JPS6119634B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Oncology (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセフアロスポリン誘導体の製法、更に
詳しくは新規〔(チオアルキル)チオアセチル〕
セフアロスポリン誘導体の製法に関する。
詳しくは新規〔(チオアルキル)チオアセチル〕
セフアロスポリン誘導体の製法に関する。
本発明目的化合物は次の一般式で示すことがで
きる: 〔式中、Rは水素、フエニル(低級)アルキル
または塩形成イオン、R1は水素またはフエニ
ル、R2は水素、R3は低級アルキルまたはフエニ
ル(低級)アルキル、R4は低級アルカノイルオ
キシまたは−SR′4(ここにR′4は低級アルキル置
換テトラゾリル基)を表わす〕。
きる: 〔式中、Rは水素、フエニル(低級)アルキル
または塩形成イオン、R1は水素またはフエニ
ル、R2は水素、R3は低級アルキルまたはフエニ
ル(低級)アルキル、R4は低級アルカノイルオ
キシまたは−SR′4(ここにR′4は低級アルキル置
換テトラゾリル基)を表わす〕。
上記記号によつて表わされる種々の基は下記に
定義する意義を有し、これらの定義は本明細書を
通じて保持される。
定義する意義を有し、これらの定義は本明細書を
通じて保持される。
低級アルキルとは炭素数1〜7、好ましくは炭
素数1〜4の直鎖または分枝鎖の炭化水素基であ
る。これらの基はたとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペン
チル、イソペンチルなどである。フエニル(低
級)アルキルはこのような低級アルキル基がフエ
ニル(または2つのフエニル基)に結合したも
の、たとえばベンジル、フエネチル、ベンズヒド
リルなどを包含する。
素数1〜4の直鎖または分枝鎖の炭化水素基であ
る。これらの基はたとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペン
チル、イソペンチルなどである。フエニル(低
級)アルキルはこのような低級アルキル基がフエ
ニル(または2つのフエニル基)に結合したも
の、たとえばベンジル、フエネチル、ベンズヒド
リルなどを包含する。
Rで表わされる塩形成イオンはたとえばナトリ
ウムまたはカリウムのようなアルカリ金属イオ
ン、カルシウムまたはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属イオンまたはこの目的のために知ら
れているアミン塩イオンたとえばメチルアミンま
たはトリエチルアミンのような低級アルキルアミ
ン、ジベンジルアミンのようなアルアルキルアミ
ン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、N−
エチル−ピペリジンンなどである。
ウムまたはカリウムのようなアルカリ金属イオ
ン、カルシウムまたはマグネシウムのようなアル
カリ土類金属イオンまたはこの目的のために知ら
れているアミン塩イオンたとえばメチルアミンま
たはトリエチルアミンのような低級アルキルアミ
ン、ジベンジルアミンのようなアルアルキルアミ
ン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、N−
エチル−ピペリジンンなどである。
R4で表わされる低級アルカノイルオキシ基は
前述したタイプのアルキル基を有する低級脂肪酸
のアシル基たとえばアセトキシ、プロピオノキ
シ、ブチリロキシなどを包含し、アセトキシが好
ましい。
前述したタイプのアルキル基を有する低級脂肪酸
のアシル基たとえばアセトキシ、プロピオノキ
シ、ブチリロキシなどを包含し、アセトキシが好
ましい。
本発明目的化合物〔〕の好ましい具体例は次
のとおりである。
のとおりである。
(a) R4が−SR′4でない場合は、Rが水素、アル
カリ金属またはジフエニルメチル、R3がベン
ジル、R4がアセトキシである化合物。
カリ金属またはジフエニルメチル、R3がベン
ジル、R4がアセトキシである化合物。
(b) R4が−SR′4の場合は、Rが水素またはアル
カリ金属(特にナトリウムまたはカリウム)で
ある化合物。
カリ金属(特にナトリウムまたはカリウム)で
ある化合物。
R3が低級アルキル、特にメチルである化合
物。
物。
R′4がテトラゾリルのメチル置換類縁体、特
に1−メチルテトラゾリルである化合物。
に1−メチルテトラゾリルである化合物。
本発明目的化合物の新規〔(チオアルキル)チ
オアセチル〕セフアロスポリン誘導体〔〕は
式: 〔式中、RおよびR4は前記と同意義。〕 で示される7−アミノセフアロスポラン酸化合物
またはその誘導体を式: 〔式中、R1,R2およびR3は前記と同意義。〕 で示される〔(チオアルキル)チオ〕酢酸または
その酸ハロゲン化物または酸無水物と反応させる
ことにより製造することができる。
オアセチル〕セフアロスポリン誘導体〔〕は
式: 〔式中、RおよびR4は前記と同意義。〕 で示される7−アミノセフアロスポラン酸化合物
またはその誘導体を式: 〔式中、R1,R2およびR3は前記と同意義。〕 で示される〔(チオアルキル)チオ〕酢酸または
その酸ハロゲン化物または酸無水物と反応させる
ことにより製造することができる。
化合物〔〕の誘導体にはたとえばそのトリエ
チルアミン誘導体、ベンズヒドリルエステル体な
どが含まれる。化合物〔〕の酸ハロゲン化物は
クロリドが好ましい。反応はまたジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどの存在下に行うことができ
る。
チルアミン誘導体、ベンズヒドリルエステル体な
どが含まれる。化合物〔〕の酸ハロゲン化物は
クロリドが好ましい。反応はまたジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどの存在下に行うことができ
る。
7−アミノセフアロスポラン酸化合物〔〕と
〔(チオアルキル)チオ〕酢酸〔〕の反応は、た
とえば後者またはその酸クロリドもしくは無水物
をクロロホルム、テトラヒドロフラン、メチレン
クロリド、ジオキサン、ベンゼンなどのような不
活性有機溶媒に溶解もしくは懸濁し、約0〜−20
℃の低温で約当モル量の7−アミノセフアロスポ
ラン酸(7−ACA)または7−アミノ−3−デ
スアセトキシセフアロスポラン酸(7−ADCA)
化合物、好ましくはそれらのジフエニルメチルエ
ステル体を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの
ような活性化化合物の存在下に加えることにより
行うのが好ましい。次いで反応生成物を常套の方
法たとえば溶媒を濃縮するか蒸発させて単離す
る。得られたジフエニルエステル体をたとえばト
リフルオロ酢酸とアニソールで遊離酸〔〕に変
換する。次いで常套の処理により、たとえばカリ
ウムエチルヘキサノエート、炭酸水素ナトリウム
などで上記遊離酸を処理することによりその塩を
製造することができる。
〔(チオアルキル)チオ〕酢酸〔〕の反応は、た
とえば後者またはその酸クロリドもしくは無水物
をクロロホルム、テトラヒドロフラン、メチレン
クロリド、ジオキサン、ベンゼンなどのような不
活性有機溶媒に溶解もしくは懸濁し、約0〜−20
℃の低温で約当モル量の7−アミノセフアロスポ
ラン酸(7−ACA)または7−アミノ−3−デ
スアセトキシセフアロスポラン酸(7−ADCA)
化合物、好ましくはそれらのジフエニルメチルエ
ステル体を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの
ような活性化化合物の存在下に加えることにより
行うのが好ましい。次いで反応生成物を常套の方
法たとえば溶媒を濃縮するか蒸発させて単離す
る。得られたジフエニルエステル体をたとえばト
リフルオロ酢酸とアニソールで遊離酸〔〕に変
換する。次いで常套の処理により、たとえばカリ
ウムエチルヘキサノエート、炭酸水素ナトリウム
などで上記遊離酸を処理することによりその塩を
製造することができる。
もう一つの好ましい方法は7−アミノセフアロ
スポラン酸〔〕を水性アルカリ媒質中、酸
〔〕のハロゲン化物と反応させることである。
スポラン酸〔〕を水性アルカリ媒質中、酸
〔〕のハロゲン化物と反応させることである。
式〔〕におけるR4が−SR′4の場合は、R4が
アセトキシである化合物〔〕すなわち7−
ACA(またはRが水素以外の基である7−ACA
誘導体)をまずメルカプタンHS−R′4とPH約8〜
8.5で反応させて式: 〔式中、RおよびR′4は前記と同意義。〕 で示される7−アミノセフアロスポラン酸を得、
これを酸〔〕と反応させて本発明目的化合物
〔〕を得ることができる。
アセトキシである化合物〔〕すなわち7−
ACA(またはRが水素以外の基である7−ACA
誘導体)をまずメルカプタンHS−R′4とPH約8〜
8.5で反応させて式: 〔式中、RおよびR′4は前記と同意義。〕 で示される7−アミノセフアロスポラン酸を得、
これを酸〔〕と反応させて本発明目的化合物
〔〕を得ることができる。
あるいは、7−ACAまたはその誘導体(式
〔〕のRが水素以外の基である7−ACA誘導
体)を常套の方法によつてまずアシル化し、次い
でこの反応生成物をメルカプタンHS−R′4とアル
カリ性PHたとえば約PH7.8で反応させることによ
り、本発明目的化合物〔〕を得ることができ
る。
〔〕のRが水素以外の基である7−ACA誘導
体)を常套の方法によつてまずアシル化し、次い
でこの反応生成物をメルカプタンHS−R′4とアル
カリ性PHたとえば約PH7.8で反応させることによ
り、本発明目的化合物〔〕を得ることができ
る。
〔(チオアルキル)チオ〕酢酸出発物質〔〕
は次の操作により得ることができる。すなわち、
式: 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示されるメルカプト酢酸を式: 〔式中、halはハロゲンを表わす。R2およびR3
