JPS6064987A - セフアロスポリンエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な経口用セフ１０化合物の式し式中、Ｒ
１は水素原子または炭素数１ないし４のアｐキ／Ｌ’基
を、Ｒは炭素数１ないし７のアルキル、炭素数３ないし
Ｔのシクロアルキ〜、炭素数１ないし７のアρコギＶま
たは炭素数３ないしＴのシクロアルキルオキシ基を、Ｙ
は式（式中、Ｒはジ低級アルキルアミノ−低級アルキ／
ｌ／基を示す）で表わされる基を示す〕で表わされる化
合物、その塩及びそれらの製造法に関するものである。

本発明の目的化合物すなわち七７７０スポリンエステ＃
［Ｉ）（以後゛エステル”と略称）は、下式（Ｉｔ）で
示される力〜ボン酸化合物の前駆物質として有用である
。更に詳しくは、エステルＣＩ）はそれ自体殆んど抗菌
作用その他の生物活性を有しないがこれを経口ルートで
人および哺乳動物に投与すると、消化管部位で体内に吸
収されついでエステル加水分解酵素（エステラーゼ）の
作用で加水分解されて、以下に記すように優れた抗菌作
用を有し有用なカルボン酸化合物〔１１〕になる。

〔式中の記号は前記と同意義を示す〕

力μボン酸化合物ＣＪＩ、）は特開昭５１−５６４８７
に記載されておシ、強力でかつ広い抗菌スペクトラムを
有し、特にグラム陰性菌のエシェリヒア・コリー（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）＋　クレープジーラ・
ニューモニアエ（Ｋｌａｂｓ　１ｅｌｌａ　朋μ児叩セ
副）。

プロプウス・ブルガリス（伽ａ阜吐μ俵馴りｊ）および
プロテウス・モルガニ−（Ｐｒｏｔｅｕｓユ圧」通ユリ
、）などの菌に対し強い抗菌作用を示すので、これらの
菌に起炎する人および哺乳動物の感染症の治療に有用で
ある。しかしカルボン酸化合物〔１）は感染した人およ
び哺乳動物に圧射で投与すればその治療に有効であるが
、経口で投与すると体内への吸収が良くない。これは、
力〃ボン酸化合物ＣＩ）が消化管から体内に吸収移行さ
れにくいためである。

もし、経口で投与しても消化管から体内に吸収移行され
そこでカルボン酸化合物〔■〕になるならば、この化合
物はカルボン酸化合物［ｆｌ、）それ自体の有用性に加
えて、 ■　注射に伴う事故、たとえば痛み、局所障害、ショッ
クなどをさけることができる。

■　投薬がより簡便になるなど、 患者にとってよシ好ましい薬物であると云い得る。

本発明者らは、このような有用な化合物を見出すべく研
究を重ねた結果、たとえば化合物〔■〕またはその塩と
式 ０式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同意義を、Ｘはハロゲン原
子を示す〕で表わされる化合物とを反応させる等すると
、エステル〔■〕またはその塩が得られること、得られ
たエステルＣＩ）またはその塩が、それ自体殆んど抗菌
作用を有しないが大または哺乳動物に経口で投与すると
消化管部位で良く体内に吸収移行され、そこでエステラ
ーゼによって加水分解され浸れた抗菌作用を有するカル
ボン酸化合物（１１’　）になること、したがって上に
あげたより好ましい薬物に該当することを見い出した。

本発明はこれらの事実に拮ずいて完成式れた。

セフェム化合物をエステル化して経口投与可能なその前
駆物質を得る試みはしばしば行なわれて来た（例えばＪ
、Ａ、ｔ　ｚ　／＜−（Ｗｅｂｂｅｒ　）及び、Ｗ、Ｊ
、ウィーラー（Ｗｈｅｅｌｅｒ　）著、　Ｒ，Ｂ、モー
リン（Ｍａｒｉｎ）及びＭ、ゴーマン（Ｇｏｒｍａｎ　
）ｆｉ　。

ケミヌトリー　アンド　バイオロジー　オプ　ベーター
ラクタム　アンチバイオティクス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ａｎｄ　１３１ｏ１ｏｇｙ　ｏｆ　β−Ｌａｃｔａｍ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　）＋　Ｖｏｌ　Ｌ　１９８２
＋　アカデミツク　プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
８ｓ　Ｉｎｃ、　）　＋４Ｑ４〜４０７頁美しかし報告
されたセファロスポリンエステルの中には実用に充分な
程経口吸収される化合物は未だ知られていない。

