HU205121B - Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU205121B
HU205121B HU89800A HU80089A HU205121B HU 205121 B HU205121 B HU 205121B HU 89800 A HU89800 A HU 89800A HU 80089 A HU80089 A HU 80089A HU 205121 B HU205121 B HU 205121B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
och
mmol
acid
Prior art date
Application number
HU89800A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49614A (en
Inventor
Friedelm Adam
Juergen Blumbach
Walter Duerckheimer
Gerd Fischer
Burkhard Mencke
Dieter Isert
Gerhard Seibert
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT49614A publication Critical patent/HUT49614A/hu
Publication of HU205121B publication Critical patent/HU205121B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Description

0V) általános képletű észterré reagáltatnak és R4 és R5 csoportokat ismert módon eltávolítják, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fenti és Y jelentése aktiválőcsoport(VI) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2 és m jelentése a fenti vagy ennek a vegyületnek a sójával (IV) általános képletű vegyületté reagáltatnak, és az R4 és R5 csoportokat ismert módon lehasítják, vagy
c) egy (VH) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése halogénatom,
RL, R2 és m jelentése a fenti tiokarbamiddal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatnak, és kívánt esetben a kapott vegyületeket fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítják.
Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatásúak.
A találmány, tárgya eljárás új cefalosporin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az új cefalosporin-származékok különösen orális adagolásra alkalmasak.
Bár sok klinikailag hasznos cefalosporint fejlesztettek ki, melyeknek széles antibakteriális spektruma van, a legtöbb ilyen vegyület csak parenterális adagolásra alkalmas, mert orális adagolás után, ha egyáltalán alkalmazhatók, nem kielégítően szívódnak fel. Sok esetben kívánatos a betegnek orális formában adagolni a nagyhatású antibiotikumokat.
Az eddig ismert cefalosporin-antibiotikumok nem teljesítik teljesen azokat a követelményeket, amelyeket az ilyen gyógyszerekkel szemben állítani kell, azaz, hogy egyidejűleg legyenek igen hatásosak Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozókkal szemben, különösen Staphylococcusok ellen, és egyidejűleg mutassanak a gyomor-bél traktusban jó felszívódást.
Néhány esetben sikerült a cefalosporinok felszívódását a gyomor-bél traktusban a 4-karboxiIcsoport elészteresítésével fokozni. Mivel a cefalosporin-észterek rendszerint önmagukban nem mutatnak antibiotikus hatást, az észterkomponenst úgy kell megválasztani, hogy a felszívódás után az észtert a testben lévő enzimek, például észterázok ismét gyorsan és teljesen lebontsák'szabad karboxilcsoportot tartalmazó cefalosporinná.
A cefalosporinok enterális felszívódásának mértéke függ a cefalosporinok kémiai szerkezetétől és az észterkomponens szerkezetétől. Már kis szerkezeti változás a cefalosporin vagy észter komponensének alapvázán befolyásolhatja a felszívódást. A megfelelőkomponensek felismerése tisztán empirikusan történik.
így például, ha az aminotiazolil-cefalosporinok, például cefíxim 7P-oldalláncába egy savas szubsztituenst vezetünk, akkor enterálisan felszívódó vegyületet kapunk, míg semleges oldalláncokat tartalmazó vegyületek, például cefuroxim esetében csak a prodrug észterek szívódnak fel enterálisan. A dózishatás- összefüggés gyakran nem lineáris, és az elért gyógyászati szérumtükör nem mindig kielégítő. További aminotiazolilcefalosporin-észtereket említenek meg például a 29 557, a 34 536, a 49 119 és a 134 420 számú európai szabadalmi leírásokban.
Szisztematikusan végrehajtott in vivő kísérleteinkben azt találtuk különböző állatfajoknál, hogy a cef-3em-4-karbonsav-észterek egy szűk csoportja orálisan adagolható, és kielégítő kémiai stabilitást mutat, és kiegyensúlyozott lipid- és vízoldékonyság révén gyorsan és gyógyászatilag jelentős mértékben szívódik fel a gyomor-bél traktusban.
Eszerint tehát 0) általános képletű cefem-karbonsav-észtereket állítunk elő - ahol m értéke 0 vagy 1,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy -(CH2)„-OR3 képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1 és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely még fenilcsoporttal is helyettesítve lehet, vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport, ahol az OH-csoport színpozícióban van, és ahol m 0 értéke és R1 hidrogénatom jelentése esetén R2 metilcsoporttól eltérő.
Előállítjuk továbbá ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit is.
Abban az esetben, ha m=l és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 a következő jelentésű lehet:
1-6 szénatomos alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-csoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen etilcsoport, és hogyha R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 nem lehet metilcsoport, továbbá 2-6 szénatomos alkenil-, előnyösen 2-4 szénatomos alkenil-, például vinil-, propenil-, 2-butenilcsoport, előnyösen vinilcsoport, továbbá 2-6 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen 3-4 szénatomos alkinilcsoport, különösen propargilcsoport vagy -(CH2)n-OR3, ahol n értéke 0 vagy 1 és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-csoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, és az alkilcsoportok még fenilcsoporttal is lehetnek szubsztituálva vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport, például allil- vagy metil-allil-csoport, előnyösen allilcsoport.
HU 205 121 Β
Ha m értéke 0, akkor különösen érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etil- vagy vinilcsoport, előnyösen etilcsoport, vagy R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport.
Ha m értéke 1, akkor R1, R2 és n jelentésében a fentiek jöhetnek szóba. Különösen előnyösek azonban azok a vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy szek-butil-, előnyösen metilcsoport.
Fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóként a cefalosporin-antibiotikumoknál ismert sók jönnek szóba, például a hidroklorid, szulfát, maleinát, citrát, acetát vagy formiát. Előállításuk ismert módon történik, mégpedig úgy, hogy a komponenseket vizes vagy szerves oldószerben, vagy megfelelő oldószerelegyben összekeverjük.
Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek az észterrészben aszimmetrikus centrumot tartalmaznak, Ha (III) általános képletű vegyületeket racém formában alkalmazunk, akkor az (I) általános képletű cefem karbonsav-észterek a két diasztereomer elegyeként fordulnak elő, melyek ismert módon a két komponenssé külön választhatók.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű cefem karbonsav-észterek - ahol m értéke 0 vagy 1,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy -(CH2)n-OR3 képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1 és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely még fenilcsoporttal is helyettesítve lehet, vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport, ahol az OH-csoport színpozícióban van, és ahol m 0 értéke esetén és R1 hidrogénatom jelentése esetén R2 metilcsoporttól eltérő és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R4 jelentése aminovédőcsoport,
R5 jelentése könnyen lehasítható csoport és
A jelentése kation (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - ahol
R1, R2 és m jelentése a fenti és
X jelentése kilépőcsoport (IV) általános képletű észterré reagáltatunk és
R4 és R5 csoportokat ismert módon eltávolítjuk, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol
R4 és R5 jelentése a fenti és
Y jelentése aktiválócsoport (VI) általános képletű vegyülettel - ahol
R1, R2 és m jelentése a fentivagy ennek a vegyületnek a sójával (IV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és az R4 és R5 csoportokat ismert módon lehasítjuk, vagy
c) egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol
Z jelentése halogénatom,
R1, R2 és m jelentése a fenti tiokarbamiddal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületeket fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A (II), (IV) és (V) általános képletekben R4 jelentése a peptid- és cefalosporin-kémiából ismert aminovédőcsoport, előnyösen formil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil-, benzil-oxi-karbönil-, terc-butoxi-karbonil- vagy tritilcsoport és R5 jelentése szintén a peptidés cefalosporin-kémiából ismert könnyen lehasítható csoport, előnyösen benzhidril-, tritil-, tetrahidropiranilvagy 1-metoxi-l-metil-etil-csoport. Különösen előnyös, ha R4 jelentése tritil- és R5 jelentése tritil- és 1-metoxi-1 -metil-etil-csoport.
A (III) képletben X jelentése az észterezésnél ismert kilépőcsoportok közül kerül ki, például klór-, bróm-, jódatom, fenil-szulfonil-oxi-, para-toluolszulfonil-oxivagy metil-szulfonil-oxi-csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, különösen jódatom.