は前記と同意義。〕 で示されるハロゲン化化合物と、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランの
ような溶媒中で反応させ、この工程で生成したエ
ステル体を加水分解することにより出発物質
〔〕が得られる。
は次の操作により得ることができる。すなわち、
式: 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示されるメルカプト酢酸を式: 〔式中、halはハロゲンを表わす。R2およびR3
は前記と同意義。〕 で示されるハロゲン化化合物と、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランの
ような溶媒中で反応させ、この工程で生成したエ
ステル体を加水分解することにより出発物質
〔〕が得られる。
あるいは、出発物質〔〕の酸ハロゲン化物が
7−アミノセフアロスポラン酸化合物との反応に
用いられる場合は、メルカプタン:R3−SMe(こ
こにMeはカリウムのような金属を表わす。R3は
前記と同意義)を式: 〔式中、halはハロゲンを表わす。R2は前記と
同意義。〕 で示されるハロエステルと反応させ式: 〔式中、alkはアルキル基を表わす。R2および
R3は前記と同意義。〕 の中間体を得、このエステル体を塩基たとえば水
酸化アルカリ金属で処理してその塩に変換し次に
これをオキサリルクロリドのようなハロゲン化剤
で処理することにより、出発物質〔〕の酸ハロ
ゲン化物を得ることができる。
7−アミノセフアロスポラン酸化合物との反応に
用いられる場合は、メルカプタン:R3−SMe(こ
こにMeはカリウムのような金属を表わす。R3は
前記と同意義)を式: 〔式中、halはハロゲンを表わす。R2は前記と
同意義。〕 で示されるハロエステルと反応させ式: 〔式中、alkはアルキル基を表わす。R2および
R3は前記と同意義。〕 の中間体を得、このエステル体を塩基たとえば水
酸化アルカリ金属で処理してその塩に変換し次に
これをオキサリルクロリドのようなハロゲン化剤
で処理することにより、出発物質〔〕の酸ハロ
ゲン化物を得ることができる。
本発明方法は後記実施例においてこれを更に詳
細に説明する。
細に説明する。
本発明目的化合物〔〕のいくつかは違つた光
学的活性形で存在する。種々の立体異性形ならび
にラセミ混合物も本発明目的化合物に包含され
る。
学的活性形で存在する。種々の立体異性形ならび
にラセミ混合物も本発明目的化合物に包含され
る。
本発明目的化合物は黄色ブドウ球菌
(Staphylocooccus aureus)、パラチフスB菌
(Salmonella schottmuelleri)、緑膿菌
(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ブル
ガリス(Proteus vulgaris)、大腸菌
(Escherichia coli)および化膿レンサ球菌
(Streptococcus pyogenes)のようなグラム陽性
およびグラム陰性菌の両方に対して抗菌活性の広
範囲スペクトルを有している。これらは上記のよ
うな菌による感染と戦う抗菌剤として用いること
ができ、一般にセフラジンおよびその他のセフア
ロスポリン類似の方法で利用される。たとえば本
発明目的化合物〔〕またはその生理学的に許容
される塩は細菌に起因する感染の治療に種々の動
物に約1〜150mg/Kg、毎日、経口または非経口
的に、1回または2〜4回投与で用いられ、たと
えばマウスでは5.0mg/Kgで有効である。
(Staphylocooccus aureus)、パラチフスB菌
(Salmonella schottmuelleri)、緑膿菌
(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ブル
ガリス(Proteus vulgaris)、大腸菌
(Escherichia coli)および化膿レンサ球菌
(Streptococcus pyogenes)のようなグラム陽性
およびグラム陰性菌の両方に対して抗菌活性の広
範囲スペクトルを有している。これらは上記のよ
うな菌による感染と戦う抗菌剤として用いること
ができ、一般にセフラジンおよびその他のセフア
ロスポリン類似の方法で利用される。たとえば本
発明目的化合物〔〕またはその生理学的に許容
される塩は細菌に起因する感染の治療に種々の動
物に約1〜150mg/Kg、毎日、経口または非経口
的に、1回または2〜4回投与で用いられ、たと
えばマウスでは5.0mg/Kgで有効である。
本発明目的化合物〔〕またはその生理学的に
許容される塩の約600mgまでが常套の薬学的手段
により製造した錠剤、カプセルまたはエリキシル
のような経口投与剤形に、または滅菌水性賦形剤
の注射剤形中に入れられる。
許容される塩の約600mgまでが常套の薬学的手段
により製造した錠剤、カプセルまたはエリキシル
のような経口投与剤形に、または滅菌水性賦形剤
の注射剤形中に入れられる。
次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。本発明目的化合物〔〕であつて実施
例に記載されていない化合物は出発物質を適当に
置きかえることにより同様な方法で製造される。
説明する。本発明目的化合物〔〕であつて実施
例に記載されていない化合物は出発物質を適当に
置きかえることにより同様な方法で製造される。
実施例 1
〔(メチルチオ)メチル〕チオ酢酸トリエチルア
ミン塩の製造:− トリエチルアミン30.4ml(0.22モル)を無水テ
トラヒドロフラン100ml中のメルカプト酢酸9.21
g(0.1モル)に加える。テトラヒドロフラン10
mlに溶解した(メチルチオ)メチルクロリド9.65
gを0℃で滴加する。この混合物を室温で2日間
撹拌する。混合物を過し、液を減圧下に濃縮
する。残渣〔(メチルチオ)メチル〕チオ酢酸ト
リエチルアミン塩を更に精製せずに使用する。
ミン塩の製造:− トリエチルアミン30.4ml(0.22モル)を無水テ
トラヒドロフラン100ml中のメルカプト酢酸9.21
g(0.1モル)に加える。テトラヒドロフラン10
mlに溶解した(メチルチオ)メチルクロリド9.65
gを0℃で滴加する。この混合物を室温で2日間
撹拌する。混合物を過し、液を減圧下に濃縮
する。残渣〔(メチルチオ)メチル〕チオ酢酸ト
リエチルアミン塩を更に精製せずに使用する。
実施例 2
〔(メチルチオ)メチル〕チオアセチルクロリド
の製造:− 実施例1の生成物をメチレンクロリド125mlに
溶解し、オキサリルクロリド25.4gのメチレンク
ロリド50ml溶液を110℃で滴加する。これを室温
で1時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣にエーテ
ルを加え、混合物を過する。液を濃縮し残渣
を減圧蒸留して〔(メチルチオ)メチル〕チオア
セチルクロリド6.6gを得る。沸点71〜74℃/
0.01mm。
の製造:− 実施例1の生成物をメチレンクロリド125mlに
溶解し、オキサリルクロリド25.4gのメチレンク
ロリド50ml溶液を110℃で滴加する。これを室温
で1時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣にエーテ
ルを加え、混合物を過する。液を濃縮し残渣
を減圧蒸留して〔(メチルチオ)メチル〕チオア
セチルクロリド6.6gを得る。沸点71〜74℃/
0.01mm。
実施例 3
3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(メ
チルチオ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 7−アミノセフアロスポラン酸5.44gを水35ml
とアセトン35mlの混合物に0〜5℃で飽和炭酸水
素ナトリウムを加えて溶解する。〔(メチルチオ)
メチル〕チオアセチルクロリド4.42gのアセトン
10ml溶液をPH約7.5で滴加する。炭酸水素ナトリ
ウムを加えてPH7.5に保つ。30分後、酢酸エチル
100mlを加え、2N塩酸でPHを1.5にする。酢酸エ
チル溶液を濃縮し、メチレンクロリドで抽出し、
過し、濃縮して生成物3−〔(アセチルオキシ)
メチル〕−7−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕
アセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸を残渣から酢酸エチル/石油エーテ
ルで沈殿させる。融点118〜120℃(分解)。
チルチオ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 7−アミノセフアロスポラン酸5.44gを水35ml
とアセトン35mlの混合物に0〜5℃で飽和炭酸水
素ナトリウムを加えて溶解する。〔(メチルチオ)
メチル〕チオアセチルクロリド4.42gのアセトン
10ml溶液をPH約7.5で滴加する。炭酸水素ナトリ
ウムを加えてPH7.5に保つ。30分後、酢酸エチル
100mlを加え、2N塩酸でPHを1.5にする。酢酸エ
チル溶液を濃縮し、メチレンクロリドで抽出し、
過し、濃縮して生成物3−〔(アセチルオキシ)
メチル〕−7−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕
アセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸を残渣から酢酸エチル/石油エーテ
ルで沈殿させる。融点118〜120℃(分解)。
実施例 4
3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(メ
チルチオ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸カ
リウム塩の製造:− 3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(
メ
チルチオ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸1.5g
のメタノール5ml溶液を2Nカリウムエチルヘキ
サノエートのn−ブタノール溶液に加え、3−
〔(アセチルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(メチル
チ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸塩の結晶1.3g
を得る。融点120〜122℃(分解)。
チルチオ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸カ
リウム塩の製造:− 3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(
メ
チルチオ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸1.5g
のメタノール5ml溶液を2Nカリウムエチルヘキ
サノエートのn−ブタノール溶液に加え、3−
〔(アセチルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(メチル
チ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸塩の結晶1.3g
を得る。融点120〜122℃(分解)。
実施例 5
DL−α−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベン
ゼン酢酸(メチルチオ)メチルエステルの製
造:− α−フエニルメルカプト酢酸16.8gと(メチル
チオ)メチルクロリド28.9gを無水テトラヒドロ
フラン100mlに溶解し、トリエチルアミン41.4ml
を0℃で滴加する。混合物を室温で一夜撹拌し、
過し、濃縮して残渣を減圧蒸留し、DL−α−
〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベンゼン酢酸
(メチルチオ)メチルエステル12.9gを得る。沸
点178〜180℃/0.05mm。
ゼン酢酸(メチルチオ)メチルエステルの製
造:− α−フエニルメルカプト酢酸16.8gと(メチル
チオ)メチルクロリド28.9gを無水テトラヒドロ
フラン100mlに溶解し、トリエチルアミン41.4ml
を0℃で滴加する。混合物を室温で一夜撹拌し、
過し、濃縮して残渣を減圧蒸留し、DL−α−
〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベンゼン酢酸
(メチルチオ)メチルエステル12.9gを得る。沸
点178〜180℃/0.05mm。
実施例 6
DL−α−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベン
ゼン酢酸の製造:− DL−α−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベン
ゼン酢酸(メチルチオ)メチルエステル2.9gを
エタノール10mlに溶解する。アルコール性1N水
酸化ナトリウム溶液20mlを加え、混合物を一夜放
置する。次いでこれを濃縮し、残渣を水に溶解
し、水溶液をエーテルで一回抽出し、次に酸性に
し油状物をエーテルで抽出する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、DL−α−〔〔(メ
チルチオ)メチル〕チオ〕ベンゼン酢酸1.8gを
油状物として得る。
ゼン酢酸の製造:− DL−α−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベン
ゼン酢酸(メチルチオ)メチルエステル2.9gを
エタノール10mlに溶解する。アルコール性1N水
酸化ナトリウム溶液20mlを加え、混合物を一夜放
置する。次いでこれを濃縮し、残渣を水に溶解
し、水溶液をエーテルで一回抽出し、次に酸性に
し油状物をエーテルで抽出する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、DL−α−〔〔(メ
チルチオ)メチル〕チオ〕ベンゼン酢酸1.8gを
油状物として得る。
実施例 7
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルア
セチル〕アミノ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製
造:− ジシクロヘキシルカルボジイミド4.54g
(0.022モル)の無水テトラヒドロフラン40ml溶液
を0℃で7−アミノセフアロスポラン酸ジフエニ
ルメチルエステル8.76g(0.02モル)とDL−α
−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベンゼン酢酸
5.47g(0.024モル)の無水テトラヒドロフラン
100ml溶液に加える。これを0℃で90分間、室温
で90分間撹拌し、次いで過し、液を濃縮す
る。残渣9.8gをキーゼルゲル(メルク)500gの
カラムで精製する。カラムをトルエン/ジオキサ
ン(80:20)で溶離し約40mlの分画をそれぞれ集
める。生成物DL−3−〔(アセチルオキシ)メチ
ル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フ
エニルアセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが
クロマトグラフイーにより精製された形で分画
13,14および15から得られる。
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルア
セチル〕アミノ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製
造:− ジシクロヘキシルカルボジイミド4.54g
(0.022モル)の無水テトラヒドロフラン40ml溶液
を0℃で7−アミノセフアロスポラン酸ジフエニ
ルメチルエステル8.76g(0.02モル)とDL−α
−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベンゼン酢酸
5.47g(0.024モル)の無水テトラヒドロフラン
100ml溶液に加える。これを0℃で90分間、室温
で90分間撹拌し、次いで過し、液を濃縮す
る。残渣9.8gをキーゼルゲル(メルク)500gの
カラムで精製する。カラムをトルエン/ジオキサ
ン(80:20)で溶離し約40mlの分画をそれぞれ集
める。生成物DL−3−〔(アセチルオキシ)メチ
ル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フ
エニルアセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが
クロマトグラフイーにより精製された形で分画
13,14および15から得られる。
実施例 8
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルア
セチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸の製造:− 実施例7の生成物1.9gをアニソール14mlに溶
解しトリフルオロ酢酸39mlを氷で冷却しながら加
える。次にこれを10分後に濃縮する。残渣をメタ
ノール10mlに溶解しジシクロヘキシルアミンの10
%イソプロパノール溶液で処理して精製する。
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルアセ
チル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩1.4gが結
晶する。融点174〜175℃(分解)。この塩を氷で
冷却しながら少量の水に懸濁し、酢酸エチルで抽
出し、酸性にする。酢酸エチル抽出液から精製
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルアセ
チル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸1.2gを単離する。
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルア
セチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸の製造:− 実施例7の生成物1.9gをアニソール14mlに溶
解しトリフルオロ酢酸39mlを氷で冷却しながら加
える。次にこれを10分後に濃縮する。残渣をメタ
ノール10mlに溶解しジシクロヘキシルアミンの10
%イソプロパノール溶液で処理して精製する。
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルアセ
チル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩1.4gが結
晶する。融点174〜175℃(分解)。この塩を氷で
冷却しながら少量の水に懸濁し、酢酸エチルで抽
出し、酸性にする。酢酸エチル抽出液から精製
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルアセ
チル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸1.2gを単離する。
実施例 9
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルア
セチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸ナトリウム塩の製造:− 実施例8の生成物を当モル量の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和する。この溶液を濾過し凍結乾
燥してDL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7
β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニル
アセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸ナトリウム塩を得る。融点185〜186
℃(分解)。
〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニルア
セチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸ナトリウム塩の製造:− 実施例8の生成物を当モル量の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和する。この溶液を濾過し凍結乾
燥してDL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7
β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フエニル
アセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸ナトリウム塩を得る。融点185〜186
℃(分解)。
実施例 10
〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢酸メチル
エステルの製造:− カリウムチオフエノラート14.8gと(クロロメ
チル)チオ酢酸メチルエステル15.4gをジメチル
ホルムアミド100ml中であたためながら化合させ
る。これを室温で一夜撹拌し、次いでロータリー
エバポレータで濃縮する。残渣に水およびエーテ
ルを加える。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して蒸留し〔〔(フエニルチオ)メチ
ル〕チオ〕酢酸メチルエステル16gを得る。沸点
123〜130℃/0.01mm。
エステルの製造:− カリウムチオフエノラート14.8gと(クロロメ
チル)チオ酢酸メチルエステル15.4gをジメチル
ホルムアミド100ml中であたためながら化合させ
る。これを室温で一夜撹拌し、次いでロータリー
エバポレータで濃縮する。残渣に水およびエーテ
ルを加える。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して蒸留し〔〔(フエニルチオ)メチ
ル〕チオ〕酢酸メチルエステル16gを得る。沸点
123〜130℃/0.01mm。
実施例 11
〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢酸カリウ
ム塩の製造:− 水酸化カリウムの2Nイソプロパノール溶液50
mlを〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢酸メチ
ルエステル20.8gのイソプロパノール150ml溶液
に加える。〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢
酸カリウム塩20gが結晶する。融点280〜283℃
(分解)。
ム塩の製造:− 水酸化カリウムの2Nイソプロパノール溶液50
mlを〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢酸メチ
ルエステル20.8gのイソプロパノール150ml溶液
に加える。〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢
酸カリウム塩20gが結晶する。融点280〜283℃
(分解)。
実施例 12
〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕アセチルク
ロリドの製造:− 〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢酸カリウ
ム塩5.1gをメチレレンクロリド10ml中、0〜5
℃でオキサリルクロリド5gで処理し〔〔(フエニ
ルチオ)メチル〕チオ〕アセチルクロリド3.4g
を得、更に精製せずに使用する。
ロリドの製造:− 〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕酢酸カリウ
ム塩5.1gをメチレレンクロリド10ml中、0〜5
℃でオキサリルクロリド5gで処理し〔〔(フエニ
ルチオ)メチル〕チオ〕アセチルクロリド3.4g
を得、更に精製せずに使用する。
実施例 13
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7−
〔〔〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕アセチ
ル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−
カルボン酸の製造:− 7−アミノセフアロスポラン酸3.1gと〔〔(フ
エニルチオ)メチル〕チオ〕アセチルクロリド
3.4gを実施例3の方法で処理しDL−3−〔(アセ
チルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(フエニルチオ)
メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−2−エン−2−カルボン酸を得る。精製するに
は、この生成物をカリウムエチルヘキサノエート
でそのカリウム塩に変換する。反応混合物を酸性
にし酢酸エチルで抽出して精製した遊離酸を得
る。これをメチレンクロリドに溶解し、溶液に石
油エーテルを加える。生成物は非結晶性の固体の
形で沈澱する。
〔〔〔〔(フエニルチオ)メチル〕チオ〕アセチ
ル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−
カルボン酸の製造:− 7−アミノセフアロスポラン酸3.1gと〔〔(フ
エニルチオ)メチル〕チオ〕アセチルクロリド
3.4gを実施例3の方法で処理しDL−3−〔(アセ
チルオキシ)メチル〕−7−〔〔〔〔(フエニルチオ)
メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−2−エン−2−カルボン酸を得る。精製するに
は、この生成物をカリウムエチルヘキサノエート
でそのカリウム塩に変換する。反応混合物を酸性
にし酢酸エチルで抽出して精製した遊離酸を得
る。これをメチレンクロリドに溶解し、溶液に石
油エーテルを加える。生成物は非結晶性の固体の
形で沈澱する。
実施例 14
〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕酢
酸メチルエステルの製造:− ベンジメルカプタン12.4g(クロロメチル)チ
オ酢酸メチルエスステル15.4gおよびテトラヒド
ロフラン100ml中のトリエチルアミン14.0mlの混
合物を一夜放置する。この混合物を濾過し、濃縮
して蒸留し〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチ
ル〕チオ〕酢酸メチルエステルを得る。沸点150
〜160℃/0.01〜0.05mm。
酸メチルエステルの製造:− ベンジメルカプタン12.4g(クロロメチル)チ
オ酢酸メチルエスステル15.4gおよびテトラヒド
ロフラン100ml中のトリエチルアミン14.0mlの混
合物を一夜放置する。この混合物を濾過し、濃縮
して蒸留し〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチ
ル〕チオ〕酢酸メチルエステルを得る。沸点150
〜160℃/0.01〜0.05mm。
実施例 15
〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕酢
酸カリウム塩の製造:− メタノール性2N水酸化カリウム26.0mlをイソ
プロパノール50ml中の実施例14の生成物10gに加
えて〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チ
オ〕酢酸カリウム塩7.8gを得る。融点>230℃。
酸カリウム塩の製造:− メタノール性2N水酸化カリウム26.0mlをイソ
プロパノール50ml中の実施例14の生成物10gに加
えて〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チ
オ〕酢酸カリウム塩7.8gを得る。融点>230℃。
実施例 16
〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕ア
セチルクロリドの製造:− メチレレンクロリド25ml中の実施例15の生成物
6.9gを室温で実施例2の方法によりメチレンク
ロリド9ml中のオキサリルクロリド6.5gで処理
する。生成物〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチ
ル〕チオ〕アセチルクロリド5.9gを油状物とし
て得、更に精製をせずに使用する。
セチルクロリドの製造:− メチレレンクロリド25ml中の実施例15の生成物
6.9gを室温で実施例2の方法によりメチレンク
ロリド9ml中のオキサリルクロリド6.5gで処理
する。生成物〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチ
ル〕チオ〕アセチルクロリド5.9gを油状物とし