上記式中Ｙは、式 〔式中のＲ３はｏｉＩ記と同意ｆｆ１ｆｒ示す〕で表わ
される基を示す。Ｒ３で示されるジ低級アルキルアミノ
−低級アルキ／１／基の低級アμキ／Ｌ’基としては、
たとえばメチル、エチ／Ｌ／、プロピ／Ｌ’、ブチルの
炭素数１ないＲ４の直鎖状のアルキ／１／基が用いられ
、特にメチル、エチルが窓用される。Ｒ３の具体例は、
たとえばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル
、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジ
エチルアミノエチル、ジエチルアミノグチル、ジプロピ
ルアミノメチ／Ｌ／、ジグロピルアミノエチル基などで
あシ、たとえばジエチルアミノエチ／Ｉ／基などが好ん
で用いられる。従って、Ｙで示される基の具体例として
は、たとえばジエチルアミノメチｌｖ基またはジエチル
アミノエチ／ｌ／基を置換分として有するチアシリ／Ｌ
／−２−イμ基、１，３．４−チアシアシリ／ｌ’−２
−イ／Ｌ’基または１　、’２　、４−チアジアゾリル
−５−イルＭなどであシ、このうち好ましいものは、４
−ジメチルアミノエチル−チアシリＡ／−２−イル糸、
５−ジメチルアミノエチル−チアゾリル−２−イル基、
５−ジエチルアミノエチル アシアシリ／Ｌ’−２−イ／Ｖ基、３−ジメチルアミノ
エチ／ｌ／−１，２，４−チアジアゾリル−５−イル基
である。ｉ　は、水素原子またはたとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、グチル、イソグチ、ＩＩ
／、　ｔ−ブチルなとの直鎖または分校状の炭素数１な
いし４（０１〜Ｃ４＞のアルキμ基を示す。このうち好
ましいＲは、水素原子、メチル、エチル、プロピμ、イ
ソプロピ／Ｌ’などである。また、Ｒ２はたとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブ
チμ、ｔ−ブチ〃、ベンチμ、２．２−ジメチルプロピ
μ、ヘキシル、ヘプテμなどの直鎖状又は分校状の炭素
数１ないし７（Ｃエ　〜Ｃ７）のアルキ／１／基を、た
とえばシクロペンチル、シクロペンチルメチρ、シクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−メチルシクロヘ
キシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロ
ヘキシルなどの炭素数３ないし７（０３〜Ｃ７）のシク
ロアルキル基を、たとえばメトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ｔ−ブ
チルオキシ、ペンチルオキシ、２．２−ジメチルプロピ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシなどの直鎖
状又は分枝状の炭素数１ないし７（０１〜ｃ７　）０ア
ルコキシ基を、たとえばシクロベンチルオキシ、シクロ
ペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロ
ヘキシルメチルオキシ、２−メチルシクロヘキシμオキ
シ、３−メチルシクロヘキシｐオキシ、４−メチルシク
ロヘキシルオキシなどの炭素数３ないし７（０３〜Ｃ７
＞のンクロアルキｐオキシ基ヲ示す。このうち好ましい
Ｒ２は、たとえばイソプロピル、ｔ−ブチル、などの分
校状の炭素数３〜４のアルキ／１／基、たとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシなどの炭、ＦＷ＆ｌＸいし３
のアルコキシＩ＆などである。

エステルＣＩＬＩは、それ自体塩１人性のため、「ｐと
の塩とすることができる。通常、エステルＣＩ）１七〃
に対して酸ｌまたは２モμの酸付加塩を形成する。その
酸付加塩の酸として用いられる好ましい酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン
酸、　ｌ’ｉｔ酸、クエン酸。

コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、安
息香酸、マンデ／ｌ’酸、アメコルビン酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸等のペニシリンあるいはセファロスポ
リンの分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸として
知られている酸が用いられる。エステル〔工〕の酸付加
塩として好ましいものを示せばたとえば塩酸塩などであ
る。エステμ〔工〕またはその酸付加塩におけるアミノ
チアゾ−／Ｌ／ｘは、その互変異性体であるイミノチア
ゾリン基として存在することもある。エステルＣＩ）ま
たはその酸付加塩には、セファロ骨格の４位の力μポキ
ンμ基のエステル部分においてＲ１≠Ｈの時不斉伏素が
存在しているため、これに基づく二種の光学活性体（Ｄ
−異性体、Ｌ−異性体）が存在する。しかしながらエス
テｐ〔Ｉ　〕またはその酸付加塩は、実用的には通常ラ
セミ体でよく、場合によりＤ−異性体またはＬ−異性体
等の光学活性体やこれらの光学活性体の適宜の割合の混
合物を用いることもできる。エステルＣＩ〕ま念はその
酸付加塩は、消化管からの吸収がよく、吸収俊速やふに
生体内酵素により４位力ρボキシμ基のエステル部分が
加水分解されて力〜ポン酸化合物Ｃｌ０）に変換される
。このカルボン酸化合物ＤＩ）は特開昭５１−５６４８
７に記載されておシ、強力でかつ広い抗菌ヌベクトラム
を有し、特にグラム陰性菌のエシェリヒア・コリー（≧
旦り猥−ｘ）　ｉ、　ｃ　ｈ　ｉ　ａｃｏｌｉ）　＋　
９　Ｖ＝　７”　シーフ・ニューモニアエ（す、ｅｂｓ
ｉｅ１国　ｖμ巴塑弁且）、プロテウス・ブルガリス（
す■七摺旦　リ乃卜り堕）およびプロテウス・モルガニ
−（アｒｏｔｅｕｓ−ｍｎｒｇ八蛙Ｙへなどの菌に対し
強い抗菌作用を示すので、これらの菌に起炎する人およ
び哺乳動物の感染症の治療に有用な化合物として知られ
ている。

