JPS629112B2

JPS629112B2 -

Info

Publication number: JPS629112B2
Application number: JP54090838A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Akifumi Yoshimoto; Shinichi Sugawara; Hideo Nakao
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1979-07-17
Filing date: 1979-07-17
Publication date: 1987-02-26
Also published as: JPS5615291A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式を有するオキサセフアマイシン誘導体及びその薬
理上許容される塩、その製造法並びにその誘導体
を主成分とする抗菌剤に関するものである。上記式中、Ｒは一般式

【式】（式中、R₁は水素原子、アシル基または低級アル
カン−若しくはアリールスルホニル基を示し、
R₂は水素原子またはハロゲン原子を示す。）で表
わされる５−イソオキサゾリルアセチル基、シア
ノメチルチオアセチル基、α−アミノカルボニル
アミノ−２−チエニルアセチル基、４−（カルバ
モイル）カルボキシメチレン−１，３−ジチエタ
ン−２−カルボニル基または４−ジカルボキシメ
チレン−１，３−ジチエタン−２−カルボニル基
を示す。前記一般式（）において、好適にはＲは置換
基R₁が水素原子、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルのよう
な炭素数２乃至５個を有する脂肪族アシル基ある
いは置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような低級アルキル基、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シのような低級アルコキシ基、ニトロ基若しくは
フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を有す
るか有しないベンゾイル基などのアシル基、例え
ばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プ
ロパンスルホニルのような炭素数１乃至３個を有
する低級アルカンスルホニル基あるいは置換基と
してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低
級アルコキシ基若しくはフツ素、塩素、臭素のよ
うなハロゲン原子を有するか有しないベンゼンス
ルホニル基などのアリールスルホニル基であり、
R₂が水素原子例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ
素のようなハロゲン原子である５−イソオキサゾ
リルアセチル基；シアノメチルチオアセチル基；
α−アミノカルボニルアミノ−２−チエニルアセ
チル基；４−（カルバモイル）カルボキシメチレ
ン−１，３−ジチエタン−２−カルボニル基；４
−ジカルボキシメチレン−１，３−ジチエタン−
２−カルボニル基を示す。特に好適な化合物としてはＲは置換基R₁が水
素原子、ベンゾイル基、メタンスルホニル基であ
り、R₂が水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子である５−イソオキサゾリルアセチル基；
シアノメチルチオアセチル基；α−アミノカルボ
ニルアミノ−２−チエニルアセチル基；４−（カ
ルバモイル）カルボキシメチレン−１，３−ジチ
エタン−２−カルボニル基；４−ジカルボキシメ
チレン−１，３−ジチエタン−２−カルボニル基
を示す化合物である。本発明の前記一般式（）で表わされるオキサ
セフアマイシン誘導体またはその塩は新規な化合
物であり、すぐれた抗菌作用を有し医薬として有
用な化合物である。本発明の前記一般式（）を有する化合物は一
般式（式中、Ｍはカルボキシル基の保護基または塩
を形成する基を示す。）を有する化合物に一般式 ROH （）（式中、Ｒは前述したものと同意義を示す。）
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体を反
応させて一般式（式中、ＲおよびＭは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物を得て、次いで必要ならばカルボ
キシル基の保護基を除去することによつて得るこ
とができる。前記一般式（）を有する化合物のカルボキシ
ル基の保護基としては、アシル化反応生成物より
容易に除去することができて、目的化合物（）
が得られるようなものであれば特に限定されない
が、具体的にはベンズヒドリル基、tert−ブチル
基などがあげられる。またカルボン酸の塩として
は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属の
塩、アンモニウム塩またはジイソプロピルアミ
ン、ピリジンなどの有機塩基の塩等があげられ
る。前記一般式（）を有するカルボン酸の反応性
誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、
活性アミド、活性エステルなどの通常のアシル化
反応に用いられるものがあげられるが、さらに詳
