DE2535130A1 - ((thioalkyl)thioacetyl)cephalosporinderivate - Google Patents

Description

zur
Patentanmeldung

" ((Thioalkyl) thioacetyl) cephalosporinffe^/6^>*-'V«/"e..

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH,München

Beansprucht werden die folgenden Prioritäten:

8. August 1974 aus USA-Patentanmeldung 495,598 und vom 11. Oktober 1974 aus USA-Patentanmeldung 513,978

Die Erfindung betrifft neue antibakterielle ((Thioalkyl)thioacetyI)cephalosporinderivate, geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und therapeutische Mittel mit einem Gehalt an ihnen.

Die neuen Verbindungen sind erfindungsgemäß gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

*2 ^Rl /^S

R₃-S-CH-S-CH — CO — NH- CH CH

C-OR

■ Il

6n*ftflft/ine;7 °

C-CH₂-S-R₄ ^(I)

ORIGINAL INSPECTED

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl) silyl, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Aminsalzion oder die Gruppe -CH-O-C-R₁. mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl oder

R_c O

Phenylniedrigalkyl für R₅ und von Wasserstoff oder Niedrigalkyl für R_c;

R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Thienyl oder Furyl; R₂ Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R^ Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy und die Gruppe -SR!

mit der Bedeutung von Oxadiazol, Thiadiazöl, Tetrazol, 1-Oxopyridin bzw. Niedrigalkylderiyate der Gruppe für Rl bedeuten.

Die für R' aufgezählten Repräsentanten sind also fünfgliedrige heterocyclische Gruppen mit einem Gehalt an Stickstoff oder an sowohl Stickstoff als auch Schwefel oder auch Sauerstoff, wozu also gehören Oxadiazole, Thiatriazole, Thiadiazole, Tetrazole, 1-0xopyridin und die niedrigalkylsubstituierten Analoga, insbesondere solche heterocyclischen Ringsysteme, welche die folgenden Strukturen aufweisen:

— N N N N _: R

R.

worin die Gruppe R₇ entweder Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet.

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Die verschiedenen durch Symbole repräsentierten Gruppen besitzen die angegebenen Bedeutungen für die gesamte nachfolgende Beschreibung.

Bei den Niedrigalkylgruppen handelt es sich um geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele dieses Typs sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopenty1 und dergleichen. Bei den Phenylniedrigalkylgruppen handelt es sich um die gleichen Niedrigalkylgruppen, geknüpft an eine oder auch an zwei Phenylgruppen, also beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und dergleichen,

Bei den das Symbol R repräsentierenden sälzbildenden Ionen handelt es sich zunächst um Metallionen, also Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium, dann aber auch um Aminsalzionen wie sie in einer ganzen Anzahl für solche Zwecke bereits sich bewährt haben, so beispielsweise Niedrigalkylamine wie Methylamin oder Triäthylamin, Aralkylamine wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, N-Ä'thyl-piperidin und dergleichen.

Bei den Niedrigalkanoyloxygruppen,welche durch R. repräsentiert werden, handelt es sich um Acylradikale der niedrigen Fettsäuren mit Alkylradikalen des bereits beschriebenen Typs, also beispielsweise Acetoxy, Propionoxy, Butyryloxy und der-gleichen, wobei Acetoxy bevorzugt ist.

Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:

(a) Wenn R₄ etwas anderes als die Gruppe -SRl ist, dann bedeutet darin vorzugsweise R Wasserstoff, Alkalimetall, Diphenylmethyl oder die Gruppe -CH₂-OCO-R₅, R₁ Wasserstoff oder Phenyl, R₂ Wasserstoff, R₃ Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl, insbesondere Benzyl, R. Wasserstoff oder Acetoxy und R₅ Methyl oder t-Butyl.

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(b) Wenn R. die Gruppe -SR^ bedeutet, dann ist vorzugsweise R Wasserstoff, Alkalimetall oder die Gruppe -CH₉-O-C-R,- , ins-

besondere Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl, Natrium oder Kalium mit der Bedeutung von Niedrigalkyl für R₅, R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Furyi, Thienyl oder Pyridyl, insbesondere Wasserstoff und Phenyl, R- und R_g jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Wasserstoff, R₃ Niedrigalkyl, insbesondere Methyl oder Phenyl, Rl Thiadiazol, Tetrazol und der methylsubstituierte Analoga, insbesondere das 1,3,4-Thiadiazol, das 6-Methyl-1,3,4-thiadiazol, das Tetrazol und das 1-Methyltetrazol.

Zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen ((Thioalkyl)thioacetyl) cephalosporinderivate eignen sich die Umsetzungen eines 7-Aminocephaiosporansäureausgangsmaterials der Formel II

H N CH CH CH

C-CH₂-R₄

(II)

C-OR

oder von Derivaten dieses Ausgangsmaterials mit einer ((Thioalkyl) thio)essigsäure der Formel III

R CH COOH (III)

S-CH-S-R₃

oder eines Säurehalogenids bder Anhydrids dieser Säure,

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Die erwähnten Derivate des Ausgangsmaterials gemäß Formel II sind beispielsweise die Triäthylaminderivate, auch Benzhydrylester oder dergleichen. Die Säurehalogenide des Umsetzungspartners der Formel III sind vorzugsweise Chloride. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen durchgeführt werden.