エステルＣＩ）またはその酸付加塩は経口投与によって
先にのべられた経過をたどりカルボン酸化合物〔…〕の
高い血中濃度をもたらすので、人および哺乳動物のこれ
らの粗間に起炎される感染症の治療、例えば則菌起炎性
、呼吸器感染症および尿路感染症の治療に有効である。

本発明のエステルＣＩ）またはその酸付加塩は、毒性が
低く（ＬＤ５ｏ３！ｊ以上／ｋｇ、マウス（Ｂ：口））
、経口投与が可能であり、自体公知の典学的に許容され
る賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、炭酸力μシウム、
リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、ア
ラビアゴム、力〃ボキシメチルセμロース、ヒドロキシ
プロピμ七ｐロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例
えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク′９）、崩壊
剤（例えば力μボキシメチルカルシウム、りμり等）と
混合して、常法によりカプセル剤、散剤１．＋ｉ４Ｑ粒
剤、頂粒剤、錠剤とするととができる。エステルＣＩ）
またはその酸は加塩に対して約１〜５倍モルの固体有＠
酸（例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、ア
ヌコルビン駿、マンデ／１／酸等）をｒ：ｉｉ！　合し
、常法により顆粒全製造することができる。この顆粒は
公知方法によりカプセル剤１錠剤等にすることができる
。

投与量は成人１人に対してエステμＣＩ）またはその酸
付加塩を１日＠０．３〜５ｆ、より好ましくは０．５〜
３ｇを３〜４回に分けて与えることができる。

本発明のエステルＣＩ）またはその酸付加塩は、自体公
知の方法（例えば、特開昭５１−５６４８７゜特開昭５
３−２１１９２．特開昭５７−７７６９０等に記載の方
法）でカルボン酸化合物（ｘｉ　〕から製造することが
できる。

具体的には、カルボン酸化合物ＣＪｌ　３　’ｌたはそ
の塩と化合物〔１１〕とを反応させることにより贋造さ
れる。

上記一般式ＣＩＴＩ）において、Ｘでボされるハロゲン
としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる
。このうち、Ｘがヨウ素をボず化合物ＣＭ　〕即チヨー
ドエチρアンラードを用いるエステル化が好ましい。化
合物Ｃ，１１１）は、Ｒ１≠Ｈのノ」４合不斉炭素原子
を有しているので自体公知の手段により光学分割を行な
い、Ｄ−異性体或いはＬ−異性体、あるいはこれらの混
合物として反応に供することができる。カルボン酸化合
物しＩＩ〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機１竣
、例えばシュウ酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等の有機酸
などの酸付加塩、あるいは例えばナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、コリジン。

μチジン等の有機アミン等の塩基との塩として反応に供
してもよい。このエステル化反応において、原料化合物
〔Ｊ１１〕は力μポン酸化合物〔ｌ）またはその塩に対
して約１〜１．５倍モル用いる。このエステル化反応は
、通常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。かかる溶媒
としては、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記）。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡＣと略記）
、ヘキサメチルホヌホロトリアミド（以下１（ＭＰＡと
略記）等のアミド類、例えばジクロルメタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化伏化水素類、例えばジメチルスルホ
キシド（以下ＤＭＳＯト１Ｉ１３記）、ヌルホヲン等の
スルホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロ７ラ
ン（以下ＴＨＦと略記）等のエーテル類、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニ
トリル等のニトリル類、液化無水亜硫酸などが用いられ
る。このうち特に好ましい溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、
ＨＭＰＡ　、アセトン、ア七トニトリμ、液化無水亜硫
酸等である。このエステル化反応は、一般には一２０〜
２０°Ｃの温度で実施され、触媒はなくてもよいが、例
えば１８−クラウン−６等の相聞移動触媒などの触媒を
用いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場
合は、この溶媒のｂＩ点（−１０°Ｃ）近くすなわち−
１０〜−２０°Ｃで実施するのが好ましい。この反応に
要する時間は、反応剤、溶姪の種ツＪ１等によって変動
するが、一般に１０分から６時間程度である。