て得、更に精製をせずに使用する。
実施例 17
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(フエニルメチルチオ)メチル〕チオ〕ア
セチルアミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸の製造:− 7−セフアロスポラン酸2.7gを当モル量のト
リエチルアミンと共に水30mlおよびアセトン30ml
の混液に溶解する。〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕
メチル〕チオ〕アセチルクロリド2.9gの溶液を
撹拌しながら0〜5℃で滴加し、同時にトリエチ
ルアミンを加えてPH7〜7.5に保つ。この混合物
を0〜5℃で2時間撹拌し次いで実施例3の方法
で処理する。生成物DL−3−〔(アセチルオキ
シ)メチル〕−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チ
オ〕メチル〕チオ〕アセチルアミノ〕−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸の収量は2.4gで
ある。この生成物をメタノール10mlに溶解しジシ
クロヘキシルアミンの10%イソプロパノール溶液
で中和することにより精製する。ジシクロヘキシ
ルアミン塩2.3gが結晶する。融点168〜170℃
(分解)。遊離酸を得るには、この塩を酢酸エチル
100mlに懸濁し、水100mlを加え、これを2N塩酸
で酸性にする。酢酸エチル相を濃縮すると油状残
渣が得られ、石油エーテルと共にすりつぶすと固
体となる。生成物DL−3−〔(アセチルオキシ)
メチル〕−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メ
チル〕チオ〕アセチルアミノ〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2
−エン−2−カルボン酸の融点は75〜78℃(分
解)である。
〔〔〔〔(フエニルメチルチオ)メチル〕チオ〕ア
セチルアミノ〕−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸の製造:− 7−セフアロスポラン酸2.7gを当モル量のト
リエチルアミンと共に水30mlおよびアセトン30ml
の混液に溶解する。〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕
メチル〕チオ〕アセチルクロリド2.9gの溶液を
撹拌しながら0〜5℃で滴加し、同時にトリエチ
ルアミンを加えてPH7〜7.5に保つ。この混合物
を0〜5℃で2時間撹拌し次いで実施例3の方法
で処理する。生成物DL−3−〔(アセチルオキ
シ)メチル〕−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チ
オ〕メチル〕チオ〕アセチルアミノ〕−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸の収量は2.4gで
ある。この生成物をメタノール10mlに溶解しジシ
クロヘキシルアミンの10%イソプロパノール溶液
で中和することにより精製する。ジシクロヘキシ
ルアミン塩2.3gが結晶する。融点168〜170℃
(分解)。遊離酸を得るには、この塩を酢酸エチル
100mlに懸濁し、水100mlを加え、これを2N塩酸
で酸性にする。酢酸エチル相を濃縮すると油状残
渣が得られ、石油エーテルと共にすりつぶすと固
体となる。生成物DL−3−〔(アセチルオキシ)
メチル〕−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メ
チル〕チオ〕アセチルアミノ〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2
−エン−2−カルボン酸の融点は75〜78℃(分
解)である。
実施例 18
DL−3−〔(アセチルオキシ)メチル〕−7β−
〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕
アセチルアミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸ナトリウム塩の製造:− 実施例17で得られた酸1.1gを20mlのメタノー
ルに溶解し、この溶液を0.1N炭酸水素ナトリウ
ム溶液22mlで中和する。これを濾過しメタノール
をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残つ
た水溶液を凍結乾燥てDL−3−〔(アセチルオキ
シ)メチル〕−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チ
オ〕メチル〕チオ〕アセチルアミノ〕−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩1.1
gを得る。融点110〜112℃(分解)。
〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕
アセチルアミノ〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸ナトリウム塩の製造:− 実施例17で得られた酸1.1gを20mlのメタノー
ルに溶解し、この溶液を0.1N炭酸水素ナトリウ
ム溶液22mlで中和する。これを濾過しメタノール
をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残つ
た水溶液を凍結乾燥てDL−3−〔(アセチルオキ
シ)メチル〕−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チ
オ〕メチル〕チオ〕アセチルアミノ〕−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩1.1
gを得る。融点110〜112℃(分解)。
実施例 19
3−〔〔(5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 水100mlとアセトン50ml中7−アミノセフアロ
スポラン酸13.6g(0.5モル)の混合物を撹拌し
ながら水酸化ナトリウムでPH8にする。2−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−5−チオール
9.8g(0.57モル)を加え、この混合物を4時間
80℃に加熱する。5℃に冷却した後、これを希塩
酸でPH3.5に調節し15分間撹拌する。沈澱した固
体を吸引濾過しアセトンで洗浄する。この3−
〔〔(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
2−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸を炭酸水素ナト
リウム溶液に溶解し、2N塩酸で沈澱させて精製
する。収量12.7g、融点206℃。
ール−2−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 水100mlとアセトン50ml中7−アミノセフアロ
スポラン酸13.6g(0.5モル)の混合物を撹拌し
ながら水酸化ナトリウムでPH8にする。2−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−5−チオール
9.8g(0.57モル)を加え、この混合物を4時間
80℃に加熱する。5℃に冷却した後、これを希塩
酸でPH3.5に調節し15分間撹拌する。沈澱した固
体を吸引濾過しアセトンで洗浄する。この3−
〔〔(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
2−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸を炭酸水素ナト
リウム溶液に溶解し、2N塩酸で沈澱させて精製
する。収量12.7g、融点206℃。
実施例 20
3−〔〔(3−メチル−1,2,4−チアジアゾ
ール−5−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 実施例19の方法で2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−5−チオールの代わりに3−メチ
ル−1,2,4−チアジアゾール−5−チオール
を用いることにより3−〔〔(3−メチル−1,
2,4−チアジアゾール−5−イル)チオ〕メチ
ル〕−7−アミノ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−
カルボン酸11.6gを得る。融点186℃(分解)。
ール−5−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 実施例19の方法で2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−5−チオールの代わりに3−メチ
ル−1,2,4−チアジアゾール−5−チオール
を用いることにより3−〔〔(3−メチル−1,
2,4−チアジアゾール−5−イル)チオ〕メチ
ル〕−7−アミノ−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−
カルボン酸11.6gを得る。融点186℃(分解)。
実施例 21
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸の製造:− 実施例19の方法で2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−5−チオールの代わりに1−メチ
ル−1H−テトラゾール−5−チオール(0.57モ
