DE2139641A1

DE2139641A1 - 2-(p-chlorbenzoylamino)-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2139641A1
Application number: DE19712139641
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Hoffmeister; Harald Dr Horstmann; Siegfried Dr Linke; Wolfgang Dr Wuttke
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-08-07
Filing date: 1971-08-07
Publication date: 1973-02-15

Description

2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamide, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als ArzneimittelS insbesondere als Hypnotica und Tranquilantien.
Da die bisher bekannten Schlafmittel, insbesondere wenn sie in höheren Dosen gegeben werden, entweder narkotisch oder erhebliche muskelrelaxierende Wirkungen haben (Ge Ehrhart, H. Ruschig, Arzneimittel Entwicklung, Wirkung, Darstellung, 263 - 306 (1968)), die die Anwendbarkeit dieser Stoffe einschränkt, bedeuten Pharmaka, die hypnotisch wirken und die genannten Nebenwirkungen nicht oder in geringem Maße auf weisen, einen erheblichen therapeutischen Fortschritt; Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamide der Formel in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, die Summe der Kohlenstoffatome von R1 und R2 aber nicht grösser als 6 ist, stark hypnotische Eigenschaften haben.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 2-(p-Chlorbenzoylamino>r carbonsäureamide der allgemeinen Formel erhält, wenn man α-Aminosäureamide der Formel in welcher R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre Salze mit p-Chlorbenzoesäuren oder einem Derivat derselben der Formel III in welcher X für Halogen, Hydroxy, Azid, Cyan, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Cyanomethyloxy oder Aryloxy, Arylthio, Aroyloxy, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist, oder für Succinamide-N-oxy oder Phthalimido-N-oxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern oder wasserentziehenden Mitteln und inerten Lösungsmitteln umsetzt, oder 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäuren der Formel in welcher R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben oder cyclisohe Derivate der oben angegebenen Formel IV wie Azlaktone der Formel Oxazolindione-2,5 der Formel oder Oxazolidinone-5 der Formel in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak oder einem ammoniakabspaltenden Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.
Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I schon in kleinen Dosen deutlich zentral dämpfende, d.h.
hypnotische Wirkungen, ohne - wie dies beispielsweise bei den wichtigsten, handelsüblichen Hypnotika der Fall ist -in höheren Dosen Narkose bzw. extreme Muskelrelaxation zu bewirken. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit einen therapeutischen Fortschritt dar.
Verwendet man 2-Amino-2-äthyl-butyramid und p-Chlorbenzoylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: Die als Ausgangsstoffe verwendeten d,-Aminosäure-amide der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
(H.E. Johnson und D.G. Crosby, J. Org. Chem. 27, 798 (1962), H. Henecka und P. Kurz in Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1952; Band 8, S. 653).
Die als Ausgangsstoffe verwendete p-Chlorbenoesäure bzw.
deren Derivate der Formel III sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden0 Für die Aktivierung der Carbonylgruppe können alle in der Peptidchemie allgemein anwendbaren Gruppen und Arbeitsmethoden in Frage.