ざらに、エステルＣＩ）または酸付加塩は一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同意義を示す〕で
表わ式れるアミノ化合物またはその酸（＝Ｊ加塩（〔ｌ
〕で述べたごとき塩など）またはそのＮ−シリ／ｌ’誘
導体と、例えば特開昭５１−５６４８７に開示の方法で
、式 で表わされる２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ
／Ｌ／）酢酸またはその反応性誘導体とを反応させるア
シル化反応によシ、あるいは化合物ＣＩＶ）と式 ％式％ し式中、又は前記と同意義を示″ｊ−〕で表わされるソ ４−ハロゲノ−３−オキソプ６ハロゲニドとを反応させ
て式 〔式中、Ｘ　、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同意義〕で
表わされる化合物〔■〕を得ついでこれにチメ尿素を反
応させることによっても製造できる。

アミノ化合物ＣＩＶ）と化合物〔Ｖ、）との反応でエス
テルＣＩ）またはその酸付加塩を５・３！造する際、化
合物〔■〕のアミノ基は保餓されているのが好ましく、
このアミノ基の保訟基としては、自体公知のアミノ基の
保護基、例えばｔ−プトギシ力ルポ二μ、カルボキシベ
ンジルオキゾ、２−ヒじ１１キシ−１−ナフトカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルポニ／し、２−エトキシト
力ルポニル−１−メチルビニルおよび２−メトギンカル
ボニ／ｌ／−１−メチルビニル基などが用いられる。

本反応において化合物ＣＶ、）はその反応Ｅｌｓ　？、
Ｑ　４俸として用いてもよく、例えば対応する酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活１′１ミ
化エヌテｐ等の反応活性誘導体どしてアシル化反応に供
される。このうち好ましくは混合酸無水物。

活性化エステルなどである。活１生化エヌテｐとしては
、タトえばｐ−ニトロフェニルエステル、２゜４−ジニ
トロフェニルエステル、ペンククロルフエニμエステル
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル 伏酸モノメチルエステ／Ｉ／，炭酸モノイソブチルエス
テルなどの度酸モノエステルとの混合酸無水物やピバリ
ン酸やトリクロ／Ｌ／酢酸などのハロゲン置換されてい
てもよい低級（炭素数２〜５）アルカン酸との混合酸無
水物が用いられる。

化合物〔Ｖ）を遊離酸または塩の扶宅で使用する場合適
当な縮合剤音用いる。適当な縮合剤としては、たとえば
、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなｉｆ　、　Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ　、
　Ｎ’−カルボニルイミダゾール、　Ｎ　、　＊−チオ
ニルジイミダゾー〃のようなアゾフィト化＆ｈ、Ｋ−エ
トキクカμボニ／ｌ／−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン、オキシｔＫ化リン、７μコキシアセチレン
（例えば、エトキシアセチレン等）などの脱水剤などが
用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカル
ボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、ジイソブチルケトン。

ＴＨＦ、酢酸エチｐ、ジオキサン、アセトニトリ／Ｉ／
、クロロホｌレム、ジクロμメタン、ジクロロエチレン
、ピリジン、ジメチルアニリン、ＤＭＦ。

Ｄ　Ｍ　Ａ　Ｃ、Ｄ　Ｚ、ｉ　Ｓ　Ｏなど本発明の反応
を１１１害しない限シ一般の溶媒またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度はとくに限足きれないが通常／
６却ないし室温で行なわれる。反応が脱酸的に進行する
場合には、必要に応じ塩基を共存させる。この際用いら
れる塩基としては、脂肪族、芳香族または複素顧式窒素
塩基あるいは酪酸またはｉｌｌ酪酸アルカリ金属塩たと
えはトリエチルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−６）ｖホリン。

ピリジン、コリジン、２，６−７レチジン、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭「１夕水素カリウノ・、炭酸水
系ナトリウムなとが繁用される。アシ／Ｉ／化反応が脱
水反応を正体とする場合には、溶媒から水を排除するの
が好ましい。また場合によっては窒素のような小活性ガ
スの中で湿気をさけて操作することもある。反応生成物
が保護ｕｋ有する場合は、自体公知の方法によってｈ設
ｈ’ｓ　をＰＡ：失する。

また、エステルし工〕またはその酸何加塩はアミノ化合
物［ＩＶ）と４−ハロゲノ−３−オキツブ５ジ チルクロリドＣＶｌ　）とを、上記ＣＩＶ　、）とＬＶ
）との反応に準じて反応させ、得られる式〔■〕で表わ
される化合物またはその塩（たとえば〔工〕で述べたご
とき塩など）とチオ尿素と反応させることによっても製
造できる。