Eine bevorzugte Methode besteht darin, die Umsetzung zwischen dem 7-Aminocephalosporansäureausgangsmaterial und der ((Thioalkyl) thio)essigsäure derart auszuführen, daß beispielsweise eine Lösung oder eine Suspension der letztgenannten Säure oder deren Säurechloride oder Säureanhydride hergestellt wird, und zwar in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol oder dergleichen und daß man dann bei einer verminderten Temperatur von etwa 0 bis -20⁰C eine Menge von etwa Äquimolargewicht der 7-ACA-oder der 7-ADCA-Verbindung hinzufügt, vorzugsweise gelöst in Diphenylmethylester, und zwar in Gegenwart eines aktivierenden Mittels wie Dicyclohexylcarbodiimid. Das Produkt der Reaktion- wird dann durch übliche. Verfahrensweisen isoliert,so beispielsweise durch Einengen oder Verdampfen des Lösungsmittels. Der Diphenylmethylester wird in die freie Säure umgewandelt, und zwar beispielsweise mit Trifluoressigsäure und Anisol. Irgendein Salz kann dann durch übliche Behandlungsweise hergestellt werden, also beispielsweise mit Kaliumäthylhexanoat, Natriumbicarbonat oder dergleichen.

Eine andere bevorzugte Methode benutzt die Umsetzung einer 7-Aminocephalosporansäure mit dem Säurehalogenid der Säure gemäß Formel III in wässrigem alkalischem Medium.

Wenn R eine Acyloxymethylgruppe -CH-O-C-R- sein soll, dann kann

I Il J

R₆ 0

diese Gruppe bereits vor der Umsetzung mit der ((Thioalkyl)thio)-essigsäure oder deren Derivat in die 7-Amlnocephalosporansäurehälfte eingeführt werden durch eine Behandlung mit einem oder zwei Mol an Halogenmethylester der Formel IV

hal-CHOCOR,-ι ³

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worin hai ein Halogen ist, vorzugsweise Chlor oder Brom; diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen bei Zimmertemperatur oder darunter durchgeführt.

Wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel II R die Gruppe -SRI sein soll, dann kann eine Verbindung nach Formel II, worin R. Acetoxy ist, also beispielsweise 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) (oder Derivate, bei denen R etwas anderes als Wasserstoff ist) zunächst umgesetzt mit einem Mercaptan der Formel HS-R' bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 8,5, um ein Derivat der Formel Ha

zu erhalten.

Abweichend hiervon kann man auch so verfahren, daß man 7-ACA oder ein Derivat davon (worin R in der Formel II etwas anderes als Wasserstoff ist) zunächst acyliert mit irgendeiner der konventionellen Verfahrensweisen, und daß man dann das Produkt aus dieser Reaktion zur Umsetzung bringt mit einem Mercaptan der Formel HS-R₄ in einem alkalischen Milieu, also beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 7,8.

Irgendein Salz kann aus dieser freien Säure durch übliche Behandlungsweisen hergestellt werden, also beispielsweise durch Behandlung mit Kaliumäthylhexanoat, Natriumbicarbonat oder dergleichen.

Wenn R die Acyloxymethylgruppe -CH-O-C-R₁- sein soll, dann kann

ι η 3

R₆ O diese Gruppe zunächst in die 7-Aminocephalosporansäurehälfte

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eingeführt werden/ also vor der Umsetzung dieses Materials mit der <(Thioalkyl)thio)essigsäure oder deren Derivat, und zwar durch Behandlung mit einem oder zwei Mol an Halogenmethylester der Formel IV

hal-CHOCOR,- (IV)

ι ->

^R6

worin hai Halogen ist, also vorzugsweise Chlor oder Brom, und zwar in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen, bei Zimmertemperatur oder etwas darunter.

Die ((Thioalkyl)thio)essigsäure gemäß Formel III wird hergestellt durch Umsetzen einer Mercaptoessigsäure der Formel V

R₁-CH-COOH
SH

mit einem Halogenierten Produkt der Formel VI

_hal_CH₂-S-R₃

und zwar in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin mit einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, worauf man den sich dabei bildenden Ester hydrolisiert.

Abweichend hiervon kann man auch so verfahren, daß man bei Verwendung des Säurehalogenides zur Umsetzung mit dem 7-Aminocephalosporansäurematerial ein Mercaptan der Formel R₃-SMe (worin Me ein Metall wie Kalium darstellt) zur Reaktion bringt mit einem Halogenester der Formel VII

hal-CH-S-CH₂-COO-Alkyl wodurch man das Zwischenprodukt der Formel VIII erhält

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Ro-S-CH-S-CH^-COO-Alkyl (VIII)

^R2

Dieser Ester läßt sich umwandeln in ein Salz durch Behandlung mit einer Base, also beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, worauf dann das Salz mit einem Halogenierungsmittel wie Oxalylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt wird. '

Weitere Verfahrenseinzelheiten ergeben sich auch aus den erläuternden Beispielen.

Einige der Verbindungen können in verschiedenen optisch aktiven Formen existieren. Die verschiedenen stereoisomeren Formen und auch deren racemische Gemische gehören in den Rahmen der Erfindung .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Wirkungsspektrum an antibakterieller Wirksamkeit gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus/ Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa/ Proteus vulgaris _y Eseherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die Substanzen können benutzt werden als antibakterielle Mittel zur Bekämpfung von durch Mikroorganismen der oben genannten Art hervorgerufenen Infektionen; sie können im allgemeinen in ähnlicher Weise verwendet werden, wie das Cephradin und wie auch die anderen bekannten Cephalosporine. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in verschiedenen tierischen Arten in einer Menge von etwa 1 bis 150 mg/ kg/Tag oral oder parenteral angewendet werden als Einzeldosis oder auch als zwei bis vier täglich unterteilte Dosierungen, zur Be handlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs; beispielsweise ist bei Mäusen eine Anwendungsmenge von 5,0 mg/kg/Tag wirksam.

Bis zu etwa 600 mg der Verbindung gemäß Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon kann eingearbeitet sein in einer oralen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder . Elixieren oder in einer Injektionsform in einem sterilen wässrigen Trägerstoff, hergestellt nach den konventionellen pharma-

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zeutischen Regeln.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Durch Austausch der Ausgangsmaterialien können leicht in ähnlicher Weise auch abgewandelte Verbindungen hergestellt werden.

