CS243485B2 - Method of benzothienylglycylcephaelosporines production - Google Patents

Description

Vynález te týká nové skupiny cefalotporinů, které jtou účinné při orálním podání proti grenposttivnín bakteriím.

Cefelotporinová antibLotiké byla roztáhle studována a několik látek z této skupiny ^outonta ^je běžné ^užíváho k ^potírání baateriálních chorob z^půto^bovaných širokou paletou gramppoii^tLvních a gramegaeivních mikroorganismů. Většina těchto sloučenin není účinná při orální aplikaci a tyto látky te tedy obvykle podávají intaamuskulárně nebo ietгaveelsně, což vyžaduje přítomnost odborně vyškoleného personálu. Navíc pak, protože tyto sloučeniny jsou účinné proti širokému spektru mikroorganismů, nelze je obecně používat selektivně .

Existuje tedy potřeba cefalosporinových an^b^ti^ která by byle účinná při orální aplikaci a vykazovala by určitou míru selektivity proti jedné nebo několika skupinám mikroorganismů. Vynález te týká skupiny látek, které vyhoovjí těmto požadavkům.

^V souhlase s tím vzorce I popisuje vynález .(3-beezltieeyl)glycyaamidoce'fallsplriey obecného в a² \ /„3

(I)

COOR ve kterém ^r1 představuje zbytek obecného vzorce

v nichž

R⁷ a R⁸ bud nezávisle ne sobě znamerwjí vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 ež 4 atopy UhLíku, alkoxyskupinu a 1 až 4 . atomy Uhlíku, nitroskupinu, amnoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ai.k^sulírtyímiaosto^nu s 1 e^{ž 4} atomy uhlíto, neto ^R? a ^R® s^polečně tvoří rneeylendioxyskupinu,

A a B bud znamenej atomy vodíku nebo . společné doplňují dvojnou vazbu, o

R. představuje atom vodíku, chránící skupinu aminové funkce, hydroxyskupinu nebo metoxyskupinu a ^r3 znamená atom vo^ku neto

R^fc a Rr společné tvoří seskupení vzorce \/ Z\ kde

M a L nezávvsle na sobě zn^j^ee^nají vždy alkylovou skupinu - β 1 až 4 atomy uhLíku, ^r4 představuje atom vodíky metoxystopinu nebo meeyltio8kupinu^, znamená atom vodíto, metoχ^y8^kupimu^, metylovou s^ku^pinu^, atom halogeny metoxymetylovou skupinu nebo vinylovou skupinu a · r6 představuje atom vodičku nebo chránící stopinu tarboxylové ^fun^ce, s tím omezením, že « znamená hydroxyskupinu nebo metoxyskupinu pouze v případé, že A a B dvojnou vazbu a s tím, že A a B znamenaa! atomy vodíku pouze v případé, ' že ^r3 neznamem^á atom vodíku, a jejich farmaceuticty upotřeb!, teiné soli, kter^to ^látky jsou užitečné jako antibiotika účinná při orálním podání.

Mezi výhodné sloučeniny spadaaící do rozsahu vynálezu náležejí ty látky obecného vzorce I, ve ^kterém R^ znamená - zbyte^k vzorce

^r8 ve kterém

Ύ fi

R' e R° mají shora uvedený význam. ²

Z této skupiny látek jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R- znamená atom vodíku, ohřáni.cí skupinu aminové funkce, hyc^ox^topinu neto metoχyskupimu a ^r6 postavuje atom vodíku nebo chránncí skupinu karbootylové funkce.

Dalěí výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž ^r1 znamená ztyt^ obecném vzorce 'W

R⁸ ve kterém

8

R' a R° mají shora uvedený'význam.

Mezi zvlášť výtodné sloučeniny z ^této skupiny náležej t^y l^átky, v nichž A, B, ^r4 a R& vesměs znamennjí atomy vodíku.

mu

Zvládl výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky oddpovdejcí obecnévzorci ‘ ve kterém

COOR

7

R⁶ a R ⁷ mají shora uvedený, význam.

NejvýhodnnJSÍ jsou ty sloučeniny, . v nichž

R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo metoo^y skup inu, R? představuje metylovou skupinunebo atom chloru a ^r6 znamená atom vodíky a jejic^{h f}armBceuticky upo^ebit^né soH, ja^ko sůl so^dná nebo draselná.

Vynález rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsshující bennooienrlglycylaBidocefalosporinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v komtúrnsci s farmaceuticky upotřebiteniýfa ředidlem, nosičem nebo pomocnou látkou. Výhodným takovým prostředkem je preparát k aplikaci.

Dále vynález popisuje způsob léčby tehteriáloícU infekcí živočichů, který spočívá v tom, že se živočichovi podá účinné mnossví antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě její farmaceuticky upoořebbtelné sooi. V souhlase a výhodným způsobem tohoto ošetřování se benozOielOrlglycylcefaloslorinový derivát podle vynálezu aplikuje orálně k léčbě chorob způsobených g^mp^si^u^ mikroorganismy·

Předem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vsorce I, vy žínající se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce II ve kterém

/11/

5 6 ,'R^J a R mají shora uvedený význam, acylačním činidlem obecného vzorce III

/III/ ve kterém '

A, B, ^R a ' ^r2 mj:í shora uvetaný význam, nebo jeho aktivovaným derivátem, načež se popřípadě vzniklá chráněná kyselina uvedeného otactaho vzorce I, v němž ^r8 představuje ctoránicí sku^pinu tarto^lové funk^ staví této ctoánicí aku^pin^y za vzniku 81ou^čeni.ny otacMho vzorce ^I, v.němž ^r8 znamená atom vod^u, neta/a se ze sloutanlny otactata vzorce I, v němž ^r2 zněměná ctartaicí skupinu aminové funkce, odštěpí teto ctaránicí skupina za vzniku odppoídaajcí aloučeniny obecného vzorce ^I, v němž ^r2 představuje atom voďt^ a získata sloučeni, na otacného vzorce I se popřípadě převede na sůl, nebo se popřípadě získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na odpovídaajcí volný amin nebo kyselinu.

Ve shora uvedeným otacnýc^h vzorcích představuje ^r1 ^benzoti. omylovou s^ku^pinu obecného vzorce

nebo 3-(4,5,6,7-tetreУydootaizotieiylovou) skupinu obecného vzorce <. ^R®

Tyto benzotienylové a tetгahydrsbenzotieiy1oíé skupiny mohou být nesutatituované, ja^k Je tamu v pří^oadί5^, že oba s^ymboly ^R a R⁸ znamenají atomy vodíky nebo monnsutatl.tuovaié^, jek Je tomu v pří^dě, že jeden ze s^ymbolů R' e R⁸ ^edstavuje atom voďíku a druhý má jiný význam než vodík, nebo disutatitavené, jak je tomu v případě, majjíli oba symboly ^R a ^r8 jiný význam než vodík. Zbytek ve významu symtalu R* může být v ^poloze 2, 4, 5, 6 nebo 7 bicyklického kruhového systému. Mzi zbytky ve významu' symbolů ^R a ^r8 náležejí alkyJové t^ku^oln^y s 1 a^ž 4 atomy uhHku, a¹ks^χysku^pin^y 8 1 a^{ž 4} aftomy uhlíku, atomy halogenů, a1keioylθmiioskuoiiy s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyltulfsnplamino8ku^piny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výřezem alkylová skupina s 1 až. 4 atomy uhlíku se míní, jak je v daném oboru ob^klé, přímé nebo rozvětvené nižší alkylové skupiny, jeko skupina metylová, etylová, isopropylová, n-propylová, isobutylová a terc.butylová· Obdobně se alkoxylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku míní rtLžěí alkylové skupiny navázané ne benzotienylový nebo tetrahydrobennzoienylový bicyklický kruhový syst^é^m přes atom kyslíku· Mezi typické alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku náležeeí metouqyskupina, etoxyskupine, n-propoxyskupina, n-but^oxyskup:ina a isobutoxyskupina· Výrazem halogen se označuje fluor, chlor, brom a jod.' Výhoonými halogeny jsou chlor a fluor· *7 8

R' a R mohou rovněž znamenat alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyleminoskupiny s 1 až.4 atomy uhlíku· Mezi typické alkanoylaminoskupiny náležeeí foimylaBinoskupina, acetylaminoskupina a i^sobutyiyl^i^mi^n^oski^I^l.ni^.. Typickými alkylsulfonyyaminoekupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou meeylsulfonylaminoskupina, etklsulfol:ylemLnoskupína a n<-butklsulOo]kfeaminoskupina·

8

Pokud R' a R* se nacházeeí ne sousaddcích uhlíkových atomech, mohou bý spolu spoje^ . ze vznita meey ^Μ^χ^^ρΐ^ ta^kže vznitoe napříktad subbtituent ^r1 odpovíddaící vzorci

• 2

Symtol R* představuje subbtituent na - glycylovém dusíkovém atomu a může zahrnovat atom vodíku e chránící skupinu aminové funkce· Výrazem chránící skupina aminové funkce se míní lbbovolný substituent známý v daném oboru, který je možno navázat na dusík aminoskupiny a podle potřeby snadno odd^š^t· Takovéto chránící skupiny se během přípravy slouCe^z podle vynálezu často poožžvaaí a slouží k zlepšení rozpustnoosi v organických rozpouštědlech a k potlačení pravděpodobného vzniku nežádoucích reakcí probíhajícím v ^ddsledku ^í^mnoosi volné aminoskupiny. I ^kd^{yž l} t^lvu^ceniny^, v nich^{ž R-} znamená chráxdcí skupinu, jsou biologicky účinné, jsou z biologického hlediska nejvíde žádoucí ty látky, v - nichž R* představuje atom vodíku, Ty látky, v nichž R* znamená chránící skupinu am.nové funkce, jso^ tedy primárně užitečné jako meeiprodukty pro syntézu tyhoddnjších volných eminovlvučenii·

Přesný charakter chránicí skupiny aminové funkce nehraje při práci způsobem podle vynálezu rozhrnu^cí úlohu a k danému účelu je možno použžt lbtovolnou z řady dobře známých chrámcích skupin· Typické chráidcí skupiny aminové funkce popsal J· W. Bartoň v Protective Groups in Organbc Ciernissiry, J· F· MOnde, Ed., Plenům Prese, New York, N. Y, 1973, kapitola 2, * a Greene v Protective Groups in Organic Syrnness, John Wiley and Soňa, New York, N· Y., 1981, kapitola 7·

Mezi nejob^vykeeSÍ pouužtelné chrárdcí skupiny aminové funkce náležeeí a^^ylové skupiny β 1 až 10 atomy uhlíku, jeko skupina formulová, acetylová, chloracetylová, UicálvracetklvaZ, propionylová, hexanoylová, 3,3-UiekyáaexanvklvaZ nebo γ-cálvrbžkkrklvaZ, alkoxykerboiyloae skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylové Čáski a arkloxykarbviylove skupiny 8 5 až 15 atomy uhlíku, jako skupina tarc,1žιkoэyk8rbviyloaá, benzyloxkk8rbviylová, 8l1yVo2kfk8гtюiylvvá, 4-iitvbbenzyVoJyrk8rbvikloaZ a ciii8movkkarboriFlvvá, halogenelkoxykarbonylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v altoxylové Čázsi, jako skupina -,2,2-krichloretvxkkarbvιirlová, a arylalkylové a alkenylové skupiny s 1 až 15 atomy uhlíku, jako skupina benzylová, fenetylová, eHylová nebo kriky0oaZ· Mezi další běžně používané chránicí skupiny - aminové funkce náležeeí enamiiny připravené reakcí volné aminosloučeniny β 8 -ketvetteгem, jako s a.cekockanem meeylaatým nebo etylnakým·

243405 б

о

Ve shora uvedených vzorcích může symbol R , kromě atomu vodíku nebo chránící skupiny aminové funkce, společně a R^ tvořit cyklický systém, čímž vzniknou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci

ve kterém

R¹, R^, R^, R⁶, M a L mají shora uvedený význam·

Jako typické příklady takovýchto sloučenin lze uvést acetonidy, v nichž oba symboly M a L znamenají metylové skupiny· Tyto sloučeniny jsou zvláěl užitečné jako antibiotika 8 dlouhou dobou účinku.

Symbol R⁶ ve shora uvedeném vzorci znamená · atom vodíku, kationt adiční soli, jako amoniový kationt či kationt alkalického kovu, například lltný, sodný nebo draselný kationt, nebo chránící skupinu karboxylové funkce. Výrazem ·chránící skupina karboxylové funkce** se označují známé skupiny běžně používané к chránění či blokování karboxylové funkce molekuly cefalosporinů v průběhu chemických reakcí probíhajících na jiných funkčních místech v molekule, a které lze, je-li to žádoucí, snadno odštěpit obvyklými technikami, jako hydrolýzou nebo hydrogenojýzou· Mezi typické chránící skupiny karboxylové funkce náležejí skupiny, které popsali E· Неslam ve shora zmíněné publikaci **Protective Groups in Organic Chemistry”, kapitola 5, a Qreene ve shora citovaná publikaci Portective Groups in Organic Synthesis”, kapitola 5· Jako příklady obvykle užívaných chránících skupin karboxylové funkce lze uvést alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako skupinu metylovou, terč.butylovou β decylovou, halogenelkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako skupinu 2,2,2-trichlorstylovou a 2-jodetylovou, arylalkylové skupiny s 5 až 15 atomy uhlíku, jako skupinu b.enzylovou, 4-metoxybenzylovou, 4-nitrobenzylovou, trifenylmetylovou a difenylmetylovou, alkanoyloxymetylové skupiny a 1 až 10 atomy uhlíku v alkanoylové části, jako skupina ecetoxymetylovou nebo propionyloxymetylovou, a jiné skupiny, jako fenecylovou skupinu, 4-halogenfenacylovou skupinu, ellylovou skupinu, dimetylallylovou skupinu, trialkylsilylové skupiny a 1 ež 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, jeko skupinu trimetylsilylovou, p-p-tolueneulf onyletylovou skupinu, -p-nitrofenyItioetylovou skupinu, 2,4,6-trimetylbenzylovou skupinu, P-metyltioetylovou skupinu, ftelimidometylovou skupinu, 2,4-dinitrofenylsulfenylovou skupinu nebo 2-nitrobenzhydrylovou skupinu.

V souladu s vynálezem se benzotienylglycylcefalosporinové deriváty obecného vzorce I připravují výhodným ecylačním postupem spočívajícím v reakci výchozího 7-aminocefalosporinu obecného vzorce II s benzotienylglycínovým derivátem obecného vzorce III, nebo a jeho aktivovaným derivátem, postupem podle následujícího reakčního schématu:

A

/II/ /III/

Ve vzorcích uvedených v tomto schemta mjí symboly A, B, r' , B², r\ R⁵ a ^R uvedený - význam· shora

Mezi typická bBnzzoienylglyciiove deriváty obvykle používané zsčním reakcím raáLežsjí sloučeniny odpooídající obecnému vzorci k těmto příným konden-

nebo

II

CH-C-Y

I a

NffiT v nichž nají symboly R⁷, R⁸, R² a T n^ř^l.e(^u^jiícC významy:

R7	R8	R2
H	a
H	H	for^i
H	H	H
H	H	for^i
5-C1	H	trichloracetyl
H	H	terč·butoxykarbony1
5-OCH3	H	4-chlorbutyryl
6-OCH3	4-C1	terc.butoxykarbonyl
2-OCHj	5-Br	benzyl
7-OCH2CH3	H	trimeetlsilyl
4-OCH3	5-OCH3	p-nitrobenzyl
2-CL	6-N02
2-Br	,6-NH2	benzyloxykarboinfl
4-F	H	terč·butoxykarbony1
7-CH3	H	allylojykcarbony1
7-1	4-acetyaamlno	2,2,2-trichloretloykarbo^l
4-CH3	H	H
2-CH3	5-CH2-CH3	for^l
7-CH2CH3	H	acetyl
5-CH2CH2CH3	6-F	benzoyl
H	6 -mety lsulf ony 1amino	H
H	5-C1	allyo ©^karbony!
H	H	-CSCHCOOCH3

I

OH

Cl

Cl (jako hydrochlorid)

OCHO

OH

OH

OH

CL

Br

OCHO

OCOCH3

OH

Br

Cl

OH

CL

Br (hydrobromid) Cl

OH

HCHO

Cl (hydrochloria) ococh₃

Cl

CH3

Výřezem aktivovaný derivát se míní derivát udržující karboxylovou funkci acylačního činidla obecného vzorce III v reaktivním stavu ke kondenzaci s primární, .aminoskupinou za vzniku amidické vazby, kterou se ne výchozí cefalosporinový derivát navazuje aéylový postranní řetězec. Vhodné aktivované deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako acylačních činidel k acylaci primárních aminů jsou odborníkům dobře známé. Výhodnými aktivovanými deriváty jsou:

a) halogenidy kyseliny, například chloridy nebo bromidy, nebo

b) a lkanoy logr deriváty, jeko foxmrlaxy- nebo acetoxyakupinu ubbtaužící smíSené anydridy (například sloučeniny, v nichž symbol Y znamená skupinu HCHO nebo COCH^)·

Mezi další způsoby aktivování karboxylové funkce náležejí například reakce karbogylové kyseliny s karbodiimidem (například s N,N'-dicyklohLexylkarbodiimddem či N,h^'—dLi^sopropylkarbodiinildem) za vzniku reaktivního meeiproduktu, který se pak in šitu podrobí reakci s aminoskupinou v poloze 7. Tato reakce je blíže diskutována v dalším textu.

