SU1391502A3

SU1391502A3 - Способ получени производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами

Info

Publication number: SU1391502A3
Application number: SU843749300A
Authority: SU
Inventors: Нисимура Татсуо; Есимура Есинобу; Нумата Митсуо
Original assignee: Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма)
Priority date: 1983-06-02
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1988-04-23
Also published as: SU1512483A3; MX12073A; MX157032A; JPS59225192A; ZA844068B; SU1635902A3; SU1586518A3

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового р да (ЦС) общей формулы C-CU2-C(01-Nll-CV j-CH-S-CH, NN H,N-C-S-CH 0 -С-N-CM-C-CH,-S-C-NK-N где МC(0)-CH(R,)-(-C(0)-OR,; КСН1-СНг-К(СНз)7; RT Н, низший алкил; Rj- С -С ц-алициклоапкил, сво- бодньй или МОНО-, ди- или тризамещен- ный С -С -алкилом; Сз-С -алициклоал- кил - С ,-Сг алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые, как обладающие антибактериальным действием, быть использованы в медицине. Дл вы влени лучшей активности у соединений указанного р да разработан способ синтеза,ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина в виде свободной кислоты и соединени X-CH(R,)-0-C(0)-0-R-2, где X - галоид, и выдел ют свободный ЦС или его адди тивную соль с кислотой. Испытани ЦС показьшают, что они обладают более высокой биологической допустимостью , чем известным антибиотики. 4 табл. g СО со со ел о 1чЭ

Description

см

Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефало-: споринового р да, а именно производ ных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Целью изобретени вл етс получение новых антибиотиков цефалоспо- ринового р да, обладающих более высокой биологической допустимостью.

Сокращени , используемые в примерах: с синглет; б - широкий, д - дублет; дд двойноГ. дублет; т - триплет; KB - квартет; АВ-кв - АВ-квартет; м - мультиплет; квин - квинтет; TMS - тетраметилсилан.

Спектр ЯМР ( дерного магнитного резонанса) измер ют с помощью спектрометра Varian Х-100А (100 МГц, Varian Associates, США).

Пример 1-1. а. Получение . йодометилциклогексилкарбоната.

Раствор 0,78 г хлорметилциклогек- силкарбоната и 1,0 г йодистого натри в 15 мл ацетона перемешивают при

водного раствора хлорида натри . Органический слой отдел ют, промывают 150 мд водного раствора хлорида натри и экстрагируют 40 мл 1 н.сол ной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной СНР20Р (75 - 150 мкм, Mitsubishi Chemical Indu1Q stries, LtD, Япони ), элюирование осуществл ют 0,01, н.сол ной кислотой или смесью 20%-ным ацетонитрилом - 0,01 н.сол ной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извле15 кают, концентрируют в вакууме и лио- филизируют, в результате чего получают 0,70 г желаемого соединени в виде бесцветного порошка.

ИК (КВг), см : 1770; 1680; 1630;

20 1560; 1530.

Спектр ЯМР (DMSO-d), / : 1,02 ,0 (ЮН, 2,84 (6Н, с,

25 К(СНз); 3,64 (2Н, с, CH-jCO); 3,65 (2Н, т, j 6 Гц C-CHjN); 3,72 и

3,S2 (2Н, АВ-кв, j - 18 Гц, 2-Н,);

.... „ .. ... .... ...--4,26 и 4,50 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц,

комнатной температуре в течение 16 ч3-С1Ц); 4,4-4,8 (1Н, м )/ ) и затем концентрируют в вакууме. Ос- 30 Н -

таточный продукт экстрагируют простым4,79 (2Н, т, j 6 Гц, C-CHjjN); 5,15

эфиром и растворитель отгон ют в ва-(Ш, д,. j 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш, кууме, в результате чего получают целевое соедине1ше в виде бледно-жел-

дц, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j 6 Гц, ) 6,65

того масла.

Спектр ЯМР (CDCl,), сГ: 0,7-2,3

(ЮН

, м. Х .70 (1Н,

5,95 (2Н, с, ).

б. Получение дигидрохлорида цикло- гексилокснкарбонилоксиметил-7- 2- -(2-аминотиа зол-4-ил)ацетамидо J-3- (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра-

водного раствора хлорида натри . Органический слой отдел ют, промывают 150 мд водного раствора хлорида натри и экстрагируют 40 мл 1 н.сол ной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной СНР20Р (75 - 150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries , LtD, Япони ), элюирование осуществл ют 0,01, н.сол ной кислотой или смесью 20%-ным ацетонитрилом - 0,01 н.сол ной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают , концентрируют в вакууме и лио- филизируют, в результате чего получают 0,70 г желаемого соединени в виде бесцветного порошка.

ИК (КВг), см : 1770; 1680; 1630;

1560; 1530.

Спектр ЯМР (DMSO-d), / : 1,02 ,0 (ЮН, 2,84 (6Н, с,

К(СНз); 3,64 (2Н, с, CH-jCO); 3,65 (2Н, т, j 6 Гц C-CHjN); 3,72 и

(Ш, д,. j 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш,

дц, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j 6 Гц, ) 6,65

(1Н, с, тиазол 5-Н) 9,24 (1Н, д,

j 8 Гц, CONH); 9,3 (б) 1,4 (б). Рассчитано, %; С 39,05; Н 5,29;

N 15,76.

CnHg5N90,S3 2НС1 2,5НгО Найдено, %: С 39,02; Н 5,06;

N16,00.

Соединени , полученные согласно примеру 1-1, представлены в табл. 1

ЗОЛ-5-ИЛ тио етил цефг-3-ем-4-карбок-дс вместе с их физико-химическими консилата .

Раствор йодметилциклогексилкарбо- ната, полученного как описано выше, в 5 мл диметилформамида ввод т при охлаждении льдом и при одновременном перемещивании н виде одной порции в раствор 1,8 г калий-7 - 2-(2-аминотиа зол-4-ил) ацетамидо -3-Ц 1 - (2- -диметиламиноэтил)- I Н-тетразол-5-ил - тиo мeтил цeф-3-eм-4-карбоксилата в 15 мл диметилформамида. Смесь далее перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 150 мл этилацета та и 1 50 мл охлаж/денного льдом 20%-ного

50

55

стантами.

Пример 2-1.

Способ А.

Получение 1-йодэтилциклогексил- карбоната.

Раствор 1,65 г 1-хлорэтилциклогек силкарбоната и 5,0 г йодистого натри в 50 мл ацетонитрила перемешивают при 70°С в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаточ ный продукт концентрировани экстрагируют простым эфиром. Экстракты соедин ют и выпаривают в вакууме с

0

5

стантами.

Пример 2-1.

Способ А.

Получение 1-йодэтилциклогексил- карбоната.

