−1−プロペン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルホキシレー1−1 (4)7− C2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アソ゛−月ハー3−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
3−アミノピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェムー4−カルボキシレート、(5) 7−
(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリ
メチルアンモニオトリメチルアンモニオ3−ホルミルア
ミノピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−セフエ
ム−4−カルボキシレート、(6)7− (2−(5−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモニ
オトリメチルアンモニオ3−アミノメチルピリジニオ)
−1−プロペン−1−イル〕−セフエム−4−カルボキ
シレート、(7)7°−(2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアン
モニオ3−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−
1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(8)
7− (1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ4−カルバ
モイルピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−セフ
エム−4−カルボキシレート、(9)7− (2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモ
ニオ1−(2−メチルチアゾリオ)−1−プロペン−1
−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(10)
? −(2−(5−アミノ−1,2!、4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ2−ア
ミノ−5−チアゾロ(4,5−C)ピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレー
ト、(11) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモ
ニオ4−ヒドロキシメチルピリジニオ)−1−プロペン
−1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(1
2)?−(1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ3−ヒ
ドロキシメチルピリジニオ)−1−プロペン−1−イル
〕−セフエム−4−カルボキシレート、(13) 7−
(2−(5−アミノ−1,2,、lデアジアゾール−
3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリ
メチルアンモニオトリメチルアンモニオ4−+N−メチ
ルカルバモイル)ピリジニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−セフエム−4−カルボキシレート、 (14)’l−(1−(5〜アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ2
,3−プロピレンピリジニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕=3−セフェムー4−カルボキシレート、(15)
7−[1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−ト
リメチルアンモニオトリメチルアンモニオ4−カルバモ
イルピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕=3−セ
フェムー4−カルボキシレート、(16)7−〔2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド〕〜3
− (トリメチルアンモニオ4−カルバモイルピリジニ
オ)−1−プロペン−1−イル〕−セフエム−4−カル
ボキシレート、 (17)7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−アリルオキシイミノアセ
トアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−1−
イル〕=3−セフェムー4−カルボキシレート、(18
) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−プロパルギルオキシイミノア
セトアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモ
ニオ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、 (19) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
4−カルボキシピリジニオ)−1−プロペン−1−イル
〕−セフエム−4−カルボキシレート、(20) 7−
[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)〜2−エトキシイミノアセトアミド) −i
(3(4−カルボキシピリジニオ)−2−プロペン−
1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、 (21) 7−(2−(’5−アミノー1,2.4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
3−カルボキシメチルピリジニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(22)
7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−:3− [トリメチルアンモニオ4ニカルポキシメ
チルチオピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−セ
フエム−4−カルボキシレート、である。 種々の反応物、中間体および最終生成物に用いた符号系
は次のとおりである: ローマ数字は化合物が最終生成物(1)であるか、ある
いは中間体または他の反応物(他のすべてのローマ数字
)であるかを示す。アラビア数字および文字は化合物の
全体のクラス(属)を意味する場合に使用されない。 アラビア数字は置換基R2の特定の意味を示す。 特定のRZ基が通常のカルボン酸保護基により保護され
たカルボキシル基を含むならば、この事実を示すために
アラビア数字の後に「プライム符号」(′)が使用され
る。カルボキシル基が保護されていなりれば「プライム
符号」は用いられない。 「プライム符号」はまた保護されたカルボキシル基を含
むR2基を包括的に示すときに包括的R2置換基に使用
される(例えばR2′)。 化合物数字の末端の文字は第四級アンモニオ基■ −N==Q の特定の意味を示す。 便宜上、好ましいR2基および第四級アンモニオ基の若
干に示したアラビア数字および文字が次に示される。 アラビア数字 R2 1−メチル 2 − エチル 3 − アリル 4 − プロパルギル 5 = シクロペンチル ■ 対 −N■≡Q A、=l−メチルピロリジニオ B −ピリジニオ c =2−アミノ−5−チアゾC1(4,5−c)ピ
リジニオ D =)リメチルアンモニオ E =3−アミノピリジニオ F =3−ホルミルアミノピリジニオG =3−カ
ルバモイルピリジニオ H=4−カルバモイルピリジニオ 1 =3−アミノメチルピリジニオ J =2−メチルチアゾリオ K =3−ヒドロキシメチルピリジニオL =4−
ヒドロキシメチルピリジニオM=4−(N〜メチルカル
バモイル)ピリジニオ N =4−カルボキシピリジニオ 0=2.3−プロピレンピリジニオ 1)=3−カルボキシメチルピリジニオQ −4−カル
ボキシメチルチオピリジニオ本発明の化合物の一次評価
において、化合物の最小阻止濃度(M I C)を、6
群で試験微生物32菌株に対しミューラー・ヒントン(
Muiler−Hinton)寒天中の倍々寒天希釈法
により測定した。これらの試験で測定されたMICの幾
何平均が表1に示される。 (G+)−da :ペニシリン感受性S、アウレウス
(S、 aureus ) (5株)(Q+)−1b
:ペニシリン耐性S、アウレウス(S、 aure
us ) (5株)(G−)−1a:セファロチン感
受性E、コリ(E。 coli ) (2株) 、K1.−ニーモニア0[1
,pneu+noniae (1株)およびPr、
ミラビリス(Pr。 m1rabilis ) (2株) ((、−) −1b :セファロチン耐性E、コリ(
E。 coli ) (3株)および K1. ニューモニア
(K1. pneumoniae(2株) (G−)−n :M、モルガニイ(M、 morga
nii )(1株)、Ent、クロアカニ(Ent。 cloacae ) (2株)およびSet、マルセソ
センス(Ser、 marcesens)(2株) (G−) −m :Ps、アエルギノーザ(Ps。 aeruginosa ) (7株) 表2は式1の種々の化合物について、選んだ微生物に対
するマウスにおける50%感染防禦量(PD、。)を示
す。表3は20■/ kgの投薬においてマウスに対し
試験化合物を筋肉内投与した式■の種々の化合物の血中
濃度を示す。 他の観点において、本発明は式Jの化合物の製法に関す
る。好ましい手順は反応図式1a、lbおよび1cに示
され、その一方の手順は反応図式2に示される。略号r
PhJはフェニル基を表わす。従って−C1((Ph)
2成分はベンズヒドリル基であり、それは好ましいカ
ルボン酸保護基である。 R2がカルボキシル基を含むとき、カルボキシル基をt
−ブチル成分のような通常のカルボン酸保護基で保護す
ることが好ましい。Yはクロロ、ブロモまたはヨードを
表わす。 反応図式1a COOCH(Ph);’ し0υ 反応図式1aには化合物■から化合物Xllへ進む2つ
の選択方法が示される。第三級アミン(XI)を用いる
直接経路は式Iのすべての化合物の製造に適用できる。 化合物Xを経由する間接経路は第二級アミンを反応物と
して用い、次の段階で第四級化する。第二級アミンRR
’NHは非環式(例えばジメチルアミン)または環式(
例えばピロリジン)であることができ、従ってこの間接
手順は第四級アンモニオ基が非環式または非環式/環式
の混成である式Iの化合物の製造に適する。この間接経
路は第四級窒素が完全に不飽和の複素環(例えばピリジ
ニオ、チアゾリオ、2−アミノ−5−チアゾロ(4,5
−c)ピリジニオなど)である式Iの化合物の製造に適
しない。 反応図式lb ■ C00CR(Ph) 2 ↓ 反応図式1bは、出発物質(+1)の7−アミノ基が多
くの反応段階の間シッフ塩基として保護され、所望の7
=側鎖酸が製造中の後期に添加される点で反応図式1a
の変形である。それ以外の一般手順は同様である。 反応°式1c 反応図式1cは反応図式lbの一層の変形である。反応
図式1aおよび1bにおいては3−側鎖の第四級化は最
後の段階であるが、しかし反応図式1cでは最後の段階
は7−アミノ基のアシル化である。反応図式1a、lb
および1cの間の関係は次のフローチャートに示される
。 反応図式1a、1bおよび1cにおいて、ヘンズヒドリ
ル基が好ましいカルボン酸保護基として示された。当該
技術によく知られた他のカルボン酸保護基を使用できる
ことは当業者により理解されよう。アシル化酸■は誘導
体の形態、例えばその酸塩化物、活性化されたエステル
、混合酸無水物などとして用いることができ、そのすべ
てが当該技術によく知られている。それをその酸塩化物
の形態で用いることが好ましい。アシル化#■はまた、
その通常のアミノ保護基、例えばN−1−リチル、N−
ホルミルなど、により保護されたアミノ基を有すること
ができる。ホスホニウムヨーシト(■またはXV)を転
化してホスホリリド(■またはXVI)を生成させるた
めに用いる塩基はNa0)l、NazCO3、I RA
−410(OH−)樹脂、IRA(coi −)樹脂
など、またはそれらの混合物のあることができる。、ホ
スホリリド■を3−クロロプロペニル−3−セフェム化
合物■に(または化合物XVIを化合物XVIIに)転
化するために用いるクロロアセトアルデヒドは商業的に
入手できる40〜50%水溶液、蒸留した溶液(例えば
70%)または無水のアルデヒドであることができる。 化合物■から製造した化合物■(図式1a)が典型的に
プロペニル二重結合において約2=1のZ:E比を有し
たことが見出された。一方、化合物にVII[から製造
した化合物■(図式lb)は典型的にほとんど独占的に
Z異性体であった。その差異は用いた経路でなくてビソ
ティヒ(Wittig)反応(■を纏へ、またはXVI
をX■へ)に用いた条件にあるかもしれない。またビソ
ティヒ(Wittig)反応(図式Ia中の■から■へ
、および図式lb中のXVIからX■へ)における適当
なシリル試薬、例えばN、O−ビス(トリメチルシリル
)アセトアミドの使用が■およびX■の収率および純度
の改良を佳したことが認められた。その反応は2〜5当
量のシリル試薬で行うことが好ましい。クロaプaベニ
ルセフェム(W)をアセトン中でNalと反応さセると
ヨードプロペニルセフェム(IX)が生し、プロペニル
基中の二重結合はヨウ素化の間にZからEへ再生化され
た。短い反応時間は親化合物■の立体配置を大部分保持
するが、長い反応時間は主に化合物IXのE異性体を生
した。しかし、高温における過度の反応時間はより低い
純度の化合物IXを生ずる。25℃で約10分、および
5°Cで2時間が純IXを好収率で生ずることが見出さ
れた。反応図式IC用いたとき、化合物XVIIをNa
lでヨウ素化すると、ヨウ素化が実質的に終ったときに
、アセトン溶液をcczaで希釈し、反応の異性化部分
を7セトンーCCZ、で行なえば一層純粋な化合物が得
られることが見出された。クロロプロペニルセフェム(
XVII)のヨードプロペニルセフェム(χIX)への
ヨウ素化をDMF中、Klで行なったときに、ZからE
への二重結合の異性化がヨウ素化と同様に早く進行した
。全反応は室温で45分以内に完了し、反応の過程にお
いてccz4により希釈しないで純XIXが生じた。 化合物Xllは、通常精製しないでデブロッキングし、
最終生成物(I)はウォーターズ・アソシ工−テス(W
aters’ As5ociates) PrepP
A K −500/C+eカートリツジから移した充て
ん物を入れたガラスカラムを用いる逆相カラムクロマト
グラフィーにより精製した。 VI ■ C112N ■ 2N=0 上記簡単な略示形態で示される反応図式2は、化合物X
XIII (、反応図式1aの化合物■に等しい)が第
四級化前にそのS−オキシドに転化されることを除き、
反応図式1aと同様である。化合物XXVは次に還元さ
れ、反応図式2の残りは反応図式1aのとおりである。 反応図式2において、7−側鎖のアミノ基はトリチル基
のような公知アミノ保護基で保護することが好ましい。 弐■のアシル化酸は公知化合物であるが、またD
は公表された手順により容易に製造される。19835
o 年10月12「1に公告された欧州特許明細書箱7
.470号(出願公開(1980年2月6日)にはR2
が〉チル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである
弐■の化合物の製造が例示される。従来の技術の説明に
おいて言及した米国特許第4 、390 、534号に
はR2が、例えばシクロ、ペンチル、2−シクロペンテ
ン−1−イル、アリル、2−プロピニル、1−t−プチ
ルオキシ力ルホニルー1−メチルエチル、1− L−プ
チルオキシ力ルホニルー1−シクロペンチル、1−エト
キシカルボニル−1−メチルエチル、t−ブチルオキシ
カルボニルメチル、1〜も一ブチルオキシカルボニルー
2−メチルプロピル、トリチルなどである広範な弐■の
化合物の製造が示される。 反応図式1a、1bおよび1cに出発物質として使用さ
れる化合物■、(7−アミノ−3−クロロメチル−3−
セフエム−4−カルボキシラード)は公知化合物である
。 本発明の第四級アンモニオ化合物の製造に利用される式
×Iの第三級アミン(および第二級アミン、RR’NH
)は公知化合物であるか、または当業者により容易に製
造される。アミンの多くは市販されている。 本発明はまた、式 〔式中、R1は水素または通常のアミノ保護基であり、
R2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または枝分
れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシクロア
ルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 S (式中、R3は水素、(低級)アルキルまたはカルボキ
シルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級)
アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とR5
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜
5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる)の基であり、 ■ N、EE■≡Q は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬−E許容される塩
および生理学的に加水分解可能なエステルを製造する方
法であって、式、 〔式中、R2’はR2と同一であるか、あるいは代る) の基であり、B1は通常のカルホキシル保護基であり、
B2は水素または通常のアミン保護基であり、Zはクロ
ロ、ブロモまたはヨードであり、mはOまたは1である
〕 の化合物を第三級アミン保護基と(または順次第二級ア
ミンRR’NHおよび式R”Zの化合物と)反応させ、
mが1であれば常法によりスルホキシドを還元し、次に
すべての保護基を常法により除去することを含む方法を
提供する。 本発明はまた、式 〔式中、R1は水素または通常のアミノ保護基であり、
R2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または枝分
れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシクロア
ルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 (式中、R3は水素、(低級)アルキルまたはカルボキ
シルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級)
アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とRS
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜
5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる)の基であり、 ■ −Nミ==Q は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容される塩お
よび生理学的に加水分解可能なエステルを製する方法で
あって、式、 の化合物を式、 〔式中、R”はR2と同一であるか、あるいは式、入 (式中、X、R’およびR5は前記のとおりであり、1
31 は通常のカルボキシル保護基である)の基であり
、B2は水素または通常のアミノ保護基である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体でアシル化すること
を含む方法を提供する。 反応はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルボスポルア
ミド、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、
ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルなどのような非水性有機溶媒またはそのような溶
媒の混合物中で行なねれる。反応は約−10℃〜約+5
0℃の温度で便宜に行なわれ、通常反応を室温で行なう
のが好ましい。第四級化段階中、少くとも1モルの第三
級アミンを化合物■、XIX 、 XXl11またはX
XIVノ1モルあたりについて使用すべきであり、通常
約25〜100%過剰の第三級アミンを用いることが好
ましい。 上記反応においてB1として使用するのに適するカルボ
キシル保護基は当業者によく知られ、アラルキル基例え
ばベンジル、p−メトキシヘンシル、p−ニトロベンジ
ルおよびジフェニルメチル(ベンズヒドリル);アルキ
ル基例えばt−ブチル;ハロアルキル基例えば2. 2
. 2−)リクロロエチル、および文献、例えば英国特
許第1 、399 、086号、に記載された他のカル
ボキシル保護基が含まれる。酸で処理することにより容
易に除去されるカルボン酸保護基を用いることが好まし
い。殊に好ましいカルボン酸保護基はベンズヒドリルお
よびt−ブチル成分である。 B2として使用するのに適するアミノ保護基はまた当該
技術によく知られ、トリチル基およびアソル基例えばク
ロロアセチル、ホルミルおよびトリクロロエトキシカル
ボニルが含まれる。酸で処理するごとにより容易に除去
されるアミノ保護基、例えばトリチル基、が好ましい。 セファロスポリン核が1−オキシド(m=1)の形態で
使用されるとき、1−オキシドはm−クロロ過安息香酸
、過酢酸、タングステン酸ナトリウムなどによる酸化の
ような公知手順により製造される。1−オキシドは後に
公知手順、例えば水性媒質中のヨウ化物イオンによる相
当するアルコキシスルホニウム塩の還元、により還元す
ることができる。アルコキシスルホニウム塩自体は、1
−オキシドを例えば塩化アセチルで処理することにより
容易に生成される。 他の観点において本発明は、式、 XXVIll 〔式中、Zはクロロ、ブロモまたはヨードであり、R2
は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖
のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキ
ルまたはシクロアルケニル基、あるいは式、 S (式中、R3は水素、(低級)アルキルまたはカルボキ
シルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級)
アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とR5
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜
5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる)の基である〕 の新規中間体、並びにその塩およびエステルに関
−する。アミノおよび(または)カルボキシル基が通
常のアミノ保護基またはカルボキシル保護基により保護
された式χXVIIIの化合物もまた含まれる。 さらに他の観点において本発明は、式 (式中、R22は水素または通常のカルボキシル保護基
であり、R23、Rz4およびR25は同一かまたは異
なっていて、水素、ヒドロキシ、(低級)アルキルまた
は(低級)アルコキシである)の新規中間体、あるいは
その塩、溶媒和物、水和物またはエステルに関する。 なお他の観点において本発明は、式 (式中、−N−■≡Q は第四級アンモニオ暴である
) の新規中間体、あるいはその塩、エステル、溶媒和物ま
たは水和物に関する。 用いた用語のアシルアミノおよびアシルオキシはアシル
部分が(低級)アルカノイル(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレ
リルなど)、アロイル(例えばヘンジイルなど)、(低
級)アルカンスルホニル(例えばメシル、エタンスルホ
ニルなど)、またはアリールスルホニル(例えばヘンゼ
ンスルホニル、トシルなど)であるアシル化されたアミ
ノまたはアシル化されたヒドロキシ基を示す。 用いた用語の1(低級)アルキル」、「(低級)アルコ
キシ」、「(低級)アルキルチオ」 (など)は1〜6
個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖のアルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ(など)を意味する。同様に用
語の(低級)アルケニルおよび(低級)アルキニルは2
′〜6個の炭素原子を含むアルケニルまたはアルキニル
基を意味する。 実施例I C11゜ 1−IA *Z/E=1/1 7− (2−(5−アミノ−1,2,4〜チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミト)−
トリメチルアンモニオ1(1−メチルピロリジニオ)−
1−プロペン−1−イル〕−セフエム−47−(2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアン
モニオ3−コード−1−プロペン−1−イル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1)
(Z/E=2/1’、150■、0.21ミリモル
)の酢酸エチル(2m l )中の溶液に1−メチルピ
ロリジン(36mg、0.42ミリ゛モル)の酢酸エチ
ル(1m n )中の溶液を1度にかきまぜながら加え
た。混合物を15分間かきまぜ、イソプロピルエーテル
(10mjりで希釈すると沈澱が生し、それを濾過によ
り捕集した。 その固体(130■)、ギ酸(1mA)および濃H(1
(0,1r+1)の混合物を室温でかきまぜた。 1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、水(20mI
2)で希釈して濾過した。水溶液を逆相カラム(Pre
p P A K−500IC+m カートリッジの
充てん物、100m#)に通し、水および10%cn3
onで溶離した。所望のフラクションを補集して真空で
小容積にffft縮し、凍結乾燥すると表題化合物(1
−IA)(Z/E=1/1)、13■(12%)が得ら
れた、融点、〉280℃(分解)。 ax 236(372)、 288(322)。 pp+n 4.1(211,d、J−8,C)lzN)14.2(
3H,s、0CHs)15.36(111,d、J=4
.5.6−H)、 5.95(3H,m、7−Hオヨ
び3−CI=CoL6.66 (1/2n、d、、r=
10゜3−CIDzス) 、7.0(1/2n、d、
J=16.3−CHトランス)。 実施例2 1−IB*E 7−(1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−ト
リメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−イ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
(IX−1)(E、716■、1ミリモル)、ピリジン
(158■、2ミリモル)とのジメチルスルホキシド(
DMSO>(1mn)中の混合物を室温で1時間かきま
ぜた。混合物に酢酸エチル(20ml)を加えると固体
(620■)が沈澱し、それを、亜硫酸水素ナトリウム
(60■)を含むギ酸(5mjりに加えた。混合物を4
0℃で30分間かきまぜ、濃縮乾固した。残留物を11
□O(40mlりに溶解し、若干の不薄物を除去した。 水溶液を逆相カラム(Prep P A K −50
0/C+a 、l OOmn)上に装てんし、H2O(
300mA)および5%水性CI、IOH(800rn
i’ )で溶離し、溶離液をUV (254Hm)
オヨびHP L Cによりモニターした。 所望の生成物を含むフラクション(5%水性Cl30H
)を合せて小容積に濃縮し、凍結乾燥すると表題の化合
物(I−IB)40■(8%)が得られた、融点、〉2
00℃(分解)。 240(352)、 258(366)。 267(279)、 290(469)。 ppm 3.74(211,br−s、2−H)、4.20(3
+l、s、0CH3)。 5.92(111,d、J=4.5.7−H)、、6.
15(IH,m、3−Cl1工CH)、?、04(1)
1.d、J=1’6.3−CH)ランス)。 8.2(2H,m、Py−Ha、 s)、8.62(1
11,m、Py−114)。 8.97(2H,m、Py−11z、 b) 。 実施例3 l−IB *Z/E=4/1 クロープロペニル化合物、7− (2−(5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキ
シイミノアセトアミド)−1−(3−クロロ−1−7’
ロペンー1−1ル)−トリメチルアンモニオ!フェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチル(■−1)(Z、93
7呵、1.5ミリモル)を、Na1(ll■、0、97
.5ミリモル)を含むDMSO(3mn)中のピリジン
(237■、3ミリモル)の攪拌溶液に加えた。混合物
を暗所において室温で一夜放置した。混合物を酢酸エチ
ル(3Qmjりで希釈すると沈澱が遊離し、次にそ、れ
を濾過により捕集し、酢酸エチル(l Omβ)で洗浄
し、乾燥すると保護された生成物350■が生じた。亜
硫酸水素ナトリウム(34mg>を含むギ酸(3,4m
12 )で沈澱を40℃で30分間処理した。ギ酸の
除去後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(Pr
epPAK 500/C+eカートリツジの充てん物
、10 QmA)により、5%水性C)1.0)1で溶
離することにより精製した。所望の生成物を含むフラク
ションHP L C分析を基にして合せ、液圧下に蒸発
させ、凍結乾燥すると表題化合物(1−IB)(Z/E
=4/’1) 、41+ng (5,5%)が得ら
れた。融点、〉200℃(分解)。 maχ 237(386)、 250(377)。 25B(369)、 265(347)。 280(311)。 11m 3.45および3.76(各111.d、J=16.2
−H)、4.18(3H,S、QC)13)、5.34
(3H,III、CH=CH−C112および6−11
) 、5.92(IH,d、J=4.5.7−11)
、6.58(41511゜d、J=11.3−CHシス
)、7.03(115o、d、J=16.3−GO)ラ
ンス)、88−12(2H9+Py−11i、s) 、
8.56(In2川、Py−H4)+8.82(2H,
m+Py−Hz、 h)。 実施例4 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミl−’
) 、−トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペ
ン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチル(IX−1)(E異性体、714■、1ミリ
モル)、2−アミノチアゾロ(4,5−c)ピリジン(
T、タカハシ他、Pharm、Bul I (Japa
n)、−2,34(1954)の手順に従って製造)お
よび乾燥DMSO(1mfi)の溶液を室温で1時間攪
拌した。反応混合物に酢酸エチル(20ml1)を加え
ると黄色粉末(710■)が生じた。ギ酸(7mβ)お
よび亜硫酸水素ナトリウム(70■)を粉末(700■
)に加え、混合物を40〜45°Cで30分間かきまぜ
た。蒸発後残留物をHzO(40mQ)ですり砕いた。 不溶物を濾過し、濾液を、[20および10%CH30
Hを溶離剤として逆相カラム(Prep ’PAK−5
00/C,s、100mmり上でクロマトグラフィにか
けた。所望の生成物を含むフラクションを合せて溶媒を
減圧下に除去した。凍結乾燥すると所望の生成物(1−
IC)がE異性体の無色無定形粉末として得られた。収
量110■(19%)。融点、〉200℃(分解)。 l+Iax 1600゜ 1laz l cm2
45(499)、285(2136) 。 pm 3.1!6(311,s、QC且s)、4.98(IH
,d、、r=4.5.6−1)。 5.2(211,m、C)1=c)I−C,!!J)、
5.57(LH,+n、3−CH=C11)+5.96
(111,m、7−H)、7.16(IH,d、J=1
6.3−C11)ランス)、8.36および8.45(
各11(、d。 J=7.Py−11) 、8.92(1B、s+Py−
1() 。 実施例5 1−ID *Z/E=1/1 7− (2−(5−アミノ−L 2,4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−1−(3−トリメチルアンモニオ−1’l−(2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−L−(3−ヨー
ド−1−プロペン−1−イル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチル(■−1・)(Z/E=2/
1.490■、0.68ミリモル)の酢酸エチル(14
+njり中の溶液に、エーテル(13,6mm2)中の
0.1Mトリメチルアミン溶液を1度で加えた。混合物
を10分間かきまぜ、蒸発乾固し、残留物をエーテル(
20mりですり砕いた。生じた固体(490曙)ヲ、ア
ニソール1滴を含むトリフルオロ酢酸(0,2mmりに
加えた。1.5時間かきまぜた後、混合物を減圧下に蒸
発乾燥し、残留油をエーテル(20mmり中ですり砕い
た。生じた沈殿を濾過により捕集し、HzO(20mf
fi)に溶解した。若干の不溶物を除去し、水溶液を、
水を溶離剤として用いてCl1l 逆相カラム(Pr
ep P A K −500/CIl+カートリツジ
の充てん物、ウォーターズ、30rnjりJlで溶離し
た。所望の化合物を含むフラクションを合−Uで小容積
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物(+−ID)(Z
/E=1/1)30■(9,2%)が無色無定形粉末と
して得られた、融点、〉150℃(分解)。 ax 236 (389) 、 287 (343)。 pm 3.45および3.7 (Ill、 d、 J=16.
2−H) 、3.81 (II(。 ■ s、2−II)、4.1(211+d、J=8.−C且
J)、4.21(38,s。 0C113)、5.39(1)1.d、J=4.5.6
−H)、5.95(2H,m。 3− CII = C11および?−H)+6.61(
1/2H,d、、r=11゜3−C11シス)、7.0
5(1/2+1.d、J=16.3−Cl )ランス
)。 実施例6 *、 I−IE *E7− (2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルア
ンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−3−
セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1
)(E、716■、1ミリモル)をDMSO(1mg)
中の3−アミノピリジン(188■、2ミリモル)の攪
拌溶液に加えた。混合物を1時間かきまぜ、酢酸エチル
(20ml)で希釈した。生じた沈殿を濾過により捕集
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると黄色粉末520■
が生した。粉末(500■)、ギ酸(5mg)および亜
硫酸水素ナトリウム(50avr)の混合物を40°C
で30分間かきまぜた。混合物を真空で濃縮し、lI2
0 (40all)に溶解し、濾過して不溶物を除去し
た。水溶液を7.5%水性CH30H溶離で逆相カラム
(Prep P A K −500/C+s 、100
mn)上でクロマトグラフィーにかけた。所望の化合物
を含むフラクションを蒸発させ、凍結乾燥すると表題化
合物(1−IE)(7*、1.4%)を得た。融点、ン
185℃(分解)。 +++ax l
c+n246 (403) 、 290 (46
8)。 pm 3.72(2H,m、2−11)、4.14(38,s
、0C1li)、5.35(311,m、6−Hおよび
C)1=CH−C)Ig)、5.9(1)1.d。 J=4.5.7−H)、6.1(IH,m、3−C)1
=C11)、7.05(III。 d、J=16.3−CH,)ランス)、8.1(ill
、m、PY415)。 8.54(IH,br−s、PY−Ha)、8.68(
III、m、PY−H4)。 9.4(IH,m、PY−L) 。 IX −1(716mg、1ミリモル)を上記ト同+1
の手順により3−t−ブトキシカルボニルアミノピリジ
ン(324mg、2ミリモル)で処理すると、1−IB
、12ミリグラム(2,3%)が得られた。 実施例7 ムー4−カルポジレート(1−IE) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1) (Z/E=2/1500+ng、0
.7ミリモル)と3−アミノピリジン(66mg。 0.7ミリモル)とのジメチルスルホキシド(1−2)
中の混合物を室温で20分間かきまぜた。 混合物を酢酸エチル(10allりおよびエーテル(1
・Q mn)で希釈−し、生じた沈殿を濾過により補集
し、エーテル(10mjりで洗浄して乾燥した。第四級
化した塩を、濃縮ICβ (0,3++l)を含むギ酸
(3mn)中に溶解し、室温で1.5時間かきまぜた。 混合物を減圧下に濃縮乾燥した。残留物を2%1lcj
! (10llI4りに溶解して濾過した。 水層を逆相カラム(Prep P A K 500
/ C+s、100mn)上でクロマトグラフィーにか
けた。 水(500mff)で洗浄後カラムを5%水性CI1.
OHで溶離した。表題化合物を含むフラクションを合せ
、真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物(1−I
B> (’Z/E= 1/ l) l 5+ng
(4,2%)が無色無定形粉末として得られた。 MP、〉160℃(分解)。 ax ’ 244(434)、287(333)。 11m 3.73(2H,m)、4.14(3tl、s、0CH
z)、5.35(3tl、m。 6−Hおよび(JI=CB−CL)+6.0(2+11
m+7−1fおよび3−C11=(:ill 、6..
6(1/2H,d、J=11.3−CHランス、7.0
5(1/2H,cl、J=16.3−CI+ )ラン
ス)。 8.08(IH,m、、Py−、Hs)+8..6(2
,H,m、 Py−II4.6)。 9.4(IN、m、 Py−Ht)。 実施例8 l−IF 、 *E 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−・イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1
−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チル(IX−1)(E、716曙、1ミリモル)と3−
ホルミルアミノピリジン[N、エノモト他、Bull、
Chem、Soc、Japar++ 45 、 266
5(1972)の手順に従って製造)(244■、2ミ
リモル)とDMSO(2ml中の混合物を室温で1時間
かきまぜ、酢酸エチル(200’mjり中へ江別した。 沈澱を濾過により捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して
乾燥した。第四級化塩(500mg)と亜硫酸水素ナト
リウム(50■)とのtlcOOH(5m IL)中の
混合物を40〜50℃で80分間かきまぜ、真空で蒸発
乾固した。残留物を水(40mlりに溶解し、NaNC
O3で中和し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。 透明濾液を逆相カラム、Prep PAK−500/
C+a(100mn)上、水並びに5%CHs011.
10%CH30H,20%CH3011および30%C
I1.011でクロマドグライイーにかけた。所望の化
合物を含むフラクションを合せて真空で濃縮し、凍結乾
燥すると表題化合物(,1−IF)、(E) 、16曙
(2,9%)が黄褐色粉末として得られた。融点、〉1
70℃(分解)。 l1ax (br) 、 1590 。 21B (428) 、 248 (362) 、 2
90 (474)。 11m 3.68(21j、br、2−H)、4.15(3B、
s、OCR,)、5.91(IH,d、J=4.5,7
−H)+ 6.25<IH,m、CH=CH−CHJ。 6、qsou、d、、+=1e、3−ci+ )ラン
スL8.8−7.9(411,m、Py−II)、9.
38(LH,br、NlIC1lO) 。 実施例9 1〜IG *E ニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェ□ ムー4−カルボキシレート(1−IG>7− (2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアン
モニオ3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1)
(E、716■、1ミリモル)のDMSO(2n+jり
中の溶液にニコチンアミド(24■、2ミリモル)を加
え、混合物を室温で1.5時間かきまぜ、酢酸エチル(
200m 12 )中へかきまぜながら注加した。生じ
た沈殿を濾過により捕集した。第四級化塩(500■)
を亜硫酸水素ナトリウム(50■)の存在下に HCO
OH(5mff)中へ溶解し、混合物を40〜50℃で
かきまぜながら40分間加熱し、蒸発乾固した。 残留物を水(40mIl)に溶解し、不溶解固体を濾過
し、少量の水で洗浄した。濾液と洗液とを合せて逆相カ
ラム、Prep PAK−500/C+l+(100m
#)上でクロマトグラフィーにかけた。 水並びに5%、10%および20%の水性CIIJO1
1で順次溶離し、所望物質を含むフラクションを合せて
真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物(1−IG)
(E)、21■(3,8%)が黄色粉末として得られた
。融点、〉175℃(分解)。 71 X 235 (326) 、 274 (sh、 405)
’+ 290 (446)。 pm 3.68(211,br、2−H)、4.15(31(
、s、0HCz)、5.32(111,d、J=4.5
.6−H)、’5.45(IH,d、J=7.CI=C
II−C旦2)、5.88(1’H,d、J=、4.5
.7−11)、6.15(11(、d−L、J=16お
よび7.3−CI=C11)、7.00(Ill、d。 J=16.3−C11)ランス)+8−23(IH,m
、Py−H5)。 9.03 (2H,m、Py−84および、)、9.3
4(IH,s、I”y−1lz)。 実施例10 θN11 l−IH*E 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E、716■、1ミリモル)の乾燥D
MSO(2mmり中の攪拌溶液Gこイソニコチンアミド
(244■、2ミリモル)を加えた。混合物を室温で1
時間かきまぜ、次いで酢酸エチル(200ml)中へ注
加した。生じた沈澱を濾過により捕集し、酢酸エチルで
十分に洗浄して乾燥した。第四級化物質(400■)と
亜硫酸水素ナトリウム(40■)とのH,C00H(4
IIu)中の攪拌混合物を40〜50℃で1時2 間加
熱し、減圧下に蒸発乾固した。粗固体を水(40mn)
に溶解した。不溶解物質を濾過した後、濾液を逆相カラ
ム(Prep P A K /Cps、100mρ)で
水並びに5%、10%、20%および30%の水性CI
+ 3011を溶離剤として用いてクロマトグラフィー
にかけた。所望の化合物を含むフラクションを合せて蒸
発させ、凍結乾燥すると表題化合物(1−IH)、(E
) 、21■(3,8%)が薄黄色わ)末として得られ
た。融点、〉180°C(分解)。 222 (362) 、 285 (452)。 ppm 3.68(28,br、2−H)、4.15(3H+s
、0CH3)、5.’33(IH,d、J=4.5.6
−H) 、5.46(2H,d、J=7.C11−CI
−Ctjz) 、5.90 (111,dj=4.5+
7−tl) 、 6.17 (ltt、 a4、J=
16および7.3−CH=C旦)、7.02(III、
d。 J=16.3−CI、 )ランス)、8.43および9
.09(各2H,d、J=7.Py−H)。 実施例11 1−11*B 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E、716■、1ミリモル)とトリメ
チルアンモニオt−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル)ピリジン(516■、2ミリモル)とのDMSO(
2ml2)中の混合物を室温で30分間かきまぜた。混
合物を酢酸エチル(2(10+nβ)中へ江別し、沈殿
を濾過により捕集し、酢酸エチルで十分洗浄して乾燥し
た。第四級化塩(500喀)、亜硫酸水素ナトリウム(
50■)とのI+(:001((5m#)中の混合物を
40〜50℃で80分間かきまぜ、減圧1ζに蒸発乾固
した。残留固体を水(40mjりに熔解し、混合物をN
a)ICO3で中和した。不溶解物質を濾過して濾液を
逆相カラム(PrepP A K 500 /Cps
カートリッジの充てん物、100m6)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、順次水、5%、10%、20%および
30%の水性C1hO11で溶離した。所望の化合物を
含むフラクションを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると表
題化合物(1−11) (E) 、10mg (1,
8%)が黄褐色粉末として得られた。 ay 1620(sh)。 235(sh、260) 、286(3’IO)。 19m 3.68(2H,br、2−H)、4.16(3H,s
、0CTo)、6.98(1)1.d、J=16,3−
CI+ )ランス)、8.05(IH,n+。 Py−Hs)、8.50(IH,m、Py−Ha)、8
.80(2H,m、Py〜11□、6)。 実施例12 11、N’ J ζ 二A 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E異性体、4.1g、5.7ミリモル
)とイソニコチンアミド(1,4g。 11ミリモル)との乾燥DMSO(6mff)中の混合
物を、1”LC(シリカゲルプレート、CHCll3:
CH30)1 =371)によりモニターしながら室温
で・2時間かきまぜた。反応混合物を酢酸エヂル(10
0mp)で希釈すると黄色ガム状物質がm#L、それを
ギ酸(40mff)および亜硫酸水素すl・リウム(3
90■)で45℃で10分間処理した。生じた溶液を濃
縮乾燥した。残留物を820(100ml)に溶解し、
不溶物を濾過により除去した。 濾液と水洗液を合せて逆相光てん物(Prep PAK
−500/C+s 、120 tl、>を入れたカラム
の上部に充填した。カラムをH2Oで溶離した。溶離液
を300mj!フラクションで捕集し、UV(254n
m)およびHPLC(リクロソルブ(Lichroso
rb ) RP 1 B、4X30Qm*。 0.01Mリン酸アンモニウム緩衝液、pi 7.2.
20%CH3OH含有)によりモニターした。フラクシ
ョンN114およびNo、5を合せて小容積に濃縮した
。凍結乾燥すると表題化合物1−IH2250■(8,
1%)が得られた。融点、〉180℃(分解)。 スペクトルは生成物が実施例10で得られたものに一致
したことを示した。 皇叔l■製過 膓貢■0(社)1汝 化合物1−IH(98■、0.18ミリモル)のCI+
3011 (1mj! )中の懸濁液に10%HCf
f(0,1m1)を加え、混合物を5分間かきまぜた。 生じた黄色溶液にアセトン(100m#)を加えると沈
殿が生じ、それを濾過により捕集し、アセトン(2X1
0mlで洗浄し、真空で乾燥すると■−l Hの塩酸塩
が無色粉末として得られた。収量88■(79%)、融
点、〉190℃(分解)。 ma× 227 (385) 、 286 (374)。 pI11 2.32(IILs、アセトン−H)、3.79(2H
,br−s、2−H)、4.17(311,s、0CH
a)、5.34(IH,d、J=4.5゜13−11)
、 5.49(211,d、 J−7,Cll=CH
−C11z) 、 5.93(IH,d、J−4,5,
7−H)、6.28(III、d−t、J−16お8.