Deriváty bennooienrlglycinu jsou buš komerčně dostupné nebo je lze připrevit o sobě známými metodami. Tak například v britském patentovém spisu č. . 1 399 089 je popsána syntéze 3-benzotienylglyoxylových kyselin a oximů, přičemž posledně zmíněné látky lz^ snadno převést ne benzzoieinrlglyciny. V americkém patentovém spisu č. 3 976 680 je popsán způsob přípravy opticky čistých benzzoieinrlglycinů. Z když k přípravě derivátů be^zoieny^^^^ je mzžno pzuužt kterýkzoi z těchto postupů, spočívá nicméně výhodný způsob přípravy v reakci benzztiofenu či tetrθ^yerubenzztiufenž s derivátem alfa-^ydruχyglycinu, prováděné v přítomnoosi ^fru^^^ové tyeeliny. Tento postup poskytuje ve vysokém výtěžku přímo žádaný 3-benoutienylgУy¢in nebo 3-tetaalyrerubenzoUielnrlglycin, který je možno pot^žt k přípravě sloučenin podle vynálezu.

Stejně jako výchozí deriváty benzzUienrlglycinž jsou i cefalosporinové deriváty, potřebné pro syntézu sloučenin podle vynálezu, snadno dostupné komerčně nebo je lze připravit o sobě známými mitodami. Tak například výchozí 3-halogencefalutpurinuvý derivát lze připrevit metodami popsanými v americkém patentovém spisu č. 3 925 372. 3-mθtylctfαlutpuгiny Jsou dostupné rozšířením kruhu penicClin-tžlfoxidů s následujícím štěpením postranního řetězce. VÝclhozí 3-vinylcefamderivát lze získat postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 3 994 884.

V nástedežící Sássi Jsou uvedeny typické výchozí cefalosporinové deriváty obecného vzorce II, které je možno pov^ž^ k výrobě sloučenin podle vynálezu.

/II/

H

H

H

CH-jO CH)S H

H

CH}

CH·,

CL

H

CH3 -CH2OCH3

-CH=CH₂

H terc.butyl p-nitrobenzyl meeyl

H etyl benzyl

Η⁶

Η

CRO CRS Η

00¾

Br

Η

I ellyl trimetylsilyl terc.butyl

Ne

Kondenzaci derivátů bennotielnrlgllcinž s výchozím 7-8minoctftloiporinem je možno uskut-ečni-t za poožití obvyklých ecylačnich tectaiik. Tak například je možno benzottenyyglycylové acylační činidlo, jako příslušný halogenid kyseliny, . nebo alkenoylo^ldtiváá, jako příetušný formTloxy- nebo acetoxy-antydíiLd, podroobt reakci i výchozím cefaltiptiinem ze běžných ecylačních podmínek· Obecně je výhodné, aby během ecylačních reakcí představoval symbol R ² chránící skupinu aminově funkce a R⁶ chránící skupinu karboxylové funkce· Tyto chránící skupiny slouží k omezení nežádoucích reakcí na minimum e k zvýšení rozpustnou pří^ušných reakčních složek.

Acylační reakce se obecně provádí tak, ie se zhrube ekvimotární rnioožsví benzoUenylglycytovéht acylačního činidla ,(III) (například přísněného helogenidu kyseliny nebo smíšeného antydridu) smísí s výchozím 7-amintcefaltsptrinem. reakce se normálně provádí v ' rozpouštědle rozpou^ejícím obě reakční složky, jako v benzenu, chloroformu, dichlojmetenu, toluenu, Ν,Ν-dimetyltimnвmidu nebo jcetttittilž, a praccje^i se pM teplotě zhrube od -20 °C do 60 °C, Je běžně ukončena asi za 1 až 12 hodin. Je-li to žádouuc, lze při reakci pouužt zhruba ekvimooární množní báze, jako pyridinu, anilinu nebo uhličitanu sodného, sloužící jako akceptor kyseliny· Produkt je možno izolovat z reakční směsi odstraněním rozp^utědi, například odpařením za sníženého tlaku, a v případě potřeby je možno produkt dále čistit běžným způsobem, nappíklad chromíaogreftí, krysaelizací, extrakcí rozpouštědlem nebo jlrými obdobnými mmiodemi.

Při alatrnaUvníi a výhodném způsobu kondenzace benzoUenylglycnnového ^erivátu s výchozím 7leiinoeefaltsptrinei se používá kondenzační činidlo, jako některé z kondenzačních činidel běžně používaných při syntéze peptidů. Mezi typická použ^el-ná kondenzační činidla náležeeí karbodiimidy, jako N,N'-dittllkjrbtdiiiLd, N_lN-diiзtprtpylkarbtdil imid a Ν,Ν-dicyklohtxylkarbtdiiiid, karboxylové činidle, jako karbornlůiiiidazol, iitxyoolidintvé soM, jak^o N-eayl-5'feβIyrlitoxaotliEiLui-3'ližlftnáa, a deriváty chinolinu, jako N-ttoχrkkjbotyl-2-etoэχll,2-dihldrocehncOin.

Kondenzační reakce výchozího 7-^1^0 e^l-osp^lnu s derivátem bennztitnylglycinu za pcou^í kondenzačního činidla známého z chemie peptidů se obecně provádí smísením zhruba ekviiotáгních množií 7ljiinocefl3lti-4lkarbtxylové kyseliny, bennotien<lglycinu a kondenzačního činidla známého z chemie peptidů, a probíhá podle násled^ícího reakčního schématu:

kondenzační činidlo ^V tomto redakčním sc^metu mají symboly R¹, ^r2, R*, ^r6 a sfora uvedený význam.

V průběhu této kondenzační reakce s výhodou představuje R² chránící skupinu aminové funie a R⁶ atom vodíku netio chránící sku^pinu ^rboxylové ^funkce. VSechny chránící skupiny lze pak odštěpit standardními metodami a získat tak antibiotiky účinné sloučeniny podle vynálezu.

I

243405

Kondenzační reakce se normálně provádí v rozpouštědle rozpouštějícím obě reakční složky, jako je dichlormetan, aceton, voda, acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid nebo chloroform, a při teplotě zhruba od -20 do 60 °C je obvykle ukončena zhruba za 10 až 90 minut· Delší reakční doby nejsou ne závadu a pokud je to žádoucí, lze je použít· Produkt, jímž je benzotianylglycyldefalosporinový derivát, se snadno Izoluje jednoduchým odstraněním reakčního rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku· Produkt je možno dále čistit standardními metodami, jako extrakcí systémem kyselina - báze, chromatografií, tvorbou soli apod·

Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu spočívá v použití benzotienyloxinu obecného vzorce t ° »¹II а’-с-с-он

N-B ve kterém r! má shora uvedený význam,

А а В společně tvoří vazbu a

R představuje hydroxyskupinu nebo metoxyskupinu, nebo jeho aktivovaného derivátu.

o

Pokud R znamená hydroxyskupinu, Je tato hydroxyskupina během kondenzační reakce obecně chráněna trimetylsilylovou či p-nitrobenzylovou skupinou, nebo podobnou chránící skupinou hydroxylové funkce· Shora uvedené benzotlenyloximy je možno kondenzovat s výchozím cefalosporinovým derivátem výše popsanými metodami, za vzniku sloučenin obec-

ve kterém r\ r\ R^ a R^ mají shora uvedený význam.

Tyto sloučeniny jsou užitečmé jako meziprodukty, protože se snadno redukují normálními metodami za vzniku benzotienylglycylderivátů podle vynálezu· Kromě toho pak oximy shora uvedeného obecného vzorce, v němž R^ znamená atom vodíku, nebo jejich soli, jsou užitečnými antibiotiky.

Sloučeniny nesoucí nitroskupinu ne benzotienylglycylovém nebo tetrahydrobenzotienylglycylovém postranním řetězci je možno modifikovat za vzniku jiných sloučenin podle vynálezu· Tak například nitroskupinu je možno redukovat běžnou redukční reakcí nebo hydrogenací za vzniku příslušného aminosubstituovaného benzotienylglycylcefalosporinového derivátu, který je možno popřípadě асуlovat reakcí s alkanoylhalogenidem či -anhydridem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo alkylsulfonylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku, na odpovídající alkanoylamino- nebo alkylsulfonylamino-banzotienylglycylemidoca falosporin podle vynálezu.

3

Obdobně se ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž R e R společně představují seskupení vzorce ⁴ C / \ připravují reakcí ketonu obecného vzorce l м-с-ь

3 s tou sloučeninou podle vynálezu, v níž oba symboly R a R^J znamenají atomy vodíku, přičemž reakce se obecně provádí v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako metansulfonové kyseliny apod. Takto vzniklé cyklické sloučeniny, . například výhodné acetonidy, v nichž oba symboly M a L znamenají metylové skupiny, Jsou zvláště užitečné jako orálně aplikovatelná antibiotika, protože jsou dlouhodobě účinné.

Delšími sloučeninami podle vynálezu, u nichž se očekává, že budou zvláši dlouhodobě účinnými antibiotiky, jsou ty látky, v nichž R² znamená alkanoylovou chránící skupinu aminové funkce, Jako formylovou nebo acetylovou skupinu. Takovéto sloučeniny se účelně připravují jednoduchou reakcí benzotienylglycylamidocefalosporinu, v němž R² znamená atom vodíku, s асуlačním činidlem zavádějícím alkanoylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, například s formy1chloridem neboacetanhydridem. Předpokládá se, že tyto N-acylované produkty nejen že budou samy o sobě působit jako antibiotika, ale že budou i prekursory těchto antibiotik v tom smyslu, Že budou v těle živočicha hydrolyzovány ne odpovídající základní benzotienylglycylderiváty.

Protože benzotienylglycylový postranní řetězec cefalosporinů podle vynálezu obsahuje asymetrický atom uhlíku, například představuje-li A vodík, mohou sloučeniny podle vynálezu existovat ve formě optických isomerů, jmenovitě D- a L-isomerů na postranním řetězci. Sloučeniny podle vynálezu je možno к léčbě bakteriálních infekcí živočichů používat jako D,L-směsi nebo, je-li to žádoucí, lze tyto optické isomery separovat a používat individuálně. I když oba tyto isomery jsou účinnými entibakťeriálními činidly, jeví se nicméně jeden z isomerů jako účinnější* Tento účinnější isomer se označuje jako D-isomer a způsob jeho výroby představuje výhodné provedení vynálezu.

Separaci nebo Štěpení optických isomerů lze uskutečnit běžnými metodami, které se aplikují buJ na výsledný cefalosporinový derivát podle vynálezu nebo na výchozí benzotienylglycinový derivát. Separace optických isomerů se obecně uskutečňuje vysoce účinnou chromatografií, enzymatickým Štěpením, krystalizaci nebo chemickým Štěpením. Zvlášl výhodná metoda získávání D-(3-benzotienyl)glyčinu spočívá v reakci přísluSné D,L-směsi s benzaldehydem a opticky aktivní kyselinou vinnou podle postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 3 976 680. Při další výhodné štěpicí metodě se používá enzym amidohydrolaza N-acyl-L-aminokyseliny a pracuje se například podle postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 3 386 888.

Jak ji> bylo uvedeno výše, jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu ty látky shora uvedeného obecného vzorce, v němž R² znamená atom vodíku. Tyto sloučeniny, protože jaOu primárními aminy, mají zásaditý charakter a snadno tvoří reakcí s kyselinami farmaceuticky upotřebitelné soli. Farmaceuticky upotřebitelné soli představují výhodné formy solí používaných к léčbě bakteriálních infekcí. Farmaceuticky upotřebitelnými solemi jsou sooi pouužtelné v teplokrevných živočichů. Mezi typické kyseliny, ob^ykLe používané k přípravě sooi, náležejí anorganické kyseliny, jako chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i organické kyseliny, jako kyselina octová, kyselina tri^ooooctová, kyselina jantarová, kyselina metanesu^fonová, tyselirna ^avelová o nebo kyselina p-toluensulfonová. Ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž oba symboly R a ^r8 zn^menaí atomy vodí^ snatoo ^oří vnKřní adiční so^oi s kyselinami^, tety obooeWé ionty.

Ty sldjčenioy^, v nichž ^r8 oohbeo^á atom vodíky ^edstevjí é-kartoxylové kyseliny. Tyto sloučeniny jsou kyselé a snadno tvoří sooi s organickými a anorganickými bázemi. V textu používaný výraz farmaceuticky jpoOřebbteloé soli zahrnuje i tyto adiční sooi s bázemi.

V následnici části jsou uvedeny příklady typických skupin benoo0tero'Í4gУ^cУl^Cθfdospěními, Jakož i konkrétních sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce

nebo

v nichž znamená \0

1Г\ ж ж

гЧ	О	гЧ
			>>			>>
			N		Ό	гЧ
		гЧ S	¢1 Ф	СМ	£	Н ω
		Р	JD	Ж	V..-	гЧ
		3	О	о	'П	>>
		х>	Ъ	II	гЧ	•Р
		•	Р	Ж	О	ф
	+	о	•И	о	и	а
+			tí	СЧ	СЧ	•гЧ
со	Ж +	ф	1	Ж	Ж
Ж	Ж Ж Й ж « ж ж	Ж Р	Q.	ω	О	•Р

ж ж

см	Ж	см	ж
ж	у	ж	у
о	о Ή	о	О -Ί
II	СМ Ж Ό 'O m	II	СМ ж ^
ж	Ж О ж ж ж	ж	Ж Ж <-Ч О ж ж
ω ж	О О 0Q О О CJ Оч	о ж	о о о о о о

výЖ

I ω

ж ω ж Ж

I о ^1 ж ж о ж

I <0 ж ж ω ж

ж ω

СМ •и ^ж

ж			ж	ω
о			о	Сч
СЧ			о	о
ИЖ		си	СЧ О	ω	η
гЧ ж О		о	ж ж	ж	Γί
и о о	Сч	ж	Ж ж	ж	fY>
ж ж Ж ’-t Ж Г- мэ	М3	<о	мэ мэ	мэ ж	Г- !Ίί 7П Ή ГП Ή

иЖ ж о

I СМ ж ω

I

СМ ж I

1Г\ ж

ж	гЧ	Ж	Ж
о	о	О	ω
VD Ж М	П 40	1 1ГЧ	сч

I

Sloučeniny obecného vzorce

COOR⁶ nebo

O

v nichž znamená rH

>> Ν ci ω Λ
m ο
rH	ti
Ο	*»
ο	·η
OJ	c
X	l
χ ο	α

X

**X OJ-—— XX ·η Q Q W

ΜΚ

Ο · (Л m

Μ X

XX ο XXQXX (XI

eX

rH
>)	cu
+>	X
3	ω .	<X>
X>	II	rH”) '
•	X	O	-Ί
O	o	O IA^
tí	CM	OJX IA	Ή
Φ	X	X ©X	X
•p	8 X	S o ©	Q
o	O o	o CMQ o
o	o o	o X — X	• lH
ϋ	o u	u o o o	ω

Ά	Ά
X	X
8	8		§
o	o	<?	o
XX©	© X	©	©

X. X X

(XI (XI

I lA

Sloučeniny obecného vzorce

nebo

O

v nichž znamená

	r-4
	>>
	N
rH	C
>»	Φ		CJ
P	X)		X
0	o		O Al
£>	fa	rH	II
»	P	G)	X W <
O	•r4	O	o o
Ca	a	(XH-	m oj-*
' Φ	1	X w	x χ X
X X X P	Or	o X	o o o X

	X	(XI
	o	X
	O	g)		m
ro	(XI	It	<n r-l	X	<o
X r-4	X	X	X X —<	O	X
O O	O X	O fa	G> G) O	o	o

o ro

X

U X X

X

O X XXX χ /ν' rn ··> fO fO I ro

X XX XXXX

OJ X o XOO X O o X G>o x o O ooo o o o o oo oo X

X o<Ί fa Oc )

I t1 kO Γ- X i(X X t— X,

	>> X o •л
		' ~4 >>
	čí
	o	01
	OJ u	f.<
ty ‘ *4	X X	I
Л) o | I	*ΐ *ř	Ό
1 I r\j · r	• 1 irx	iíX

nebo

v nichž znamená

οο

СЧ
	1		m
	3		ο
	Λ	<Μ	ιι
			ай
	ο	ο	ς>
+	k -Ή		CJ
<0	Φ >>	Μ
Μ «	Ρ Ρ SC	0	Ο

<Μ

σχ

σχ

ω σχ

О Ж 53 σχ m m 33 33 X

m

51 ο ο

Ό

	»	<Ο
	Q	X
&4 1	8	Ο *
53 UX	Μ5	Κ ΙΛ Ю

33 53 »

Ο 8 <*. I I I

CM CM Ιί\

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příprava 1

3-benzotienylglycin

A. Příprava oximu

К roztoku 97 g 1-benzotiofenu (tianaftenu) v 70 ml acetanhydridu se za míchání a zahřívání na 60 °C v jediné dávce přidá 17,5 ml bortrifluorid-dietyleterátu. Reakční směs se 90 minut míchá a pak se vnese do 300 ml vody. Vodná směs se několikrát extrahuje dietyleterem, eterické extrakty se spojí a zahustí se к suchu. Po destilaci zbytku se získá 69 g 3-acetylbenzotiofenu.

g shora připraveného 3-acetylbenzotiofenu se rozpustí v 80 ml pyridinu, roztok se zahřeje na 60 °C a po částech se к němu přidá 9,92 g oxidu seleničitého. Reakční směs se zahřeje na 120 °C, pak se ochladí na 90 °C a při této teplotě se 45 minut míchá. Výsledná směs se vnese do 80 ml vody a pyridin se odpaří. Vodná směs se kyselinou fosforečnou okyselí na pH 2,0 a produkt se extrahuje dietyleterem. Po odpaření a krystalizací odparku z benzenu se získá 3,85 g 3-benzotienylglykolové kyseliny o teplotě tání 89 až 91 °C.