Раствор 1,65 г 1-хлорэтилциклогек- силкарбоната и 5,0 г йодистого натри в 50 мл ацетонитрила перемешивают при 70°С в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрировани экстрагируют простым эфиром. Экстракты соедин ют и выпаривают в вакууме с

31391502

целью удалени растворител , в результате чего получают желаемое сое динение в виде бледно-желтого масла. Спектр ЯМР (CD,CN), IMS (внешний

NCCH,),; 3,66 (2Н, с, ); 3,66 (2Н, т, j 6 Гц, C-CHjN); 3,73 и 3,96 2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-Н,); 4,29 и 4,56, 4,34 (2Н, АВ-кв, б, с,

м.

эталон), с.: 0,7-2,3 (ЮН, м, ); (

); .82 (2Н, т, j 6 Гц,

2,18 (ЗН, д, j 6 Гц, -СНр; 4,1 (1Н, м. XZ) J 6 Гц, JCHO).

Получение дигидрохлорида 1(цик- логексилоксикарбонш1Окси)этил-7Л 12- -(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо 3 -t til -(2-диметиламиноэтил-Ш-тетра- зол-5-ил тиоЗметил цеф-3-ем-4-карб- оксилата.

В 30 МП диметилформамида раствор ют 3,6 г калий-7/ь- 2-(2 аминотиа- ЗОЛ-4-НП)адет амидо-3- Г Ц1-(2-диметил- аминоэтил)-т 1Н-тетразол-5-ил тио -метил -цеф-З-ем-4-карбоксилата , и в этот раствор ввод т при охлаждении льдом и с одновременным перемешиванием в виде одной порции раствор 1- йодэтйлциклогексилкарбоната, полученного как указано вьше, в 5 мл диме- . тилформамида. Смесь дополнительно перемешивают в течение п ти минут и Затем вливают в смесь 150 мл охлажденного льдом 20%-ного водного раствора хлористого натри и 130 мл этилацетата. Органический слой отдел ют , промывают двум порци ми по 150 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и экстрагируют 40 мл 1 н.сол ной кислоты. Экстракт подвергают разделению в хроматографи- ческой колонке, наполненной Diaion MCI® Gel СНР 20Р (75-150 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Япони ), элюирование осуществл ют по-

C-CH,N); 5,14, 5,18 (IH, каждый д, ° j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (1Н, каж дый дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н), 6,81; 6,89 (1Н, каж дый KB, j 6 Гц, OCHO)i 9,27; 9,31

15 (IH, каждый д, j 8 Гц, CONH); 9, (б); 11,6 (б).

Рассчитано, %: С 40,30; Н 5,39; N 15,66.

С E 3-,K,0,S,- 2НС1 2Н jO 70 Найдено, %: С 40,31; Н 5,32; N 15,82.

Способ В. Раствор 12,5 г 1-хлор- этилциклогексилкарбоната и 36 г йодистого натри в 150 мл ацетонит- 25 рила перемешивают при в течени 70 мин и в этот раствор ввод т при одновременном охлаждении льдом 200 мл простого эфира и 200 мл насыщенного водного раствора хлористо- 30 го натри . Эфирный слой удал ют,

промывают 200 мл насьщенного водного раствора хлористого натри , 50 мл 5%-ного тиосульфата натри и 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натри в указанном пор дке и высушивают над безводным сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют в вакууме, в результате чего получают 1-йодэтилциклогексилкарбонат в /1Q виде бесцветного масла. В этот продукт ввод т 30 мл диметилацетамида дл получени раствора.

Одновременно с этой процедурой

35

15 г калий-7(1-Г2-(2-аминотиазол-4- следовательно 0,01 н.сол ной кислотой -ил)ацетамидоJ-3- 1-(2-диметш:- и 20%-ным ацетонитрилом - 0,01 н.со-. ь ,„„„„,„„ ,,,,„„7„. л ной кислотой, фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают., конценаминоэтил )-1Н-тетразол-5-илJTHojMe тил цеф-3-ем-4-карбоксилата раствор ют в 150 мл диметилацетамида и при

трируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 0,96 г желаемого соединени в виде бесцветного порошка.

ИК (КВг), 1780; 1750; 1680; 1620; 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-di),c/ : 1,0-2,2

(10Н, м, -(3); 1,52; 1,55 (ЗН, д, j 6 Гц) 0-СНО-); 2,86 (6Н, с.

СНз

м.

(

C-CH,N); 5,14, 5,18 (IH, каждый д, j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (1Н, каждый дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н), 6,81; 6,89 (1Н, каждый KB, j 6 Гц, OCHO)i 9,27; 9,31

(IH, каждый д, j 8 Гц, CONH); 9,4 (б); 11,6 (б).

Рассчитано, %: С 40,30; Н 5,39; N 15,66.

С E 3-,K,0,S,- 2НС1 2Н jO Найдено, %: С 40,31; Н 5,32; N 15,82.

Способ В. Раствор 12,5 г 1-хлор- этилциклогексилкарбоната и 36 г йодистого натри в 150 мл ацетонит- рила перемешивают при в течение 70 мин и в этот раствор ввод т при одновременном охлаждении льдом 200 мл простого эфира и 200 мл насыщенного водного раствора хлористо- го натри . Эфирный слой удал ют,

промывают 200 мл насьщенного водного раствора хлористого натри , 50 мл 5%-ного тиосульфата натри и 200 мл насыщенного водного раствора хлористого натри в указанном пор дке и высушивают над безводным сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют в вакууме, в результате чего получают 1-йодэтилциклогексилкарбонат в виде бесцветного масла. В этот продукт ввод т 30 мл диметилацетамида дл получени раствора.

Одновременно с этой процедурой

15 г калий-7(1-Г2-(2-аминотиазол-4- -ил)ацетамидоJ-3- 1-(2-диметш:- ,„„„„,„„ ,,,,„„7„.

аминоэтил)-1Н-тетразол-5-илJTHojMe тил цеф-3-ем-4-карбоксилата раствор ют в 150 мл диметилацетамида и при

охлаждении льдом (внутренн температура 5 С) в этот раствор ввод т в виде одной порции приготовленный как указано вьшзе раствор 1-йодэтил- циклогексилкарбоната в диметилацет- амиде с последующим тщательным пере мешиванием в течение 5 мин. Затем быстро ввод т 100 мл 2 н.раствора хлористый водород - простой эфир и смесь перемеимвают в течение п ти минут, после чего ввод т 300 мл

простого эфира, в результате чего получают клейкое вещество. Верхний слой декантируют и в это клейкое вещество ввод т 300 мл простого эфи ра с последующим перемешиванием, после чего верхний слой удал ют путем декантации (повтор ют дважды). Клейкое вещество раствор ют в 200 мл

Примеры 2-2 - 2-20. Соединени , полученные таким же, образом как и в способе примера 2-1, приведены в табл. 2 вместе с их физико- химическими константами.