43および9.1(各2H,d、J=7.l’y−旧。 実施例13 ] 1−IJ*B 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド) −
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E、714■、1ミリモル)と2−メ
チルチアジアゾール(R,P、KurkjV+モル)と
2−メチルチアジアゾール(R,P、KurkjV。 Iミ、V、Brown、J、八m、chem、soc、
、 74 、 5778<1952)の手順に従って製
造)(198■、2ミリモル)との乾燥CHzC12z
(10ml)中の混合物に八g11P4(90%純
度、217■、1ミリモル)を−20℃で加えた。混合
物を室温で30分間かきまぜて濾過した。沈殿を10%
CI+3011−CIIC4s (3X 20 mj
りで抽出した。抽出物を合せてブライン(2X5mn)
で洗浄し、Mg5Oa」−で乾燥し、蒸発乾固すると黄
色残留物が生し、それをイソプロピルエーテル中ですり
砕き、濾過すると第四級化した生成物350mgが生じ
た。この固体、亜硫酸水素ナトリウム(35mg)およ
びギ酸(3,5mff)の混合物を40℃で30分間か
きまぜた。混合物を濃縮してギ酸を除去し、残留物を1
1□0(40mffi)で希釈した。若干の不溶物を濾
過により除去した。濾液を逆相カラム(PreρI”A
K−5007Cre −100m#)上に吸着さゼた。 カラムを1lzo (200+aN) 、5%水性C
I+3011 (400ml)および10%水性C11
30H含むフラクションをHPLC分析(リクロソルブ
RP−18,4X300鶴、0.01Mリン酸アンモニ
ウム緩衝液pH7,2,20%CHjDH含有)を基に
してプールした。合せた溶液を小容積に濃縮して凍結乾
燥すると表題化合物(1−IJ)(E)、40■(7,
7%)が得られた。融点、〉195℃(分解)。 238 (442) 、 292 (421)。 11m 3.06(3B、a、チアゾール−C1l+)、3.7
4(2H,br−3,2−)1)、4.19(3B、s
、OCH,)、5.92(IH,d、J−4,5,7−
11)+6.1(IH,m、3−Cl=C1l)+6.
8(11Ld。 J=16.3−C8)ランス)、8.04および8.2
3(各111.d、J=4.チ了ゾール−L)。 実施例14 1−IL *E ?−C2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−,
11−(3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−3−
セフエム−4−カルボン綾ジフェニルメチル(IX−1
)’ (E異性体、1.07g、1゜5ミリモル) 、
C1hCN (4,5ml2)中の4−ヒドロキシメ
チルピリジン(818■、7.5ミリモル)およびCL
OII (3mj)の混合物をN2雰囲気下に室温で
1時間かきまぜた。蒸発により溶媒を除去した後、残留
油をイソプロピルエーテル中ですり砕き、濾過により捕
集し、イソプロピルエーテルとメタノールとの混合物(
3:1.10mjlで洗浄すると第四級化セフェムエス
テル1.28 gが黄色粉末として生じた。第四級化エ
ステル(1,25g)と亜硫酸水素ナトリウム(600
■)との85%H,C0OH(10IIlβ)中の溶液
を11、雰囲気下に室温で1時間かきまぜた。85%
HCO01−1(5nu)を加えた後、混合物を同条件
のもとてさらに1時間かきまぜた。トルエンを加えて反
応混合物を減圧下に共沸的に蕪発さセた。残留物をアセ
トンですり砕くと表題化合物の粗ギ酸塩、1、17 g
を得た。この化合物(1,,15g)の水(100mJ
)中の懸濁液を濾過して不溶物を除去し、水(10ml
×2)で洗浄した。濾液と洗液とを合せて逆相カラムク
ロマトグラフィーにかけた。PrepP A K 50
0 /C+@カートリッジカー7ム(ウォーターズ)か
らとった充てん物(60ml)を充てんしたカラムを水
、5%メタノールおよび10%メタノールで順次展開し
た。所望の化合物を含むフラクションを合せて減圧下に
濃縮し、アセトンの添加により沈殿させると表題化合物
(I−IL)100wが薄黄色粉末として得られた。 粉末(90■)のメタノール(9mjり中の懸濁液に、
Cl1j011中のIM−MCI ((1,5mjりを
加え、混合物を室温でかきまぜて真空中で濃縮した。濃
縮液にイソプIJパノールを加えると表題化合物の塩酸
塩77■が沈殿した。薄黄色粉末。融点、>190’C
(分解)。 230(22600)、264(sh、16300)1
1m 11z、6−11)、5.41(2H,d、J=7.H
z、Cl=C1l−C1lz)。 5.94(III、d、J=4.5 Hz、7−H)、
6.36<IH,d−t。 J−16および7 Hz、CH=CHCHz)、7.1
3(IH,d。 J=16 Hz、C11=CI−CHz)、8.08お
よび8.83(各2H,d、J=7 Hz、Py−II
)。 実施例15 1−2 H* E 7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェムー4−カルボキシラード塩酸塩(
E異性体)200■の50%水性アセトン5観β中の溶
液に、2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2
゜4−チアジアゾール−3−イル)アセチルクロリド塩
酸塩(日本特許出願(公開)昭57−24 、389号
(2/8/82)に記載の手順に従って製造〕190■
を1部ずつ加え、混合物を2 N −NazCO2(約
1〜7りでpl+6.5〜7.0に調整した。反応混合
物を10’Cで1時間かきまぜ、I N ’−1(C7
!T:pH2になし、真空で蒸発させた。残留物を濾過
し、濾液をHP −20のカラム上でクロマトグラフィ
ーにかけ、それを水500IIliおよび25%水性イ
ソプロパツールで順次溶離した。所望の生成物を含むフ
ラクションを合せて減圧下に蒸発させた。 油性残留物をイソプロパツール(20+nl1) テ処
理すると表題化合物(1−2H)263■(93%)が
生じた。融点、170℃(分解)。 上記双生イオン225■(0,40ミリモル)のメタノ
ール10ijI中の攪拌懸濁液にCH3011中のI
N lIcff l g+(lを加え、混合物を室温
で30分間かきまぜた。溶液を濾過して減圧下に濃縮し
た。 残留物にイソプロピルアルコール15 m 1 tJI
O,t、生じた沈殿を濾過により捕集し、真空で乾燥す
ると表題化合物がその塩酸塩として得られた。収量14
6■(57%)。融点、160°C(分解)。 推定純度65%。 227 (22300) 、 288 (22800)
。 11m 1.44(38,t、J 〜7 Hz、0C1(2−C
I!z)、3.74(211゜br、s、2−)1)4
.45(2+(、q、J=7 )+2+0cLlz−C
Hff)+5.36(18,d、J=4.5 Hz、6
−H)、5.46(2tl、d、J=711z、3−C
11=CI−Clz)、5.92(Ltl、d、J=4
.511z。 7−H)、6.20(11Lm、3−3−C1(−C,
7,04(18,d+J=16 Hz、3−C11=C
II)、8.43(2tl、d、J=711z、PV−
HA )、9.10(2H1d、J 〜7 Hz、Py
−HB )。 実施例16 アミドラ−二3−.(トリメチルアンモニオ4−カルバ
モイルピリジこの実施例は、中間体、’l−(1−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモ
ニオトリメチルアンモニオ4−カルハモ・イルピリジニ
オ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェムー4−
カルボン酸ヘンズヒドリルギ酸塩(XXVII −I
H)が単離される反応図式1aまたは1bの後半数段階
を経由する化合物1’−I Hの製造を例示する。 75%純度)のアセトンとCH2O)Iとの混合物(1
/1.200 …l)中の溶液をアンバーライト(Am
berlite) I RA −410(ギ酸塩形態
、340cjりのカラム上に置いた。カラムを同じ溶媒
系で溶離した。最初のフラクション(1p)を約100
mA!の容積まで蒸発させ、褐色残留物をイソプロピル
エーテル(400mA)ですり砕いた。生じた粉末を濾
過により捕集し、真空下に乾燥すると表題化合物XXV
II−I H(異性体)29g (HPLCにより75
%純度)が褐色粉末として得られた、融点、> 150
”C(分解)。 アセトンd6/CH,0R−d4(1/1)NHR:
δ pm 4.0(3)1.s、OCH+)、5.26(IH,d
、J=4.5 Hz。 6−11)、5.43(2H,d、J=7 Hz、C旦
J’ )、5.99(IH,d、J=4.5 Hz、7
−H)、6.5(IH,11+、3−Cl1=Cjj)
、6.92(IH,s、cllPhz)、7.1(IN
、d、J=1611z、3−C11)、7.35(10
)1.m、Ph−H)、8.36(IH。 s、lIc00)、8.46および9.12(2H各、
d、J=8Hz、Py−H)。 段階Aから0)XXVII −I H(E異性体)(2
9g、75%純度)と85%ギ酸(290mlとの混合
物を室温で2時間かきまぜた。混合物を蒸発さセると褐
色油が生じ、それをアセトン(500ml)ですり砕い
た。粉末を濾過により捕集し、アセトン(2X100a
l)で洗浄して真空で乾燥すると表題の粗化合物24g
(IIPLcにより50%純度)が得られた。その褐色
固体を2N−H(lで2回(1/および0.57りで処
理した。水性抽出物を合せてダイヤイオン(Diaio
n)J(P−20(1,54りを充てんしたカラム上に
置いた。カラムを水(8j2)で洗浄し、30%CHa
OH(51)で溶離した。 所望の生成物を含むフラクションを約3011II!に
蒸発させた。濃縮物をアセトン(200+mjりで処理
すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集して真空で乾
燥すると表題化合物(双生イオン形態)10.1g(8
5%純度)が黄色粉末として得られた。この生成物のC
H,OH(l O0ra(1)中の懸濁液にCB50H
中のN−1N−11(J(55を室温で加え、混合物を
30分間がきまぜた。生じた透明溶液を濾過して不溶物
を除去し、約50w+j!の容積に濃縮し、イソプロパ
ツール(200ml)で沈殿させた。生じた粉末を捕集
してイソプロパツール(50m#)で洗浄し、真空で乾
燥すると表題化合物1−11((E異性体) (H(
l塩) 、10.5g (85%純度)が得られた、融
点、>180℃(分解)。 淡黄色粉末。 実施例17 7− C2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトこの実施例
は中間体XXVII −I H(ギ酸塩)を単離しない
で反応図式1aまたは1bの後半数段階を経由する化合
物1−IHの製造を示す。 lX−1(Ij異性体)(27,6g、38.5ミリモ
ル)およびイソニコチンアミド(22,8g、187ミ
リモル)の、CH3CN (120m7りとCH30
11(100mn)との混合物中の溶液を窒素雰囲気下
に室温で1時間かきまぜた。を機溶媒を蒸発した後油性
残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと第四級化塩
とイソニコチンアミドとの混合物50.5 gが生じた
。その混合物(50,3g)と亜硫酸水素ナトリウム(
16g)との85%HCOOH(160+IIjり中の
溶液をN2下に室温で40分間、次に40℃で1時間か
きまぜた。混合物を真空で蒸発させた。残留油をトルエ
ン(50ml)と混合して共沸的に蒸発させ、アセトン
(400n+1)ですり砕くと表題の粗化合物27、8
gが生した。この物質を2N−11Cj!で2回(I
ILおよび0.5jり処理した。酸抽出物を合せてHP
= 20樹脂(1,4Mりのカラム上に置いた。 カラムを水(91)および30%メタノール(101)
で溶離した。所望化合物を含むフラクションを合せて濃
縮すると黄色油が生し、それをアセトン(300mjり
ですり砕くと双生イオン形態の表題化合物9.’35
gが生じた。 生成物(9,3g)のCHsO)(180mjり中の懸
濁液にCH20H中のlN−IC# (55+II4り
を加えると透明な溶液が得られた。溶液を約10011
17!に濃縮し、イソプロパツールで希釈すると表題化
合物1−IH(E異性体)9.50g(純度75%)が
その塩酸塩として沈殿した。薄黄色無定形粉末。融点、
〉195℃(分解)。 実施例18 ドアミド)−3−C1−(4−カルバモイルビリこの実
施例は反応図式ICの最後の段階、(7−N−アシル化
)を経由する化合物1−IHの製造を示す。 7−アミ/ +”:)エム塩酸塩XXll−H(E−
異性体) (5,0g、 j2.6ミリモル)の50
%水性アー1!トン(100ml2)中の水冷懸濁液に
炭酸水素す1−リウムを少しずつ加えた。混合物のpH
は反応中PtI計によりモニターした。冷中性化溶液(
pH約7)に2−(5−アミノ用、2.4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩(4,02g、15.6ミリモル)を少しずつ
1時間にわたって加え、炭酸水素ナトリウムをときどき
添加することにより反応混合物のpHを6.8〜7.5
の範囲内に維持した。反応はまたticによりモニター
した。化合物XXll−Hのすべてが消費された後、混
合物を2N塩酸の添加によりpH3にした。混合物を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をアセトン(4
00mlりで希釈すると沈澱が遊離し、それを濾過によ
り捕集すると表題化合物9.59gが淡黄色粉末として
生じた。HPLCによる推定純度40%。粗生成物(9
,5g)の2N塩酸(150m6)中の懸濁液を濾過し
、濾液をHP −20樹脂(500rnjりのカラム上
に吸着させた。水(1,5n)で洗浄した後、カラムを
25%水性イソプロピルアルコールで溶離し、溶離液を
100mβフラクションで捕集した。所望のフラクショ
ンをプールし、2N塩酸(I Qmffi)で酸性にし
て濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール(200
mβ)ですり砕き、沈澱を濾過により捕集した。五酸化
リン」−で乾燥した後表題化合物1−IH(E異性体)
塩酸塩5.18gが黄色無定形粉末として得られた。 融点、〉190℃(分解)。推定純度75%。 実施例19 化合物1−1)1(E異性体)の精製および結晶ノに 実施例】6において得られた化合物1−11i塩酸塩は
85%純度の薄黄色無定形粉末であった。 手順1 85%純度の塩酸塩6gをHzO120mAに溶解し、
セライトバンドを通して濾過した。こはく色濾液(pH
2)を逆相カラム(PrepPAK−500/C,Oカ
ートリッジ、ウォーターズ、の充てん物12Ontjり
に通し、水で溶離した。溶離液をHPLC”によりモニ
ターしながら120m1.フラツジづンで捕集した。フ
ラクションNo。 3〜フラクションNo、 5を合せて約I Qm7!に
濃縮し、アセトン(100rr+jl’)により沈殿さ
せると双生イオン形態のI−IH(薄黄色無定形粉末、
推定純度95%)3.3gが得られた。 95%純度の粉末(3,2g)のCHJH(32m j
! )中の懸濁液にCI+、+O1l中のN −H(j
! (18mn)を加え、混合物を透明溶液が得られる
まで室温でかきまぜた。溶液を濾過し、濾液を約IQm
ffに濃縮した。c6縮物にイソプロパツール(100
mjりを加えると薄黄色沈殿が遊離し、それ濾過により
捕集し、イソプロパツール(5mA)で洗浄し、乾燥す
るとHCN塩(無定形粉末、推定純度95%)2.6g
が得られた。 95%純度塩酸塩(1g)の水(4mA!−)中の溶液
をNa)Ice3(200mg)でp)16.5に調整
し、30分間かきまぜた。攪拌中に遊離した結晶を濾過
により捕集し、水(2X5mIl)で洗浄して真空で乾
燥するとI−LH(双生イオン形態)710mgが淡黄
色柱状結晶として得られた。融点、〉185℃(分解)
。微量分析はそれが三水和物であることを示した。 川ax 1aX 227(22000) 、 290(23000)。 pI11 3.45(2H,br、 s 、 2−)1)、 3.
9(3H,s 、 QCC50゜4.99(IH,d
、 J=4.5H2、6−1()、 5.16(2tl
。 d、 J=711z 、 C旦tlJ+ > 、
5.61(III 、 d 、 J=4.511
z 、 7−11)、 5.8(IH,d−t 、 J
=16および7Hz 。 3−CH=CH) 、 6.93(Iff 、
d 、 J=16)12. 3−CJL) 。 8.18および8.89(各2H,d 、 J=IHz
、 Py−H)。 元素分析:021112゜N506h・3H20に対す
る計算値:C、42,14;H、4,38iN 、1
B、72 ; S 、10.71゜測定値: C、
42’、41 i 1(、’4.35 ;N 、
18.86 ; S 、 11.00゜*カラ
ム、リクロソルブR”P−18,4x3o、。 龍:移動相、0.01Mリン酸塩緩衝液(p)17.2
)/CI+30H= 85 / 15 :検出、UV
(254Hm)。 手順2 結晶質1− I Hが手順lから得られた後は、純1−
IHの結晶ハをシードすることにより粗1−1 H塩酸
塩から直接結晶質双生イオン形態のl−111を得るこ
とが可能であった。 85%純度塩酸塩(250mg)の水(1mf)中の溶
液を活性炭で処理した。その溶液をNaHCOs(60
IIIg)でpl+6.5に調整し、活性炭で脱色した
。 濾液を手順1で得られた結晶片でシードし、室温で一夜
かきまぜた。遊離した結晶を濾過により捕集して水(2
X2ml>で洗浄し、減圧下に乾燥するとI−IH(双
生イオン形態)の薄黄色柱状結晶170偏g(80%回
収率)、融点〉185°C(分解)、が得られ、それは
手順1により得られたちのに一致した(IR,UV、
NMRにより示された)a結晶質双生イオン形態の化合
物1−IHは水に多少溶解した(塩水中23℃で6mg
/m6)。 実施例20 Cll 〉 I−IK*B アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
3−ヒドロキシメチルピリジニオ)−1−プロペニル〕
−3−セフエム−IX−1(1−、−異性体、1.79
g、2.5ミリモル)のCll:+O112,5m
7!およびCI、CN 7.5 m 1.中の溶液に3
−ヒドロキシメチルピリジン(5452011mB、5
ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間かきまぜた。 反応混合物を酢酸エチル(100ml)中へ激しくかき
まぜながら加えた。生じた沈殿を濾過により捕集し、少
量の酢酸エチルで洗浄して乾燥すると表題化合物X1l
−’IK、2.06g(100%)が黄褐色粉末として
得られた。融点、170〜180℃(分解)。 IP: νas++(Kllr)cs−’1780、
.1725.1675.1615.1530.1385
゜1225、 1040. 750 、 7(10゜
+1MR:δ (DMSO+ DzO)ppm3.7(
2)1. br、 s 、 2−11)、
3.9H311、s 。 0CH3) 、 4.70(2H、s 、 P3
’−CILg−011)、 5.28(2H、m 、
CHz〜N’ )’、 5.23(E 、
d 、 J・5Hz 、 6−H)、 5.9
0(IH、d 、 J=5Hz 、 7−H)
。 6.34(IH、m 、 3−CH=CH)、 6
.86(III 、 d 。 J=16Hz、 3−CH) 、 6.89(I
H、+ s 、 CHPh2)。 7.35(IOH,m 、 Ph−H) 、 7
.9−8.9(4H,…。 Py−H)。 X1l−IK(E異性体、2.0g、2.4ミリモル)
と亜硫酸水素ナトリウム(1g)との85%lIC0O
H(10m 12 )中の混合物を2時間室温でかきま
ぜた。反応混合物を減圧下に約5mnに濃縮した。油性
残留物をアセトン(100m l )中へ激しくかきま
ぜながら江別した。沈殿を濾過により捕集し、少量のア
セトンで洗浄して乾燥すると黄褐色粉末1.1gが得ら
れ、それをカラムクロマトグラフィー(PrepPAK
−−500/ CIl+Illリッジ(ウォーターズ)
の充てん物を使用〕により精製するとI−IK、283
mg(22%)が無定形粉末として得られた。粉末を4
N−H,S04およびアセトンから結晶化すると表題
化合物1−IK、144mgが無色針状晶として得られ
た。融点、185〜188℃(分解)。 ■R: νIIIIX (KBr) cry−’17
75 、1680sh、 1660.1630.122
5.1045゜850゜ 1% 236.5(283)、 275sh(280)、 2
92.5(330)。 NMR:δ(020) ppm 3.75(2H、s 、 2−H)、 4.18(
3H、s 、 0CH3) 。 4.97(2)1 、 s 、 Py−CH)OH
)、 5.35(Ill 、 d 。 J=4Hz 、 6−H)、 5.43(2H、
d 、 J=6.5tlz 。 CHz−N” ) 、 5.92(LH、d 、
J=4Hz 、 7−H)。 6.18(18、d−t 、 J=16Hz、 J
=6.511z 、 3−CH=C且−)、6.9
7(LH、d 、J=16Hz、3−CH)。 8.13(II(、d−d 、 J=8Hz 、
J=611z 、 Py−H) 。 8.60(ill 、 d 、 J=8Hz 、
Py41) 、 8.84(LH。 d 、 J=6Hz 、 Py41) 、
8.90(Ill 、 s 、 Py−H)。 実施例21 :0N11[ 1−IM *E 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−1−(Z)−メトキシイミノアセトアミ
ド)−トリメチルアンモニオ3〜(4−N−メチル7−
C2−(5−アミノ〜L 2. 4−チアシアソール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)’−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペニル)−
;3−セフエフ1−4−カルボン酸ジフェニルメチル(
IX−1’) (IE異性体、450mg、 0.6
2ミリモル)と4−N−メチルカルバモイルピリジン(
M、 ゛シーJ シーJ、薬学雑980. 1706
(1960)の手順に従って製造)(215mg、1
.58ミリモル)とのアセトニトリル窒素雰囲気下に室
温で5時間かきまぜた。混合物を減圧下に蒸発さセ、残
留物をエーテルですり砕くと第四級化塩530mgが得
られた。その固体と:ll !114硫酸水素すトリ
ウム(150mg)との85%ギ酸( 2m j! )
中の混合物を4時間がきまぜ、次いで40℃で30分間
加熱した。混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をアセ
トンですり砕き、粗生酸物を濾過により捕集した。粗生
成物をHP−20(1,5X 18cm)のカラム上で
クロマトグラフィーにかけ、カラムを水および30%水
性メタノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧下
に蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると無定形粉末140
mgが得られ、それをさらにHPLC(カラム:リクロ
ソルブRP−18、溶媒二15%C113011’)に
より精製し、HPLCの溶離液を凍結乾燥すると表題生
成物I−IM、60+ng(18%)が生した。 融点、180〜183°C(分解)。推定純度二80%
。 ” ’mix (にBr) cm−’ 176Q 、
1660.1600゜υV; λ、□(リン酸塩緩衝
液、 pH7) nm (ε)230(22100)、
286(22100)。 NMI?:δ(020) ppm 3.08(3H,s、C0NIICjh)、 3.72
(211、s 、 2−41)。 4.16(3H、s 、 0CIIs) 、 5.35
(1)1 、 d 、 J=4.511z 、6−H)
、 5.95(IH、d 、 J=4.511z 、
7−)1)、 7.00(ill 、 d 、 J=1
6Hz、 3−CB) 、 8.35(21(、d 、
J=6tlz 、 ピリジン−II) 、 9.0
5(21(。 d 、 、I=6Hz 、 ピリジン=H)。 実施例22 イソニコチン酸(340+ng、 2.8ミリモル)の
乾燥D M F (3,5m l )中の攪拌懸濁液に
窒素雰囲気下にN、O−ビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド(0,7■1e、2.8ミリモル)を加えた。 生した透明溶液に7− (2−(5−アミノ−1゜2.
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−1(3−ヨード−1−プロペニル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX
−1)(E異性体、720mg、1ミリモル)を1度で
加え、赤色溶液を室温で1.5時間かきまぜた。反応混
合物を、チオ硫酸ナトリウム(150mg)を含む飽和
塩化ナトリウム攪拌溶液(50mn)に滴加した。黄色
沈殿を濾過により捕集して水で洗浄し、乾燥すると薄黄
色粉末722mgが得られた。その粉末(700mg)
と亜硫酸水素ナトリウム(70mg)とを85%ギ酸(
5m J! )に溶解し、溶液を室温で1.5時間放置
した。混合物をトルエン(50mn)中に懸濁して濃縮
した。残留物をアセトン(70m/)ですり砕き、沈澱
を濾過により単離すると黄色粉末421+ngが生した
。この粗粉末(400mg)を水(2mn)中に懸濁し
、懸濁液に炭酸水素すl−IJウムを加えた。生じた暗
色溶液をPrepPAK−500/CII]カートリツ
ジ(ウォーターズシステム5QQ)の充てん物(50m
n)のカラム上に吸着させ、カラムを水(200mβ)
により溶離した。溶離液を10フラクシヨン(各20m
7りに分画し、所望のフラクション(フラクション歯4
〜7)を合−U、2N塩酸で1113になし、濃縮した
。残留物をアセトン(30m#)ですり砕き、沈殿を濾
過により捕集すると表題化合物1−IN、201mg(
37%)が黄色粉末として得られた。 L:/Z=7/l;80%純度。融点、〉189℃(分
解)。 [R: UffillX(KBr) cm−’ 17
70 、1665.1600゜Uv: λ。□(リン
酸塩緩衝液、 pH7) nm (ε)”227(22
500)、 290(22100)。 N)Ill:δ(DtO+Na1lCO,l) ppm
3.7(211,br、s) 、 4.15(3H,s
) 、 5.32(IH。 d 、 J=411z)、 5.39(2H、d 、
J=6Hz)、 6.14(18、d−t 、 J=1
5.5および6Hz)、 7.03(Ill 。 d 、 J=15.5112) 、 8.31(2H、
d 、 J=IHz>。 8.94(211、d 、 J=7Hz)。 実施例23 7〜(2−(5−アミノ−L 2. 4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペニル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX
−1) (E異性体、450+ng、0.62ミリ
モル)と2,3−シクロペンチノビリジン(217mg
、1.83ミリモル)とのアセトニトリル(2mg)中
の混合物を窒素雰囲気下に室温で4時間かきまぜた。減
圧下に蒸発させた後、混合物をエーテル中ですり砕くと
、第四級塩560mgが得られた。その固体と85%ギ
酸(2mjりとの混合物を窒素下に室温で3時間かきま
ぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をすり砕くと粗生成物391mgが
得られ、それをI P−20(1,5X 18c+n)
のカラムでりL1マドグラフィーにより精製した。カラ
ムを水および30%水性メタノールで溶離した。メタノ
ール性溶離液を減圧下に蒸発させ、次に凍結乾燥すると
無定形粉末160+igが得られ、それをさらにHPL
C(カラム:リクロソルブ、溶媒:10%Cll5OH
)により精製した。HPLCの溶離液を凍結乾燥すると
表題化合物l−10,50mg(15%)が得られた。 融点、〉190℃(分解)。推定純度75%。 IR: v、、、 (KBr) cm−” 1765
、1670.1600゜Llv: λmax (リン酸
塩緩衝液、 pH7) nm (ε)235(2000
0)、 283(25000)。 NMR: δ (口20 +Na1(CO3) p
pm2.2−2.6 (2H、m 、 −CHz−)、
3.l−3−6(4)1. m 。 −CH2−)、 3.72(2H、s 、 2−H)、
4.17(31。 0CL) 、 5.33(III 、 d 、 J=4
.5+1z 、 6−1t)。 5.90(IH、d 、 J=4.5Hz 、 7−1
f)、 6.75(III 。 d 、 J=161(z、 3−CH) 、 7.65
−8.2(311、m 、ピリジン−H)。 実施例24 −2N および USA (1,0m7!、4.12ミリモル)とイソニ
コチン酸(506mg、 4.12ミリモル)との冷却
混合物に■X−2(製造No、21から)(1,0g、
1.37ミリモル)を加え、混合物を窒素下に室温−i
r 2時間かきまぜた。混合物を10%NazS2os
(20mβ)中へ江別すると第四級塩1.3gが沈殿し
、それを濾過により捕集し、水で洗浄して乾燥した。そ
の固体と亜硫酸水素ナトリウム(o、3g)とのギ酸(
98%、5 rn (4)中の混合物を40℃で] 1
15間加熱し、減圧下に蒸発させた。残留物をアセトン
でずり砕き、濾過すると粗生成物(トープ暫二lベニル
異性体:Z−プロペニル異性体=2: l) 、900
mgが得られた。異性体の分離は旧)LC(カラム:リ
クロソルブ、溶媒:15%Cl130H)により行なっ
た。HPLCの早い移動乾燥すると1−2NのE−プロ
ペニル異性体(44mg、収率6%)が得られた。より
遅い移動フラクションはl−2NのZ−プロペニル異性
体(32mg、収率4%)を同様の手順で与えた。 1−2N、E 検体 融点:>200℃(分解)。 IR: ’sax (KBr) c+n−’ 1
765,1660,1620.138(1。 uv: λ、、、(水)、run(ε) 228(
2’2200)、29H23600) 。 NMR: δ(020) ppm 1.45(3B、 t、J=6Hz、C11zCjia
)、3.72(211,s、2−11)。 4.45(2H,q+ci1zcH3)、5.40(I
H,d、J=411z、6−H)。 5.90(1)1.d、J=4H2,7−H)、7.0
5(III、d、J=15Hz。 3−CI) 、8.30(21(、d、J=6Hz、
Py−It) 、8.95(21+、d。 J=6Hz、Py−H) 。 1−2N、Z 検体 融点:>200°C(分解)。 IR: v、1llX(KBr) (J−’ 1
760.1660(sh)、1620゜1370゜ Uv: λmsx (リン酸塩緩衝液、pH7) n
m (ε)225(22400)、275(sh、16
000)。 NMR: δ([1zO) ppm1.45(3
11,t、J=7Hz、CHzCilz)、3.50(
IFI、d、J=17Hz、2−If)、3.75(1
8,d、J=1711z、2−H)、5.38(111
,d、J−411z、6−H)、5.95(11,d、
J=4Hz、7−11)。 6.62(III、d、J=11Hz、3−CD)、8
.35(2H,d、J=6)1z。 r’y−11)、8.92(21(、d、J=6Hz、
Py−tl)。 実施例25 1−31−1 ”E 7−アミノ−3−[トリメチルアンモニオ4−カルバモ
イルピリジニオ)−1−(E)−プロペニル]−3−セ
フェム4−カルボキシレート塩酸塩35mg (0,0
8モル)の50%水性アセトン2 m l中の溶液に、
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−(プロペン−3−イルオキシイミノ)−ア
セチルクロリド塩酸塩(製造 隘25から)52mgを
加え、混合物を2N−NazCOsでpH6,5〜7.
0に調整した。混合物を室温で1時間かきまぜ、IN−
HCj!でpH2とし、減圧下に濃縮した。残留物をH
P−20樹脂のカラムを用いてクロマトグラフィーを行
ない、水300m1(および30%CH30HH20で
溶離した。生成物を含むフラクションを合せて減圧下に
蒸発させた。残留物、7all1g、をPrepPAK
−500/CIeカーI・リッジ(ウォーターズ、30
mg)からとった逆相キャリヤーのカラムにより精製し
たカー、ムを水、5%CH30H110%CH,OHお
よび20%CHsqHで順次溶離した。生成物を含むフ
ラクションを合せて凍結乾燥すると表題性成物1−3H
,26mg (62%)を得た。融点、160℃(分解
)。 IR: v、11.、 (KBr)cm −’ 3
400.1765.168o、16o5、IJV:
λ□、 (リン酸塩緩衝液、pH7ンnm(t)226
(24600) 、288 (22800)NMR:
δ(DzO) pptn 3.75(2H,s、 2−H) 、 5.41 (I
)I、 d、 J=511z、 6−H) 。 5.50(4H+m、CHtN’およびCI=CHz)
+5.98(IH2d、J=5Hz、7−H)、6.2
0(IH,n+、トリメチルアンモニオJl=C)l)
、7.09(IH,d、J=17Hz、3−CH,)、
8.50(:llI、d、J=7Hz。 Py−H)、9.16(2H,d、J=711z、Py
−11)。 実施例26 1−4H”E 7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ4−力ルバモイルピリジニオl−1−(E)−プロペ
ニルゴー3−セフェム4〜カルボキシレート塩酸塩(X
X n −H)86mg (0,19ミリモル)の5
0%水性アセトン2 m 12中の溶液に2−プロパル
ギルオキシイミノ−2〜(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−アセチルクロリド塩酸塩(
製造11h26から)63mgを加えた。懸濁液を2N
−N a Z G O3でpH6,5〜7.0に維持し
、次いで室温で1時間かきまぜた。反応混合物をlN−
HC7!でpH2になし、真空で濃縮した。残留物を水
30m!で希釈し、NaHCO3で中和して濾過した。 濾液を、Prep P A K 500 / C1
1lカートリツジ(ウォーターズ)からとった逆相キャ
リヤー(30mJ)を充てんしたカラムの上部に移した
。 カラムを水、5%CH,OH,10%CH30Hおよび
20%CHs OHで順次溶離した。生成物を含むフラ
クションを合せて凍結乾燥すると表題生成物1−4H1
13請g(12%)が生じた。推定純度70%、融点、
160℃。 IR: J’m5ll (KBr)cm −’ 3
400.2120.1765.1680.1610゜ UV: λ、8X(リン酸塩緩衝液、pl+7)nm
(ε)229(24000)、288(21200)。 lJ?II? : δ(020) ppm3.78
(2)1.s、2−H)、5.15(2H,d、J=1
11z、 −CL−C=C11)、5.40(IH,
d、J=511z、6−11)、5.50(21Lm。 訓−N”)、5.98(18,d、J=5Hz、7−H
)、6.20(III。 m、3−CI=Cji)、7.05(IH,d、J=]
711z、3−C1j)。 13.50(2H,d、J=7Hz、Py−)1)、9
.16(2H,d、J=7Hz。 Py−H)。 実施例27 [−5H”E 水冷浴中の7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチ
ルアンモニオ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロ
ペニル)−3−セフェム4−カルホキシレー ト塩酸塩
139B(0,31ミリモル)の50%水性アセトン3
.5mg中の攪拌溶液に2−(5−アミノ−1,2゜4
−チアジアゾール−3〜イル)−2−シクロペンチルオ
キシイミノアセチルクロリド塩酸塩(製造 隘27から
) 120mg (0,44ミリモル)を1部ずつ加
えた。混合物を2 N N a 2 COs(0,9
mA)でpi、 5〜7.0に調整し、10℃で1時間
かきまぜた。反応混合物をIN−HClでpH2になし
、減圧下に蒸発させた。残留物をHP−20樹脂(20
mjりのカラム上でクロマトグラフィーニカけ、水30
0m#および30%C)1301+−H20で順次溶離
した。 生成物を含むフラクションを合せて真空で濃縮した。残
留物をアセトン6’Omβで処理すると表題化合物1−
5H1111mg (83%)が得られた。 融点、160℃(分解)。推定純度70%。 IR: ’IIIIX (KBr)cm −’ 3
400.1770.1680.1605.1530゜ Uv: λ5aX(リン酸塩緩衝液、p)17)nm
(g)224(23300)、286(24600)。 NMR: δ(DnSO−d6) PPm1.70(
8H,br、s、H−ぐ)、’4.68(18,br、
s。 5.30(2H,m、CHJ′″)、5.67(IH,
d−d、J=5Hz。 および7Hz、 7−H) 、 6.20(IH,m、
3−CI=C旦) 。 7.08(111,d、J=17Hz、3−CH)、8
.34(2H,d。 J=7Hz、 Py−H) 、 9.11 (2H,d
、 J=7Hz、 Py−H) 。 9.38(LH,d、J=7Hz、7−NH)。 実施例28 1−IP ”E 3−カルボキシメチルピリジン塩酸塩(0,89g、5
ミリモル)のCHz C12z 10 rn 1中の懸
濁液にN、O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
(4,97mβ、18ミリモル)を加え、混合物を透明
溶液が得られるまで室温でかきまぜた。溶液にlX−1
(1,79g、2.5ミリモル)を加え、混合物を室温
で放置した。3時間後、冷却混合物にCH30H3m
1.を加え、溶液を真空で蒸発させると油状物質が得ら
れ、それを酢酸エチルですり砕くと表題化合物XII−
IP、2、28 gが黄褐色粉末として得られた。融点
161℃(分解)。 IR: νmay (KBr) cm−1178
0,1720,1675,1630,1530,138
5,1225,1045,755,700゜ Uv: λ、、、 (C,H2O)1) nm (
E ) 295(188)。 NMR: δ(DMSO+D20) pPln3.7
0(2)1.br、s、2−H)+3.90(5H,s
、0CHsおよびPy−CHzCO) 、5.25(3
H,m、−CHJ”および6−H)+5.92(IH,
d、J=4.5Hz、7−1t)、6.35(ill。 m、 3−CH=岨−) 、 6.90(LH,d、
J=16Hz、 3−CH) 。 6.92(IH,s、CHPbz)、7.35(IOH
,m、Ph−11)。 8.8−9.0(4H,m、Py−H)。 X1l−IP(ヨーシト)(2,28g)と亜硫酸水素
ナトリウム(1,1g)との85%HCOOH(10m
6)中の混合物を室温で2時間がきまぜた。反応混合物
を減圧下に約5mpに濃縮した。油状残留物をアセトン
(100mn) テtり砕くと粗生成物1.22 gが
生じ、それをカラムクロマトグラフィー(HP−20,
420m/)により精製すると表題化合物1−IP。 533n+g (’38%、lX−1から)が薄黄色無
定形粉末として得られた。融点161℃(分解)。 IR: ν11aw (KBr) cm−’1770
.1670.1600.1530.1385.1140
.1040゜UV:λs+ax (リン酸塩緩衝液、p
H6,2)nm (E )234(374)、 277sh (390)、 290(402)。 NMR: δ(DzO+NaHCO3) ppm3
.78(2H,s、2−H)、3.92(5H,s、P
y−CLCO)。 4.22(38,s、0CH3)、5.40(IH,d
、J=411z、6−11)。 5.44(2H,d、J=6.5Hz、−CHz−N”
)、5.97(IH。 d、 J=4Hz、 7−)1) 、 6.20(l)
I、 d−t+ J=16および3−CH=CH)、
7.08(1)1.d、J=16Hz、3−CH)。 8.11(II、d−d、J=8および7Hz、 Py
−Hs) +8.53(IH,d、J=8Hz、Py−
H4)、8.82(III、d。 J=7Hz、Py−H6)+8.86(III、s、P
y−1(z)。 実施例29 1−IQ 、 ”E 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアシア4−カ
ルボキシメチルチオピリジン(0,88g、5ミリモル
)のCH2C11z 10 m jl中の懸濁液に、N
、O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(5mρ
、18ミリモル)を加え、混合物を透明溶液が得られる
まで室温でかきまぜた。溶液にlX−1(E異性体、1
.79g、2.5ミリモル)を加え、混合物を室温で放
置した。3時間後、冷混合物にCH* OH3m it
を加え、溶液を真空で蒸発させると油状残留物が得られ
、それを酢酸エチルですり砕くと表題化合物XII−I
Q(ヨーシト)2.43gが黄褐色粉末として得られた
。融点155°C(分解)6IR: v、、X(KBr
) cm−’ 1780.1720.1670.162
5.1525.1385.1225.1115.104
0.755.700゜UV: λ−X(C21!5O
H) nm (E ) 312(299)−NMR:
δ (DMSO−d6+D20) ppm3.