Shora uvedená sloučenina poskytne reakcí s hydroxyl aminem v metanolu 3,93 g alfa-hydroxyimino-alfa-(3-benzotieny1)octové kyseliny·

Obdobným způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny, sloužící jako meziprodukty při syntéze látek podle vynálezu:

a-metoxyimino-a-(6-fluor-3-benzotienyl)octová kyselina o teplotě tání 150 až 151 °C, a'-metoxyimino-a-(4-fluor-3-benzotienyl)octová kyselina, a -metoxyimino-a-(5-fluor-3-benzotienyl)octová kyselina, a -metoxyimino-a-(7-fluor-3-benzotienyl)octová kyselina, étyl-a-hydroxyimino-a-(4-metoxy-3-benzotienyl)acetát ve výtěžku 1,1 g (49 %), etyl-a-oxo-a-(6-nitro-3-benzotienyl)acetát o teplotě tání 158 až 160 °C, etyl-α-οχο-α—(5-nitro-3-benzotienyl)acetát o teplotě tání 198 až 200 °C, etyl-a-oxo-a-(4-nitro-3-benzotienyl)acetát o teplotě tání 120 °C, etyl-a-oxo-a-(7-nitro-3-benzotienyl)acetát o teplotě tání

140 °C, a-metoxyimino-a-(6-metoxy-3-benzotieny1)octová kyselina ve výtěžku 90 %, etyl-a-hydroxyimino-a-(5-chlor-3-benzotienyl)acetát, etyl-a-metoxyimino-'i-(4-chlor-3-benzotienyl)acetát a etyl-crmetoxyimino-a-(6-chlor-3-benzotienyl)acetát.

В Redukce oximu

K suspenzi 4,0 g ' 5% psledie na uhlí ve 200 ml metanolu se za míchání v jediné dávce přidá 3,93 g elfa-tydroxyimincoelfa-(3-benzotienyl)octové kyseliny, ReakSní směs se 3 hodiny míchá ve vodíkové atmooféře za tlaku 0,42 MPe při teplotě 24 °C, pak se zředí přidáním 2t ml 1N kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje ještě 5 minut. Hodnota pH reakční soIsí se koncentrovarým hydroxidem sodným upraví . na 4,3, vyloučená sraženina se shromáždí a vysuší se na vzduchu. Získá se 1,35 g 3-benzotienylglycinu o teplotě tání 195 až 198 °C.

Shora zmíněné, různě substituované oximy se redukují katalytickou hydrogenací nebo působením zinku a kyseliny, Jako kyseliny mravenčí, za vzniku příslušně 3-benzoeCenylyCycinй.

Příprava . 2

Etyl-elfa-oxo-llfl-(6-aoičo-3-'benčo0tetyl)θcetát

K suspenzi 1,1 g 5% paladia na uhlí ve 100 ml etanolu se za míchání ve vodíkové atmooféře za'tlaku 0,42 MPa v jediné dávce přidá roztok 1 1 g etyl-llfl-oxo-θlfl-(6-nitro-^-bennzotetyl)ocetátu ve 25 ml tetralydrofuranu. Reakční směs se ve vodíkové atmooféře za tlaku 0,42 MPa 45 minut míchá při teplotě 25 °C, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaaí. Získá se etsl-lffaooxo-afaθ-(6aθoicю-3-benzz0ienyl)ecetátt, který reakcí s metoxyl aminem a následuJící hydrolýzou a hydrogenací poskytne (6-emino-3-benzoΗο^Ι^Ιιο^.

Příprava benzotienylglycinů s chráněnými aminoskupinami

Příprava 3

N-(3-chlorpropylkarbončl)-3-benzz0iečllgllcič

Roztok 621 mg (3 mnoo) v 1 5 ml dichlorraetanu obsah^ící 0,92 ml (6,6 ooo1) trielyaθoi.ču a 717 mg chlortrimetylsilanu se zahřeje na 50 °C, 30 minut se míchá a pak se ochladí na 5 °C. K směsi se přikape roztok 0,336 ml (3 mul) 4-chlorbutyrylchloridu v 5 ml dichlonetanu a po ukončeném přidávání se v míchání při teplotě 5 °C pokračuje Ještě 1 hodinu. Reakční.směs še zahřeje na 25 °C, další hodinu se míchá, paki-se dvakrát promyje vždy 10 m vody, vysuší se a rozpouštědlo se odpaaí. Olejovitý zbytek se krystaluje z 0,7 ml acetonu a 2,7 ml vody, a pak se paekrystaluje z etylacetátu. Získá se 150 mg N-(3-chlorpropylkвrbotyl)-3-beč2otiečllgllcičt o teplotě tání 167 až 168 °C.

Příprava 4

Enamin vzniklý reakcí aceto^enu meeylnatého s

K suspenzi 20,7 g (100 mnoo) D,L-3-benčz0iečylglyciču ve 375 ml isopropanolu se v jediné dávce přidá 3,93 g (100 umo) hydroxidu sodného. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí zhruba na 50 °C a zředí se přidáním

2,8 ml (26 mnmo) acetoctenu (шОу^^ёНо, který se přidá najednou. Výsledná sioIs se. da.ších 90 mliďt zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na 25 °C a 16 hodin se míchá. Výsrážený pevný produkt se odffltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 30,06 g (výtěžek 92 %) enaminu získaného reakcí nltriuo-D,L-3-benčz0iečylglscičt s acetoceanem metylnatým.

NMR (pérdeuteгodileeylsulfoxid, hodnoty δ ):

1,70 (singlet, 3H), 3,48 (single!, 3), 4,2 (single!, 1H), 7,1 až 7,4 (Htlplet,

3H, 7,7 až 8,2 (титрт, 2Ц), 9,62 (dubbet, 1H).

243435

Připraví se rovněž následující benzotienylglyčiny s chráněnou eminoskupinou: N-terc.butoxykarbonyl-(3-benzotienyl)glycin ve výtěžku 92 %, N-allyloxykarbonyl-(3-benzotienyl)glycin ve výtěžku 86 %, N-chloracetyl-(3-benzotienyl)glycin ve výtěžku 03 %, N-(p-mitrobenzyloxykarbonyl)-(3-benzotienyl)glycin ve výtěžku 76 %, N-terc.butoxykerbonyl-(5-chlor-3-benzotienyl)glycin ve výtěžku 66 %,

N-terc.butoxykarbonyl-(5-metoxy-3-benzotienyl)glycin.

Následující přípravy ilustrují výhodnou metodu přípravy benzotienylglyčinů. Příprava 5

N-allyloxykarbonyl-(3-benzotienyl)glycin

Roztok 5,15 g (29,4 mmol) D,L-N-allyloxykarbonyl-alfa-hydroxyglyčinu a 3,95 g (29,4 mmol) benzo [b] tiofenu ve 40 ml trifluoroctové kyseliny se 18 hodin míchá při teplotě 22,5 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku ne olejovitý zbytek, který se rozpustí ve směsi 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje vždy 50 ml čerstvého etylacetátu· Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a pak se dvakrát extrahují vždy 100 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Vodné extrakty se spojí, vnesou se do 100 ml čerstvého etylacetátu a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 2,0. Organická vrstva se oddělí a kyselá vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 50 ml čerstvého etylacetátu. Organické podíly se spojí, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří· Získá se 7,55 g (výtěžek 88 %) N-allyloxykarbonyl-(3-benzotienyl)glycinu.

Analýza: pro C^H^NO^S vypočteno >7,92 % C, 4,50 % H, nelezeno 57,98 % C, ' 4,57 % H,

Hmotnostní spektroskopie:

vypočteno 291 nalezeno M⁺ 291 · pKa (66% vodný dimetylformamid):

IČ (KBr-technika)j 3 313, 1 711,

4,81 % N, 21,97 % O,

4,54 % N, 21,80% O,

11,27 % S;

,27 % S.

5,70.

баз, 1543, 1 420, 1 312 cm'¹.

Obdobným způsobem se připraví následující benzotienylglyčiny:

N-ellyloxykarbonyl-(5-metoxy-3-benzotienyl)glycin,

N-etoxykarbonyl-(5-metoxy-3-benzotienyl)glycin ve výtěžku 4,62 g (21 %),

N-etoxykarbonyl-(5-benzoyloxy-3-benzotienyl)glycinQnásledně hydrolyzovaný ne N-etoxykarbonyl-(5-hydroxy-3-benzotienyl)glycinJ ,

N-chlorecetyl-(5-metoxy-3-benzotienyl)glycin.

Přípravě 6

D-(3-benzotienyl)glycin

Roztok 4,3 g (19,4 mmol) metylesteru D,L-(3-benzotienyl)glycinu v 65 ml aceton!trilu obsahujícího. 2,6 ml (25,7 mmol) benzaldehydu a 2,88 g (19,4 mmol) (-)-vinné kyseliny se 10 minut zahřívá na vroucí vodní lázni· Reakční směs se ochladí na 24 °C, 26 hodin se míchá, pak se zfiltruje a filtrační koláč se vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 6,095 g (výtěžek 85 %} soli metylesteru D-(3-benzotienyl)glycinu s (-)-vinnou kyselinou, o teplotě tání 174 až 176 °C.

Takto vzniklý produkt se suspenduje ve 250 ml dichlormetanu a směs se vnese do 250 ml 5% (hmotnost/objem) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se 10 minut míchá, pak se organická vrstva oddělí, promyje se čerstvou vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,42 g (výtěžek 98 %) metylesteru D-(3-benzotienyl) glycinu o optické rbtaciíp^7|5 - -173,8°.

3,299 g (14,93 mmol) takto vzniklého esteru se rozpustí ve 13,7 ml 2,22N hydroxidu sodného. Reakční směs se 15 minut míchá, přičemž se její teplota periodickým vkládáním reakční baňky do studené vodní lázně udržuje zhruba na 25 °C, pak se přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 4,6 a zředí se přidáním zhruba 100 ml vody. Kyselá vodná směs ее cca 90 minut chladí na zhruba 5 °C, pak se vyloučená sraženina odfiltruje a vysuší se ve vekuu při teplotě 60 °C. Získá se 3,09 g (výtěžek 96 %) D-(3-benzotienyl)glycinu o teplotě tání 203 až 207 °C a optické rotaci [a]^ = -182,6°.

Příprava 7

Enzymatické štěpení D,L-3-benzotienylglycinu

Za použití obechého postupu popsaného v americkém patentovém spisu č. 3 386 888 se 10,0 g D,L-N-chloracetyl-3-benzotienylglycinu nechá reagovat s amidohydrolýzou N-acyl-L-aminokyseliny (zakotvenou na chromátografické koloně o rozměrech 3,2 x 85 cm. Chromatografie se provádí při teplotě 37 °C, přičemž jako eluční činidlo se použije 2 000 ml 0,1M pufru ne bázi hydrogénfosforečnanu draselného o pH 7,0, obsahujícího 10 ml 0,1M hexahydrátu chloridu kobeltnatého, jehož pH bylo 5N hydroxidem sodným upraveno na hodnotu 7,08. Průtok se nastaví na 1,13 ml/min. Chromatografie je ukončena za 28 hodin a 15 minut. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě a podle zkoušky na aminokyseliny obsahují jeden produkt/se spojí a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se okyselí ne pH 2,0. Kyselý roztok se několikrát extrahuje etylácetátem, extrakty se spojí, promyjí se vodou* a po vysušení se zahustí к suchu. Získá se 4,4 g D-N-chloracetyl-3-benzotienylglycinu o optické rotaci [a] = -122,0° a [eg = -490,8°.

Příprava 8 _t a-metoxyimino-a-(6-metoxy-3-benzotienyl)octová kyselina

К roztoku 3-metoxytiofenoxidu sodného (připraven reakcí 14 g 3-metoxytiofenolu в 5,94 g metoxidu sodného) ve 150 ml etanolu se za míchání přikape během 10 minut 27,7 g ětyl-2-metpxyimino-3-oxo-4-brombutyrátu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v etylacetátu a roztok se několikrát promyje vodou. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 16,28 g etyl-2-metoxyimino-3-oxo-4-(3-metoxyfenyltio)butýrátu.

NMR (deutегоchloroform, hodnoty δ )·

I

243485 24

1,32 (triplet, 3H), 3,79 (singlet, 3H), 4,05 (singlet, 3H), 4,34 (kvartet, 2H),

6.7 ež 7,'3 (múlttplet, 4H).

g shora připravené sloučeniny se vnese do 40 ml metansulfonové kyseliny a roztok se I⁵ minut míctá ^pM ^tep^lo^{tě 25} °C. Reakční smés se ^lije do 4⁰⁰ ml vody s ledem a ^vo^dné směs se několikrát extrahuje dietyléterem. ^erické extrakty se sppj^ ^pro^mj se vodou a vodným roztokem hldrogenuhličitanu sodného, vysuSí se a rozpouštědlo se odppří. Získá se 4,31 g etyl-α-metlxyimiuo-αa(6-mentoyyЗ-benuzliieullβcetáth.

NMR (deuterocUloroforта, hodnoty δ ):

1,36 (triplet, 3H), 3,80 (singlet, 3H), 4,02 (singLet, 3H), 4,3 (kvartet, 2H),

6.8 až 7,2 (mhhtiplet, 3H), 8,3 (dublet, 1H).

Roztok 2,65 g takto připravené sloučeniny v 50 ml etanolu olsahuhícího 3,6 ml 5N tydrox^u sodném se 3,5 todiny mích^á p^l teplotě 35 °C. Rozpouutědlo se . odppfř a Hejovitý odparek se rozpussí ve směsi ntylacntáth a vody. Vodná vrstva se odddlí a organická fáze se extrahuje vodným roztokem UldrogenuhUlčitanh sodného. Vodné poddly se spoj, 1N kyselinou chlorovodíkovou se . o^^y^e^eií na ^рИ 1,8 a extrahuj se čerstiým etylacetátem. Organický extrakt se vysuSí a zahustí se. Získá se 1,39 g a-^rne^<tox^im^i^<^-^<^-(6-^m^1tox^-3-lnuzolinnll)-octové kyseliny.

NMR (oeгdeuherlddmeetl8shflxid, hodnoty δ ):

3,82 (singlet, 3H), 4,02 (singlet, 3), 7,04 ež 8,41 (wlUplet, 4).

Příprava 9 α-meetoylminu-l-(66flhlг-3-’lnuzotinuyl)octová kyselina

Roztok 25,60 g etyl-a-(6^^0--3^6^^^^1)scetátu ve 100 ml etanolu, obsea^í^ 107 ml 1L etnullickéUo roztoku etoxidu sodného a 17,5 ml se zhruba 20 hodin mích^{á p}ři teplotě 24 °C. směs se zřeK ^idtaím ³⁰⁰ ml etan^u a 9,2 ml vé kyseliny octové a dalSÍ hodinu se míchá. Výsledná směs se zahrnsí, odparek se zředí vodou a produkt se extrahuje etylacetátem. Etylacetátový roztok se promyje vodným roztokem UydrogenuhU1čitauu sodného, vysuSí se a rozpouštědlo se odppař. Po kryštalizaci zbytku z n-hexanu a.diet^^t-eru se získá 7,99 g nty1-α-hldroxyiminooз-(6-flulг-3-beuzOз ^tieu^l1)acetáth o te^otě tání ¹⁷¹ °C. Izo^je se rovně^{ž d}ru^hý ^po^odl ^produktu o taotnosi 10,25 g. Výtěžek činí 64 %.

Reakc^d 7,82 g takto připravené sloučeniny s 4,16 ml dimenylsulfátu a 5,53 - g uiULLčitanu draselného se získá 3,59 g (48 96) etyl-a- t^etooyiminono-a66fluorз3.зlenzz0ieml1з acetátu o te^otě tání 84,5 a^ž 86 °C.

Roztok 3,50 g nty1-α-mntlзqгiιninul3a(6-f1ulrз--lnuzotienll)ncntátu v 75 ml etanolu, obs^jcí 4⁰ ml ^0,5N tydroxi-du sodném, se I⁹ todin míc^há při teplotě 24 °C. Reakční roztok se pak zahuuH na objem cca 50 ml e k odparku se přidá 50 ml vody. Vodný roztok se promyje dichloraetanem, zfilmuje se a 6N kyselinou chlorovodíkovou se l^з^l^t^nLÍ na p) 2. Vyloučená sraženina se od^troje. Získá se 3,02 g (95 %) l-mentoyllJlino-l-a663fLuor-^-з^lnuzltⁱnu^y1.)octlvé kyselⁱn^y o ^pL^ě ^ní 1⁵⁰ a^{ž 151} °C;

Obdobným způsobem se připraví následnici sloučeniny:

a-mentoyliinu-д-(4-f1ulrз--lnuzotinnll)octová kyselina, α-menooyiilinulčϊ-3(>5f1uor-3-lnuzotinuy1)octová kyselina α-metoxyimino-α-(7-fluor-3-benzotienyl)octová tyseline.

Příklad 1 p-nitrobenzyl-7-fN-(3-chlorpropylkarbonyl)-3-benzotienyl] glycylamido-3-metyl-3-cefem-4-karboxylát

К roztoku 1,56 g (5 mmol) N-(3-chlorpropylkerbonyl)-3-benzotienylglycinu (připraven postupem podle přípravy 3) v 75 ml acetonitrilu a 25 ml tetrahydrofuranu, obsahujícímu 750 mg (5 mmol) monohydrátu hydroxybenzotriazolu, se za míchání při teplotě 25 °C v jediné dávce přidá 1,24 g (6 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 2,5 hodiny míchá, pak se zfiltruje a filtrát se v jediné dávce přidá к roztoku 1,65 g (5 mmol) p-nitrobenzyl-7-emino-3-metyl-3-cefem-4-karboxylátu v 50 ml acetonitrilu, obsahujícímu 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Získá se 834,8 mg (výtěžek 27 %) p-nitrobenzyl-7-[^N-(3-chlorpropylkerbonyl)-3-benzotienyl] glycylamido-3-metyl-3-cefem-4-karboxylátu.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ ):

1,95 (multiplet, 2H), 2,02 (široký singlet, 3H), 2,30 (multiplet, 2H), 3,2 až 3,75 (multiplet, 4H), 5,12 (dublet, J = 4,5 Hz, 1H), 5,42 (singlet, 2H), 5,78 (dvojitý dublet, J = 4,5 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,09 (dublet, J = 9 Hz, 1H), 7,4 až 8,4 (multiplet, 9H), 8,68 (dublet, J = 9 Hz, 1H), 9,38 (dublet, J = 8,1 Hz, 1H).