Пример 3т1, Днгидрохлорид дигидрад 1-(циклог ексилоксикарбонил- окси)этил-7/V- 2-(2-аминотиазол-4-ил) 1 н.сол ной кислоты и промывают 2 pa-jg ацетамидо -3- 1-(2-диметиламино- эа этиладетатом порци ми по 200 мл.этил)1Н-тетраэол-5-ил тио метил цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,5 г),,полу ченный как описано в примере 2-1,

подвергают разделению в хроматограВодный слой пропускают через хроматографическую колонку, наполненную

Diaion MCI® Gel СНР20Р (70-150 мкм,

Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, 5 колонке, наполненной Diaion

Япони ), элюирование осуществл ют MCI Gel СНР 20Р (75-150 мкм Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Япони ), Элюирование колонки осуще-

5%-ным ацетонитрилом - 0,01 н,сол ной кислотой и 30%-ным ацетонитрилом - 0,01 н,сол ной кислотой в указанном пор дке. Фракции, содержащие 20 «сол ной кислотой. Фракции желаемый продукт, соедин ют, кон- элюата (780-900 мл) собирают и лио- центрируют в вакууме и лиофилизируют, в результате чего получают 8,0 г ди- гидрохлорида 1-(циклогексилоксикар-

ствл ют 20%-ным ацетонитрилом филизируют , в результате чего получают 190 мг бесцветного порощка. Этот продукт вл етс одним из ди-

бонилокси)этил-7/ - 2-(2-аминотиазол- 25 астереоизомеров относительно асимметричного атома углерода в эфирном звене зтого соединени , полученного как описано в примере 2-1, + 36,7° (с 0,215, НгО

ИК (КВг), см- : 1790; 1760; 1695; 1680; 1630; 15АО,

Спектр ЯМР (mSO-d), ifi 0,9-2,1

/-ч

(ОН, м, ); .55 (ЗН, g, j -4-ил )ацетамидо -3- l- 2ддимeтил- aминoэтил-lH-тетразол-5-илJтиoJмe- тил цeф-3-ем-А-карбоксилата в виде бесцветного порощка.

Рассчитано, %: С 38,57} Н 5,63; jQ N 14,99

,7N,biSj 2НС1 4HiO

Найдено, Z: С 38,35; Н 5,33; N 14.95,

ИК (КВг), 1780; 1750; 1680; - 6 Гц, СН,); 2,83 (6Н, с, Н(СНз)); 1620; 1540, . 3,62 (2Н, с, CHACON); 3,64 (2Н, т,

Спектр ЯМР (Varian ЕМ-390j 6 Гц, ); 3,69 и 3,91 (2Н,

(90 МГц), DMSO-dt), ,f: 1,0-2,2 (ЮН, АВ-кв, j 18 Гц 2-Нг); 4,27 и 4,53 м,). 1,52; 1,55 (ЗН, каждый д, 2Н. АВ-кв, j 13 3-СН,) 5 4,(Ь.

ЛГ

1|

j - 6 Гц); O-(J;H-O ; 2,85 (6Н, с, СНз

N(CH,),); 3,66 (2Н, с, СН7СО); 3,66 (2Н, т, j 6 Гц, C-CH,N); 3,71 и 3,94 (2Н, каждый , j 18 Гц, 2-Н); 4,26 и 4,56; 4,34 (2Н, каждый АВ-кв, б с, ); ,9 (1Н,

4Г

5,0 (1Н, м, ); 4,78 (2Н, т.

j 6 Гц, ); 5,12 (1Н, д, j - 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш, дд, j 5 и 45 8 Гц, 7-Н); 6,65 (Ш, с, тиазол 5-Н); 6,90 (Ш, KB, j 6 Гц, ОС НО); 9,29 (Ш, д, j 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).

Рассчитано, %: С 39,41; Н 5,51; 50 N 15,32

j °

C-CH-jN); 5,13; 5,18 (1Н, каждый д, j - 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 1Н, каж- ддлй дд, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (IH, каждый KB, j 6 Гц, -ОСНО); 9,27;

9,30 (1Н, д, j - Гц, CONH);- 9,0-10,0 (б); 10,5-12,0 (б).

3915026

Пример 3т1, Днгидрохлорид дигидрад 1-(циклог ексилоксикарбонил- окси)этил-7/V- 2-(2-аминотиазол-4-ил) подвергают разделению в хроматогра «сол ной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и л

ствл ют 20%-ным ацетонитрилом «сол ной кислотой. Фракции элюата (780-900 мл) собирают и лио-

филизируют, в результате чего получают 190 мг бесцветного порощка. Этот продукт вл етс одним из ди-

ричного атома углерода в эфирном звене зтого соединени , полученного как описано в примере 2-1, + 36,7° (с 0,215, НгО

ИК (КВг), см- : 1790; 1760; 1695; 1680; 1630; 15АО,

Спектр ЯМР (mSO-d), ifi 0,9-2,1

/-ч

(ОН, м, ); .55 (ЗН, g, j АВ-кв , j 18 Гц 2-Нг); 4,27 и 4, 2Н. АВ-кв, j 13 3-СН,) 5 4,(

5,0 (1Н, м, ); 4,78 (2Н, т.

j 6 Гц, ); 5,12 (1Н, д, j - 5 Гц, 6-Н); 5,71 (Ш, дд, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 6,65 (Ш, с, тиазол 5-Н); 6,90 (Ш, KB, j 6 Гц, ОС НО); 9,29 (Ш, д, j 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).

Рассчитано, %: С 39,41; Н 5,51; N 15,32

Cj-jHjyNgO Ss 2НС1 Найдено, %: с 39,49; Н 5,60; N 15,23

Примеры 3-2, 1000 - 1160 мл фракций элюата, полученной в хроматографической колонке в примере 3-1, лиофилизируют, в результате чего получают 70 мг бесцветного

порошка. Этот продукт вл етс ди- астереоизомерным двойником продукта примера 3-1. djj - 62,9 (с 0,24 Н,0),

ИК (КВг), см : 1780; 1760; 1680; 1625; 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-dJ, f: 0,9-2,1

(ЮН, м,-0-(); 1,51 (ЗН, д, j

6 Гц, CHj); 2,82 (6Н, с, Н(СНз),); 3,63 (2Н, с, CHjCO); 3,64 (2Н, т, j 6 Гц, C-CHiN); 3,72 и 3,92 (2Н, , j 18 Гц, 2-Н7), 4,30 (2Н,

б. с, З-СНд); 4,2-5,0(1Н, м, -07Г)Я

Н,

4,78 (2Н, т, j 6 Гц, ); 5,16 (1Н, д, j 5 Гц, ); 5,76 (1Н, дд, j 5 и 8 Гц, 7-Н); 6,66 (1Н, с, тиазол 5-Н); 6,80 (1Н, кв, j 6 Гц, ); 9,22 (1Н, д, j 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б).