Beispiel 1

((Methylthio)methyl)thioessigsäuretriäthylaminsalz

30,4 ml (0,22 Mol) Triethylamin werden hinzugefügt zu 9,21 g (0,1 Mol) Mercaptoessigsäure in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, 9,65 g (Methylthio)methyIchIorid, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, werden tropfenweise bei O⁰C hinzugefügt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während zwei Tagen gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

Beispiel 2

((Methylthio)methyl)thioacetylchlorid

Das Produkt aus Beispiel 1 wird aufgelöst in 125 ml Methylenchlorid und tropfenweise bei einer Temperatur von 110°C versetzt mit einer Lösung von 25,4 g Oxalylchlorid in 50 ml Methylenchlorid. Dieses Gemisch wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingeengt. Es wird Äther hinzugefügt und das Gemisch wird dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand unter Vakuum destilliert zur Erzielung von 6,6 g der oben angegebenen SäureChloridsubstanz mit einem Siedepunkt bei 0,01 mmHg von 71 bis 74°C.

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Beispiel

3-((Acetyloxy)methyl)-7-(((((methylthio)methyl)thio)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

5,44 g der 7-Aminocephalosporansäure werden in einem Gemisch von 35 ml Wasser und 35 ml Aceton bei 0 bis 5°C durch Hinzufügen von gesättigter Natriumbicarbonatlösung in Lösung gebracht. Die Lösung von 4,42 g ((Methylthio)methyl)thio)essigsäure in 10 ml Aceton wird tropfenweise bei einem pH-Wert von etwa 7,5 zugefügt. Der pH-Wert wird bei 7,5 aufrecht erhalten durch Hinzufügen von Natriumbicarbonat. Nach 30 Minuten werden 100 ml Essigester hinzugefügt und der pH-Wert wird mit Hilfe von 2N Salzsäure auf einen Wert von 1,5 gebracht. Die Essigesterlösung wird dann eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert, es wird filtriert, eingeengt und das Produkt, die oben angegebene Substanz wird aus dem Rückstand ausgefällt mit Essigester/Petroläther-Gemisch. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 118 bis 120°C (unter Zersetzung).

Beispiel

3- ((Acetyloxy)methyl) -7- (((((methylthio)methyl) thio) acetyl) amino) -ß-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurekaliumsalz

1,5g 3-({Acetyloxy)methyl)-7-(((((methylthio)methyl)thio)acetyl)■ amino)-8-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure, gelöst in 5 ml Methanol, werden zu einer 2N-Lösung von Kaliumäthylhexanoat in n-Butanol hinzugefügt, um eine Menge von 1,3 g kristallinen Produktes, nämlich dem oben genannten Säuresalz, zu erhalten; Schmelzpunkt 120 bis 122°C (unter Zersetzung).

Beispiel

DL-o( -(( (Methylthio)methyl)thio)benzolesslgsäure(methylthio)methyl· ester

16,8 g o(-Phenylmercaptoessigsäure und 28,9 g (Methylthio)methy1-chlorid werden aufgelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und

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tropfenweise bei O⁰C mit 41,4 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert und eingeengt; der Rückstand wird unter Vakuum destilliert; man erhält 12,9 g der oben angegebenen Methylestersubstanz mit einem Siedepunkt (0,05 mmHg) von 178 bis 180°C.

Beispiel 6 DL-o( -(((Methylthio)methyl)thiobenzolessigsäure

2,9 g DL-o(-(((Methylthio)methyl)thio)benzolessigsäure (Methylthio) methy!ester werden aufgelöst in 10 ml Äthanol. Es werden dann 20 ml 1N-alkoholische Natriumhydroxidlösung hinzugefügt und das Gemisch wird über Nach stehen gelassen. Das Gemisch wird dann eingeengt, der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird einmalig mit Äther extrahiert, dann angesäuert und das Öl wird extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und nach dem Einengen erhält man 1,8 g der oben angegebenen Substanz als ein öl.

Beispiel

DL-3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((((methylthio)methyl) thio)phenyl acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbon~ säurediphenylmethy!ester

Eine Lösung von 4,54 g (0,022 Mol) von Dicyclohexylcarbodiimid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran wird hinzugefügt bei O⁰C zu einer Lösung von 8,7 g (0,02 Mol) der 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylestersubstanz und 5,47 g (0,024 Mol) des DL-o(-(((Methylthio) methyl)thio)benzolessigsäureproduktes in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird während 90 Minuten bei einer Temperatur von O⁰C gerührt und dann bei Zimmertemperatur weitere 90 Minuten gerührt; es folgt eine Filtration. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand (9,8 g) wird gereinigt über eine Kolonne von 500 g Kieselgel (Merck). Die Kolonne wird eluiert mit Toluol/ Dioxan-Gemisch (80:20); dabei werden Fraktionen von etwa jeweils 40 ml aufgesammelt. Das Produkt, die oben angegebene Substanz,

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wird erhalten aus den Fraktionen 13, 14 und 15 in chromatographisch reiner Form.

Beispiel 8

DL-3-( (Acetyloxy)methyl)-70-(((((methylthio)methyl).thio)phenylacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbon- -säure

—————— f

1,9 g des Produktes aus Beispiel 7 werden aufgelöst in 14 ml Anisol und 39 ml Trichloressigsäure; dabei wird mit Eis gekühlt. Das Gemisch wird dann nach 10 Minuten eigeengt. Der Rückstand wird durch Auflösen in 10 ml Methanol und Behandeln mit einer 10 %igen Lösung von Dicyclohexylamin in Isopropanol gereinigt. Es kristallisiert dabei 1,4 g des Dicyclohexylaminsalzes der oben angegebenen Substanz aus mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175°C (unter Zersetzung). Das Salz wird in etwas Wasser unter Kühlen mit Eis suspendiert, mit Essigester überschichtet und angesäuert. Aus der Essigesterschicht isoliert man 1,2 g des reinen oben angegebenen Produktes.