ル)を用い、3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸を得
る。
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸の製造:− 実施例19の方法で2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−5−チオールの代わりに1−メチ
ル−1H−テトラゾール−5−チオール(0.57モ
ル)を用い、3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾ
ール−5−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸を得
る。
実施例 22
3−〔〔(5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造:− 7−アミノ−3−〔〔(5−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸18g
をテトラヒドロフラン350mlに懸濁する。70%過
塩素酸4.1mlを滴加する。30分後に僅かに混濁し
た溶液となる。この溶液を濾過し、濾液に撹拌し
ながらジフエニルジアゾメタン12gおよびテトラ
ヒドロフラン20mlを滴加する。3時間後、反応混
合物を無水エーテル2に注ぐ。所望の生成物の
過塩素酸塩である淡褐色の固体の沈澱をデシケー
ター中キーゼルゲル上で乾燥する。塩基を得るに
は過塩素酸塩を水に溶解し理論当量の炭酸水素ナ
トリウムで処理する。得られる水溶液をクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム相を活性炭および
硫酸ナトリウムで処理し生成物7−アミノ−3−
〔〔(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフエニルメチルエステル10
gを淡褐色粉末として得る。融点157〜159℃。生
成物をテトラヒドロフラン/石油エーテルから再
結晶する。異性体型チアジアゾリル誘導体を同様
に実施例20の生成物から得る。
ール−2−イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ
−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造:− 7−アミノ−3−〔〔(5−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−
8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸18g
をテトラヒドロフラン350mlに懸濁する。70%過
塩素酸4.1mlを滴加する。30分後に僅かに混濁し
た溶液となる。この溶液を濾過し、濾液に撹拌し
ながらジフエニルジアゾメタン12gおよびテトラ
ヒドロフラン20mlを滴加する。3時間後、反応混
合物を無水エーテル2に注ぐ。所望の生成物の
過塩素酸塩である淡褐色の固体の沈澱をデシケー
ター中キーゼルゲル上で乾燥する。塩基を得るに
は過塩素酸塩を水に溶解し理論当量の炭酸水素ナ
トリウムで処理する。得られる水溶液をクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム相を活性炭および
硫酸ナトリウムで処理し生成物7−アミノ−3−
〔〔(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフエニルメチルエステル10
gを淡褐色粉末として得る。融点157〜159℃。生
成物をテトラヒドロフラン/石油エーテルから再
結晶する。異性体型チアジアゾリル誘導体を同様
に実施例20の生成物から得る。
実施例 23
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルの製造:− 生成物7−アミノ−3−〔〔(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−2−エン−2−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルの融点は168〜169℃(分解)であ
り、出発物質として7−アミノ−3−〔〔(1−メ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕メ
チル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸
を用い実施例22の方法で得られる。
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルの製造:− 生成物7−アミノ−3−〔〔(1−メチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−2−エン−2−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルの融点は168〜169℃(分解)であ
り、出発物質として7−アミノ−3−〔〔(1−メ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕メ
チル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸
を用い実施例22の方法で得られる。
実施例 24
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−2−エン−2−カルボン酸6.56g(0.02モル)
を水60mlとアセトン60mlの混液に懸濁しトリエチ
ルアミンを滴加して溶液にする。澄明な溶液のPH
は約9.0となる。この溶液を0〜5℃に冷却し、
無水アセトン60ml中の〔(メチルチオ)メチル〕
チオアセチルクロリド5.13g(0.03モル)の溶液
を加える。アセトンに溶解したトリエチルアミン
を同時に加えてPHを7〜7.5に維持する。加え終
つてから混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、次い
で酢酸エチル400mlを澄明な混合物に加え、2N塩
酸でPH1.5の酸性にする。沈澱する少量の未反応
の出発物質を濾去する。次いで各層を分離し、水
相を2回酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エ
チル相を水洗し、活性炭で処理し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮する。油状残渣をエーテルと共
にすりくだくと固体となり5.1gの粗生成物を与
える。
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸の
製造:− 3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−2−エン−2−カルボン酸6.56g(0.02モル)
を水60mlとアセトン60mlの混液に懸濁しトリエチ
ルアミンを滴加して溶液にする。澄明な溶液のPH
は約9.0となる。この溶液を0〜5℃に冷却し、
無水アセトン60ml中の〔(メチルチオ)メチル〕
チオアセチルクロリド5.13g(0.03モル)の溶液
を加える。アセトンに溶解したトリエチルアミン
を同時に加えてPHを7〜7.5に維持する。加え終
つてから混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、次い
で酢酸エチル400mlを澄明な混合物に加え、2N塩
酸でPH1.5の酸性にする。沈澱する少量の未反応
の出発物質を濾去する。次いで各層を分離し、水
相を2回酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エ
チル相を水洗し、活性炭で処理し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮する。油状残渣をエーテルと共
にすりくだくと固体となり5.1gの粗生成物を与
える。
粗3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5
−イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸をそのジシクロ
ヘキシルアミン塩に変換して精製する。粗物質を
メタノール50mlに溶解する。僅かに混濁した溶液
を活性炭で処理し濾過する。ジシクロヘキシルア
ミン2.2gを濾液に加える。イソプロパノール50
mlを加えると生成物物のジシクロヘキシルアミン
塩が結晶する。収量3.5g、融点178〜180℃(分
解)。精製した遊離酸は上記ジシクロヘキシルア
ミン塩を酢酸エチル200mlに懸濁し、水200mlを加
え撹拌してPHを1.5に調整すると得られる。精製
した生成物の酸1.45gが有機相から単離される。
融点74〜79℃(分解)。
−イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−2−エン−2−カルボン酸をそのジシクロ
ヘキシルアミン塩に変換して精製する。粗物質を
メタノール50mlに溶解する。僅かに混濁した溶液
を活性炭で処理し濾過する。ジシクロヘキシルア
ミン2.2gを濾液に加える。イソプロパノール50
mlを加えると生成物物のジシクロヘキシルアミン
塩が結晶する。収量3.5g、融点178〜180℃(分
解)。精製した遊離酸は上記ジシクロヘキシルア
ミン塩を酢酸エチル200mlに懸濁し、水200mlを加
え撹拌してPHを1.5に調整すると得られる。精製
した生成物の酸1.45gが有機相から単離される。
融点74〜79℃(分解)。
実施例 25