P'ř í к 1 a d 2 p-nitrobenzyl-D,L-7-[N-p-nitrobenzyloxykarbonyl-(3-benzotienyl)glycylamidoj -3-metyl-3-cefem-4-karboxylát

Roztok 3,86 g (10 mmol) D,L-N-p-*nitrobenzyloxykarbonyl-(3-benzotienyl)glycinu (připraven postupem popsaným v přípravě 4) a 2,60 g (10,5 mmol) N-etoxykarbonyl-2-etoxy-1,2-dihydrochinolinu ve 25 ml acetonitrilu se 5 minut míchá při teplotě 25 °C a pak se přidá к roztoku 3,84 g (11 mmol) p-nitrobenzyl-7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboxylátu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se rozpouštědla odpaří. Bílý pevný zbytek se rozpustí v 1 000 ml dichlormetanu a roztok se postupně promyje vodou, dvakrát vždy >50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličiténu sodného, dvakrát 5% kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou a nakonec roztokem chloridu sodného. Po vysušení roztoku se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 5,49 g (výtěžek 76 $) p-nitrobenzyl»D,b-7-[N-p-nitrobenzyloxykarbony1-(3-benzotienyl)glycylamidoj -3-metyl-3-cefem-4-karboxylátu.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ ):

2,01 a 2,06 (dva singlety, 3H, D, a L isomery), 3,2 až 3,8 (multiplet, 2H), 5,0 až

5,16 (dva dublety, 1H), 5,21 (singlet, 2H), 5,3 (singlet, 2H), 5,6 až 5,9 (multiplet, 2H), 7,2 až 8,5 (multiplet, 13H), 9,2 až 9,4 (multiplet, 1H).

Příklad 3 p-nitrobenzyl-D,L-7-[N-terc.butoxykarbonyl-(3-benzotienyl)glycylamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboxylát

К roztoku 19,25 g (55 mmol) p-nitrobenzyl-7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboxylátu ve

350 ml tetrahydrofuranu a 350 ml acetonitrilu se za míchání v jediné dávce přidá roztok

15,35 g (50 mmol) D,L-N-terc.butoxykarbonyl-(3-benzotieny1)glyčinu ve 350 ml tetrahydrofuranu, obsahující 13 g N-etoxykarbonyl-2-etoxy-1,2-dihydrochinolinu.

I

243485 26

Keekční směs se ^5,5 hodiny² míchá při teplotě 25 °C, načež se rozpouštědlo . odppří oa sníženého tlaku· Olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml etylacetátu, roztok se postupně promí 150 ml vody, dvakrát vždy 150 ml 5% roztoku hydrogennUUČitanu sodného, dvakrát vždy 150 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, znovu 150 ml vody a nakonec 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuSí se a rozpouětědlo se odpaří· Získá se 30,45 g (výtěžek 95' %) p-nitro^benzyl-D,L-7-íN-^eecc.^stto:^ykιnr^bo^nyl-(3-benzotieny^l)glycy^eemⁱd0f-3-mn^tyl-Зcceⁿeиi^-kerboxylétu.

Analýza: pro C3oH3O^N4°8^S2

vypočteno 56,41 % C, 4,73 % ),	8,77	%	N;
nelezeno 56,45 % C, 4,88 % ),	8,61	%
IČ (KB-tMhnikah 1 774, 1 522,	1 348' '	cm”	-1 •
UV (m^ef^r^oD: Λ225, ε 3 2 000,
A265· £ 21 000.
NMR (anrdeuterldimenyl8uhflXLd,	hodnoty	β	)

1,4 '(singlet, 9H), 2,01 a 2,05 -(dva singlety, 3H), 3,28 (singlet, 1H), 3,48 (mutlpléti 2H), 5,10 (dva dubbety, 1H), 5,38 (singlet, 2), 5,70 (muii^pl-et, 1H), 7,3 až 8,3 (muutiplet, 9), 9,18 (muii]^].et, 2).

Příklad 4 p-nitrobnnzyl-7-[N-i·tecc.Sutoэykerbonl-(3-benzotinnyl)glycylemido] -3-chlor-3-cefem-4karbo^xlát

K roztoku 406 mg (1,1 mmml) a·^{^}oitrobnήoll-7-emiol-3-cllor-Зcefnem-4-kerblχlláih v 10 ml tntrθhldrlfsгens a 10 ml aceeooiirils se za míchání v jediné dávce přidá roztok 307 mg (1 mmmD N-terc·bsilxykθrbbonl-(3-bnnzolinnl)gllcins v 10 ml tetrstydrofuranu, obesa^í! 259 mg (1,05 m^mD N-ntl:χykaabblol·l3-etlзχ-1,2-dilydrlcaiooliOh· ReelcSní směs se ^{20 h}odin míc^{há p}ři ^plotě 25 °^C, nače^ž se roz^pouStědlo odepři za snížen^o tlaku Olejovitý zbytek se ^opnu tí ve 100 ml ntllaceiátu a roztok se postupně promne 50 ml vody, vždy 50 ml 5% vodného roztoku hydrogetiuhličitanu sodného, dvekirát vždy ml 5% kyseliny chlorovodíkové a nakonec delSími 50 ml'vody. Organická vrstva se vysuSí a odppaí se k suchu. ' Získá se 510 mg (výtěžek 79 %) a*-oitrobnozyl-7-!N-necc.Uulωyknrblnyl-(3-benzltienll)glylynamido]-3-chlor-3-cffem-4-kerblзqЦátu.

NMR (aerdeuSerldiményllUhflxid, hodnoty δ ):

1,40 (singlet, 9H), 3,81 (AB, 2H), 5,21 (dubbet, J = 4,5 )z, 1H), 5,44 (slngLet,

2), 5,77 (dubbet, J = 9 Иг, 1H), 5,85 (dvoH-tý dubbet, J » 4,5 Иг, 9 Иг, 1H),

7,26 až ' 8,3 (muila^, 10H), 9,33 (dubbet, J = 9)z, 1H)·

Příklad 5 p-ni trobenzy 1-7 -( 3-Ьпп2оИпп1 ) glycylemid0l-зcCloo-3-cefnm---ka rbouqrlát

Roztok 620 mg (0,96 m^mD'a-oitro^bnool1-7- N-tnrc·bhtlχyk8r^bolol-ÍЗ-^benooltel0l)gllcylomidl -3-clllr-Зcefnem-4-ker^blxyláih ve 25 ml aceeolitťilh, obs sadící 250 mg (1,2 mmmD ρ^οΙ^ο^!:^!!^ kyseeiny, se 10 minut míchá při teplotě 25 °C a pak se nechá 16 hodin stát p^:L teplotě 5 °C. Odpařením rea^ního rozpouštědle oa sníženého tlaku ss oíská sál a-nitrobenoyl-7((Зb^benzltneryrl)lУ.yllemmido-3-chlor-Зccenem-4-ker^boχýlátu a kyselinou p-toSuenthfOonovlh.

NMR (p1ríeuterodimetylзsjidxií_l hodnoty δ ):

2,3 (singlet, 3H), 3,65, 3,92 (AB, J = Γβ Hz, 2H), 5,2 (dubbet, J = 5,4 Hz, 1H), 5,44 (singlat, 2H), 5,90 (dvooitý dubbet, J = 5,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,05 až 8,30 (mu^ltt, 13H), 9,68 (dubbet, J = 8,1 Hz, 1H).

Takto vzniklý produkt se rozpustí ve 25 ml etylacetátu a 25 ml 10% vodného roztoku UydrogenoUUiδithOU sodného, organická vrstva se od^dl!, vysuší se a rozpouštědlo se odp^í. Získá se 230 mg p-oitrob1Ozyl-7-(3-benodtienyl)glycyhθbiíd-3-nUldr-3-citeb-4-0hrbdXylátu.

Příklad 6

7-(3-beoodtienyl)glycyh8biíd-3-chlorзЗceieem-4-k8rbdxyldvá kyselina

Suspenze 230 mg 5% palata nt uhhí ve 20 ml etanolu se 30 minut míchá při teplotě 25 °^C ve vodíkov^é atmosféře za tlaku ^0,4² МРа. К ^této směni se za míhání v jedné ^dávce přidá roztok 230 mg l-oitrobenzy1-7-(Зbbenodteenyl)glycyaabiíd-3-chlor-Зceieeb-4-karboxylátu (z příkladu 5) v 50 ml metanolu, obsahuj cí Γ ml IN kyseliny chlorovodíkové e 2,5 ml tetra^Uyírd^furanu. Reakční směs se 2 ^hddio^y míc^há při ‘iplo^ ²⁵ °C ve vddíkdv^é atadsféře za tlaku 0,42 MPa, pak se zfiltruje a filtrát se zaJmutí na objem cca 2 ml. Výsledný roztok st zředí 10 ml vody a jeho pH se 1N hydroxidem sodným nastaví na hodnotu 7,5. Po filtraci směsi se k filtrátu až do pH 4,25 přidává IN kyselina chlorovodíková, načež se vysrážený pevný produkt oddf Kroje. Získá se 60 mg 7-(3-beozotieoyl)βly¢ylhbiíd-3-cUldr-3-cifeb-4-karboxyldvé kyseliny (podle vysoce účinné kapalinové chtdвahodгtfie obsehuje 78 % D-isomenuu.

NMR (períeuterddíшetylssjfdxií_J holoty δ ):

3,38, 3,74 (AB, J = 17,1 Hz, 2H), 5,02 (dubbet_t J = 4,5 Hz, 1H), 5,31 (singlet, 1H), 5,65 (mult^j^lelt, 1H), 7,2 až 8,1 (mnt^j^lelt, 5H), 8,6 (mutiplet, 1H).

Příklad 7 l-oitrobeooyl-7-(3-eenzotie]yιl)glycylbmído-3-betyl-3~cieem-4vkanboxylát

Roztok 9,6 g (15 mmo) l-oitrobenzyl-7-iN-teгc.bjtoxyk8rbonoll(3-benzodienol)glycylhbido]-3-be1yl-3-c1feb-4-0hrbdχylátj (lř·i.lra^veo postupem podle příkladu 3) ve 210 ml aceeoditrilu, db8thující 3,42 g (18 mamo) monodhУrátu l-toluentuldonové kyseliny, st ntch^á 3 ^dny stát při t^lotě 25 °C. V/louČená sraženina st od^^ruj¹ Čímž st zísW bonodhУíát l-tdlueotjlfdoátu l-nitoobeooyl-7-(3-benzodi eiwl )glycyl·9biíd-3-bety1-3-cefeb-4-O1rbd^látu. Tato sůl se rozpučisí v 60 ml 10% vodného roztoku JydďOdetoUUiδithou sodného a roztok st někooikrát extrahuje ttylacetátem. Extrakty se spiojí, promyjdí st vodou, vysuší se a odpuří se k suchu za sníženého tlaku. Získá st 7,9 g (výtěžek 76 %) p-ni.trobtnzyl-7-(3-benzodienyl)glycylhbiío-3-bθtyl-3-cefeb-4-Ohrbo:χlátu.

NMR (leríeuterd^dibetylssjidxií, hodnoty δ):

1,99 a 2,04 (dva singlety, 3H, D a L komety), 3,2 až 3,6 (ΜΗ^ΙαΙ 2H), 4,9 (singlet, 2H), 5,1 (dubbet, 1H), 5,36 (singlet, 2H), 5,7 (mutipLet, 1H), 7,3 až 8,25 (muttplet, 10H).

Uíkl ad 8

7-(3-beozo0ieI0У)glycylabiíd-3-betyl-J-cefeβ-4-Oarbdχytová ky s s 1iua

Roztok 5,2 g p-nitrobenzyl-7-C3-benzotienyl)glycyl8nnLdo-3-cefem-4-karbo:xylátu (z příkladu 7) ve 150 ml metanolu, obsahující 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 5,2·g 5% palladia na U^UlC, se ⁹⁰ minut míchá při te^plot^é ²⁵ °C ve vo^díkov^é atmosféře za t-laku ^0,42 MPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Prystyřičnatý zbytek se rozpustí ve 40 ml vody a 40 ml etylacetátu, směs se 1N hydroxidem sodným neuuralizuje ne pH 7,0, organická vrstva se odddlí a odloží. Vodná vrstva se 1N kyselinou chlorovodíkovou okysseí na pH 4,25 a kyselý vodný roztok se ^u^lizuje. Získá se 1,62 g D,L·-7-(3-benzotienyS)glycylamido-3-metyl-3-cefem-⁴~karbox;ylové kyseliny. Jednotlivé isomery se odddlí vysoce účinnou kapalinovou chrommtoffrefii. Získá se ' 29*9,2 mg D-isomeru, 131,7 mg L-ssomeru a 10(6,6 mg D^-směis.

NMR (peгdeutertdimetyS8sUitxid, hodnoty δ , D-isomer):

1,94 (singlet, 3H), 3,20 a 3,43 (AB, J = 19,5 Hz, 2H), 4,96 (dublet, J = 4,84 Hz, IH), 5,07 (singlet, 1H, 5,62 (dvo^tý dubbet, J . = 4,4 Hz, IH), 7,2 až 8,1 (m^Uplet, 6H).

Příklad 9

7-(3-beozttiensl)gSysyaamidt-3-metsl-зЗceieem-4-^karbtxyltvá kyselina

Suspenze 1,4 g 10% paladia na uhhí v 50 ml etanolu se 30 minut míchá při teplotě 25 °^C ve vo^díktv^é atmooféře za tlaku ^0,4² M^ia, к výsle^é suspenzi se ^př^idá roztok 1,38 g p-oitrobeozyl-7-(Зbbenzttionyl)gSysyhθmL^do-3metslзЗ-efeem-4-khrbtχsláts ve 150 ml metanolu tb8thuSícíUt 20 mi IN kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 25 °C ve vodítavé atmosféře za tlaku ^0,42 MPa. Katatyz^or se od^Lltruje a filtrát se zahuusí k suchu. Pryskyřičnetý zbytek se suspenduje v 50 ml vody a hodnota pH se IN hydroxidem sódným upraví na 7,0. Nerozpustné poddly se ttLiltrsSÍ, filtrát se IN kyselinou chlorovodíkovou okysslí ne pH 4,6 a vodná směs se lstfilizsíe. Získá se 64,3 mg (5,9 %) 7-(3-beozttiensl)gSysyhθmddo-3-mltsl-Зclieem-4’-kθrbtxylové kyseliny, jejíž NMR spektrum, měřené v perdeuterodimééySsulitxids, je identické se spektrem produktu z příkladu 8.

Příklad 10 p-oitrobeozyl-7-(3-benzttlenyl)gSysyhβmidt-3-mltsl-3-cefem-4-khrbotylát

Roztok 1,54 g (2,5 mimo) p-oitrtblOzyl-7-[N-(3-chtorpropslkhrbtxyl)-3-blOZttilOyl] glScslhmido-3-melyl-3-clflm-4-khrbtxylátu (připraven postupem podle příkladu 1 ) ve 290 ml acetonu, 125 ml vody a 200 ml tltrθUyrdrtfuranu se 5 hodin zalhřívá k varu pod zpětným chla^čem a pak se ochladí na 25 °C. Organicta rozpouštěla se odpa^ věný zbytek se přidáním 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové o^j^s^sIií a zfilmuje se. Filtrát se IN hydroxidem sodným zalkaližuje na pH 7,0, vyloučená sraženina se tddfltrsíl a vysuší se. Získá se 656 mg (výtěžek 51,6 %) p-oitroblOzyl-7-(ЗbbenzttieIyl)gSysyhamidt-3-metyl-3-clfam-4-khrbtDφláts. ’

NMR (deutlrtcUltrtioIm, hodnoty δ ):

2,10 (singlů, 3H), 3,01 až 3,60 (AB, 2H), 4,91 (dublet, 1H), 4,96 (dublet, IH),

5,25 (single^ 2H), 5,75 (dvo^tý dubbe-t, IH), 7,20 až 8,20 (mHi^piet, 9H).

Tato sloučenina poskytne hydrogenolýzou 7-(3-blOzotiloyl)glycsl8midt-3-melySι-3-clflIh-4-kδrbtxylovtu · kyselinu.

Příklad 11

Příklad 11

D,JLellyl-7-[N-ellyloxykerbonyl-(3-benzotienyl)glycylmiido] -3-metyl-3-cefem-4-karbo3xrlát

Roztok 5,82 g (20 mnol) D,L-N-ellylaoykeiboiyl-(3-beiZOlietyl)glycihu (vyrobený podle přípravy 5) ve 200 ol tetratydrofurinu, obsahující 5,18 g (21 mool) N-etoxykarbonyl* -2-itooy-(1,2(dihydrochinoliyu, se v jediné dávce přidá k roztoku 5,6 g (24 mool) iIIiI-7-ioiyo-3-meiyl-3-cifio-4-kar0o:orlátu ve 200 ol icetooiirilu. Reakční soěs se 16 hodin oíchá při teplotě 25 °C, ničež se rozpouštědlo odpslf. Olejovitý zbytek se rozpustí v 1 litru etylicitátu, roztok se postupně prooyje·jednou 500 ol vody, dvakrát vždy 250 ol 5%·vodného roztoku tydrogenyUlltδitlns sodného, dvakrát 5% kyselinou chlorovodíkovou, znovu 250 ol vody i nakonec 250 ol roztoku chloridu sodného, vysuší· se i rozpouštědlo se odpaří zi sníženého tliku. Získá se 10,47 g (výtěžek 99 %) ^,^-^(^1^:1ι1-^7-^[Ν-ι11^ι^1^<^οιkirblIyrl-(3-biУootiiilyl)glycylaoidl]-3-mety 1-3-cefau-4-ker0oxolátu.