Beispiel

DL-3-((Acetyloxy)methyl)-70-(((((methylthio)methyl)thio)phenylacetyl)amino)-S-oxo-S-thla-1-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäurenatriumsalz

Das Produkt aus Beispiel 8 wird mit einer äquimolaren Menge an wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die Lösung wird filtriert und gefriergetrocknet zur Erzielung der oben angegebenen Substanz, welche einen Schmelzpunkt von 185 bis 186°C (unter Zersetzung) aufweist.

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Beispiel 10

(((Phenylthio)methyl)thio)essigsäuremethylester

14,8 g Kaliumthiophenolat werden unter Erwärmung vereinigt mit einer Lösung von 15,4 g (Chlormethyl)thioessigsäuremethylester in 1OO ml Dimethylformamid. Dieses Gemisch wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und danach in einem Drehverdampfer eingeengt. Wasser und Äther werden hinzugefügt. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt sowie destilliert, worauf man 16g der oben angegebenen Methylestersubstanz mit einem Siedepunkt von 123 bis 130°C bei 0,01 mmHg erhält.

Beispiel 11

(((Phenylthio)methyl)thio)essigsäurekaliumsalz

50 ml 2N Kaliumhydroxid in Isopropanollösung werden hinzugefügt zu einer Lösung von 20,8 g (((Phenylthio)methyl)thio)essigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol. Man erhält 20 g der oben angegebenen Substanz als kristallines Kaliumsalz mit einem Schmelzpunkt von 280 bis 283°C (unter Zersetzung).

Beispiel 12

(((Phenylthio)methyl)thio)essigsäurechlorid

5,1 g (((Phenylthio)methyl)thio)essigsäurekaliumsalz werden mit 5 g Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 5°C behandelt, um 3,4 g der oben angegebenen Substanz zu gewinnen, welche ohne weitere Reinigung als Zwischenprodukt weiterbenutzt wird.

Beispiel 13

DL-3-((Acetyloxy)methyl)-7-(((((phenylthio)methyl)thio)acetyl) amino)~8~oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

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3,1 g 7-Aminocephalosporansäure und 3,4 g (((Phenylthio)methyl) ■ thio) acetylchlorid werden gemäß der Verfahrensweise von Be'ispiel 3 behandelt, um die oben angegebene Substanz zu erhalten. Zur Reinigung wird dieses Produkt umgewandelt in sein .Kaliumsalz mit Hilfe von Kaliumäthylhexanoat. Die Reaktionsmischung wird angesäuert und mit Essigester extrahiert, wodurch die gereinigte freie Säure gewonnen wird. Diese Säure wird dann in Methylenchlorid aufgelöst und mit Petroläther versetzt. Dabei scheidet sich das Produkt in amorpher fester Form aus.

Beispiel 14

((((Pheny!methyl)thio)methyl)thio)essigsäuremethylester

Ein Gemisch von 12,4 g Benzylmercaptan, 15,4 g (Chlormethyl)thioessigsäuremethylester und 14,0 ml Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran werden über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wird dann filtriert, eingeengt und destilliert; man erhält die oben angegebene Methylestersubstanz mit einem Schmelzpunkt bei 0,01 bis 0,05 mmHg von 150 bis 160°C.

Beispiel 15

((((Pheny!methyl) thio) methyl) th*io)essigsäurekaliumsalz

26,0 ml 2N methanolische Kaliumhydroxidlösung werden hinzugefügt zu 10 g des Produktes aus Beispiel 14, gelöst in 50 ml Isopropanol, um 7,8 g der oben angegebenen Substanz zu gewinnen; der Schmelzpunkt liegt oberhalb 2 3O°C.

Beispiel 16

((((Pheny!methyl) thio)methyl)thio)acetylchlorid

6,9 g des Produktes aus Beispiel 15, gelöst in 25 ml Methylenchlorid, werden bei Zimmertemperatur behandelt mit 6,5 g Oxalyl-

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Chlorid in 9 ml Methylenchlorid gemäß Beispiel 2. Man erhält 5,9 g der oben angegebenen Substanz in der Form eines Öles, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.

Beispiel 17

DL-3-((Acetyloxy)methyl)-70-(((((phenylmethyl)thio)methyl) acetylaminol-S-oxo-S-thia-i-azabicycloH^.Oioct^-en^-carbonsäure

2,7 g 7-Aminocephalosporansäure, gemischt mit einer äquimolaren Menge an Triäthylamin, werden aufgelöst in einem Gemisch von 30 ml Wasser und 30 ml Aceton. Die Lösung von 2,9 g ((((Phenylmethyl) thiomethyl)thio)essigsäurechlorid werden tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis 5°C unter Rühren hinzugesetzt und dabei wird der pH-Wert auf 7 bis 7,5 gehalten durch gleichzeitige Hinzufügung von Triäthylamin. Das Gemisch wird während zwei Stunden bei der Temperatur von O bis 5°C gerührt und dann aufgearbeitet durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 3. Die Ausbeute an der oben angegebenen Substanz beträgt 2,4 g. Das Produkt wird gereinigt durch Auflösen in 10 ml Methanol und Neutralisieren mit Hilfe einer 10 %igen Lösung von Dicyclohexylamin in Isopropanol. Man erhält 2,3 g des Dicyclohexylaminsalzes in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170°C (unter Zersetzung). "Die freie Säure erhält man dadurch, daß das Salz in 100 ml Essigester suspendiert wird, 100 ml Wasser hinzugefügt werden und das Gemisch dann mit 2N Salzsäure angesäuert wird. Bei dem Einengen der Essigesterphase erhält man einen öligen Rückstand, der sich durch Anreiben mit Petroläther verfestigt. Das Produkt, die oben angegebene Säure, schmilzt bei 75 bis 78°C (unter Zersetzung).