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔メチルチ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ナ
トリウム塩の製造 実施例24の遊離酸1.30gをアセトン20mlに溶解
し0.1N炭酸水素ナトリウム溶液28mlを加える。
アセトンをロータリーエバポレーターで蒸発して
除く。残つた水溶液を濾過し凍結乾燥する。3−
〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)
チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔(メチルチオ)メチ
ル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2
−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩1.25gを得
る。融点100〜110℃(分解)。
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔メチルチ
オ)メチル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ナ
トリウム塩の製造 実施例24の遊離酸1.30gをアセトン20mlに溶解
し0.1N炭酸水素ナトリウム溶液28mlを加える。
アセトンをロータリーエバポレーターで蒸発して
除く。残つた水溶液を濾過し凍結乾燥する。3−
〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)
チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔(メチルチオ)メチ
ル〕チオ〕アセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2
−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩1.25gを得
る。融点100〜110℃(分解)。
実施例 26
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルの製造:− DL−α−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベン
ゼン酢酸2.84gと3−〔〔(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−7−アミ
ノ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル4.40gをテトラヒドロフラ
ン180mlに溶解する。これを0〜5℃に冷却し、
この溶液に撹拌しながらテトラヒドロフラン20ml
中ジシクロヘキシカルボジイミド2.3gの溶液を
加える。沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾去
し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル
500mlに溶解し、この溶液を希炭酸水素ナトリウ
ム溶液で3回、水で2回抽出し活性炭で処理し、
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残渣に少量
の酢酸エチルを加えると生成物3−〔〔(1−メチ
ル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕メチ
ル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フ
エニルアセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが
結晶する。収量3.5g、融点90〜100℃(分解)。
母液に石油エーテルを加え、やや不純な生成物を
更に3g得る。
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸ジフエニルメチルエステルの製造:− DL−α−〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕ベン
ゼン酢酸2.84gと3−〔〔(1−メチル−1H−テト
ラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−7−アミ
ノ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル4.40gをテトラヒドロフラ
ン180mlに溶解する。これを0〜5℃に冷却し、
この溶液に撹拌しながらテトラヒドロフラン20ml
中ジシクロヘキシカルボジイミド2.3gの溶液を
加える。沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾去
し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル
500mlに溶解し、この溶液を希炭酸水素ナトリウ
ム溶液で3回、水で2回抽出し活性炭で処理し、
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残渣に少量
の酢酸エチルを加えると生成物3−〔〔(1−メチ
ル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕メチ
ル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕フ
エニルアセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが
結晶する。収量3.5g、融点90〜100℃(分解)。
母液に石油エーテルを加え、やや不純な生成物を
更に3g得る。
実施例 27
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸の製造:− 実施例26のジフエニルメチルエステル1.5gを
アニソール9mlとトリフルオロ酢酸31mlとの冷混
合液(0〜5℃)に加え10分間反応させる。次い
でトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ残渣にエ
ーテルを加える。沈澱した生成物3−〔〔(1−メ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕メ
チル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕
フエニルアセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−
エン−2−カルボン酸を吸引過する。収量0.8
g、融点97〜100℃(分解)。
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸の製造:− 実施例26のジフエニルメチルエステル1.5gを
アニソール9mlとトリフルオロ酢酸31mlとの冷混
合液(0〜5℃)に加え10分間反応させる。次い
でトリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ残渣にエ
ーテルを加える。沈澱した生成物3−〔〔(1−メ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ〕メ
チル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチオ)メチル〕チオ〕
フエニルアセチル〕アミノ〕−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−2−
エン−2−カルボン酸を吸引過する。収量0.8
g、融点97〜100℃(分解)。
実施例 28
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸ナトリウム塩の製造:− 実施例27の生成物0.7gをアセトン10mlに溶解
する。0.1N炭酸水素ナトリウム溶液をPHが6.5に
なるまでこの溶液に加える。アセトンをロータリ
ーエバポレーターで留去し、水溶液を過し凍結
乾燥する。3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチ
ルチオ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ナト
リウム塩0.6gを得る。融点130〜135℃(分解)。
イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチルチ
オ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸ナトリウム塩の製造:− 実施例27の生成物0.7gをアセトン10mlに溶解
する。0.1N炭酸水素ナトリウム溶液をPHが6.5に
なるまでこの溶液に加える。アセトンをロータリ
ーエバポレーターで留去し、水溶液を過し凍結
乾燥する。3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾー
ル−5−イル)チオ〕メチル〕−7β−〔〔〔〔(メチ
ルチオ)メチル〕チオ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン酸ナト
リウム塩0.6gを得る。融点130〜135℃(分解)。
実施例 29
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−7β−
〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕
アセチル〕アミノ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸の製造:− 3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−2−エン−2−カルボン酸3.28g(0.01モル)
をアセトン30mlと水30mlの混液に懸濁しトリエチ
ルアミンの当量を加えて溶液にする。これを0〜
5℃に冷却し、これに撹拌しながら1時間で
〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕アセ
チルクロリド2.9g(0.012モル)のアセトン30ml
溶液を滴加する。同時にトリエチルアミンのアセ
トン溶液を加えてPHを7〜7.5に保つ。これを更
に30分間撹拌し、酢酸エチルを加えて2N塩酸で
PH1.5の酸性にする。有機相を濃縮し、石油エー
テルを加えると3−〔〔(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ
−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕
チオ〕アセチル〕アミノ−5−チア−1−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸2.0gを得る。融点70〜72℃(分解)。
イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−7β−
〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕
アセチル〕アミノ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸の製造:− 3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−7−アミノ−8−オキソ
−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−2−エン−2−カルボン酸3.28g(0.01モル)
をアセトン30mlと水30mlの混液に懸濁しトリエチ
ルアミンの当量を加えて溶液にする。これを0〜
5℃に冷却し、これに撹拌しながら1時間で
〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕アセ
チルクロリド2.9g(0.012モル)のアセトン30ml
溶液を滴加する。同時にトリエチルアミンのアセ
トン溶液を加えてPHを7〜7.5に保つ。これを更
に30分間撹拌し、酢酸エチルを加えて2N塩酸で
PH1.5の酸性にする。有機相を濃縮し、石油エー
テルを加えると3−〔〔(1−メチル−1H−テトラ
ゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ
−7β−〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕
チオ〕アセチル〕アミノ−5−チア−1−アザビ
シクロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸2.0gを得る。融点70〜72℃(分解)。
粗製の酸をメタノール10mlに溶解しジシクロヘ
キシルアミンの10%エタノール溶液でPHを7.5に
してジシクロヘキシルアミン塩に変換することに
より精製される。ジシクロヘキシルアミン塩1.6
gが結晶する。融点140〜141℃(分解)。
キシルアミンの10%エタノール溶液でPHを7.5に
してジシクロヘキシルアミン塩に変換することに
より精製される。ジシクロヘキシルアミン塩1.6
gが結晶する。融点140〜141℃(分解)。
ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル100ml
に懸濁し、水100mlを加えてここれを2N塩酸で酸
性にする。精製遊離酸が有機相から単離される。
収量1.0g、融点72〜74℃。
に懸濁し、水100mlを加えてここれを2N塩酸で酸
性にする。精製遊離酸が有機相から単離される。
収量1.0g、融点72〜74℃。
実施例 30
3−〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−
イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−7β−
〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕
アセチル〕アミノ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸ナトリウム塩の製造:− 実施例29の生成物0.6gをメタノール10mlに溶
解し0.1N炭酸水素ナトリウム溶液11mlを加え
る。しばらく撹拌した後、過し、メタノールを
減圧下に留去し、残つた水溶液を凍結乾燥し3−
〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)
チオ〕メチル〕−8−オキソ−7β−〔〔〔〔(フエニ
ルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕アセチル〕アミ
ノ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩0.59
gを得る。融点140〜145℃。
イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−7β−
〔〔〔〔(フエニルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕
アセチル〕アミノ−5−チア−1−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸ナトリウム塩の製造:− 実施例29の生成物0.6gをメタノール10mlに溶
解し0.1N炭酸水素ナトリウム溶液11mlを加え
る。しばらく撹拌した後、過し、メタノールを
減圧下に留去し、残つた水溶液を凍結乾燥し3−
〔〔(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)
チオ〕メチル〕−8−オキソ−7β−〔〔〔〔(フエニ
ルメチル)チオ〕メチル〕チオ〕アセチル〕アミ
ノ−5−チア−1−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩0.59
gを得る。融点140〜145℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 で示されるセフアロスポラン酸化合物またはその
誘導体と 式: で示されるアシル基を導入し得る試剤を反応させ
て、 式: で示される化合物を得ることを特徴とするセフア
ロスポリン誘導体の製法 〔式中、Rは水素、フエニル(低級)アルキル
または塩形成イオン、R1は水素またはフエニ
ル、R2は水素、R3は低級アルキルまたはフエニ
ル(低級)アルキル、R4は低級アルカノイルオ
キシまたは−SR′4(ここにR′4は低級アルキル置
換テトラゾリル基)を表わす〕。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/495,598 US4171435A (en) | 1974-08-08 | 1974-08-08 | [(Thioalkyl)thioacetyl)]cephalosporin derivatives |
US05/513,978 US4003893A (en) | 1974-10-11 | 1974-10-11 | 3-Heterothio[(thioalkyl)thioacetyl]cephalosporanic derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5141386A JPS5141386A (ja) | 1976-04-07 |
JPS6119634B2 true JPS6119634B2 (ja) | 1986-05-17 |
Family
ID=27051821
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50097116A Expired JPS6119634B2 (ja) | 1974-08-08 | 1975-08-08 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6119634B2 (ja) |
DE (1) | DE2535130A1 (ja) |
FR (1) | FR2281121A1 (ja) |
GB (1) | GB1505275A (ja) |
-
1975
- 1975-05-15 GB GB20663/75A patent/GB1505275A/en not_active Expired
- 1975-08-06 DE DE19752535130 patent/DE2535130A1/de not_active Withdrawn
- 1975-08-08 FR FR7524838A patent/FR2281121A1/fr active Granted
- 1975-08-08 JP JP50097116A patent/JPS6119634B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2281121B1 (ja) | 1980-04-30 |
JPS5141386A (ja) | 1976-04-07 |
FR2281121A1 (fr) | 1976-03-05 |
GB1505275A (en) | 1978-03-30 |
DE2535130A1 (de) | 1976-02-19 |
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