Bázisként, melyek a (II) általános képletű vegyület A kationjának alapját képezik, megemlíthetők például a nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogénkarbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, adott esetben szubsztituált alkilezett aminbázisok, például trimetil-amin, trietil-amin, diizopropil-amin, etil-diizopropil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N,N-dimetil-benzil-amin, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-l-én (DBU), piridin, pikolin vagy 2,6-dimetil-piridin. Előnyös bázisok a nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, nátriumvagy kálium-karbonát, trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, DBN vagy BBU.
Ha a szabad karbonsavakat bázissal reagáltatjuk, akkor a (II) általános képletű vegyületek sóit kapjuk, ahol A jelentése kation, például nátrium- vagy kálium, de lehet magnézium- vagy kalcium, vagy adott esetben szubsztituált alkilezett ammóniumion is, például ammónium, trimetil-ammónium, trietil-ammónium, tetrabutil-ammónium, diizopropil-ammónium, etil-diizopropil-ammónium, diaza-biciklo[4.3.0]nonénium vagy diaza-biciklo[5.4.0]undecénium. A előnyös jelentései nátrium-, kálium-, trietil-ammónium-, Ν,Ν-dimetil-anilinium-, valamint az 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én- és az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én-ion.
A (VH) általános képletű vegy öletekben Z jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben -20 - +50 ’C, előnyösen 0 ’C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Oldószerként használhatunk például ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont, N,N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N-metilpirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot. Előnyösek a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon és dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös a dimetil-formamid.
HU 205 121 B
A kapott (TV) általános képletű vegyületekből R4 és R5 csoportok lehasítását a peptid.- és cefalosporin-kémiáből ismert úton végezhetjük például trifluor-ecetsavval híg sósavval, előnyösen hangyasavval kevés víz hozzáadása közben.
Ha egy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor Y karboxilcsoportot aktiváló csoport, mint ahogy az a peptid- és cefalosporin-kémiából megfelelő reakciókra ismert, például halogenid, előnyösen klorid, vagy aktiváló észtercsoport, például l-hidroxi-benzotriazollal aktivált észtercsoport vagy vegyes anhidrid, például benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval képezett anhidrid. A karboxilcsoport aktivitását az irodalomban leírt módon kondenzálószer hozzáadásával, péládul karbodiimid adagolásával érhetjük el.
A (VI) általános képletű vegyületeket vagy önmagukban, vagy sóik például tozilát, hidroklorid vagy hidrojodid formájában alkalmazhatjuk, és előnyös lehet, hogyha kristályos sót alkalmazunk a tennék tisztasága szempontjából.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, acetonban, metil-etil-ketonban, dimetilformamidban, dimetil-acetamidban, vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében reagáltatjuk egymással.
Az acilezési reakciót célszerűen -50 és +50 CC, előnyösen -40 és +30 ’C között végezhetjük, kívánt esetben bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A bázis hozzáadása arra szolgál, hogy megkösse a kondenzáció során felszabaduló savas komponenst.
A (VH) általános képletű vegyületek tiokarbamiddal történő gyűrűzárását önmagában ismert eljárással, például a 134 420 számú európai szabadalmi leírásban leírt eljárással végezhetjük. Például 0-30 °C-on, előnyösen, 5 °C-on szerves oldószerben, például aprotikus poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben vagy acetonban hajthatjuk végre.
A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy egy (1) általános képletű vegyületet - ahol m és Kijelentése a fenti és
X’ jelentése kilépőcsoport(2) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk - ahol R1 jelentése a fenti.
X’ előnyösen bróm- vagy klóratomot jelent. A reakciót célszerűen szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban hajtjuk végre, katalizátor, például cinkklorid vagy alumínium-klorid jelenlétében, célszerűen -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten.
Az X helyén klőratomot tartalmazó (IH) általános képletű kiindulási vegyületeket egy másik módszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogyha egy (3) általános képletű karbonsavat, ahol
R2 és m jelentése a fenti és amelynek előállítása a J. Amer. Chem. Soc. 70, 1153. oldalán van leírva, (4) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R1 jelentése a fenti és amelynek előállítása a Synthetic Communications 14, 857. oldalán található, bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A reakciót előnyösen 0 °C-tól szobahőmérsékleten terjedő hőmérsékleten kétfázisú elegyben. hajtjuk végre, előnyösen víz és klórozott szénhidrogén elegyében, például metilén-klorid vagy kloroform és víz elegyében, fázisátvivő katalizátor, például tetrabutil-ammóniumhidrogén- szulfát jelenlétében.
A (©) általános képletűkiindulási anyagokat halogéncserével is előállíthatjuk. így például egy olyan (LH) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése jódatom, úgy állíthatunk elő, hogyha az X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (JD) általános képletű vegyületet jódidsóval, például nátrium-jodiddal reagáltatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását megtaláljuk a 34 536 számú európai szabadalmi leírásban.
Az (V) általános képletűkiindulási anyagok előállítása aktivált karboxilcsoporttal irodalomban leírt módon történik, a (VI) általános képletű vegyietekhez vezető észterezést úgy végezzük, ahogy a (TV) általános képletű észterek előállításánál leírtuk.
A (VH) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például a 134 420 számú európai szabadalmi leírás szerint diketént brómmal és a kapott közbenső terméket (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és ennek során egy (5) képletű közbenső tennék keletkezik, melyet ezután nitrozálással alakíthatunk (VII) általános képletű vegyületté (lásd a 134 420 számú európai szabadalmi leírást).
Az © általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-észterek számos fizikokémiai és biológiai tulajdonsággal rendelkeznek, melyek által értékes, orálisan adagolható cefalosporin-antibxotikumokat kapunk. Stabil, színtelen és a szokásos szerves oldószerekben jól oldható vegyületek, melyek a bélben felszívódnak, a szérumban gyorsan (6) általános képletű antibiotikus hatású cefalosporin-származékká hasadnak, és ezáltal kiválóan alkalmasak a bakteriális fertőzések, például a légúti fertőzések és az urogenitál traktus fertőzéseinek kezelésére.
A találmány szerint előállított vegyületeket orálisan adagolhatjuk a szokásos gyógyászatilag elfogadott készítményekben, például kapszula, tabletta, por, szirup vagy szuszpenzió formájában. A dózis függ a kortól, a beteg tüneteitől és testsúlyától, valamint a kezelés időtartamától. Rendszerint 0,2-5 g naponta, előnyösen 0,5-3 g naponta. A vegyületeket előnyösen osztott dózisban adagoljuk, például naponta 2-4-szer, és egy egyszeri dózis például 50-500 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Az orális készítmények a szokásos hordozókat és/vagy hígítószereket tartalmazhatják. így például kapszulára, tablettára kötőanyagot, például zselatint,
HU 205 121 Β szorbitot, polivinil-pinolidont vagy karboxi-metilcellulózt, továbbá hígítószert, például laktőzt, cukrot, keményítőt, kalcium-foszfátot, polietilénglikolt, csúszást elősegítő anyagokat, például talkumot vagy magnézium-sztearátot használhatunk, és a folyékony készítményeknél például vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok vagy hasonló készítmények jönnek szóba.
A következő példák a találmány további részleteit világítják meg.
A) Kiindulási anyagok előállítása
1. Előállítási példa
-Klór-etil-klór-kénsav-észter ml klór-kénsavat 0 °C-on 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 36 g klór-hangyasav-l-klór-etil-észterhez. Az elegyet intenzíven addig keverjük, amíg megszűnik a gázfejlődés (körülbelül 4 óra). 500 ml jeges víz és metilén-klorid 1:1 arányú elegyére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk egyenként 150 ml metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk, egyenként 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, és egyszer 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk.
Fp.: 10 torr nyomáson 49-50 °C.
Kitermelés: 20 g.
2. Előállítási példa
a) Metoxi-pivalinsav
1. Lépés
8,8 g 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót 200 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és lassan elegyítjük 29,2 g hidroxi-pivalinsav-etil-észterrel. 1/2 óra hosszat keverjük, majd 28,4 g metiljodidot csepegtetünk hozzá 40 ml dimetil-formamidban. Szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, majd 1500 ml jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éterfázisokat többször mossuk vízzel, 1 n sósavval, majd vízzel. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, rotációs bepárlón bepároljuk, és a kapott észtert vákuumban desztilláljuk.