70(2H9br、s+2−H)+3.93(3H+s
、0CL)。 5.07<21(、m、CH2−N”)+5.23(1
)1.d、J=511z。 6−H)、5.90(IH,d、J=5Hz、7−11
)、6.29(IH,m。 3−CH=CH)、6.87(IH,d、J=16Hz
、3−C11)。 6.91(IN、s、C)IPhz)、7.35(1(
IH,m、Pl+−H) 。 7.88および8.58(各211.d、J=611z
、Py−11)。 (E異性体) Xll−IQ (ヨーシト)(2,43g)と亜硫酸水
素ナトリウム(1,1g)との85%1(Cool((
10rr+jり中の混合物を室温で2時間かきまぜた。 反応混合物を減圧下に約5mlに濃縮した。油性残留物
をアセトン(100m#)ですり砕き、濾過して乾燥す
ると粗生成物(1,398)が生じ、それをカラムクロ
マトグラフィー(HP−20,20m A )により精
製すると表題化合物1−IQ、577mg (IX−1
から39%)が薄黄色無定形粉末として得られた。融点
188℃(分解)。 IR: U IIax (KBr) cm−’1765
.1670.1625.1530.13B0.1110
.1035゜uv; λIIIIIk (リン酸緩
衝液、pH6,2)nm (E )234 (459
)、 310(678)、) NMR: δ (D20+NaHCO3) pp
m3.79(2H,br、s、2−11)+4.10(
211,s、5−C)It)。 4.23(3H,s、0CRs)、5.25(2)l、
d、J=6.5Hz。 CHz−N” )、5.39(IH,d、J=4.0H
z、6−H)。 5.97(IH,d、J=4Hz、?−1f)+6.1
8(Ill、d−t。 J=15.5)1zおよび6.5Hz、3−C11=C
II)、 7.05(111,d、J=15.5Hz、
3−C3)、7.84および8.55(各2H,d、
J=7Hz、 Py−H)。 実施例30 1−LA ”E/Z=7/1 々 ゛−−− −メチJレビロIJ至り上二辷シュ
≦止しニヒ圭二ソ二 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−ト
リメチルアンモニオ3−ヨードプロペニル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1)(製
造 阻14から)(21.5g、30ミリモル)の酢酸
エチル(3 0 0mn)中の冷却液に1−メチルピロ
リジン(2.25g、30ミリモル)の酢酸エチル(3
0mjり中の溶液を一5〜0℃でかきまぜなカベらF開
俵番こわたり滴加した。さらに10分間力)きまぜた後
、生じた沈殿を濾過により、捕集し、クロロホルム(2
00mn)で洗浄すると表題化合物(■−1A.コージ
ド) 2 3.0 g (9 5.8%)カベ得ら
れた、融点、〉175℃(分解)。 lP: νmix (KBr) cm−’3300、1
780、1730.1685.1615。 Uv : λIllaX (CtHsOH)nm (
[! )21B(435)、295(188)。 化合物(X II − L A、ヨーシト)(23g、
28、7ミリモル)をアセトンとメタノールとの混合物
(1:1、2 3 0m4)に溶解し、同様の混合溶媒
で前処理したアンバーライトIRA−410(塩化物形
態、2 3 0ml)カラムを用いて分離した。カラム
を溶媒で展開し、所望の化合物を含むフラクションを合
わせて油性残留物に濃縮し、それを酢酸エチル(300
ml)ですり砕くと表題化合物(XII−IA、クロリ
ド)、17.9g (87.7%)が得られた、融点、
190℃(分解)。 lR : νmmx (KBr)Cm−’3380、
1780、1680、1620。 Uv: λーーX(CzHsOII)、nm (E
) 220(369)、290(232)。 化合物(XII−LA、クロリド)(17.8g、25
ミリモル)の85%ギ酸(1 7 8mn)中の混合物
を窒素雰囲気下に室温で2時間かきまぜた。混合物を真
空で蒸発させ、油性残留物をアセトンですり砕くと粗I
−IA、9.80gが生した。濾液を濃縮し、アセトン
で洗浄するとさらに粗1−LA、2. 9 5 gが得
られた。粗生成物を合せて2N−HCl(1#および0
.51)で抽出した。抽出物を合せてダイヤイオンHP
−20樹脂(1,51カラム)上に吸着させ、それを水
および30%水性メタノールで溶離した。 所望のフラクションを補集し、真空で油性残留物に蒸発
させ、それをイソプロパツール(200mJ)およびア
セトン(200mlで順次すり砕くと淡黄色粉末7.0
9gが生じた。この物質(6,80g)を水(20m#
)に熔解し、次いでPrepP AK −500/ C
1@カートリツジの充てん物(90m7り上で水および
10%水性メタノールを溶離剤として用いてカラムクロ
マトグラフィーにかけた。溶離液をHPLC(カラム、
ヌクレオシル(Nucleocil) S S C−O
D S−262,8X100mmB移動相、0.OIM
IJン酸塩緩衝液(pH7,2) / CHiOH−9
0:10;検出、IJV (254r+m) )により
モニターしながら20mAフラクフラクションした。フ
ラクション隘4〜フラクシジハ10を合せて減圧下に蒸
発させ、凍結乾燥すると黄色粉末(E/Z=7/1.7
0%純度)2.28gが得られた(収穫1)。フラクシ
ジン隘11〜フラクションl1kL85を上記と同様に
処理すると黄色粉末(E/Z=5/1.70%純度)3
.27gが生じた(収N2)。収穫1の一部(1,0g
>をPrepP A K 500 / C+sカート
リッジの充てん物(90mlり上で再びクロマトグラフ
ィーにより精製した。カラムを水および5%水性メタノ
ールで順次溶離した。所望の化合物を含む溶離液を−t
awaシ、凍結乾燥すると黄色粉末638mg(E/Z
=7/1.80%純度)が得られた。収穫1の残りの部
分(1,14g)を同様に仕上げると黄色粉末880
mg’(E/ Z = 7 /1.80%純度)が得ら
れた。2つの純粋な試料を合せ、1部(1,45g )
をIN硫酸(5m l )に溶解した。溶液をアセトン
(315mj2)でかきまぜながら希釈した。クリーム
色沈殿を濾過により捕集すると表題化合物(1−IA、
硫酸塩)(E/Z=7/1.80%純度)1.48gが
得られた、融点、〉185℃(分解)。 IR: p、、、I(KBr) cm−’ 3380.
3000.1765.1675.1630.1535.
1390.1115゜Uν : ’m−X(リン酸塩
緩衝液二pH7) nm (ε)236(19900)
、291.5(22500)。 NMR: δ(D20+NaHCO+) ppmJ
−8Hz、 CH2N”) 、4.22(3H,s、
0C11+) 、 5.39(IH,d、J=4.5H
z、6−H)、5.96(IH,d、、l=4.5Hz
。 ?−H)、6.00(IH,m、3−CH=cJj)、
6.67(1/811.d。 J=10Hz、 3−C)I、シス) 、7.04(7
/8)1.d、J=16Hz。 3−CI、 トランス)。 実施例31 1−ID ”E/Z=IO/1 ?−(1(5−アミノ−1,2,4−チアシア7− (
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチ
ルアンモニオ3−ヨードプロペニル)−3−セフエム−
4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1、製造 N
[Lloから)13.0g(19ミリモル)の乾燥酢酸
エチル38mj!中の溶液に、酢酸エチル中の1. I
N )リメチルアミン1.75ml (19,1ミリ
モル)を−5℃で加え、混合物を一5℃で1時間かきま
ぜた。生じた沈殿を濾過し、C)(c)3で十分洗浄し
て乾燥すると表題化合物(XH−ID)12.5g(8
8%)がヨーシトとして得られた。 IR: νnm* (KBr) CIl+−’330
0.1765,1720.1665、Uv: λma
X(CtHsOH) nm (ε)300 (1840
0)。 ヨーシト(XII−LD、12.5g)をCI+301
1−アセトン(1: I)60mn中に溶解し、イオン
交換樹脂(IRA−410(cx−)、125mJ)の
カラムに通した。カラムをCH30H−アセトン(1:
1) 300mj!で78jiIシ、溶離液を真空で
濃縮し、イソプロピルエーテル300mff1ですり砕
(と第四級塩(Xn−ID、クロリド)10.4g(9
1%)が得られた。 lR; νmax(KBr) C,m ’3300.
1765.1710.1665、uV; λ11!L
X (CJsO)I) nm (ε)29B (15
100)。 Xrl−ID(クロツF) 10.4 g (,1
6,0ミリモル)の85%ギ酸20.8 m (!中の
溶液を室温で3時間放置し、真空で濃縮した。残留物を
イソプロパツール210m7!で処理し、沈澱を濾過し
た。固体(10,1g)を水210mj!ですり砕き、
炭酸水素ナトリウムで中和した。懸濁液を濾過し、濾液
をHP−20(300mjりのカラムでクロマトグラフ
ィーにかけ、それを順次水(1,00Qmjり 、10
%CH,+0H(20Qmjりおよび30%CH,OH
(150mffi)で溶離した。所望の生成物を含むフ
ラクションを合せて減圧下に濃縮した。残留物を逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムはPrepP
AK−500/C+eカートリツジ(ウォーターズ、2
00mりから得られた充てん物を充した。水(600m
jlりおよび30%CHsOH(200m#)で順次溶
離し、次いで所望の生成物を含むフラクションを濃縮す
ると表題化合物2.52g(18%)が得られた。 双生イオン性生成物(1,5g)のI N −112s
o。 (5mIl)中の溶液をアセトーン300nlに1部ず
つ加え、生じた沈澱を濾過して乾燥した。 1−ID硫酸塩の収量は1.42g(80%)であった
、E/Zの比はHPLCを基にして約10/1であった
。 IR: νmaX(KBr) cm−’3380.17
65.1665゜ Uv: λIIIIX (リン酸塩緩衝液、pH7
)nm(ε)237(19500)、293(2240
0)。 NMR: δ(DzO) ppm 3.25(9H,S、N”−CH5)、3.94(28
,S、2−H)。 4.14(211,d、J=711z、CHJ”)、4
.23(3H,s。 0−CHi)、5.42(LHld、J=4.5Hz+
6−H)、6.00(IL d、 J=4.5Hz、
7−H) 、 6.23 (IH,d−t、 J=1お
よび16Hz、3−C)l=cH) 、 7.23(I
H,d、J=16Hz。 3−CH)。 実施例32 1−IH”E 7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ’4−カルバモイルピリジニオ)−1−(E)−プロ
ペニル〕−セフェム4−カルボキシレート塩酸塩(XX
n−81397mg、1ミリモル)とNaHCl、+
(1681mg、 ’11!9ル)との水性DMF(
水3.5 m RおよびD M F 7.5 m l
)中の混合物にベンゾトリアゾール−1−イル−2−(
5−7ミノー1.2゜4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセテート(479mg、 1.
5ミリモル)(製造11h28から)を加えた。混合物
を室温で3.5時間かきまぜた。反応混合物を311−
H(1!でpH3〜4に調整し、アセトン200mAで
希釈すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集した。 粗生成物を少量の水性THFに溶解して溶液をN a
HCOzでpH6,8に調整し、脱色炭で処理し、約1
ml!に濃縮し、結晶1−IH数片をシードした。−夜
かきまぜた後、結晶性沈殿を濾過により捕集すると表題
化合物1−IH(双生イオン形態)が生じた。収量83
+ag (16%)。融点、〉185℃(分解)。この
生成物の物理化学的データは実施例10の化合物のもの
に一致した。 製造 階1 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸(I[l−1)(2,
1g、10ミリモル)の乾燥CH,(1!。 (50mjり中の攪拌懸濁液にPCI!、s (2,
09g、10ミリモル)を−30℃で加え、混合物を=
15〜−20℃で20分間かきまぜた。上記酸塩化物溶
液に7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩(n)(4,5g
、10ミリモル)の、N、 0−ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド(10g、50ミリモル)を含むCH
tClt (50ml!、)中の溶液を一30℃で加え
た。−10℃で1時間かきまぜた後、混合物を濃縮して
CH2Cj! 2を除去し、酢酸エチル(200mA)
で希釈した。混合物をlθ%水性NaHCOs (2!
40m1.H2O(2x 20mn)およびブライン(
10mn)で順次洗浄してM g S O4で乾燥した
。溶媒を真空で蒸発させ、生じた油性残留物(10g)
をCHC12s (20m l−)に溶解し、シリカ
ゲル〔ワコーゲル(Wako gel C−200゜
100g、1/1.5M p)17のリン酸塩緩衝液
10mβ含有)上で1!3%CH!0H−CHCI、を
用いてクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を含む
フラクションを蒸発させるとI’l−1,5゜7g(9
5%)が黄色無定形粉末として得られた。融点、〉14
0℃(分解)。 JR: v cm−’ 3300.1780、l
720.1680.1620゜Uv: λ nm
(t ) 245(1800)、280(9900)
。 NMR: δ°”°−゛ 3.53(21(、ABq、2−H)、3.94(31
1,s、0(Jji)、4.42(2H,s、3−CH
z)、5.22(IH,d、J=4.5.6−11)。 5.92(1)1.d−d、J=4.5および6,7〜
I+)、6.93(II+。 s、CIIPhz)、7.36(IOH,m、Ph4)
+8.1(2H,br−s。 N11□)、9.58(IH,d、J、、6.7−NH
)。 製造 階2 製造隘1からのIV−1(5,7g、 9.5ミリモル
)とNa l (4,3g、29ミリモル)との乾燥
アセトン(50mffi)中の混合物を室温で5分間か
きまぜた。混合物を減圧下に濃縮し、生じた油状物質を
酢酸エチル(100mJ)とHz O(10m 12
)との混合物に加えてふりまぜた。有機層を分離し、1
H%w / vチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで順
次洗浄した。乾燥後、酢酸エチルを真空で除去すると表
題化合物(V”l)6.1g (93%)が黄色無定形
粉末として得られた、融点>120”c(分解)。 JR: v”’ ct*−’ 3300.178o、1
725.168o、1620゜Uv: λ nm
(t ) 245(17000)、282(12
000)。 NMR: δ 3.72(2H,ABq、2−H)、3.94(3B、
s、0CHs)、4.23(2H,s、3−CH*)、
5.21(IH,d、J=4.5.6−H)。 5.89(LH,d−d、J=4.5および6.7−H
)、6.94(IHstCHPhz)+、7.35(I
OH,m、Ph−H)+8.12(2H,br−s、N
Hz)、9.65(IH,d、J =6.7−NH)。 製造 隘3 製造隘2からのV−1(690mg、 1ミリモル)と
トリフェニルホスフィン(786mg、3ミリモル)と
の酢酸エチル< 20m A )中の混合物を室温で一
夜かきまぜた。遊離した固体を捕集し、酢酸エチル(2
X 10mA)で洗浄して乾燥するとホスホニウムヨウ
シトVI−1,95%g(100%)が得られた。融点
186℃(分解)。 IR: v cm−’ 3300.1780.17
10.1680.1610゜D)180−;。 NH”PPM 3.52(2H,br−s、2H)、3.94(3H,
s、OC!!a)、5.34(IH,d、J=4.5.
6−H)、5.9(IH,m、7−H)、6.3(IH
,s)+7.3(IOH,m、Ph−H)+’7.8(
15H,m+Ph−H)。 製造 11kL4 製造隘3からのVl(952mg、1ミリモル)、アン
バーライトIR−410(OH−形、500+ng)と
N−NaOH(4m’jl)とのcH,cz’。 (10ml)中の混合物を室温で1時間かきまぜた。混
合物を濾過し、分離した有機層をMg5O。 で乾燥し、減圧下に濃縮した。生じた油を酢酸エチルで
すり砕き、生じた黄色沈澱を濾過により捕集すると表題
化合物、■−1,740mg(90%)が生じた。融点
、〉180℃(分解)。 rR: y cm−’ 3400、エフ50、l
630゜Uv: λ nm (t ) 26B(
12000)、276(10000)、384 (23
000)。 製造 N115 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル〉−2−メトキシイミノアセト製造陽4か
らの■−1(6,9g、8.4ミリモル)の塩化メチレ
ン84 m IL中の溶液にMg5O。 (3g)および40%クロロアセトアルデヒド(810
mg、 8.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で1
.5時間かきまぜ、次いで濾過した。濾液をシリカゲル
(ワコーゲルC−200,loog1 / 1.5 M
リン酸塩緩衝液10m1含有)カラム上でCHCβ、お
よびCHz OHを含むCH(1!3を用いることによ
り溶離した。所望の生成物を含むフラクション(0,5
〜1%CH30HCHCJ 3)真空で蒸発させると表
題化合物■−1,1,6g(30%)が黄色無定形粉末
として生じ、それはクロロプロペニル部分に関してZお
よびE異性体の混合物であった(Z/E=2/1.nm
rによる)。 融点、〉130℃(分解)。 IR: ν C11l−’ 3300.17B0.
1725.1680.1620゜Uv: λ nm
(ε) 240(20000)、286(12000
)。 plN 3.56および3.8(m+2−H)、3.94(3H
,s、0C1b)、4.16(d、J=7.5.0)1
.Cjり、 5.26(IH,d、J=4.5゜6−H
) 、5.87(18,d、J−4,5,7−H) 、
6.28(2/3H。 d、J=IL3−CHシス−H)、6.72(1/3H
,d、J=16゜3−C旦トランス−〇)、6.81(
2/3H,s、C1jPhz)。 6.92(1/3H,s、C1(Phi)+7.4(1
08,m、Ph−H)。 製造 隘6 フーペンジリデンアミノートリメチルアンモニオ(トリ
フェニルホスホニオ)メチル〕−3−セフェムー4−カ
ルボン酸ジフェニJレメチルヨージド(XV)(日本特
許出願(公開)昭56−86,187号(7/31/8
1)の手順に従って製造)(60g、70ミリモル)の
CH2C1z (350m1)中の溶液にN−NaO
H(140mjりおよびアンバーライトIRA−410
(OH−形、35g)を5℃で加えた。混合物を5°C
で1時間かきまぜて濾過した。有機層を分離し、MgS
’O,で乾燥し、約100mAの容積に濃縮し、酢酸エ
チル(500mIりで沈澱させた。生じた黄色固体を濾
過により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物XVI、
48g (94%)が得られた、〉195〜8℃(分解
)、。 ■R: ν Cm−’ 1770.1620゜製造
NcL7 製造隘6からのXVI(2,9g、4ミリモル)のCH
i Cl2t (40mA>とHzO(10mjりと
の混合物中の攪拌溶液に無水クロロアセトアルデヒド(
800mg)を室温で加えた。混合物にさらにクロロア
セトアルデヒド800mgを3回に分けて1時間にわた
って加え、その間混合物のpnをN−NaOHの添加に
より6〜9に保持した。15分後に水層を除去し、有機
層をMg5O,上で乾燥した。溶媒を蒸発させると赤色
油状物質が生じ、それを酢酸エチルとイソプロピルエー
テルとの混合物(1/2.80 m 12 )に溶解し
た。溶液を飽和水性N a HCO3水溶性(10ml
)およびHzO(10mff)で順次洗浄した。M g
S O4上で乾燥した後溶媒を除去すると黄色油3.
3gが得られた。油状物質をCHz CIlz (5
0m f’ )に溶解し、これに1 / 1.5 Mリ
ン酸塩緩衝液(1,2mA、pH6,4)を含むシリカ
ゲル(12g。 ワコーゲルC−200)を加えて濾過し、シリカゲルを
CH2C1z (50mりで洗浄した。濾液と洗液を
合せて蒸発乾固した。残留物をn−へキサンですり砕く
と表題化合物(X■)1.7g(80%)が黄色粉末と
して生じた。n m rスペクトルはクロロプロペニル
成分がZ配位を有することを示した。融点、〉50℃(
分解)。 IR: v 、cm−’ 3400.1775.
1720.1630゜Uv: λ r+m (t
) 253(11000)、25B(11000)、
265(10000)、273(8300)、281(
7000)、290(6300)。 NMR: δ 6 3.63(2H1br−s+2H)、4.0(2H1m
、Cl1z−CI)、5.42(2H,+11.6−)
1および3−co=C)1)、5.72(IH,d。 J=4.5.7−H)、6.27(l)1.d、J=1
1.3−CI+)、6.85(Ill、s、CHPhz
)17.33(IOH,m、Ph−H)。 無水クロロアセトアルデヒドのH造 無水塩化カルシウムを50%水性クロロアセトアルデヒ
ド(50mρ)の冷却溶液にがきまぜながら加え、2層
に分離させた。クロロアセトアルデヒド水和物層(1)
(上層)を分離し、CHCl3(100m1) T:
希釈し、M g S Ox (20g)と混合し、5
分間加熱還流して濾過した。溶媒と水とを共沸的に(沸
点56〜64℃)3ハ に除去し、残留物を蒸留すると
無水のクロロアセトアルデヒド13)、沸点70〜82
℃/ 760・mm、が得られた。 fil R,’P、Kurkjy+E、V、Broi
In+J、Am、Chem、Soc、+″74゜577
8 (1952)。 (21”’ S、Tri ppett、 D、l?、W
alker+ J、Chem、Soc、 、 1961
。 1266゜ +31 H,O,House、V、に、Jones、
G、A、Frank、J、Org、Chem、。 川、 3327 (1964)。 製造 N111B 製造隘7からのX■(180mg、 0.34ミリモル
)の酢酸エチル(10mβ)中の溶液を、酢酸(0,2
5ml1)を含むCHs OH(10m l! )中の
ジラード試薬T((カルボキシメチル)トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド)(251mg、1.5ミ
リモル)の溶液に5℃で加えた。5°Cで30分間かき
まぜた後、混合物を@縮してCH30Hを除去し、次に
酢酸エチル(20mりを加えた。酢酸エチル溶液をHz
O(2x5mlり、飽和水性NaHCOa (5mj
りおよびブライン(5mlりで順次洗浄し、M g S
Oa上で乾燥した。溶媒を蒸発させると表題化合物X
■(Z異性体)145mg(97%)が黄色粉末として
得られた。 融点、〉100℃(分解)。 IR: ν Cm−’ 3400.1770.17
20、UV : A”″”nm (t ) 25
2(3700)、25B(3800)、製造 隘9 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
・イル)−2−メトキシイミノ酢酸(I[−1)(10
,1g、50ミリモル)とPCI。 (10,4g、50ミリモル)との乾燥CH2Cβ2(
100mjり中の混合物を−7〜−15℃で2時間かき
まぜた。透明溶液をn−ヘキサン(500m l )中
へ江別すると沈殿が生じた。有機層をデカンテーション
により廃棄し、残留固体をn−ヘキサン(100ml1
)ですり砕いた。黄色沈殿を濾過により補集し、真空で
乾燥すると酸塩化物、12.5g(99%)が得られた
、80℃(分解)。 ヌシ:+−B IR: y cm−’ 1770゜酸
塩化物(25mg、0.1ミリモル)を製造11h8か
ら(7)XVI (Z異性体) (44mg、 0.
1ミリモル)の乾燥CHz CI! z (5ml)
中の溶液に室温でかきまぜながら加えた。30分後、混
合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル(20mりで及び飽
和水性NaHCO+ (5mjりで希釈した。有機層
を飽和水性NaHCO+ (5mA’) 、ブライン
(5ml)、10%HCj! (5mA)およびブライ
ン(5mjlで洗浄した。溶媒をMg5O,上で乾燥し
、次いで蒸発乾固すると生成物が黄色気泡体として生じ
た。気泡体をシリカゲル(ワコーゲルC−200,1g
、1/1.5Mリン酸塩緩衝液pH6,4,0,1ml
を含有)カラムクロマトグラフィーにより、CHzCR
z CHsOH(100:1)で溶離、することによ
り精製すると表題化合物■−1(Z異性体)31mg(
50%)が黄色粉末として生じた。融点、〉150℃(
分解)。 IR: v−−’ cm−’ 3400.1775.1
72o、1675.1630゜UV : A
nm (8) 240(’17000)、280(1
0000)。 NMR: δDMSO−11 3,6(2H,n+、2−H)、3.92(3H,s、
0−CH,)、4.0(2H。 m+cHt C1)、5.27(2H9m、6−Hおよ
び3−CH=CH) 。 5.83(IH,d−d、J=4.5および10.7−
H)、6.25(LH,d、J=11+3−CI)+6
.83(IH,s、cHPhz)+7.33(108,
m、 Ph−H) 、 8.0(2H,br−s、 N
Hz) 、 9.57 (IH。 d、J=10.7−NH)。 製造 !’&110 製造N11L5カら(7)Vl−1(Z/E=2/1.
480mg、0.77ミリモル)のNa I (34
6mg、 2.3ミリモル)を含む乾燥アセトン(10
mf)中の溶液を室温で30分間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に蒸発させた。生じた油状物質を酢酸エチル
(50ml)と水(10mjりとの間に分配した。上層
を10%w / v水性チオ硫酸ナトリウム水溶液(1
0mjlりおよびブライン(10mjりで順次洗浄し、
M g S O4上で乾燥した。溶媒を蒸発させルト表
題化合物lX−1(Z/E=1/1)540mg(98
%)がやや赤色の無定形固体として得られた、〉120
℃(分解)。 IR: v cm−’ 3300.1780.1
720.1680.1620゜Uv: λ nm(ε
) 240(21000)、290(12000)。 N淋: δ 2 3.67(2B、m、2−H)、5.29(II、d、
J=4.5.6−H)。 5.95(ill、d、J=4.5.7−H) 、6.
27(1/2)1.d、J、、11゜3−CFIシスL
6.72(1/2u、a、、+=16,3−co ト
ランス)、6.87および6..96(各1/2H,s
、C旦Phz)。 7.4(101(、市、Ph−H)。 製造 隘11 製造阻9からの■−1(Z異性体)(5,6g、9ミリ
モル)とN’a 1 (4g、 27ミリモル)との
乾燥アセトン(100mj2)中の混合物を室温で1.
5時間かきまぜた。混合物を蒸発させ、残留油を酢酸エ
チル(90’mjりで希釈した。酢酸エチル層を10%
w/vチオ硫酸ナトリウム水溶液(10mA)およびH
2O(10m A )で洗浄した。乾燥(M g S
O*) シた溶媒を除去すると黄色油が生じ、それをイ
ソプロピルエーテルですり砕くことにより固化させた。 沈殿を濾過すると表題化合物lX−1,4,3g(67
%)がE異性体として得られた。融点、〉165℃(分
解)。 IR: p cta−’ 3400.1780.1
725.1680.1610゜Uv; λ n+
n (L ) 240(18000)、297(1
1000)。 NとR: 6 62 3.90(3H,S、0CH3)、5.25(IH,I
I+、6−H)、5.95(IH,m、7−H)、6.
72(d、J=16.3−CH)ランス)。 6.96(IH,s、C旦−Phz)17.4(10B
、m、Ph−H)。 製造 隘12 化合物X■は反応図式lbおよびICに使用される共通
の中間体である。 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル塩酸塩(■塩酸塩) (20
0g、 0.44モル)のCH2Cml。 (940r+lり中の懸濁液に1N−Na 0H(44
0m1)を室温で加えた。混合物を10分間かきまぜ、
有機層を分離した。有機層にMg5o、(75g)およ
びベンズアルデヒド(51g、0.48モル)を加え、
混合物を3時間放置した。反応混合物を濾過し、不溶物
をcH2cL (200mA)で洗浄した。濾液と洗
液とを合せ、これにトリフェニルホスフィン(126g
、0.48モル)を加えた。混合物を約400mA’に
濃縮して4日間放置した。住じた粘稠な油状物質を酢酸
エチル(1p)で希釈し、すり砕くと表題化合物xv7
5<薄黄色結晶性粉末として遊離し、それを濾過により
補集し、真空で乾燥した。収量322g (96%)。 融点、185〜190℃(分解)。 IR: v cm−’ 1780.1720.1
630゜XV (322g、0.42モル)と51J−
NazCO3(252mA)とのCHzCJ!z (
1,61)中の混合物を室温で15分間激しくがきまぜ
た。 有機層を分離してMgSO4上で乾燥し、約500m1
tの容積に濃縮した。濃縮液をアセトン(1りにかきま
ぜながら加えると淡黄色結晶性粉末が生じ、それを濾過
により捕集するとXVI、237g(78%)が得られ
た、195〜198℃(分解)。 IR: p cm−’ 1770.1620.−
和亀X 2.56および3.16 (2L八Bq)、5.00(
1)1+d。 J=4Hz)、5.23(IH,d、J=4Hz)、5
.47(IH,d。 J=22■2) 、 6.95 (IH,s) 、 7
.2−7.8 (30H,m> 。 8.55(1B、s)。 C,7−アミノ−3−〔クロロ−1プロペン−IXVI
(214g、0.294−ILz)とN、〇−ビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド(40mJ、0.15モ
ル)との乾燥CHx Cj2 x (2,9り中の還流
溶液にCH(1!3中のクロロアセトアルデヒドの50
%溶液(93g、0.59モル)をかきまぜながら15
分間にわたり滴下した。30分間放置した後、混合物を
濃縮乾燥した。残留油にCH2CItZ (1,4M
)、ジラード試薬T(99g、0.59モル)およびI
O%水性HCI!(300mjりを加え、混合物を室温
で1時間かきまぜた。有機層を水(200m l )お
よび飽和NaC1!溶液(200m#)で洗浄し、M
g S Oa上で乾燥し、活性炭(5g)で処理して濾
過した。濾液を一10℃に冷却し、Cl−1,OH中の
lN−Hl (300ml’)で処理した。混合物を室
温で30分間かきまぜ、約300mJに濃縮した。濃縮
物を酢酸エチル(400mりで希釈し、X■塩酸塩の数
結晶でシードした。2時間後、遊離した結晶を濾過によ
り捕集し、酢酸エチル(200m#)で洗浄して真空で
乾燥すると表題化合物X■、74g (53%)がその
塩酸塩として得られた、〉185℃(分解)。淡黄色針
高。 IR: v cm−’ 2830.1780.1
720゜Uv= λ nm (t ) 286(
8800)。 層R: δ 3.73(2H,br、s、2−1()、3.97(2
FI、m、CHzC/)。 5.22(IH,d、J=4.5Hz、6−H)、5.
37(IH,d。 J=4.5Hz、74)、5.77(IN、m、3−C
H=CH)、6.45(In、d、J=11Hz、3−
CJj)、6.88(LH,s、CjjPhz)。 7.33(IOH,br、s、Ph−H)。 元素分析、C2zHz+Nz0sSCβ・HCIIに対
する計算値:C,57,87,H,4,65; N、
5.8?。 S、 6.72; CL 14.85゜測定値:C,5
7,62,H,4,53; N、 5.70:S、6
.64; CL 14.89 。 製造 嵐13 XVIZ異性体(20g、42ミリモル)のN。 0−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(34ml
、125ミリモル)を含むCHt CIt 2 (42
0mA’)中の撹拌溶液に2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセチルクロリド塩酸塩(15,2g、59ミリモル)
を3回に分けて、−10〜θ℃で30分間にわたり加え
た。混合物を0〜5℃で30分間かきまぜ、減圧下に濃
縮した。残留褐色油を酢酸エチル(420mJ)に溶解
し、溶液を飽和水性NaHCOi (3X15mjり
、飽和水性NaCj! (15mjl)、to%HC1
(15ml)および飽和水性NaCl1 (15%)で
順次洗浄し、約50m1の容積に濃縮した。濃縮物にn
−へブタン(200m/)を加えると表題化合物■−1
(Z−異性体>28.5g(90%純度)が無色粉末と
して得られた。融点、>150t(分解)。 IR: p cm−’ 3400.1780.1
72o、168o、1620゜UV : ’A
nm (t ) 240(20000)、283(1
2000)。 3.6(2H,m、2−)1)、3.95(31(、s
、0CRs)、4.0(2H。 +11.C!!ZC1)、5.32(111,d、J=
4.511z、6−)IL5.62(IL m、 3−
CH=Cg) 、 6.03(IL d、 J=4.5
Hz、 7−H) 。 6.32(IH,d、J=11Hz、3−CH)、6.
87.(111,s、C1jPhz)。 7.33(IOH,br、s、Ph−H)。 製造 隘14 ヒドリル(E ) (IX−1)■−1(Z異
性体)(’28.5g、90%純度)とヨウ化ナトリウ
ム(19g)との乾燥アセトン(420m7り中の混合
物を室温で10分間かきまぜ、5℃で2時間放置した。 混合物を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル(42
0m4りおよび10%w / v水性チオ硫酸ナトリウ
ム溶液(30nl)を加え、混合物をふりまぜた。有機
層を水(30m+7りで洗浄してM g S Oa上で
乾燥し、約50 m 12の容積に濃縮した。濃縮物を
n−へブタン(−200mjりで希釈すると表題化合物
lX−1(E異性体)30.6g(95%純度)が黄色
粉末として得られた、融点〉120℃(分解)。 IR: p cm−’ 3400.1780.1
725.1680.1620゜Uv: λ nm
(ε) 306(15000)。 ax pm 3.71(2H,+11.2−H)、3.97(3H,
S、0CR3)、4.0(2+1゜d、J=8Hz、C
Hzl)、5.26(In、d、J=4.5Hz、6−
)1)。 6.03(1■、 d−d 、 J=4.5および8
Hz +020により二重線J=4.5Hzに変化、7
−H) 、6.32(LH,d−t。 J−15および8Hz、3−CH=CH)、6.79(
LH,d。 J=15Hz、3−CH)、6.98(LH,s、CH
Phz)、7.35(IOH。 mtPh−H)、7.63(2Lbr、s+020によ
り消滅N)12)。 8.52(1)1.d、J=8Hz、DzOにより消滅
、7−N、H)。 製造 Na15 IV−1(E異性体)(30,5g)とイソニコチンア
ミド(26g、212ミリモル)とのCH3CN(12
0mjり中の懸濁液に、混合物が透明になるまでCH3
0H(100mA)を加えた。溶液を窒素雰囲気下に室
温で2時間かきまぜ、減圧下に約100mnに濃縮した
。残留半固体をイソプロピルエーテル(200mJ)で
すり砕いた。溶媒をデカンテーションにより除去し、残
留黄色粉末をイソプロピルエーテル1−CH,OHとの
混合物(3/1.120mA)で洗浄した。粉末を濾過
により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物X1l−I
H(E異性体) 3’6g(HP L Cニより推定し
て75%純度)が淡黄色粉末として得られた、融点〉1
50℃(分解)。 IR: v ”’ cm−’ 3300.1780.1
72o、168o、1620゜3.72(2H+m+2
−H)、3.90(3H1s、0C1(s)、5.25
(31(。 m+6−uおよびCl2N”)、5.9(111,d−
d、J=4.5および8H2,D20添加により二重線
J=4.5Hzに変化、7−1() 、6.35(IH
+m、3−C11=C)l) 、6.89(IN、s、
C3Phz)、6.9(IH,d、J=16Hz、3−
CH)。 7.35(IOH,m、Ph−H)、8.06(2H,
br、s、DzOにより消滅NHz)、’8.21(2
11,br、s’、DzOの添加により消滅NHり、8
.36および9.07(各28.d。 J=6Hz、Py−H)、9.57(IH,d、J=8
Hz、0.0の添加により消滅、7−N)l)。 製造 隘1G 7−アミノセフェム中間体X■(Z異性体)(13,4
g、28ミリモル)とヘンズアルデヒド(3,3g、3
1ミリモル)との酢酸エチル(150m 1 )中の水
冷混合物に0.5N水酸化ナトリウム(56m!、28
ミリモル)を、反応混合物の温度を10℃未満に維持す
るように20分間にわたって情態した。混合物を冷却し
ながらさらに15分間かきまぜ、有機相を分離し、飽和
水性炭酸水素ナトリウム(100mltx2)で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液に少量の活
性炭を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮乾燥した。 残留物を四塩化炭素(50mAりに溶解して再び濃縮し
た。この手順を3回繰返し、混合物を逆相tlcにより
モニターし、出発7−アミノセファロスポリンがすでに
シッフ塩基に転化したことを確認した。溶媒を真空で除
去すると表題化合物X■(Z異性体)16.45gが薄
黄色粉末(推定純度85%、融点74℃(分解))とし
て生じ、それを精製しないで次の段階に使用した。 ■R: ν cm−’ 1780.1725.16
35゜製造 階l7 3−クロロプロペニルセフェムX■(Zi性検体(16
,4g)のアセトン(5mjり中の冷却混合物にヨウ化
ナトリウム(6,3g、42ミリモル)のアセトン(3
Omj)中の溶液を窒素雰囲気下に10分間にわたり情
態し、混合物を室温でかきの比が1.30未満に達した
とき(45分後)、混合物を四塩化炭素(400m1)
で希釈し、室温に放置した。比が1.10未満になった
とき(3時間後)、混合物をその容積の2分の1に濃縮
した。 濃縮液を少量の活性炭、およびケイソウ土を加えて濾過
した。濾過ケークを塩化メチレンと四塩化炭素との1:
1混合物(l OOmjりで洗浄した。 濾液と洗液と、を合せた溶液にイソニコチン酸アミド(
3,5g、28.7ミリモル)のジメチルホルムアミド
(20mA)中の溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮し
た。濃縮液を室温で1.5時間放置し、イソプロピルエ
ーテル(100mjlX3)で洗浄した。残留褐色半固
体を塩化メチレン(5Omjりに溶解し、溶液を酢酸エ
チル(1,5β)にかきまぜながら情態した。生じた沈
殿を濾過により捕集し、酢酸エチル(200mjりで洗
浄した。五酸化リン上真空で乾燥した後表題化合物XX
I −H(E異性体)17gが得られた。黄色無定形
粉末。 融点150〜155℃(分解)。nmrによる推定純度
80%。 IR:u cm’ 1775.1725.169
0.1635゜29B (255)。 NMR: δ 6 3.4−3.8(2L br、)、5.35(211,
br、)、5.41 (1B。 d、J=4Hz)、5.73(IH,d、J=4Hz)
、6.93(IH,s)。 6.91(IH,d、J=16Hz)、7.3−7.5
<158.br、s)。 8.40(2H,d、J=6.5)1z)、9.15(
2H,d、J=6.5Hz)。 製造 ぬ18 第四級化セフェムxxI−H(17g)の85%ギ酸(
25mJ)中の懸濁液に濃塩酸(5mlりを情態し、混
合物を室温で1.5時間かきまぜ、少量の活性炭で処理
した。混合物を濾過し、85%ギ酸(5nβりで洗浄し
た。濾液を洗液と合わせてアセトン(1β)中へかきま
ぜながら注加した。 生じた沈殿を濾過により捕集すると黄色粗生成物9、5
2 gが生じた。粗生成物(9,5g)の水(50ml
)中の懸濁液に少量の活性炭を加え、混合物を濾過した
。濾液をイソプロピルアルコール(700nβりにかき
まぜながら情態した。生じた沈殿を濾過により補集し、
少量のメタノール(30mJ)で洗浄し、乾燥すると表
題化合物Xx■−H(E異性体)7.58gが塩酸塩と
して得られた。淡黄色粉末。UVによる推定純度85%
。融点173〜188℃(分解)。 IR: p cIn−’ 1795.1680.
1620.1575.1540゜294 (457)。 NMII ; δ 2 3.82(2H,s)、5.17(IH,d、J=5H
z)、5.33(2H。 d 、 J=7Hz) 、 5.43 (IH,d、
J=5)1z) 、 6.37 (LH,d−t+J−
16および7Hz)、7.23(1)1.d、J=16
Hz)、8.34(2H,d、J=7Hz)、9.0O
(2H,d、J=7Hz)。 製造 隘19 α−シアノアセトアミド(252g、3モル)と亜硫酸
ナトリウム・(414g、6モル)との水(600nβ
)中の攪拌混合物に酢酸(371ml、10モル)を5
〜10℃で1.5時間にわたり加えた。混合物をさらに
1.5時間かきまぜ、6N−NaOHでpH8,5に調
整した。混合物に硫酸ジメチル(568m7!、6モル
)を15〜20℃で加え、混合物を45℃で1.5時間
かきまぜた。反応混合物を6N−NaOHT:pH8,
5に調整し、5℃で一夜放置すると沈殿が遊離し、それ
を濾過により捕集し、冷水で洗浄して風乾すると表題化
合物292g(77%)が褐色針状晶として得られた、
170〜172℃で融解。 IR: v cm−’ 3400.3180.