細には酸クロリド、酸ブロミド、アルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン
酸）混合酸無水物、芳香族カルボン酸（例えばピ
バリン酸）混合酸無水物、芳香族カルボン酸（例
えば安息香酸）混合酸無水物、イミダゾールアミ
ド、トリアゾールアミドなどの活性アミド、ｐ−
ニトロフエニルエステル、ペンタクロルフエニル
エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドエス
テルなどの活性エステルがあげられる。なお、カ
ルボン酸（）の置換基Ｒがα−アミノカルボニ
ルアミノ−２−チエニルアセチル基の場合には、
２−アミノ−４−（２−チエニル）−５（4H）−オ
キサゾロン塩酸塩も反応性誘導体として使用され
る。化合物（）において、置換基Ｒが４−（カ
ルバモイル）カルボキシメチレン−１，３−ジチ
エタン−２−カルボニル基あるいは４−ジカルボ
キシメチレン−１，３−ジチエタン−２−カルボ
ニル基である場合には、これらのＲにおけるカル
ボキシル基を保護した形が好適であり、保護基と
しては前記の化合物（）におけるものと同様で
ある。また、化合物（）を酸ハライドの形で使用す
る場合には適当な酸結合剤を用いる。酸結合剤と
しては、例えばジエチルアニリン、ピリジン、ト
リエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭
酸塩、プロピレンオキシド等があげられる。さらに、化合物（）を遊離酸または塩の形で
使用する場合には、適当な縮合剤を用いる。縮合
剤としては、例えばＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなジ置換カルボジイミド
類、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾールのような
アゾライド化合物、オキシ塩化リン、アルコキシ
アセチレンなどの脱水剤等が用いられる。これら
の縮合剤を用いる場合には、反応はカルボン酸の
反応性誘導体を経て進行すると考えられる。本反応に使用される溶剤としては反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、塩化メチレ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどのジアルキル脂肪酸アミド、アセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチル、
酢酸エチルなどの脂肪酸エステル類、水等または
これらの混合溶剤が好適である。反応温度および反応時間は使用する化合物
（）の反応状態によつて異なるが、通常は−50
℃乃至40℃において15分間乃至２時間にわたつて
行なわれる。アシル化反応終了後、前記一般式（）を有す
る化合物は常法により採取される。例えばカルボ
キシル基が保護されている場合には反応混合物に
有機溶剤を加えて有機溶剤層を洗浄後、溶剤を留
去し、必要ならばカラムクロマトグラフイーによ
つてさらに精製することができる。このようにして得られた化合物（）は常法に
従つて必要ならばカルボン酸の保護基の除去処理
を行なつて、一般式（）で表わされる目的化合
物に変換することができる。保護基の除去はその
種類によつて異なるが、一般に公知の方法によつ
て行なわれる。例えばベンズヒドリル基（ジフエ
ニルメチル基）、tert−ブチル基は通常トリフル
オロ酢酸によつて容易に除去することができる。なお、前記一般式（）を有する化合物のうち
Ｒが一般式

【式】で示される場合、置換基R₁が水素原子を表わす化合物は、好
適には上記の反応によつて得られた一般式（）
を有する化合物のうちのR₁がアシル基あるいは
低級アルカン−若しくはアリールスルホニル基を
表わす化合物を常法に従つて水性溶剤の存在下で
塩基で処理することによつても得ることができ
る。使用される塩基としては特に限定はないが、
好適にはアンモニア水、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩を
用いてpH7乃至10付近に調製することによつて行
なわれる。反応温度は特に限定はないが、副反応
を抑制するために０℃乃至室温付近が好適であ
る。反応終了後、前記一般式（）を有する本発明
の目的化合物は常法により採取される。例えば反
応混合物より溶剤を減圧下で留去し、残留物にジ
イソプロピルエーテルのような目的化合物を析出
させる有機溶剤を加えることによつて沈澱として
得ることができる。このようにして得られた目的化合物は必要なら
ば常法、例えば再沈澱法、カラムクロマトグラフ
イーによつてさらに精製することができる。目的化合物（）は、常法によつてそれらの薬
理上許容される塩例えばナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩などの有機塩基との塩にすることができる。本発明によつて得られる前記一般式（）で表
わされる目的化合物としては例えば以下に記載す
る化合物があげられる。１７β−シアノメチルチオアセトアミド−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサデチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸２７β−〔（３−メタンスルホニルオキシイソオ
キサゾール−５−イル）アセトアミド〕−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イルチオメチル−１−オキサデチア