Fp.: (10): 53-55 ’C.
Kitermelés: 53%.
2. Lépés
23,2 g 1. lépés szerinti észtert feloldunk 50 ml metanolban, elegyítjük 14,5 ml 10 n kálilúggal, és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 n sósavval pH»2-re savanyítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot éterrel többször extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az étert rotációs bepárlón lepárolva a kapott karbonsavat vákuumban desztilláljuk.
Fp.: (10): 101-105 ’C.
Kitermelés: 64%.
A 2. a) előállítási példa analógiájára az 1. táblázatban összeállított etil-észtereket (1. lépés) és a (7) és (8) általános képletű karbonsavakat (2. lépés) kapjuk.
1. táblázat
2 R3 1. lépés % Fp. (tón) 2. lépés % Fp. (tón)
b -C2H5 33 70 ’C (13) 68110-6 ’C (10)
c -CH2-CH=CH2 48 73-6’C (8) 71124 ’C (10)
d -C4H9 32 95-8’C (9) 74 82-7’C (0,4)
e -CH2-C(CH3)=CH2 54 79-88 ’C(8) 84138 ’C (10)
f -CH2-C6H5 55132-8’C (8) F: 71-2’C
3. Előállítási példa
a) 2:2-Dimetil-3-fenil-propionsav
1. Lépés
2.2- Dimetil-3-fenil-propionsav-etil-észter
5,3 ml bróm-izovajsav-etil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -75 - -70 'C-on hozzácsepegtetünk 25 ml 1,6 mólos n-butil-lítium n-hexános oldatot, majd felmelegítjük -20 ’C-ra, és hozzácsepegtetünk 6,42 ml (9,43 g, 54 mmól) benzil- bromidot és szobahőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet híg kénsavval elegyítjük, és kétszer extraháljuk éterrel. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,6 g nyersterméket desztillációsán tisztítunk.
Kitermelés: 4 g (57%).
Fp.: 9 torr nyomáson 115-120 ’C.
2. Lépés
2.2- Dimetil-3-fenil-propionsav g (20 mmól) 1. lépés szerinti 2,2-dimetil-3-fenilpropionsav-etil-észter és 3,5 g (61 mmól) kálium-hidroxid 15 ml metanollal készített oldatát 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet és kétszer extraháljuk éterrel. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk, étemel még egyszer extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lehúzatjuk.
Kitermelés: 2,4 g (70%).
Ή-NMR (60 MHz; CDC13): 6=(ppm)
1,2, s, 6H
3,85, s, 2H
7,l,s,5H.
A 3. a) példa analógiájára kapjuk:
b) a 2,2-dimetil-4-pentinsavat
1. Lépés
2.2- Dimeiil-4-pentinsav-etil-észter
14,7 ml (0,1 mól, 19,5 g) bróm-izovajsavból 75 ml (1,6 mól) n-butil-lítium n-hexános oldatából, 40 ml tetrahidrofuránból, 17,85 g propargil-bromidból kiindulva kapjuk a cím szerinti tennéket.
Kitermelés: 11 g (72%).
2. Lépés
2.2- Dimetil-4-pentinsav
Alkalmazott mennyiségek: nyerstermék (1. szerinti termék), 30 ml metanol, 16,8 g (0,3 mól) kálilúg
Kitermelés: 7,3 g (58%).
HU 205 121 Β
Fp.33=117 °C.
Ή-NMR (CDCI3) δ (ppm)= 10,1, széles s, IH 2,46, d,2H,
2,03, t,lH,
1,32, s, 6H.
4. Előállítási példa
a)<x-(2,2-Dimetil-propionsav)-jód-etil-észter
7,5 g (50 mmól) nátrium-jodid 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten
2,8 ml (50 mmól) acetaldehid 10 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük. Ezt követően
6,2 ml (50 mmól) 2,2-dimetil-propionsav-kloridot adunk hozzá 10 ml acetonitrilben, és még 2 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten. A sárgás oldatot ezután 200 ml jeges vízre öntjük, és 250 ml pentánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert 20 °C-os fürdőhőmérséklet mellett vákuumban leszívatjuk, és így 7,9 g sárgás olajat kapunk.
Ή-NMR (60 MHz, CDC13): δ (ppm): 1,25 (oH, s, terc-butil-csoport), 2,15 (3H, 1, CH-CH3), 6,8 (IH, q, CH-CH3).
b)2,2-Dimetil-vajsav-jód-metil-észter
10.5 g (90 mmól) 2,2-dimetil-vajsav 900 ml metilén-klorid és víz 1:1 arányú elegyével készített oldatához lassan hozzáadunk 30 g (354 mmól) nátriumhidrogén-karbonátot, majd 3,1 g tetrabutil-ammőnium-hidrogén-szulfátot. Ezt követően 18 g klőr-szulfonsav-klór-metil-észter 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és a kétfázisú elegyet intenzíven keverjük 40 °C hőmérsékleten. A gázfejlődés befejeződése után körülbelül 4,5 óra múlva a fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert Ieszívatjuk. 11,8 g (72%) klór-metil-észtert kapunk.
Ή-NMR (60 MHz, CDC13): (ppm)=0,85 (3H, t, CH3CH2), 1,2 (6H, s, 2.CH3), 1,5 (2H, q, CH2CH3), 5,7 (2H, s, CH2-CI).
11.6 g (71 mmól) 2,2-dimetil-vajsav-kIőr-metil-észtert 150 ml acetonban feloldunk, hozzáadunk 12 g (80 mmól) náírium-jodidot, és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves oldatot egymás után 5%-os nátrium-hidrogén-szulfít-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk. Az oldőszer Ieszívatása után 12,4 g (68%) jőd-metil-észtert kapunk citromsárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel.
A 4. a) és 4. b) előállítási példák analógiájára állítjuk elő a 2. táblázatban összefoglalt (8) általános képletű észtereket, ahol m értéke 0.
2. táblázat
4 R1 R2 Atovábbalakítási
% példa száma
c* H ch3 60 3
d H -ch=ch2 65 4
e H -CHrOCH 60 14
f CHj C2H5 63 5
g H OC2Hí 85 7
h CH3 OC2Hs 20 9
i H OC4H9 76 18
k CH3 OC4H9 71 20
1 H o-ch2-ch=ch2 60 15
m H ch2och3 65 6
n H ch2oc2h5 75 12
0 ch3 ch2oc2h5 33 8
P Η CH2OC4H9 35 13
q ch3 CH2OC4H9 41 19
r Η CH2OCH2-CH=CH2 85 10
s ch3 CH2OCH2-CH=CH2 30 11
t H CH2OCH2-C=CH2 ch3 61 17
u H CH20CH2C6Hí 63 16
*m=l
Az észtereket nagyfokú érzékenységük miatt izolálás nélkül reagáltatjuk tovább.
5. Előállítási példa
7-[2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav
1. Lépés
2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-ecetsav-klorid
46,5 g (60 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-tritil-oximino-ecetsav-trietil-ammóniumsót 400 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és -70 °C-ra lehűtjük. Ehhez csepegtetünk 12,3 g (60 mmól) foszfor-pentakloridot 200 ml vízmentes metilén- kloridban oldva úgy, hogy közben a hőmérséklet -60 °C fölé ne emelkedjék. Ezután még egy óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten, és az oldatot ezt követően vákuumban bepároljuk. Még kétszer elegyítjük 100 ml metilén-kloriddal, és rotációs bepárlóval bepároljuk.
2. Lépés
7-[2-(2-Tritil-ammo-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino- acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav
Az 1. lépés szerinti tennék 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát és 400 ml acetont 0 °C-ra hűtött 18 g 7-amíno-3-metoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav 400 ml aceton és víz hl· arányú elegyével készített oldatához csepegtetünk, melyhez előzőleg 5,6 g (66 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátotés 18 ml (132 mmól) trietil-amint adtunk. 2 órás keverés után 0 °C hőmérsékleten a pH-t I n sósav hozzáadásával 4-re állítjuk, és dupla mennyiségű etilacetáttal extraháljuk. Ezt követően a fázisokat elválaszt6
HU 205 121 Β juk, a szerves oldatot 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett való szárítás után bepároljük, a maradékot 150 ml metilén-kloridban oldjuk, és intenzív keverés közben 1,8 Éter diizopropiléterbe csepegtetjük. Leszívatás után 45,7 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk.