Рассчитано, %: С 39,41;,Н 5,51; N 15,32 . jTNgO-fS J-2HC1 ЗНгО

Найдено, %: С 39,42; Н 5,60; N 15,09о

П р и м е р 4-1. Получение Т- -йод этил-3,3 ,5 триметилщ1клогексил карбоната.

Ацетонитрил (250 мл) нагревают до 50°С. Ввод т в него 38 г йодистого натри и раствор ют, после чего ввод т 14 г 1 хлорэтил-3,3,5-триме- тилциклогексилкарбоната. Смесь перемешивают в течение двух часов, вли-. вают в 250 мл смеси лед - вода и экстрагируют двум порци ми по

20

25

30

В этот раствор ввод т в виде одной порции с одновременным перемешиванием 1-йодэтил 3,3,5-тримет11лцик- логексилкарбонат. Смесь перемешивают в течение 5 мин и вливают в смесь 300 мл этилацетата и 200 мл смеси лед - вода. Органический слой извлекают и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические слои объедин ют, промьшают трехкратно порци ми по I50 мл смесью лед - вода и трехкратно порци ми по 150 мл насыщенным водным раствором хлористого натри в указанном пор дке и высушивают над безводным сульфа- JTOM магни . Затем растворитель отго- - н ют в вакууме и в остаточный продукт ввод т изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порошок извлекают путем фильтрации, промывают изопропи- ловым эфиром и высушивают, в результате чего получают желаемое соединение .

ИК (КВг), 1780; 1760; 1680; 1620; 1525; 1460; 1380.

Спектр ЯМР (Varian ЕМ 390 , 35 (90 МГц), CDClj): 0,55-2,3 (1бН, м); 1,56; 1,60 (ЗН, каждый д, j 6 Гц); 2,26 (6Н, с); 2,76 (2Н, т, j 6Н); 3,5 (2Н, с); 3,70 (2Н, м); 4,13-4,53

200 мл этилацетата. Экстракты соеди- дОР о

н ют, промывают 150 мл 5%-ного вод-J 5 Гц); 5,33 (2Н, б с); 5,86

ного.раствора тиосульфата натри ,П, м); 6,26 (1Н, с); 6,95 (Ш, м) ;

300 мл воды и 300 мл насыщенного вод-7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j 9 Гц) ного раствора хлористого натри

45

(двукратно) в указанном пор дке и высушивают над безводным сульфатом натри о Затем растворитель отгон ют в вакууме, в результате чего получают желаемое соединение в виде масла. Спектр ЯМР (СОС1з), еГ: 2,25 (ЗН,

д, j 6 Гц, 1-СН-О). I

СНд

Получение 1-(3,3,5-триметилцик о- гексилоксикарбонилокси)этил-7/) -(2-аминотиа9ол-4-нл)ацетамидо -3- (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил1тио метил цeф-3-eJ -4-кapб- oкcилaтa.

50

55

7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j

Рассчитано, %: С 48,83; Н 3,87; N 17,08

э

Найдено, %: С 48,71; Н 5,85; N 17,05

Пример 5-1. Получение 1-йод пропилциклопентилкарбоната.

Раствор 3,11 г 1-хлорпропилцикло- пентилкарбоната и 6 г йодистого натри в 40 МП ацетонитрила перемешивают в течение 60 мин и зате-м концентрируют в вакууме. Остаточный продукт концентрировани распредел ют в 100 мл простого эфира и 100 мл воды. Эфирный спой отдел ют, промывают последовательно 50 мл 5%-ного тиосульфата

0

5

0

В 80 мл диметилацетамида раствор ют 5,6 г калий-7 - 2-(2-аминотиазол- -4-ил)ацетамидо -3-С Г1-(2-диметил- аминоэтил)-1Н-тетразол-5-илJтиoJмe- тилjцeф-3-ем-4-карбоксилата и раствор охлаждают до -5°С.

ИК (КВг), 1780; 1760; 1680; 1620; 1525; 1460; 1380.

П, м); 6,26 (1Н, с); 6,95 (Ш, м) ;

7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j 9 Гц)

7,98 8,05 (1Н, каждый -д, j

Рассчитано, %: С 48,83; Н 3,87; N 17,08

э

Найдено, %: С 48,71; Н 5,85; N 17,05

Пример 5-1. Получение 1-йод- пропилциклопентилкарбоната.

натри и 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и высуши ваиот над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют в вакууме, в результате чего получают желаемое . соединение в виде масл нистого про дукта

Получение дигидрохлорида 1-( лопеитилоксикарбонилокси) пропил-7/3 -t 2(2-аминотиа ол-4-ил)ацетамидо (2-диметиламиноэтил)1Н-тет разол 5-ил тио ме тил цеф-3 ем-4-карб- оксилата.

Раствор 1-йодпропнлциклопентилкар- боната в 10 мл диметилформамида ввод т при охлаждении льдом и перемешивании в виде одной порции в раствор 1,2 г калий--7/з-12(2-аминотиазол-4- -ил)ацетамидо7-3-0 1(2-диметилами- иоэтил)-IН-тетр азол-5-ил тио метил деф-3-ем-4-карбоксилата в 8 мл диме тилформамида. Смесь интенсивно пере-- мешивают в течение 5 мин. Затем в смесь ввод т 20 мл 2 н,раствора хлористого водорода в простом эфире. После перемешивани в течение п ти минут в смесь ввод т 150 мл простого эфира и верхний слой удал ют путем декантации (эта процедура осуществл етс дважды),

После растворени полученного в зкого материала в 20 мл 0,1 н.сол ной кислоты раствор подвергают хро матографическоь разделению в колонке , наполненной Diaion MCI®Gel СНР 20Р (150-300 мкм, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd), элюирование осуществл ют последовательно 10%- ным акрилонитрилом (0,01 н,сол ной кислотой и 40%-ным акрилонитрштом) 0,0 н,сол ной кислотой. Фракции, содержащие желаемый продукт, извлекают концентрируют в вакууме и лиофилизи- руют, в результате чегополучают 0,2 г желаемого соединени в виде бесцветного порошка,

ИК (КВг), см : 1780; 1760; 1680; 1620; 1530; 1380; 1320,

Спектр-ЯМР (DMSO-di),./ : 0,94 (ЗН, т, j 7 Гц); 1,1-2,1 (ЮН, м, 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, j 6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц); 4,26 и 4,52; 4,33 (2Н, АВ-кв, и б с, j 13 Гц); 4,80 (2Н, т, j 6 Гц), 5,02 (1Н, б); 5,14 5,17 (1Н, каждый д, j 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждый дц, j - 5 -и В Гц); 6,66 (111, с); 6,69 6,67 (1Н, каждый

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

т, j 5 Гц); 9,24; 9,28 (1Н, каждый, д, j 8 Гц),

Рассчитано, %: С 39,85; Н 5,45; N 15,49,

С,-,Н S 2НС1 2,5Н,0

Найдено, %: С 39,68; Н 3,35; N 15,55,

Примеры 5-2 - 5-14 о Соединени , полученные согласно способу, описанному в примере 5-1, перечислены в табЛо 3 в месте с их физико-химическими константами.