In der Formel III steht X vorzugsweise für Hydroxy, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, iEr Azid, Cyano, fUr Alkoxy, Alkylthio oder Acyloxy mit Jeweils 1 bis 4 C-Atomen für Cyanomethyloxy, für Aryloxy-, Arylthi, Aroyloxy, besonders flir p-Nitrophenoxy-, 2,4,5-Trichlorphenoxy, p-Chlorbenzoyloxy, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio und fUr Succinimido-N-oxy und für Phthalimido-N-oxy.
Die erfindungsgemäß verwendbaren 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäuren bzw. deren Derivate der allgemeinen Formel IV sind bislang nicht bekannt, können aber sehr leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden (R. Steigert J.
Org. Chem. 9, 396 (1944), A. Kjaer, Acta Chem. Scand. 7, 889 (1953), E. Schröder und K. Lübke, "The Peptides", Academic Press, New York and London, 1965, Seite 77).
In der Formel IV steht X vorzugsweise für Hydroxy, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, fUr die Azid- und Cyanogruppe, für Alkoxy, Alkylthio oder Acyloxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, für Cyanomethyloxy, für Aryloxy, Arylthio, Aroyloxy, besonders für p-Nitrophenylthio und für Succinimido-N-oxy- und für Phthalimido-N-oxy.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Azlaktone der allgemeinen Formel V, die Oxazolindione-2,5 der allgemeinen Formel VI bzw. die Oxazolidinone-5 der allgemeinen Formel VII sind ebenfalls bislang nicht bekannt, können aber nach in der Peptidoheiie tibliohen Verfahren hergestellt werden.
(E. Schröder und K. Lübke, "The Peptides", Academic Press, New York and London, 1965; S. 118).
Als Ammoniak-abspaltende Mittel werden vorzugsweise Ammonsalze oder Harnstoff eingesetzt.
Die α-Aminosäureamide der allgemeinen Formel II können auch als Salze, beispielsweise als Hydrochloride, eingesetzt werden. Hier fügt man eine äquivalente Menge einer anorganischen oder organischen Base zu. Die Umsetzungen werden ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Ketonen, Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen ausgeführt, die Reaktion von p-Chlorbenzoylhalogeniden kann auch nach Schotten-Baumann in wäßrigem Medium in Gegenwart von Säurefängera, belspielsweise Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten erfolgen.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise: für die Acylierungsreaktion: Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Kohlenwasserstoffe wie Benzin oder Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform oder Ketone wie Dimethylketon, Methyläthylketon; für die Umsetzungsreaktionen mit Ammoniak Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Äther wie Tetrahydrofuran, Diathyläther und Dioxan, oder Ketone wie Dimethylketon, Methyläthylketon; einige dieser Umsetzungen können auch in Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol ausgeführt werden.
Als Säurebinder bei der Umsetzung von p-Chlorbenzoylhalogeniden können alle üblichen.Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu besonders geeignet sind alle schwachen anorganischen Basen wie Alkalicarbonate, beispielsweise Kaliumcarbonat, und alle organischen Basen, beispielsweise Triäthylamin und Pyridin. Als Wasserbinder für die Umsetzungen von α-Aminosäureamiden mit p-Chlorbenzoesäure kommen alle wasserentziehenden Mittel infrage, vorzugsweise ein Carbodiimid wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 300°C, vorzugsweise zwischen 20 und 1500C.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch - vorzugsweise die Reaktionen mit Ammoniak - bei erhöhtem Druck in einem Autoklaven ausgeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Reaktionspartner in der Regel in äquimolekularen Nengen um. Anoniakgas verwendet man in eine größeren Überschuß.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen genannt.