B: Kiviteli példák
1. Példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-meti.l)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi- metil-észter a) Eljárás
1. Lépés
7-[2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-s-(Z)-tritil-oximino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetÍl-butanoÍl-oxi-metil-észter g (15,6 mmól) 7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-(Z)-tritil-oximino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3cefem-4-karbonsav 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 1,07 g (7,7 mmól) káliumkarbonáttal elegyítjük, és a só feloldódásáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 4,9 g 2,2-dimetil-vajsav-jód-metil-észtert. Még 2 óra hosszat keverjük 0 ’C hőmérsékleten, az oldószert vákuumban lehúzatjuk és etilacetát és víz között kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldatot bepároljuk, és a szilárd maradékot kromatografáljuk (SiO2; Toluol/etil-acetát=10+l). 4,6 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-dJ: δ (ppm)=0,75 (3H, t, CHzCHj), 1,15 [6H, s, (CH3)2], 1,53 (2H, m, CH2-CH3), 3,22 (3H, s, OCH3), 3,57 (2H, AB, J=16 Hz, SCHJ, 4,18 (2H, s, CH2OCH3), 5,23 (ÍH, d, J-8 Hz, 6-H), 5,8-5,95 (3H, m, 7-H és OCH2O), 6,58 (ÍH, s, tiazol-H), 7,157,35 (30H, m, arom. H), 7,73 és 9,87 (2H, széles s és d, 2·ΝΗ).
2. Lépés
7-[2-(2-Amino-üazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-lmino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter
4,5 g 1. lépés szerint kapott vegyületet feloldunk szobahőmérsékleten 60 ml hangyasavban, 15 ml vízzel elegyítjük, és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után leszívatjuk, az oldatot bepároljuk, toluollal elegyítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A gyantaszerű maradékot diizopropil-éter és dietil-éter elegyével kikeverjük. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)=0,77 (3H, t, CH2CH3), 1,12 (6H, s, CH3), 1,53 (2H, q, CH2CH3), 3,22 (3H, s, OCH3), 3,56 (2H, AB, J-18 Hz, SCH2), 4,14 (2H, s, CH2-OCH3), 5,18 (ÍH, d, J=6 Hz, 6-H), 5,82 (3H, m, 7-H és -OCH2-OCO-), 6,66 (ÍH, s, tiazol-H), 7,10 (2H, széles s, -NH2), 8,15 (ÍH, s, HCO2-),9,45 (lH, d, >8 Ηζ,ΝΗ), 11,28 (ÍH, széles s, oxim-H).
b) Eljárás
Kiindulási anyag
2-(2-Tritil-amino-tÍazol-4-il)-2-(Z}-(l-metil-l-me toxi)-e toxi-imino-e ce tsav-p-toluolszulfonsav -anhidrid g (10 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)(l-metil-l-metoxi)-etoxi-imino-ecetsav-trietil-ammóniumsó 30 ml acetonnal készített szuszpenziójához 2,1 g (11 mmól) p-toluolszulfonsav-kloridot adagolunk, és 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 40 ml dietil-éterrel elegyítjük, lehűtjük -10 ’C-ra, és leszívatjuk. A terméket még háromszor mossuk 20 ml éterrel, és szárítjuk. 10 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület és trietil-aminhidroklorid elegyéből áll, és további tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
1. Lépés
7-[2-(2-Tritil-amlno-tiazol-4-il)-2-(Z)-(l-metil-l -metoxi)-etoxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter
0,73 g (3 mmól) 7-amino-3-(metoxi-metil)-cef-3em-4-karbonsavat 30 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 0,37 ml (2,4 mmól) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én-nel elegyítjük 0 ’C hőmérsékleten. A keletkezett oldatot még 30 percig keverjük, majd 0,83 g (3,3 mmól) 2,2-dimetil-vajsav-jód-metil-észtert csepegtetünk hozzá (4. előállítási példa), és 2 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután 1,75 g (2,2 mmól) 1. pontban kapott vegyes anhidridet adunk hozzá, és az oldatot 1,5 óra hosszat 0 ’C-on tartjuk.
A reakció befejeztével az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot kromatografáljuk (SiO2; toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegye). 1,17 g (62%) kívánt vegyületet kapunk.
'H-NMR (270 MHz, DMSO-de): Ö (ppm)=0,78 (3H, t, CH2CH3), 1,12 [6H, s, (CH3)2], 1,38 [6H, s, Q-C(CH3)2], 1,52 (2H, q, CH2CH3), 3,10 [3H, s, C(CH3)2- OCHJ, 3,20 (3H, s, OCHJ, 3,57 (2H, AB, >16 Hz, SCHr), 4,14 (2H, s, CH2-OCHJ, 5,18 (ÍH, d, J=8 Hz, 6-H), 5,71 (1H, dd, 7-H), 5,85 (2H, AB, -OCH2-O), 6,72 (ÍH, s, tiazol-H), 7,30 (15H, m, tritil-H), 8,84 (ÍH, s, - NH), 9,50 (ÍH, d, -NHCO).
2. Lépés
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-(tnetoxi-metil)-3~cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter g 1. lépés szerint előállított 1,2 mmól kapott vegyületet 15 ml hangyasavban oldunk, majd 3 ml vízzel elegyítünk, 1 óra múlva 0 ’C-on a keletkezett trifenilkarbinolról az anyagot leszívatjuk, és a születet vákuumban bepároljuk. A maradékot többször elegyítjük toluollal, majd ismét rotációs bepárlóval bepároljuk. Ezt követően a nyersterméket etil-acetátban felvesszül, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 360 mg (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely
HU 205 121 Β valamennyi tulajdonságában azonos az a) pont szerint kapott termékkel.
Az 1. lépésben a cefem-karbonsav-észter helyett annak tozilátját is alkalmazhatjuk, melynek előállítása a következőképpen történik.
2,44 g (10 mmól) 7-amino-3-metoxi-metil-3-cefem4-karbonsav 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 1,5 ml (10 mmól) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és a keletkezett oldatot 30 percig keveijük szobahőmérsékleten. Ezt követően 0 °C hőmérsékleten 2,6 g (10 mmól) 2,2-dimetil-vajsav-jőd-metil-észtert csepegtetünk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban leszívatjuk. 3 g nyersterméket kapunk, melyet feloldunk 13 ml etil-acetátban, és keverés közben elegyítjük 1,8 g para-toluolszulfonsav 13 ml etil-acetáttal készített oldatával. Rövid idő múlva kristályosítjuk. Még 10 percig keverjük, hozzáadunk 10 ml dietil-étert, leszívatjuk, kevés etil-acetáttal és dietiléterrel mossuk, így 1,3 g tozilátot kapunk.
Op.: 180 ’C (bomlik).
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d«): δ (ppm)=0,89 (3H, t, CH2CH3), 1,13 [6H, s, (CH3)2], 1,53 (2H, q, -CH2CH3), 2,29 (3H, s, CsHs-CHj), 3,23 (2H, s, OCH3), 3,7 (2H, J=20 Hz, S-CH2), 4,21 (2H, s, CH2OCH3), 5,25 (2H, AB, J=10 Hz, -OCH2O-), 5,83 és 5,9 (2H, 2«d, J=6 Hz, 6-H és 7-H), 7,13 és 7,47 (4H, 2-d, arom. H).
c) Eljárás
1. Kiindulási anyag
7-Amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter
1,46 g (6 mmól) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem4-karbonsavat szuszpendálunk 30 ml metilén-kloridban, és 0 ’C-on elegyítjük 0,92 ml (6 mmól) 1,8-diazabicildo[5.4.0]undec-7-én-nel, majd 30 perc múlva jeges hűtés közben hozzáadunk 1,66 g (6,5 mmól) 2,2dimetil-vajsav-jód-metil-észtert (lásd 4. előállítási példa), és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált csapadékot leszívatjuk, és a nyersterméket kromatografáljuk (SiO2, toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegye).