1720(sh)、1715.268(sh、3870
)。 NMII : δDMSO−d 4.20(3H,s、0CHs)、7.85(21(、
br、 NHK)。 元素分析、C4HsNJ□に対する 計算値: C+37.80;H13,97;N、33.
.06測定値: Cl37−43;H+3.75;N、
32.51゜B、2−メトキシイミノプロパンジニトリ
ル−2−シアノ−2−メトキシイミノアセトアミド(8
8,9g、0.7モル)、塩化ナトリウム(70g)お
よび塩化ホスホリル(97mA、1、05 モJI/)
の乾燥1,2−ジクロロエタン(350mjり中の攪拌
混合物を16時間還流した。不溶物をダイカライド(d
ical i te)パッドを通して濾過し、ジクロロ
エタンで洗浄した。 濾液を洗液と合せて攪拌氷水(1,5n)中へ注加し、
過剰の塩化ホスホリルを分解した。有機相を10%Na
HCO3(500m#) 、水(500m1t x 3
)および飽和NaCl2溶液(500mn)で洗浄し、
MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下に蒸留すると表
題化合物61.5g(81%)が得られた、沸点62℃
/24mmHgo (文献、沸点47〜48°C/l
・2mmHg)。 塩化アンモニウム(28,4g、0.53モル)の28
%アンモニア水(355ml)およびエタノール(18
0mA)中の溶液に2−メトキジイミノプロパンジニト
リル(58,0g、0.53モル)のエタノール(12
0mjり中の溶液を−15〜−10℃でかきまぜながら
30分にわたり滴加した。混合物を一10℃で一夜、次
いで室温(20〜25℃)で1日間かきまぜた。 反応混合物を水(350nl)とCH,CI。 (350mg)との間に分配し、水層を塩化ナトリウム
で飽和し、再びCH2Cl1z (300m j2
)で抽出した。有機抽出物を合せてMg5Qa上で乾燥
し、真空で蒸発させた。酢酸エチル(1,67り中の残
留物の溶液を酢酸でpH3〜4に調整すると表題化合物
が結晶として沈殿し、それを濾過により捕集して酢酸エ
チルで洗浄した。収量67.6g(69%)。融点15
2〜4℃(分解)。〔文献、融点150〜155℃(分
解)〕。 IR: p cm−’ 3160.2900.2
360.2235.2000.1665.1555.1
495.1415゜Uv: λ nm (t )
243(8500)、265(sh、5380)、30
5(sh、 1400) NMR: δ″″″− 1,88(3H,S、 CHaCOOH) 、4.15
(3H,S、 0CH3)7.60(4fj’、br、
)。 元素分析、CJ6N、o・cn、coonに対する計算
値: C,38,71;H,5,41;N、30.09
測定値: C,3B、71;)1,5.59;N、29
.51゜2−シアノ−2−メトキシイミノアセトアミジ
ニウムアセタート(125g、0.672モル)のCH
,OH(1,251)中の懸濁液にトリエチルアミン(
234m[、1,68モル)を−10℃で、次にB r
z (41,6mA、0.806モル)を−15〜−
10℃で20分にわたり滴加し、混合物を20分間かき
まぜた。混合物にKSCN (78,3g、 0.80
6モル)のCH,OH(550mj2)中の溶液を−1
5〜−1θ℃で1時間にわたり滴加した。0〜5℃で1
時間かきまぜた後、混合物を氷水(127り中へ江別す
ると結晶質沈殿が生じ、それを濾過により捕集し、水で
洗浄して風乾すると表題化合物120〔融点210〜1
5℃(分解)〕により与えられたものより約60℃高い
が、しかしこのスペクトルおよび微量分析データはその
構造をよく支持している。 IR: v cm−’ 3435.3260.
3120.2960.2245.2020.1630.
1545.1455.1415゜ Uv: λ nm (ε) 248(13300
)、310 (3470)。 NMR: δ 6 4.21(3H,s、OC1+、)+8.30(21,
br、 NHz)。 元素分析、C5H5N5O5に対する 計算値: C,32,78;H,2,75;N+38.
23;S、17.50 測定値: C,32,76、H,2,51;N、 38
.02;S、 17.50゜2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミ
ノアセトニトリル(18,3g、0.1モル)の4 N
−NaOH(250mjり中の混合物をかきまぜなが
ら50〜55℃で3時間加熱した。反応混合物をH3P
Oaでpl(1に調整し、酢酸エチル(100mg)
で洗浄し、NaCjlで飽和し、酢酸エチルとテトラヒ
ドロフランとの混合物で3回(3:1.300mAx、
l!および200 m j! X 1 )抽出した。抽
出物を合せてM g S Oa上で乾燥し、減圧下に濃
縮した。残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと表
題の酸の淡黄色結晶が得られた。収量16.8g(83
%)。融点、※ 184〜5℃(分解)〔文献 、融点、180〜182
℃(分解)〕。 IR: v cm ’ 3460.
3260.3140.1725.288(sh、362
0)。 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸(II[−1)(40
,4g、0.2モル)の乾燥CHzC7!z (400
mjり中の懸濁液にP(11゜(41,6g、 0.2
モル)を−50℃で1度で加えた。混合物を−20〜−
5℃で4時間かきまぜ、n−へブタンとイソプロピルエ
ーテルとの混合物(2:1.2A)中へ江別した。黄色
沈殿を濾過により捕集して同一溶媒混合物で洗浄し、減
圧下にKOH上で乾燥すると表題の酸塩化物46.0g
(90%)が生じた。 ヌジョー11 1R: ν cm−’ 1775゜※
特開昭57−158,769号(フジサワ、1982年
9月10日公表)(英国出願製造 隘20 ■−2“Z N、O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(2,
3ml、9ミリモル)と結晶性7−アミノ−3−[3−
クロロ−1−(Z)−プロペン−1−イル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩(X■)
(1,338g、 2.8ミリモル)(製造煮12
から)の塩化メチレン(10mjり中の混合物に2−(
5−アミノ−1,2゜4−チアジアゾール−3−イル)
−2−(Z)−エトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
(800mg、2.95ミリモル)をかきまぜながら−
lO℃で少しづつ加え、混合物を0℃で2時間放置した
。 混合物を酢酸エチル(200ml2)で希釈し、水で洗
浄し、減圧下に蒸発させた。残留物をイソプロピルエー
テルですり砕くと表題生成物■−2が無定形粉末として
得られた。収量1.70g(95〜%)。融点、〉15
0℃(分解)。 Uv: λ (C2H5OH) nm (ε)
285(11000)。 maχ NMI? : δ 6 pp省 1.26(3H,t+J=7)1z、CLC旦s)、4
.25(2H,q、J=7Hz。 CHzCH3)、5.90(1N、d−d、J=4およ
び8Hz、 7−H) 。 6.26(1)1.d、J=11Hz、3−CH)、6
.85(IH,s、CtlPhz)。 9.53(LH,d、J=8Hz、7−Ntl)。 製造 11k1.21 ■−29EおよびZ異性体の混合物 ■−2(1,90g、3ミリモル)(製造隘20から)
とヨウ化ナトリウム(1,4g、9ミリモル)とのアセ
トン(20mβ)中の混合物を室温で10分間かきまぜ
、次いで5℃で3時間放置した。混合物を減圧下に蒸発
させ、酢酸エチル(Loomりで希釈し、10%チオ硫
酸ナトリウムおよび水で洗浄して減圧下に蒸発させた。 残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと表題生成物
lX−2,1,82g(84%)が淡褐色無定形粉末と
して得られた。 IR: ν+nax (KBr) cm−’ 32
90.1770.1720.1670.1530.13
70.1220゜ XXl−Hヨーシト “E メチル(XXI−Hヨーシト)(E )3−クロロ
プロペニルセフェム(X■、Z異性体、42.8 g、
90ミリモル) (製造阻16から)の乾燥DMF (
80mn)中の冷却溶液にKl(20g、120ミリモ
ル)を1度で加え、混合物を室温でかきまぜた。反応は
UV吸収の比モニターした。比が1.10未満になった
とき(45分後)、混合物を塩化メチレン800mJで
希釈し、活性炭(4g)で処理して濾過した。濾過ケー
クをCHtCjlg 100mj!で洗浄した。濾液と
洗液を合せてこれに゛イソニコチンアミド(14,64
g)を加え、混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物を室温
で1.5時間保持し、トルエンとn−へブタンとの混合
物(1:1.60 Qmjりで洗浄した。 残留褐色半固体をCHzCNz (10Qmjりに溶
解し、溶液を酢酸エチル(31)に激しくかきまぜなが
ら情態した。P t Os上で真空で乾燥した後、第四
級化した表題化合物XX I −H157,37g(8
8%)がヨーシトとして得られた。 黄色無定形粉末。融点、150〜155℃(分解)。 この生成物は11m1でヨウ素化することにより得たも
の(製造隅17)に一致した。 製造 陽23 XVI ”Z CHCj!、中のクロロアセトアルデヒドの25%溶液
(69g、0.22 モJL、)を、N、O−ビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド(16,2m It、0
.06−T−/I/)を含むCHtCjlg (1,
1ff1)中のXVI(80g、0.11モル)の溶液
に−10”Cで1度で加え、混合物を5℃で一夜放置し
た。混合物を約0.31に濃縮し、酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの混合溶媒(1/2.0.67りで希
釈し、シリカゲル(ワコーゲルC−100,60g)を
加え、ダイカライドパッドを通して濾過した。濾過ケー
クを同じ溶媒系(0,2β)で洗浄した。濾液と洗液と
を合せて約0,21に濃縮し、ジラルド試薬T(60g
、0.26モル)および4N−MCIt (220ml
で処理し、X■塩酸塩数結晶でシードした。3時間かき
まぜた後、生じた結晶を濾過により捕集し、水(0,5
β)および酢酸エチル(0,5jりで洗浄し、真空で乾
燥すると表題化合物X■塩酸塩37g(70%)が得ら
れた、融点、〉185℃(分解)。淡黄色針高。この生
成物は製造隘12で得られたものに一致した。 製造 隘24 χW 電 7−アミノ−トリメチルアンモニオ3−クロロ−1−プ
ロペニル)クロロアセトアルデヒド(CHCJ、l中2
5%溶液、628mg、2ミリモル)のCH2CH2C
12(10中の溶液にN、O−ビス(トリメチルシリル
)アセトアミド(0,135m1.0.5ミリモル)お
よびXVI (72B+mg、 1ミリモル)を5℃で
順次加えた。混合物を5℃で一夜放置した。 混合物を蒸発させ、酢酸エチルとイソプロピルエーテル
との混合物(1/2.10mA)で希釈した。不溶物を
濾過により除去し、濾液を約5mj!に濃縮した。濃縮
物を4N−HCI! (2mg)で処理し、X■塩酸塩
でシードし、室温で1時間かきまぜた。結晶を濾過によ
り捕集し、酢酸エチル(10mjりおよび水(10mA
)で洗浄し、真空で乾燥すると表題化合物X■塩酸塩、
384mg(80%)が生じた、〉185℃(分解)。 淡黄色針高。この生成物は製造隘12により得られたも
のに一致した。 製造 N1125 (プロペン−3−イルオキシイミノ)酢酸メチJし N−(プロペン−3−イルオキシ)フタルイミド(E、
GrochosakiおよびJ、Jurczak+5
ynthests+ 1976.682、の手順に従っ
て製造) 685mg (3,37ミリモル)とヒドラ
ジン水和物175mg (3,35ミリモル)とのC!
H,OH5m 7!中の混合物を室温で1時間かきまぜ
た。生じた沈殿を濾過し、濾液と洗液とを合せた。その
溶液に2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸
メチル967mg(3,37ミリモル)を加え、混合物
を室温で1時間放置し、回転式濃縮器により濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した
。カラムをn−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で′f
4Hし、主生成物を含むフラクションを合ゼで減圧下に
濃縮した。収量514mg(46%)。融点、83〜8
6℃。 IR: ’maX(KBr) cm−’ 3100.
1745.171O11610゜Uv: λIIII
X (C211SOH) nm (ε)223C97
00)、242 (10000)。 NMR: δ(CDC123) ppm1.55(9
H,s、 BOC−H)、 4.40(28,d。 J=5Hz、 0−CHz)、 5.21(2O1m、
C,Hz=CH)。 5.90(LH,m、−CH=CHz)、9.50(I
I(、br、s。 N、H>。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ=1.2.4
−チアジアゾール−3−イル)−2−(プロペン−3−
イルオキシイミノ)酢酸メチル770mg (2,3ミ
リモル)と2 N −NaOH熔液3.5mff(7,
0ミリモル)とのCH+OH15mff中の溶液を30
分間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル
−H2O(1:1)10mj!で希釈した。水層を分離
し、6N−HC7!でpH2になし、酢酸エチル(10
ml×2)で抽出した。酢酸エチル溶液をMg5O。 上で乾燥し、回転式濃縮器により濃縮すると表題化合物
596mg(81%)が得られた。融点、134〜13
5℃(文献(算)、融点135〜136℃)。 IR: νIIIIX (ヌジョール) cm−
’3150.1745.1710.1550゜Uv:
λ、I、、、I(CJ50H) nm (G )
223(11000)、242(11300)。 NMR: δ(DMSO−d6)ppm1.55(9
H,s、 BOC−8)、 4.77(2H,d。 J−58z10−CHz)、 5.22(2t(、m、
C,且t=cI() 。 6.0(1)1. tn、 CH=CHz)。 il) 1.C5endes他、J、Antibio
tics、36.1020(1983) 。 1−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−L 2.
4−チアジアゾール−3−イル)−2−(プロペン−3
−イルオキシイミノ)酢酸57 ’Omg (1,74
ミリモル)のトリフルオロ酢酸6mβ中の溶液を室内温
度で1時間放置した。 蒸発させ、次いでイソプロピルエーテル30m1ですり
砕くと表題化合物3’?6mg(95%)が得られた。 融点、109℃(分解)。 IR: ν1IIIX(ヌジョール) cm−’3
1130.1710.1545.1460゜Uv:
λMIX (CJSOH) nm (8)245 (
13500)。 NMR: δ(DMSO−d6) I)pH14,7
7(2H,d、 J=5H2,0−CH2)、 5.2
0(2H。 m、 CH=CH)、 6.0(1B、 m、 CH=
CH2) 。 (11特開昭57−112,396号(7/13/82
、フジサワ)、英国出願第7,935,538号(10
/12/79)。 m−3,350mg (1,54ミリモル)と五塩化リ
ン410mg (1,97ミリモル)とのジクロロメタ
ン(5mjり中の溶液を25℃で1時間、かきまぜた。 反応混合物をn−ヘキサン60m1中へ江別し、沈殿を
濾過した。収量323rag。 IRニジ1IllX(ヌジョール) cm−’ 1
765゜製造 魚26 −3−イル)−2−プロバルギルオキシイミノアN−プ
ロパルギルオキシフタルイミド(11870mg (4
,32ミリモル)とヒドラジン水和物200mg (4
,0ミリモル)とのエタノール5川p中の懸濁液を25
℃で1時間かきまぜて濾過した6濾液と洗液とを合せ、
これに2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸
メチJX” 1.0 g (3,86ミリーT−JL
7)を力Uえた。溶液を1時間放置し、減圧下に濃縮し
た。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで濃
縮すると表題生成物319mg(27%)が得られた。 融点、72〜75℃。 IR: νmay (KBr )’ Cm−’3
200.2380.1745.1710.1610゜u
v: λmsx (C2H5OH) nm (ε)
235 (12200)。 NMR: δ(DMSO−dJ pplnl、56(
9H,s、 BOC−11)、 3.55(1B、 t
。 J=2Hz、 CHミCH)、 4.85(2H,d、
J=2Hz。 −CHz−C=CH)+ 8.9(LH,br、s、
N)I)。 (1)商業的に入手可能、Aldrich a(211
,C5endes他、J、Antibiotics 3
6.1020(1983) 。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−プロパルギルオキ
シイミノ酢酸メチル490mg(1,4ミリモル)と2
N−NaOH水溶液2.2m1(4,4ミリモル)との
CH,OH14mβ中の溶液を30分間還流した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、溶液に酢酸エチル−H2O(
1: 1)10mnを加えた。分離した水層を5N−M
CIでpH2になし、酢酸エチル(2×10mff1)
で抽出した。M g S O4上で乾燥し、次いで有機
相を濃縮すると表題化合物149mg(89%)が得ら
れた。融点、135℃(分解)。 IR: ν、、、 (ヌジョール) cm−’3
350.1720.1670.1550゜υV : λ
maX(C2H5OH) nm <ε) 233(1
1500)。 NMR: δCOMSO−db)ppm1.55(9
H,s、’BOC−H)、 3.55(IH,t。 J=2Hz、C=CH)、 4.89(2H,d、
J=2Hz。 cq、−c=CH)、 9.0(LH,s、 NH)
。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1、,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−プロパルギルオ
キシイミノ酢酸410mg(1,26ミリモル)のトリ
フルオロ酢M5mβ中の溶液を25℃で1時間放置した
。濃縮後残留物をイソプロピルエーテル25m1ですす
砕くと表題化合物204mg(72%)が得られた。 融点、156〜158℃(分解)。 IR” max (ヌジョール) cm−’330
0.2480.1730.1610゜Uv: λ1I
−X(CzHsOH) nm (8) 234(1
2000)。 NMR: δ(DMSO−d6) pptR3,52
(IH,t+ J=2Hz、C=CH)+ 4.86(
2H,d。 J=2Hz、CHz−C=CH)、8.10(211,
br、s、NH)。 (3)特開昭57−112,396号(7/13/82
、藤沢)、英国出側第7,935,538号(10/1
2/7.9) 。 DI’−4,175mg (0,07ミリモル)と五塩
化リン182mg (0,88ミリモル)とのジクロロ
メタン(2mn)中の混合物を一5℃で1時間かきまぜ
た。反応混合物をn−ヘキサン30m7!中へ江別し、
沈殿を濾過した。収量65mg(34%)。 IR: ν1llaX (ヌジョール) cm−
’ 1770゜製造 隘27 八、2− (5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1゜
2.4−チアジアゾール−3−イル)−2−シN−(シ
クロペンチルオキシ)フタルイミドL′860mg (
3,7ミリモル)とヒドラジン永和物185mg (3
,7ミリモル)とのC2Hs OH5ml中の懸濁液を
室温で1時間かきまぜ濾過した。濾液と洗液とを合せ、
2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸メチル
52ゝ1.06g(3,7ミリモル)に加えた。溶液を
室温で1時間放置し、真空で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。n−ヘ
キサン−酢酸エチル(4:1)で溶離し、次いで蒸発す
ると表題化合物が得られた。収量906mg(81%)
。融点、115〜118℃。 IR: νlImx (KBr) Cm−’3200
.1745.1710.1550゜Uv: λ1Il
ax (CzHsOH) nm (ε)217(18
00)、252 (7600)。 NMR: δ(CDCe 3) ppm1.51(
9H,s、BOC−H)、1.60(8H,br、s。 H(■)、 3.88(38,s、 0CH3)、 4
.90(LH。 (1)米国特許第3,971,778号(7/27/7
6、Glaxo ) 、英国出願第49.255号(1
0/25/72) 。 f2) 1.C5endes他、J、Antibio
tics 36.1020(1983) 。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオ
キシイミノ酢酸メチル500mg(1,34ミリモル)
と2N−NaOH溶液(2ml 4ミリモル)とのCH
3OH15m7!中の溶液を30分間還流した。反応混
合物を濃縮し、溶液に酢酸エチル−H2O(1: 1)
10mAを加えた。水層を分離し、6N−HC4でp
H2とし、酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、M g S Od上で乾燥し
て減圧下に濃縮すると表題化合物377mg(78%)
が生じた。融点、185℃(分解)。 Ill F νIIIIN (KBr) Cm
−’3160、1710.1550゜ uv; 2M−1l(C2H5O)1) nll+
(’ ) 238(13300)−NMJi :δ(D
MSO) ppm 1.51(9H,5,BOC−H)、 1.70(8H
,br、s、。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ=1.2.4
−チアジアゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオ
キシイミノ酸M348mg(0,97ミリモル)のトリ
フルオロ酢酸2ml中の溶液を室温で1時間放置した。 反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物ををイソプロピ
ルエーテル5mfおよびヘキサン10mgですり砕くと
表題化合物215mg(86%)が得られた。 融点、162〜165℃(分解)。〔文献(3)融点1
60〜165℃(分解)〕。 IRi I’1llllX (ヌジョール) c
m−’3290.3200.1710.1615.16
00゜Uv: λIIIIX (CJsOH) nm
(ε) 283(13300)。 NMR: δ(DMSO−d6) pPJnl、17
−2.10(8H,m)、 4.60−4.98(01
,m)。 8.22(2H,s)。 (3) 特開昭57−158,769号(9/30/
82、藤沢)、英国出願第8,107,134号(3/
6/81)。 ミノアセチルクロリド 111−5.190mg (0,74ミリモル)と五塩
化’J ン219mg (1,0ミリモル)とのジクロ
ロメタン(2mIl)中の溶液を室温で1時間かきまぜ
た。反応混合物をn−へキサン50ml1中へ注加した
。生じた沈殿を濾過により捕集した。 収fit 1 2 2mg (60%) 。 IR: νmay (ヌジョール) cm−’
1760゜製造 地28 ■−ヒドロキシヘンシトリアゾール(2,7g。 20ミリモル)とジシクロへキシルカルボジイミド(4
,12g、20ミリモル)とのDMF65mm!中の混
合物を室温でかきまぜた。15分後、攪拌混合物にll
−1(4,04g、20ミリモル)を0℃で加え、攪拌
を3時間続けた。反応混合物を濾過して不溶性尿素を除
去し、濾過ケークを少量のDMFで洗浄した。濾液と洗
液とを合せて氷水800ml中へ注加した。沈殿を濾過
により捕集すると表題化合物が淡灰色粉末5.24g(
82%)が得られた。融点、189〜192℃(分解)
。 IR: ν+++a* (KBr ) cm−’1
815.1620.1540.1415.1090.1
060.1005.945.865.740゜ Uv: 2m。、 (CJ50H) nm (E
) 246(580)、283sh(22B)。
その製造における一定の中間体に関する。 構造式に示したように、式Iの化合物はアルコキシイミ
ノ基に関して「シンJまたはrZJ配位を有する。化合
物は幾何異性体であるので、[アンチ」異性体の若干も
また存在することができる。 本発明は少くとも90%の1シン」異性体を含む式Iの
化合物を含む。好ましくは式Iの化合物は相当する「ア
ンチ」異性体を実質的に含まない「シン」異性体である
。 ?ルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体に加えて
、代1の化合物(および式■および■の中間体)はまた
プロペニル暴の二重結合に関する幾何(シスおよびトラ
ンス)異性体を形成する。 これらの化合物のシス(rZJ)およびトランス(1’
EJ)yIj性体はともに本発明の範囲内に特定的に含
まれる。 式1の化合物の無毒性の、製薬上許容される塩には鉱酸
例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸とのfjI
fいあるいは有機カルボン酸またはスルホン酸例えば酢
酸、1〜リフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸
、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ヘンセンスルボン酸、p−トルエンスルホン酸お
よびペニシリンお3Lび一1!ファロスボリンの技術に
知られ、使用される他の酸との塩が含まれる。これらの
酸付加塩の製造は常法により行なわれる。 J(1の生理学的に加水分解可能なエステルの例にはイ
ンダニル、フタリジル、メトキンメチル、アセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、グリツルオキシメチル
、フェニルグリシルオキシメチル、5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチルおよびペ
ニシリンおよびセファロスポリンの技術に知られ、使用
される他の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれ
る。 そのようなエステルは当該技術に知られた常法により製
造される。 R1が水素である式lの化合物(,1種々のグラJ・陽
性およびダラム陰性のfiIのに対し1171い抗菌活
性を示し、人を含め動物における細菌感染の治療に有用
である。式Iの化合物は公知の薬剤二重・リヤーおよび
賦形剤を用いる常法で非経口用に配合することができ、
単回投与形態または多四投り用容器中に存在することが
できる。それらの組成物は油性または水性ビヒクル中の
溶液、懸濁71シまたは乳S液の形態であることができ
、また通常の分11k、懸濁または安定剤を含むことが
できる。組成物はまた、例えば無菌の、発熱物質を含ま
ない水ご使用前に復元する乾燥粉末の形態であることが
できる。弐■の化合物はまたカカオバターまたは他のグ
リセリドのような通常の座薬ヘースを用いて座薬として
配合することができる。本発明の化合物は、望むならば
ペニシリンまたは他のセファロスポリンのような他の抗
生物質と組合せて投Ijするこ、とかできる。 単11目’j−’j /li Jr<で提供されるとき
、組成物は好まり、 <はj−いの活111成分を約5
0〜約1500■含f1−する。式1の化合物の用量は
、患者の体重、年令、並びに疾、Iあの個々の性質およ
び程度のような因子により、IK師の裁量内にある。し
かし成人に対Jる用量は通常投りの顯度および経路によ
りIL1約500〜約5.000■の範囲内であろう。 成人に筋肉内土〕日よ静脈内に投与するとき、分割r1
1−tCI III約750〜約3.ooomgの全用
量が通常1分であろうが、しかし若干の化合物のより高
いIll+tIがシュードモナス(Pseudomon
as 11感染の場合に望ましいがもしれない。 式、 Nヨヨ■≡Q の第四級アン干ニオ凸は非環式、環式または2つの組合
セであることができ、窒素、硫黄および酸素から選んだ
I (IJJまたはそれ以上の追加のへテロハ;ミ子を
含む゛ことができる。 非環式第四級アンモニオ晶の例は式、 −If−R’ I R 〔式中、R6、R7およびR1+は同一かまたは異なる
ことができ、例えば(低級)アルキルまたは置換(低級
)アルキル(その置換基は例えばハロゲン、アミノ (
ただし、アミノ基はα−炭素上にあることができない)
、ヒドロキシ(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあ
暮ことができない)、(低級)アルコキシ(ただし、ア
ルコキシ基はα−炭素上にあることができない)である
)、(低級)アルキルチオ、(低級)アルキルアミノ、
ジ(低級)アルキルアミノ、カルバモイル、(低級)ア
ルケニル、フェニル(低級)アルキル、フェニルまたは
置換フェニル(その置換基は例えばハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、(低級)アルキルアミノ、ジ(低級)アル
キルアミノ、アシルアミノ、(低級)アルキル、(低級
)アルキルチオ、(低級)アルコキシなどであることが
できる)であることができる〕 のノ五である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全不飽和単環式蝮素環
系、および少くとも1つのN含有環が完全に不飽和であ
るー、環式複素環系である。適当な環式第四級アンモニ
オ環系には、例えば式、〜(量〕 c式中、R9およびR10は同一がまたは異なっていて
、例えば水素、ハロゲン、アミノ、(低級)アルキル、
(低級)アルケニル、(低級)アルキルチオ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、(低級)アルコキシ、(低級)アルコ
キシ(低級)アルキル、?9 アミノ (低級)”アルキル、(低級)アルキルアミノ
、ジ(低級)?ルキルアミノ、カルボキシ(低級)アル
キル、カルボキン(低級)アルキルアミノ、カルボキシ
(低級)アルキルチオ、カルバモイル、N−(低級)ア
゛ルキルヵルバモイル、ボルニル、ピリジル、アミジノ
、グアニジノなどであることができる〕 などのものが含まれる。複素環の構造が許容する場合に
R9と1ン10とが一緒になって3〜5個の炭素原子を
含むアルキレン基、例えばプロピレンであることができ
る。 XJI合七だ非環式/環式第四級アンモニオ基の例には
、例えば式、 〔式中、+<11は例えば(低級)アルキル、(低級)
アルコキシ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アル
キル(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあることが
できない)、カルボキシ(低級)アルキル、アミノ (
低級)アルキル(ただし、アミノWはα−炭素ににある
ことができない)、(低級)アルケニル、ハV(低級)
アルキル、アリルなどであることができ、12+zは例
えば水素、ヒドロキソ、ハロゲン、(低級)アルキル、
ヒドロ−1−シ(低級)アルキル、(低級)アルコキシ
(低級)アルキル、ハロ(低級)アルキル、アミノ (
低級)アルキル、(低級)アルコキシ、(低級)アルキ
ルチオ、(低級)アルケニル、アミノ、(低級)アルキ
ルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ、アシルアミノ、
アシルオキシ、カルバモイル、アミジノ (低級)アル
キル、フェニル、ピリジル、アミジノ、グアニジノなど
であることができる〕などのものが含まれる。 好ましい第四級アンモニオ基は式、 RIT+ 式中、 +2141.RI4およびRlsは同一かまたは異なっ
ていて、(低級)アルキル、(低級)アルケニル、アミ
ノ (低級)アルキル(ただし、アミノ基はα−炭素上
にあることができない)、またはヒ]・ロキシ(低級)
フルキル(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素1にあるこ
とができない)であり、RI6水素、(低級)アルキル
、(低級)アルコキシ、(低級)アルキルチオ、アミノ
、(低級)アルキルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ
、ホルミルアミノ、(低級)アルカノイルアミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、カルボキシ(低級)アルキル、カ
ルボキシ(低級)アルキルチオ、ヒlロキシ(低級)ア
ルキル、ハロ(低級)アル:1−ル、アミノ (低級)
アルキル、(低級)アルニ1キノ(低級)アルキル、カ
ルバモイルまたはN−(低級)アルキルカルバモイルで
あるか、または1216は3〜5個の炭素原子を有する
二価アルキレン暴を表わすことができ、 R17は(低級)アルキル、(低級)アルコートシ(低
級)アルキル、ハロ(低級)フル・1−ル、アリル、ヒ
ドロキシ(低級)アルキル(ただし7、ヒドロキソ暴は
α−炭素上ではない)、アミノ (低級)アルキル(た
だし、アミノ基はα〜炭素上ではない)、またはフェニ
ル(低級)アル4−ルであり、RIBは水素、(低級)
アルキル、(低級)アルコキシ、(低級)アルコキシ(
低級)アルキル、(低級)アルキルチオ、アミノ、(低
級)アルキルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ、カル
ボ:1−シ、ヒドロキシ、カルボキシ(低級)アル;1
−ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノ (低級)
アルキル、ポルミルアミノ、(低級)アルカノイルアミ
ノ、カルバモイルまたはN−(低級)アルキルカルバモ
イルであり、 nは1〜3(包括)の整数であり、 ZばCH2であるか、あるいはnが2であるときにzは
またS、OまたはN−R”(式中、R19は水素または
く低級)アルキルである)であることができ、 1720およびl−(21は同一かまたは異なっていて
、水素、(低級)アルキル、(低級)アルコキシ、(低
級)アル−1−ルチオ、アミノ、(低級)アルキルアミ
ノ、ジ(低級)アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノ (低級)ア
月バドル、(低級)アルコキシ(低級)アルキル、カル
ボキシ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキル
アミノ、(低級)アルカノイルアミノ、カルボキシ(低
級)アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはN−(低
級)アルキルカルバモイルである〕 のちのである。 殊に好ましい第四級アンモニオ裁はIf−(低級)アル
キルピロリジニオ(殊にN−メチルピロリジニオ)、ト
リ (低級)アルキルアンモニオ(殊にトリメチルアン
モニオ)、ピリジニオ、アミノピリジニオ、ホルミルア
ミノピリジニオ、カルバモイルピリジニオ、アミノ (
低級)アルキルピリジニオ、カルボキシピリジニオ、ヒ
ドロキシ(低級)アルキルピリジニオ、N−(低級)ア
ルキルカルバモイルピリジニオ、(低級)アルキレンピ
リジニオ、2−メチルチアゾリオおよび2−アミノ−5
−チアゾロC4,5−c)ピリジニオである。 式Iの化合物において、R2の殊に好ましい意味は(低
級)アルキル(殊にメチル)、3〜5個の炭素原子を含
むシクロアルキル、3〜5個の炭素原子を含む1−カル
ボキシシクロアルク−1−イル、アリル、プロパルギル
およびカルボキシ(低級)アルキル(殊に2−カルボキ
シプロプ−2−イル)である。本発明の最も好ましい化
合物は (1)7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド)−3−[トリメチルアンモニオ+−リメチルアンモ
ニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェムー4
−カルボキシレート、(2)7− (2−(5−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモニオ3−
1−メチルピロリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕
−セフコニ11−4−カルボキシレート、(3) 7
− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−1
−(3−ピリジニオ−1−プロペン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルホキシレー1−1 (4)7− C2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アソ゛−月ハー3−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
3−アミノピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェムー4−カルボキシレート、(5) 7−
(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリ
メチルアンモニオトリメチルアンモニオ3−ホルミルア
ミノピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−セフエ
ム−4−カルボキシレート、(6)7− (2−(5−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモニ
オトリメチルアンモニオ3−アミノメチルピリジニオ)
−1−プロペン−1−イル〕−セフエム−4−カルボキ
シレート、(7)7°−(2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアン
モニオ3−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−
1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(8)
7− (1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ4−カルバ
モイルピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−セフ
エム−4−カルボキシレート、(9)7− (2−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモ
ニオ1−(2−メチルチアゾリオ)−1−プロペン−1
−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(10)
? −(2−(5−アミノ−1,2!、4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ2−ア
ミノ−5−チアゾロ(4,5−C)ピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレー
ト、(11) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモ
ニオ4−ヒドロキシメチルピリジニオ)−1−プロペン
−1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(1
2)?−(1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ3−ヒ
ドロキシメチルピリジニオ)−1−プロペン−1−イル
〕−セフエム−4−カルボキシレート、(13) 7−
(2−(5−アミノ−1,2,、lデアジアゾール−
3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリ
メチルアンモニオトリメチルアンモニオ4−+N−メチ
ルカルバモイル)ピリジニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−セフエム−4−カルボキシレート、 (14)’l−(1−(5〜アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ2
,3−プロピレンピリジニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕=3−セフェムー4−カルボキシレート、(15)
7−[1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド)−ト
リメチルアンモニオトリメチルアンモニオ4−カルバモ
イルピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕=3−セ
フェムー4−カルボキシレート、(16)7−〔2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド〕〜3
− (トリメチルアンモニオ4−カルバモイルピリジニ
オ)−1−プロペン−1−イル〕−セフエム−4−カル
ボキシレート、 (17)7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−アリルオキシイミノアセ
トアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−1−
イル〕=3−セフェムー4−カルボキシレート、(18
) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−プロパルギルオキシイミノア
セトアミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモ
ニオ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、 (19) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
4−カルボキシピリジニオ)−1−プロペン−1−イル
〕−セフエム−4−カルボキシレート、(20) 7−
[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)〜2−エトキシイミノアセトアミド) −i
(3(4−カルボキシピリジニオ)−2−プロペン−
1−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、 (21) 7−(2−(’5−アミノー1,2.4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
3−カルボキシメチルピリジニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−セフエム−4−カルボキシレート、(22)
7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−:3− [トリメチルアンモニオ4ニカルポキシメ
チルチオピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−セ
フエム−4−カルボキシレート、である。 種々の反応物、中間体および最終生成物に用いた符号系
は次のとおりである: ローマ数字は化合物が最終生成物(1)であるか、ある
いは中間体または他の反応物(他のすべてのローマ数字
)であるかを示す。アラビア数字および文字は化合物の
全体のクラス(属)を意味する場合に使用されない。 アラビア数字は置換基R2の特定の意味を示す。 特定のRZ基が通常のカルボン酸保護基により保護され