化合物〔■〕とチオ尿素との反応においてチオ尿素はそ
のまま用いるのがよいが、チオ尿素のリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩またはア
ンモニウム塩として反応に供してもよい。反応は通常溶
媒中で同者の等モル量ヲ混合することによって実施され
るが、必要に応じ１ないし２当量の塩基の存在Ｆで実施
してもよい。このように反応に適した溶賜としては、例
えば、水、メタノール、エタノール、アセトン。

ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化エチ
レン、ＴＨＦ　、酢酸エチル、ＤＭＦ　、ＤＭＡＣ、Ｄ
ＭＳＯ＆どが用いられる。このうち親水性の溶媒は水と
混合して使用することもできる。

用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等
の灰酸水素アルカリ企Ｓ、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン等の有機３級アミン等の塩基が用い
られる。反応温度は、特に限定されないが、通常冷却下
で行なうのがよい。反応は一般に速やかに進行し１０分
以内で完結するのが普通であるが、場合によっては３０
分以上要することもある。化合物〔■〕は上記の方法ま
たはその他の自体公知の方法によって容易に製造できる
。

上記の反応において、目的とするエステ）ｖ（１〕また
はその酸付加塩に△２−異性体が混入する場合がある。

その場合必要に応じ自体公知の方法、たとえばジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（、Ｔｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｌｓｔｒｙ　
）第１８巻　９８６頁（１９７５年）に記載の方法など
によル△２−異性体をΔ３−異性体に変還させる。とれ
は対応するＳ−オキシド体に酸化することにより△３−
異性体に戻し、ついで還元することによりエステルＣＩ
′３またはその塩にすることにより行なわれる。

生成するエステ／ｌ／ＣＩ　）が遊離型で得られる場合
、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活
性溶媒中に溶解し、これにエステμ〔工〕に対し１〜１
０倍モル程度の酸をｆ’Ｆ用させることにより目的とす
るエステμＣＩ）の酸付加塩とすることができる。

かくして得られるエステルＣＩ）またはその酸付加塩が
ラセミ体で得られる場合、自体公知の手段により光学分
割を行い光学活性体（Ｄ−異性体。

Ｌ−異性体）として４ｉ離することかできる。このよう
にして得られるエステルＣＩ）またはその酸付加塩は自
体公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出
、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

本発明化合物（、Ｉ）の製造法において原料として用い
られるアミノ化合物ＣＩＶ）は、例えば特開昭５１−５
６４８７などに記載の合成法ま念はそれに準じた方法で
得られる化合物〔■〕から、不発明に記載されたのと同
様のエヌテル化反応ついでアミドの加水分解反応を経由
して合成される。

１ 図式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同意η（、Ｒ３は
保６されたアミノまた社カルボキンμ糸を有していても
良いアルキμ、アヲ〃キル、アラ／Ｌ’キルオキシまた
はアリル基を示す。〕 アミドの加水分解反応としては例えばジャーナル・オブ
・メデイシナμ・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第１８巻
９９２Ｘ（１９７５年）、西ドイツ公開特許出願第２４
６０３３１号および西ドイツ公開特許出願２４６０３３
２号などに記載されている五塩化リンついでアルコ−／
ｌ’を用いる反応が最も良く適用される。

また、原料化合物（ｆｆｉ）は自体公知の手段によシ製
造することができる。さらに化合物ＣｌＩＤは、例えば
次の図式に示される反応によって製造することもできる
。

ａ２ｃｏｃｌ　＋　ＲＣＨ。

（Ｘ、）　ＬＸ［） Ｃ１−ＣＨＯＣＯＲ２ 叡 ”〕Ｘ＝０１ ■又はＢｒ　−Ｃ）ＪＯＣＯＲ，” Ｒ”−”）Ｘ＝Ｉ又はＢｒ 〔上記式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を示す〕 一般式〔狙〕において例えばＸがヨード’ｔｙｒ＜す化
合物即ちヨードエチルアシラードは、酸塩化物〔Ｘ〕と
パラアルデヒドまたはアセトアルデヒドとをルイス酸の
存在下に反応させ、得られるクロロエチルアシラードを
ヨウ化ナトリウムと反応させることにより製造される。

反応の第１段階は無水塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩
化スズ等のルイヌ酸触媒の存在下で行なわれる。この反
応は約−４０〜３０″Ｃ１好ましくは約−４０〜ｏ’ｃ
に冷却するか又は約３０〜１４０°Ｃ１好ましくは約９
０〜１４０°Ｃに加熱することにより進行する。

反応時間は反応温度によって異なるが、冷却Ｆでは１〜
３時間程度、加熱丁では１〜６時間程度が適当である。

反応は溶媒がなくても十分進行する。

この第１段階の反応終了後、反応液を蒸留、カラふ処理
などを行うことによりクロロエチｐアシヲートが得られ
る。これをヨウ化ナトリウムと反応させることによりヨ
ードエチルアシラードが得られる（第２段階の反応）。