1,2 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-de): δ (ppm)=0,8 (3H, t, CH2CH3), 1,1 [6H, s, (CH3)2], 1,52 (2H, q, CH2CH3), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,51 (2H, q, S-CH2), 4,12 (2H, s, CHjOCHj), 4,8 (lH,m, 6-H), 5,0 (IH, d, 7-H), 5,85 (2H, q, OCH2O).
2. Kiindulási anyag
7-(Bróm-acetil-acetamido )-3-(metoxi-metil)-3 -cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter
0,24 ml (3,2 mmól) diketén 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához -40 ’C-on 0,16 ml (3,2 mmól) brómot csepegtetünk és 30 percig keverjük. Ezután 1,2 g
1. lépésben kapott vegyület 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 30 perc múlva az oldatot bepároljuk, a nyersterméket kromatografáljuk (szilícium-dioxid, toluol/etil-acetát=l:l arányú elegye). így 1,4 g terméket kapunk.
3. Kiindulási anyag előállítása
7-(2-Bróm-acetil-2-hidroxi-imino-acetamido)-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter
1,4 g (2,6 mmól) 2. lépésben kapott vegyület 15 ml metilén-kloriddal és 8 ml ecetsavval képezett oldatát -10 ’C-ra hűtjük, és 284 mg (4,1 mmól) nátrium-nitrittel elegyítjük 2 ml vízben. 30 perc múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk 252 g (4,2 mmól) karbamidot, és 30 perc múlva 15 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal több ízben mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 795 mg (54%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-de): δ (ppm)=0,78 (3H, t, CH2CH3), 1,12 [6H, s, (CH3)2], 1,53 (2H, q, CH2CH3), 3,20 (3H, s, OCH3), 3,58 (2H, AB, J=15 Hz, S-CH2), 4,14 (2H, s, CH2OCH3), 4,62 (2H, s, BrCH2), 5,20 (IH.d, 1=8 Hz, 6-H), 5,84 (3H, m, 7-H és -OCH2-), 9,36 (IH, d, NH), 11,15 (IH, s, oxim-H).
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamidoJ-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter
0,79 g (1,4 mmól) 3. lépés szerint kapott vegyület 5 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 5 ’C-on 0,14 g tiokarbamidot adagolunk, és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldatot 50 ml 3 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 4 g nátrium-kloriddal elegyítjük, és a keletkezett csapadékot leszívatjuk, majd ezt 15 ml etil-acetát és 5 ml aceton elegyében felvesszük. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert leszívatjuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 360 mg (47%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az a) és b) eljárásokkal kapott vegyülettel.
2. Példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imlno-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-0.-(2,2-dimetil-propionil-oxÍ)-etil-észter
a) Eljárás
1. Lépés
7-[2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-aceíamidoj-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-o.-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter g (15,6 mmól) 7-[2-(2-trítil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-tritil-oximino-acetamidoj-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 300 ml vízmentes dímetil-formamiddal készített oldatát 1,07 g (7,7 mmól) kálium-karbonáttal elegyítjük, és a só feloldódásáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, és 5,1 g a-2,2-dimetil-propionsav-jód-etil-észtert adunk hozzá. Még 2 óra hosszat 0 ’C-on keverjük, az oldószert vákuumban leszívatjuk, és etil-acetát és víz között
HU 205 121 B megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldatot bepároljuk, és a szilárd maradékot kromatografáljuk (SiO2; toluol és etil-acetát 10:1 arányú elegye). 4 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk a két diasztereomer elegye formájában.
‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ (ppm)=l,22 [9H, s, C(CH3)3], 1,55 (3H, d, CH3), 3,3 (3H, s, OCH3), 3,4 (2H, AB, J=16 Hz, SCH2), 4,30 (2H, s, CH2OCH3), 5,05 (ÍH, d, 6-H), 6,08 (ÍH, m, 7-H), 6,4 (ÍH, széles s, tiazol-H), 6,9 (ÍH, q, OCH-CH3), 7,1-7,4 (32H, aromás, Η, 2·ΝΗ).
2. Lépés
7-[2-(2-Ammo-tiazol-44l)-2~(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter g 1. lépés szerint kapott vegyületet szobahőmérsékleten 60 ml hangyasavban oldunk, 15 ml vízzel elegyítjük, és 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után leszivatjuk, az oldatot bepároljuk, toluollal elegyítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A gyantaszerű maradékot diizopropil-éter és dietil-éter elegyében kikeverjük. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk a két diasztereomer elegye formájában.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-dé): δ (ppm)=l,15 (9H, 2«s, terc-butil), 1,5 (3H, dd, CH-CH3), 3,2 (3H, 2-s, OCH3), 3,55 (2H, m, S-CH2-), 4,15 (2H, d, CH2OCH3), 5,2 (ÍH, dd, J=6 Hz, H-6), 5,85 (ÍH, m, H-7), 6,65 (ÍH, s, tiazol-H), 6,9 (ÍH, m, -O-CH-O), 7,1 (2H, széles s, NH2), 9,45 (ÍH, d, J-8 Hz, -NH), 11,3 (ÍH, s, oxim-H).
b) Eljárás
Kiindulási anyag előállítása
2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(l-metil-l-metoxi)-etoxi-imino-ecetsav-p-toluolszulfonsav-anhidrid g (10 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(lmetil-l-metoxi)-etoxi-imino-ecetsav-trietil-ammóniumsó 30 ml acetonnal készített szuszpenzlójához 2,1 g (11 mmól) para-toluolszulfonsav- kloridot adunk, és
1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 40 ml dietil-éterrel elegyítjük, -10 ’C-ra hűtjük, és ezután leszivatjuk. A terméket még 3·20 ml éténél mossuk és szárítjuk. 10 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületből és trietil-amin-hÍdrokloridból áll, és további tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
1. Lépés
7-[2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(l-metil-l-metoxi)-etoxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a.-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
0,73 g (3 mmól) 7-amino-3-metoxi-metil-cef-3-em-4karbonsavat 30 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és 0,37 ml (2,4 mmól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel elegyítjük 0 °C hőmérsékleten. A keletkezett oldatot még 30 percig keverjük, majd 0,79 g (3,3 mmól) a-2,2dimetil-propionsav-jód-etil-észtert (4. előállítási példa) csepegtetünk hozzá, és 2 óra hosszat kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezután 1,9 g (2,4 mmól) az előző lépésben kapott vegyes anhidridet adunk hozzá, és az oldatot
1,5 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk.
A reakció befejezése után az oldószert vákuumban leszivatjuk, és a maradékot kromatografáljuk (szilícium-dioxid; toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegye). 1,1 g (62%) kívánt vegyületet kapunk a két diasztereomer elegye formájában.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-de): δ (ppm)=l,15 (9H, 2«s, terc-butil), 1,36 [6H, s, O-C(CH3)2), 1,51 (3H, dd, CH-CH3), 3,1 (3H, s, C(CH3)2- OCH3], 3,20 (3H, s, OCH3), 3,58 (2H, AB, J=16 Hz, SCH2-), 4,12 (2H, d, CH2OCH3), 5,18 (ÍH, AB, J=8 Hz, 6-H), 5,85 (ÍH, m, 7-H), 6,70 (ÍH, s, tiazol-H), 6,9 (ÍH, m, -OCO-O), 7,15-7,4 (16Η, m, aromás H és NH), 9,5 (ÍH, d, -NHCO).
2. Lépés
6-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2,-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter g (1,2 mmól) 1. lépésben kapott vegyületet feloldunk 15 ml hangyasavban, majd 3 ml vízzel elegyítjük. 0 °C hőmérsékleten 1 óra múlva keletkezett trifenil-karbinolt leszivatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot többször elegyítjük toluollal, és ismételten bepároljuk rotációs bepárlón. Ezután a nyersterméket etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 340 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely az a) eljárással kapott termékkel minden tulajdonságában megegyezik.