Arolýzi: pro ^C25^H25^N3^O6^S2 vypočteno 56,91 % C, 4,70 % H, 7,96 % N; olezeno 57,09 % C, 4,94 % H, 7,79 % N.

NMR (pirdeutirldioeeylsulflxid, hodnoty δ):

2,00 i 2,05 (dvi singlety, 3H, D- i L-isorneey), 3,18 iž 3,80 (rnuuttplet, 2H),

4,45 iž 6,10 (muStiplet, 13H), 7,3 iž 8,1 (muStiplet, 6H), 9,1 ež 9,35 (lDuStiplet, 1H).

Příkled 12

D- i L·(7-(3-biУOOtienyl)glylylauido-3-uetll-3-cefeu-4-klrblxylová kyselini

Roztok 72 og (0,32 oool) octěnu olov^itého v 50 ol' icit^onu, lЪs^l^l^vιSjíc^ 419 og (1,6 onol) se 30 rninut oíchá při teplotě 25 °C, pik se ochlidí na · 5 °C p přidá se k něrnu roztok 6,74 g (12,8 oool) D,Ь--llll-7-N-allyloxykir0otyl-(3-0eniZltenyl)glycylluido-(3-meeyl-3-cefiU-4-(kaгboэorláts (z ·příklidu 11) ve 30 ol ice^nu. Studená reikční soěs se 10 o.mut oíchá, ničež Se k ňí v jediné dávce přidá 7,36 ol · (28,2 o^oo) tributylcííhydridu. Výsledná soěs se 1 hodinu oíchá při teplotě 0 iž 5 °C, pek se zředí 5 ol 1N kyseliny chlorovodíkové, dalších 10 oinut se oíchá, potoo se · vUje do 25 rnl vody i proo— se dvakrát vždy 50 ol n-hexinu. Hodno ti pH se IN hydroxid eo sodtyo upreví ni 4,5 i orginické rozpouštědlo se přičeož dojde k vysrážení produktu, který se odfiltruje. LrlOiliOicí se získá 4,12 g (výtěžek 80 %) DЬ---(3-beniOlianyl)glycylimido-3-meayl-3-cefeu-4-klrboxyl.ové kyseliny. vzorek tohoto produktu, o hmolnc)lti 3,625 g, se dále čistí vysokotlikou kipilinovou clhrooioogiiií. Získá se 5212,5 og L-isooegu i 1 ,075 d D-7-(3-beУzotienyl)glycyl8uifo-3(-uetll-3-ceaeu-4-klr0oxyllvé kyseliny.

Annlýza: pro C^H^N-jO^S) >

vypočteno 53,58 % C, 4,25 % H, 10,41 % N; ni^zeno 53,94 % C, 4,22 % H, 10,62 % N.

Příklid 13

7-[i -uetoэχrloinioí(i(()6fluor-3-biУOotienll)cctlomido]·зЗ-uitllзЗ-aiaeπ-4-karboxyllvá kyselini

Roztok 2,70 g (10,7 oool)a -ueioo0l-l(6-flulr-3-0aУootiaУll)lctové kyseliny (z příprivy 1 ) v 60 rnl benzenu, obsahnuící 2,8 rnl chloridu kyseliny štivelové i 4 kipky N,N-dioaiylf éuoioidu, se v dusíkové it^o^s^s^<^:ře 2 hodiny oíchá při teplotě 25 °C, ničež se rozpouštědlo odpaří zi sníženého tliku. Získá se l-ueioool-l((6-luor·(3-0enizltenyl)θcetylchlorid.

Tento chlorid kyseliny se rozpustí v 60 ml ecetonu a během 5 minut se přikape za míchání к studenému roztoku (5 °C) 2,41 g (11,3 mmol) 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 60 ml acetonu a 120 ml vody, obsahujícímu 2,84 g (33,8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného· Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 5 °C, pak se zahřeje na 25 °C a míchá se JeStě dalSÍ 2 hodiny· Výsledná směs se 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na pH 7,5 a 12 hodin se nechá stát při teplotě 0 °C. Po odpaření acetonu z reakční směsi se vodný koncentrát IN kyselinou chlorovodíkovou okyselí ne pH 2 a kyselá vodná vrstva se několikrát extrahuje dichlormetanem. Organická extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,02 g (100 %) 7-[tt-metoxyimino-ff-(6-fluor-3-benzotienyl)acetamido]-3-metyl-3-cefeii-4-karboxylové kyseliny.

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ* );»

2,24 (singlet, 3H), 4,04 a 4,15 (dva singlety, 3H), 5,08 a 5,11 (dva dvojité dublety 1H),

IČ (chloroform): 1 774 cm“¹ (β-laktam).

Příklady 14 až 16

Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 13 se připraví následující sloučeniny:

7-fa-metoxyimino-a-(7-fluor-3-benzotienyl)acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ;

IČ (chloroform): 1 782 cm¹ (β-laktam);

7-[a-metoxyimino-a-(4-fluor-3-benzotiepyl)acetamido]-3-inetyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ;

Analýza: pro ^c j 9^H; ^2^ vypočteno 50,77 % C, 3,59 % H, 9,35 % N^ 4,23 £ F; nalezeno 50,93 % C, 3,75 % H, 9,07 % N, 4,44 % F.

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ ):

2,22 (singlet, 3H), 4,04 (singlet, 3H), 5,09 (dublet, 1H), 5,9 (dvojitý dublet, 1H), 6,98 až 7,63 (multiplet, 6H).

7-[a-rmetoxyimino-a-( 5-fluor-3-benzotienyl)acetamido] -3-metyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina;

iC (chloroform): 1 778 cm¹ (β-laktam):

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ ):

2,.23 (singlet, 3H), 4,09 (singlet, 3H), 5,1 až 5,13 (dva dvojité dublety, 1H), 5,9 8 5,94 (dva dvojité dublety, 1И).

Příklad 17

D-7-(o-fluor-3-benzotienyl)glycylemldo-3-metyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina

K roztoku 5,01 g (11,1 mol) 7-[<metoxyimino-a-(6-fluor-3-benzotienyl)8cetamido]-3-oetyl-3-cefeo-4-kareoxiOové kyseliny v 50 ol oesehujícíou 25 ol vody a 50 ol kyseliny oravsnčí e ochOazenéou ne 5 °C, běheo 25 olnut po částech přidá 2,70 g (41,3 oool) i zinkového prachu· Po skončenéo přidávání se reakční soěs oíchá Ještě 2 hodiny, načež ί se zfiOtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku k suchu, žlutý pryskyřičnetý odparek poskytne po tyitureci s dietyléeeeeo a vysušení ve vakuu 5,36 g DL-V-^-flur^jebenzo-e, tieΣyl)glclO1eπlido-3-netyl-Зceefnn-4-karboxllové kyseliny. 1 g tohoto produktu se vyyčstí , vysokotlakou kapalinovou clhrzшaltzrrlií ne silikegeOu ze p^L^u^iltí gradientově eOuce soěsoi acetooitriOu e kyseliny octové. Získá se 149 og L-isooeru, 60 og OjL-soosi a 318 og D-7-(6-fOuzr-3-eenzotieny).)g¾ccl)lanidz-3-’netyl-3-cefeπl”4-kareoxlOzvé kyseliny.

Analýza D^so^n: pro vypočteno 51,30 « C, 3,83 % H, 9,97 % N, 4,51 . % F, nalezeno 49,27 % C, 3,97 % H, 9,14 % N, 4,48 % F.

. ^o6 (c^orofom): 1 ⁷⁶³ co^-1 (p-le^ao).

P ř ' í . k 1 e d y 18 až 21

Ze obecného postupu popsaného v příkladu 17 se získají - následujcí slouče-r niny:

D-7-(5-fluor-³ebenzote©2y)))glclolnιniOoз³oletylз-ceeeol-4-karboxylová kyselina.

Χδ (c^hOzrofzro): ^{1 761} co^-1 ^-le^aob

NMR - (perdeuterzdineeyl8Ulfzxid, hodnoty & ):

2,01 (singlet, 3H), 3,35 dubeet, 2H, 2,8 ež 4,2 (široký signál, 3H), . 5,0 (singlet, 2H), 5,62 (dubeet, 1H), 7,23 (mumplet, 1H), 7,75 až ’8,10 (юШр1еЦ

3H), 9,2 - (široký signál, 1H).

D-7-(4-íiuzr-³ebenzoieeyy))g^,lylylnιid0-з³~netyl-³-eeeen-4“iθrbzxl0ová kyselina.

NMR (perdeuterzdineeylsulfoxid, hodnoty δ ):

1,99 (singlet, .3H), 2,9 ež 4,0 (široký olOtplet, 5H , 5,01 (singlet, 1H), 5,02 (dubeet, 1H), 5,61 (dubeet, 1H), 7,05 ež 7,90 (мШрШ, 4H), 8,91 (široký signál, 1H).

D7-(7-fluzr-³ebenzoteeyy). )glylylnmd0-з-oletylз³-eefnm-4-karbzxy0zvá kyselina.

NMR (perdeuterzdineeyl8Ulfzxid, hodnoty δ ):

1,99 (singlet, 3H), 5,0 (IOlttplet, 2H), 5,65 (dublet, 1H), 7,2 až 7,95 (loHiplet, 4H).·

L-7-(7-fluorз³lbenzzteeyyl)glylolnmddo-³-netll-³-ceeen-4-kθrlzxyOzvá kyselina.

(chOorzfzro): 1 761 co¹ ^-lektao).

Ahalýza: pro . C; θΗ g^N3^F°4^Sg vypočteno 51 ,30 % C, 3,83 % H, 9,97 % N, 4,51 % F, nalezeno 49,79 % C, 3,71 % H, 9,64 % N, 4,21 % F.

Příklad 22

7-[a-metoxyimino-u-(6-metoxy-3-benzotienyl)acetamido]-3-metyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina

Roztok 610 mg (3,7 mmol) a-metoxyimino-a-(6-metoxy-3-benzotienyl)octové kyseliny (z přípravy 8) v 50 ml benzenu, obsahující 1,1 ml (12,6 mmol) chloridu kyseliny ělevelové a 2 kapky Ν,Ν-dimetylformamidu, se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti· Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olejovitý a-metoxyimino-a-(6-metoxy-3-benzotienyl)acetylchlorid·

Takto vzniklý produkt se rozpustí ve 40 ml acetonu a během 30 minut se za míchání přikape к roztoku 830 mg (3,85 mmol) 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 40 ml acetonu a 75 ml vody, obsahujícímu 932 mg (11,1 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a ochlazenému na 10 °C· Po skončeném přidávání se reakční směs zahřeje na 25 °C a míchá se ještě dalších 90 minut· Organické rozpouštědlo se odpaří, vodná fáze se převrství etylacetátem a IN kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2,5. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysuSení se odpaří к suchu. Získá se 856 mg 7-|a-metoxyimino-a-(6-metoxy-3-benzotienyl)acetamido] -3-metyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

Analýza:,pro ^G20^H19^N3°b^S2 vypočteno 52,06 % C, 4,12 % H, 9,11 % N, nelezeno >1,79 % C, 4,14 % H, 8,77 % N.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ ):

♦

2,02 (singlet, 3H), 3,34, 3,54 (AB, J = 18,03 Hz, 2H), 3,83 (singlet, 3H), 3,98 (single!, 3H), 5,13 (dublet, J = 4,4 Ηζ,,ΙΗ), 5,74 (dvojitý dublet, J = 4,4 Hz,

7,9 Hz, 1H), 7,05 (dvojitý dublet, J = 2,4 Hz, 8,79 Hz, 1H), 7,59 (dublet, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (singlet, 1H), 8,41 (dublet, J = 8,79 Hz, 1H), 9,73 (dublet, J = 7,9 Hz, 1H).

Příklad 23

D-7-(6-metoxy-3-benzotienyl)glycylamido-3-metyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina

К studenému (5 °C) míchanému roztoku 309 mg (0,67 mmol) 7-£a-metoxyimino-a-(6-metoxy-3-benzotienyl)acetemido]-3-metyl-3-cefem-4-kBrboxylové kyseliny (z příkladu 22) v 0,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a 10 ml kyseliny mravenčí se v jediné dávce přidá 170 mg (2,6 mmol) zinkového prachu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek na bázi křemeliny. Filtrační koláč se promyje dvakrát vždy 10 ml metanolu, jednou 10 ml vody a znovu 10 ml metanolu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku к sbchu, zbytek se trituruje s 25 ml dietyléteru, pak se suspenduje ve 20 ml vody a podrobí se lyofilizaci. Získá se 290 mg D,L-7-(6-metoxy-3-benzotienyl)glycylamido-3-metyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Tento produkt se к separaci isomerů podrobí vysokotlaké kapalinové chromatogrefii, při níž se získá 42,4 mg D-7-(6-metoxy-3-benzotienyl)glycylamido-3-metyl-3-cefem-4-kcrboxyl0vé kyseliny.

NUR (deuteriumoxid, hodnoty δ ):

1,82 (singlet, 3H), 2,97, 3,40 (AB, J * 17,9, 2H), 3,92 (singlet, 3H), 5,00 (dublet, J = 4,3 Hz, 1H), 5,62 (singlet, 1H), 5,70 (dublet, J = 4,3 Hz, 1H), 7,16 až 7,84 (multiplet, 4H).

243435

Příklady 24 až 29

Za použití obecných postupů popsaných výše se připraví rovněž následující benzotienylglycylcefalosporiny:

7-(5-chlor-3lbenzoteeУy))glysylθmfto-3-metylзЗ-lffem-4-karboxylová kyselina,

7-(6-chltr-3-llnzotilnsl)glycylaoido-3-meeyS-3-clfem-4-karbtxyltvá kyselina,

7-(4_>7-dichltr-3-benzotienyl)glycylaщido-3-mety1-3-cefem-4-karbox;yltvá kyselina,

7-(5-mettχy-3-benzotielnyl)glycylemidt-3-metyl-3-cefem-4-karboxyltvá kyselina, 7-(6-hydroxy-3-benzzOienyl)glycyl8oido-3-oetyl-3-Cθfeιn->4-karbtxyltvá kyselina, 7-(6-metylsulOortylθшino-3-benzttieryl)gУyyylemido-3-mltyl-3-eefeπr·4-karbtxylová kyselina.

Příklad 30

D-7-(3-bβnzotienyl)glycylamido-3-mety1-3-cefem-4-kθrboxylová kyselina

1,035 g (5 mmol) D-(3-benzotielnyl)βlycinu (z přípravy 6) se reakcí s 1,2 ml (5,2 mmol) di-terc.butykkarbonátu ve 25 ml t^et^í^J^ly^di^oí^ui^e^nu a 25 ml převede na D-N-terc.butoxykarbornУl·3-benzotien^řlglycin. Výtěžek činí 1 ,508 g (98 %. Za .pooŠiltť postupu popsaného v příkladu 3 se 1,38 g (4,5 mmoo) D-N-terc.luto:χykkabltnS-(3-benzztilInrS)glscin nechá reagovat s 1,73 g (4,9 mnol) p-nitrzbenzsl-7-aoino-3-oetyl-3-cefeo-4-k8rloэQгlátu v p^:ítom^oti 1,17 g (4,7 mol) N-.ett:χУckabotnll2-etωχr-1,2-dihydrtchinolinu, za vzniku 2,673 g (výtěžek 93 %) p-nitrzlenzyl-D-7-[N-terc.lutoxykkabltnS-(3-benzztienyS)glscylamidot-3-m^eeyl-Ззce:f’em-44k8ybbtyУátu..

K roztoku 2,55 g (4 mmol) takto vzniklé sloučeniny ve 180 ml acetonitrilu se za míchání v jediné dávce přidá 1,67 g (8,8 mrnoo) p-ttluensulfontvé kyseliny ve 20 ml scetonitrilu. Reakční směs se 3 hodiny míchá piřl teplotě 24 °C, vyloučená sraženina (1,688 8 g) se ' odfiltruje, filtrát se zahuutí na.objem 25 ml a konc-cmará-t se 48 hodin chladí na 0 °C, Dd8ší vyloučená sraženina (0,576 g) . se opět tdfiltrujl a oba pevné podíly se spo^· Získá se 2,26 g (výtěžek^T-S %) p-nitazbenzyl-D-7-(3-lenzttienyl)gSycy8aoifo-3-oetyl-3-ceiem-^-karboxylátu ve formě oooohhydátu s^Li s kyselinou p-ttluensuitonovou· Podle NMR spektroskopie je produkt tvořen prakticky 100% D-isomerem.

NMR (olrdeцtlrtdioelylsulftxid, hodnoty δ ):

1,97 (singlet, 3H), 2,28 (singlet, 3H),.3,30, 3,52 (AB, J = 19,3 Hz, 2H), 3,32 (singlet, 2H), 5,05 (dublet, J = 4,5 Hz, 1Ю, 5,36 (singlet, 2H) , 5,46 (šiazký singlet, 1H), 5,79 (dvo^tý dub^t, J = 4,5 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,1 až 8,3 (muutiplet, 9H), 8,7 (široký singlU, 3H , 9,58 ((ΜΜ.βϋ, J = 8,1 Hz, 1H).

Směs 2,20 g (3,03 mml) shora připraveného tosylátu ve 250 ml dichloroeianu a 200 ml 5% vodného roztoku hУ<froggnnUllδiianu sodného se 5 minut míchá. Organická vaštva se odddlí, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,607 g (výtěžek 98,5 %) p-nitrobenzyl-D-7-(3-lenzttlenyl)glycylθшidt-3-oetyl-3-cifeo-4-karltxyláiu. Produkt se rozpustí ve 100 ml oeeanolu a 21 ml etanolu a v toonzoti 2,2 g 5% na uhlí se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě oíítnooti za tlaku vodíku 0,42 MPa. Reakční směs se zfiltruje a katalyzátor zachycený na filtr se o^гtoyjelnejprve sogěí 10 ml metanolu a 10 ml vody a pak třikrát vždy 10 ml metanolu. Filtrát se zadutí na objem cca 20 ol, zředí se Ю O vody a převrství se 40 ml ltyl8cltáiu· 1N kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH nastaví na 7,0, vodná vrstva se oddělí a okyyeií se na pH 4,6.