−３−セフエム−４−カルボン酸３７β−〔（３−ヒドロキシ−４−ヨードイソオ
キサゾール−５−イル）アセトアミド〕−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサデチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸４７β−〔（４−ヨード−３−メタンスルホニル
オキシイソオキサゾール−５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸５７β−〔（４−ブロム−３−メタンスルホニル
オキシイソオキサゾール−５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸６７β−〔（４−クロル−３−メタンスルホニル
オキシイソオキサゾール−５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸７７β−〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾ
ール−５−イル）アセトアミド〕−７α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３
−セフエム−４−カルボン酸８７β−〔（４−ジカルボキシメチレン）−１，
３−ジチエタン−２−イル〕カルボキサアミド
−７α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サデチア−３−セフエム−４−カルボン酸９７β−〔（４−カルバモイル）カルボキシメチ
レン）−１，３−ジチエタン−２−イル〕カル
ボキサアミド−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸 10 ７β−〔Ｄ−α−〔（アミノカルボニル）アミ
ノ〕−２−チエニルアセトアミド〕−７α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３
−セフエム−４−カルボン酸本発明の目的化合物（）はすぐれた抗菌作用
を有するもので、寒天平板希釈法により測定した
試験結果を次表に例示する。

【表】上記のように本発明で得られる前記一般式
（）を有する化合物は、広範囲の病原菌に対し
すぐれた抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であ
る。その目的のためにこれらの化合物は経口的また
は非経口的に例えばカプセル剤、錠剤、注射剤等
の形で投与することができる。通常は注射剤が好
ましい。投与量は年令、症状、体重等並びに投与
経路および投与回数によつて異なるが、通常は成
人に対し１日約250〜3000mgを投与する。しかし
必要に応じそれ以上の量を使用することもでき
る。従つて、前記一般式（）を有する化合物は任
意慣用の方法で投与用に調整することができる。それ故、本発明は人体用医薬として好適なオキ
サセフアマイシン誘導体（）または製薬上許容
し得るその塩を含有する製剤組成物をも包含する
ものである。このような組成物は任意所要の製薬
用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用に
供することができる。この組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で
提供されるのが望ましい。経口投与用の錠剤およ
びカプセルは単位量投与形態であり、結合剤例え
ばシロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、りん酸カルシウム、ソルビツトまたはグリシ
ン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩
壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるいは許容し得る湿潤剤
例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦
形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界におい
て周知の方法でコーテイングしてもよい。経口用
液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツ
プ、エリキシル剤その他であつてもよく、あるい
は使用する前に水または他の適当なビヒクルで再
溶解させる乾燥生成物であつてもよい。このよう
な液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁
化剤例えばソルビツトシロツプ、メチルセルロー
ス、グリコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
化食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン
酸ソルビタンまたはアラビアゴム、非水性ビヒク
ル例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性
エステル、プロピレングリコールまたはエチルア
ルコール、防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたは
ソルビン酸を含有してもよい。注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添
加防腐剤と共に多投与量容器中に提供される。組