たカルボキシル基を含むならば、この事実を示すために
アラビア数字の後に「プライム符号」(′)が使用され
る。カルボキシル基が保護されていなりれば「プライム
符号」は用いられない。 「プライム符号」はまた保護されたカルボキシル基を含
むR2基を包括的に示すときに包括的R2置換基に使用
される(例えばR2′)。 化合物数字の末端の文字は第四級アンモニオ基■ −N==Q の特定の意味を示す。 便宜上、好ましいR2基および第四級アンモニオ基の若
干に示したアラビア数字および文字が次に示される。 アラビア数字 R2 1−メチル 2 − エチル 3 − アリル 4 − プロパルギル 5 = シクロペンチル ■ 対 −N■≡Q A、=l−メチルピロリジニオ B −ピリジニオ c =2−アミノ−5−チアゾC1(4,5−c)ピ
リジニオ D =)リメチルアンモニオ E =3−アミノピリジニオ F =3−ホルミルアミノピリジニオG =3−カ
ルバモイルピリジニオ H=4−カルバモイルピリジニオ 1 =3−アミノメチルピリジニオ J =2−メチルチアゾリオ K =3−ヒドロキシメチルピリジニオL =4−
ヒドロキシメチルピリジニオM=4−(N〜メチルカル
バモイル)ピリジニオ N =4−カルボキシピリジニオ 0=2.3−プロピレンピリジニオ 1)=3−カルボキシメチルピリジニオQ −4−カル
ボキシメチルチオピリジニオ本発明の化合物の一次評価
において、化合物の最小阻止濃度(M I C)を、6
群で試験微生物32菌株に対しミューラー・ヒントン(
Muiler−Hinton)寒天中の倍々寒天希釈法
により測定した。これらの試験で測定されたMICの幾
何平均が表1に示される。 (G+)−da :ペニシリン感受性S、アウレウス
(S、 aureus ) (5株)(Q+)−1b
:ペニシリン耐性S、アウレウス(S、 aure
us ) (5株)(G−)−1a:セファロチン感
受性E、コリ(E。 coli ) (2株) 、K1.−ニーモニア0[1
,pneu+noniae (1株)およびPr、
ミラビリス(Pr。 m1rabilis ) (2株) ((、−) −1b :セファロチン耐性E、コリ(
E。 coli ) (3株)および K1. ニューモニア
(K1. pneumoniae(2株) (G−)−n :M、モルガニイ(M、 morga
nii )(1株)、Ent、クロアカニ(Ent。 cloacae ) (2株)およびSet、マルセソ
センス(Ser、 marcesens)(2株) (G−) −m :Ps、アエルギノーザ(Ps。 aeruginosa ) (7株) 表2は式1の種々の化合物について、選んだ微生物に対
するマウスにおける50%感染防禦量(PD、。)を示
す。表3は20■/ kgの投薬においてマウスに対し
試験化合物を筋肉内投与した式■の種々の化合物の血中
濃度を示す。 他の観点において、本発明は式Jの化合物の製法に関す
る。好ましい手順は反応図式1a、lbおよび1cに示
され、その一方の手順は反応図式2に示される。略号r
PhJはフェニル基を表わす。従って−C1((Ph)
2成分はベンズヒドリル基であり、それは好ましいカ
ルボン酸保護基である。 R2がカルボキシル基を含むとき、カルボキシル基をt
−ブチル成分のような通常のカルボン酸保護基で保護す
ることが好ましい。Yはクロロ、ブロモまたはヨードを
表わす。 反応図式1a COOCH(Ph);’ し0υ 反応図式1aには化合物■から化合物Xllへ進む2つ
の選択方法が示される。第三級アミン(XI)を用いる
直接経路は式Iのすべての化合物の製造に適用できる。 化合物Xを経由する間接経路は第二級アミンを反応物と
して用い、次の段階で第四級化する。第二級アミンRR
’NHは非環式(例えばジメチルアミン)または環式(
例えばピロリジン)であることができ、従ってこの間接
手順は第四級アンモニオ基が非環式または非環式/環式
の混成である式Iの化合物の製造に適する。この間接経
路は第四級窒素が完全に不飽和の複素環(例えばピリジ
ニオ、チアゾリオ、2−アミノ−5−チアゾロ(4,5
−c)ピリジニオなど)である式Iの化合物の製造に適
しない。 反応図式lb ■ C00CR(Ph) 2 ↓ 反応図式1bは、出発物質(+1)の7−アミノ基が多
くの反応段階の間シッフ塩基として保護され、所望の7
=側鎖酸が製造中の後期に添加される点で反応図式1a
の変形である。それ以外の一般手順は同様である。 反応°式1c 反応図式1cは反応図式lbの一層の変形である。反応
図式1aおよび1bにおいては3−側鎖の第四級化は最
後の段階であるが、しかし反応図式1cでは最後の段階
は7−アミノ基のアシル化である。反応図式1a、lb
および1cの間の関係は次のフローチャートに示される
。 反応図式1a、1bおよび1cにおいて、ヘンズヒドリ
ル基が好ましいカルボン酸保護基として示された。当該
技術によく知られた他のカルボン酸保護基を使用できる
ことは当業者により理解されよう。アシル化酸■は誘導
体の形態、例えばその酸塩化物、活性化されたエステル
、混合酸無水物などとして用いることができ、そのすべ
てが当該技術によく知られている。それをその酸塩化物
の形態で用いることが好ましい。アシル化#■はまた、
その通常のアミノ保護基、例えばN−1−リチル、N−
ホルミルなど、により保護されたアミノ基を有すること
ができる。ホスホニウムヨーシト(■またはXV)を転
化してホスホリリド(■またはXVI)を生成させるた
めに用いる塩基はNa0)l、NazCO3、I RA
−410(OH−)樹脂、IRA(coi −)樹脂
など、またはそれらの混合物のあることができる。、ホ
スホリリド■を3−クロロプロペニル−3−セフェム化
合物■に(または化合物XVIを化合物XVIIに)転
化するために用いるクロロアセトアルデヒドは商業的に
入手できる40〜50%水溶液、蒸留した溶液(例えば
70%)または無水のアルデヒドであることができる。 化合物■から製造した化合物■(図式1a)が典型的に
プロペニル二重結合において約2=1のZ:E比を有し
たことが見出された。一方、化合物にVII[から製造
した化合物■(図式lb)は典型的にほとんど独占的に
Z異性体であった。その差異は用いた経路でなくてビソ
ティヒ(Wittig)反応(■を纏へ、またはXVI
をX■へ)に用いた条件にあるかもしれない。またビソ
ティヒ(Wittig)反応(図式Ia中の■から■へ
、および図式lb中のXVIからX■へ)における適当
なシリル試薬、例えばN、O−ビス(トリメチルシリル
)アセトアミドの使用が■およびX■の収率および純度
の改良を佳したことが認められた。その反応は2〜5当
量のシリル試薬で行うことが好ましい。クロaプaベニ
ルセフェム(W)をアセトン中でNalと反応さセると
ヨードプロペニルセフェム(IX)が生し、プロペニル
基中の二重結合はヨウ素化の間にZからEへ再生化され
た。短い反応時間は親化合物■の立体配置を大部分保持
するが、長い反応時間は主に化合物IXのE異性体を生
した。しかし、高温における過度の反応時間はより低い
純度の化合物IXを生ずる。25℃で約10分、および
5°Cで2時間が純IXを好収率で生ずることが見出さ
れた。反応図式IC用いたとき、化合物XVIIをNa
lでヨウ素化すると、ヨウ素化が実質的に終ったときに
、アセトン溶液をcczaで希釈し、反応の異性化部分
を7セトンーCCZ、で行なえば一層純粋な化合物が得
られることが見出された。クロロプロペニルセフェム(
XVII)のヨードプロペニルセフェム(χIX)への
ヨウ素化をDMF中、Klで行なったときに、ZからE
への二重結合の異性化がヨウ素化と同様に早く進行した
。全反応は室温で45分以内に完了し、反応の過程にお
いてccz4により希釈しないで純XIXが生じた。 化合物Xllは、通常精製しないでデブロッキングし、
最終生成物(I)はウォーターズ・アソシ工−テス(W
aters’ As5ociates) PrepP
A K −500/C+eカートリツジから移した充て
ん物を入れたガラスカラムを用いる逆相カラムクロマト
グラフィーにより精製した。 VI ■ C112N ■ 2N=0 上記簡単な略示形態で示される反応図式2は、化合物X
XIII (、反応図式1aの化合物■に等しい)が第
四級化前にそのS−オキシドに転化されることを除き、
反応図式1aと同様である。化合物XXVは次に還元さ
れ、反応図式2の残りは反応図式1aのとおりである。 反応図式2において、7−側鎖のアミノ基はトリチル基
のような公知アミノ保護基で保護することが好ましい。 弐■のアシル化酸は公知化合物であるが、またD
は公表された手順により容易に製造される。19835
o 年10月12「1に公告された欧州特許明細書箱7
.470号(出願公開(1980年2月6日)にはR2
が〉チル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである
弐■の化合物の製造が例示される。従来の技術の説明に
おいて言及した米国特許第4 、390 、534号に
はR2が、例えばシクロ、ペンチル、2−シクロペンテ
ン−1−イル、アリル、2−プロピニル、1−t−プチ
ルオキシ力ルホニルー1−メチルエチル、1− L−プ
チルオキシ力ルホニルー1−シクロペンチル、1−エト
キシカルボニル−1−メチルエチル、t−ブチルオキシ
カルボニルメチル、1〜も一ブチルオキシカルボニルー
2−メチルプロピル、トリチルなどである広範な弐■の
化合物の製造が示される。 反応図式1a、1bおよび1cに出発物質として使用さ
れる化合物■、(7−アミノ−3−クロロメチル−3−
セフエム−4−カルボキシラード)は公知化合物である
。 本発明の第四級アンモニオ化合物の製造に利用される式
×Iの第三級アミン(および第二級アミン、RR’NH
)は公知化合物であるか、または当業者により容易に製
造される。アミンの多くは市販されている。 本発明はまた、式 〔式中、R1は水素または通常のアミノ保護基であり、
R2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または枝分
れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシクロア
ルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 S (式中、R3は水素、(低級)アルキルまたはカルボキ
シルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級)
アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とR5
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜
5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる)の基であり、 ■ N、EE■≡Q は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬−E許容される塩
および生理学的に加水分解可能なエステルを製造する方
法であって、式、 〔式中、R2’はR2と同一であるか、あるいは代る) の基であり、B1は通常のカルホキシル保護基であり、
B2は水素または通常のアミン保護基であり、Zはクロ
ロ、ブロモまたはヨードであり、mはOまたは1である
〕 の化合物を第三級アミン保護基と(または順次第二級ア
ミンRR’NHおよび式R”Zの化合物と)反応させ、
mが1であれば常法によりスルホキシドを還元し、次に
すべての保護基を常法により除去することを含む方法を
提供する。 本発明はまた、式 〔式中、R1は水素または通常のアミノ保護基であり、
R2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または枝分
れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシクロア
ルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 (式中、R3は水素、(低級)アルキルまたはカルボキ
シルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級)
アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とRS
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜
5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる)の基であり、 ■ −Nミ==Q は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容される塩お
よび生理学的に加水分解可能なエステルを製する方法で
あって、式、 の化合物を式、 〔式中、R”はR2と同一であるか、あるいは式、入 (式中、X、R’およびR5は前記のとおりであり、1
31 は通常のカルボキシル保護基である)の基であり
、B2は水素または通常のアミノ保護基である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体でアシル化すること
を含む方法を提供する。 反応はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルボスポルア
ミド、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、
ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルなどのような非水性有機溶媒またはそのような溶
媒の混合物中で行なねれる。反応は約−10℃〜約+5
0℃の温度で便宜に行なわれ、通常反応を室温で行なう
のが好ましい。第四級化段階中、少くとも1モルの第三
級アミンを化合物■、XIX 、 XXl11またはX
XIVノ1モルあたりについて使用すべきであり、通常
約25〜100%過剰の第三級アミンを用いることが好
ましい。 上記反応においてB1として使用するのに適するカルボ
キシル保護基は当業者によく知られ、アラルキル基例え
ばベンジル、p−メトキシヘンシル、p−ニトロベンジ
ルおよびジフェニルメチル(ベンズヒドリル);アルキ
ル基例えばt−ブチル;ハロアルキル基例えば2. 2
. 2−)リクロロエチル、および文献、例えば英国特
許第1 、399 、086号、に記載された他のカル
ボキシル保護基が含まれる。酸で処理することにより容
易に除去されるカルボン酸保護基を用いることが好まし
い。殊に好ましいカルボン酸保護基はベンズヒドリルお
よびt−ブチル成分である。 B2として使用するのに適するアミノ保護基はまた当該
技術によく知られ、トリチル基およびアソル基例えばク
ロロアセチル、ホルミルおよびトリクロロエトキシカル
ボニルが含まれる。酸で処理するごとにより容易に除去
されるアミノ保護基、例えばトリチル基、が好ましい。 セファロスポリン核が1−オキシド(m=1)の形態で
使用されるとき、1−オキシドはm−クロロ過安息香酸
、過酢酸、タングステン酸ナトリウムなどによる酸化の
ような公知手順により製造される。1−オキシドは後に
公知手順、例えば水性媒質中のヨウ化物イオンによる相
当するアルコキシスルホニウム塩の還元、により還元す
ることができる。アルコキシスルホニウム塩自体は、1
−オキシドを例えば塩化アセチルで処理することにより
容易に生成される。 他の観点において本発明は、式、 XXVIll 〔式中、Zはクロロ、ブロモまたはヨードであり、R2
は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖
のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキ
ルまたはシクロアルケニル基、あるいは式、 S (式中、R3は水素、(低級)アルキルまたはカルボキ
シルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級)
アルコキシであり、R4およびR5はそれぞれ独立に水
素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR4とR5
とはそれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜
5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環であること
ができる)の基である〕 の新規中間体、並びにその塩およびエステルに関
−する。アミノおよび(または)カルボキシル基が通
常のアミノ保護基またはカルボキシル保護基により保護
された式χXVIIIの化合物もまた含まれる。 さらに他の観点において本発明は、式 (式中、R22は水素または通常のカルボキシル保護基
であり、R23、Rz4およびR25は同一かまたは異
なっていて、水素、ヒドロキシ、(低級)アルキルまた
は(低級)アルコキシである)の新規中間体、あるいは
その塩、溶媒和物、水和物またはエステルに関する。 なお他の観点において本発明は、式 (式中、−N−■≡Q は第四級アンモニオ暴である
) の新規中間体、あるいはその塩、エステル、溶媒和物ま
たは水和物に関する。 用いた用語のアシルアミノおよびアシルオキシはアシル
部分が(低級)アルカノイル(例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレ
リルなど)、アロイル(例えばヘンジイルなど)、(低
級)アルカンスルホニル(例えばメシル、エタンスルホ
ニルなど)、またはアリールスルホニル(例えばヘンゼ
ンスルホニル、トシルなど)であるアシル化されたアミ
ノまたはアシル化されたヒドロキシ基を示す。 用いた用語の1(低級)アルキル」、「(低級)アルコ
キシ」、「(低級)アルキルチオ」 (など)は1〜6
個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖のアルキル、ア
ルコキシ、アルキルチオ(など)を意味する。同様に用
語の(低級)アルケニルおよび(低級)アルキニルは2
′〜6個の炭素原子を含むアルケニルまたはアルキニル
基を意味する。 実施例I C11゜ 1−IA *Z/E=1/1 7− (2−(5−アミノ−1,2,4〜チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミト)−
トリメチルアンモニオ1(1−メチルピロリジニオ)−
1−プロペン−1−イル〕−セフエム−47−(2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアン
モニオ3−コード−1−プロペン−1−イル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1)
(Z/E=2/1’、150■、0.21ミリモル
)の酢酸エチル(2m l )中の溶液に1−メチルピ
ロリジン(36mg、0.42ミリ゛モル)の酢酸エチ
ル(1m n )中の溶液を1度にかきまぜながら加え
た。混合物を15分間かきまぜ、イソプロピルエーテル
(10mjりで希釈すると沈澱が生し、それを濾過によ
り捕集した。 その固体(130■)、ギ酸(1mA)および濃H(1
(0,1r+1)の混合物を室温でかきまぜた。 1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、水(20mI
2)で希釈して濾過した。水溶液を逆相カラム(Pre
p P A K−500IC+m カートリッジの
充てん物、100m#)に通し、水および10%cn3
onで溶離した。所望のフラクションを補集して真空で
小容積にffft縮し、凍結乾燥すると表題化合物(1
−IA)(Z/E=1/1)、13■(12%)が得ら
れた、融点、〉280℃(分解)。 ax 236(372)、 288(322)。 pp+n 4.1(211,d、J−8,C)lzN)14.2(
3H,s、0CHs)15.36(111,d、J=4
.5.6−H)、 5.95(3H,m、7−Hオヨ
び3−CI=CoL6.66 (1/2n、d、、r=
10゜3−CIDzス) 、7.0(1/2n、d、
J=16.3−CHトランス)。 実施例2 1−IB*E 7−(1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−ト
リメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−イ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
(IX−1)(E、716■、1ミリモル)、ピリジン
(158■、2ミリモル)とのジメチルスルホキシド(
DMSO>(1mn)中の混合物を室温で1時間かきま
ぜた。混合物に酢酸エチル(20ml)を加えると固体
(620■)が沈澱し、それを、亜硫酸水素ナトリウム
(60■)を含むギ酸(5mjりに加えた。混合物を4
0℃で30分間かきまぜ、濃縮乾固した。残留物を11
□O(40mlりに溶解し、若干の不薄物を除去した。 水溶液を逆相カラム(Prep P A K −50
0/C+a 、l OOmn)上に装てんし、H2O(
300mA)および5%水性CI、IOH(800rn
i’ )で溶離し、溶離液をUV (254Hm)
オヨびHP L Cによりモニターした。 所望の生成物を含むフラクション(5%水性Cl30H
)を合せて小容積に濃縮し、凍結乾燥すると表題の化合
物(I−IB)40■(8%)が得られた、融点、〉2
00℃(分解)。 240(352)、 258(366)。 267(279)、 290(469)。 ppm 3.74(211,br−s、2−H)、4.20(3
+l、s、0CH3)。 5.92(111,d、J=4.5.7−H)、、6.
15(IH,m、3−Cl1工CH)、?、04(1)
1.d、J=1’6.3−CH)ランス)。 8.2(2H,m、Py−Ha、 s)、8.62(1
11,m、Py−114)。 8.97(2H,m、Py−11z、 b) 。 実施例3 l−IB *Z/E=4/1 クロープロペニル化合物、7− (2−(5−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキ
シイミノアセトアミド)−1−(3−クロロ−1−7’
ロペンー1−1ル)−トリメチルアンモニオ!フェムー
4−カルボン酸ジフェニルメチル(■−1)(Z、93
7呵、1.5ミリモル)を、Na1(ll■、0、97
.5ミリモル)を含むDMSO(3mn)中のピリジン
(237■、3ミリモル)の攪拌溶液に加えた。混合物
を暗所において室温で一夜放置した。混合物を酢酸エチ
ル(3Qmjりで希釈すると沈澱が遊離し、次にそ、れ
を濾過により捕集し、酢酸エチル(l Omβ)で洗浄
し、乾燥すると保護された生成物350■が生じた。亜
硫酸水素ナトリウム(34mg>を含むギ酸(3,4m
12 )で沈澱を40℃で30分間処理した。ギ酸の
除去後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(Pr
epPAK 500/C+eカートリツジの充てん物
、10 QmA)により、5%水性C)1.0)1で溶
離することにより精製した。所望の生成物を含むフラク
ションHP L C分析を基にして合せ、液圧下に蒸発
させ、凍結乾燥すると表題化合物(1−IB)(Z/E
=4/’1) 、41+ng (5,5%)が得ら
れた。融点、〉200℃(分解)。 maχ 237(386)、 250(377)。 25B(369)、 265(347)。 280(311)。 11m 3.45および3.76(各111.d、J=16.2
−H)、4.18(3H,S、QC)13)、5.34
(3H,III、CH=CH−C112および6−11
) 、5.92(IH,d、J=4.5.7−11)
、6.58(41511゜d、J=11.3−CHシス
)、7.03(115o、d、J=16.3−GO)ラ
ンス)、88−12(2H9+Py−11i、s) 、
8.56(In2川、Py−H4)+8.82(2H,
m+Py−Hz、 h)。 実施例4 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミl−’
) 、−トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペ
ン−1−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチル(IX−1)(E異性体、714■、1ミリ
モル)、2−アミノチアゾロ(4,5−c)ピリジン(
T、タカハシ他、Pharm、Bul I (Japa
n)、−2,34(1954)の手順に従って製造)お
よび乾燥DMSO(1mfi)の溶液を室温で1時間攪
拌した。反応混合物に酢酸エチル(20ml1)を加え
ると黄色粉末(710■)が生じた。ギ酸(7mβ)お
よび亜硫酸水素ナトリウム(70■)を粉末(700■
)に加え、混合物を40〜45°Cで30分間かきまぜ
た。蒸発後残留物をHzO(40mQ)ですり砕いた。 不溶物を濾過し、濾液を、[20および10%CH30
Hを溶離剤として逆相カラム(Prep ’PAK−5
00/C,s、100mmり上でクロマトグラフィにか
けた。所望の生成物を含むフラクションを合せて溶媒を
減圧下に除去した。凍結乾燥すると所望の生成物(1−
IC)がE異性体の無色無定形粉末として得られた。収
量110■(19%)。融点、〉200℃(分解)。 l+Iax 1600゜ 1laz l cm2
45(499)、285(2136) 。 pm 3.1!6(311,s、QC且s)、4.98(IH
,d、、r=4.5.6−1)。 5.2(211,m、C)1=c)I−C,!!J)、
5.57(LH,+n、3−CH=C11)+5.96
(111,m、7−H)、7.16(IH,d、J=1
6.3−C11)ランス)、8.36および8.45(
各11(、d。 J=7.Py−11) 、8.92(1B、s+Py−
1() 。 実施例5 1−ID *Z/E=1/1 7− (2−(5−アミノ−L 2,4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−1−(3−トリメチルアンモニオ−1’l−(2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−L−(3−ヨー
ド−1−プロペン−1−イル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチル(■−1・)(Z/E=2/
1.490■、0.68ミリモル)の酢酸エチル(14
+njり中の溶液に、エーテル(13,6mm2)中の
0.1Mトリメチルアミン溶液を1度で加えた。混合物
を10分間かきまぜ、蒸発乾固し、残留物をエーテル(
20mりですり砕いた。生じた固体(490曙)ヲ、ア
ニソール1滴を含むトリフルオロ酢酸(0,2mmりに
加えた。1.5時間かきまぜた後、混合物を減圧下に蒸
発乾燥し、残留油をエーテル(20mmり中ですり砕い
た。生じた沈殿を濾過により捕集し、HzO(20mf
fi)に溶解した。若干の不溶物を除去し、水溶液を、
水を溶離剤として用いてCl1l 逆相カラム(Pr
ep P A K −500/CIl+カートリツジ
の充てん物、ウォーターズ、30rnjりJlで溶離し
た。所望の化合物を含むフラクションを合−Uで小容積
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物(+−ID)(Z
/E=1/1)30■(9,2%)が無色無定形粉末と
して得られた、融点、〉150℃(分解)。 ax 236 (389) 、 287 (343)。 pm 3.45および3.7 (Ill、 d、 J=16.
2−H) 、3.81 (II(。 ■ s、2−II)、4.1(211+d、J=8.−C且
J)、4.21(38,s。 0C113)、5.39(1)1.d、J=4.5.6
−H)、5.95(2H,m。 3− CII = C11および?−H)+6.61(
1/2H,d、、r=11゜3−C11シス)、7.0
5(1/2+1.d、J=16.3−Cl )ランス
)。 実施例6 *、 I−IE *E7− (2−
(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルア
ンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−3−
セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1
)(E、716■、1ミリモル)をDMSO(1mg)
中の3−アミノピリジン(188■、2ミリモル)の攪
拌溶液に加えた。混合物を1時間かきまぜ、酢酸エチル
(20ml)で希釈した。生じた沈殿を濾過により捕集
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると黄色粉末520■
が生した。粉末(500■)、ギ酸(5mg)および亜
硫酸水素ナトリウム(50avr)の混合物を40°C
で30分間かきまぜた。混合物を真空で濃縮し、lI2
0 (40all)に溶解し、濾過して不溶物を除去し
た。水溶液を7.5%水性CH30H溶離で逆相カラム
(Prep P A K −500/C+s 、100
mn)上でクロマトグラフィーにかけた。所望の化合物
を含むフラクションを蒸発させ、凍結乾燥すると表題化
合物(1−IE)(7*、1.4%)を得た。融点、ン
185℃(分解)。 +++ax l
c+n246 (403) 、 290 (46
8)。 pm 3.72(2H,m、2−11)、4.14(38,s
、0C1li)、5.35(311,m、6−Hおよび
C)1=CH−C)Ig)、5.9(1)1.d。 J=4.5.7−H)、6.1(IH,m、3−C)1
=C11)、7.05(III。 d、J=16.3−CH,)ランス)、8.1(ill
、m、PY415)。 8.54(IH,br−s、PY−Ha)、8.68(
III、m、PY−H4)。 9.4(IH,m、PY−L) 。 IX −1(716mg、1ミリモル)を上記ト同+1
の手順により3−t−ブトキシカルボニルアミノピリジ
ン(324mg、2ミリモル)で処理すると、1−IB
、12ミリグラム(2,3%)が得られた。 実施例7 ムー4−カルポジレート(1−IE) 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1) (Z/E=2/1500+ng、0
.7ミリモル)と3−アミノピリジン(66mg。 0.7ミリモル)とのジメチルスルホキシド(1−2)
中の混合物を室温で20分間かきまぜた。 混合物を酢酸エチル(10allりおよびエーテル(1
・Q mn)で希釈−し、生じた沈殿を濾過により補集
し、エーテル(10mjりで洗浄して乾燥した。第四級
化した塩を、濃縮ICβ (0,3++l)を含むギ酸
(3mn)中に溶解し、室温で1.5時間かきまぜた。 混合物を減圧下に濃縮乾燥した。残留物を2%1lcj
! (10llI4りに溶解して濾過した。 水層を逆相カラム(Prep P A K 500
/ C+s、100mn)上でクロマトグラフィーにか
けた。 水(500mff)で洗浄後カラムを5%水性CI1.
OHで溶離した。表題化合物を含むフラクションを合せ
、真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物(1−I
B> (’Z/E= 1/ l) l 5+ng
(4,2%)が無色無定形粉末として得られた。 MP、〉160℃(分解)。 ax ’ 244(434)、287(333)。 11m 3.73(2H,m)、4.14(3tl、s、0CH
z)、5.35(3tl、m。 6−Hおよび(JI=CB−CL)+6.0(2+11
m+7−1fおよび3−C11=(:ill 、6..
6(1/2H,d、J=11.3−CHランス、7.0
5(1/2H,cl、J=16.3−CI+ )ラン
ス)。 8.08(IH,m、、Py−、Hs)+8..6(2
,H,m、 Py−II4.6)。 9.4(IN、m、 Py−Ht)。 実施例8 l−IF 、 *E 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−・イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)
−トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1
−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チル(IX−1)(E、716曙、1ミリモル)と3−
ホルミルアミノピリジン[N、エノモト他、Bull、
Chem、Soc、Japar++ 45 、 266
5(1972)の手順に従って製造)(244■、2ミ
リモル)とDMSO(2ml中の混合物を室温で1時間
かきまぜ、酢酸エチル(200’mjり中へ江別した。 沈澱を濾過により捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して
乾燥した。第四級化塩(500mg)と亜硫酸水素ナト
リウム(50■)とのtlcOOH(5m IL)中の
混合物を40〜50℃で80分間かきまぜ、真空で蒸発
乾固した。残留物を水(40mlりに溶解し、NaNC
O3で中和し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。 透明濾液を逆相カラム、Prep PAK−500/
C+a(100mn)上、水並びに5%CHs011.
10%CH30H,20%CH3011および30%C
I1.011でクロマドグライイーにかけた。所望の化
合物を含むフラクションを合せて真空で濃縮し、凍結乾
燥すると表題化合物(,1−IF)、(E) 、16曙
(2,9%)が黄褐色粉末として得られた。融点、〉1
70℃(分解)。 l1ax (br) 、 1590 。 21B (428) 、 248 (362) 、 2
90 (474)。 11m 3.68(21j、br、2−H)、4.15(3B、
s、OCR,)、5.91(IH,d、J=4.5,7
−H)+ 6.25<IH,m、CH=CH−CHJ。 6、qsou、d、、+=1e、3−ci+ )ラン
スL8.8−7.9(411,m、Py−II)、9.
38(LH,br、NlIC1lO) 。 実施例9 1〜IG *E ニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェ□ ムー4−カルボキシレート(1−IG>7− (2−(
5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアン
モニオ3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1)
(E、716■、1ミリモル)のDMSO(2n+jり
中の溶液にニコチンアミド(24■、2ミリモル)を加
え、混合物を室温で1.5時間かきまぜ、酢酸エチル(
200m 12 )中へかきまぜながら注加した。生じ
た沈殿を濾過により捕集した。第四級化塩(500■)
を亜硫酸水素ナトリウム(50■)の存在下に HCO
OH(5mff)中へ溶解し、混合物を40〜50℃で
かきまぜながら40分間加熱し、蒸発乾固した。 残留物を水(40mIl)に溶解し、不溶解固体を濾過
し、少量の水で洗浄した。濾液と洗液とを合せて逆相カ
ラム、Prep PAK−500/C+l+(100m
#)上でクロマトグラフィーにかけた。 水並びに5%、10%および20%の水性CIIJO1
1で順次溶離し、所望物質を含むフラクションを合せて
真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物(1−IG)
(E)、21■(3,8%)が黄色粉末として得られた
。融点、〉175℃(分解)。 71 X 235 (326) 、 274 (sh、 405)
’+ 290 (446)。 pm 3.68(211,br、2−H)、4.15(31(
、s、0HCz)、5.32(111,d、J=4.5
.6−H)、’5.45(IH,d、J=7.CI=C
II−C旦2)、5.88(1’H,d、J=、4.5
.7−11)、6.15(11(、d−L、J=16お
よび7.3−CI=C11)、7.00(Ill、d。 J=16.3−C11)ランス)+8−23(IH,m
、Py−H5)。 9.03 (2H,m、Py−84および、)、9.3
4(IH,s、I”y−1lz)。 実施例10 θN11 l−IH*E 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E、716■、1ミリモル)の乾燥D
MSO(2mmり中の攪拌溶液Gこイソニコチンアミド
(244■、2ミリモル)を加えた。混合物を室温で1
時間かきまぜ、次いで酢酸エチル(200ml)中へ注
加した。生じた沈澱を濾過により捕集し、酢酸エチルで
十分に洗浄して乾燥した。第四級化物質(400■)と
亜硫酸水素ナトリウム(40■)とのH,C00H(4
IIu)中の攪拌混合物を40〜50℃で1時2 間加
熱し、減圧下に蒸発乾固した。粗固体を水(40mn)
に溶解した。不溶解物質を濾過した後、濾液を逆相カラ
ム(Prep P A K /Cps、100mρ)で
水並びに5%、10%、20%および30%の水性CI
+ 3011を溶離剤として用いてクロマトグラフィー
にかけた。所望の化合物を含むフラクションを合せて蒸
発させ、凍結乾燥すると表題化合物(1−IH)、(E
) 、21■(3,8%)が薄黄色わ)末として得られ
た。融点、〉180°C(分解)。 222 (362) 、 285 (452)。 ppm 3.68(28,br、2−H)、4.15(3H+s
、0CH3)、5.’33(IH,d、J=4.5.6
−H) 、5.46(2H,d、J=7.C11−CI
−Ctjz) 、5.90 (111,dj=4.5+
7−tl) 、 6.17 (ltt、 a4、J=
16および7.3−CH=C旦)、7.02(III、
d。 J=16.3−CI、 )ランス)、8.43および9
.09(各2H,d、J=7.Py−H)。 実施例11 1−11*B 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E、716■、1ミリモル)とトリメ
チルアンモニオt−ブチルオキシカルボニルアミノメチ
ル)ピリジン(516■、2ミリモル)とのDMSO(
2ml2)中の混合物を室温で30分間かきまぜた。混
合物を酢酸エチル(2(10+nβ)中へ江別し、沈殿
を濾過により捕集し、酢酸エチルで十分洗浄して乾燥し
た。第四級化塩(500喀)、亜硫酸水素ナトリウム(
50■)とのI+(:001((5m#)中の混合物を
40〜50℃で80分間かきまぜ、減圧1ζに蒸発乾固
した。残留固体を水(40mjりに熔解し、混合物をN
a)ICO3で中和した。不溶解物質を濾過して濾液を
逆相カラム(PrepP A K 500 /Cps
カートリッジの充てん物、100m6)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、順次水、5%、10%、20%および
30%の水性C1hO11で溶離した。所望の化合物を
含むフラクションを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると表
題化合物(1−11) (E) 、10mg (1,
8%)が黄褐色粉末として得られた。 ay 1620(sh)。 235(sh、260) 、286(3’IO)。 19m 3.68(2H,br、2−H)、4.16(3H,s
、0CTo)、6.98(1)1.d、J=16,3−
CI+ )ランス)、8.05(IH,n+。 Py−Hs)、8.50(IH,m、Py−Ha)、8
.80(2H,m、Py〜11□、6)。 実施例12 11、N’ J ζ 二A 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E異性体、4.1g、5.7ミリモル
)とイソニコチンアミド(1,4g。 11ミリモル)との乾燥DMSO(6mff)中の混合
物を、1”LC(シリカゲルプレート、CHCll3:
CH30)1 =371)によりモニターしながら室温
で・2時間かきまぜた。反応混合物を酢酸エヂル(10
0mp)で希釈すると黄色ガム状物質がm#L、それを
ギ酸(40mff)および亜硫酸水素すl・リウム(3
90■)で45℃で10分間処理した。生じた溶液を濃
縮乾燥した。残留物を820(100ml)に溶解し、
不溶物を濾過により除去した。 濾液と水洗液を合せて逆相光てん物(Prep PAK
−500/C+s 、120 tl、>を入れたカラム
の上部に充填した。カラムをH2Oで溶離した。溶離液
を300mj!フラクションで捕集し、UV(254n
m)およびHPLC(リクロソルブ(Lichroso
rb ) RP 1 B、4X30Qm*。 0.01Mリン酸アンモニウム緩衝液、pi 7.2.
20%CH3OH含有)によりモニターした。フラクシ
ョンN114およびNo、5を合せて小容積に濃縮した
。凍結乾燥すると表題化合物1−IH2250■(8,
1%)が得られた。融点、〉180℃(分解)。 スペクトルは生成物が実施例10で得られたものに一致
したことを示した。 皇叔l■製過 膓貢■0(社)1汝 化合物1−IH(98■、0.18ミリモル)のCI+
3011 (1mj! )中の懸濁液に10%HCf
f(0,1m1)を加え、混合物を5分間かきまぜた。 生じた黄色溶液にアセトン(100m#)を加えると沈
殿が生じ、それを濾過により捕集し、アセトン(2X1
0mlで洗浄し、真空で乾燥すると■−l Hの塩酸塩
が無色粉末として得られた。収量88■(79%)、融
点、〉190℃(分解)。 ma× 227 (385) 、 286 (374)。 pI11 2.32(IILs、アセトン−H)、3.79(2H
,br−s、2−H)、4.17(311,s、0CH
a)、5.34(IH,d、J=4.5゜13−11)
、 5.49(211,d、 J−7,Cll=CH
−C11z) 、 5.93(IH,d、J−4,5,
7−H)、6.28(III、d−t、J−16お8.
43および9.1(各2H,d、J=7.l’y−旧。 実施例13 ] 1−IJ*B 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド) −
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペン−1−
イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(IX−1)(E、714■、1ミリモル)と2−メ
チルチアジアゾール(R,P、KurkjV+モル)と
2−メチルチアジアゾール(R,P、KurkjV。 Iミ、V、Brown、J、八m、chem、soc、
、 74 、 5778<1952)の手順に従って製
造)(198■、2ミリモル)との乾燥CHzC12z
(10ml)中の混合物に八g11P4(90%純
度、217■、1ミリモル)を−20℃で加えた。混合
物を室温で30分間かきまぜて濾過した。沈殿を10%
CI+3011−CIIC4s (3X 20 mj
りで抽出した。抽出物を合せてブライン(2X5mn)
で洗浄し、Mg5Oa」−で乾燥し、蒸発乾固すると黄
色残留物が生し、それをイソプロピルエーテル中ですり
砕き、濾過すると第四級化した生成物350mgが生じ
た。この固体、亜硫酸水素ナトリウム(35mg)およ
びギ酸(3,5mff)の混合物を40℃で30分間か
きまぜた。混合物を濃縮してギ酸を除去し、残留物を1
1□0(40mffi)で希釈した。若干の不溶物を濾
過により除去した。濾液を逆相カラム(PreρI”A
K−5007Cre −100m#)上に吸着さゼた。 カラムを1lzo (200+aN) 、5%水性C
I+3011 (400ml)および10%水性C11
30H含むフラクションをHPLC分析(リクロソルブ
RP−18,4X300鶴、0.01Mリン酸アンモニ
ウム緩衝液pH7,2,20%CHjDH含有)を基に
してプールした。合せた溶液を小容積に濃縮して凍結乾
燥すると表題化合物(1−IJ)(E)、40■(7,
7%)が得られた。融点、〉195℃(分解)。 238 (442) 、 292 (421)。 11m 3.06(3B、a、チアゾール−C1l+)、3.7
4(2H,br−3,2−)1)、4.19(3B、s
、OCH,)、5.92(IH,d、J−4,5,7−
11)+6.1(IH,m、3−Cl=C1l)+6.