Beispiel 18

DL-3-((Acetyloxy)methyl)-70-(((((pheny!methyl)thio)methyl)thio)-acetylamino)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)öct-2-en-2-carbonsäurenatriumsalz

1,1 g der in Beispiel 17 erhaltenen Säure wird in 20 ml Methanol

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aufgelöst und die Lösung wird mit 22 ml 0,1 N Natriumbicarbonat-. lösung neutralisiert. Diese Lösung wird filtriert und das Methanol wird in einem Drehverdampfer eingeengt. Der Rückstand, eine wässrige Lösung, wird gefriergetrocknet, um 1,1 g der oben angegebenen Substanz als Natriumsalz zu erhalten; Schmelzpunkt 110 bis 112°C (unter Zersetzung).

Die nachfolgenden zusätzlichen Produkte gemäß der Formel (c) in der nachfolgenden Tabelle erhält man durch die Verfahrensweisen der Beispiele 7, 8 und 9 unter Austausch des 7-Aminocephalosporansäurematerials durch das Ausgangsmaterial (a) und der DL-o(-(((Methylthio)thio)benzolessigsäure durch das Ausgangsmaterial (b) unter Einsatz der Substituenten, wie sie in der Tabelle angegeben sind.

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Beispiel 19

3-(((5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-V-amino-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

Eine Mischung aus 13,6 g (0,5 Mol) 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA)" in 100 ml Wasser und 50 ml Aceton werden auf einen pH-Wert von 8 gebracht unter Verwendung von Natriumhydroxid unter Rühren. Hierzu gibt man eine Menge von 9,8 g (0,57 Mol) 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol und erhitzt das Gemisch während vier Stunden auf 8o°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von 5°C wird angesäuert bis auf einen pH-Wert von 3,5 unter Verwendung von verdünnter Salzsäure, wobei während 15 Stunden gerührt wird. Die ausgeschiedene Festsubstanz wird unter Vakuum abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das gewonnene oben angegebene Produkt wird gereinigt durch Auflösen in Natriumbicarbonatlösung und Wiederausfällung mit Hilfe von 2N-Salzsäure; man erhält 12,7 g mit einem Schmelzpunkt von 2O6°C.

Beispiel 20

3-(((3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

Durch Austausch der in Verfahrensweise von Beispiel 19 verwendeten Ausgangssubstanz 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol durch 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-S-thiol erhält man eine Menge von 11,6 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 186°C (unter Zersetzung).

Beispiel 21

3- (((i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-T-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbons&ure

Durch Einsetzen von 0,57 Mol i-Methyl-iH-tetrazol-5-thiol an stelle des in der Verfahrensweise von Beispiel 19 verwendeten

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2-Methyl-1_r3,4-thiadiazol-5-thiols erhält man die oben angegebehe Substanz.

Beispiel 22

3-(((5~Methyl-1_f-3_/4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

18 g 7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure werden suspendiert in 350 ml Tetrahydrofuran. Es werden hinzugefügt tropfenweise 4,1 ml 70 %ige Perchlorsäure. Nach 30 Minuten trübt sich die Lösung leicht. Diese leicht getrübte Lösung wird abfiltriert und das Filtrat wird tropfenweise unter Rühren hinzugefügt zu einer Menge von 12 g Dipheny!diazomethan in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter absoluten Äther eingegossen. Das dabei sich ausscheidende hellbraune feste Produkt, welches das Perchlorsäuresalζ des gewünschen Endproduktes darstellt, wird über Kieselgel in einem Exikator getrocknet. Um die Base zu erhalten, wird das Perchlorsäuresalz in Wasser aufgelöst und mit der berechneten Äquivalentmenge an Kaliumbicarbonat behandelt. Die auf diese Weise erhaltene wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit aktivierter Kohle behandelt und Natriumsulfat zum Trocknen verwendet. Aus der Lösung gewinnt man 10 g der oben angegebenen Substanz als hellbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/ PetrolMth-er-Mischung umkristallisiert. Das isomere Thiadiazolylderivmt wird fleichzeitif erhalten aus de« Produkt des Beispiels 20,

Beispiel 23

5-vl}thloliietlivli -7-amino-t-oxo-5-thia-

1-aiablcyclo(4«a.O)oct-2-en-3-c«rbons*uxediphenvliBethvlester

Han erhält das trodukt, nämlich 7-Amino-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)a»thyl)-t-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2co)oct-2-en-2-carbonaturediphenylmethyleiter mit einem Schmelzpunkt von 168

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bis 169°C (unter Zersetzung) durch die Verfahrensweise von Beispiel 22 unter Verwendung von 7-Amlno-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial.

Beispiel 24

3- (-((1 -Methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -70- (((((methylthio) -methyl)thio)acetyl)amino)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

6,56 g (0,02 Mol) 3-(((i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure werden suspendiert in einer Mischung aus 60 ml Wasser und 60 ml Aceton. Man bringt das Gemisch durch tropfenweise HinzufUgung von Triäthylamin zur Auflösung. Das pH der klaren Lösung erreicht etwa 9,0. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und eine Lösung von 5,1 g (0,03 Mol) an ((Methylthio)methyl)thioessigsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Aceton wird hinzugefügt. Durch die gleichzeitige Hinzufügung von Triäthylamin, gelöst in Aceton, wird der pH-Wert auf 7 bis 7,5 gehalten. Nach der Hinzufügung wird das Gemisch während 30 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, danach werden 400 ml Essigester zu der klaren Mischung hinzugefügt und es wird angesäuert bis auf einen pH-Wert von 1,5 mit 2N Salzsäure, Eine kleine Menge von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, welches sich ausgeschieden hat, wird abfiltriert. Die Schichten werden dann getrennt und die wässrig· Phase wird zweimalig mit Essigester extrahiert. Di* vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser gewaschen,mit aktivierter Kohl· behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der ölige Rückstand verfestigt sich nach Anreiben »it Xther und »an erhält 5,1 g des rohen gewünschten Produktes.