成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中
の乳液のような形態であつてもよく、懸濁化剤、
安定化剤および（または）分散剤のような処方剤
を含んでいてもよい。一方、活性成分は使用する
前に適当なビヒクル例えば発熱物質不含の滅菌し
た水で再溶解させる粉末であつてもよい。これらの組成物が単位投与量からなる場合に
は、各単位は250乃至500mgの活性成分を含有する
のが好ましい。次に実施例および製剤例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。実施例１ (1) ７β−シアノメチルチオアセトアミド−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサデチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル100mgのジクロル
メタン2.5ml溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン50mg、シアメチルチオアセチルクロリド50mg
を順次加え、45分かきまぜる。反応液にクロロホ
ルムを加え、溶液を重硫酸カリ水溶液、重曹水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲル・カラムクロマトグラフイー（シリカゲル
18ｇ；溶媒系、クロロホルム−酢酸エチル１：
１）で精製し、７β−シアノメチルチオアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サデチア−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル140mgを得る。 (2) ７β−シアノメチルチオアセトアミド−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサデチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸（実施例１
化合物）７β−シアノメチルチオアセトアミド−７α−
メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル140mgのアニソール１ml溶液に氷冷下トリフ
ルオロ酢酸１mlを加え、１時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−10％リン酸
水素二カリウム水溶液に溶解する。水層を分離
し、酢酸エチル層を２回10％リン酸水素二カリウ
ム水溶液で抽出する。全抽出水溶液を合し、酢酸
エチルで洗浄後3N−塩酸でpH2にした後、酢酸
エチルで３回抽出する。全酢酸エチル抽出液を合
し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物を四塩化
炭素中から濃縮を繰り返すと、７β−シアノメチ
ルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸95mgが無定形粉末として得られる。 NMRδ（重アセトン）ppm：3.52（3H，ｓ，
７−OMe），3.55（2H，ｓ，CH₂S），3.65（2H，
ｓ，CH₂S），3.98（3H，ｓ，Ｎ−Me），4.30
（2H，brs，３−CH₂S），4.66（2H，brs，２−
H₂），5.10（1H，ｓ，６−Ｈ）。 IR（KBr）cm^-1：3450，3330，2250，1785，
1710（sh），1690 実施例２ (1) ７β−〔（３−メタンスルホニルオキシイソオ
キシサゾール−５−イル）アセトアミド〕−7a
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサデチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル３−メタンスルホニルオキシイソオキサゾール
−５−イル酢酸60mgのジクロルメタン２ml溶液に
氷冷下五塩化リン56mg加え、１時間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、残留物を再び四塩化炭素と共
に濃縮して酸クロリドを調製する。７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル95mgのジクロルメ
タン２ml溶液にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン55mg、
先に調製した酸クロリドのジクロルメタン１ml溶
液を加え、45分間撹拌する。反応液に酢酸エチル
を加え、重炭酸カリウム水溶液、重曹水で洗浄
後、乾燥し減圧濃縮をする。残留物をシリカゲル
（15ｇ）のクロマトグラフイー（溶媒系：酢酸エ
チル−クロロホルム１：２）で精製し、粉末状の
７β−〔（３−メタンスルホニルオキシイソオキサ
ゾール−５−イル）アセトアミド〕−７α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
105mgを得る。 (2) ７β−〔（３−メタンスルホニルオキシイソオ
キサゾール−５−イル）アセトアミド〕−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサデチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸（実施例２
化合物）７β−〔（３−メタンスルホニルオキシイソオキ