^Rozto^k se necto I² todin. stát při ^t®pLotě ⁵ °C, načež se vyloučená bílá sraženina oddiltruje a vysuěí se ‘ na vzduchu. Získá se 875 mg (výtěžek 73 %) D-(3-benzzttenyl)glycylamdo-O-rnetyyL^-cefem^-karboxylové kyseliny, která je podle vysoce účinné kapalinové chrornaáotreaii tvořena D-isomerem o 100% čistotě.

Analýza: pro С18^И17^3°4^2 vypočteno 53,58 % C, ... 4,25 % H, ' 10,4» % N, nalezeno 53,20 % C, 4,44 % H, 9,88 % N.

NMR (dtuttri.umooid/deuttriumchlorid_l hodnoty δ ):

*

2,01 (singlet, 3H), 3,09, 3,33 (AB, J = 18,1 Hz, 2H), 5,01 (dubbet, J « 4,6 Hz, 1H),

5,64 (dublet, J = 4,4 Hz, 1H>, 5,75 (singlet, 1H), 7,5 až 8,0 (multiplet, 5H).

Příklad 31

Sus^penze ⁷¹⁷ m^{g (1,}° m^m^{o) p}-πitro^beπzyl-^DfL-⁷-[N-^p-πk^rolЬenz^llox^lktr^bOI^πl-(3-^btnzttienll)glycyjaiidoJ-3-ietyl-3-cefei-4-kjrbotylátl ‘ (z příkladu 2) v 10 ml etanolu a 100 ml tetrahydroiuranu, 1,0 g 5% paladia na uHí a 4,0 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, se ³ hodiny mích^á při teplotě 24 °^C*ve vodí^kov^é atmooféře za tlaku ^0,42 MPa. ^Reakční . . směs ee ziiLtruje, filtrát se zředí vodou, zahuutí se na objem cca 20 ml, promj se třikrát vždy 30 ml etylacetátu a 1N kyselinou chlorovodíkovou se ok^y^e^ezí na pH 4,3. Tato kyselá směs postytne ve výtěžku 15 % D,L-⁷-(3-^benzttieπyl)glycyjaiidt~3~ettyl‘з3ctitem-4kkab0oэyrtovol kyselinou. ' Podle NMR spektroskopie (deuteriuioxid/deuteгiιmchlorid) je produkt tvořen síísí zhruba 60 % D-isomeru a 40 % L-к в omen.

Příklad 32

Separace D- a L-isomerů chroimáoogafií ^{2 g p}-πktro^btπzyl-^D,L-⁷-[N-^p-πkrolЬenz^lltx^ykjr^bOI^πl-(3-^btπzotitπ^yl)^glycyjθiid0 -3-eetyl-3-cefee-4-karboxylátl z příkladu 2 se rozpuutí v 500 ml dichlometenu a v tomto roztoku se suspenduje 15 g siL.k^a^geL^u 60. Rtzpoult,£ďlo se odppří a . zbylá směs se nanese na sloupec 300 g silkkagelu 60, připravený v-toluenu v koloně o rozměrech 8 cm 15 cm. Sloupec se vymývá gradientově počínaje 2 litry 5% e^íceká^ v toluenu (objem/objem) a konče 2 litry 20% etylacetátu v toluenu, a nakonec pak 4 litry 25% etylacetátu v toluenu, přičemž se ve dvouininutových intervalech odeeírrjí frakce o objemu 25 ml. Podle NMR. spektroskopie a chrotmáotgrfit na tenké vrstvě obsejnu^ frakce 198 až 209 p-πitrtbtnzyl-D-⁷-[N-^p-nirolbenz^lltx^yktrbtr^πl‘-(3-btπzttⁱtn^yl)glycylθiⁱdt]-3mtt^ll-3<cCi^tei-4-^kjrbtxylát (347 mg, výtěžek 35 %, frakce 210 až 245 obsahuj 1,163 g DyL-směsi a frakce 246 až 276 158 mg L-kscmen.

Pokus se opakuje za pooHtí chromatotg'θfického sloupce. 350 g silkkagelu 60 a gradientově eluce od 2 litrů 10% (objem/objem) ttlljcttátl v toluenu do 2 lirů 20% etylacetátu v toluenu a nakonec 4 litrů 20% ^^ac^átu v toluenu. Frakce 201 až . 226 se spoj a zahutí se к suctau, číž se zík^á 492 mg ⁽vý^t^ěŽek 49 %^{) p}-πitro^btπzyl-^D-⁷-|N-p-πiroo^btπzllo^y^k8rbor^πl-(3-^btπzotieπ^ll)g^lyly^jθil^dt] -3-ietyl-3-cefei-4-^kjr^bo^χrl^átl.

P říkl ad 33

L·-⁷-(3lbθπzttienll)glclyjθmd^do-3-ittllзЗctitei-4-kθг^boxlltvá kyselina

Roztok 772 ^mg (^1,07 mmo) ^p-πitгo^btπzyl-^D-⁷-[N-p-n^ttoo^tenzy^t02yr^kjr^btl^πfl-⁽3-^btπzttieπll)glycyj8iidtj-3-ietllзЗctitei-4-^kjr^btχylátl (z příkladu 32) v 90 ml. tttrtlydrpflrenu a 12 ml etjnolu, obsajujííf--4,-5 ' M IN . kyseliny chlorovodíkové a 1,2 g 5% paledí.

ne uhlí, se ³ tadiny míchá ^při ^te^plo^{tě 25} °C ve vodíková atmosféře za tlata ^0,42 WPa. R^í^l^i^i^dí směs te zfiltruje, filtrát se zatnutí, se zředí a podrobí se lymlizaci. Získá se 273 mg D-7-(3-beezltieeyí))glycylamido-3-metyl-3-cefem-4-kθrblxylové kyseliny, jejíž NMR spektrum je identické se tpektrem produktu z příkladu 8.

Příklad 34 ^p-eitrobeezyl-^D-7-[N-terc .^julO2^ytcerbleyl--( 3-beezltieeyl)glycy^aamidl] -B-vinyl-Jccef em-4-karbuQrlát

Roztok 451 mg (1,25 m^ol·) p-eitrobeezyl-7-amieo-3-vieyl-3-cefem-4-t8rbl:χylátj (připraven postupem popsaný o v americkém patentovém spisu č. 3 994 884) v 10 ml tetrahydrofuranu, obsta^cí 415 mg (1,35 mnol·) D-N-terc.ljtlxykarboln1l(3зlenzolienгl)glyciej e 358 mg (1,45 mml·) N-etoxykarllxerlз/-eloxy-l ,/-dihydrlchinoliш, se 16 hodin míchá při tepLot^{ě 25} °C. Reekční směs te zahltí к suchu a olejovitý se xoz^pustí v ⁵⁰ ml etylacetátu a 50 ml 10% vodného roztoku ^drače^aU-čitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, pnmj se jednou 10 ml nasyceného roztoku l1drogenehliδitaeu sodného, jednou vodou, dvakrát vždy 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové, . znovu vodou a nakonec 10 ml roztoku chloridu sodného, roztok se vysuší a rozpouštědlo se odppaí. Získá se 700 mg (výtěže^{k 86} %) ^p-eitrobeezyl-D-7-[N-terc.bjtlχykarbol^el-(3-benezlien^ellglycylamidě]-3--1^1-3-cef em-4-karbllqгlátj.

Analýza: pro ^C3i^H30^OgS₂ vypočteno 57,22 % C, nalezeno 57,52 % C,

4,65 % H,

4,78 % H,

8,61 % N,

8,55 % N.

a d 35

Dз7..(3зbeezolieln1-gl1^cУl^θπOdo)-3-зiIe^r1-3-cefem-4-·k8rbllς1lavá kyselina ^K roztok 4⁶⁰ m^{g (0,7} mimi) ^p-eitri^leezylз^Dз⁷з[N-terc.^ljtlxykarbll^e1-(3-^leneollen^e1)з gl¹c^ylaoidolз3з.veI^yг³-3-cefeo-⁴-^kar^ll:Jς¹l^átu ve ²,5 ml vod^y a ²⁰ ml imeand^ obsahnuícímu 5 ml 98% tye·!^ mravennč, se za míchání v jediné dávce přidá 300 mg zinkového prachu. Reekóndí směs se 30 minut míchá za ponHtí ultrazvuku, pak se zfiltruje, filtrát se zředí 5 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty se spoj, pro^myjí se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuSí se a rozpouštědlo se odppař. Získá se 540 mg načervenalé pevné ' látky. Tento prpdukt se rlzpujSÍ ve 20 ml fichloχmetaej, roztok se nech^á I² todin stát,^při te^^ě ²5 ' °C rea^kční směs se zrHtruje a se zahuuSí k suchu. Získá se 320 mg 7зD-£N-terc.ljtl:ιςУctalblyl-((-bmeoiiere1lgl^yc^ylamido]-33vin^ylз³-cefeoз4-karblX1llvé kyseliny.

NMR (perdeujerodimty1sujflxid, hodno-ty δ ):

až 8,1 (muutiplet, 5H), 9,25 (dublet, 1H).

1,38 (dingl·^ 9H), 3,2 až 4,2 (mutlpXet, 2), 5,0 až 5,9 (muuHpXet, 5H), 6,6 ež 7,1 (muutiplet, 1), 7,2 se rozpustí v 10 ml fichloroetaeu obsahujícího. 1 ml trisměs se ^{2 h}odin^y míc^há při ^^ot^{1 2}5 °C a pa^k se zahuutí

Shora připravený produkt fluoroctové ^8811^, rea^kční k suchu. Získá se 330 mg oranžově zbarveného pánovitého produktu. Tento pčnooitý maaerrál se rozpučí v 10 ml acetooetгilj a roztok se zředí přikapáním fiislprlpyleterj. '^loučená sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se.190 mg trfljloracetátu D-7-(3-leezltiee1lgl1cylθmidl)-3-vin^y3-3-effmm-4karlbiX1loié kyseliny.

UV^etanol): λ_ηβχ 225, ε28 000

IČ (KBr-technika): 1 769 cm“¹ (β-laktam).

Analýza: pro ^С21^Н16^М3°6³2^3 vypočteno 47,63 % C, 3,43 7,94 % N, 10,76 * F, nalezeno 47,66 % C, 3,51 % H, 6,16 % N, 10,53 % F.

Příklad 36

D-7-(4-chlor33-banzotienyl)glccyaamido-3-matyl33caeeem-4-kartoxylová kyselina a-metotylmino-ca(44chlor-3-benzotienyl)octová kyselina se nechá reagovat s chloridem kyseliny Slavelové a s Ν,Ν-dimetylfomrnemidem v benzenu, za vzniku a-mato:χriminooα-(4-cllfr-3-baozotia^l)tcatylcllfridu. Roztok 1,47 g (5,45 msoo) tohoto chloridu kyseliny, ve 30 ml acetonu se bě^m 10 minut přike^ ^k studenému (5 °^C) míhanému roztok ^{1,22 g} (5,7 mnoo) 7-amino-3-meeyl-3-cefem-4-ktrbfxylové ^šaliny ve 30 ml . vody a 30 ml acetonu, obsahujícímu 1,37 g (16,35 mnoo) hldroggaoUli8ittou sodného. Po skončeném přidávání se ml^ní směs ³⁰ minut míctá při tepote ⁰ ei 5 °^C» ^pe^k se zaseje ma ²⁰ °^C e míctá se jeětě 2 hodiny. Výsledná smčs se zahustí na objem cca 30 ml, konceenrát se zředí ml vody a někkoitarát se promuje )Ιι1οο1ΤΙ8Ι. Vodná směs se převrství 50 ml čerstvého etylacetátu a IN kyselinou chlorovodíkovou se okýnek na pH 2,5. Organická vrstva se odděll, promyje se čerstvou vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odppří. Získá se 2,1 g (výtěžek 63 %) 7-[t-metoχlmiIOfαt(4-chlor-3-banoofiarol)tcetamidof-3-metyl-3-cf^aem-4-kθrЬfx^llové tyseliny.

NMR (pardeuterodimeayllsSffxid, hodnoty δ ):

2,03 (single!, 3H), 3,51 (Siroký single^, 2H), 3,96 a 4,10 (dva sin^lety, 3H), 5,11 (dubbet, 1H), 5,66 (dvojitý dubbet, 1), 7,3 ež β,1 (шШрШ, 4H), 6,76 а 6,95 (dva dublety, 1H).

К studenému ⁽5 °^C) rozto^ku ^{2,02 g (}4,33 noO stora připraveného metoximu ve ^21,5 ml dee^no^, 21,5 ml kyseliny mravenčí a 13,5 ml vody se za během 30 minut po částech p^{řidá 1,05} g ⁽¹⁶ mno^ z^ILo^kov^éhf ^prac^hu. Reakční směs se ³⁰ minut mícM při teploto ⁵ °^C, ^pa^k se zaseje na ²⁵ °^C a míc^há se je^Sto ^dal^Síc^{h 5 h}odin. Výsletoá smfo se ^{16 h}odin nec^há stát při toploto 0 °C «ΓΗ troje se e rozpouštělo se z filtrátu odppM. Zís^ká se 1,79 g (výtěžek 95 %) bílého práSkového produktu tvořeného podle provedené Idantiťk^kaca D,Ii-7-(4clhfoг-3-bonfotiolygLyCllaladl^dззЗ-ιaelyl-3-cafeз44kktbOoзlLfovou kyselinou. Tento produkt se podrobí vysoce účinné kapalinové chromáto^ean na silkk8galu (reverzní fáze Cg) za poo^i^ 2% kyseliny octové a 5 až 25% (objem/objem) ^Geo^^Hu ve vodě (gradientová eluce). Po zahuštění a l^ailiz^! přísuušných frakcí se získaj následuuící sloučeniny:

Příklad 36 A

169 mg L-7з(4-chlfr-3-baozftieoll)^glclytΘmd^dc>-3-matylзЗ-afaem44..^ktrbfxylfvé kyseliny a

PPíklad 36 B

190 mg D-7-(4-chlor-ЗbeonzoIao]yLl)^glccylθIdfo-3-melylз3-afaem·-4k^kerbfXllfvé kyseliny.

NMR (pardeutéroddmθaylstSffxid, hodnoty δ ):

2,01 (singlet, 3H), 3,1 ež 3,7 (mltiplet, 2H), 4,7 až 5,9 (multiplet, 7H, 7,3 až 8,2 (шйШрШ, 4H). '

Příklad 37

Za poulilií obecného posiupu popsaného v příkladu 36 se 2,8 g (10,39 mol) a-oetoxyimino-a-(6-chlor-3-benzotienyt)ocoivé kyseliny převede na chlorid/ kyseliny a podrobí se reakci s 2,33 g (10,91 mol) 7-aoino-3-oetyl-3-cefeo-4-karboxylové kyseliny. Získá se 385 g (výiěžek 80 %) 7-[a-m’etlχiminooαa(б-benzoCitnyl)acet8midl]-3-oetyl-3-cefem^-karboxylové kyseliny.

NMR (deuterlchllrofCIm, hodnoty δ ):

2,02 a 2,21 (dva singteiy, 3H), 3,1 až 3,85 (oultiplet, 2H), 4,01 (singlet, 3H), 5,06 (dublet, 1H), 5,86 (dvojity dublet, 1H), 7,2 až 7,8 (rnultippet, 4H), 8,3 až 8,7 (rnultiplet, 2H).

3,83 g (8,2 moD oetlximu připraveného shora popsann reakcí se redlkuje 3,04 g zinkového prachl ve vodné kyselině mravenčí a oetanoll· Po izolaci se získá 4,6 g bílého práškového maaetiálj, kierý se chrlm8aocg'8fuje na silikagell (reverzní fáze Cjq). Ze pouHtí vysoce účinné kapalinové chrornaáoogafie se získají:

Příklad rng li-7-(6-chllr-3-benzo·teeyyl)glycyluι:iiOoзЗ-metyl-3-ceteo-4-keгboxylové kyseliny a

Příklad 37B rng D-7-(6-chlor-3-benzoteenyl)glycylamiOoзЗ-metyl-3~eeeθo-4-karboxylové kyseliny.

NMR (ltrdeuttrodimeeylsulflxid, hodnoty .δ ):

1,95 (singlet, 3H), 3,05 áž 3,65 (rnultippet, 2H), 4,5 až 6,0 (шаШрЫ, 6H), 7,3 až

8,2 (шиШрШ, 4H)^l»_v

Příklad 38

7-(5-chlorзЗbtenzoteeyyl)glycylUIii(lOзЗ-metylзЗ-teeeπl-4-karboχylová kyselina

Reakcí ch^Tacetcm s 4-chllrtCotenoeem se získá (4-chlorfenyt)iComeiyl-mtiylkeicn, kierý se cy^izlje reakcí s ^^fosforečnu kyselinu na 5-chllr-3-mθtylbenzotilfen. Βη^οί posledně zrníněné sloučeniny za pouHtí fotocheoické reakce s N-broosukcinioideo se získá 5-chllr-3-brommutylbenzzCiofen, kierý se reakcí s kyanideo sodnýrn převede na 5-chllr-3-kyanoetylbenzoCicfen. Posledně zoíněná sloučenina se hydrllyzuje a tsttrifiiujt na meeyl-α-(5-chlcr-3-benzzCietnllθcctát, kierý reakcí s oetoxidern sldným a n-butylniiritem poskytne meeyl-a-hydroэφiπlinol-í(5“Chlor-ЗзbenzotCeenll)^aceát.

oxíou zixiι:em a kyselinu orevenČí a následující reakcí s di-terc.Uutyia8b0onáeem se získá N-teгc.butlχykarbocnll(5-chlor-3-btnzoCitnyl)glycin.