Пример 6, Получение дигид- уохлорида 1-(циклогексилоксикарбони- локси)этил-7/ 1- 2(2- шшотиазол-4- -ил)ацетамидо -3-t 1(2-диметилами- ноэтил)-1Н-тетразол-5-ил тио метил цеф-З-ем-4-карбоксилата.

7|1,-,2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетами- (2-диметиламиноэтил)-1Н- т5тразол-5-ил тио метил цеф-3- ем-4- -карбоксилат кали (15 г) раствор ют в I50 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренн температура 5 С) к нему в виде одной порции добавл ют раствор 1-хлорэтилциклогек- силкарбоната (20 г) в диметилацетами- де (10 мл) с последующим энергичным перемешиванием при в течение Г 2 ч. Затем быстро добавл ют 100 мл 2 п,раствора х.пористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин. Последующее добавление 300 мл эфира дает клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому веществу добавл ют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего сло с помощью декантации (повтор етс дважды), Клейкое вещество раствор ют в 100 мл 1 н.сол ной кислоты и промывают двум 200 мл порци ми этилацетата. Водный слой подвергают хроматографии на колонке на Диайон MCI ГЕЛЬ СНР20Р (70-150 мк, Мицубиси Кемикал Инда- стриз, Лтд, Япони ), причем элюирование осуществл ют с помощью смеси 5%-ный ацетонитрил - 0,01 н,сол на кислота и 30%-ный ацетонитрил - 0,0 н,сол на кислота в указанном пор дке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объедин ют, концентрируют при пониженном давлении и лио- филизируют. Получают 1,0 г дигидро- хлорида 1-(циклогексилоксикарбонил- окси)этш1-7 г 2-(2-аминотиазол-4-j-m) ацетамидо7 3- L 1 -(2 ;;иметиллминоэтил )-1Н-тетразол-5-ил -тио JMeTH.n J цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 38,57; Н 5,63; N 14,99.

C HjiNjOTS з 2НС1 4Н,0

Найдено, %: С 38,55; Н 5,33; N 1А,95.

ИК (КВг), см : 1780; 1750; 1680; 1620; 1540.

ЯМР (Вариан ЕМ-390 (90 МГц), ЦМСО-d), f; 1,0-2,2 (ЮН, м,

Х); Г, 52; 1,55 (ЗН, каждый д, j 6 Гц); -0-СН-О) 2,85 (6Н,

СН,

N(CHj)); 3,66 (2Н, с ); 3,66 (2Н, т, j 6 Гц, C-CH7N); 3,71 и

3,94 (2Н, АК-кв, j 18 Гц, 2-Н,); 4,26 и 4,56, 4,34 (2Н, каждьй шс. З-СН,); 4,2-4,9 (Ш, м,

ТО ); 82 (2Н, т, j 6 Гц,

); 5,13, 5,18 (Ш, каждый д, j 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (Ш, каждый ДА, j 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с, тиаэол 5-Н); 6,81; 6,89 (Ш, каждый KB, j 6 Гц, -ОСНО); 9,27;

9,30 (Ш, д, j 8 Гц, СОШ); 9,0- 10,0 (ш), 10,5-12,0 (ш).

В 80 мл диметилацетамида раствор ют 5,6 г 7| 1- 2-(2-аминотиазол-4- -ил)ацетамидо -3- t 1-(2-диметиламиноэтил )-1Н- т етр аз ол-5-ил тио метш1} цеф-З-ем-4-карбоксилата кали и раст-

Пример 7. Получение дигид- рохлорида 1-(циклогексилоксикарбонил- , . окси)этил-7((2-аминотиазол-4-ил) pop охлаждают до -5° С. ацетамид -3- Г1-(2-диметиламиноэтилпри перемешивании к раствору за

-1Н-гетразол-5-ил тио метил цеф-3- -ем-4-карбоксилата.

7((2-аминотиазол-4-ил)aцeтaми- дo J-3-t ttl-(2-диметиламиноэтил)-Ш- -тетразол-5-илДтио метил }цефг-3-ем-4- -карбоксилат кали (15 г) раствор ют в 150 мл диметилацетамида и при охлаждении льдом (внутренн температу- ют 200 мл этилацетата. Эти органичес- ра 5 С) в один прием к нему добавл - кие слои объедин ют, промывают тре- ют раствор 1-бромэтилциклогексилкар-м 150 мл порци ми лед ной воды и

боната (20 г) с последующим энергичным перемешиванием в течение 1 ч. Затем быстро добавл ют 100 мл 2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин с последуюп{им добавлением 300 мл эфира , получа клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому

один прием добавл ют 1-йодэтилиикло- гекснлкарбонат, полученный в приме- Q ре 2-1(а). Смесь перемешивают в течение 5 мин и выливают в смесь 300мл этилацетата и 200 мл смеси льда и воды. Органический слой отбирают и водный слой дополнительно экстрагиру-

трем 150 мл порци ми насыщенного водного хлористого натри в указанном пор дке и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл ют изопропиловый эфир. Полученный таким образом белый порощок собирают фильтрованием, промывают

веществу добавл ют 300 vai эфира с 55 изопропиловым эфиром и сушат, полупоследующим перемешиванием и дальнейшим удалением верхнего сло с помощью декантации (повтор ют дважды). Клей-

0

5

0

5

0

кое вещество раствор ют в 100 мл -, 1 Н.СОЛиной кислоты и промывают дву- . м 200 мл порци ми этилацетата. Водный слой подвергают хроматографии на колонке из Диайон MCI ГЕЛЬ СН020Р (70-150 мк, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япони ), при этом элюирование осуществл ют с использованием смеси 5%-ный ацетонитрил - 0,01 Н.сол на кислота и 30%-ньй ацетонитрил - 0,01 н.сол на кислота в указанном пор дке. Фракции, содержащие требуемый продукт, объедин ют , концентрируют при пониженном давлении и лиофилизируют, получа 3,0 г дигидрохлорида 1-(циклoгeкcилoкcи- кapбoнилoкcи)этил-7/ - 2-(2-aминoти- )ацетамидо -3- ГГ1 -(2-диме тиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил1тио 1 метил цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесидзетного порошка.

ИК- и ЯМР-спектры продукта такие, же, что и в примере 6.