サゾール−５−イル）アセトアミド〕−７α−メ
トキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル105mgのアニソール２ml、トリフルオロ酢酸１
ml溶液を氷浴中１時間撹拌したあと、減圧濃縮す
る。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、沈
澱物を取する。再度少量のアセトン−ジイソプ
ロピルエーテルから再沈澱して、７β−〔（３−メ
タンスルホニルオキシイソオキサゾール−５−イ
ル）りアセトアミド〕−７α−メトキシ−３−（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−
カルボン酸70mgを得る。 NMRδ（重アセトン）ppm：3.48および3.50
（各々3H，ｓ，SO₂MeおよびOMe），3.73（2H，
ｓ，CH₂CO），3.97（3H，ｓ，NMe），4.29
（2H，ｓ，３−CH₂S），4.62（2H，ｓ，２−
H₂），5.06（1H，ｓ，６−Ｈ），6.45（1H，ｓ，
イソオキサゾール環のプロトン）。 IR（KBr）cm^-1：3350（巾広），1785，1705，
1610，1185。実施例３ (1) ７β−〔（４−ヨード−３−メタンスルホニル
オキシイソオキサゾール−５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル４−ヨード−３−メタンスルホニルオキシイソ
オキサゾール−５−イル酢酸87.5mgのジクロルメ
タン３ml溶液に氷冷下五塩化リン52mgを加え１時
間撹拌後、反応液を減圧濃縮、残留物を再度四塩
化炭素と共に減圧濃縮し、乾燥して結晶性の酸ク
ロリドを調製する。７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル100mgのジクロル
メタン2.5ml溶液に、氷冷下撹拌下Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリン45mg、先に調製した酸クロライドの
ジクロルメタン2.5ml溶液を加え、混合溶液を１
時間撹拌する。反応液をクロロホルムでうすめ重
硫酸カリ水溶液および水で洗浄後乾燥し、減圧濃
縮する。残渣をシリカゲル（15ｇ）のクロマトグ
ラフイー（溶媒系、酢酸エチル−クロロホルム
１：１）で精製し、７β−〔（４−ヨード−３−メ
タンスルホニルオキシイソオキサゾール−５−イ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル143mgを得る。 (2) ７β−〔（４−ヨード−メタンスルホニルオキ
シイソオキサゾール−５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−
オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸
（実施例３化合物）７β−〔（４−ヨード−３−メタンスルホニルオ
キシイソオキサゾール−５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サデチア−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル143mgのアニゾール１ml溶液に
氷冷下トリフルオロ酢酸１mlを加え、１時間撹拌
する。反応液を濃縮し、残留物にジイソプロピル
エーテルを加え、粉末を取する。再度粉末を少
量のアセトン−ジイソプロピルエーテルから再沈
澱して、７β−〔（４−ヨード−３−メタンスルホ
ニルオキシイソオキサゾール−５−イル）アセト
アミド〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸
100mgを得る。 NMRδ（重アセトン）ppm：3.56および3.60
（各々3H，ｓ，OMeおよびOSO₂Me），4.01
（3H，ｓ，Ｎ−Me），4.06（2H，ｓ，CH₂CO），
4.33（2H，brs，３−CH₂S），4.66（2H，brs，
２−H₂），5.11（1H，ｓ，６−Ｈ）。 IR（KBr）cm^-1：3440，1785，1700，1190。実施例４ (1) ７β−（４−ジカルボキシメチレン−１，３
−ジチエタン−２−イル）カルボキサミド−７
α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサデ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸トリベン
ズヒドリルエステル４−ジ（ジフエニルメトキシカルボニル）メチ
レン−１，３−ジチエタン−２−カルボン酸ナト
リウム塩130mgのジクロルメタン２ml溶液に氷冷
下オキザリルクロリド100mg、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１滴を加え、15分撹拌したあと、減
圧濃縮し再び四塩化炭素とともに濃縮を繰り返し
て酸クロリドを調製する。７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル100mgのジクロル
メタン２ml溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン80mg、先に調製した酸クロリドのジクロルメタ
ン１ml溶液を順次加え、１時間撹拌する。反応液
に酢酸エチルを加え、重硫酸カリウム水溶液、重
曹水で洗浄したあと、乾燥し減圧濃縮する。残留