8(11Ld。 J=16.3−C8)ランス)、8.04および8.2
3(各111.d、J=4.チ了ゾール−L)。 実施例14 1−IL *E ?−C2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−,
11−(3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−3−
セフエム−4−カルボン綾ジフェニルメチル(IX−1
)’ (E異性体、1.07g、1゜5ミリモル) 、
C1hCN (4,5ml2)中の4−ヒドロキシメ
チルピリジン(818■、7.5ミリモル)およびCL
OII (3mj)の混合物をN2雰囲気下に室温で
1時間かきまぜた。蒸発により溶媒を除去した後、残留
油をイソプロピルエーテル中ですり砕き、濾過により捕
集し、イソプロピルエーテルとメタノールとの混合物(
3:1.10mjlで洗浄すると第四級化セフェムエス
テル1.28 gが黄色粉末として生じた。第四級化エ
ステル(1,25g)と亜硫酸水素ナトリウム(600
■)との85%H,C0OH(10IIlβ)中の溶液
を11、雰囲気下に室温で1時間かきまぜた。85%
HCO01−1(5nu)を加えた後、混合物を同条件
のもとてさらに1時間かきまぜた。トルエンを加えて反
応混合物を減圧下に共沸的に蕪発さセた。残留物をアセ
トンですり砕くと表題化合物の粗ギ酸塩、1、17 g
を得た。この化合物(1,,15g)の水(100mJ
)中の懸濁液を濾過して不溶物を除去し、水(10ml
×2)で洗浄した。濾液と洗液とを合せて逆相カラムク
ロマトグラフィーにかけた。PrepP A K 50
0 /C+@カートリッジカー7ム(ウォーターズ)か
らとった充てん物(60ml)を充てんしたカラムを水
、5%メタノールおよび10%メタノールで順次展開し
た。所望の化合物を含むフラクションを合せて減圧下に
濃縮し、アセトンの添加により沈殿させると表題化合物
(I−IL)100wが薄黄色粉末として得られた。 粉末(90■)のメタノール(9mjり中の懸濁液に、
Cl1j011中のIM−MCI ((1,5mjりを
加え、混合物を室温でかきまぜて真空中で濃縮した。濃
縮液にイソプIJパノールを加えると表題化合物の塩酸
塩77■が沈殿した。薄黄色粉末。融点、>190’C
(分解)。 230(22600)、264(sh、16300)1
1m 11z、6−11)、5.41(2H,d、J=7.H
z、Cl=C1l−C1lz)。 5.94(III、d、J=4.5 Hz、7−H)、
6.36<IH,d−t。 J−16および7 Hz、CH=CHCHz)、7.1
3(IH,d。 J=16 Hz、C11=CI−CHz)、8.08お
よび8.83(各2H,d、J=7 Hz、Py−II
)。 実施例15 1−2 H* E 7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェムー4−カルボキシラード塩酸塩(
E異性体)200■の50%水性アセトン5観β中の溶
液に、2−エトキシイミノ−2−(5−アミノ−1,2
゜4−チアジアゾール−3−イル)アセチルクロリド塩
酸塩(日本特許出願(公開)昭57−24 、389号
(2/8/82)に記載の手順に従って製造〕190■
を1部ずつ加え、混合物を2 N −NazCO2(約
1〜7りでpl+6.5〜7.0に調整した。反応混合
物を10’Cで1時間かきまぜ、I N ’−1(C7
!T:pH2になし、真空で蒸発させた。残留物を濾過
し、濾液をHP −20のカラム上でクロマトグラフィ
ーにかけ、それを水500IIliおよび25%水性イ
ソプロパツールで順次溶離した。所望の生成物を含むフ
ラクションを合せて減圧下に蒸発させた。 油性残留物をイソプロパツール(20+nl1) テ処
理すると表題化合物(1−2H)263■(93%)が
生じた。融点、170℃(分解)。 上記双生イオン225■(0,40ミリモル)のメタノ
ール10ijI中の攪拌懸濁液にCH3011中のI
N lIcff l g+(lを加え、混合物を室温
で30分間かきまぜた。溶液を濾過して減圧下に濃縮し
た。 残留物にイソプロピルアルコール15 m 1 tJI
O,t、生じた沈殿を濾過により捕集し、真空で乾燥す
ると表題化合物がその塩酸塩として得られた。収量14
6■(57%)。融点、160°C(分解)。 推定純度65%。 227 (22300) 、 288 (22800)
。 11m 1.44(38,t、J 〜7 Hz、0C1(2−C
I!z)、3.74(211゜br、s、2−)1)4
.45(2+(、q、J=7 )+2+0cLlz−C
Hff)+5.36(18,d、J=4.5 Hz、6
−H)、5.46(2tl、d、J=711z、3−C
11=CI−Clz)、5.92(Ltl、d、J=4
.511z。 7−H)、6.20(11Lm、3−3−C1(−C,
7,04(18,d+J=16 Hz、3−C11=C
II)、8.43(2tl、d、J=711z、PV−
HA )、9.10(2H1d、J 〜7 Hz、Py
−HB )。 実施例16 アミドラ−二3−.(トリメチルアンモニオ4−カルバ
モイルピリジこの実施例は、中間体、’l−(1−(5
−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチルアンモ
ニオトリメチルアンモニオ4−カルハモ・イルピリジニ
オ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェムー4−
カルボン酸ヘンズヒドリルギ酸塩(XXVII −I
H)が単離される反応図式1aまたは1bの後半数段階
を経由する化合物1’−I Hの製造を例示する。 75%純度)のアセトンとCH2O)Iとの混合物(1
/1.200 …l)中の溶液をアンバーライト(Am
berlite) I RA −410(ギ酸塩形態
、340cjりのカラム上に置いた。カラムを同じ溶媒
系で溶離した。最初のフラクション(1p)を約100
mA!の容積まで蒸発させ、褐色残留物をイソプロピル
エーテル(400mA)ですり砕いた。生じた粉末を濾
過により捕集し、真空下に乾燥すると表題化合物XXV
II−I H(異性体)29g (HPLCにより75
%純度)が褐色粉末として得られた、融点、> 150
”C(分解)。 アセトンd6/CH,0R−d4(1/1)NHR:
δ pm 4.0(3)1.s、OCH+)、5.26(IH,d
、J=4.5 Hz。 6−11)、5.43(2H,d、J=7 Hz、C旦
J’ )、5.99(IH,d、J=4.5 Hz、7
−H)、6.5(IH,11+、3−Cl1=Cjj)
、6.92(IH,s、cllPhz)、7.1(IN
、d、J=1611z、3−C11)、7.35(10
)1.m、Ph−H)、8.36(IH。 s、lIc00)、8.46および9.12(2H各、
d、J=8Hz、Py−H)。 段階Aから0)XXVII −I H(E異性体)(2
9g、75%純度)と85%ギ酸(290mlとの混合
物を室温で2時間かきまぜた。混合物を蒸発さセると褐
色油が生じ、それをアセトン(500ml)ですり砕い
た。粉末を濾過により捕集し、アセトン(2X100a
l)で洗浄して真空で乾燥すると表題の粗化合物24g
(IIPLcにより50%純度)が得られた。その褐色
固体を2N−H(lで2回(1/および0.57りで処
理した。水性抽出物を合せてダイヤイオン(Diaio
n)J(P−20(1,54りを充てんしたカラム上に
置いた。カラムを水(8j2)で洗浄し、30%CHa
OH(51)で溶離した。 所望の生成物を含むフラクションを約3011II!に
蒸発させた。濃縮物をアセトン(200+mjりで処理
すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集して真空で乾
燥すると表題化合物(双生イオン形態)10.1g(8
5%純度)が黄色粉末として得られた。この生成物のC
H,OH(l O0ra(1)中の懸濁液にCB50H
中のN−1N−11(J(55を室温で加え、混合物を
30分間がきまぜた。生じた透明溶液を濾過して不溶物
を除去し、約50w+j!の容積に濃縮し、イソプロパ
ツール(200ml)で沈殿させた。生じた粉末を捕集
してイソプロパツール(50m#)で洗浄し、真空で乾
燥すると表題化合物1−11((E異性体) (H(
l塩) 、10.5g (85%純度)が得られた、融
点、>180℃(分解)。 淡黄色粉末。 実施例17 7− C2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトこの実施例
は中間体XXVII −I H(ギ酸塩)を単離しない
で反応図式1aまたは1bの後半数段階を経由する化合
物1−IHの製造を示す。 lX−1(Ij異性体)(27,6g、38.5ミリモ
ル)およびイソニコチンアミド(22,8g、187ミ
リモル)の、CH3CN (120m7りとCH30
11(100mn)との混合物中の溶液を窒素雰囲気下
に室温で1時間かきまぜた。を機溶媒を蒸発した後油性
残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと第四級化塩
とイソニコチンアミドとの混合物50.5 gが生じた
。その混合物(50,3g)と亜硫酸水素ナトリウム(
16g)との85%HCOOH(160+IIjり中の
溶液をN2下に室温で40分間、次に40℃で1時間か
きまぜた。混合物を真空で蒸発させた。残留油をトルエ
ン(50ml)と混合して共沸的に蒸発させ、アセトン
(400n+1)ですり砕くと表題の粗化合物27、8
gが生した。この物質を2N−11Cj!で2回(I
ILおよび0.5jり処理した。酸抽出物を合せてHP
= 20樹脂(1,4Mりのカラム上に置いた。 カラムを水(91)および30%メタノール(101)
で溶離した。所望化合物を含むフラクションを合せて濃
縮すると黄色油が生し、それをアセトン(300mjり
ですり砕くと双生イオン形態の表題化合物9.’35
gが生じた。 生成物(9,3g)のCHsO)(180mjり中の懸
濁液にCH20H中のlN−IC# (55+II4り
を加えると透明な溶液が得られた。溶液を約10011
17!に濃縮し、イソプロパツールで希釈すると表題化
合物1−IH(E異性体)9.50g(純度75%)が
その塩酸塩として沈殿した。薄黄色無定形粉末。融点、
〉195℃(分解)。 実施例18 ドアミド)−3−C1−(4−カルバモイルビリこの実
施例は反応図式ICの最後の段階、(7−N−アシル化
)を経由する化合物1−IHの製造を示す。 7−アミ/ +”:)エム塩酸塩XXll−H(E−
異性体) (5,0g、 j2.6ミリモル)の50
%水性アー1!トン(100ml2)中の水冷懸濁液に
炭酸水素す1−リウムを少しずつ加えた。混合物のpH
は反応中PtI計によりモニターした。冷中性化溶液(
pH約7)に2−(5−アミノ用、2.4−チアジアゾ
ール−3−イル)−2−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩(4,02g、15.6ミリモル)を少しずつ
1時間にわたって加え、炭酸水素ナトリウムをときどき
添加することにより反応混合物のpHを6.8〜7.5
の範囲内に維持した。反応はまたticによりモニター
した。化合物XXll−Hのすべてが消費された後、混
合物を2N塩酸の添加によりpH3にした。混合物を濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をアセトン(4
00mlりで希釈すると沈澱が遊離し、それを濾過によ
り捕集すると表題化合物9.59gが淡黄色粉末として
生じた。HPLCによる推定純度40%。粗生成物(9
,5g)の2N塩酸(150m6)中の懸濁液を濾過し
、濾液をHP −20樹脂(500rnjりのカラム上
に吸着させた。水(1,5n)で洗浄した後、カラムを
25%水性イソプロピルアルコールで溶離し、溶離液を
100mβフラクションで捕集した。所望のフラクショ
ンをプールし、2N塩酸(I Qmffi)で酸性にし
て濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール(200
mβ)ですり砕き、沈澱を濾過により捕集した。五酸化
リン」−で乾燥した後表題化合物1−IH(E異性体)
塩酸塩5.18gが黄色無定形粉末として得られた。 融点、〉190℃(分解)。推定純度75%。 実施例19 化合物1−1)1(E異性体)の精製および結晶ノに 実施例】6において得られた化合物1−11i塩酸塩は
85%純度の薄黄色無定形粉末であった。 手順1 85%純度の塩酸塩6gをHzO120mAに溶解し、
セライトバンドを通して濾過した。こはく色濾液(pH
2)を逆相カラム(PrepPAK−500/C,Oカ
ートリッジ、ウォーターズ、の充てん物12Ontjり
に通し、水で溶離した。溶離液をHPLC”によりモニ
ターしながら120m1.フラツジづンで捕集した。フ
ラクションNo。 3〜フラクションNo、 5を合せて約I Qm7!に
濃縮し、アセトン(100rr+jl’)により沈殿さ
せると双生イオン形態のI−IH(薄黄色無定形粉末、
推定純度95%)3.3gが得られた。 95%純度の粉末(3,2g)のCHJH(32m j
! )中の懸濁液にCI+、+O1l中のN −H(j
! (18mn)を加え、混合物を透明溶液が得られる
まで室温でかきまぜた。溶液を濾過し、濾液を約IQm
ffに濃縮した。c6縮物にイソプロパツール(100
mjりを加えると薄黄色沈殿が遊離し、それ濾過により
捕集し、イソプロパツール(5mA)で洗浄し、乾燥す
るとHCN塩(無定形粉末、推定純度95%)2.6g
が得られた。 95%純度塩酸塩(1g)の水(4mA!−)中の溶液
をNa)Ice3(200mg)でp)16.5に調整
し、30分間かきまぜた。攪拌中に遊離した結晶を濾過
により捕集し、水(2X5mIl)で洗浄して真空で乾
燥するとI−LH(双生イオン形態)710mgが淡黄
色柱状結晶として得られた。融点、〉185℃(分解)
。微量分析はそれが三水和物であることを示した。 川ax 1aX 227(22000) 、 290(23000)。 pI11 3.45(2H,br、 s 、 2−)1)、 3.
9(3H,s 、 QCC50゜4.99(IH,d
、 J=4.5H2、6−1()、 5.16(2tl
。 d、 J=711z 、 C旦tlJ+ > 、
5.61(III 、 d 、 J=4.511
z 、 7−11)、 5.8(IH,d−t 、 J
=16および7Hz 。 3−CH=CH) 、 6.93(Iff 、
d 、 J=16)12. 3−CJL) 。 8.18および8.89(各2H,d 、 J=IHz
、 Py−H)。 元素分析:021112゜N506h・3H20に対す
る計算値:C、42,14;H、4,38iN 、1
B、72 ; S 、10.71゜測定値: C、
42’、41 i 1(、’4.35 ;N 、
18.86 ; S 、 11.00゜*カラ
ム、リクロソルブR”P−18,4x3o、。 龍:移動相、0.01Mリン酸塩緩衝液(p)17.2
)/CI+30H= 85 / 15 :検出、UV
(254Hm)。 手順2 結晶質1− I Hが手順lから得られた後は、純1−
IHの結晶ハをシードすることにより粗1−1 H塩酸
塩から直接結晶質双生イオン形態のl−111を得るこ
とが可能であった。 85%純度塩酸塩(250mg)の水(1mf)中の溶
液を活性炭で処理した。その溶液をNaHCOs(60
IIIg)でpl+6.5に調整し、活性炭で脱色した
。 濾液を手順1で得られた結晶片でシードし、室温で一夜
かきまぜた。遊離した結晶を濾過により捕集して水(2
X2ml>で洗浄し、減圧下に乾燥するとI−IH(双
生イオン形態)の薄黄色柱状結晶170偏g(80%回
収率)、融点〉185°C(分解)、が得られ、それは
手順1により得られたちのに一致した(IR,UV、
NMRにより示された)a結晶質双生イオン形態の化合
物1−IHは水に多少溶解した(塩水中23℃で6mg
/m6)。 実施例20 Cll 〉 I−IK*B アミド)−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニオ
3−ヒドロキシメチルピリジニオ)−1−プロペニル〕
−3−セフエム−IX−1(1−、−異性体、1.79
g、2.5ミリモル)のCll:+O112,5m
7!およびCI、CN 7.5 m 1.中の溶液に3
−ヒドロキシメチルピリジン(5452011mB、5
ミリモル)を加え、混合物を室温で3時間かきまぜた。 反応混合物を酢酸エチル(100ml)中へ激しくかき
まぜながら加えた。生じた沈殿を濾過により捕集し、少
量の酢酸エチルで洗浄して乾燥すると表題化合物X1l
−’IK、2.06g(100%)が黄褐色粉末として
得られた。融点、170〜180℃(分解)。 IP: νas++(Kllr)cs−’1780、
.1725.1675.1615.1530.1385
゜1225、 1040. 750 、 7(10゜
+1MR:δ (DMSO+ DzO)ppm3.7(
2)1. br、 s 、 2−11)、
3.9H311、s 。 0CH3) 、 4.70(2H、s 、 P3
’−CILg−011)、 5.28(2H、m 、
CHz〜N’ )’、 5.23(E 、
d 、 J・5Hz 、 6−H)、 5.9
0(IH、d 、 J=5Hz 、 7−H)
。 6.34(IH、m 、 3−CH=CH)、 6
.86(III 、 d 。 J=16Hz、 3−CH) 、 6.89(I
H、+ s 、 CHPh2)。 7.35(IOH,m 、 Ph−H) 、 7
.9−8.9(4H,…。 Py−H)。 X1l−IK(E異性体、2.0g、2.4ミリモル)
と亜硫酸水素ナトリウム(1g)との85%lIC0O
H(10m 12 )中の混合物を2時間室温でかきま
ぜた。反応混合物を減圧下に約5mnに濃縮した。油性
残留物をアセトン(100m l )中へ激しくかきま
ぜながら江別した。沈殿を濾過により捕集し、少量のア
セトンで洗浄して乾燥すると黄褐色粉末1.1gが得ら
れ、それをカラムクロマトグラフィー(PrepPAK
−−500/ CIl+Illリッジ(ウォーターズ)
の充てん物を使用〕により精製するとI−IK、283
mg(22%)が無定形粉末として得られた。粉末を4
N−H,S04およびアセトンから結晶化すると表題
化合物1−IK、144mgが無色針状晶として得られ
た。融点、185〜188℃(分解)。 ■R: νIIIIX (KBr) cry−’17
75 、1680sh、 1660.1630.122
5.1045゜850゜ 1% 236.5(283)、 275sh(280)、 2
92.5(330)。 NMR:δ(020) ppm 3.75(2H、s 、 2−H)、 4.18(
3H、s 、 0CH3) 。 4.97(2)1 、 s 、 Py−CH)OH
)、 5.35(Ill 、 d 。 J=4Hz 、 6−H)、 5.43(2H、
d 、 J=6.5tlz 。 CHz−N” ) 、 5.92(LH、d 、
J=4Hz 、 7−H)。 6.18(18、d−t 、 J=16Hz、 J
=6.511z 、 3−CH=C且−)、6.9
7(LH、d 、J=16Hz、3−CH)。 8.13(II(、d−d 、 J=8Hz 、
J=611z 、 Py−H) 。 8.60(ill 、 d 、 J=8Hz 、
Py41) 、 8.84(LH。 d 、 J=6Hz 、 Py41) 、
8.90(Ill 、 s 、 Py−H)。 実施例21 :0N11[ 1−IM *E 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−1−(Z)−メトキシイミノアセトアミ
ド)−トリメチルアンモニオ3〜(4−N−メチル7−
C2−(5−アミノ〜L 2. 4−チアシアソール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)’−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペニル)−
;3−セフエフ1−4−カルボン酸ジフェニルメチル(
IX−1’) (IE異性体、450mg、 0.6
2ミリモル)と4−N−メチルカルバモイルピリジン(
M、 ゛シーJ シーJ、薬学雑980. 1706
(1960)の手順に従って製造)(215mg、1
.58ミリモル)とのアセトニトリル窒素雰囲気下に室
温で5時間かきまぜた。混合物を減圧下に蒸発さセ、残
留物をエーテルですり砕くと第四級化塩530mgが得
られた。その固体と:ll !114硫酸水素すトリ
ウム(150mg)との85%ギ酸( 2m j! )
中の混合物を4時間がきまぜ、次いで40℃で30分間
加熱した。混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をアセ
トンですり砕き、粗生酸物を濾過により捕集した。粗生
成物をHP−20(1,5X 18cm)のカラム上で
クロマトグラフィーにかけ、カラムを水および30%水
性メタノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧下
に蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると無定形粉末140
mgが得られ、それをさらにHPLC(カラム:リクロ
ソルブRP−18、溶媒二15%C113011’)に
より精製し、HPLCの溶離液を凍結乾燥すると表題生
成物I−IM、60+ng(18%)が生した。 融点、180〜183°C(分解)。推定純度二80%
。 ” ’mix (にBr) cm−’ 176Q 、
1660.1600゜υV; λ、□(リン酸塩緩衝
液、 pH7) nm (ε)230(22100)、
286(22100)。 NMI?:δ(020) ppm 3.08(3H,s、C0NIICjh)、 3.72
(211、s 、 2−41)。 4.16(3H、s 、 0CIIs) 、 5.35
(1)1 、 d 、 J=4.511z 、6−H)
、 5.95(IH、d 、 J=4.511z 、
7−)1)、 7.00(ill 、 d 、 J=1
6Hz、 3−CB) 、 8.35(21(、d 、
J=6tlz 、 ピリジン−II) 、 9.0
5(21(。 d 、 、I=6Hz 、 ピリジン=H)。 実施例22 イソニコチン酸(340+ng、 2.8ミリモル)の
乾燥D M F (3,5m l )中の攪拌懸濁液に
窒素雰囲気下にN、O−ビス(トリメチルシリル)アセ
トアミド(0,7■1e、2.8ミリモル)を加えた。 生した透明溶液に7− (2−(5−アミノ−1゜2.
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド)−1(3−ヨード−1−プロペニル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX
−1)(E異性体、720mg、1ミリモル)を1度で
加え、赤色溶液を室温で1.5時間かきまぜた。反応混
合物を、チオ硫酸ナトリウム(150mg)を含む飽和
塩化ナトリウム攪拌溶液(50mn)に滴加した。黄色
沈殿を濾過により捕集して水で洗浄し、乾燥すると薄黄
色粉末722mgが得られた。その粉末(700mg)
と亜硫酸水素ナトリウム(70mg)とを85%ギ酸(
5m J! )に溶解し、溶液を室温で1.5時間放置
した。混合物をトルエン(50mn)中に懸濁して濃縮
した。残留物をアセトン(70m/)ですり砕き、沈澱
を濾過により単離すると黄色粉末421+ngが生した
。この粗粉末(400mg)を水(2mn)中に懸濁し
、懸濁液に炭酸水素すl−IJウムを加えた。生じた暗
色溶液をPrepPAK−500/CII]カートリツ
ジ(ウォーターズシステム5QQ)の充てん物(50m
n)のカラム上に吸着させ、カラムを水(200mβ)
により溶離した。溶離液を10フラクシヨン(各20m
7りに分画し、所望のフラクション(フラクション歯4
〜7)を合−U、2N塩酸で1113になし、濃縮した
。残留物をアセトン(30m#)ですり砕き、沈殿を濾
過により捕集すると表題化合物1−IN、201mg(
37%)が黄色粉末として得られた。 L:/Z=7/l;80%純度。融点、〉189℃(分
解)。 [R: UffillX(KBr) cm−’ 17
70 、1665.1600゜Uv: λ。□(リン
酸塩緩衝液、 pH7) nm (ε)”227(22
500)、 290(22100)。 N)Ill:δ(DtO+Na1lCO,l) ppm
3.7(211,br、s) 、 4.15(3H,s
) 、 5.32(IH。 d 、 J=411z)、 5.39(2H、d 、
J=6Hz)、 6.14(18、d−t 、 J=1
5.5および6Hz)、 7.03(Ill 。 d 、 J=15.5112) 、 8.31(2H、
d 、 J=IHz>。 8.94(211、d 、 J=7Hz)。 実施例23 7〜(2−(5−アミノ−L 2. 4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−
トリメチルアンモニオ3−ヨード−1−プロペニル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX
−1) (E異性体、450+ng、0.62ミリ
モル)と2,3−シクロペンチノビリジン(217mg
、1.83ミリモル)とのアセトニトリル(2mg)中
の混合物を窒素雰囲気下に室温で4時間かきまぜた。減
圧下に蒸発させた後、混合物をエーテル中ですり砕くと
、第四級塩560mgが得られた。その固体と85%ギ
酸(2mjりとの混合物を窒素下に室温で3時間かきま
ぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物をすり砕くと粗生成物391mgが
得られ、それをI P−20(1,5X 18c+n)
のカラムでりL1マドグラフィーにより精製した。カラ
ムを水および30%水性メタノールで溶離した。メタノ
ール性溶離液を減圧下に蒸発させ、次に凍結乾燥すると
無定形粉末160+igが得られ、それをさらにHPL
C(カラム:リクロソルブ、溶媒:10%Cll5OH
)により精製した。HPLCの溶離液を凍結乾燥すると
表題化合物l−10,50mg(15%)が得られた。 融点、〉190℃(分解)。推定純度75%。 IR: v、、、 (KBr) cm−” 1765
、1670.1600゜Llv: λmax (リン酸
塩緩衝液、 pH7) nm (ε)235(2000
0)、 283(25000)。 NMR: δ (口20 +Na1(CO3) p
pm2.2−2.6 (2H、m 、 −CHz−)、
3.l−3−6(4)1. m 。 −CH2−)、 3.72(2H、s 、 2−H)、
4.17(31。 0CL) 、 5.33(III 、 d 、 J=4
.5+1z 、 6−1t)。 5.90(IH、d 、 J=4.5Hz 、 7−1
f)、 6.75(III 。 d 、 J=161(z、 3−CH) 、 7.65
−8.2(311、m 、ピリジン−H)。 実施例24 −2N および USA (1,0m7!、4.12ミリモル)とイソニ
コチン酸(506mg、 4.12ミリモル)との冷却
混合物に■X−2(製造No、21から)(1,0g、
1.37ミリモル)を加え、混合物を窒素下に室温−i
r 2時間かきまぜた。混合物を10%NazS2os
(20mβ)中へ江別すると第四級塩1.3gが沈殿し
、それを濾過により捕集し、水で洗浄して乾燥した。そ
の固体と亜硫酸水素ナトリウム(o、3g)とのギ酸(
98%、5 rn (4)中の混合物を40℃で] 1
15間加熱し、減圧下に蒸発させた。残留物をアセトン
でずり砕き、濾過すると粗生成物(トープ暫二lベニル
異性体:Z−プロペニル異性体=2: l) 、900
mgが得られた。異性体の分離は旧)LC(カラム:リ
クロソルブ、溶媒:15%Cl130H)により行なっ
た。HPLCの早い移動乾燥すると1−2NのE−プロ
ペニル異性体(44mg、収率6%)が得られた。より
遅い移動フラクションはl−2NのZ−プロペニル異性
体(32mg、収率4%)を同様の手順で与えた。 1−2N、E 検体 融点:>200℃(分解)。 IR: ’sax (KBr) c+n−’ 1
765,1660,1620.138(1。 uv: λ、、、(水)、run(ε) 228(
2’2200)、29H23600) 。 NMR: δ(020) ppm 1.45(3B、 t、J=6Hz、C11zCjia
)、3.72(211,s、2−11)。 4.45(2H,q+ci1zcH3)、5.40(I
H,d、J=411z、6−H)。 5.90(1)1.d、J=4H2,7−H)、7.0
5(III、d、J=15Hz。 3−CI) 、8.30(21(、d、J=6Hz、
Py−It) 、8.95(21+、d。 J=6Hz、Py−H) 。 1−2N、Z 検体 融点:>200°C(分解)。 IR: v、1llX(KBr) (J−’ 1
760.1660(sh)、1620゜1370゜ Uv: λmsx (リン酸塩緩衝液、pH7) n
m (ε)225(22400)、275(sh、16
000)。 NMR: δ([1zO) ppm1.45(3
11,t、J=7Hz、CHzCilz)、3.50(
IFI、d、J=17Hz、2−If)、3.75(1
8,d、J=1711z、2−H)、5.38(111
,d、J−411z、6−H)、5.95(11,d、
J=4Hz、7−11)。 6.62(III、d、J=11Hz、3−CD)、8
.35(2H,d、J=6)1z。 r’y−11)、8.92(21(、d、J=6Hz、
Py−tl)。 実施例25 1−31−1 ”E 7−アミノ−3−[トリメチルアンモニオ4−カルバモ
イルピリジニオ)−1−(E)−プロペニル]−3−セ
フェム4−カルボキシレート塩酸塩35mg (0,0
8モル)の50%水性アセトン2 m l中の溶液に、
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−(プロペン−3−イルオキシイミノ)−ア
セチルクロリド塩酸塩(製造 隘25から)52mgを
加え、混合物を2N−NazCOsでpH6,5〜7.
0に調整した。混合物を室温で1時間かきまぜ、IN−
HCj!でpH2とし、減圧下に濃縮した。残留物をH
P−20樹脂のカラムを用いてクロマトグラフィーを行
ない、水300m1(および30%CH30HH20で
溶離した。生成物を含むフラクションを合せて減圧下に
蒸発させた。残留物、7all1g、をPrepPAK
−500/CIeカーI・リッジ(ウォーターズ、30
mg)からとった逆相キャリヤーのカラムにより精製し
たカー、ムを水、5%CH30H110%CH,OHお
よび20%CHsqHで順次溶離した。生成物を含むフ
ラクションを合せて凍結乾燥すると表題性成物1−3H
,26mg (62%)を得た。融点、160℃(分解
)。 IR: v、11.、 (KBr)cm −’ 3
400.1765.168o、16o5、IJV:
λ□、 (リン酸塩緩衝液、pH7ンnm(t)226
(24600) 、288 (22800)NMR:
δ(DzO) pptn 3.75(2H,s、 2−H) 、 5.41 (I
)I、 d、 J=511z、 6−H) 。 5.50(4H+m、CHtN’およびCI=CHz)
+5.98(IH2d、J=5Hz、7−H)、6.2
0(IH,n+、トリメチルアンモニオJl=C)l)
、7.09(IH,d、J=17Hz、3−CH,)、
8.50(:llI、d、J=7Hz。 Py−H)、9.16(2H,d、J=711z、Py
−11)。 実施例26 1−4H”E 7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ4−力ルバモイルピリジニオl−1−(E)−プロペ
ニルゴー3−セフェム4〜カルボキシレート塩酸塩(X
X n −H)86mg (0,19ミリモル)の5
0%水性アセトン2 m 12中の溶液に2−プロパル
ギルオキシイミノ−2〜(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−アセチルクロリド塩酸塩(
製造11h26から)63mgを加えた。懸濁液を2N
−N a Z G O3でpH6,5〜7.0に維持し
、次いで室温で1時間かきまぜた。反応混合物をlN−
HC7!でpH2になし、真空で濃縮した。残留物を水
30m!で希釈し、NaHCO3で中和して濾過した。 濾液を、Prep P A K 500 / C1
1lカートリツジ(ウォーターズ)からとった逆相キャ
リヤー(30mJ)を充てんしたカラムの上部に移した
。 カラムを水、5%CH,OH,10%CH30Hおよび
20%CHs OHで順次溶離した。生成物を含むフラ
クションを合せて凍結乾燥すると表題生成物1−4H1
13請g(12%)が生じた。推定純度70%、融点、
160℃。 IR: J’m5ll (KBr)cm −’ 3
400.2120.1765.1680.1610゜ UV: λ、8X(リン酸塩緩衝液、pl+7)nm
(ε)229(24000)、288(21200)。 lJ?II? : δ(020) ppm3.78
(2)1.s、2−H)、5.15(2H,d、J=1
11z、 −CL−C=C11)、5.40(IH,
d、J=511z、6−11)、5.50(21Lm。 訓−N”)、5.98(18,d、J=5Hz、7−H
)、6.20(III。 m、3−CI=Cji)、7.05(IH,d、J=]
711z、3−C1j)。 13.50(2H,d、J=7Hz、Py−)1)、9
.16(2H,d、J=7Hz。 Py−H)。 実施例27 [−5H”E 水冷浴中の7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチ
ルアンモニオ4−カルバモイルピリジニオ)−1−プロ
ペニル)−3−セフェム4−カルホキシレー ト塩酸塩
139B(0,31ミリモル)の50%水性アセトン3
.5mg中の攪拌溶液に2−(5−アミノ−1,2゜4
−チアジアゾール−3〜イル)−2−シクロペンチルオ
キシイミノアセチルクロリド塩酸塩(製造 隘27から
) 120mg (0,44ミリモル)を1部ずつ加
えた。混合物を2 N N a 2 COs(0,9
mA)でpi、 5〜7.0に調整し、10℃で1時間
かきまぜた。反応混合物をIN−HClでpH2になし
、減圧下に蒸発させた。残留物をHP−20樹脂(20
mjりのカラム上でクロマトグラフィーニカけ、水30
0m#および30%C)1301+−H20で順次溶離
した。 生成物を含むフラクションを合せて真空で濃縮した。残
留物をアセトン6’Omβで処理すると表題化合物1−
5H1111mg (83%)が得られた。 融点、160℃(分解)。推定純度70%。 IR: ’IIIIX (KBr)cm −’ 3
400.1770.1680.1605.1530゜ Uv: λ5aX(リン酸塩緩衝液、p)17)nm
(g)224(23300)、286(24600)。 NMR: δ(DnSO−d6) PPm1.70(
8H,br、s、H−ぐ)、’4.68(18,br、
s。 5.30(2H,m、CHJ′″)、5.67(IH,
d−d、J=5Hz。 および7Hz、 7−H) 、 6.20(IH,m、
3−CI=C旦) 。 7.08(111,d、J=17Hz、3−CH)、8
.34(2H,d。 J=7Hz、 Py−H) 、 9.11 (2H,d
、 J=7Hz、 Py−H) 。 9.38(LH,d、J=7Hz、7−NH)。 実施例28 1−IP ”E 3−カルボキシメチルピリジン塩酸塩(0,89g、5
ミリモル)のCHz C12z 10 rn 1中の懸
濁液にN、O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
(4,97mβ、18ミリモル)を加え、混合物を透明
溶液が得られるまで室温でかきまぜた。溶液にlX−1
(1,79g、2.5ミリモル)を加え、混合物を室温
で放置した。3時間後、冷却混合物にCH30H3m
1.を加え、溶液を真空で蒸発させると油状物質が得ら
れ、それを酢酸エチルですり砕くと表題化合物XII−
IP、2、28 gが黄褐色粉末として得られた。融点
161℃(分解)。 IR: νmay (KBr) cm−1178
0,1720,1675,1630,1530,138
5,1225,1045,755,700゜ Uv: λ、、、 (C,H2O)1) nm (
E ) 295(188)。 NMR: δ(DMSO+D20) pPln3.7
0(2)1.br、s、2−H)+3.90(5H,s
、0CHsおよびPy−CHzCO) 、5.25(3
H,m、−CHJ”および6−H)+5.92(IH,
d、J=4.5Hz、7−1t)、6.35(ill。 m、 3−CH=岨−) 、 6.90(LH,d、
J=16Hz、 3−CH) 。 6.92(IH,s、CHPbz)、7.35(IOH
,m、Ph−11)。 8.8−9.0(4H,m、Py−H)。 X1l−IP(ヨーシト)(2,28g)と亜硫酸水素
ナトリウム(1,1g)との85%HCOOH(10m
6)中の混合物を室温で2時間がきまぜた。反応混合物
を減圧下に約5mpに濃縮した。油状残留物をアセトン
(100mn) テtり砕くと粗生成物1.22 gが
生じ、それをカラムクロマトグラフィー(HP−20,
420m/)により精製すると表題化合物1−IP。 533n+g (’38%、lX−1から)が薄黄色無
定形粉末として得られた。融点161℃(分解)。 IR: ν11aw (KBr) cm−’1770
.1670.1600.1530.1385.1140
.1040゜UV:λs+ax (リン酸塩緩衝液、p
H6,2)nm (E )234(374)、 277sh (390)、 290(402)。 NMR: δ(DzO+NaHCO3) ppm3
.78(2H,s、2−H)、3.92(5H,s、P
y−CLCO)。 4.22(38,s、0CH3)、5.40(IH,d
、J=411z、6−11)。 5.44(2H,d、J=6.5Hz、−CHz−N”
)、5.97(IH。 d、 J=4Hz、 7−)1) 、 6.20(l)
I、 d−t+ J=16および3−CH=CH)、
7.08(1)1.d、J=16Hz、3−CH)。 8.11(II、d−d、J=8および7Hz、 Py
−Hs) +8.53(IH,d、J=8Hz、Py−
H4)、8.82(III、d。 J=7Hz、Py−H6)+8.86(III、s、P
y−1(z)。 実施例29 1−IQ 、 ”E 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアシア4−カ
ルボキシメチルチオピリジン(0,88g、5ミリモル
)のCH2C11z 10 m jl中の懸濁液に、N
、O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(5mρ
、18ミリモル)を加え、混合物を透明溶液が得られる
まで室温でかきまぜた。溶液にlX−1(E異性体、1
.79g、2.5ミリモル)を加え、混合物を室温で放
置した。3時間後、冷混合物にCH* OH3m it
を加え、溶液を真空で蒸発させると油状残留物が得られ
、それを酢酸エチルですり砕くと表題化合物XII−I
Q(ヨーシト)2.43gが黄褐色粉末として得られた
。融点155°C(分解)6IR: v、、X(KBr
) cm−’ 1780.1720.1670.162
5.1525.1385.1225.1115.104
0.755.700゜UV: λ−X(C21!5O
H) nm (E ) 312(299)−NMR:
δ (DMSO−d6+D20) ppm3.
70(2H9br、s+2−H)+3.93(3H+s
、0CL)。 5.07<21(、m、CH2−N”)+5.23(1
)1.d、J=511z。 6−H)、5.90(IH,d、J=5Hz、7−11
)、6.29(IH,m。 3−CH=CH)、6.87(IH,d、J=16Hz
、3−C11)。 6.91(IN、s、C)IPhz)、7.35(1(
IH,m、Pl+−H) 。 7.88および8.58(各211.d、J=611z
、Py−11)。 (E異性体) Xll−IQ (ヨーシト)(2,43g)と亜硫酸水
素ナトリウム(1,1g)との85%1(Cool((
10rr+jり中の混合物を室温で2時間かきまぜた。 反応混合物を減圧下に約5mlに濃縮した。油性残留物
をアセトン(100m#)ですり砕き、濾過して乾燥す
ると粗生成物(1,398)が生じ、それをカラムクロ
マトグラフィー(HP−20,20m A )により精
製すると表題化合物1−IQ、577mg (IX−1
から39%)が薄黄色無定形粉末として得られた。融点
188℃(分解)。 IR: U IIax (KBr) cm−’1765
.1670.1625.1530.13B0.1110
.1035゜uv; λIIIIIk (リン酸緩
衝液、pH6,2)nm (E )234 (459
)、 310(678)、) NMR: δ (D20+NaHCO3) pp
m3.79(2H,br、s、2−11)+4.10(
211,s、5−C)It)。 4.23(3H,s、0CRs)、5.25(2)l、
d、J=6.5Hz。 CHz−N” )、5.39(IH,d、J=4.0H
z、6−H)。 5.97(IH,d、J=4Hz、?−1f)+6.1
8(Ill、d−t。 J=15.5)1zおよび6.5Hz、3−C11=C
II)、 7.05(111,d、J=15.5Hz、
3−C3)、7.84および8.55(各2H,d、
J=7Hz、 Py−H)。 実施例30 1−LA ”E/Z=7/1 々 ゛−−− −メチJレビロIJ至り上二辷シュ
≦止しニヒ圭二ソ二 7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−ト
リメチルアンモニオ3−ヨードプロペニル−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1)(製
造 阻14から)(21.5g、30ミリモル)の酢酸
エチル(3 0 0mn)中の冷却液に1−メチルピロ
リジン(2.25g、30ミリモル)の酢酸エチル(3
0mjり中の溶液を一5〜0℃でかきまぜなカベらF開
俵番こわたり滴加した。さらに10分間力)きまぜた後
、生じた沈殿を濾過により、捕集し、クロロホルム(2
00mn)で洗浄すると表題化合物(■−1A.コージ
ド) 2 3.0 g (9 5.8%)カベ得ら
れた、融点、〉175℃(分解)。 lP: νmix (KBr) cm−’3300、1
780、1730.1685.1615。 Uv : λIllaX (CtHsOH)nm (
[! )21B(435)、295(188)。 化合物(X II − L A、ヨーシト)(23g、
28、7ミリモル)をアセトンとメタノールとの混合物
(1:1、2 3 0m4)に溶解し、同様の混合溶媒
で前処理したアンバーライトIRA−410(塩化物形
態、2 3 0ml)カラムを用いて分離した。カラム
を溶媒で展開し、所望の化合物を含むフラクションを合
わせて油性残留物に濃縮し、それを酢酸エチル(300
ml)ですり砕くと表題化合物(XII−IA、クロリ
ド)、17.9g (87.7%)が得られた、融点、
190℃(分解)。 lR : νmmx (KBr)Cm−’3380、
1780、1680、1620。 Uv: λーーX(CzHsOII)、nm (E
) 220(369)、290(232)。 化合物(XII−LA、クロリド)(17.8g、25
ミリモル)の85%ギ酸(1 7 8mn)中の混合物
を窒素雰囲気下に室温で2時間かきまぜた。混合物を真
空で蒸発させ、油性残留物をアセトンですり砕くと粗I
−IA、9.80gが生した。濾液を濃縮し、アセトン
で洗浄するとさらに粗1−LA、2. 9 5 gが得
られた。粗生成物を合せて2N−HCl(1#および0
.51)で抽出した。抽出物を合せてダイヤイオンHP
−20樹脂(1,51カラム)上に吸着させ、それを水
および30%水性メタノールで溶離した。 所望のフラクションを補集し、真空で油性残留物に蒸発
させ、それをイソプロパツール(200mJ)およびア
セトン(200mlで順次すり砕くと淡黄色粉末7.0
9gが生じた。この物質(6,80g)を水(20m#
)に熔解し、次いでPrepP AK −500/ C
1@カートリツジの充てん物(90m7り上で水および
10%水性メタノールを溶離剤として用いてカラムクロ
マトグラフィーにかけた。溶離液をHPLC(カラム、
ヌクレオシル(Nucleocil) S S C−O
D S−262,8X100mmB移動相、0.OIM
IJン酸塩緩衝液(pH7,2) / CHiOH−9
0:10;検出、IJV (254r+m) )により
モニターしながら20mAフラクフラクションした。フ
ラクション隘4〜フラクシジハ10を合せて減圧下に蒸
発させ、凍結乾燥すると黄色粉末(E/Z=7/1.7
0%純度)2.28gが得られた(収穫1)。フラクシ
ジン隘11〜フラクションl1kL85を上記と同様に
処理すると黄色粉末(E/Z=5/1.70%純度)3
.27gが生じた(収N2)。収穫1の一部(1,0g
>をPrepP A K 500 / C+sカート
リッジの充てん物(90mlり上で再びクロマトグラフ
ィーにより精製した。カラムを水および5%水性メタノ
ールで順次溶離した。所望の化合物を含む溶離液を−t
awaシ、凍結乾燥すると黄色粉末638mg(E/Z
=7/1.80%純度)が得られた。収穫1の残りの部
分(1,14g)を同様に仕上げると黄色粉末880
mg’(E/ Z = 7 /1.80%純度)が得ら
れた。2つの純粋な試料を合せ、1部(1,45g )
をIN硫酸(5m l )に溶解した。溶液をアセトン
(315mj2)でかきまぜながら希釈した。クリーム
色沈殿を濾過により捕集すると表題化合物(1−IA、
硫酸塩)(E/Z=7/1.80%純度)1.48gが
得られた、融点、〉185℃(分解)。 IR: p、、、I(KBr) cm−’ 3380.
3000.1765.1675.1630.1535.