Пример 8. Получение 1-(цик логексилоксикарбонилокси)этил-7fir-12- -(2-аминотиа3ол-4-ил)ацетамидо -3- (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил тио метил цеф-3-ем-4-карб-

оксилата.

, . pop охлаждают до -5° С. при перемешивании к раствору за

ют 200 мл этилацетата. Эти органичес- кие слои объедин ют, промывают тре- м 150 мл порци ми лед ной воды и

изопропиловым эфиром и сушат, получа целевое соединение (1,8 г).

ИК (КВг), см- : 1780; 1750; 1675; 1615; 1515; 1450; 1380.

ЯМР (ШСО-Л),сГ: 1,0-2,2 (ЮН, м, 1,52; 1,56 (ЗН, каждый

Я, j 6 Гц); 2,18 (6Н, с, N(№3)) 2,68 (2Н, т, j 6 Гц, aijCH,); 3,39 (2Н, с, ai-|CO); 3,60 и 3,84 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц, 2-11,); 4,16 и 4,50; 4,19 и 4,50 (2Н, кажд1,1й АВ-кв, j - 14 Гц); З-СН,); 4,37 (2Н, т,

j - 6 Гц, ,); 5,07 и 5,12 (1Н, каждый д, j 5 Гц, ); 5,6-5,9 (1Н, м, 7-Н) ; 6,24 (Н, с, тиазол 5-Н); 6,78 (2Н гас, NH г); 6,6-7,0 (1Н, м, ОСНО); 8,77 и 8,86 (1Н,

каждый д, j 8 Гц, CONH).

Пример 9. Получение дигид- рохлорида 1(циклогексилоксикарбонил окси)(2-аминотиазол-4 ил) ацетамидо 3- 1-(2-диметиламино этил)-1Н-тетразол-5-ип тио метил цеф 3-ем-4 арбоксилата.

15 г дигидрохлорида 7 (i-Г2-(2-ами- нот11азсш-4-ил)ацетамидо -3- Г1-(2- -диметила шноэтил)- Н-тетразол 5 -ил 1 тио метил цеф-3-ем-4-карбононой кислоты раствор ют в смеси триэтилами- на (10 г) и диметилацетамида (150 мл) и при охлаждении льдом (внутренн температура 5 С) , к ней в один прием добавл ют раствор 1- хпорэтилциклогексилкарбоната (20 г) в диметипацетамиде (1 О мл), с последующим энергичным перемешивани ем при 20 С в течение 2 Ча- Затем быстро добавл ют 100 мл 2 н.раствора хлористого водорода в эфире и смесь перемешивают в течение 5 мин. При последующем добавлении 300 мл эфира получают клейкое вещество. Верхний слой декантируют и к клейкому вв ществу добавл ют 300 мл эфира с последующим перемешиванием и дальнейшим увеличением верхнего сло с помощью декантации (повтор ют дважды), Клейкое вещество раствор ют в 200 мл 1 н.сол ной кислоты и промывают двум 200 мл порци ми этилацетата. Водный слой подвергают колоночной хроматографии на Диайон МСТ® (ГЕЛЬ СНР20Р (70-150 м, Мицубиси Кемикал Индастриз, Лтд, Япони ), причем элю- ирование осуществл ют смесью ацетонитрил - 0,01 н.сол на кислота и 30%-ный ацетонитрил - 0,01 н.сол на кислота в указанном пор дке. Фракции, содержащие требуемый продукт , объедин ют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют,

,

5

0

) о ,.

0

получа 5,0 г дигидрохлорида 1-(цик- лoгeкcилoкcикapбoнилoкcи)этил-7/ -С2- -(2-аминотизол-4-ил)ацетамидо -3- - 1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5-ил тио метил цеф 3-ем-4-карб- оксилата в виде бесцветного порошка.

Данный продукт показывает те же самые спектры ЯМР и ИК, что и спектры продукта, полученного в примере 6.

Пример 10. Получение дици- трата -(l iклoгeкcилoкcикapбoнилoк- си)(2-аминотиазол-4 --ил )- ацетамидо -3-1 1( -диметилаш но- этил)-1Н-тетразол 5- Ил тио}метил цеф-3-еи-4-карбоксилата.

К раствору лимонной кислоты (500 мг) в 50 мл этилацетата добавл ют раствор 1--( циклогексилокси- карбонилокси)этил -7р-1 2( 2--аминоти )ацетамидо 3 I1-(2 диме- тиламиноэтил)-1Н-тетразол 5-ил тиоЗ метил цеф-3-ем 4-карбоксилата (700 мг) в 3 мл мвтилеихлорида при перемешивании и при охлггждении льдом. Полученный белый порошок со- бирают фильтрованием, промьгоают этилацетатом и сушат, получа целевое соединение (0,9 г).

Рассчитано, %: С 43,37; Н 4,96; N 11,69.

Найдено, %: С 43,31; Н 4,77; М 1,49„

Пример 1 (приготовлени рецептуры)о Дигидрохлорид 1-(цикло- гек силок сикарбонилокси)э - (2-аминотиазол-4-ил )-aцeтaмидo} 3- - I 1 -(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра- зол-5 ил тио метил цеф-3-ем-4-карб- оксилата (382,8 г; 250 г из расчета неэфирного соединени , т..е„ соед1-г- нени II), полученный в примере 2-1, равномерно перемеишвают с 70,5 г оксипропилцеллюлозы н 70,5 г карбок- симетилцеллюлозы и смесь распредел ют порци ми по 261,9 МП (125 мг из расчета неэфирного соединени ) в капсулах.

Пример 2 (приготовление рецептуры ). Дигидрохлорид 1-(циклогек- силоксикарбонилокси)этил-7р 2-(2- -аминотиазол-4-ил)ацетамидо1-3-С Cl- - (2-диметнламиноэ1ил) -1II-тетраол-5- -ил тио метил Зцефг-З ем-4-карбоксил а- та (382,8 г; 250 г из расчета неэфир- ного соединени , то есть соединени (ll)), полученный в, примере 2-1, равномерно перемешивают с 70 г крахмала и 6 г оксипропилцеллюлозы и смесь

таблетируют, в результате чего полу чают 229,4 мг таблеток (125 мг из расчета неэфирного соединени ).

Экспериментальный пример.

Соединени примеров 1-1, , 1,6, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 5-2, 5-7 и в качестве контрольного соединени 1-(этоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир соединени (И), т.е. -Q 1-(этоксикарбонилокси)этил-7/ь- 2-( 2- -аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3- fCl- -(2-димeтилaминoэтшI)-lH-тeтpaзoл-5- -ил тио метилЗцеф-3-ем-4-карбоксилат (далее соединение А) ввод т орально мышам (каждое соединение на одну МЫШЬ ) в дозе 100 мг /кг из расчета его неэфирной формы, т.е. соединени (И).