Das rohe Säurematerial wird gereinigt durch Umwandeln in das Dicyclohexylaminsali. Das rohe Material wird dann aufgelöst in 50 ml Methanol. Die schwach getrübte Lösung wird »it aktivierter Kohle behandelt und filtriert. Man fügt 2,2 f Dicyclohexylamin su dem Filtrat hinzu. Nach der Hinaufügung von 50 ml Isopropanol

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kristallisiert das Dicyclohexylaminsalz des Produktes aus in einer Menge von 3,5 g mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 18O°C (unter Zersetzung). Die gereinigte freie Säure erhält man durch Suspendieren des Cyclohexylaminsalzes in 200 ml Essigester, Hinzufügung von 200 ml Wasser und Einstellung des pH-Wertes auf 1,5 unter Rühren. Man erhält 1,45 g des gereinigten Produktes, welche man aus der organischen Phase isoliert, mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 79°C (unter Zersetzung).

Beispiel 25

3- ((-(1 -Methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -7ß- (((((methylthlo) -methyl)thio)acetyl)-S-oxo-S-thia-1-az abicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbönsäurenatriumsalz

1,30 g der aus Beispiel 24 gewonnenen freien Säure werden gelöst in 20 ml Aceton und 28 ml einer 0,1 N Natriumbicarbonatlösung werden hinzugefügt. Das Aceton wird in einem Drehverdampfer abgedampft. Das rückständige wässrige Material wird filtriert und gefriergetrocknet; Ausbeute 1,25 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 110°C (unter Zersetzung).

* Beispiel 26

3- (((1-Methy 1-1 H-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -7^( ((((methylthio) -methyl) thio) phenylacety 1) amino) -S-oxo-S-thia-1 -azabicyclo (4.2.0) -oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester

2,84 g DL-o(-(((Methylthio)methyl)thio)benzolessigsäur· und 4,4 g 3- (((1-Methy 1-1 H-tetrazol-5-yl) thio)roethyl) ^-amino-S-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester werden in 180 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und diese Lösung wird tropfenweise hinzugefügt unter Rühren zu einer Lösung von 2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird während 90 Minuten bei θ bis 5°C gerührt und 90. weitere Minuten bei Zimmertemperatur. Der ausgeschiedene Dicyclohexy!harnstoff wird ab-

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filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Essigester aufgelöst und die Lösung wird dreimalig mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und zweimalig mit Wasser ausgewaschen, dann mit aktivierter Kohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem Rückstand wird ein wenig Essigester hinzugefügt und das Produkt, die oben angegebene Substanz, kristallisiert dann aus; man erhält 3,5 g mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 100°C (unter Zersetzung). Durch Hinzufügen von Petroläther zur Mutterlauge erhält man weiter 3 g von etwas weniger reinem Produkt.

Beispiel 27

3-(((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7^~(((((methyTthio)-methyl) thio)phenylacetyl) amino-8-oxo-5-thla-"1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carbonsäure

1,5 g des aus Beispiel 26 gewonnenen Diphenylmethylesters werden zu einer gekühlten Mischung (0 bis 5°C) von 9 ml Anisol und 31 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt und zur Reaktion gebracht während 10 Minuten. Danach wird das Trifluoressigsäurematerial abgedampft im Vakuum und Äther hinzugefügt zu dem Rückstand. Das ausgefällte Produkt, die oben genannte Substanz, wird unter Saugen abfiltriert; man erhält 0,8 g mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 100°C (unter Zersetzung).

Beispiel 28

3-( (i-Methyl-IH-tetrazol-S-yDth^methylwfl-t ((((methylthio)-methyl) thio) phenylacetyl) amino) ~8-oxo*»5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0) -oct-2-en-2-carbonsäurenatriumaal«

0,7 g des Produktes aus Beispiel 27 werden in 10 ml ACMiton aufgelöst. Man fügt 0,1MN Natriumbicarbonatlösung hinzu bis der pH-Wert von 6,5 erreicht ist. Das Aceton wird im Drehverdampfer abgedampft, die wässrige Lösung wird abfiltriert und gefriergetrocknet. Man erhält 0,6 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelspunkt von 130 - 135°C (unter Zersetzung).

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Beispiel 29

3-((ί1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-οχο-70-(((((phenylmethyl·) thio)methyl)thio)acetyl)amino-5-thia-1»azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carbonsaure

3,28 g (0,01 Mol) 3τ(((i-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-amino-e-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.240) oct-2*en-2-ca_/rbonsäure werden in einer Mischling aus 30 ml Aceton und 30 ml Wasser suspendiert und durch Hinzufügen einer Äquivalentmenge von Triäthylamin in Lösung gebracht. Diese Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und zu dieser abgekühlten Lösung wird tropfenweise unter Rühren während einer Zeitdauer von einer Stunde eine Lösung von 2,9g (0,012 Mol) ((((Phenylmethyl)thio)methyl)thio)acetylchlorid in 30 ml Aceton hinzugefügt. Gleichzeitig wird eine Lösung von Triäthylamin in Aceton zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7 bis 7,5 hinzugefügt. Das Gemisch wird während 10 weiterer Minuten gerührt, es wird dann Essigester hinzugefügt und auf einen pH-Wert von 1,5 mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird eingeengt und es wird Petrolather hinzugefügt; man erhält 2,0 g der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72°C (unter Zersetzung).