1390.1115゜Uν : ’m−X(リン酸塩
緩衝液二pH7) nm (ε)236(19900)
、291.5(22500)。 NMR: δ(D20+NaHCO+) ppmJ
−8Hz、 CH2N”) 、4.22(3H,s、
0C11+) 、 5.39(IH,d、J=4.5H
z、6−H)、5.96(IH,d、、l=4.5Hz
。 ?−H)、6.00(IH,m、3−CH=cJj)、
6.67(1/811.d。 J=10Hz、 3−C)I、シス) 、7.04(7
/8)1.d、J=16Hz。 3−CI、 トランス)。 実施例31 1−ID ”E/Z=IO/1 ?−(1(5−アミノ−1,2,4−チアシア7− (
2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メトキシイミノアセトアミド)−トリメチ
ルアンモニオ3−ヨードプロペニル)−3−セフエム−
4−カルボン酸ジフェニルメチル(IX−1、製造 N
[Lloから)13.0g(19ミリモル)の乾燥酢酸
エチル38mj!中の溶液に、酢酸エチル中の1. I
N )リメチルアミン1.75ml (19,1ミリ
モル)を−5℃で加え、混合物を一5℃で1時間かきま
ぜた。生じた沈殿を濾過し、C)(c)3で十分洗浄し
て乾燥すると表題化合物(XH−ID)12.5g(8
8%)がヨーシトとして得られた。 IR: νnm* (KBr) CIl+−’330
0.1765,1720.1665、Uv: λma
X(CtHsOH) nm (ε)300 (1840
0)。 ヨーシト(XII−LD、12.5g)をCI+301
1−アセトン(1: I)60mn中に溶解し、イオン
交換樹脂(IRA−410(cx−)、125mJ)の
カラムに通した。カラムをCH30H−アセトン(1:
1) 300mj!で78jiIシ、溶離液を真空で
濃縮し、イソプロピルエーテル300mff1ですり砕
(と第四級塩(Xn−ID、クロリド)10.4g(9
1%)が得られた。 lR; νmax(KBr) C,m ’3300.
1765.1710.1665、uV; λ11!L
X (CJsO)I) nm (ε)29B (15
100)。 Xrl−ID(クロツF) 10.4 g (,1
6,0ミリモル)の85%ギ酸20.8 m (!中の
溶液を室温で3時間放置し、真空で濃縮した。残留物を
イソプロパツール210m7!で処理し、沈澱を濾過し
た。固体(10,1g)を水210mj!ですり砕き、
炭酸水素ナトリウムで中和した。懸濁液を濾過し、濾液
をHP−20(300mjりのカラムでクロマトグラフ
ィーにかけ、それを順次水(1,00Qmjり 、10
%CH,+0H(20Qmjりおよび30%CH,OH
(150mffi)で溶離した。所望の生成物を含むフ
ラクションを合せて減圧下に濃縮した。残留物を逆相ク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムはPrepP
AK−500/C+eカートリツジ(ウォーターズ、2
00mりから得られた充てん物を充した。水(600m
jlりおよび30%CHsOH(200m#)で順次溶
離し、次いで所望の生成物を含むフラクションを濃縮す
ると表題化合物2.52g(18%)が得られた。 双生イオン性生成物(1,5g)のI N −112s
o。 (5mIl)中の溶液をアセトーン300nlに1部ず
つ加え、生じた沈澱を濾過して乾燥した。 1−ID硫酸塩の収量は1.42g(80%)であった
、E/Zの比はHPLCを基にして約10/1であった
。 IR: νmaX(KBr) cm−’3380.17
65.1665゜ Uv: λIIIIX (リン酸塩緩衝液、pH7
)nm(ε)237(19500)、293(2240
0)。 NMR: δ(DzO) ppm 3.25(9H,S、N”−CH5)、3.94(28
,S、2−H)。 4.14(211,d、J=711z、CHJ”)、4
.23(3H,s。 0−CHi)、5.42(LHld、J=4.5Hz+
6−H)、6.00(IL d、 J=4.5Hz、
7−H) 、 6.23 (IH,d−t、 J=1お
よび16Hz、3−C)l=cH) 、 7.23(I
H,d、J=16Hz。 3−CH)。 実施例32 1−IH”E 7−アミノ−トリメチルアンモニオトリメチルアンモニ
オ’4−カルバモイルピリジニオ)−1−(E)−プロ
ペニル〕−セフェム4−カルボキシレート塩酸塩(XX
n−81397mg、1ミリモル)とNaHCl、+
(1681mg、 ’11!9ル)との水性DMF(
水3.5 m RおよびD M F 7.5 m l
)中の混合物にベンゾトリアゾール−1−イル−2−(
5−7ミノー1.2゜4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセテート(479mg、 1.
5ミリモル)(製造11h28から)を加えた。混合物
を室温で3.5時間かきまぜた。反応混合物を311−
H(1!でpH3〜4に調整し、アセトン200mAで
希釈すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集した。 粗生成物を少量の水性THFに溶解して溶液をN a
HCOzでpH6,8に調整し、脱色炭で処理し、約1
ml!に濃縮し、結晶1−IH数片をシードした。−夜
かきまぜた後、結晶性沈殿を濾過により捕集すると表題
化合物1−IH(双生イオン形態)が生じた。収量83
+ag (16%)。融点、〉185℃(分解)。この
生成物の物理化学的データは実施例10の化合物のもの
に一致した。 製造 階1 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸(I[l−1)(2,
1g、10ミリモル)の乾燥CH,(1!。 (50mjり中の攪拌懸濁液にPCI!、s (2,
09g、10ミリモル)を−30℃で加え、混合物を=
15〜−20℃で20分間かきまぜた。上記酸塩化物溶
液に7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩(n)(4,5g
、10ミリモル)の、N、 0−ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド(10g、50ミリモル)を含むCH
tClt (50ml!、)中の溶液を一30℃で加え
た。−10℃で1時間かきまぜた後、混合物を濃縮して
CH2Cj! 2を除去し、酢酸エチル(200mA)
で希釈した。混合物をlθ%水性NaHCOs (2!
40m1.H2O(2x 20mn)およびブライン(
10mn)で順次洗浄してM g S O4で乾燥した
。溶媒を真空で蒸発させ、生じた油性残留物(10g)
をCHC12s (20m l−)に溶解し、シリカ
ゲル〔ワコーゲル(Wako gel C−200゜
100g、1/1.5M p)17のリン酸塩緩衝液
10mβ含有)上で1!3%CH!0H−CHCI、を
用いてクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を含む
フラクションを蒸発させるとI’l−1,5゜7g(9
5%)が黄色無定形粉末として得られた。融点、〉14
0℃(分解)。 JR: v cm−’ 3300.1780、l
720.1680.1620゜Uv: λ nm
(t ) 245(1800)、280(9900)
。 NMR: δ°”°−゛ 3.53(21(、ABq、2−H)、3.94(31
1,s、0(Jji)、4.42(2H,s、3−CH
z)、5.22(IH,d、J=4.5.6−11)。 5.92(1)1.d−d、J=4.5および6,7〜
I+)、6.93(II+。 s、CIIPhz)、7.36(IOH,m、Ph4)
+8.1(2H,br−s。 N11□)、9.58(IH,d、J、、6.7−NH
)。 製造 階2 製造隘1からのIV−1(5,7g、 9.5ミリモル
)とNa l (4,3g、29ミリモル)との乾燥
アセトン(50mffi)中の混合物を室温で5分間か
きまぜた。混合物を減圧下に濃縮し、生じた油状物質を
酢酸エチル(100mJ)とHz O(10m 12
)との混合物に加えてふりまぜた。有機層を分離し、1
H%w / vチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで順
次洗浄した。乾燥後、酢酸エチルを真空で除去すると表
題化合物(V”l)6.1g (93%)が黄色無定形
粉末として得られた、融点>120”c(分解)。 JR: v”’ ct*−’ 3300.178o、1
725.168o、1620゜Uv: λ nm
(t ) 245(17000)、282(12
000)。 NMR: δ 3.72(2H,ABq、2−H)、3.94(3B、
s、0CHs)、4.23(2H,s、3−CH*)、
5.21(IH,d、J=4.5.6−H)。 5.89(LH,d−d、J=4.5および6.7−H
)、6.94(IHstCHPhz)+、7.35(I
OH,m、Ph−H)+8.12(2H,br−s、N
Hz)、9.65(IH,d、J =6.7−NH)。 製造 隘3 製造隘2からのV−1(690mg、 1ミリモル)と
トリフェニルホスフィン(786mg、3ミリモル)と
の酢酸エチル< 20m A )中の混合物を室温で一
夜かきまぜた。遊離した固体を捕集し、酢酸エチル(2
X 10mA)で洗浄して乾燥するとホスホニウムヨウ
シトVI−1,95%g(100%)が得られた。融点
186℃(分解)。 IR: v cm−’ 3300.1780.17
10.1680.1610゜D)180−;。 NH”PPM 3.52(2H,br−s、2H)、3.94(3H,
s、OC!!a)、5.34(IH,d、J=4.5.
6−H)、5.9(IH,m、7−H)、6.3(IH
,s)+7.3(IOH,m、Ph−H)+’7.8(
15H,m+Ph−H)。 製造 11kL4 製造隘3からのVl(952mg、1ミリモル)、アン
バーライトIR−410(OH−形、500+ng)と
N−NaOH(4m’jl)とのcH,cz’。 (10ml)中の混合物を室温で1時間かきまぜた。混
合物を濾過し、分離した有機層をMg5O。 で乾燥し、減圧下に濃縮した。生じた油を酢酸エチルで
すり砕き、生じた黄色沈澱を濾過により捕集すると表題
化合物、■−1,740mg(90%)が生じた。融点
、〉180℃(分解)。 rR: y cm−’ 3400、エフ50、l
630゜Uv: λ nm (t ) 26B(
12000)、276(10000)、384 (23
000)。 製造 N115 7− (2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル〉−2−メトキシイミノアセト製造陽4か
らの■−1(6,9g、8.4ミリモル)の塩化メチレ
ン84 m IL中の溶液にMg5O。 (3g)および40%クロロアセトアルデヒド(810
mg、 8.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で1
.5時間かきまぜ、次いで濾過した。濾液をシリカゲル
(ワコーゲルC−200,loog1 / 1.5 M
リン酸塩緩衝液10m1含有)カラム上でCHCβ、お
よびCHz OHを含むCH(1!3を用いることによ
り溶離した。所望の生成物を含むフラクション(0,5
〜1%CH30HCHCJ 3)真空で蒸発させると表
題化合物■−1,1,6g(30%)が黄色無定形粉末
として生じ、それはクロロプロペニル部分に関してZお
よびE異性体の混合物であった(Z/E=2/1.nm
rによる)。 融点、〉130℃(分解)。 IR: ν C11l−’ 3300.17B0.
1725.1680.1620゜Uv: λ nm
(ε) 240(20000)、286(12000
)。 plN 3.56および3.8(m+2−H)、3.94(3H
,s、0C1b)、4.16(d、J=7.5.0)1
.Cjり、 5.26(IH,d、J=4.5゜6−H
) 、5.87(18,d、J−4,5,7−H) 、
6.28(2/3H。 d、J=IL3−CHシス−H)、6.72(1/3H
,d、J=16゜3−C旦トランス−〇)、6.81(
2/3H,s、C1jPhz)。 6.92(1/3H,s、C1(Phi)+7.4(1
08,m、Ph−H)。 製造 隘6 フーペンジリデンアミノートリメチルアンモニオ(トリ
フェニルホスホニオ)メチル〕−3−セフェムー4−カ
ルボン酸ジフェニJレメチルヨージド(XV)(日本特
許出願(公開)昭56−86,187号(7/31/8
1)の手順に従って製造)(60g、70ミリモル)の
CH2C1z (350m1)中の溶液にN−NaO
H(140mjりおよびアンバーライトIRA−410
(OH−形、35g)を5℃で加えた。混合物を5°C
で1時間かきまぜて濾過した。有機層を分離し、MgS
’O,で乾燥し、約100mAの容積に濃縮し、酢酸エ
チル(500mIりで沈澱させた。生じた黄色固体を濾
過により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物XVI、
48g (94%)が得られた、〉195〜8℃(分解
)、。 ■R: ν Cm−’ 1770.1620゜製造
NcL7 製造隘6からのXVI(2,9g、4ミリモル)のCH
i Cl2t (40mA>とHzO(10mjりと
の混合物中の攪拌溶液に無水クロロアセトアルデヒド(
800mg)を室温で加えた。混合物にさらにクロロア
セトアルデヒド800mgを3回に分けて1時間にわた
って加え、その間混合物のpnをN−NaOHの添加に
より6〜9に保持した。15分後に水層を除去し、有機
層をMg5O,上で乾燥した。溶媒を蒸発させると赤色
油状物質が生じ、それを酢酸エチルとイソプロピルエー
テルとの混合物(1/2.80 m 12 )に溶解し
た。溶液を飽和水性N a HCO3水溶性(10ml
)およびHzO(10mff)で順次洗浄した。M g
S O4上で乾燥した後溶媒を除去すると黄色油3.
3gが得られた。油状物質をCHz CIlz (5
0m f’ )に溶解し、これに1 / 1.5 Mリ
ン酸塩緩衝液(1,2mA、pH6,4)を含むシリカ
ゲル(12g。 ワコーゲルC−200)を加えて濾過し、シリカゲルを
CH2C1z (50mりで洗浄した。濾液と洗液を
合せて蒸発乾固した。残留物をn−へキサンですり砕く
と表題化合物(X■)1.7g(80%)が黄色粉末と
して生じた。n m rスペクトルはクロロプロペニル
成分がZ配位を有することを示した。融点、〉50℃(
分解)。 IR: v 、cm−’ 3400.1775.
1720.1630゜Uv: λ r+m (t
) 253(11000)、25B(11000)、
265(10000)、273(8300)、281(
7000)、290(6300)。 NMR: δ 6 3.63(2H1br−s+2H)、4.0(2H1m
、Cl1z−CI)、5.42(2H,+11.6−)
1および3−co=C)1)、5.72(IH,d。 J=4.5.7−H)、6.27(l)1.d、J=1
1.3−CI+)、6.85(Ill、s、CHPhz
)17.33(IOH,m、Ph−H)。 無水クロロアセトアルデヒドのH造 無水塩化カルシウムを50%水性クロロアセトアルデヒ
ド(50mρ)の冷却溶液にがきまぜながら加え、2層
に分離させた。クロロアセトアルデヒド水和物層(1)
(上層)を分離し、CHCl3(100m1) T:
希釈し、M g S Ox (20g)と混合し、5
分間加熱還流して濾過した。溶媒と水とを共沸的に(沸
点56〜64℃)3ハ に除去し、残留物を蒸留すると
無水のクロロアセトアルデヒド13)、沸点70〜82
℃/ 760・mm、が得られた。 fil R,’P、Kurkjy+E、V、Broi
In+J、Am、Chem、Soc、+″74゜577
8 (1952)。 (21”’ S、Tri ppett、 D、l?、W
alker+ J、Chem、Soc、 、 1961
。 1266゜ +31 H,O,House、V、に、Jones、
G、A、Frank、J、Org、Chem、。 川、 3327 (1964)。 製造 N111B 製造隘7からのX■(180mg、 0.34ミリモル
)の酢酸エチル(10mβ)中の溶液を、酢酸(0,2
5ml1)を含むCHs OH(10m l! )中の
ジラード試薬T((カルボキシメチル)トリメチルアン
モニウムクロリドヒドラジド)(251mg、1.5ミ
リモル)の溶液に5℃で加えた。5°Cで30分間かき
まぜた後、混合物を@縮してCH30Hを除去し、次に
酢酸エチル(20mりを加えた。酢酸エチル溶液をHz
O(2x5mlり、飽和水性NaHCOa (5mj
りおよびブライン(5mlりで順次洗浄し、M g S
Oa上で乾燥した。溶媒を蒸発させると表題化合物X
■(Z異性体)145mg(97%)が黄色粉末として
得られた。 融点、〉100℃(分解)。 IR: ν Cm−’ 3400.1770.17
20、UV : A”″”nm (t ) 25
2(3700)、25B(3800)、製造 隘9 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
・イル)−2−メトキシイミノ酢酸(I[−1)(10
,1g、50ミリモル)とPCI。 (10,4g、50ミリモル)との乾燥CH2Cβ2(
100mjり中の混合物を−7〜−15℃で2時間かき
まぜた。透明溶液をn−ヘキサン(500m l )中
へ江別すると沈殿が生じた。有機層をデカンテーション
により廃棄し、残留固体をn−ヘキサン(100ml1
)ですり砕いた。黄色沈殿を濾過により補集し、真空で
乾燥すると酸塩化物、12.5g(99%)が得られた
、80℃(分解)。 ヌシ:+−B IR: y cm−’ 1770゜酸
塩化物(25mg、0.1ミリモル)を製造11h8か
ら(7)XVI (Z異性体) (44mg、 0.
1ミリモル)の乾燥CHz CI! z (5ml)
中の溶液に室温でかきまぜながら加えた。30分後、混
合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル(20mりで及び飽
和水性NaHCO+ (5mjりで希釈した。有機層
を飽和水性NaHCO+ (5mA’) 、ブライン
(5ml)、10%HCj! (5mA)およびブライ
ン(5mjlで洗浄した。溶媒をMg5O,上で乾燥し
、次いで蒸発乾固すると生成物が黄色気泡体として生じ
た。気泡体をシリカゲル(ワコーゲルC−200,1g
、1/1.5Mリン酸塩緩衝液pH6,4,0,1ml
を含有)カラムクロマトグラフィーにより、CHzCR
z CHsOH(100:1)で溶離、することによ
り精製すると表題化合物■−1(Z異性体)31mg(
50%)が黄色粉末として生じた。融点、〉150℃(
分解)。 IR: v−−’ cm−’ 3400.1775.1
72o、1675.1630゜UV : A
nm (8) 240(’17000)、280(1
0000)。 NMR: δDMSO−11 3,6(2H,n+、2−H)、3.92(3H,s、
0−CH,)、4.0(2H。 m+cHt C1)、5.27(2H9m、6−Hおよ
び3−CH=CH) 。 5.83(IH,d−d、J=4.5および10.7−
H)、6.25(LH,d、J=11+3−CI)+6
.83(IH,s、cHPhz)+7.33(108,
m、 Ph−H) 、 8.0(2H,br−s、 N
Hz) 、 9.57 (IH。 d、J=10.7−NH)。 製造 !’&110 製造N11L5カら(7)Vl−1(Z/E=2/1.
480mg、0.77ミリモル)のNa I (34
6mg、 2.3ミリモル)を含む乾燥アセトン(10
mf)中の溶液を室温で30分間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に蒸発させた。生じた油状物質を酢酸エチル
(50ml)と水(10mjりとの間に分配した。上層
を10%w / v水性チオ硫酸ナトリウム水溶液(1
0mjlりおよびブライン(10mjりで順次洗浄し、
M g S O4上で乾燥した。溶媒を蒸発させルト表
題化合物lX−1(Z/E=1/1)540mg(98
%)がやや赤色の無定形固体として得られた、〉120
℃(分解)。 IR: v cm−’ 3300.1780.1
720.1680.1620゜Uv: λ nm(ε
) 240(21000)、290(12000)。 N淋: δ 2 3.67(2B、m、2−H)、5.29(II、d、
J=4.5.6−H)。 5.95(ill、d、J=4.5.7−H) 、6.
27(1/2)1.d、J、、11゜3−CFIシスL
6.72(1/2u、a、、+=16,3−co ト
ランス)、6.87および6..96(各1/2H,s
、C旦Phz)。 7.4(101(、市、Ph−H)。 製造 隘11 製造阻9からの■−1(Z異性体)(5,6g、9ミリ
モル)とN’a 1 (4g、 27ミリモル)との
乾燥アセトン(100mj2)中の混合物を室温で1.
5時間かきまぜた。混合物を蒸発させ、残留油を酢酸エ
チル(90’mjりで希釈した。酢酸エチル層を10%
w/vチオ硫酸ナトリウム水溶液(10mA)およびH
2O(10m A )で洗浄した。乾燥(M g S
O*) シた溶媒を除去すると黄色油が生じ、それをイ
ソプロピルエーテルですり砕くことにより固化させた。 沈殿を濾過すると表題化合物lX−1,4,3g(67
%)がE異性体として得られた。融点、〉165℃(分
解)。 IR: p cta−’ 3400.1780.1
725.1680.1610゜Uv; λ n+
n (L ) 240(18000)、297(1
1000)。 NとR: 6 62 3.90(3H,S、0CH3)、5.25(IH,I
I+、6−H)、5.95(IH,m、7−H)、6.
72(d、J=16.3−CH)ランス)。 6.96(IH,s、C旦−Phz)17.4(10B
、m、Ph−H)。 製造 隘12 化合物X■は反応図式lbおよびICに使用される共通
の中間体である。 7−アミノ−3−クロロメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル塩酸塩(■塩酸塩) (20
0g、 0.44モル)のCH2Cml。 (940r+lり中の懸濁液に1N−Na 0H(44
0m1)を室温で加えた。混合物を10分間かきまぜ、
有機層を分離した。有機層にMg5o、(75g)およ
びベンズアルデヒド(51g、0.48モル)を加え、
混合物を3時間放置した。反応混合物を濾過し、不溶物
をcH2cL (200mA)で洗浄した。濾液と洗
液とを合せ、これにトリフェニルホスフィン(126g
、0.48モル)を加えた。混合物を約400mA’に
濃縮して4日間放置した。住じた粘稠な油状物質を酢酸
エチル(1p)で希釈し、すり砕くと表題化合物xv7
5<薄黄色結晶性粉末として遊離し、それを濾過により
補集し、真空で乾燥した。収量322g (96%)。 融点、185〜190℃(分解)。 IR: v cm−’ 1780.1720.1
630゜XV (322g、0.42モル)と51J−
NazCO3(252mA)とのCHzCJ!z (
1,61)中の混合物を室温で15分間激しくがきまぜ
た。 有機層を分離してMgSO4上で乾燥し、約500m1
tの容積に濃縮した。濃縮液をアセトン(1りにかきま
ぜながら加えると淡黄色結晶性粉末が生じ、それを濾過
により捕集するとXVI、237g(78%)が得られ
た、195〜198℃(分解)。 IR: p cm−’ 1770.1620.−
和亀X 2.56および3.16 (2L八Bq)、5.00(
1)1+d。 J=4Hz)、5.23(IH,d、J=4Hz)、5
.47(IH,d。 J=22■2) 、 6.95 (IH,s) 、 7
.2−7.8 (30H,m> 。 8.55(1B、s)。 C,7−アミノ−3−〔クロロ−1プロペン−IXVI
(214g、0.294−ILz)とN、〇−ビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド(40mJ、0.15モ
ル)との乾燥CHx Cj2 x (2,9り中の還流
溶液にCH(1!3中のクロロアセトアルデヒドの50
%溶液(93g、0.59モル)をかきまぜながら15
分間にわたり滴下した。30分間放置した後、混合物を
濃縮乾燥した。残留油にCH2CItZ (1,4M
)、ジラード試薬T(99g、0.59モル)およびI
O%水性HCI!(300mjりを加え、混合物を室温
で1時間かきまぜた。有機層を水(200m l )お
よび飽和NaC1!溶液(200m#)で洗浄し、M
g S Oa上で乾燥し、活性炭(5g)で処理して濾
過した。濾液を一10℃に冷却し、Cl−1,OH中の
lN−Hl (300ml’)で処理した。混合物を室
温で30分間かきまぜ、約300mJに濃縮した。濃縮
物を酢酸エチル(400mりで希釈し、X■塩酸塩の数
結晶でシードした。2時間後、遊離した結晶を濾過によ
り捕集し、酢酸エチル(200m#)で洗浄して真空で
乾燥すると表題化合物X■、74g (53%)がその
塩酸塩として得られた、〉185℃(分解)。淡黄色針
高。 IR: v cm−’ 2830.1780.1
720゜Uv= λ nm (t ) 286(
8800)。 層R: δ 3.73(2H,br、s、2−1()、3.97(2
FI、m、CHzC/)。 5.22(IH,d、J=4.5Hz、6−H)、5.
37(IH,d。 J=4.5Hz、74)、5.77(IN、m、3−C
H=CH)、6.45(In、d、J=11Hz、3−
CJj)、6.88(LH,s、CjjPhz)。 7.33(IOH,br、s、Ph−H)。 元素分析、C2zHz+Nz0sSCβ・HCIIに対
する計算値:C,57,87,H,4,65; N、
5.8?。 S、 6.72; CL 14.85゜測定値:C,5
7,62,H,4,53; N、 5.70:S、6
.64; CL 14.89 。 製造 嵐13 XVIZ異性体(20g、42ミリモル)のN。 0−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(34ml
、125ミリモル)を含むCHt CIt 2 (42
0mA’)中の撹拌溶液に2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセチルクロリド塩酸塩(15,2g、59ミリモル)
を3回に分けて、−10〜θ℃で30分間にわたり加え
た。混合物を0〜5℃で30分間かきまぜ、減圧下に濃
縮した。残留褐色油を酢酸エチル(420mJ)に溶解
し、溶液を飽和水性NaHCOi (3X15mjり
、飽和水性NaCj! (15mjl)、to%HC1
(15ml)および飽和水性NaCl1 (15%)で
順次洗浄し、約50m1の容積に濃縮した。濃縮物にn
−へブタン(200m/)を加えると表題化合物■−1
(Z−異性体>28.5g(90%純度)が無色粉末と
して得られた。融点、>150t(分解)。 IR: p cm−’ 3400.1780.1
72o、168o、1620゜UV : ’A
nm (t ) 240(20000)、283(1
2000)。 3.6(2H,m、2−)1)、3.95(31(、s
、0CRs)、4.0(2H。 +11.C!!ZC1)、5.32(111,d、J=
4.511z、6−)IL5.62(IL m、 3−
CH=Cg) 、 6.03(IL d、 J=4.5
Hz、 7−H) 。 6.32(IH,d、J=11Hz、3−CH)、6.
87.(111,s、C1jPhz)。 7.33(IOH,br、s、Ph−H)。 製造 隘14 ヒドリル(E ) (IX−1)■−1(Z異
性体)(’28.5g、90%純度)とヨウ化ナトリウ
ム(19g)との乾燥アセトン(420m7り中の混合
物を室温で10分間かきまぜ、5℃で2時間放置した。 混合物を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル(42
0m4りおよび10%w / v水性チオ硫酸ナトリウ
ム溶液(30nl)を加え、混合物をふりまぜた。有機
層を水(30m+7りで洗浄してM g S Oa上で
乾燥し、約50 m 12の容積に濃縮した。濃縮物を
n−へブタン(−200mjりで希釈すると表題化合物
lX−1(E異性体)30.6g(95%純度)が黄色
粉末として得られた、融点〉120℃(分解)。 IR: p cm−’ 3400.1780.1
725.1680.1620゜Uv: λ nm
(ε) 306(15000)。 ax pm 3.71(2H,+11.2−H)、3.97(3H,
S、0CR3)、4.0(2+1゜d、J=8Hz、C
Hzl)、5.26(In、d、J=4.5Hz、6−
)1)。 6.03(1■、 d−d 、 J=4.5および8
Hz +020により二重線J=4.5Hzに変化、7
−H) 、6.32(LH,d−t。 J−15および8Hz、3−CH=CH)、6.79(
LH,d。 J=15Hz、3−CH)、6.98(LH,s、CH
Phz)、7.35(IOH。 mtPh−H)、7.63(2Lbr、s+020によ
り消滅N)12)。 8.52(1)1.d、J=8Hz、DzOにより消滅
、7−N、H)。 製造 Na15 IV−1(E異性体)(30,5g)とイソニコチンア
ミド(26g、212ミリモル)とのCH3CN(12
0mjり中の懸濁液に、混合物が透明になるまでCH3
0H(100mA)を加えた。溶液を窒素雰囲気下に室
温で2時間かきまぜ、減圧下に約100mnに濃縮した
。残留半固体をイソプロピルエーテル(200mJ)で
すり砕いた。溶媒をデカンテーションにより除去し、残
留黄色粉末をイソプロピルエーテル1−CH,OHとの
混合物(3/1.120mA)で洗浄した。粉末を濾過
により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物X1l−I
H(E異性体) 3’6g(HP L Cニより推定し
て75%純度)が淡黄色粉末として得られた、融点〉1
50℃(分解)。 IR: v ”’ cm−’ 3300.1780.1
72o、168o、1620゜3.72(2H+m+2
−H)、3.90(3H1s、0C1(s)、5.25
(31(。 m+6−uおよびCl2N”)、5.9(111,d−
d、J=4.5および8H2,D20添加により二重線
J=4.5Hzに変化、7−1() 、6.35(IH
+m、3−C11=C)l) 、6.89(IN、s、
C3Phz)、6.9(IH,d、J=16Hz、3−
CH)。 7.35(IOH,m、Ph−H)、8.06(2H,
br、s、DzOにより消滅NHz)、’8.21(2
11,br、s’、DzOの添加により消滅NHり、8
.36および9.07(各28.d。 J=6Hz、Py−H)、9.57(IH,d、J=8
Hz、0.0の添加により消滅、7−N)l)。 製造 隘1G 7−アミノセフェム中間体X■(Z異性体)(13,4
g、28ミリモル)とヘンズアルデヒド(3,3g、3
1ミリモル)との酢酸エチル(150m 1 )中の水
冷混合物に0.5N水酸化ナトリウム(56m!、28
ミリモル)を、反応混合物の温度を10℃未満に維持す
るように20分間にわたって情態した。混合物を冷却し
ながらさらに15分間かきまぜ、有機相を分離し、飽和
水性炭酸水素ナトリウム(100mltx2)で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液に少量の活
性炭を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮乾燥した。 残留物を四塩化炭素(50mAりに溶解して再び濃縮し
た。この手順を3回繰返し、混合物を逆相tlcにより
モニターし、出発7−アミノセファロスポリンがすでに
シッフ塩基に転化したことを確認した。溶媒を真空で除
去すると表題化合物X■(Z異性体)16.45gが薄
黄色粉末(推定純度85%、融点74℃(分解))とし
て生じ、それを精製しないで次の段階に使用した。 ■R: ν cm−’ 1780.1725.16
35゜製造 階l7 3−クロロプロペニルセフェムX■(Zi性検体(16
,4g)のアセトン(5mjり中の冷却混合物にヨウ化
ナトリウム(6,3g、42ミリモル)のアセトン(3
Omj)中の溶液を窒素雰囲気下に10分間にわたり情
態し、混合物を室温でかきの比が1.30未満に達した
とき(45分後)、混合物を四塩化炭素(400m1)
で希釈し、室温に放置した。比が1.10未満になった
とき(3時間後)、混合物をその容積の2分の1に濃縮
した。 濃縮液を少量の活性炭、およびケイソウ土を加えて濾過
した。濾過ケークを塩化メチレンと四塩化炭素との1:
1混合物(l OOmjりで洗浄した。 濾液と洗液と、を合せた溶液にイソニコチン酸アミド(
3,5g、28.7ミリモル)のジメチルホルムアミド
(20mA)中の溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮し
た。濃縮液を室温で1.5時間放置し、イソプロピルエ
ーテル(100mjlX3)で洗浄した。残留褐色半固
体を塩化メチレン(5Omjりに溶解し、溶液を酢酸エ
チル(1,5β)にかきまぜながら情態した。生じた沈
殿を濾過により捕集し、酢酸エチル(200mjりで洗
浄した。五酸化リン上真空で乾燥した後表題化合物XX
I −H(E異性体)17gが得られた。黄色無定形
粉末。 融点150〜155℃(分解)。nmrによる推定純度
80%。 IR:u cm’ 1775.1725.169
0.1635゜29B (255)。 NMR: δ 6 3.4−3.8(2L br、)、5.35(211,
br、)、5.41 (1B。 d、J=4Hz)、5.73(IH,d、J=4Hz)
、6.93(IH,s)。 6.91(IH,d、J=16Hz)、7.3−7.5
<158.br、s)。 8.40(2H,d、J=6.5)1z)、9.15(
2H,d、J=6.5Hz)。 製造 ぬ18 第四級化セフェムxxI−H(17g)の85%ギ酸(
25mJ)中の懸濁液に濃塩酸(5mlりを情態し、混
合物を室温で1.5時間かきまぜ、少量の活性炭で処理
した。混合物を濾過し、85%ギ酸(5nβりで洗浄し
た。濾液を洗液と合わせてアセトン(1β)中へかきま
ぜながら注加した。 生じた沈殿を濾過により捕集すると黄色粗生成物9、5
2 gが生じた。粗生成物(9,5g)の水(50ml
)中の懸濁液に少量の活性炭を加え、混合物を濾過した
。濾液をイソプロピルアルコール(700nβりにかき
まぜながら情態した。生じた沈殿を濾過により補集し、
少量のメタノール(30mJ)で洗浄し、乾燥すると表
題化合物Xx■−H(E異性体)7.58gが塩酸塩と
して得られた。淡黄色粉末。UVによる推定純度85%
。融点173〜188℃(分解)。 IR: p cIn−’ 1795.1680.
1620.1575.1540゜294 (457)。 NMII ; δ 2 3.82(2H,s)、5.17(IH,d、J=5H
z)、5.33(2H。 d 、 J=7Hz) 、 5.43 (IH,d、
J=5)1z) 、 6.37 (LH,d−t+J−
16および7Hz)、7.23(1)1.d、J=16
Hz)、8.34(2H,d、J=7Hz)、9.0O
(2H,d、J=7Hz)。 製造 隘19 α−シアノアセトアミド(252g、3モル)と亜硫酸
ナトリウム・(414g、6モル)との水(600nβ
)中の攪拌混合物に酢酸(371ml、10モル)を5
〜10℃で1.5時間にわたり加えた。混合物をさらに
1.5時間かきまぜ、6N−NaOHでpH8,5に調
整した。混合物に硫酸ジメチル(568m7!、6モル
)を15〜20℃で加え、混合物を45℃で1.5時間
かきまぜた。反応混合物を6N−NaOHT:pH8,
5に調整し、5℃で一夜放置すると沈殿が遊離し、それ
を濾過により捕集し、冷水で洗浄して風乾すると表題化
合物292g(77%)が褐色針状晶として得られた、
170〜172℃で融解。 IR: v cm−’ 3400.3180.
1720(sh)、1715.268(sh、3870
)。 NMII : δDMSO−d 4.20(3H,s、0CHs)、7.85(21(、
br、 NHK)。 元素分析、C4HsNJ□に対する 計算値: C+37.80;H13,97;N、33.
.06測定値: Cl37−43;H+3.75;N、
32.51゜B、2−メトキシイミノプロパンジニトリ
ル−2−シアノ−2−メトキシイミノアセトアミド(8
8,9g、0.7モル)、塩化ナトリウム(70g)お
よび塩化ホスホリル(97mA、1、05 モJI/)
の乾燥1,2−ジクロロエタン(350mjり中の攪拌
混合物を16時間還流した。不溶物をダイカライド(d
ical i te)パッドを通して濾過し、ジクロロ
エタンで洗浄した。 濾液を洗液と合せて攪拌氷水(1,5n)中へ注加し、
過剰の塩化ホスホリルを分解した。有機相を10%Na
HCO3(500m#) 、水(500m1t x 3
)および飽和NaCl2溶液(500mn)で洗浄し、
MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下に蒸留すると表
題化合物61.5g(81%)が得られた、沸点62℃
/24mmHgo (文献、沸点47〜48°C/l
・2mmHg)。 塩化アンモニウム(28,4g、0.53モル)の28
%アンモニア水(355ml)およびエタノール(18
0mA)中の溶液に2−メトキジイミノプロパンジニト
リル(58,0g、0.53モル)のエタノール(12
0mjり中の溶液を−15〜−10℃でかきまぜながら
30分にわたり滴加した。混合物を一10℃で一夜、次
いで室温(20〜25℃)で1日間かきまぜた。 反応混合物を水(350nl)とCH,CI。 (350mg)との間に分配し、水層を塩化ナトリウム
で飽和し、再びCH2Cl1z (300m j2
)で抽出した。有機抽出物を合せてMg5Qa上で乾燥
し、真空で蒸発させた。酢酸エチル(1,67り中の残
留物の溶液を酢酸でpH3〜4に調整すると表題化合物
が結晶として沈殿し、それを濾過により捕集して酢酸エ
チルで洗浄した。収量67.6g(69%)。融点15
2〜4℃(分解)。〔文献、融点150〜155℃(分
解)〕。 IR: p cm−’ 3160.2900.2
360.2235.2000.1665.1555.1
495.1415゜Uv: λ nm (t )
243(8500)、265(sh、5380)、30
5(sh、 1400) NMR: δ″″″− 1,88(3H,S、 CHaCOOH) 、4.15
(3H,S、 0CH3)7.60(4fj’、br、
)。 元素分析、CJ6N、o・cn、coonに対する計算
値: C,38,71;H,5,41;N、30.09
測定値: C,3B、71;)1,5.59;N、29
.51゜2−シアノ−2−メトキシイミノアセトアミジ
ニウムアセタート(125g、0.672モル)のCH
,OH(1,251)中の懸濁液にトリエチルアミン(
234m[、1,68モル)を−10℃で、次にB r
z (41,6mA、0.806モル)を−15〜−
10℃で20分にわたり滴加し、混合物を20分間かき
まぜた。混合物にKSCN (78,3g、 0.80
6モル)のCH,OH(550mj2)中の溶液を−1
5〜−1θ℃で1時間にわたり滴加した。0〜5℃で1
時間かきまぜた後、混合物を氷水(127り中へ江別す
ると結晶質沈殿が生じ、それを濾過により捕集し、水で
洗浄して風乾すると表題化合物120〔融点210〜1
5℃(分解)〕により与えられたものより約60℃高い
が、しかしこのスペクトルおよび微量分析データはその
構造をよく支持している。 IR: v cm−’ 3435.3260.
3120.2960.2245.2020.1630.
1545.1455.1415゜ Uv: λ nm (ε) 248(13300
)、310 (3470)。 NMR: δ 6 4.21(3H,s、OC1+、)+8.30(21,
br、 NHz)。 元素分析、C5H5N5O5に対する 計算値: C,32,78;H,2,75;N+38.
23;S、17.50 測定値: C,32,76、H,2,51;N、 38
.02;S、 17.50゜2−(5−アミノ−1,2
,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミ
ノアセトニトリル(18,3g、0.1モル)の4 N
−NaOH(250mjり中の混合物をかきまぜなが
ら50〜55℃で3時間加熱した。反応混合物をH3P
Oaでpl(1に調整し、酢酸エチル(100mg)
で洗浄し、NaCjlで飽和し、酢酸エチルとテトラヒ
ドロフランとの混合物で3回(3:1.300mAx、
l!および200 m j! X 1 )抽出した。抽
出物を合せてM g S Oa上で乾燥し、減圧下に濃
縮した。残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと表
題の酸の淡黄色結晶が得られた。収量16.8g(83
%)。融点、※ 184〜5℃(分解)〔文献 、融点、180〜182
℃(分解)〕。 IR: v cm ’ 3460.