T a b e l l e 1

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2-(p-Chlor-

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T a b e l l e 1 (Fortsetzung)

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Die neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen starke hypnotische Wirkungen auf.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Pulver, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Suppositorien, wobei nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe und gegebenenfalls weitere zumischbare Wirkstoffe verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können oral, rectal und in Form von besonderen Zubereitungsformen auch parenteral, wie z.B.
intramuskulär, intravenös und intraperitoneal angewandt werden. Als Dosierungsbereich kommen 0,1 - 100 mg/kg, vorzugsweise 1 - 10 mg/kg åe 24 Stunden infrage.
Die gute hypnotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stoffe wird im folgenden am Beispiel der Substanz 2-(p-Chlorbenzoylamino) -2-äthyl-butyramid demonstriert.
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, wurden die Toxizität, die Wirkung auf die Orientierungsmotilitat, die Wirkung auf den Traktionsreflex, den Rigthingreflex und die narkotische Wirkung an der Maus der erfindungsgemäßen Verbindung mit den entsprechenden Wirkungen der Vergleichssubstanzen Cyclobarbital, Glutethimid und Methyprylon verglichen.
Weiterhin wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz mit den Wirkungen der Vergleichs substanzen im Kampfmaustest an der Maus, sowie die narkotischen Wirkungen am Kaninchen und an der Katze miteinander verglichen.
Wie aus der Tabelle hervorgeht, hemmt die erfindungsgemäße Substanz 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-äthyl-butyramid die Orientierungsmotilität der Maus bei 98 mg/kg, d.h. sie wirkt in diesem Dosenbereich und an dieser Tierspezies hypnotisch.
Der Traktionsreflex der Maus, d.h. die motorische Koordination wird erst durch dreimal höher Dosen (290 mg/kg) gehemmt. Der Rigthingreflex - der erst in Narkose aufgehoben ist - wird in verträglichen Dosen überhaupt nicht beeinflußt. Demzufolge kommt es im verträglichen Dosenbereich auch nur zu einer geringen Sedation entsprechend Narkosestadium 1 bis 2 nach Magnus-Girndt. Die erfindungsgemäße Substanz hemmt das durch elektrischen Schock ausgelöste Dämpfen von Mäusen etwa im gleichen Dosenbereich, in dem es auch hypnotisch wirkt. Am Kaninchen wirkt 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-äthyl-butyramid bis zu 1600 mg/kg nicht narkotischç Im Unterschied hierzu ist der Abstand der Dosen, die hypnotisch wirken, von denen, die die motorische Koordination hemmen oder Narkose hervorrufen, bei den untersuchten Vergleichsprodukten sehr viel kleiner als bei der erfindungsgemäßen Verbindang. So sind die Vergleichsprodukte schom im Bereich um 200 mg/kg oral beim Kaninchen deutlich narkotisch wirksam.
In Tabelle 2 ist die hypnotische Wirkung des Verfahrensproduktes 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-äthyl-butyramid, wie sie sich bei elektroencephalographischen Untersuchungen am Kaninchen darstellt, im Vergleich mit den entsprechenden Wirkungen der Vergleichsprodukte eingetragen. Wie aus dieser Tabelle hervorgeht, vermehrt die erfindungsgemaße Verbindung, die im Elektroencephalogramm erkennbaren Schlafphasen (Schlafvermehrung) signifikant ab etwa 25 mg/kg. Die SD50, d.h. diejenige Dosis, die den Anteil des Schlafes um 50 ffi vermehrt, liegt bei 27,8 mg/kg. Das Elektroencephalogramm mm bleibt bis zu einer Dosis von 250 mg/kg vollständig normal, d.h.
es wird nicht medikamentös verändert. Im Unterschied hierzu beträgt die SD50 für das Vergleichsprodukt Cyclobarbital 83,8 mg/kg. Diese Substanz verändert das EEG bereits ab 50 mg/kg, d.h. der durch Cyclobarbital vermehrt hervorgerufene Schlaf unterscheidet sich elektroencephalographisch bereits erheblich von dem physiologischen Schlaf. Bei der Vergleichssubstanz Methyprylon liegen die Verhältnisse ähnlich.
Nach diesen Untersuchungen ist das Verfahrensprodukt 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-äthylbutyramid den Vergleichssubstanzen wegen seiner stärkeren hypnotischen Wirkungen, insbesondere am Kaninchen, überlegen. Darüberhinaus ist der Abstand von der hypnotisch wirksamen von der narkotisch wirksamen Dosis bei dem Verfahrensprodukt wesentlich größer als bei den Vergleichssubstanzen. Der durch das Verfahrensprodukt 2- (p-Chlorbenzoylamino ) -2-äthyl-butyramid induzierte Schlaf des Kaninchens unterscheidet sich, wie elektroencephalographische Untersuchungen am Kaninchen ergaben, weniger vom physiologischen Schlaf als dies bei den Vergleichsprodukten Methyprylon und Cyclobarbital der Fall ist. Da es das Ziel der medikamentösen Schlaftherapie ist, einen möglichst physiologischen Schlafablauf hervorzurufen, ist das Verfahrensprodukt den Vergleichssubstanzen also nicht nur in quantitativer, sondern auch in qualitativer Einsicht überlegen.

Tabelle 2 Schlafwirkung am Kaninchen

Cyclobarbital Methylprylon 2-(p-Chlor-

benzoyl-

amino)-2-

äthyl-bu-

tyramid

SD 50 ** 83,8 mg/kg 61,4 mg/kg 27,8 mg/kg

m-Stadien ab * 50 mg/kg 160 mg/kg 250 mg/kg

Dosis m-Stadien * 0,60 2,60 9,00

Dosis SD 50

* Medikamen-tös verändertes, nicht mehr physiologisches Elektroencephalogramm ** SD 50 = Dosis in mg/kg, die den Schlaf um 50 % vermehrt. T a b e l l e 3

Substanz Tox. Maus Hemm. d. Hemm. d. Narkose Maus Elektr. geringste

DL 50 Orient.- Traktion Righting- mg/kg p.o. Kampfmaus Dosis, die

mg/kg p.o. Motilit. Maus reflexes Dosis-Stadium DE 50 Stadium III

Maus DE 50 Maus mg/kg bewirkt

DE 50 mg/kg DE 50 p.o. Kaninchen

mg/kg p.o. mg/kg p.o.

p.o. p.o.