Биологическа АИС (ввод через рот) .., допустимость АИС (подкожный ввод)

Таким образом, как видно из проведенных предварительных биологических испытаний, новые произв одные сложных эфиров цефалоспорина, получаемые в соответствии с предлагаемым Способом, обладают более высокой би- элргической допустимостью, чем из-

H2N. S

Т K-J-CH CO H

W-T-fS

- водород или низший алкил; RI- С { алициклоапкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный С -Сз-алки- лом, или Cj-Cj-алициклоал- кил- С -С /J-алкил,

YJL -м-

CH CONH-p-f

или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

X-CH-O-C-O-R RI О

где R и R имеют указанные значени ;

X - галоген; . -с«; вьщел ют целевой продукт в свобод-

I MI / j3

ном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.

По прошествии 0,25 ч, 0,5 ч, 1,0 ч н 2,0 ч после ввода концентрацию соединени (И) в кров ной плазме мышей измер ют чашечным методом с исполь зованием Proteus Mirabilis в качестве испытуемого организма. Рассчитьша ют площадь, наход щуюс под кривой концентрации плазмы - врем от О до 2 ч (АИС).

Контрольное испытание,

Осуществл ют подкожный ввод соединени (и) и рассчитывают АИС таким же образом, как описано вьопе,

В табЛо 4 приведена биологическа допустимость, определ ема в процентах по формуле

вестные производные сложных эфиров

цебалоспорина.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных сложных эфиров цефалоспорина общей формулы

N-N

S

SC-OR ,

II

о

Ч --к

1 I

СН2СН2

Н,

СНз

(г)

или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, о т- ли чающийс тем, что.соединение формулы

Р„

Х

(0)

(аск с ттЛ-сн.з У Тсн

t-O-CHr

i-a

3

(ЦЙКПО|М1Г«ЯЛ)

(А) Рассчитано, Zi С Зв,22{ Н 5,13| Я 16,04

Cj,H33N,0,S,-2HCl 2,5HjO

Найдено, %t С 36,19; Я 5,26) Н 16,31

1760} 1680; 1620t 1530$ 1370

ьэ

-CXI

(амсйогвптил)

(A)Рассчитано, Z: С 39,85| Н 5,45; N 15,49 C,THj,R 7S3-2HCl 2,5Н20

Найдено, %: С 37,81; Н 5,66; 1 15,66

(B)I78O; 1760; 1680; 1620; 15«0; U60; 1420; 1370

I-

(шослооктил)

(А) Рассчитано , X: С АО,63; Н 5,60; N 15,23 C,,H,,N,S5-2HC1 2,5Н,0 - Найдено, X: С 40,61; Н 5,61; Я 15,22

(Б) 1760; 1680; 1620; 1530; I45O; 1380

(А) Расеч твно, Zt С 43,04} П 6,21| Н 14,12 С,,Н, j-2HCl 3HjO Найдено, Z: С 43,06; Н 6,14; V 14,26 (циклододещш) (В) 1760; 1690; 1625; 1540; 1470; 1450; 13ЙО

1-6

«

CV

СН,

/({-ментвп)

(A)Рассчитано, %: С 42,10; Н 5,89; N 14,78 ,eN,0,S 2НС1 2,5Н,0

Найдено, Z: С 42,02; Н 6,04; N 14,71

(B)1780; 1760; 168О; 1630; 1560; 1460; 1420; 1375

1-7

(A)Рассчитано, Z: С 42,20; Н М 14,61 C,,H4iN 7S3-2HCl 2,5HtO

Найдено, X: С 42,00; Н 5,42; N 14,83

(B)1780; 1680; 1630; 1540; 1460; 1420; 1380; 1310

(З-барюш)

1-8

Адаиа тип

(A)Рассчитано, %: С 42,75; Н 5,38; N 14,96

CI.HJ.N., 2НС1 2Н

Найдено, 7.} С 42,47; Н 5.38; К 15,00

(B)1770; 1680; 1630; 1540; 1455; 1420; 1370; 1345

сн

.C -«

19139150220

Таблица 1

1,8-2,1 (вН, м) 2,86 (6И, с); 366 (2Н, с); 3,67 (2И, т j 6 Гц){ 3,74 и 3,94 (2Н, АВ-х j - 18 Гц); 4,28 - и 4,52 (2Н, АВ-к j 13 Гц); 4,81 (2Н, т j - 6 Гц); 5,06 (1Н, б); 5,16 (1Ц, д, j « 5 Гц); 5,71 (Ш, д j -5 и 8 Т-ц); 5,74 в 5,90 (2Н, А&-кв j - 6 Гц); 6,48 (Ш, с); 9,28 (1Н, д, j « 8 Гц); 11.6 (е)$ 9,5 (б)

1,0-2,2 (12Н, м); 2,85 (6Н, с); 3,66 (2Н, с); 366 {2Н, т, j 6 Гц); 3,73 и 3,96 (2В, АВ-кв, j 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н, , j 13 Гц); 4,5 -v 5,0 (1Н, M)J 4,81 (2Н, т j - 6 Гц); 5,16 («Н, д, j 5 Гц); 5,72 (Ш, дд, j 5 и 8 Гц); 5,-77 и 5,90 (2Н, ЛВ-кв, j

-6 Гц), 6,68 (1Н, с); 9,28 (1Н, д, j - 3 Гц); 9,3 (б); 11,6 (б)

,,1 (14Н, м); 2,84 {6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 2Н, т, j - 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц);

4,27 и 4,51 (2Н, ЛВ-кв, j - 13 Тц); 4,80 (2Н, т, S - 6 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м); 5,15 (Ш, д, j - 5 Гц);. 8,71 (Ш, дд, j - 5 и 8 Гц); 5,76 и 5,91 (2Н, АВ-тсв, j . 6 Гц); 9,22 (Н, д, j - 8 Гц); 9,3 (б); 11,5 (б)

0,,0 (22Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 2Н, т, j - 6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВпсв, j 18 Гц); А,28 и 4,51 (2Н, ЛВ-кв, j 13 Гц); 4,80 (211, т, j - 6 Гц); 5,71 (1Н, дд, j - 5 и 8 Гц); 5,16 (JH, j - 6 Гц, 4,5-5,0 (1Н, м); 5,76 и 5,90 (2Н, АВ-кв, j - 6 Гц); 6,84 (1Н, с); 9,25 (1Н, д, j - 8 Гц); 9,30 (б); 11,5 (б)

0,75 (ЗН, д, j 6 Гц); 0,87 (6Н, д, j - 6 Гц); 0,6-2,2 (8Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,65 (2Н, т, j