3260.3140.1725.288(sh、362
0)。 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸(II[−1)(40
,4g、0.2モル)の乾燥CHzC7!z (400
mjり中の懸濁液にP(11゜(41,6g、 0.2
モル)を−50℃で1度で加えた。混合物を−20〜−
5℃で4時間かきまぜ、n−へブタンとイソプロピルエ
ーテルとの混合物(2:1.2A)中へ江別した。黄色
沈殿を濾過により捕集して同一溶媒混合物で洗浄し、減
圧下にKOH上で乾燥すると表題の酸塩化物46.0g
(90%)が生じた。 ヌジョー11 1R: ν cm−’ 1775゜※
特開昭57−158,769号(フジサワ、1982年
9月10日公表)(英国出願製造 隘20 ■−2“Z N、O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(2,
3ml、9ミリモル)と結晶性7−アミノ−3−[3−
クロロ−1−(Z)−プロペン−1−イル]−3−セフ
ェムー4−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩(X■)
(1,338g、 2.8ミリモル)(製造煮12
から)の塩化メチレン(10mjり中の混合物に2−(
5−アミノ−1,2゜4−チアジアゾール−3−イル)
−2−(Z)−エトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
(800mg、2.95ミリモル)をかきまぜながら−
lO℃で少しづつ加え、混合物を0℃で2時間放置した
。 混合物を酢酸エチル(200ml2)で希釈し、水で洗
浄し、減圧下に蒸発させた。残留物をイソプロピルエー
テルですり砕くと表題生成物■−2が無定形粉末として
得られた。収量1.70g(95〜%)。融点、〉15
0℃(分解)。 Uv: λ (C2H5OH) nm (ε)
285(11000)。 maχ NMI? : δ 6 pp省 1.26(3H,t+J=7)1z、CLC旦s)、4
.25(2H,q、J=7Hz。 CHzCH3)、5.90(1N、d−d、J=4およ
び8Hz、 7−H) 。 6.26(1)1.d、J=11Hz、3−CH)、6
.85(IH,s、CtlPhz)。 9.53(LH,d、J=8Hz、7−Ntl)。 製造 11k1.21 ■−29EおよびZ異性体の混合物 ■−2(1,90g、3ミリモル)(製造隘20から)
とヨウ化ナトリウム(1,4g、9ミリモル)とのアセ
トン(20mβ)中の混合物を室温で10分間かきまぜ
、次いで5℃で3時間放置した。混合物を減圧下に蒸発
させ、酢酸エチル(Loomりで希釈し、10%チオ硫
酸ナトリウムおよび水で洗浄して減圧下に蒸発させた。 残留物をイソプロピルエーテルですり砕くと表題生成物
lX−2,1,82g(84%)が淡褐色無定形粉末と
して得られた。 IR: ν+nax (KBr) cm−’ 32
90.1770.1720.1670.1530.13
70.1220゜ XXl−Hヨーシト “E メチル(XXI−Hヨーシト)(E )3−クロロ
プロペニルセフェム(X■、Z異性体、42.8 g、
90ミリモル) (製造阻16から)の乾燥DMF (
80mn)中の冷却溶液にKl(20g、120ミリモ
ル)を1度で加え、混合物を室温でかきまぜた。反応は
UV吸収の比モニターした。比が1.10未満になった
とき(45分後)、混合物を塩化メチレン800mJで
希釈し、活性炭(4g)で処理して濾過した。濾過ケー
クをCHtCjlg 100mj!で洗浄した。濾液と
洗液を合せてこれに゛イソニコチンアミド(14,64
g)を加え、混合物を減圧下に濃縮した。濃縮物を室温
で1.5時間保持し、トルエンとn−へブタンとの混合
物(1:1.60 Qmjりで洗浄した。 残留褐色半固体をCHzCNz (10Qmjりに溶
解し、溶液を酢酸エチル(31)に激しくかきまぜなが
ら情態した。P t Os上で真空で乾燥した後、第四
級化した表題化合物XX I −H157,37g(8
8%)がヨーシトとして得られた。 黄色無定形粉末。融点、150〜155℃(分解)。 この生成物は11m1でヨウ素化することにより得たも
の(製造隅17)に一致した。 製造 陽23 XVI ”Z CHCj!、中のクロロアセトアルデヒドの25%溶液
(69g、0.22 モJL、)を、N、O−ビス(ト
リメチルシリル)アセトアミド(16,2m It、0
.06−T−/I/)を含むCHtCjlg (1,
1ff1)中のXVI(80g、0.11モル)の溶液
に−10”Cで1度で加え、混合物を5℃で一夜放置し
た。混合物を約0.31に濃縮し、酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの混合溶媒(1/2.0.67りで希
釈し、シリカゲル(ワコーゲルC−100,60g)を
加え、ダイカライドパッドを通して濾過した。濾過ケー
クを同じ溶媒系(0,2β)で洗浄した。濾液と洗液と
を合せて約0,21に濃縮し、ジラルド試薬T(60g
、0.26モル)および4N−MCIt (220ml
で処理し、X■塩酸塩数結晶でシードした。3時間かき
まぜた後、生じた結晶を濾過により捕集し、水(0,5
β)および酢酸エチル(0,5jりで洗浄し、真空で乾
燥すると表題化合物X■塩酸塩37g(70%)が得ら
れた、融点、〉185℃(分解)。淡黄色針高。この生
成物は製造隘12で得られたものに一致した。 製造 隘24 χW 電 7−アミノ−トリメチルアンモニオ3−クロロ−1−プ
ロペニル)クロロアセトアルデヒド(CHCJ、l中2
5%溶液、628mg、2ミリモル)のCH2CH2C
12(10中の溶液にN、O−ビス(トリメチルシリル
)アセトアミド(0,135m1.0.5ミリモル)お
よびXVI (72B+mg、 1ミリモル)を5℃で
順次加えた。混合物を5℃で一夜放置した。 混合物を蒸発させ、酢酸エチルとイソプロピルエーテル
との混合物(1/2.10mA)で希釈した。不溶物を
濾過により除去し、濾液を約5mj!に濃縮した。濃縮
物を4N−HCI! (2mg)で処理し、X■塩酸塩
でシードし、室温で1時間かきまぜた。結晶を濾過によ
り捕集し、酢酸エチル(10mjりおよび水(10mA
)で洗浄し、真空で乾燥すると表題化合物X■塩酸塩、
384mg(80%)が生じた、〉185℃(分解)。 淡黄色針高。この生成物は製造隘12により得られたも
のに一致した。 製造 N1125 (プロペン−3−イルオキシイミノ)酢酸メチJし N−(プロペン−3−イルオキシ)フタルイミド(E、
GrochosakiおよびJ、Jurczak+5
ynthests+ 1976.682、の手順に従っ
て製造) 685mg (3,37ミリモル)とヒドラ
ジン水和物175mg (3,35ミリモル)とのC!
H,OH5m 7!中の混合物を室温で1時間かきまぜ
た。生じた沈殿を濾過し、濾液と洗液とを合せた。その
溶液に2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸
メチル967mg(3,37ミリモル)を加え、混合物
を室温で1時間放置し、回転式濃縮器により濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した
。カラムをn−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で′f
4Hし、主生成物を含むフラクションを合ゼで減圧下に
濃縮した。収量514mg(46%)。融点、83〜8
6℃。 IR: ’maX(KBr) cm−’ 3100.
1745.171O11610゜Uv: λIIII
X (C211SOH) nm (ε)223C97
00)、242 (10000)。 NMR: δ(CDC123) ppm1.55(9
H,s、 BOC−H)、 4.40(28,d。 J=5Hz、 0−CHz)、 5.21(2O1m、
C,Hz=CH)。 5.90(LH,m、−CH=CHz)、9.50(I
I(、br、s。 N、H>。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ=1.2.4
−チアジアゾール−3−イル)−2−(プロペン−3−
イルオキシイミノ)酢酸メチル770mg (2,3ミ
リモル)と2 N −NaOH熔液3.5mff(7,
0ミリモル)とのCH+OH15mff中の溶液を30
分間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル
−H2O(1:1)10mj!で希釈した。水層を分離
し、6N−HC7!でpH2になし、酢酸エチル(10
ml×2)で抽出した。酢酸エチル溶液をMg5O。 上で乾燥し、回転式濃縮器により濃縮すると表題化合物
596mg(81%)が得られた。融点、134〜13
5℃(文献(算)、融点135〜136℃)。 IR: νIIIIX (ヌジョール) cm−
’3150.1745.1710.1550゜Uv:
λ、I、、、I(CJ50H) nm (G )
223(11000)、242(11300)。 NMR: δ(DMSO−d6)ppm1.55(9
H,s、 BOC−8)、 4.77(2H,d。 J−58z10−CHz)、 5.22(2t(、m、
C,且t=cI() 。 6.0(1)1. tn、 CH=CHz)。 il) 1.C5endes他、J、Antibio
tics、36.1020(1983) 。 1−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−L 2.
4−チアジアゾール−3−イル)−2−(プロペン−3
−イルオキシイミノ)酢酸57 ’Omg (1,74
ミリモル)のトリフルオロ酢酸6mβ中の溶液を室内温
度で1時間放置した。 蒸発させ、次いでイソプロピルエーテル30m1ですり
砕くと表題化合物3’?6mg(95%)が得られた。 融点、109℃(分解)。 IR: ν1IIIX(ヌジョール) cm−’3
1130.1710.1545.1460゜Uv:
λMIX (CJSOH) nm (8)245 (
13500)。 NMR: δ(DMSO−d6) I)pH14,7
7(2H,d、 J=5H2,0−CH2)、 5.2
0(2H。 m、 CH=CH)、 6.0(1B、 m、 CH=
CH2) 。 (11特開昭57−112,396号(7/13/82
、フジサワ)、英国出願第7,935,538号(10
/12/79)。 m−3,350mg (1,54ミリモル)と五塩化リ
ン410mg (1,97ミリモル)とのジクロロメタ
ン(5mjり中の溶液を25℃で1時間、かきまぜた。 反応混合物をn−ヘキサン60m1中へ江別し、沈殿を
濾過した。収量323rag。 IRニジ1IllX(ヌジョール) cm−’ 1
765゜製造 魚26 −3−イル)−2−プロバルギルオキシイミノアN−プ
ロパルギルオキシフタルイミド(11870mg (4
,32ミリモル)とヒドラジン水和物200mg (4
,0ミリモル)とのエタノール5川p中の懸濁液を25
℃で1時間かきまぜて濾過した6濾液と洗液とを合せ、
これに2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,
2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸
メチJX” 1.0 g (3,86ミリーT−JL
7)を力Uえた。溶液を1時間放置し、減圧下に濃縮し
た。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで濃
縮すると表題生成物319mg(27%)が得られた。 融点、72〜75℃。 IR: νmay (KBr )’ Cm−’3
200.2380.1745.1710.1610゜u
v: λmsx (C2H5OH) nm (ε)
235 (12200)。 NMR: δ(DMSO−dJ pplnl、56(
9H,s、 BOC−11)、 3.55(1B、 t
。 J=2Hz、 CHミCH)、 4.85(2H,d、
J=2Hz。 −CHz−C=CH)+ 8.9(LH,br、s、
N)I)。 (1)商業的に入手可能、Aldrich a(211
,C5endes他、J、Antibiotics 3
6.1020(1983) 。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−プロパルギルオキ
シイミノ酢酸メチル490mg(1,4ミリモル)と2
N−NaOH水溶液2.2m1(4,4ミリモル)との
CH,OH14mβ中の溶液を30分間還流した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、溶液に酢酸エチル−H2O(
1: 1)10mnを加えた。分離した水層を5N−M
CIでpH2になし、酢酸エチル(2×10mff1)
で抽出した。M g S O4上で乾燥し、次いで有機
相を濃縮すると表題化合物149mg(89%)が得ら
れた。融点、135℃(分解)。 IR: ν、、、 (ヌジョール) cm−’3
350.1720.1670.1550゜υV : λ
maX(C2H5OH) nm <ε) 233(1
1500)。 NMR: δCOMSO−db)ppm1.55(9
H,s、’BOC−H)、 3.55(IH,t。 J=2Hz、C=CH)、 4.89(2H,d、
J=2Hz。 cq、−c=CH)、 9.0(LH,s、 NH)
。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1、,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−プロパルギルオ
キシイミノ酢酸410mg(1,26ミリモル)のトリ
フルオロ酢M5mβ中の溶液を25℃で1時間放置した
。濃縮後残留物をイソプロピルエーテル25m1ですす
砕くと表題化合物204mg(72%)が得られた。 融点、156〜158℃(分解)。 IR” max (ヌジョール) cm−’330
0.2480.1730.1610゜Uv: λ1I
−X(CzHsOH) nm (8) 234(1
2000)。 NMR: δ(DMSO−d6) pptR3,52
(IH,t+ J=2Hz、C=CH)+ 4.86(
2H,d。 J=2Hz、CHz−C=CH)、8.10(211,
br、s、NH)。 (3)特開昭57−112,396号(7/13/82
、藤沢)、英国出側第7,935,538号(10/1
2/7.9) 。 DI’−4,175mg (0,07ミリモル)と五塩
化リン182mg (0,88ミリモル)とのジクロロ
メタン(2mn)中の混合物を一5℃で1時間かきまぜ
た。反応混合物をn−ヘキサン30m7!中へ江別し、
沈殿を濾過した。収量65mg(34%)。 IR: ν1llaX (ヌジョール) cm−
’ 1770゜製造 隘27 八、2− (5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1゜
2.4−チアジアゾール−3−イル)−2−シN−(シ
クロペンチルオキシ)フタルイミドL′860mg (
3,7ミリモル)とヒドラジン永和物185mg (3
,7ミリモル)とのC2Hs OH5ml中の懸濁液を
室温で1時間かきまぜ濾過した。濾液と洗液とを合せ、
2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソ酢酸メチル
52ゝ1.06g(3,7ミリモル)に加えた。溶液を
室温で1時間放置し、真空で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。n−ヘ
キサン−酢酸エチル(4:1)で溶離し、次いで蒸発す
ると表題化合物が得られた。収量906mg(81%)
。融点、115〜118℃。 IR: νlImx (KBr) Cm−’3200
.1745.1710.1550゜Uv: λ1Il
ax (CzHsOH) nm (ε)217(18
00)、252 (7600)。 NMR: δ(CDCe 3) ppm1.51(
9H,s、BOC−H)、1.60(8H,br、s。 H(■)、 3.88(38,s、 0CH3)、 4
.90(LH。 (1)米国特許第3,971,778号(7/27/7
6、Glaxo ) 、英国出願第49.255号(1
0/25/72) 。 f2) 1.C5endes他、J、Antibio
tics 36.1020(1983) 。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4
−チアジアゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオ
キシイミノ酢酸メチル500mg(1,34ミリモル)
と2N−NaOH溶液(2ml 4ミリモル)とのCH
3OH15m7!中の溶液を30分間還流した。反応混
合物を濃縮し、溶液に酢酸エチル−H2O(1: 1)
10mAを加えた。水層を分離し、6N−HC4でp
H2とし、酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、M g S Od上で乾燥し
て減圧下に濃縮すると表題化合物377mg(78%)
が生じた。融点、185℃(分解)。 Ill F νIIIIN (KBr) Cm
−’3160、1710.1550゜ uv; 2M−1l(C2H5O)1) nll+
(’ ) 238(13300)−NMJi :δ(D
MSO) ppm 1.51(9H,5,BOC−H)、 1.70(8H
,br、s、。 2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ=1.2.4
−チアジアゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオ
キシイミノ酸M348mg(0,97ミリモル)のトリ
フルオロ酢酸2ml中の溶液を室温で1時間放置した。 反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物ををイソプロピ
ルエーテル5mfおよびヘキサン10mgですり砕くと
表題化合物215mg(86%)が得られた。 融点、162〜165℃(分解)。〔文献(3)融点1
60〜165℃(分解)〕。 IRi I’1llllX (ヌジョール) c
m−’3290.3200.1710.1615.16
00゜Uv: λIIIIX (CJsOH) nm
(ε) 283(13300)。 NMR: δ(DMSO−d6) pPJnl、17
−2.10(8H,m)、 4.60−4.98(01
,m)。 8.22(2H,s)。 (3) 特開昭57−158,769号(9/30/
82、藤沢)、英国出願第8,107,134号(3/
6/81)。 ミノアセチルクロリド 111−5.190mg (0,74ミリモル)と五塩
化’J ン219mg (1,0ミリモル)とのジクロ
ロメタン(2mIl)中の溶液を室温で1時間かきまぜ
た。反応混合物をn−へキサン50ml1中へ注加した
。生じた沈殿を濾過により捕集した。 収fit 1 2 2mg (60%) 。 IR: νmay (ヌジョール) cm−’
1760゜製造 地28 ■−ヒドロキシヘンシトリアゾール(2,7g。 20ミリモル)とジシクロへキシルカルボジイミド(4
,12g、20ミリモル)とのDMF65mm!中の混
合物を室温でかきまぜた。15分後、攪拌混合物にll
−1(4,04g、20ミリモル)を0℃で加え、攪拌
を3時間続けた。反応混合物を濾過して不溶性尿素を除
去し、濾過ケークを少量のDMFで洗浄した。濾液と洗
液とを合せて氷水800ml中へ注加した。沈殿を濾過
により捕集すると表題化合物が淡灰色粉末5.24g(
82%)が得られた。融点、189〜192℃(分解)
。 IR: ν+++a* (KBr ) cm−’1
815.1620.1540.1415.1090.1
060.1005.945.865.740゜ Uv: 2m。、 (CJ50H) nm (E
) 246(580)、283sh(22B)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素または通常のアミノ保護基であり
、R^2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または
枝分れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシク
ロアルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3は水素、(低級)アルキルまたはカルボ
キシルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級
)アルコキシであり、R^4およびR^5はそれぞれ独
立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR^
4とR^5とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって3〜5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
であることができる) の基であり、 −N^■≡Q は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩
、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエ
ステル。 (2)−N^■≡Qが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R^1^3、R^1^4およびR^1^5は同一かまた
は異なっていて、(低級)アルキル、(低級)アルケニ
ル、アミノ(低級)アルキル(ただし、アミノ基はα−
炭素上にあることができない)、またはヒドロキシ(低
級)アルキル(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあ
ることができない)であり、 R^1^6は水素、(低級)アルキル、(低級)アルコ
キシ、(低級)アルキルチオ、アミノ、(低級)アルキ
ルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ、ホルミルアミノ
、(低級)アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)
アルキルチオ、ヒドロキシ(低級)アルキル、ハロ(低
級)アルキル、アミノ(低級)アルキル、(低級)アル
コキシ(低級)アルキル、カルバモイルまたはN−(低
級)アルキルカルバモイルであるか、あるいはR^1^
6は3〜5個の炭素原子を有する二価アルキレン基を表
わすことができ、 R^1^7は(低級)アルキル、(低級)アルコキシ(
低級)アルキル、ハロ(低級)アルキル、アリル、ヒド
ロキシ(低級)アルキル(ただし、ヒドロキシ基はα−
炭素上ではない)、アミノ(低級)アルキル(ただし、
アミノ基はα−炭素上ではない)、またはフェニル(低
級)アルキルであり、 R^1^6は水素、(低級)アルキル、(低級)アルコ
キシ、(低級)アルコキシ(低級)アルキル、(低級)
アルキルチオ、アミノ、(低級)アルキルアミノ、ジ(
低級)アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カル
ボキシ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル
、アミノ(低級)アルキル、ホルミルアミノ、(低級)
アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはN−(低級)
アルキルカルバモイルであり、 nは1〜3の整数であり、 ZはCH_2であるか、あるいはnが2であるときにZ
はまたS、OまたはN−R^1^9(式中、R^1^9
は水素または(低級)アルキルである)であることがで
き、 R^2^0およびR^2^1は同一かまたは異なってい
て、水素、(低級)アルキル、(低級)アルコキシ、(
低級)アルキルチオ、アミノ、(低級)アルキルアミノ
、ジ(低級)アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ
、ヒドロキシ(低級)アルキル、アミノ(低級)アルキ
ル、(低級)アルコキシ(低級)アルキル、カルボキシ
(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキルアミノ
、(低級)アルカノイルアミノ、カルボキシ(低級)ア
ルカノイルアミノ、カルバモイルまたはN−(低級)ア
ルキルカルバモイルである〕から選ばれる、特許請求の
範囲第(1)項記載の化合物。 (3)R^2が(低級)アルキル、3〜5個の炭素原子
のシクロアルキル、3〜5個の炭素原子の1−カルボキ
シシクロアルク−1−イル、アリル、プロパルギルまた
はカルボキシ(低級)アルキルである、特許請求の範囲
第(2)項記載の化合物。 (4)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(トリメチルアンモニオ)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
である、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物、ある
いはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (5)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(1−メチルピロリジニオ)1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
である、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物、ある
いはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (6)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−ピリジニオ−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフエム−4−カルボキシレートである、特許請
求の範囲第(3)項記載の化合物、あるいはその無毒性
の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
学的に加水分解可能なエステル。 (7)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−アミノピリジニオ)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
である、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物、ある
いはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (8)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−ホルミルアミノピリジニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレートである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒
和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル
。 (9)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−アミノメチルピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レートである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物
、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (10)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(3−カルバモイルピリジニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレートである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒
和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル
。 (11)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレートである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合
物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒
和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル
。 (12)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(2−メチルチアゾリオ〕−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレー
トである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物、あ
るいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、
水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (13)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(2−アミノ−5−チアゾロ〔4,5
−c〕ピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボキシレートである、特許請求の範
囲第(3)項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に
加水分解可能なエステル。 (14)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(4−ヒドロキシメチルピリジニオ)
−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カル
ボキシレートである、特許請求の範囲第(3)項記載の
化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、
溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエス
テ(15)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−3−〔3−(3−ヒドロキシメチルピリジニオ
)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カ
ルボキシレートである、特許請求の範囲第(3)項記載
の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩
、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエ
ステル。 (16)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(4−{N−メチルカルバモイル}ピ
リジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム
−4−カルボキシレートである特許請求の範囲第(3)
項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可
能なエステル。 (17)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアア
セトアミド〕−3■〔3−(2,3−プロピレンピリジ
ニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4
−カルボキシレートである、特許請求の範囲第(3)項
記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容され
る塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能
なエステル。 (18)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジニオ−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レートである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物
、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (19)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオキシイミ
ノアセトアミド〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリ
ジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−
4−カルボキシレートである、特許請求の範囲第(3)
項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容さ
れる塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可
能なエステル。 (20)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−アリルオキシイミノアセト
アミド〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジニオ)
−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カル
ボキシレートである、特許請求の範囲第(3)項記載の
化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、
溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエス
テル。 (21)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−プロパルギルオキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジ
ニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4
−カルボキシレートである、特許請求の範囲第(3)項
記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容され
る塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能
なエステル。 (22)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(4−カルボキシピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レートである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物
、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (23)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(4−カルボキシピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レートである、特許請求の範囲第(3)項記載の化合物
、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和
物、水和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 (24)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(3−カルボキシメチルピリジニオ)
−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カル
ボキシレートである、特許請求の範囲第(3)項記載の
化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される塩、
溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能なエス
テル。 (25)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−〔3−(4−カルボキシメチルチオピリジニ
オ)−1−プルペン−1−イル〕−3−セフエム−4−
カルボキシレートである、特許請求の範囲第(3)項記
載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される
塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解可能な
エステル。 (26)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素または通常のアミノ保護基であり
、R^2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または
枝分れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシク
ロアルキルまたはシクロアルケニル基、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3は水素、(低級)アルキルまたはカルボ
キシルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級
)アルコキシであり、R^4およびR^5はそれぞれ独
立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR^
4とR^5とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって3〜5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
であることができる) の基であり、B^1は通常のカルボキシル保護基であり
、Zはクロロ、ブロモまたはヨードである〕 の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
ステル。 (27)Zがクロロまたはヨードであり、R^2が(低
級)アルキル、3〜5個の炭素原子のシクロアルキル、
3〜5個の炭素原子の1−カルボキシシクロアルク−1
−イル、アルキル、プロパルギルまたはカルボキシ(低
級)アルキルである、特許請求の範囲第(26)項記載
の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
ステル。 (28)R^2がメチル、エチル、シクロペンチル、ア
リルまたはプロパルギルである、特許請求の範囲(27
)項記載の化合物。 (29)B^1が水素またはベンズヒドリル基であり、
R^1が水素またはトリチル基である、特許請求の範囲
第(28)項記載の化合物。 (30)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチルである
、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物、あるいは
その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (31)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(3−ヨード−1−プロペン−1−イル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチルである
、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物、あるいは
その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (32)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオキシイミ
ノアセトアミド〕−3−(3−ヨード−1−プロペン−
1−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルである、特許請求の範囲第(29)項記載の化合
物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル
。 (33)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−アリルオキシイミノアセト
アミド〕−3−(3−ヨード−1−プロペン−1−イル
)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチルで
ある、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物、ある
いはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (34)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−プロパルギルオキシイミノ
アセトアミド〕−3−(3−ヨード−1−プロペン−1
−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルである、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物
、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (35)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(3−クロロ−1−プロペン−1−イル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチルである
、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物、あるいは
その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (36)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミ
ド〕−3−(3−クロロ−1−プロペン−1−イル)−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチルである
、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物、あるいは
その塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (37)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオキシイミ
ノアセトアミド〕−3−(3−クロロ−1−プロペン−
1−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルである、特許請求の範囲第(29)項記載の化合
物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル
。 (38)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−アリルオキシイミノアセト
アミド〕−3−(3−クロロ−1−プロペン−1−イル
)−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチルで
ある、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物、ある
いはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (39)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2−プロパルギルオキシイミノ
アセトアミド〕−3−(3−クロロ−1−プロペン−1
−イル)−3−セフエム−4■カルボン酸ジフェニルメ
チルである、特許請求の範囲第(29)項記載の化合物
、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエステル。 (40)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼XXII (式中、−N^■≡Qは第四級アンモニオ基である) の化合物、あるいはその塩、エステル、溶媒和物または
水和物。 (41)−N^■≡Qが式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R^1^3、R^1^4およびR^1^5は同一かまた
は異なっていて、(低級)アルキル、(低級)アルケニ
ル、アミノ(低級)アルキル(ただし、アミノ基はα−
炭素上にあることができない)、またはヒドロキシ(低
級)アルキル(ただし、ヒドロキシ基はα−炭素上にあ
ることができない)であり、 R^1^6は水素、(低級)アルキル、(低級)アルコ
キシ、(低級)アルキルチオ、アミノ、(低級)アルキ
ルアミノ、ジ(低級)アルキルアミノ、ホルミルアミノ
、(低級)アルカノイルアミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、カルボキシ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)
アルキルチオ、ヒドロキシ(低級)アルキル、ハロ(低
級)アルキル、アミノ(低級)アルキル、(低級)アル
コキシ(低級)アルキル、カルバモイルまたはN−(低
級)アルキルカルバモイルであるか、あるいはR^1^
6は3〜5個の炭素原子を有する二価アルキレン基を表
わすことができ、 R^1^7は(低級)アルキル、(低級)アルコキシ(
低級)アルキル、ハロ(低級)アルキル、アリル、ヒド
ロキシ(低級)アルキル(ただし、ヒドロキシ基はα−
炭素上ではない)、アミノ(低級)アルキル(ただし、
アミノ基はα−炭素上ではない)、またはフェニル(低
級)アルキルであり、 R^1^8は水素、(低級)アルキル、(低級)アルコ
キシ、(低級)アルコキシ(低級)アルキル、(低級)
アルキルチオ、アミノ、(低級)アルキルアミノ、ジ(
低級)アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カル
ボキシ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル
、アミノ(低級)アルキル、ホルミルアミノ、(低級)
アルカノイルアミノ、カルバモイルまたはN−(低級)
アルキルカルバモイルであり、 nは1〜3の整数であり、 ZはCH_2であるか、あるいはnが2であるときにZ
はまたS、OまたはN−R^1^9(式中、R^1^9
は水素または(低級)アルキルである)であることがで
き、 R^2^0およびR^2^1は同一かまたは異なってい
て水素、(低級)アルキル、(低級)アルコキシ(低級
)アルキルチオ、アミノ、(低級)アルキルアミノ、ジ
(低級)アルキルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ(低級)アルキル、アミノ(低級)アルキル、
(低級)アルコキシ(低級)アルキル、カルボキシ(低
級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキルアミノ、(
低級)アルカノイルアミノ、カルボキシ(低級)アルカ
ノイルアミノ、カルバモイルまたはN−(低級)アルキ
ルカルバモイルである〕から選ばれる、特許請求の範囲
第(40)項記載の化合物、あるいはその塩、エステル
、溶媒和物または水和物。 (42)−N^■≡Qが1−メチルピロリジニオである
、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (43)−N^■≡Qがピリジニオである、特許請求の
範囲第(40)項記載の化合物。 (44)−N^■≡Qが2−アミノ−5−チアゾロ〔4
,5−c〕ピリジニオである、特許請求の範囲第(40
)項記載の化合物。 (45)−N^■≡Qがトリメチルアンモニオである、
特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (46)−N^■≡Qが3−アミノピリジニオである、
特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (47)−N^■≡Qが3−ホルミルアミノピリジニオ
である、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (48)−N^■≡Qが3−カルバモイルピリジニオで
ある、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (49)−N^■≡Qが4−カルバモイルピリジニオで
ある、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (50)−N^■≡Qが3−アミノメチルピリジニオで
ある、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (51)−N^■≡Qが2−メチルチアゾリオである、
特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (52)−N^■≡Qが3−ヒドロキシメチルピリジニ
オである、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (53)−N^■≡Qが4−ヒドロキシメチルピリジニ
オである、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (54)−N^■≡Qが4−(N−メチルカルバモイル
)ピリジニオである、特許請求の範囲第(40)項記載
の化合物。 (55)−N^■≡Qが4−カルボキシピリジニオであ
る、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (56)−N^■≡Qが2,3−プロピレンピリジニオ
である、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (57)−N^■≡Qが3−カルボキシメチルピリジニ
オである、特許請求の範囲第(40)項記載の化合物。 (58)−N^■≡Qが4−カルボキシメチルチオピリ
ジニオである、特許請求の範囲(40)項記載の化合物
。 (59)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼XXIX (式中、R^2^2は水素または通常のカルボキシル保
護基であり、R^2^3、■R^2^4およびR^2^
5は同一かまたは異なっていて、水素、ヒドロキシ、(
低級)アルキルまたは(低級)アルコキシであり、Zは
クロロ、ブロモまたはヨードである)の化合物、あるい
はその塩、溶媒和物、水和物またはエステル。 (60)R^2^2がベンズヒドリル基であり、Zがク
ロロまたはヨードである、特許請求の範囲第(59)項
記載の化合物。 (61)R^2^3、R^2^4およびR^2^5が水
素である、特許請求の範囲第(60)項記載の化合物。 (62)7−ベンジリデンアミノ−3−〔3−クロロ−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルである、特許請求の範囲第(61)
項記載の化合物。 (63)7−ベンジリデンアミノ−3−〔3−ヨード−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルである、特許請求の範囲第(61)
項記載の化合物。 (64)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中、R^1は水素または通常のアミノ保護基であり
、R^2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または
枝分れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシク
ロアルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3は水素、(低級)アルキルまたはカルボ
キシルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級
)アルコキシであり、R^4およびR^5はそれぞれ独
立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR^
4とR^5とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって3〜5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
であることかできる) の基であり、 −N^■≡Q は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容される塩お
よび生理学的に加水分解可能なエステルを製造する方法
であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^2′はR^2と同一であるか、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ (式中、X、R^4およびR^5は前記のとおりである
)の基であり、B^1は通常のカルボキシル保護基であ
り、B^2は水素または通常のアミノ保護基であり、Z
はクロロ、ブロモまたはヨードであり、mは0または1
である〕 の化合物を第三級アミンQ≡Nと(または順次第二級ア
ミンRR′NHおよび式R″Zの化合物と)反応させ、
mが1であれば常法によりスルホキシドを還元し、次に
すべての保護基を常法により除去することを含む方法。 (65)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、R^1は水素または通常のアミノ保護基であり
、R^2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または
枝分れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシク
ロアルキルまたはシクロアルケニル環、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3は水素、(低級)アルキルまたはカルボ
キシルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級
)アルコキシであり、R^4およびR^5はそれぞれ独
立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR^
4とR^5とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって3〜5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
であることができる) の基であり、 −N^■≡Q は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容される塩お
よび生理学的に加水分解可能なエステルを製造する方法
であって、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^2′はR^2と同一であるか、あるいは式
、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
学式、表等があります▼ (式中、X、R^4およびR^5は前記のとおりであり
、 B^1は通常のカルボン酸保護基である) の基であり、B^2は水素または通常のアミノ保護基で
ある〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体と反応させることを
含む方法。 (66)下記(a)〜(v)の化合物が製造される、特
許請求の範囲第(64)項記載の方法。 (a)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(トリメチルアンモニオ)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
、 (b)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(1−メチルピロリジニオ)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト、 (c)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−ピリジニオ−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフエム−4−カルボキシレート、 (d)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−アミノピリジニオ)−1−プロペ
ン−2−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
、 (e)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−ホルミルアミノピリジニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレート、 (f)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−アミノメチルピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レート、 (g)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−カルバモイルピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レート、 (h)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レート、 (i)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(2−メチルチアゾリオ)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレート
、 (J)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(2−アミノ−5−チアゾロ〔4,5−
c〕ピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セ
フエム−4−カルボキシレート、 (k)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(4−ヒドロキシメチルピリジニオ)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボ
キシレート、 (l)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(3−ヒドロキシメチルピリジニオ)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボ
キシレート、 (m)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(4−{N−メチルカルバモイル}ピリ
ジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−
4−カルボキシレート、 (n)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(2,3−プロピレンピリジニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキ
シレト、 (o)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシ
レート、 (p)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−シクロペンチルオキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジ
ニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4
−カルボキシレート、 (q)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−アリルオキシイミノアセトア
ミド〕−3−〔3−(4−カルバモイルピリジニオ)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボ
キシレート、 (r)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チルオキ
シイミノアセトアミド〕−3−〔3−(4−カルバモイ
ルピリジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフ
エム−4−カルボキシレート、 (s)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(4−カルボキシピリジニオ)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボキシレ
ート、(t)7−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセト
アミド〕−3−〔3−(4−カルボキシピリジニオ)−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボ
キシレート、(u)7−〔2−(5−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−3−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔3−(4−カルボキシメチルピ
リジニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム
−4−カルボキシレート、および (v)7−(2−(5−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド
〕−3−〔3−(4−カルボキシメチルチオピリジニオ
)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カ
ルボキシレート。 (67)式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 〔式中、R^2^2は水素または通常のカルボン酸保護
基であり、R^2^3、R^2^4およびR^2^5は
同一かまたは異なっていて、水素、ヒドロキシ、(低級
)アルキルまたは(低級)アルコキシであり、Zはクロ
ロ、ブロモまたはヨードである) の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物またはエ
ステルを製造する方法であって、式II、▲数式、化学式
、表等があります▼II 式中、R^2^3、R^2^4およびR^2^5は前記
のとおりである) を式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III (式中、R^2^2は通常のカルボン酸保護基である)
の化合物と反応させて式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を生成させ、次いで式IVの化合物をヨウ化ナト
リウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式V、 式V の化合物を生成させ、次に式Vの化合物をトリフェニル
ホスフィンと反応させて式VI、 式VI の化合物を生成させるか、あるいは式VIの化合物をトリ
フェニルホスフィンと反応させて式VIの化合物を生成さ
せ、次いで式VIの化合物を塩基と反応させて式VII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物を生成させ、次に式VIIの化合物を ZCH_2CHO(式中、Zは塩素、臭素またはヨウ素
である)と反応させて式VIII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の化合物を生成させ、最後に、望むならば常法によりカ
ルボキシル保護基R^2^2を除去して相当する遊離酸
を生成させ、この遊離酸をその塩またはエステルに転化
することを含む方法。 (68)式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素または通常のアミノ保護基であり
、R^2は水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または
枝分れ鎖のアルキル基、3〜6個の炭素原子を含むシク
ロアルキルまたはシクロアルケニル基、あるいは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3は水素、(低級)アルキルまたはカルボ
キシルであり、Xはハロゲン、ヒドロキシまたは(低級
)アルコキシであり、R^4およびR^5はそれぞれ独
立に水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはR^
4とR^5とはそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって3〜5個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環
であることかできる) の基であり、B^1は水素または通常のカルボン酸保護
基であり、Zはクロロ、ブロモまたはヨードである〕 の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
ステルを製造する方法であって、式 I 、▲数式、化学
式、表等があります▼ I の化合物を式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中、R^1、R^2およびB^1は前記のとおりで
ある)の化合物と反応させて式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を生成させ、次いで式IIIの化合物をヨウ化ナ
トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を生成させ、次に式IVの化合物をトリフェニル
ホスフィンと反応させて式V、 ▲数式、化学式、表等があります▼V の化合物を生成させるか、または式IIIの化合物をトリ
フェニルホスフィンと反応させて式Vの化合物を生成さ
せ、次いで式Vの化合物を塩基と反応させて式VI、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物を生成させ、次に式VIの化合物を ClCH_2CHOと反応させて式VII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物を生成させ、次いで式VIIの化合物をヨウ化ナ
トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式VIIIの化
合物を生成させるか、あるいは式VIIの化合物を臭化ナ
トリウムまたは臭化カリウムと反応させて式IX、 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ▲数式、化学式、表等があります▼IX の化合物を生成させ、最後にすべての保護基を常法によ
り除去し、望むならば遊離酸化合物をその塩またはエス
テルに転化することを含む方法。 (69)式X I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼X I (式中、−N^■≡Qは第四級アンモニオである)の化
合物、あるいはその塩、エステル、溶媒和物または水和
物を製造する方法であって、▲数式、化学式、表等があ
ります▼ I の化合物を式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物と反応させて式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼III の化合物を生成させ、次いで式IIIの化合物をヨウ化ナ
トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を生成させ、次に式IVの化合物をトリフェニル
ホスフィンと反応させるか、または式IIIの化合物をト
リフェニルホスフィンと反応させて式V、 ▲数式、化学式、表等があります▼V の化合物を生成させ、次いで式Vの化合物を塩基と反応
させて式VI、 ▲数式、化学式、表等があります▼VI の化合物を生成させ、さらに式VIの化合物をClCH_
2CHOと反応させて式VII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VII の化合物を生成させ、次いで式VIIの化合物をヨウ化ナ
トリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて式VIII、 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII の化合物を生成させ、次いでさらに式VIIIの化合物を第
二級アミン▲数式、化学式、表等があります▼(式中、
R、R′ はそれぞれメチルであるか、または一緒にピロリジンを
形成する)と反応させて式IX、 ▲数式、化学式、表等があります▼IX の化合物を生成させ、次いで化合物IXをR″Y(式中、
R″は(低級)アルキルであり、Yはクロロ、ブロモま
たはヨウドである)と反応させて式X、 ▲数式、化学式、表等があります▼X の化合物を生成させるか、または化合物VIIIを第三級ア
ミンQ≡N(式中、Qは前記のとおりである)と反応さ
せて化合物Xを生成させ、次いで化合物Xをジラード試
薬TまたはHClと反応させて化合物X I を生成させ
、望むならば遊離酸をその塩、エステル、溶媒和物また
は水和物に転化することを含む方法。 (70)式 I の少くとも1種の化合物、あるいはその
塩、水和物または溶媒和物の有効抗菌量と薬剤に許容さ
れるキャリヤーとを含む薬剤組成物。 (71)式 I の少くとも1種の化合物、あるいはその
塩、水和物または溶媒和物の有効抗菌量を薬剤に許容さ
れるキャリヤー中で、人を含む温血哺乳動物に投与する
ことを含む、治療の必要な前記哺乳動物における細菌感
染を治療する方法。
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