NMR (deutercchllrlfcra, hodnoty β ):

1,1 až 1,5 (Široký singlet, 9H), 5,4 až 5,7 (široký singlet, 1H)), 7,2 až 8,0 (rnulliplei, 4H).

Roztok 766 mg (2,2 mol) N-terc.butoxrk8rbon;yl-(55'chlor-3-benzotienrl)glycinu a 844 mg (2,4 onol) р-пИьОЬепгу1-7-ео1по-3-тееу1-3-сеГет-4-каьЬо:ху10^ ve 380 AI ecetonitbilu, obsáhljící 544 mg (2,2 mnol) N-etoxlkkrbbon1-2-stotqr-1,2-dilidrochinolinu, se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a 4 hodiny při teplotě 25 °C· Reakční směs se odpařením rtopouUtědla oahuutí к suchu, produkt se ' roopuutí ve 200 ml etylacetátu, organický roztok se promrje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasy celým vodným roztokem hydrogemtollčitanu sodného a vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří oe sníženého Heku· Získá ee 1,28 g (výtěžek 87 %) p-nitbtbenzyl2D ,L-.7-[N-2ercí.buUo2χ1θalb:>τl01(5-chlol-3-bonnotteτn1)βlycyl2 emiddt-2-moty1-3-cefeo-4-karbooχ1átu·

NMR (deuterochlorofora, hodnoty δ ):

1,48 (singlet, 9H), 2,13 a 2,19 (dva eln^lety, 3H, 3,1 až 3,5 (muuttppet, 2H),

4.9 a;.5,01 (dva dubbety, 1H, 5,3 (Široký ainglet, 2H), 5,5 ež 5,9 (muttplet, 3H,

6.9 ež 8,3 (mutippet, 9H)· '

Suspenoe 1,8 g 5% paladia na uH.Í ve 30 ml metanoPu a ' 10 ml et molu se 30 minut třepe při teplotě 25 °C ve vodíkové atmosféře oa tlaku 0,385 MPa, pak se..přidá rootok 1,28 g shora připravené sloučeniny ve 100 m tetrahydroiuiranu a srnše se 45 minut třepe, při teplotě 25 °C ve vodíkové ' atmooféře oa tlaku 0,390 MPa. Reakční eměs ee zfiltxuje o filtrátu' se odpař! ^oponu^ědl^ odparek se napatí v 50 ml dietylétexu e 50 ml vody směs se oalkaliouje ne .pH 7,7 e organická vrstva se odděěí· Vodná vrstva se promy)* čerstvým dietyl-tterm a přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové se okyysPÍ na pH 2,0· HyyePá vodná vrstvě se extrahuje třikrát vždy 50 ml tt1lacttátu, 'extrakty se spoji a,po vysuěání se oahuutí k suchu· Získá se 700 mg (výtěžek 70 %) 232btnottien1l)gУC1ylaoidtj(-3-oet1l-Зcterem-4-karbtxyltvé kyseliny·

NMR hodnoty £ ):

1,43 (singlet, 9H), 2,09 a 2,12 (dva singlet^ 3H), 3,1 až 3,5 (muttppet, 2H),

4,8 až 5,3 (muuttplet, 1H), 5,4 až 6,1 (mutippet, 3H), 7,0 až 8,4 (muttplet, 7H)·

Roztok 700 mg shora připravené sloučeniny v 8 ml ^i^noro^ové kyseliny se 5 minut míchá při teplotě 25 ' °C· Výsledný not ok se vnese do 20 ml vody· a hodnota ' pH se 1N hydroxidem - sodným upřev! na 6· Vyloučená sraženina*se odfiltruje a vysuší se na vzduchu· Získá se D,L-7-((52chltb(3-benottinIyrl)g1y1yaomido-3-ottylзЗ-tefom44-kθгOtxyltvá- kyselina· Individuální 18Оогьу se separují chnmotolrbafí na Sloupci silikat^u (reversní fáoe ^θ) oa pouuití gradientově eluce soOsí 1 % kyseliny octové 0 až 30 % trilu a až 69 % vody· Příslušné frakce se spoji? χ^ο^Ιζ^ se odpaří a ‘produkt ee IiU^íIS^i^uje· Získají se :

Příklad 38A

L-7-(52chltг-3*benotttnr1г))g1y1ylotnidOзЗ-oetylз2-efrel!(-4kkabbtxyltvá kyselina a

P ř - í k 1 a d 38B

D-7-f52chltb-3-benottinny))g1y1ylomidOзЗ-oetylзЗ-tfreu(-4kkaгbtxylová tyselina·

NMR (ptrdeuteгoddmoty18llUfoxid, hodnoty δ ):

1,92 (singlet, 3H), 3,06 až 3,58 (kvartet) 2H) 4,8 ež 5,0 (Široký dubbet, 2H), 5,57 (dubbet, 1H), 7,2 až 8,1 (muttppet, 5H)_a ‘

7-(3-benzoti enyl)glycylamido-3-mety1-3-cefem-4-kerbo:xylová kyselina

Příklad 39

Do pětUi^ové tříhrdlé baňky se předloží 50 ml 25% roztoku dimetylfomiamídu v acetonitrilu, ochladí se na -45 °C a přidá se k němu roztok 1 ml diretylbenzllarteu a 0,8 ml metansulfonové kyseliny ve 4 ml dimetylformamidu. K výslednému roztoku se pak přidá 58 g (0,612 mol) reeylchlрrfрrriátu. 200 g (0,612 mol) enaminu vzniklého reakcí acetoctanu meeylnatého s benzotieeylglycener (připraven v přípravě 4) se rozpustí v 700 ml 25% dimety1formamidu v acetónntrilu, roztok se ochladí na -45 °C, . za míchání se rychle přidá k shora přípravnému roztoku reeylchlorfрrriátu a směs se jeStě 30 minut míchá při teplotě -45 °C.

Připraví se sil^ylester 7-amieo-3-meeyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny tak, že se tato i^rselina suspenduje v 700 ml 25% dimetylfomamidu v acetonnirilu, k suspenzi se přidá 118 g (0_#!5Θ1 mol) iii-tгlretlliilylceβtθridu a směs se 25 minut míchá při teplotě

Alternativně je možno silylester vyrobit reakcí -4-karboxylové kyseliny s bis-trimetylsllylrnooovinou suspendované 7-amino-3-metyl-3-cefempři teplotě cca 50 °C.

míchání k shora připravenému roztoku směsného anhydridu.

za

Roztok stylované 7-arino-3-retyl-3-cefer-4-rayboxlloíé kyseliny se ochladí na -45 °C a rychle se přidá minut míchá při teplotě -45 °C, pak se nechá ohřát na -20 °C e IN kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se ohřeje zhruba na 0 °C se ml

Reakční směs přidá se k ní 630 a cca 5 minut se míchá, . načež se k ní přidá 68 g (0,610 mol) ierikrгbazid-hldrochlortdu.

Hodnotě pH se koncentrovaným hydroxidem amonným upraví a stabilizuje na hodnotě 3,0, pak se zvýší na 4,5, roztok se naočkuje a jeho pH se pozvolna zvyšuje (finální pH cca 5,2), přičemž produkt vykry^a^je.

K^j^y^tali^c^ký produkt se odffltruje, promyje se smměí stejných dílů vody a acetonétrilu a vysuěí se ve vakuu. Získá se 172 g (73 %) sloučeniny uvedené.v názvu, jejíž fyzikální konstanty odpoovdají konstantám produktu z příkladu 8.

Beeeottenylgllcylcefaloiporiel vyrobené způsobem podle vynálezu jsou cennými antibiotiky nebo meeiprodukty pro výrobu antibiotik. Tyto látky jsou účinné proti

Siroké paletě grsrpoрStiíeích mikroorganismů a jsou zejména užitečné při léčbě infekcí horních cest dýchacích a podobných chorob způsobovaných Иаетор^1^ influenza, StaphyR· coccus aureus, S. pyрgeeei apod. Popisované sloučeniny jsou rovněž . účinné při léčbě chorob způsobovaných anaerobními koky, jako jsou'Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptocрccui intermedius, Peptostreptococcus productus, Peptostreptococcus iacchθaoOylicus,

P. pre^oii, P. avserobius, Bacteroides fragilis, Prрpioeiiacteriur acnes, Fusobacterium necx^o^i^h^o^j^i^m apod.

Typickou a výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 7-(3-benzрtieell)glycllεridр-3-metyl-3-cefem-4-karioxylová kyselina — produkt z příkladu 9. AAetbikttгiáleí účinnost této sloučeniny a několika dalSích látek podle vynálezu byla stanovována standardní zředovací zkouSkou . in vitro na agaru, a to proti různý! gramppoztivním a granegativním mikroorganismům. V následujících tabulkách jsou uvedeny typické hodnoty minimááních inhibičních koncennyací .(MIC) v/Ug/ml, zjiStěné při hodnocení účinnooti některých sloučenin podle vynálezu proti níže uvedeným mikroorganimmům. Pro srovnávací účely jsou uvedeny rovněž hodnoty MIC pro některé známé sloučeniny.

. ♦ см

Al

CM

O Al

CO

a а

A A CM AJ А

co oo oo	O O M-	M· 00	OJ 00	4-	00 -	00 00 — 4-00'4'’4’AJoO’<t	AJ 00 O
40	40	40	Al	40	AJ	OJ	AJ	40	f*Y

AJ ® φ OO CM CM

ООСОЧСОфСОООЧСО AJ AJ 40 — AJ AJ 40 oo oo oo xt oo AJ Al Al 40 AJ

OO 00 AJ

AJ 'Φ 40 40 40 — C0 40 ·— ·— ·—

AJ xí- AJ AJ

40

		A				A				A
		AJ
LA		«Г-	LA			M- O 00	00	00 M- 00	00 —	O0 4© 00 -t AJ O — OO	Al 00 —
						AJ	CM	AJ AJ	AJ	— AJ	CA
O 40	00 00	AI O	O	00	00		r~	·—	r—
	AJ			AJ	AJ
	·“			*—							t

Al 00 Al Al 00 ·— ’tC0004fl'í00C0C0kO0000\O5í-00'Ť4AJ-t<OCOC000Al mojmro AJ OJ ·— AIAJAJ — AJAJ^-4O A14O40rn — OJ AJ OJ

A

AJ

00 4· co co

AJ O —

00

00 Μ-

- CO

-t

vf 00

OO 40

00

00

00

00 00

00 00 00

co

00 40

40

AJ

Α!

AJ

40

40

AJ

AJ

AJ

AJ

AJ

AJ .

AJ

AJ’

AJ —

A AJ

A

A

— 00

xt 40

00

M-

AJ

O

O

00 AJ

-4 40

AJ

O

00 AJ

xt 40

A Al

A

A

— 40

40

00

00

AJ

O

O

00 AJ

*4 40

AJ

O

00 AJ

Al m

Xt 40

Al

00 AJ

00 AJ

M· 40

00 AJ

00 AJ

00 AJ

00 Al

xt 40

40

00

00 Al

OO AJ

00 AJ

A

A

AJ

AJ

AJ

AJ

00

OO

AJ

Ό

AJ

40

00

Al

O

O

4-

AJ

CO -

m

AJ

AJ

<Ί

40

ΓΊ

xr co oo OJ AJ

LA

OJ

OJ

A

COAJOOcTaíOOOOOOOOOO^OO

AJ m AJ AJ xt 00 00

AJ

-4- oo oo AJ OJ

OJ 00 Ai m

A

O AJ 00

OJ

00 <0 AJ

CO AJ

U\

AJ O O LA

OOO’-TAJO40CO

Ч^- 00 40

OJ —

CO AJ

LA

O AJ 00 xt OO m aj 40

А ГП AJ O O

O O O -4- AJ

LA

O

—

0 0 xt

M

ЬЧ рч

Ai AJ

0 AJ

řá c

40 40

xt O

40

0

vý- O

*a

40 p AJ «

q 00 rf 40

M-

0 0 -4-

4

H CU

Al AJ

n O AJ

c

40 40

-4O

pí

40

rH

>í

0

ω

Al

O

CU

*><

AJ

O

2

M

A

X S

2 *

Xí

ω

ВД

Al

O

*

CM

ó

r*

O r4 x>

cc (Л

Ф я

,č

n. co «-» cn

0.	S5	r4
φ			•	a
			Q	r4	•H	Ф
• ·	•	•		<P	r4	•H
	O.	n.	n.	Й	o	(Л
Q	Φ	φ	Φ	•H	0	X»
CO	6					Ф
-P	P	P	P	•	•	гЧ
cn	ω	cn	cn	trj	rq	w

ω

Φ Сн 0 CC

CC

P cn

o. ω n< co P co

	2 _	! ·
		Q	0 r4
•	•	«
0.	n.	O,	a
Ф	Ф	Ф	•H
Сч	Сч	*4
P	p	P>	•
cn	cn	cn

Tabulka I pokračování

MIC (jug/ml) zřešovací metodg na agaru organismus kmen ampicilin cefalexin 9 17 18 influenzae

sloučenina z příkladu c\i CM o

CM αχ

Γ— crc

A
·< Ό r- (J ir-	— O	Ό·— CC-- — CCM
CO		co

OO M — M C

CO CO CO

CCCC C r4 ъ s a

CO

O CD

o

CM cn

HO)H)ЧDΦCCM^,)M· ’^0·<^0-^M·Φ ·*+ — CO C0 «- CO

CM mCO

CO

A

CM

O

Tř CO

	tA	A	A	A CM	Λ	A	A	A	A	A
·— m·	O	xt	O	O	O	Ό	O	O	O	O	O
co		KO				CO

o·

CO

Oh CO

o	3
ct &	43 ¢0 гЧ Λ1
•H	Ή
Ό	»й
O £ Ό	Cl N
CM	СО tí
ca	•Η
N	Й Φ
P	XJ
0)	3
XJ	о
0)	i—1
Ό o 3 CO t»o co co c co 43 O P ω 0 Ή .о СО > О >43 Φ *1 N	и

cn

A A A LA

CM ·Ο- o — — O O CO o vd^ookocmcocmcolo — -- m m c\j —

ONLOOoroO ro — iC)Cmooooo — co — — — ^ — CM

CO CM -o oo -rt

CM Tř i

HC)ΌCtHΉ) ro co

Í4 Aá o o.

H H

CO

Λ4 rH

Ό

CO

Η

ω

► Д

A

O

<M

ro

CO

O

._

co

M

CM

O

fX

*o

00

Ό

ř-

C—

A

00

4·

—

ax

PA

H

»—

xt

αχ

CO

CO

ro

ro

O

A

Ό

r-

co

Й

CO

ro

«

—

•4

·“

3

S

3

T-

—

H H

H

CO M rH

0 a Ε-»

I <3 Ό •H o

Φ

-P co <3 P xo H o N •H

P ω o > •H tí Φ

C— ro Ό LOt-CÚO —OX

Г— O O O O O ——

C -- — - - - ——

co

0) Ό •H

O

Φ

P o

ffl o ОТ r4

CO

CM ** \0

O MD CM \0 CM —- CO σ»

OJ fO

M> CM — ro <0 •t

M3 \0 CM -- CO

\O

CO <m

CO

O\

-+ \X>

X O

Q.

M ы t—<

m

X r-4

CO

H

H

O

Ф P X co XO vt

	00	c
Γ-		cn	O
ΟΟ		•<r	o
	c		СЛ
	o
	Сч
	o
	-H
	H
	O
o	от
β	P
Φ	o
Ό	•4
o	<0
k	P
k	Ф
o	X1
Q	P
ω	w
Φ	Φ
O	Ό
•H	•H
O	O
Γ»	h	C
ú>	Φ	O
P	P	ř-
X	O	o
<0	от
CQ	£Q	a

Vynikající účinnost sloučenin podle vynálezu proti anaerobním bakteriím a proti Haemophilus influenzee dokládají následující testy prováděné ze použití dalších kmenů mikroorganismů. Sloučenina z příkladu 9 byla srovnána se známými antibiotiky e bylo zjištjno, ie je mnohem účinnější nei tyto srovnávací látky.

V následnicí tabulce IV jsou uvedeny typické hodnoty MIC získané při testech proti, široké paletě různých kmenů Bcterbldes fregilis a H. influenzee. ' tM

го м· oj

o

	•H
	X
	Φ
	<4
	Ш
	Φ
	O
M
s	c
	Φ
>	Й
o	X
x>
я
Λί
o
n.

oj сь

Я

G •H

ГО хГ OJ

OJ OJ OJ

Oí xr w-

Ή	&
	С		0
	т	я X	•н Í4
	я	гЧ	Й
*υ	Ό	£	Ф	τ>
φ	С	0	ф
*»	Я	о	о	»ц
-И	й	Ό	ф	г*
от	ОТ	О	W)	ОТ

*Л	*л
t>	>
о	о
гЧ	гЧ
*	1?
0	о
х>	J3
и	й
а	Я
X	л
	1 xf
f	I
Й	а
ф	ф
Фч	«1ч
Ф	ф
О	о
r-Ί	1 m
гЧ	гЧ
>»	>»
>*	-й
Ф	ф
е	S
го	ώ
1 О	t О
Ό	Ό
Ή	•гЧ
Θ	0
Я	Я
гЧ	г-Ч
>>	>>
О	О
>>	>>
г4	н
<ьо	to
гЧ	гЧ
&	&
ф	ф
Ή	Ή
Й	й
О	О

Učí je uvedené v předcházejících tabulkách jasně dokládají ' silnou antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu.

Kromě toho, že sloučeniny podle vynálezu maaí vysokou antibakteriální účinnost proti široké paletě mikroorganismů, zejména proti gramppsstivním organismům a anaerobním organismům, vykazují u živočichů i velmi příznivé fermakooknetické vlastnooti. Tak například poddzli se 7-(3-b^eneoti^(^r^y^:^í5y/cjramj^d^o)’^2^-^met^y]^-^í3-cffm^-^4^’^b^E^J^t^o^xy]^ová kyselina intravenosně krysám v dávce 20 m/kg, její koncentrace v plasmě po jedné hodině 25,0{og/ml a po čtyřech hodinách 10,5Jg/ml.