Die roh· Säure reinigt man durch Umwandlung in das Dicyclohexylarainsalz, indem man die Säure in 10 ml Methanol auflöst und den pH-Wert auf 7,5 einstellt durch Hinzufügen einer 10 %igen Lösung von Dicyclohexylamin in Äthanol. Man erhält 1,6 g des Dicyclohexylaminsalzes in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141⁰C (unter Zersetzung).

Das Dicyclohexylaminsalz wird in 100 ml Essigester aufgelöst, es werden 100 ml Wasser hinzugefügt und das ganze wird mit 2 N Salzsäure angesäuert. Man erhält die reine freie Säure aus der organischen Phase mit einer Ausbeut· von 1,0 g und einem Schmelze-Punkt von 72 bis 74°C.

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Beispiel 30

3-( ((1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl)-β--οχο-?£-( ((((phenylmethyl) thio)methyl) thio) acetyl) amlno-5~th^:la^;-^;1~a*ablcvclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carbonsaürenatrlumsalz

0,6 g des Produktes aus Beispiel 29 werden aufgelöst in 10 ml Methanol und 30 ml 0/1 N Natriumbicarbonatlösung werden hinzugefügt. Nach dem Rühren während einer Zeitlang wird filtriert, das Methanol wird dann im Vakuum abdestilliert und die rückständige wässrige Lösung gefriergetrocknet; man erhält 0,59 g an der oben angegebenen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 145°C.

Beispiele 31 bis 56

Die unten angeführten Produkte erhält man durch Umsetzen der Säure

R^-S-CH-S-CH-COOH

mit dem Diphenylmethylester gemäß einer der folgenden Formeln unter Einhaltung der Verfahrensweise der Beispiele 26 und nachfolgend 27. Salze werden durch anschließende Durchführung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 28 hergestellt. Bei den verwendeten Ausgangsmaterialien handelt es. sich um die folgenden:

3-( ((5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-yl)thio)methyl)-7-amino-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2"-en-2-carbonsäure

3- (((1 -Methyl- 1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -7-ACA

3-( ((1,3,4-Oxadiazol-2-yl) thio)methyl)-7-ACA-3-( ((5-äthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-ACA

3-(((1,2,3,4-tetraaol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA

3-(((1-Äthyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA

3-(((3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA

3-(((1,2,4-Thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-7-ACA 3-{((5-Butyl-1,2,4-thiadiaiol-3-yl)thio)»ethyl)-7-ACA

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■ 3-(((1_f2,3,4-Thiatriazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-( ((1,2,4-Thiadiazol-5-yl)thio)methyl)-7-ACA
3-(((4-Pyridinyl-N-oxid)thio)methyl-7-ACA
3-(((2-Pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-7-ACA
3- (((3-Pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-7-ACA

Beispiele

70-(((((n-Butylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)amino)-3-(((1,3,4-oxoadiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-

1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

70-(((((Äthylthloi methyl)thio)-2-(2-furyl)acetyl) amino)-3-(((5-äthyl-1,3 _r4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7ß- (((((Äthylthio)methyl)thio)-2-(2-thienyl)acetylamino) 3-({C1t2,3,4-thiatriazol-5-yl)thio)methyl)-β-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

iß-((((2-(Phenylmethylthio)methyl)thio)-2-phenylacety1)-amino)-3-(1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7^- ((■( ((Propylthio)methyl) thio) -2-phenylacetyl) amino) -3-(((1,2,4-thiadiazol-S-yl)thio)methyl)-β-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.0)öct-2-en-2-carbonsäure

7^-(((((2-Phenyläthyl)thio)methyl)thio)acetyl) amino)-3-

(((1,2,4-thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7^-(((((Methylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)amino)-3-(((5-butyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)thiomethyl)-β-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7ß-((((Methylthio)methyl)thio)butyiamido)3-(((1,2,3,4- . tetraiol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

(4.2.O)oct-2-«n-2-carbonsaure

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Beispiele

70-((((Phenylmethylthio)methyl)thio)propionamido)-3-(((1 methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7ß-(((((Methylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)amino)-3-. (((5-methyl^1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carbons,äure 7^-(((((Methylthio)methyl)thio)acetyl)amino)-3-((1-äthyl-1 H-tetrazol-5-yl) thio) me-thyl) -1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carbonsäure

7ß-(((((Methylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)amino)-3-(( n-äthyl-iH-tetrazol-5-yl) thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-iazabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure 7ß-(((((äthylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure 7ß- (((((Äthylthio)methyl)thio)-2-(2-furyl)acetyl)amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-thaidiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure nebst Kaliumsalz

7ß-(((((Propylthio)methyl)thio)-2-(2-thienyl)acfetyl)amino)-3-(((1_f3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure nebst Natriumsalz 7ß- (((((Äthylthio)methyl)thio)acetyl)amino)-3-(((5-äthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure 7p-(((((η-Butylthio)methyl)thio)acetyl)amino)-3-(((1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7p-(((((Phenylmethylthio)methyl)thio)-2-(3-furyl)-acetyl)-amino)-3-(((1,2,4-thiadiazol-3-yl)thio)methyl)-β-οχο-5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-^-en-^-carbonsäurepicaloyloxyinethylester

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Beispiele

70-(((((Methylthio)methyl)thio)-2-(2-furyl)acetyl)amino-

1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäuretrimethylsilylester

7p-(((((Methylthio)methyl)thio)-2-(2-thienyl)acetyl)amino) 3-(((1,3V4-oxadiazol-2-yl)thio)methyl)-β-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurephenylmethylester

7p-(((((Äthylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)amino)-3-

(((2-pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7p- (((((Phenylmethylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)-amino)-3-(((2-pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-8-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurepivaloyloxymethylester

7ß-(((((Methylthio)methyl)thio)acetyl)amino)-3-(((4-pyridinyl-N-oxid)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure und ihr Kaliumsalz

7ß(((((Methylthio)methyl)thio)-2-phenylacetyl)amino)-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure nebst
Nattiumsalz

7ß-(((1-(Methylthio)äthyl)thio)acetyl)amino-3-(((1-methyliH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo- (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure

7ß-(((I-Phenylthio)propyl)thio)penylacetyl)amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-3-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure.