2-(p- 819 98,5 290 >1000 500 = I 117 #1600

Chlor- (599-1387) (61,6- (229- 1000 = II (84,4-

benzoyl- 163) 359) 155)

amino)-

2-äthyl-

butyr-

amid

Cyclo- 733 92,9 53,8 206 63 - 44,9 250

barbital (464-1072) (45,3- (45,3- (193- 160 = I (27,0-

64,4) 64,4) 280) 180 = II 64,2)

200 -

225 = III

236 -

250 = IV

280 -

315 = V

500 = VI

Glute- 600 129,7 96,7 507 125 = 250

thimid (71,5- (450- 250 = I

122) 633) 280 = II

315 = III

400 -

T a b e l l e 3 (Fortsetzung)

Substanz Tox. Maus Hemm. d. Hemm. d. Narkose Maus Elektr. gering-

DL 50 Orient.- Traktion Righting- mg/kg p.o. Kampf- ste Do-

mg/kg p.o. Motilit. Maus reflexes Dosis-Stadium maus sis, die

Maus DE 50 Maus DE 50 Stadium

DE 50 mg/kg DE 50 mg/kg III be-

mg/kg p.o. mg/kg p.o. wirkt

p.o. p.o. Kanin-

chen

p.o.

425 = IV

450 = V

500 -

630 = VI

Methyl- 1143 47,0 78,6 596 100 = I 200

prylon (948- (67,0- (560- 250 -

1422) 93,3) 642) 400 = II

500 = III

560 -

1000 = IV

Beispiel 1: 2-(p-Chlorobenzoylamino)-2-methyl-propionsäureamid: A. 500 ml Alkohol werden bei Zimmertemperatur mit Ammoniak gesättigt. Man trägt 50 g 2-(p-Chlorphenyl)-4,4-dimethyloxazolin-5-on ein und erwärmt noch 30 Minuten bei, ca.