この第２段階の反応はアセトン、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ等の汎用溶媒の存在下に行なわれる。反応
温度は室温あるいは約４０〜５０℃にまで加温する程度
で良い。反応時間は１５分〜６時間程度、好ましくは１
５分ないし２時聞程度である。

反応生成物のヨードエチルアシラードはそれ自体公知の
手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、
転溶、クロマトグラフィーなどによって単離精製するこ
とができる。

以下参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明
するがこれらによって本発明が何ら限定されるものでは
ない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。

８　：　シングレット ｂ−８二　幅広いシングレット ｄ　：　ダブレット ｄ、ｄ：　ダブルダブレット ｔ　：　）リプレット ｑ　ニ　クアルテット ＡＢｑ：　ＡＢ型のクアルテット ｍ　：　マルチプレット ｂｐ　＝　沸点 Ｍ　ｅ　：　メ　チル Ｅ　ｔ　：　エチル ｔ−Ｂｕ：　ｔｅｒｔ−ブチル 参考例−１ ７β−［２−（２−アミノチアゾ−ｔＬ／−４−イ／ｌ
／）アセトアミド）−３４（［２−（２−ジメチルアミ
ノエチ〜）−１，３，４−チアジアゾ−／Ｌ／−５−イ
〃〕チオメチμ〕セフー３−エム−４−カルボン酸ナト
リウム Ｔβ−［２−（２−アミノチアゾ−／Ｉ／−４−イル）
アセトアミド〕−ａ−ｃアセトアセトキシメチμ〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸４．５ｆを重戻酸ナトリウ
ム１．６８Ｆ、２−（２−ジメチルアミノエチ／ｌ／−
５−メｐカプト−１，ｇ、４−チアジアゾ−ｆｉ／塩酸
塩２．２５９および水１００ｄからなる溶液に加える。

この混液を６０°Ｃの水浴上で５０分間攪拌する。この
混液にＮ−塩酸４０ｒｓｌを加えたのち吸引濾過する。

ろ液を濃縮し、ＸＡＤ−Ｉ［（ロームアンドハース社製
）のカラムクロマトグラフィーに付す。水で展開し、つ
いで３０％アセトニトリルで溶出する。目的物を含む分
画液を濃縮し、凍結乾燥した後、Ｎ−塩酸３ｒｔｔｌに
とかし、セファデックスＬＨ−２０（）７）ｖマシア　
ファイン　ケミカルズ社すψ）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、目的物を含む分画液を凍結乾燥すると標記
化合物の塩酸塩１．９ｇを得る。

Ｔ、ＲＫＢｒ；１７７０．１６８０．１６２０．　１５
４０゜−１ １３６０，１２３０，１１７０，１０６０，７２ＯＮＭ
Ｒ（１００ＭＨｚ、Ｄ２０）δ；３．０５　ＣＦｌ　ｌ
　ＭＭＣ２）　１３．４９及び３．８８（ＡＢｑ、Ｊ＝
１８Ｈｚ、２−■）。

３．７０　（ｓ　、Ｃ）Ｉ２ＣＨ２）　、３．８４　（
ｓ　、Ｃｌ１ｚＣＯ）　。

５　、１７（ｄ　、Ｊ＝５ＥＩｚ　、６−Ｈ）　、５．
６７（ａ　、Ｊ＝５Ｈｚ、７−Ｈ）、６．７２（チアゾ
−、Ｔｌ１５−■）元素分析；Ｃ□９　■２３　Ｎ７０
４　Ｓ４・１．２７１１Ｃ１・１．．５Ｈ２０として計
算値（％）；０３７．１８；　ｕ　４．４３；Ｎ　１５
．９８；　Ｃ１７，３５実ぶりイ＠＜　りろ　）；ｃ　
３７．４５；　Ｈ４，５８；　Ｎ　１５．８１；　Ｃ１
７，４４上記で得た塩ｒ俊塩１．９ｇを水１０ｐ、＋／
にとかＬｌｔｌｌ、炭酸カリ０．７７りを加える。凍結
乾力・埴によって標記化合物２．４１ｆケ得る。

参考例−２ １−（１−ヨードエチ）ｖ）３−エブールバレラート （１）Ｉ−（１−クロロエチ／ｌ／）３−エチルバレラ
−１・ ３−エチル吉草酸クロリド２５１とｆｊ！ｉｔ媒量の（
ｉｌｌ；水塩化亜鉛とを一４０°Ｃに冷却する。投拌丁
１０ｍ１のアセトアルデヒドｌ：　？ｊ哨下し、２１＋
？ｉ　Ｈｉｌかけて反応＋Ｔｋの温度を室温にまで上昇
はせる。反応ｆＩンをシリカゲμカヲムクロマトグヲフ
イー（７０−２３０メツシユ　１００πｌ）に付し、石
油エーテ／ｌ／　３００ゴで浴出する。溶出液金集め減
圧丁に溶］■を留去すると１−（１−クロロエチ／Ｌ／
）バレラート２０ｇが得られろ。