Látky podle vynálezu maaí rovněž dobrou stabilitu vůči β-lakaamasám. V následnicí tabulce V jsou uvedeny výsledky srovnávacích studií několika cefalosporinových derivátů v tomto ohledu (nižší čísla znamennaí vyšší stabilitu vůči uvedené β-laktamese).

Tabulka V

Stabilita vůči β-lekaamasám
sloučenina	256A	organismus	1082E	1313G
PS1 85	TEM
cefaclor	138	71	23	65	4605
cefalexin	72	37	1	6	254
7-(3-beozokieoylglycylaíidt)-3-meeyl-3-cefem-4-kerbtxyltvá kyselina	14	25	3	25	210

Příznivé farmakooknetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu, spolu s jejich vynnkkaící antibakteriální aktivitou při orálním podání činí tyto látky zvlášl atraktivními činidly pro léčbu řady chorob bakteriálního původu. Popisované sloučeniny jsou zvlášť vhodné pro léčbu ambburntních pacientů a zejména pak osob trpících středně siliými infekcemi horních cest dýchacích, vyvolanými gram^oostivní^mi mikroorganismy.

Vynález rovněž popisuje prostředky a způsoby ošetřování živočichů trpících bakkeeiálními chorobami nebo živočichů, u nichž je podezření na možný vznik bakkeriální infekce. Toto antibakteriální ošetření je možno uskuutečnnt tak, že se živočichovi potřebujícímu ošetření podá antibakteriálně účinné mnnožtví benzotienylglycylcefaoospornnového antibiotika. Toto ošetření může být terapeutické nebo profylaktické. Aplikované mnnožtví antibiotika se mění v závvsloski ne použité sloučenině, na závažnooti choroby, která se má léčit nebo jíž se má předcházet, na pacientovi a na dalších faktorech, které se při podobných ošetřeních normálně berou v úvahu. Obvykle se budou sloučeniny podávat v dávce zhrube od 0,5 do 50 mg/kg tělesně hmotnnoti pacienta, s výhodou zhruba v dávce od 1 do 10 mg/kg. Tato mnnožtví je možno podávat jednou denně nebo čaatěji, tak jak je to třeba v závvslosti na léčené chorobě a na pacientovi. Typická denní dávka pro dospělého pecient.a v humánní medicíně se bude pohybovat zhruba od 200 mg do 500 mg.

Annibioticky aktivní sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jak při orálním tak při paren'terZlníí podání a v souladu s tím je lze zpracovávat na příslušné lékové formy pro tyto aplikace. Tyto prostředky obseHuj zhruba od 0,1 do 95 % hmoonootních antibioticky účinného benzetienylglycylcefaloiptrinu podle vynálezu ve siísí s farmaceuticky upotřebiteliým nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou. Typické prostředky obsahuj zhruba od 10 do 60 íí h[notnootních účinné látky, s výhodou zhruba 20 až 50 %.

K účelně orální aplikaci je možno sloučeniny podle vynálezu mííit s kterýma©oi z řady ředidel, pomoccných látek a nosičů běžně používaných při výrobě prostředků k orální243485 nu podání, a lisovat na tablety, pilulky či trocheje, nebo jimi plnit želatinové kapsle. Mezi typické, běžně používané - nosiče, ředidla e pomocné látky náležejí bramborový Škrob, tokuřičoý Škrob sachardza, taxtrdsa, mikrokkyytaHcto ieltlozv^, . moontyddr^eefooforetaan vápenatý, algloová kyselina a arabská guma, kluzné látky, jako stearát-hořečnatý, pojidla jako tra^gant ne^bo žjlvtinv^, a chuťov^é přísaty, jako ^pe^permintový olej, třešnov^é ne^bo jahodové aroma, zimostrázový olej apod. Popisované sloučeniny lze rovněž upravovat na sirupy nebo elixíry, a to za poožiií obtyklých ředidel, jako mastného oleje, met^y- nebo propylparabenu, vhodných barviv a příchutí.

Zmíněné látky lze rovněž zpracovávat na.lékové.formy určené k rozpuštění pod jazykem nebo k vstřebávání sliznicí ústní dutiny, nebo na jiné vhodné prostředky k postupnému kontrooovnnému uvolňování účinné látky ' po - delší.dobu.

AnnibLotika podle vynálezu je rovněž možno zpracovávat ne prostředky' vhodné k parenterální aplikaci, například pro iitrvveij8ni, ^^а^аки^го! nebo subkutárnoí poddhO, jakož L k tra^de^šlmí aplikaci. Takovéto prostředky normálně obselm^ zhruba od 0,1 .do 20,0 % hmoonootních účinné látky. Mezi typické pomocné látky, ředidla a i^ι^^Lčj pro preparáty k parenieráloí aplikaci ο^Ι—^^-^ nappíklad isotonický solný roztok, zředěný vodný roztok dextrosy, vícemocné alifatické alkoholy nebo jejich směss, nappíklad glycerin, propylelykol nebo polyetylenglykol. Roztoky pro parenierálií poc^i^i^rí mohou rovněž · obsahovat ochranné látky, jako f jOjtdlvlkohol, nebo propylparaben, nebo timerosal.

Je-li to žádoucí nebo'potřebné, je možno přidat cca 0,05 až 0,20 %.hmoonootních . entloxidantu, jeko hydrogeenspičitanu sodného nebo siřičiaaru sodného. Výhodné prostředky k iotrave nosní aplikaci obsel-ihu^í účinnou - látku v konec nira c i zhruba od . 0,05 do 0,25 m/nl, výhodné prostředky k intvθltsktlárním injekcím pak v konecniraci zhruba od . 0,25 do 0,50 mg/m.

Přípravu a složení typických prostředků ilustruj následK jcí příklady.

Příklad ' 39

Suspenze k orálnímu podání

Složení

Složka Množství oa trium-D-7 -(3-beozotiepdleldcylβlidj )-3-chljr-ЗcCfjel-4-kvrbj:ιχrlát 500 mg

70% . roztok sorbitolu40 ml

Složka Množství oatriin-beozoát1 50 sachario10 mg třešňové aroma 55) mg destilovaná voda - podle potřeby doЮ0 ml

Příprava

Roztok sorbitolu se přidá k 40 ml destilované vody a ve výsledném roztoku se suspenduje benizjijχordglyiyliefalosporio. Po přidání a rozpuštění sachariou, O8trtum-beozoátu a aromatické přísady se objem preparátu doplní vodou do 100 ml. Každý mililitr vzniklého sirupu obi^5 mg vntibijtickd ^benizjienilglyiylcjfvlosporiou. Tento prostředek k orálnímu podání se ideálně hodí ' k ponuiií v peedeatri.

P Píkl a.d 40

Kapele s obsahem 250 mg účinné látky

Složení:

Složka

7-(6-chlor-3-benzotienylglyoylamido)-3-metyl-3-cefem-4-kerboxylová kyselíme laktoza kukuřičný Škrob

Mnnoství

250 mg

150 mg

100 mg

500 mg

Příprava:

Shora uvedené složky te promí sí do hornoognnty a směsí se n^j^l^nzí želatinové kapsle Takovéto. kapsle je možno podávat orálně, například jednou nebo dvakrát denně.

Příklad 41

Příprava roztoku k parenterálnímu podání

V roztoku 700 ml propylenglykolu ve 200 ml destilované vody pro injekce se rozpust 20,0 · g hydrochloridu D-7-(3-^benzotienylglecyaamddo)-3-mθtoэyoetyl-Зeceneo-4-karboxylové kyseliny, hodnota pH roztoku se kyselinou chlorovodíkovou upraví na 5,5 a výsledný roztok se doplní destioovanou vodou na objem 1 000 ml. Získaný prostředek se sterilizuje a plní se jío θο^ιι!.· o objemu 5,0 ml tak, že každá 8mpule obsahuje 2,0 ml preparátu, což odpovídá 40 mg účinné látky. Neplněné ampule se pod dusíkem zataví.

Claims (18)

1. PŘEDMĚT

   1.

   Způsob výroby benzztiennlglycylcefallosporinů obecného vzorce I (I) ve kterém ^R’ ^pře^dstavuje zbytek oděného vzorce nebo v · nichž

   7 8

   R⁷ a R⁸ bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alknnoylaminoekupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nn^bo alkylsulfo^/laminosk^inu s ¹ až 4 atomy uH!L^íku, nn^bo ^r7 a ^R^ navázaná aa sousedících atomech uhlíku v kruhu, společné tvoří ieeyllndioxyekupinu,

   A i B bud znamenají atomy vodíku nebo spoeennS doplňují dvoOoou vazbu, ^r2 představuje vodíku , ctaálnicí ekupOnu aminové batice e vybaonou ze skup^ony zahnuící etoxykarbonylovou, tlru.buOoэyklrbonylovou, chlorlcltylovou, chlorpropylkarbonylovou, αllyOo:yfkarbonylviou, αrylvxyrklrbvnylvvvu skupinu i eoaminové seskupeno, nebo představuje hydroxyskupinu nebo metoxyskupinu i znamerá atom vodí^ku ne^bo
2. 2 3

   Rí a Rí společně tvoří seskupení vzorce kde

   M a L nezávisle na sobě zna^ee^oají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, : ^r4 přestavuje atom vod^^ metoxystapinu ne^bo ietyltios^íupⁱnu_J

   R znamená atom vodíku, metoaxy skupinu, mtylovou skupinu, atom halogenu, mtoxymetylovou skupinu nebo vinylovou skupinu a ^r6 přestavuje atom votoku nebo ctoánicí ‘skupinu ^karbox^ylov^é ^n^e v^ybranou ze skupiny’zUhnojící lrylllkylové zbytky s 5 až 15 atomy uhlíku, alkylové nebo alkenylová zbytky s 1 až 10 atomy uhlíku a triálkylslllletteoové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové čássi, o

   s tím nezením, že Rí znamená hydrokyskupinu nebo mmto:xyskupinu pouze v případě, že A a B í op lnu uí dvojnou vazbu a s tím, že A a B ζη^θ^^ atomy vodíku pouze v případě, že x^P nnznlmnn^á atom vo^^^íku₁ a jejich ^imaceuticty j^lotřlЬi^tllrých sol^ vyznnšuuťcí se Hí, že se ic^IuJi sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

   R⁴, r3 _B R íUjí shora uvedený význam, acylaUním činid^m obecného vzorce III (III) r’-C-C-OH |S . A ve kterém * 2

   A, B, R a Rí mej shora uvedený význam, nebo jeho aktivovatý derivátem, načež se popřípadě ze získané chráněné sloučeniny obecného vzorce I, . v němž R^ přestavuje ston toHnovanou chránící sku^nu ^kαrbox^ylvv^á ^okce nebo/a ” ^r2 znamená shora tofinovanou clto^ánlc! s^kupinu αminvv^é funkce odštěpí tato v

   chránicí skupina nebo skupiny za vzniku odppovdaaící sloučeniny obecného vzorce I, v němž H⁸ neb^o/^{a r2} znamená etom vodí^ku, a výsKdná slou^nlna obecn^o vzorce ¹ se popřípadě převede na sůl nebo získaná sůl sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převede ne odpooídající volný amin nebo kyselinu.

   za vzniku seskupení

   2. Způsob podle bodu 1, ^znnauuící se skutonta o^becn^ého vzorce ^{1 p}odle vzorce tím, ie se pobijí odpoovísaící výchozí látty; bodu ¹, ve ^kterém ^r2 a ^R^ s^po^le^čně tvoM

   M

   X.

   kde maj význam jako v bodů 1 , a zbývající obecné symboly mají význam Jako v bodu 1 , nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí.
3. 3. Způsob podle bodu 1, 'vyznnačjlcí se tím, že se použijí odpooídaaícd výchozí látky, za vzniku sloučenin obecnéhovzorce I, ve'kterém A a B společně doplňují dvojnou, p vaz^bu a ^R znamená metotyskupinu, a ztyvjí^ obecn^é éymboly m jí význam jeko v bodu 1 , nebo Jejich farmaceuticky upotřebítelrých solí.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpooídající výchozí látky, za vzniku si-ou^n^ obecného vzorce I ve ^kterém ^r1 znamená zbyte^k obecné^ho vzorce a R⁷ , R⁸ a zbývjící jejich farmaceuticky obecné symboly maaí význam jeko v některém .z bodů 1 až 3, nebo upotřebitelrých solí.

   lá^^
5. 5. Způsob podle za vzn^iku sloufonin obecn^ého vzorce I ve ^kterém ^R> znamená zbytek: obecn^o vzorce bodů 1 až 3, v/zn^jící sé tím, že se použij odpovídajícd výchozí a R⁷ a jejich

   A

   R° a zbývjící obecné symboly maaí význam jako v některém z bo'dů 1 až 3, nebo farmaceuticky upotřebiteliých solí.
6. 6. Způsob podle bodu 4 nebo 5, vyzn^jící se tím, že se pobíjí odpooídajjcí výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž jednotlivé obecné symboly maj význam jako v bodu 4 ne^bo 5 a ^R? a ^R® nezáv^le na sobž znamene^í vždy atom vod^^ atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, nitroekupinu nebo aminoskupinu, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelrých solí.

   243485 52
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyz^aujcí se tím, že se pcou^í udppuidející výchozí látky, ze vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž JeenoUliié obecné symboly maaí význam jako v bo^du ⁶ a ^r7 a . ^r8 ne závale představuj v^ždy atom vodíta nebo atom tolo^nu, nebo , jejic^h farmaceuticky tpoUřtbitt^yrých sooí.
8. 8. Způsob podle ' bodu 6 nebo 7, ^ζ^δ^^ί se tím, že se poutijí o^povt^^í výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž jednooiivé obecné symboly nají význam jako v bodu ⁶ nebo 7 a oba symboly R^{7 a} R⁸ představní atomy vodíky nebo jejich farmaceuticky tp>uřtbitt^yných sooí.
9. 9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyzni aujc se tím, že se po^Lužií udepuideαící výchozí l^átky^, za vzniku s^u^nin obecntoo vzorce 7 v némž ^r) znamená metylovou s^pin^ atom chloru, atom vodíku, mmtoxymmtylovou skupinu, .mettozKyslkupinu. nebo vinyLLovou skupinu a zbývající obecné symtoly bočí význam jako v bodech 1 až 8, nebo jejich farmaceuticky tpoUřtbittLných s^oií.
10. 10. Způsob podle bodu 9, vyzneaujcí se tím, že se pouUiLÍ ^ppovadjjcí výchozí ^yátk^y, za vzniku slou^nto obec^ho vzorce 1 ve kterém ^r7 znamená metylovou skujnu nebo atom chloru a obýviαící obecné symboly maaí význam jeko v bodu 9, nebo jejich farmaceuticky upotřebitel^ch scoí.
11. 11. Způsob podle bodů 1 až 10, vyznáčou^cí se tím, že se po^žií udepuidející výchozí l^k^ za vzniku ^o^enin obecn^o vzorce 7 ve kterém ^r) zname^ atom vodíku a zbývající obecné symboly maaí význam jeko v nSkterém z bodů 1 až 10, nebo jejich farmaceuticky tpoUřtbittlných scoí.
12. 12. Způsob . podle bodů 1 až 11, vyznnauj-cí se tím, že se pctuní (^p^ddaící výchozí l^átk^y, za vzniku sloučenin obecného vzorce 1 ve ^erém ^r8 znamená atom vodíku a zbýv^ící obecné symboly maaí význam jako v nSkterém z bodů 1 až 11, nebo jejich farmaceuticky tpoUřtbittlrých sooí.
13. 13. Způsob podle bodu 1, vyz^anící se tím, že se použijí udepuidející ' výchozí Látky, za vzniku 7-p)-(ЗbeenzottelyLl)gУ^ycýjmmedoJ-3-πltt^yl-3-effem-4-aвrbox^yyoié kyseliny nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných sooí.
14. 14. Způsob podle bodu 1, v^í^j^s^^uuáíczC se tím, že se ponuří ^p^ddaíc! výchozí l^átk^y, za vzni^ku ⁷-^LD-⁽⁶-f^žuor-Зb^eenzut^ter^yrl)'^Lyyyy^tθm^edoJ-3-mttyl-3-tf^eem-4-^aθbboxyluvé kyseliny nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných sooí.
15. 15. Způsob podle bodu 1, vyzn^jcí se tím, že se poutijí udepuidečící výchozí l^átk^y, za vzniku ⁷-|ÍD-(5-fluor-3-beouotienyl)glyc^amm^euoJ-3-metyl-3-eθ^tem-4-^kθbboxyluié kyseliny nebo jejich farmaceuticky tpoUřtbittlíých sooí.
16. 16. Způsob podle bodu 1, vyzra^ujcí se tím, že se po^iužií udppuidející výchozí látky, za vzniku ⁷-[^o-(3-btnoutier^yl)g^yyyy^αamiduJ-3-chlOb-^-ctf^eeщ-4-kebbuxyluvé kyse^yiny nebo jejich farmaceuticky tpoUřtbittllých
17. 17. Způsob podle bodu 1, v^nnaujcí se tím, že se poutiLí udppuidečící výchozí l^átky, za vzniku ⁷-^£D-⁽ó-ch^lur-Зbbenout^een^yl)g^yycy^čam^edc)J-3-met^yy-3-ef^tem-4-kθrbux^yyuié kyseJLiny nebo jejich farmaceuticky upotřebitelný ch scoí.
18. 18. Způsob podle bodu 1, ^^i^i^e^^uující se tím, že se pcou^í udepuidečící výchozí látk^ za vzniku ⁷-í^D-(5-ch^yur-Зbbenzut^ter^yL^y)g^yycy^čaπL^edo]-Зm]tty^y-3-ef^tem-4-kθrboxy^yuvé kyse^yiny nebo jejich fabmaceuticky tpoU^tbittlrých sooí.