-6 Гц) 3,73 и 3,94 (2Н, АВ-хв, j - 18 Гц); ,0 (1Н, м); 4,27 и 4,51 (2Н, , j - 13 Гц); 4,80 (2Н, т, j - 6 Гц) 5,16 (1Н, A,|j - 5 ГЦ); 5,73 (1В, дд, j - 5 и 8 Гц); 5,78 и 5,91 (2Н, AB-kB, j - 6 Гц); 6,64 (Ш, с); 9,24 (Ш, д, j - 8 Гц); 9,3 (б); 11,5 «О

0,83; 0,86; 0,88 (9Н, каждый с) 0,6-2,6 (7Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с); 3,66 (2Н, 2Н, т, j - 6 Гц) 3,74 и 3,95 (2Н, АВ-кв, j 18 Гц); 4,29 и 4,52 (2Н, АВ-кв, j 13 Гц); 4,4-5,0 (1Н, M)J 4,80 (2Н, т, j - . 6 Гц); 5,16 (1Н, д, j. 5 Гц); 5,72 (1Н, дд, j - 5 и 6 Гц); 5,78 и 5,92 (2Н, АВ-кв, j - 6 Гц); 6,66 (1Н, с){

9.26(1Н, д j 8 Гц); 9,3 (в); 11,5 (в)

1,1-2,6 (4Н, м); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с); 3,64 (2Н, т, j - 6 Гц); 3,71 и 3,93 (2Н, АВ-кв, j - 18 Гц);

4.27и 4,50 (2Н, АВ-кв, j - 13 Гц); 4,79 (2Н, т, j - 6 Гц); 5,15 (1Н, д, j - 5 Гц); 4,4-5,0 (tH, м); 5,64 (1Н. дд, j - 5 и 8 Гц); 5,77 и 5,91 (2Н, АВ-кв, j - : 6 rS; 6,66 (IH, с); 9,24 (IH, д, j 8 Гц); 9,3 (в)| 11,5 (б)

и

I- ш

Ш (Ч

ДС о

Е Ш fO -

00 г ДГ

flk о

1Л - 1Л 1Л

вс о -

к 1Л

« ж

го 1Л 1Г1

1Л CS

« « о

-.;f -

- -

1Л

о о - о

t 00 (М в

м о -

п

«

о t«N о

Я О О

t ь z; о - ж

S

ч

м ig Г

о«

(2 и ас m

с«

о. 8

« ||(Ч|

r« {В Г4

ч in - О

О л

N ж в -

о«

о

«л г to .

« Т. .- 3

R .«« (С 3 а.

m ю в Н q

vo г И en М Я 00 ч

З Я «л чв

1. .«

Г ч ЕС 3S О ГМ а sT м О -. - . I -d- «

СП Ю О О со .г-1 , о|

fl

Е( I /-Ч 1Л x-N О

ни J о

r-tlU t «к

00N

ж - «40 г з: г4

Ч о-

- I о « 1Л - ff

Vi

J

Ч-l -« f

х « « с in

at чо

r-,sO 00-

к - -11 «VJу«

- I Ю -1Ю

2 .

v

о

00

00

о

о « о

Ш чО

- -

(Ч

О -7

ш US

«

ш

:; оав «л

tv|

PS«

(Л fM -I

W

о -

fw

«и::

m

U

и

I

Т

in

35

с: ю л

0) 0)

о

et

о

оо го

t О

1Л

О

vC

-3оо о

I 1ЛО

о

о

Z Ю го - ш

t

о

о

z:

1Л

ю

1Л

.«о

VO 1Л

Г 1Л

о с in

33

- LO Е о - со

к ч « Ч

(П - чО - vj-СТ

о и сГсГ з; оо

CN vO

ко-1

«со .. .

о о о ко vo оо

«J г л г го

ь и: о

- X

р- (U .« ..

о : cf оin

Uо is оош

д)

(Xи з: --

CQ

4Г 1-1

j г

&

х t)

и

k-I

т

ш

in

391502

36

X-S IT

о и

1 «.1

« CS1 «-

« г жгч

«

UO

и

I . и

-f--:v| 5

e « и с / «««

I . 0r «

.n « u - Ш К

« M «w

OB «ГО ОГ ОЧ

вч |« x -

v a lo M . u I /- o ГЧ

sr aJe « «ем

4 00 -) fN4 vC M «- -«r. e

I0 Я «

tj - if c

O e - 1Л

tM ««r «t о

Г4 e

г -

о и (.« ffi

1Лх-ч -

ю и-х U

Гх .-ч tVO

tf ао «

I г о ее и « о

Я Я ж N0

1-1 (М q vO См

- Ч 1Л

«в 3

tt 0(4 к 4В I го «л - Я С

м а «гч

Я «ГО Я М

чо -ч сч н а

- о к к

«Х (М Г4 «

стч Ж Г to Я Я

о г -

о - го - л -п

о

1Л

го со Н - « vf

I- „Я см Н U о и

ош Э

mm к

/-N i ГЧ - .«

X « В -isf I ю ас

ВВ -I «v и - % вз«

-ЬН -,. «ev4

С у г а

« 9

- азот «01 ОО м.

rS о -Ш

Аи 1 Л i fS -4- I к Ь t « к veI «чо 9

-«x-i П Ш

«

( ОО

в в tr и и и 1 ИИ.

ииГнии v

Як--K -

П - i и

ж Ui «

1-1 fS ж T -i О

- - «ч00

о о t. V0

«rn-Slo-

«ел «irt /

-м « во

NO . « - I с

ч о Ш Ц

vp «( о

o -T -s-vfio g.r-iti

:

М

ю

о

оо

ю

- ю

VO .«

«о

ZЮ vO

- -

к«

го ж 00

о

1Л го

1Г( 1Л

о -

СЛЛ

.«

го ш о

ON CN чО оо , VO - го СП

-4 А о о 00 о

го OD

ГЧчО

к „и «со .. .« о -м о

3°- «;с

Н Z о -

3 S5 .«

о ж ct о и «а со г

(Vi и -

cq

«

5 е

9

8

-х

3

ю

сг -

.

1Л

00

1Л

г

г

г

Г-

г

о -

о -

п

ГП

СП CN1

О

го

о

го

ОО 1Л

к . «м I А«

чО

ГО(N

а го

мг

00 -

о

и-1

1Л-

(Ti

см

)

ГО

го

см

го

ю

1Л см

O

го

го

m

- - CM

о -

f I I I

CM

CN

ел

-(П

О 00

о

п сч

о о

и- -.

го

00 es

00

in m

чГ го гО

чО го

О

00

СП

v)

А

СМ

чО

«

о

г

о

U-1 чО

м«ч

-СМ

со

ъ U-1

0

«ч

Г-4t

см

Cvl

м

го

40

f

го

CSI

го

оо го

г г

ел

CTi CM

-.. vjCM

LO

tn

CN Ю

tin

04

X)

CM

CM

in

r

I

in