ｂ、ｐ　１００１０２°Ｃ／４５劇■ｇＩＲＣ液１１ｆ
ｉ）ｃＩｒｌｉ　１７６０．　６７ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
Ｃ１３）δｉ０．８７（ｔ、Ｊ＝Ｏｕｚ、５　Ｈ。

ａＨ３ｘ２）、１．１〜１．６（ｍ、４Ｈ，ｃａ３ｘ２
）。

１．７７（ｄ、Ｊ＝６　）１ｚ、３Ｈ，ＣＵ３・ＣＨ）
、２−８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ０）　、
６．５５（ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ９ＯＣＲＣＨ３） 冥素分析値　Ｃ９Ｈよ。０２Ｃ１として計算値；Ｃ５６
、ＩＱ；　Ｈ８，８９ｓ　実測値；　ｃ　５６．１７；
　Ｈ９，０４（２）アセトニトリｌ　１００　ｔｅｌを
４０℃に加温しヨウ化ナトリウム１８ｆを溶解はせる。

この溶液に上記（１）で得られる１−クロロエチル　３
−エチルパレラー）８Ｉを加え、３０分間攪拌する。不
溶物を沖去し、減圧下濃縮する。残留物に石油エーテμ
と５％チオ硫酸ナトリウム水溶液の混液を加え石油エー
テ／ｌ／層を分離する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
後減圧下に溶媒を留去すると標記の化合物６ｆを得る。

ＩＲＣＴａ、膜＞Ｃ１ｌ　；　１７６０ピバロイμオキ
シメチ／Ｌ’、７β−（２−Ｃ２−アミノチアゾ−／Ｌ
／−４−イル〕アセトアミド〕−３−ＣＣＣ２−（２−
ジメチルアミノエチ／Ｌ’）−１，３，４−チアジアゾ
−／ｌ／−５−イル〕チオ〕メチル〕七７−３−エム−
４−カルボキンレート・２塩酸塩 ＩＲ−（２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ’−４−イ／Ｌ
／）アセトアミド）−３−（［：２−１−ジメチルアミ
ノエチ／’）−１，３，４−チアジアゾ−／Ｌ’−５−
イμ〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
ナトリウム０．８１ｆジメチルアセトアミド６ｍｌに溶
解し、水冷−１７、これにピパロイルオキシメチルアイ
オダイド０．５Ｆを一度に加える。この反応液にｌ！ｉ
ｌｉ酸エチ／’　３０　ｍｌ　ｒ水３０ｙｌを加、えふ
りまぜたのち、有機店を分取する。有根層を食塩水で３
回洗沖後、Ｎ−塩酸３ｄと水５ｍｌの混液とでふりまぜ
る。水層を分取し、ＸＡＤＩＩ（ロームアンドハーヌ社
製）のカラムクロマトグラフィーに付し、０．０１　Ｎ
−塩酸にて展開、ついで３０％アセトニトリ／Ｉ／１０
．０１Ｎ塩１凌で溶出する。目的化合物を含む溶出画分
を集めて減圧濃縮後、凍結乾燥すると、標記化合物０．
１５ｆを得る。

Ｂｒ ＩＲ−１；２９６０．１７８０．１７５０．１６８０゜
Ｃ腐 ＋６３０．１５４０．１３７０．１２４０．１１２０゜
９Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍ　ｎ　Ｚ　Ｄ　２０　）δｒ　１
−２５　（ｎ　＋　ｔ−Ｂｕ）　＋３．０６（ｓ、　Ｎ
　Ｍｅ２　）、　３．７２Ｃ８，（ｊ（２ＣＩＩ２）。

３−８ＪＣＯ１Ｃｎ２ｃｏ）、４−２９及び４．４８（
ＡＢｑ　、Ｊ＝１４１（ｚ　、３−ｃｍ、　）　、５．
２３　（ｄ　、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６−ｕ）、５．７３（
ｄ、Ｊ＝４．５ｔＬｚ、？−Ｔ（）。