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Claims (27)

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sq-79/H-119-P (M-495 5*98-H) Datum : 25. Juli 1975 Patentansprüche

1. ((Thioalkyl) thioacetyl) cephalosporinderivate der, allgemeinen Formel I

^R2 ^Rl

R-S-CH-S-CH— CO NH-1 /^"

COOR

(D

I₂-R₄

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Aminsalzion oder die Gruppe -CH-O-C-Rc mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl oder

R₆ 0

Phenylniedrigalkyl für R₅ und von Wasserstoff oder Niedrigalkyl für R_c;

R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Thienyl oder Furyl; R- Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R₃ Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl; R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy und die Gruppe -SR!

mit der Bedeutung von Oxadiazol, Thiadiazol, Thiatriazol, Tetrazol, 1-Oxopyridin bzw. Niedrigalkylderivate der Gruppen für R! bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet^ daß R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)-silyl, die Gruppe -CH-O-C-R,- mit der Bedeutung von Niedrigalkyl,

*6 ^w
Phenyl oder Phenylniedrigalkyl für R₅ und Wasserstoff oder Niedrig-

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-Jd-

itkyl für R_g bedeutet, R., R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R₄ Wasserstoff/ Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff, Alkalimetall, Diphenylmethyl oder die Gruppe -CH₀-O-C-R₄ ist, R₁

Il

Wasserstoff oder Phenyl ist, R„ Wasserstoff ist, O₃ Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl ist, R. Wasserstoff oder Acetoxy ist und R₅ Methyl oder t-Butyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R- und R₂ jeweils Wasserstoff sind, R₃ Niedrigalky1 ist und R₄ Niedrigalkanoyloxy ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Niedrigalkylgruppe für R₃ Methyl ist und die Niedrigalkanoyloxygruppe für R₄ Acetoxy ist.

6. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch 5,

7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R und R₃ jeweils Wasserstoff sind, R₁ Phenyl ist, R₃ Niedrigalkyl ist und R₄ Niedrig alkanoyloxy ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin die Niedrigalkylgruppe Methyl ist und die Niedrigalkanoyloxygruppe Acetoxy ist.

9. Verbindung nach Anspruch 2, worin R/ R₁ und R₂ jeweils Wasaerstoff sind, R₃ Phenyl ist und R₄ Niedrigalkanoyloxy ist«

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin die Niedrigalkanoyloxygruppe Acetoxy ist.

11. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff sind, R₃ Phenylniedrigalkyl und R₄ Acetoxy ist.

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- A3 -

12. Verbindung nach Anspruch 11, worin die Phenylniedrigalkylgruppe Benzyl ist.

13. Alkalimetallsalz der Verbindung gemäß Anspruch 12.

14. Verbindung nach Anspruch 1.mit der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, Alkalimetall, Erdalkalimetall und (Niedrigalkyl)amin oder die Gruppe -CH-O-C-Rc niit

Il Il 3

R_c O

der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkyl für R₅ und von Wasserstoff oder Niedrigalkyl für R_g bedeutet, R^, R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R. die Gruppe -S-Rl mit der Bedeutung von Oxadiazol, Thiadiazol, Thiatriazol, Tetrazol, 1-Oxopyridin und Niedrigalkylderivate dieser Gruppen für Rl bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R.. Phenyl ist.

16. Verbindung nach Anspruch 14, worin R. Wasserstoff ist.

17. Verbindung nach Anspruch 14, worin R und R- jeweils Wasserstoff sind, R. Phenyl ist und R₃ Niedrigalkyl ist.

18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R Wasserstoff oder Alkalimetall und R^ (Niedrigalkyl)tetrazol ist.

19. Verbindung nach Anspruch 18, worin jeweils die Niedrigalkylgruppe Methyl ist und R Wasserstoff ist.

20. Alkalimetallsalz der Verbindung nach Anspruch .19.

21. Salz gemäß Anspruch 19, worin das Alkalimetall Natrium ist.

22. Verbindung nach Anspruch 14, worin R Wasserstoff oder Alkalimetall ist, R₁ Wasserstoff oder Phenyl ist, R₂ Wasserstoff ist, R₃ Niedrigalkyl ist und R^ (Niedrigalkyl)thiadiazol ist.

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-M-

23. Verbindung nach Anspruch 14, worin R, R^ und R₂ jeweils Wasserstoff sind, R^ Niedrigalkyl ist und R* (Niedrigalkyl)-tetrazol ist.

24. Verbindung nach Anspruch 23, worin jeweils die Niedrigalkylgruppe Methyl ist.

25. Verbindung nach Anspruch 14, worin R, R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff sind, R₃ Phenyl ist und R' (Niedrigalkyl)tetrazol ist.

26. Verbindung nach Anspruch 25, worin jeweils die Niedrigalky!gruppe Methyl ist.

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch mit der dort angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporansäureausgangsmaterial der Formel II

H₂N CH CH CH₂

C-CH-R. /, - »2

C-OR

Il

oder ein Derivat des Materials mit einer ((Thioalkyl)thiojessigsaure der Formel III

CH COOH

i_ CH-S-R

^R2

umsetzt.

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