物をシリカゲル（15ｇ）のクロマトグラフイー
（溶媒系、酢酸エチル−クロロホルム１：６）で
精製して、粉末状の７β−（４−ジカルボキシメ
チレン−１，３−ジチエタン−２−イル）カルボ
キサミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸
トリベンズヒドリルエステル164mgを得る。 (2) ７β−（４−ジカルボキシメチレン−１，３
−ジチエタン−２−イル）カルボキサミド−７
α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサデ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸（実施例
４化合物）７β−（４−ジカルボキシメチレン−１，３−
ジチエタン−２−イル）カルボキサミド−７α−
メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３
−セフエム−４−カルボン酸トリベンズヒドリル
エステル164mgのアニソール２ml、トリフルオロ
酢酸２ml溶液を氷冷下２時間撹拌する。反応液を
濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加
え、粉末状の７β−（４−ジカルボキシメチレン
−１，３−ジチエタン−２−イル）カルボキサミ
ド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキサ
デチア−３−セフエム−４−カルボン酸63mgを得
る。 NMRδ（重アセトン）ppm：3.50（3H，ｓ，
OMe），3.98（3H，ｓ，NMe），4.30（2H，ｓ，
３−CH₂S），4.65（2H，ｓ，２−H₂），5.12およ
び5.32（各々1H，ｓ，６−ＨおよびCHCO）。実施例５ (1) ７β−〔４−（カルバモイル）カルボキシメチ
レン−１，３−ジチエタン−２−イル）カルボ
キサミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジベンズヒドリルエステル４−（カルバモイル）ジフエニルメトキシカル
ボニルメチレン−１，３−ジチエタン−２−カル
ボン酸ナトリウム塩110mg闘のジクロルメタン２
mlけん濁液に氷冷下オキザリルクロリド50mg、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド一滴を順次加え、
15分撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物を四
塩化炭素と共に再び濃縮し、酸クロリドを調製す
る。７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル90mgのジクロルメ
タン２ml溶液に氷冷下Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
70mg、先に調製した酸クロリドのジクロルメタン
２ml溶液を順次加え、1.5時間撹拌する。反応液
を酢酸エチルで薄め、重硫酸カリウム水溶液、重
曹水で洗浄し、乾燥したあと、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲル（15ｇ）のクロマトグラフイー
（酢酸エチル−クロロホルム１：２）で精製し
て、粉末状の７β−〔４−（カルバモイル）カルボ
キシメチレン−１，３−ジチエタン−２−カルボ
ニルアミノ〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
１−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン
酸ジベンズヒドリルエステル54mgを得る。 (2) ７β−〔４−（カルバモイル）カルボキシメチ
レン−１，３−ジチエタン−２−イル〕カルボ
キサミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸（実施例５化合物）７β−〔４−（カルバモイル）カルボキシメチレ
ン−１，３−ジチエタン−２−カルボニルアミ
ノ〕−７α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−オキ
サデチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジベン
ズヒドリルエステル50mgのアニソール１ml、トリ
フルオロ酢酸0.6ml抜溶液を氷冷下１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピ
ルエーテルを加え撹拌して、７β−〔４−（カルバ
モイル）カルボキシメチレン−１，３−ジチエタ
ン−２−カルボニルアミノ〕−７α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサデチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸25mgを粉末として得る。 NMRδ（重アセトン−少量の重ジメチルスル
ホキシド混合溶媒）ppm：3.46（3H，ｓ，
OMe），3.97（3H，ｓ，Ｎ−Me），4.30（2H，
ｓ，３−CH₂S），4.62（2H，brs，２−H₂），
5.07および5.13（各々1H，ｓ，CHCOおよび６−
Ｈ）。 IR（KBr）cm^-1：3450，1785，1690，1630。実施例６ (1) ７β−〔Ｄ−α−（アミノカルボニルアミノ）