５．８５及び６　、０３　（ＡＢｑ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、
０ＣＲ２０ＣＯ）。

６．７６（ｅ、チアゾ−／１１５−Ｈ）元素分析；Ｃ２
５■３３Ｎ７０６Ｓ４・２ＨＣ１・２Ｈ２０として計算
値（％）＋Ｃ３９，２６；■５．４．１；　Ｎ　１２．
０２；Ｃ１９，２１ 尖１１す（ａ　（％）；ｃ　３９．４８；　Ｈ５，１１
；　Ｎ　１２．７７；Ｃ１９，１９ 、実施例−２ １−工ｔ１シカμボニルオキシエチル　ＩＲ−［２−（
２−７ミノチアゾー／ｌ／−４−イル〕アセトアミド）
−３−（［２−１−ジメチルアミノエチ）ｖ）−１，３
，４−チアジアゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ
ー３−エム−４−力μポキシレート・２塩酸塩 実施例−１と同イ羨にして、ＩＲ−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イ／Ｌ／）アセトアミドＪ−３−ＣＣ
Ｃ２−（２−ジメチｌレアミノエチｔｖ）　−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル〕チオ〕メｑ−ｙｖ〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ６ムと１−エト
キシカμポニρエチルアイオダイドとを反応させ、標記
の化合物を得る。

工ＲＫＢ五ｌ　ｉ　１７８０．　１７６０．　１６２０
．　１５４０゜１ １３８０、１２７０ ３．０７（ｅ、ＮＭｅ２）、Ｊ、７２（ｅ、ｃＬｉｓｑ
ｃｌｌｚ）　１３．８５（ｂｒ、ｓ、ｃＩ（２ＣＯ，２
−［）、４．００．−４．５０（ｍ、ｃＨ２ｃ１（３，
３ＣＨ２）、５．２３，５．２５（谷ｄ。

Ｊ−５［ｚ＋６−Ｈ）＋　５．７２．５．７４（各ｄ、
Ｊ＝元素分析；　Ｃ２４”３□Ｎ７ｏ４’ｓ　４−２Ｈ
Ｃ１・４Ｈ２０として計↓γ値（％）　ｉｃ　３８．１
９ｉ　Ｈ５，４７蔓Ｎ　１２．９９実測値（％＞　；ｃ
　３７．８３；　Ｈ５，０８；　Ｎ　１２．７０実施例
−３ １−（３−エチμｍパレリルオキシエチ／Ｉ／）７／ｌ
？−［２−（２−７ミ／チアゾ−／Ｌ’−４−イ／ｌ／
）アセトアミド）−３−Ｃ［Ｃ２−（２−ジメチルアミ
ノエチ／Ｌ’）−１，３，４−チアジアゾ−μｍ５−イ
ル〕チオ〕メチル〕セフー３−エム−４−力μボキシレ
ート・３塩酸塩 実施例−１と同様にして、７β−Ｃ２−（２−アミノチ
アゾ−／Ｌ／−４−イμ）アセトアミド〕−３−（［（
２−（２−ジメチルアミノエチ／ｌ’）−１，３，４−
チアジアゾ−／Ｉ／−５−イル〕チオメチμ〕セフー３
−エム−４−カルボン１唆ナトリウムと、１−（１−ヨ
ードエチ／Ｌ’）、３−エチルバレラートを反応させ、
標記の化合物を得る。

０６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍ　Ｈｚ、Ｄ　ｐ　Ｏ）δ；０．７
６−２．５２（ｍ。

ＣＨ３−、ＣＯＣｌＩ２　ＣＨＥｔ　２　）　、３．０
５　（Ｒ、？Ｔ　Ｍｅｐ　）。

３．７０（ｓ　、ＣＨ２ＣＨ２）＋　３−　ａａ（ｂｒ
　ｅ　、ＣＨ２Ｃ０）＋４４−２Ｏ−４−４４（，３Ｃ
ｌＩ２　）　、５−２０（ｄ　。

Ｊ＝４．８Ｈｚ、６−ＩＩ）、５．７２（ｄ、、Ｔ＝４
．８Ｈｚ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１ないし４のア〃
   キμ基を、Ｒ２は炭素数１ないし７のアルキル、炭素数
   ３ないしＴのシクロアルキル、炭素数１ないしＴのアル
   コキシまたは炭素数３ないし７のシクロアルキルオキシ
   基を、Ｙは式（式中、Ｒ３はジ低級アμキルアミノー低
   級アμキ／Ｌ’基を示す）で表わされる基を示す〕で表
   わされる化合物またはその塩。
2. （２）式 〔式中、Ｙは式 （式中、Ｒ３はジ低級アルキルアミノ−低級アルキμ基
   を示す）で表わされる基？示す〕で表わされる化合物ま
   たはその塩と式 し式中、Ｒ１は水素原子またはｖＪ素数１ないし４のア
   〃キ〃基を、Ｒ２は炭素数１ないし７のアルキル、炭素
   数３ないしＩのシクロアルキル、炭つむ数１ないし７の
   アルコキシまたは炭素数３ないし７のシクロアルキルオ
   キシ基を、Ｘはハロゲン原子な示す〕で表わされる化合
   物とを反応させるととを特徴とする特許 止 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
   物またはその塩の製造法。