Az 1. lépésben cefem-karbonsav-észter helyett annak tozilátját is alkalmazhatjuk, melynek előállítása a következőképpen történik:
2,44 g (10 mmól) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 1,5 ml (10 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és a keletkezett oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 0 °C-on 2,6 g (10 mmól) a-2,2-dimetil-propionsav-jód-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és 1 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten. Bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban leszivatjuk. 2,7 g nyersterméket kapunk, melyet feloldunk 13 ml etil-acetátban és keverés közben elegyítjük 1,8 g para-toluolszulfonsav 13 ml etil-acetáttal készített oldatával. Rövid idő múlva a tennék kristályosodni kezd. Még 10 percig keverjük, hozzáadunk 10 ml dietil-étert, leszivatjuk, kevés etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, majd 1 g tozilátot kapunk, amely 160 °C-on olvad bomlás közben.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-de): δ (ppm)-l,15 (9H, s, terc-butil), 1,52 (3H, dd, CH-CH3), 2,3 (3H, s, C6H5CH3), 3,25 (2H, s, OCH3), 3,7 (2H, J-20 Hz, SCH2-),
HU 205 121 Β
4.2 (2H, s, CH2OCH3), 5,75 (2H, 2-dd, 6-H és 7-H), 6,85 (IH, q, OCH-CH3), 7,15 és 7,43 (4H, 2-d, arom. H).
c) Eljárás
1. Kiindulási anyag
7-Amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
1,46 g (6 mmól) 7-amino-3-(metoxi-metil)-3-cefem4-karbonsavat 30 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben 0,9 ml (6 mmól) l,8-diaza-bíciklo[5.4.0]undec-6-én-nel elegyítjük. 30 perc múlva 1,66 g (6,5 mmól) a-2,2-dimetil-propionsav-jőd-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és 2 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált maradékot leszívatjuk, a nyersterméket kromatografáljuk (szilícium-dioxid, toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegye).
1,3 g (58%) óm szerinti vegyületet kapunk.
2. Kiindulási anyag előállítása
7-(Bróm-acetil-acetamido)-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a.-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
0,26 ml (3,5 mmól) diketén 20 ml vízmentes metilén-kloridos oldatához -40 °C-on 0,17 ml (3,5 mmól) brómot csepegtetünk, és 30 percig keverjük. Ezután
1.3 g 1. kiindulási anyag előállítási lépés szerint kapott vegyület és 460 mg (3,5 mmól) N-(trimetil-szilil)-acetamid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és 30 perc keverés után az oldatot bepároljuk. A nyersterméket kromatografáljuk (szilícium-díoxid; toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegye), és 0,9 g terméket kapunk.
3. Kiindulási anyag előállítása
7-(2-Bróm-acetil-2-hidroxi-imino-acetamido )-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a.-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
0,9 g (1,7 mmól) 2. lépés szerint kapott vegyület 10 ml vízmentes metilén-kloriddal és 5 ml ecetsavval készített oldatát -10 °C-ra hűtjük és 182 mg (2,6 mmól) nátriumnitrit 1,5 ml vízzel készített elegyével elegyítjük. 30 perc keverés után -5 °C-on 162 mg (2,7 mmól) karbamidot adunk hozzá, és 30 percig keverjük. 10 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattai többször mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. 580 mg (63%) cím szerinti vegyületet kapunk.
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-immoacetamido}-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter
0,57 g (1 mmól) 3. lépés szerint kapott vegyület 5 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 5 °C hőmérsékleten 92 mg (1,2 mmól) tiokarbamidot adunk, és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot 50 ml 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3,8 g nátrium-kloriddal elegyítjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, és 15 ml etil-acetátban és 5 ml acetonban felvesszük. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert leszívatjuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. 135 mg (24%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely az a) vagy a b) eljárással kapott termékkel azonos.
2. a) példa
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-Íl)-2-(Z)-hidroxi-irnino-acetamidoJ-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dimetil-propionil-oxi)-etil-észter diasztereomerek elválasztása
1. Lépés
7-[2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(l-metil-l -metoxi)-etoxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-G.-(2,2-dlmetil-propionil-oxi)-etil-észterek tiszta diasztereomerjei
14,8 g (20,3 mmól) 7-[2-(2-tritil-amino-tIazol-4-il)-2(Z)-(l-metü-l-metoxi)-etoxi-imino-aceíamido]-3-(metoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához 3 ml (20,3 mmól) 1,8diaza-biciklo[5.4.01undec-7-ént csepegtetünk. Az oldatot lehűtjük 0 'C-raés 6,7 g (26,4mmól) a-2,2-dimetil-propionsav-jód-etil-észtert adunk hozzá. Még 2 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten, az oldószert vákuumban leszívatjuk és etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldatot bepároljuk és a 19,1 g szilárd maradékot, amely akét diasztereomer elegyét tartalmazza, kromatografáljuk (900 g SiO2, toluol és etil-acetát 5:1 arányú elegye). Áz első diasztereomert toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. így 2,8 g egyik diasztereomert kapjuk (Rp-0,75, toluol:etil-acetát«l:l) és 3,2 g másik diasztereomert kapunk egységes formában (Rf=0,7).
2. Lépés
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-(metoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dÍmetil-propionil-oxi)-etil-észter tiszta diasztereomerjei
Az 1. lépés szerint kapott diasztereoizomert 10 ml hangyasavban feloldjuk, 2,5 ml vizet teszünk hozzá és 1 órán át melegítjük szobahőmérsékleten. A keletkezett trifenil-karbinolt leszívatjuk és a szűrietet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban leszívatjuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. További tisztításhoz ecetsav-n-butil-észter és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítjuk.
Diasztereomer I: 1,2 g 2,8 g 1. lépésből
Op,: 166 °C felett (bomlik) 'H-NMR (270 MHz, DMSO-d^): δ (ppm)-l,15 (9H, s, terc-butíl), 1,46 (3H, d, CH-CH3), 3,19 (3H, s, OCH3), 3,56 (2H), AB-szisztem, J-6 Hz, S-CH2-), 4,15 (2H, d, CH2OCH3), 5,21 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,83 (IH, m, H-7), 6,64 (IH, s, tiazol-H), 6,87 (IH, q, -O-CH-O), 7,1 (2H, széles s, NH2), 9,5 (IH, d, J-8 Hz, -NH), 11,3 (IH, s, oxún-H).
Diasztereomer Π: 1 g 3,2 g 1. lépésből
Op.: 138 °C felett (bomlik)
HU 205 121 Β ’H-NMR (270 MHz, DMSO-dö): δ (ppm)- (9H, s, terc-butil), 1,47 (3H, d, CH-CH3), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,54 (2H, AB-szisztem, J-6 Hz, S-CH2-), 4,13 (2H, s, CH2-OCH3), 5,19 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,82 (IH, m, H-7), 6,64 (IH, s, tiazol-H), 6,93 (IH, q, -O-CH-O),
7,1 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, d, J-7 8 Hz, -NH), 11,3 (IH, s, oxim-H).
Az 1. és 2. példa a), b) vagy c) eljárása szerint kapjuk a 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket amorf szilárd anyagként.