−２−チエニルアセトアミド〕−７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル90mgのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１ml、ジクロルメタン１ml、
プロピレンオキシド0.3ml溶液にエタノール−ド
ライアイス浴で冷却下Ｄ−２−アミノ−４−（２
−チエニル）−５（4H）−オキサゾロン塩酸塩100
mgを加え、エタノール−ドライアイス浴冷却下２
時間、氷塩浴冷却下40分撹拌したあと、酢酸エチ
ル−水を加え、酢酸エチル層を分離する。重曹
水、重硫酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル（15ｇ）
のクロマトグラフイー（溶媒系、メタノール−ク
ロロホルム１：20）で精製し、ガラス状の７β−
〔Ｄ−α−（アミノカルボニルアミノ）−２−チエ
ニルアセトアミド〕−７α−メトキシ−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル60mgを得る。 (2) ７β−〔Ｄ−α−（アミノカルボニルアミノ）
−２−チエニルアセトアミド〕−７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサデチア−３−
セフエム−４−カルボン酸（実施例６化合物）７β−〔Ｄ−α−（アミノカルボニルアミノ））−
２−チエニルアセトアミド〕−７α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−１−オキサデチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル60mg
のアニゾール0.8ml、トリフルオロ酢酸0.8ml溶液
を氷冷下１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮す
る。残留物を10％リン酸水素二カリウム水溶液−
酢酸エチルに溶かし、水層を再度10％リン酸水素
二カリウム水溶液で抽出後、抽出水層を合し、
3N−塩酸でpH2にして、析出するカルボン酸を
酢酸エチルで抽出する。乾燥後、溶媒を留去し、
粉末状の７β−〔Ｄ−α−（アミノカルボニルアミ
ノ）−２−チエニルアセトアミド〕−７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−１−オキサデチア−３−セフ
エム−４−カルボン酸40mgを得る。 NMRδ（重アセトン）ppm：3.43（3H，ｓ，
OMe），3.96（3H，ｓ，Ｎ−Me），4.28（2H，
ｓ，３−CH₂S），4.56（2H，ｓ，２−H₂），5.95
（1H，brd，CHCO），6.6−7.4（3H，ｍ，チオフ
エン）。 IR（KBr）cm^-1：3450，3380，3330，3200，
1780，1760（Sh），1700，1650。製剤例滅菌７β−シアノメチルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−１−オキサデチア
−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩
500mgを含有するようにバイアルに無菌的に分配
し、密封して水分およびバクテリアを除去した。
使用前に注射用蒸留水２mlを添加して注射薬とす
る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｒは一般式
【式】（式中、R₁は水素原子、アシル基または低級アルカン−若しくはアリ
ールスルホニル基を示し、R₂は水素原子または
ハロゲン原子を示す。）で表わされる５−イソオ
キサゾリルアセチル基、シアノメチルチオアセチ
ル基、α−アミノカルボニルアミノ−２−チエニ
ルアセチル基、４−（カルバモイル）カルボキシ
メチレン−１，３−ジチエタン−２−カルボニル
基または４−ジカルボキシメチレン−１，３−ジ
チエタン−２−カルボニル基を示す。〕を有するオキサセフアマイシン誘導体及びその薬
理上許容される塩。２一般式（式中、Ｍはカルボキシル基の保護基または塩
を形成する基を示す。）を有する化合物に一般式 ROH 〔式中、Ｒは一般式
【式】（式中、R₁は水素原子、アシル基、または低級アルカン−若しくはア
リールスルホニル基を示し、R₂は水素原子また
はハロゲン原子を示す。）で表わされる５−イソ
オキサゾリルアセチル基、シアノメチルチオアセ
チル基、α−アミノカルボニルアミノ−２−チエ
ニルアセチル基、４−（カルバモイル）カルボキ
シメチレン−１，３−ジチエタン−２−カルボニ
ル基または４−ジカルボキシメチレン−１，３−
ジチエタン−２−カルボニル基を示す。〕を有するカルボン酸またはその反応性誘導体を反
応させ、次いで必要ならばカルボキシル基の保護
基を除去することを特徴とする一般式（式中、Ｒは前述したものと同意義を有す。）を有するオキサセフアマイシン誘導体及びその薬
理上許容される塩の製造法。３一般式〔式中、Ｒは一般式
【式】（式中、R₁は水素原子、アシル基または低級アルカン−若しくはアリ
ールスルホニル基を示し、R₂は水素原子または
ハロゲン原子を示す。）で表わされる５−イソオ
キサゾリルアセチル基、シアノメチルチオアセチ
ル基、α−アミノカルボニルアミノ−２−チエニ
ルアセチル基、４−（カルバモイル）カルボキシ
メチレン−１，３−ジチエタン−２−カルボニル
基または４−ジカルボキシメチレン−１，３−ジ
チエタン−２−カルボニル基を示す。〕を有するオキサセフアマイシン誘導体及びその薬
理上許容される塩を主成分とする抗菌剤。