3. táblázat
Példa m R1 R2 száma ’H-NMR (270 MHz, DMSO-dö), δ (ppm)=
CH3
-CH=CH2
CH3
-CH2-CH3
-ch2och3 .Ή
-OC2H5
CH3
-CH2OC2H5 ch3
-OC2H5
-CH2O-CH2-CH-CH2
CH3
-CH2O-CH2-CH-CH2
-CH2OC2H5
1,05 [9H, s, (CH3)3], 2,25 (2H, s, CH2-tBu), 3,2 (3H, s, OCH3),
3,55 (2H, AB, J-16 Hz, SCH2), 4,15 (2H, s, CH2OCHA 5,20, (IH d, J-6 Hz, 6-H), 5,85 (3H, m, 7-H és OCH2O). 6,15, (IH, s, tiazol-H), 7,1 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, d, NH), 11,25 (IH, széles s, oxim-H)
1,27 (6H, s, CH3), 3,20 (3H, s, OCH3), 3,60 (2H, AB, J-16 Hz,
5- CH2), 4,15 (2H, s, CH2-OCH3), 5,1-5,2 (2H, m, 6-H, CH=CH2), 6,65 (IH, s, tiazol-H), 7,10 (2H, széles s, NH2), 9,47, (IH széles s, NH), 11,25 (IH, s, oxim-H)
0,78 (3H, t, CH2-CH3), 1,10 (6H, s, CH3), 1,50 (5H, m), 3,21, (3H s, OCH3), 3,50 (2H, AB, J-16 Hz, S-CH2), 4,12 (2H, s, CH2-OCH3), 5,18 (IH, d, J-8 Hz, 6-H), 5,83 (IH, dd, J-8 Hz, 7-H), 6,65 (IH, s, tiazol-H), 6,90 (IH, m, -OCH-O), 7,10 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, széles s, NH), 11,28 (IH, széles s, oxim-H)
1,1 (6H, s, 2«CH3), 3,2 (6H, s,OCH3), 4,15 (2H, s, CH2-OCH3),
5,20 (IH, d, J-6 Hz, 6-H), 5,75 (IH, dd, 7-H), 5,85 (2H, AB, -OCH2-O-), 6,7 (IH, széles s, tiazol-H), 9,5 (IH, d, NH), 11,5 (IH, s, oxim-H)
1,1 (3H, t, OCH2CH3), 1,35 (6H, s, CH3), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,85 (2H, q, OCH2CH3), 4,15 (2H, s, CH2-OCH3), 5,2 (IH, d, J-6 Hz,
6- H), 5,8 (IH, dd, 7-H), 5,9 (2H, AB, -OCH^O-), 6,65 (IH, s, tiazol-H), 7,10 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, d, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
I, 1 (3H, 2«t, OCH2CH3), 1,15 (6H, 2«s, CH3), 1,45 (3H, 2«d, CHCH3), 3,2 (3H, 2«s, OCH3), 4,1 (2Η, d, CHzOCHQ, 5,2 (IH, 2»d, 6-H), 5,85 (IH, dd, 7-H), 6,7 (2H, s, tiazol-H), 6,9 (IH, 2»q, OCH-O), 7,10 (2H, széles s, NH2), 9,5 (IH, 2«d, NH),
II, 4 (IH, széles s, oxim-H)
1,5 (3H, 2*d, CH-CH3), 3,25 (3H, 2«s, CHjOCHj), 4,1 (2H, s, CH2OCH3), 5,2 (IH, 2«d, H-6), 5,7 (IH, 2*dd, H-7), 6,7 (IH,
2«s, tiazol-H), 6,9 (IH, 2-q, O-CH-O), 7,25 (2H, széles s,
NH2), 9,5 (IH, d, NH), 11,4 (IH, s, oxim-H)
1.15 (6H, s, CH3), 3,4 (2H, s, alkiI-CH2-O), 4,15 (2H, s, CH2-OCH3),
5.15 (2H, m, olefin H), 5,25 (2H, d, H-6), 5,8 (IH, dd, 7-H),
5,85 (3H,m, olef. Hés OCH2O), 6,65 (IH, széles s, tiazol-H), 7,25 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, d, NH), 11,3 (IH, széles s, oxim-H)
1.45 (3H, 2-d, CH-CH3), 3,2 alkil (3H, 2-s, OCH3), 3,4 (2H, s, CH2O), 3,5 (2H, AB, J-16 Hz, S-CH2), 4,15 (2H, 2-s,
CH2OCH3), 5,15 (2H, m, CH-CH2), 5,25 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,8 (IH, dd, J-6 Hz, 7-H), 5,85 (IH, m, olef. H és OCH2O), 6,65 (IH, s, tiazol-H), 6,9 (IH, 2-q, OCH-O), 7,20 (2H, széles s, NH2),
9.45 (IH, 2-d, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
1,05 (3H, t, CH2CH3), 1,15 (6H, s, CH3), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,35 (2H, széles s, C-CH2-O-), 3,4 (2H, q, -O-CH2-CH3), 3,55 (2H,
AB, J-16 Hz, S-CH2), 4,15 (2H, széles s, CH2-OCH3), 5,2 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,85 (3H, m, H-7 és -CH^OCO), 6,65 (IH, s, tiazol-H), 7,1 (2H, s, NH2), 9,45 (IH, d, J-8 Hz, NH), 11,3 (IH, 5, oxim-H)
HU 205 121 Β
Példa száma m Rl R2 Ή-NMR (270 MHz, DMSO-dő), δ (ppm)-
13 0 H -CH2OC4H9 0,85 (3H, t, J=7 Hz, -CH,-CH3). 1,15 [6Η, s, (CH3)2], 1,25 és 1,45 (együtt 4H, m, -CH2-CH2-), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,35 (4H, -C-CHz-O- és -O-CH2CH3-). 3,55 (2H,AB, J-16 Hz, S-CH2-), 4,15 (2H, s, CH2OCH3), 5,2 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,85 (3H, m, H-7 és -CH2OCO-), 6,65 (IH, s, tiazol-H), 7,1 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, d, J-8 Hz, -NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
14 0 H -ch2-och 1,22 (6H, s, 2*CH3), 2,43 (2H, d, -CH2-OCH, 2,87 (IH, t, -CHrOCH 3,22 (3H, s, OCH3), 3,56 (2H, AB, J-16 Hz, -S-CH2), 4,15 (2H, s, CH2-OCH2), 5,2 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,85 (3H, H-7 és -CH2-OCO), 6,65 (IH, s, tiazol), 7,1 (2H, s, NHZ), 9,45 (IH, d, J=8 Hz, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
15 0 H -o-ch2ch=ch2 1,4 (6H, s, 2»CHj), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,55 (2H, AB, J-16 Hz, -S-CH2), 3,9 (2H, m, OCH2CH-), 4,15 (2H, s, CH2-OCH3), 5,15 (2H, m, -CH2), 5,2 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,85 (4H, m, -CH-, H-7 és -CH2OCO), 6,65 (IH, s, tiazol), 7,1 (2H, s, NH2), 9,45 (IH, d, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
16 0 H -CH2-OCH2CőHj 1,15 (6H, s, 2«CH3), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,45 (2H, s, -CH2O-), 3,55 (2H, AB, J-16 Hz, -SCH2-), 4,1 (2H, AB, CH2OCH3), 4,45 (2H, s, CH2O-benzil), 5,15 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,85 (3H, m, H-7 és -OCH2O-), 6,65 (IH, s, tiazol), 7,1 (2H, s, NH2), 7,35 (5H, m, arom. H), 9,45 (IH, d, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
17 0 H -ch2-och2-c-ch2 ch3 1,15 (6H, s, 2«CH3), 1,65 (3H, s, CH3), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,35 (2H, s, CH2-O-), 3,55 (2H, AB, J-16 Hz, -S-CH2), 3,8 (2H, s, -OCHz-CH-), 4,15 (2H, s, CH2OCH3), 4,85 (2H, d, J-12 Hz, -CH2), 5,2 (IH, d, J-6 Hz, H-6), 5,85 (3H, m, H-7 és -CH2OCO), 6,65 (IH, s, tiazol), 7,1 (2H, s, NH2), 9,45 (IH, d, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
18 0 H -OC4H9 0,85 (3H, t, J-7 Hz, -CH2CH3), 1,3 és 1,45 (4H, 7 Hz, -CH2-CH2-CH3), 1,35 (6H, s, 2«CH3), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,35 (2H, q, J-7 Hz, CH2), 3,55 (2H, AB, J-16 Hz, -S-CH2), 4,15 (2H, s, CH2OCH3), 5,2 (IH, d, J=6 Hz, H-6), 5,85 és 5,9 (3H, q és AB, J=6 Hz, H-7 és CH2OCO), 6,65 (IH, s, tiazol), 7,1 (2H, s, NH2), 9,45 (IH, d, J=8 Hz, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
19 0 ch3 -CH2OC4H9 0,85 (3H, t, J-7 Hz, CH2-CH3), 1,1 (6H, s, 2«CH3), 1,3 (2H, q, J=7 Hz, CH2CH3), 1,45 (5H, 2«d, és q, J=6 Hz, CHCH3 és CH2), 3,2 (3H, 2*s, OCH3), 3,35 (4H, CH2-OCH2), 3,5 (2H, 2·ΑΒ, -SCH2), 4,15 (2H, 2»s, CH2-OCH3), 5,2 (IH, 2-d, H-6), 5,85 (IH, 2-q, J=5 Hz, H-7), 6,9 (IH, 2-q, J=6 Hz, CHCH3), 7,1 (2H, s, NH2), 9,45 (IH, 2-d, J=8 Hz, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H)
20 0 ch3 -oc4h9 0,85 (3H, t, J-7 Hz, CH2CH3), 1,35 (6H, s, 2-CH), 1,45 és 1,5 (7H, m, CHCH3,2-CH2), 3,2 (3H, s, OCH3), 3,3 (2H, m, OCH2CH2-; 3,55 (2H, m, -SCH2), 4,15 (2H, 2-s, CH2OCH3), 5,2 (IH, pszeudo-t, J-7 Hz, H-6), 5,85 (IH, 2-q, J-5 Hz, H-7), 6,7 (IH, s, tiazol), 6,9 (IH, 2-q, CH-CH2), 7,35 (2H, s, NH2), 9,5 (IH, 2-d, NH), 11,5 (IH, s, oxim-H)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű cefem-karbonsav-észterek- ahol m értéke 0 vagy 1,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos 60 alkenii-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy -(CH2)„-OR3 képletű csoport, ahol n értéke 0 vagy 1 és
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely még fenilcsoporttal is helyettesítve lehet, vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport,
HU 205 121 Β ahol az OH-csoport színpozícióban van, és ahol m 0 értéke és R1 hidrogénatom jelentése esetén R2 metilcsoporttól eltérő és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R4 jelentése aminovédőcsoport,
Rs jelentése könnyen lehasítható csoport és
A jelentése kation (Hl) általános képletű vegyülettel - ahol
R1, R2ésmjelentéseafentiés
X jelentése kilépőcsoport (IV) általános képletű észterré reagáltatunk és
R4 és R5 csoportokat eltávolítjuk, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol
R4 és R5 jelentése a fenti és
Y jelentése aktiválócsoport (VI) általános képletű vegyülettel - ahol
R1, R2 és m jelentése a fenti vagy ennek a vegyületnek a sójával (TV) általános képletű vegyületté reagáltatunk, és az R4 és R5 csoportokat lehasítjuk, vagy
c) egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol
Z jelentése halogénatom,
R1, R2 és m jelentése a fentitiokarbamiddal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületeket fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek diasztereomer elegyét elválasztjuk, és az R4 és R5 védőcsoportokat eltávolítjuk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, m, R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy savaddíciós sóját a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal öszszekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU89800A 1988-02-17 1989-02-17 Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU205121B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3804841A DE3804841A1 (de) 1988-02-17 1988-02-17 Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49614A HUT49614A (en) 1989-10-30
HU205121B true HU205121B (en) 1992-03-30

Family

ID=6347539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89800A HU205121B (en) 1988-02-17 1989-02-17 Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5100887A (hu)
EP (1) EP0329008B1 (hu)
JP (1) JP2509689B2 (hu)
KR (1) KR0140886B1 (hu)
CN (1) CN1043042C (hu)
AT (1) ATE183188T1 (hu)
AU (1) AU613152B2 (hu)
CA (1) CA1339421C (hu)
DD (1) DD283629A5 (hu)
DE (2) DE3804841A1 (hu)
DK (1) DK174730B1 (hu)
DZ (1) DZ1324A1 (hu)
ES (1) ES2136591T3 (hu)
FI (1) FI93458C (hu)
GR (1) GR3031542T3 (hu)
HU (1) HU205121B (hu)
IL (1) IL89303A0 (hu)
MY (1) MY104937A (hu)
NO (1) NO173736C (hu)
NZ (1) NZ227990A (hu)
PT (1) PT89729B (hu)
TN (1) TNSN89016A1 (hu)
ZA (1) ZA891162B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3809561A1 (de) * 1988-03-22 1989-10-05 Hoechst Ag Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
ES2215161T3 (es) * 1991-09-07 2004-10-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diastereoisomero del ester 1-(isopropoxicarboniloxi)-etilico del acido 3-cefem-4-carboxilico y procedimiento para su preparacion.
TW212181B (hu) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
DE59308295D1 (de) * 1992-05-21 1998-04-30 Hoechst Ag Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
LT3871B (en) 1993-11-30 1996-04-25 Hoechst Ag Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
DE4418957A1 (de) * 1994-05-31 1995-12-07 Merck Patent Gmbh Cefixim-Zubereitung
SE524569C2 (sv) * 1998-11-20 2004-08-31 Perstorp Ab Förfarande för framställning av en allyloxikarboxylsyra, användning av allyoxikarboxylsyran framställd enligt förfarandet som komponent i oligomera och polymera bindemedel samt 6-allyloxihexansyra framställd enligt förfarandet
AT408226B (de) * 1999-05-05 2001-09-25 Biochemie Gmbh Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2
WO2004048387A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of cefpodoxime proxetil
WO2005019227A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cephalosporin antibiotic
JP2010047550A (ja) * 2008-08-25 2010-03-04 Daicel Chem Ind Ltd アルコキシアルカンカルボン酸エステルの製造方法
KR102515013B1 (ko) 2016-02-04 2023-03-30 애플 인크. 무선 레인징에 기초한 전자 디바이스들의 제어 및 정보의 디스플레이

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
JPS5760345B2 (hu) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
US4203899A (en) * 1974-12-19 1980-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
JPS609757B2 (ja) * 1981-07-16 1985-03-12 三共株式会社 経口用セフアロスポリン化合物
GB8400024D0 (en) * 1984-01-03 1984-02-08 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
JPH0631259B2 (ja) * 1984-02-17 1994-04-27 三共株式会社 経口用セフアロスポリン化合物
DE3809561A1 (de) * 1988-03-22 1989-10-05 Hoechst Ag Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3901405A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-26 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5063224A (en) * 1990-07-09 1991-11-05 Eli Lilly And Company R-cefuroxime axetil

Also Published As

Publication number Publication date
AU3003189A (en) 1989-08-17
DD283629A5 (de) 1990-10-17
NZ227990A (en) 1990-10-26
FI93458C (fi) 1995-04-10
FI890722A (fi) 1989-08-18
TNSN89016A1 (fr) 1991-02-04
FI93458B (fi) 1994-12-30
EP0329008B1 (de) 1999-08-11
EP0329008A2 (de) 1989-08-23
EP0329008A3 (de) 1991-08-28
KR0140886B1 (ko) 1998-06-01
ZA891162B (en) 1989-10-25
ES2136591T3 (es) 1999-12-01
IL89303A0 (en) 1989-09-10
CN1043042C (zh) 1999-04-21
CA1339421C (en) 1997-09-02
NO173736B (no) 1993-10-18
DE58909854D1 (de) 1999-09-16
JPH01249778A (ja) 1989-10-05
NO173736C (no) 1994-01-26
DE3804841A1 (de) 1989-08-31
NO890657L (no) 1989-08-18
US5100887A (en) 1992-03-31
PT89729B (pt) 1994-03-31
AU613152B2 (en) 1991-07-25
KR890013028A (ko) 1989-09-20
USRE34865E (en) 1995-02-21
CN1035509A (zh) 1989-09-13
GR3031542T3 (en) 2000-01-31
FI890722A0 (fi) 1989-02-15
HUT49614A (en) 1989-10-30
JP2509689B2 (ja) 1996-06-26
DK72289A (da) 1989-08-18
DZ1324A1 (fr) 2004-09-13
DK174730B1 (da) 2003-10-06
MY104937A (en) 1994-07-30
PT89729A (pt) 1989-10-04
ATE183188T1 (de) 1999-08-15
DK72289D0 (da) 1989-02-16
NO890657D0 (no) 1989-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE461913B (sv) Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar
HU205121B (en) Process for producing cefalosporing derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2075480C1 (ru) Диастереомеры соединения цефема и их физиологически приемлемые соли, диастереомерно чистые соли соединения цефема и способ их получения
US4966900A (en) Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
KR0166378B1 (ko) 7-아실-3-(치환 카르바모일옥시)세펨 화합물 및 그의 제조 방법
HU201948B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR100257130B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
JP2934809B2 (ja) 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法
US4958019A (en) Intermediates for synthesis of cephalosporin compounds
AU613164B2 (en) Cephalosporin derivatives and processes for their preparation
RU2073680C1 (ru) Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения
EP0304036A2 (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
PT92890A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU205122B (en) Process for producing cefem carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR0157589B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
HU183276B (en) Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4390535A (en) Antimicrobial 7-(α-acylamino-α-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
JPH05262778A (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