1000C, bis eine klare Lösung entsteht. Der größte Teil des Lösungsmittels wird abgezogen und der abgesaugte Niederschlag aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 84 96; Schmelzpunkt: 2300C.
B. 12 g 2-(p-Chlorobenzoylamino)-2-methyl-propionsäureäthylester werden zusammen mit 250 ml Äthanol in einen Autoklaven gebracht. Man preßt Ammoniak bis zur Sättigung auf und erhitzt danach 24 Stunden auf 1000C. Nach Abkühlen und Abziehen des Alkohols wird aus Toluol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 60 %, Schmelzpunkt: 2290C. Das erhaltene Produkt ist identisch mit dem von Vorschrift A.
C. Zu einer Aufschlämmung von 10 g Triäthylamin, 14,5 g p-Chlorbenzoesäure und 13,9 g Oc-Amino-isobuttersäureamid-hydrochlorid in 300 ml Methylenchlorid tropft man bei ca. 20°C 21 g N,N'-Dichlorhexylcarbodiimid in 200 ml Methylenchlorid. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert und nacheinander gewaschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, 10 zeiger Bikarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen (Na2S04) wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält nach Umkristallisieren 12 g (50 %) Produkt, identisch mit dem von Vorschrift A und B. Schmelzpunkt: 2300C.
Beispiel 2: 2-(p-Chlorobenzoylamino)-2-methyl-butyramid: In eine Mischung 45 g 2-Amino-2-methyl-butyramid-hydrochlorid, 58 g Triäthylamin und 500 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei Zimmertemperatur 50 g p-Chlorbenzoylchlorid in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach 15-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur erwärmt man noch 2 Stunden bei 600C, zieht das Lösungsmittel i.V. ab und arbeitet den Rückstand mit Wasser durch. Die festen Kristalle werden abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 48,5 g (66 %); Schmelzpunkt: 163 - 1650C.
Beispiel 3: 2-(p-Chlorobenzoylamino)-2-äthyl-butyramid: A. 25 g 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-äthyl-buttersäure werden mit 50 ml Thionylchlorid erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgezogen und der Rückstand in 250 ml absolutem Benzol aufgeschlämmt. Unter Rühren leitet man 3 Stunden einen langsamen Strom trockenen Ammoniakgases ein. Das Benzol wird abdestilliert. Man kocht mit Toluol, filtriert, und man erhält 118 g (72 %), Schmelzpunkt: 199 - 2010C.
B. 27 g 2-Amino-2-äthyl-butyramid-hydrochlorid, 300 ml absollte Tetrahydrofuran und 33 g Triäthylamin werden bei Zimmertemperatur gerührt. Man tropft 28 g p-Chlorbenzoylchlorid in 100 ml absolutem THF zu, rührt über Nacht bei Zimmertemperatur und noch 2 Stunden bei 600C, destilliert das THF ab, behandelt den Rückstand mit Wasser und saugt abO Nach Umkristallisieren aus Toluol werden 25 g (58 %) erhalten, Schmelzpunkt 200 - 201 0C. Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem von Vorschrift A.
Beispiel 4: 2-(p-Chlorobenzoylamino)-2,3-dimethyl-butyramid: Zur Lösung von 12,5 g 2-Amino-2,3-dimethyl-butyramid in 9,7 g Triäthylamin und 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man 16,8 g p-Chlorbenzoylchorid an 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, dann 2 Stunden bei 600C, destilliert das Tetrahydrofuran ab und gibt zum Rückstand Wasser und Sodalösung.
Nach gutem Durcharbeiten wird abgesaugt, und die weißen Kristalle werden aus viel Wasser umkristallisiert. Ausbeute 21 g (82 %), Schmelzpunkt: 153°C.
Nach der gleichen Vorschrift erhält man aus 8 g 2-Amino-2,4-dimethyl-pentansäureamid und 7,8 g p-Chlorbenzoylchlorid 19 g 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2,4-dimethylbutyramid (80 %), Schmelzpunkt: 1480C und aus 35 g 2-Amino-2-äthyl-hexansäureamid und 38,8 g p Chlorbenzoylchlorid 58 g 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-äthylhexansäureamid (80 %), Schmelzpunkt: 184°C.
Beispiel 5: 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-propyl-pentansäureamid: Zu 200 ml abs. Äther, 7,9 g Pyridin (0,i Mol) und 15,8 g 2-Amino-2-propyl-pentansäure (0,1 Mol) werden unter Rühren 17,5 g p-Chlorbenzoylchlorid (0,1 Mol) getropft. Man erhält die Temperatur durch Kühlen bei 200C. Nach 10 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur und 4-stündigem Rückflußkochen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Wasser behandelt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus Acetonitril um. Man erhält so 25,0 g (84 %) 2-(p-Chlorbenzoyl)-2-propyl-pentansäureamid, Schmelzpunkt 221 - 2220C.
Ganz analog erhält man aus 14,4 g 2-Amino-2,3-dimethylpentansäureamid (0,1 Mol) 15,5 g (55 %) 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2,3-dimethyl-pentansäureamid, Schmelzpunkt: 168 - 1700C.
Beispiel 6: 2-(ç-Chlorbenzgylam; nD )-2-methyl-pentansäureamid: 25 g 2- (p-Chlorphenyl) -4-methyl-4-n-propyl-oxazolin-5-on werden zu 400 ml Alkohol, mit Ammoniak gesättigt, gegeben.
Nach 2-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Temperatur langsam auf 600C erhöht und dann 2 Stunden bei 600C erhitzt. Man kühlt ab, destilliert den Alkohol i.V. ab und kristallisiert den festen Rückstand aus Wasser um. Es werden 21 g (79 %) 2-(p-Chlorbenzoylamino)-2-methyl-pentansäureamid erhalten, Schmelzpunkt: 147 - 1490C.
Nach der gleichen Vorschrift erhält man aus 26,6 g Chlorphenyl)-4-äthyl-4-isopropyl-oxazolin-5-on 30 g ( 78 ) 2-(p-Chlorbenzoylamino) -2-äthyl-3-methyl-butyramid, Schmelzpunkt 1690C (Acetonitril).

Claims

Patentansprüche:

(1 ß -(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamide der -carbonsäureamide der Formel in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für verzweigte oder geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, die Summe der Kohlenstoffatome von R und R2 aber nicht größer als 6 ist.
2) Verfahren zur Herstellung von 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamide der Formel in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, die Summe der Kohlenstoffatome von R1 und R2 aber nicht größer als 6 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man dS-Aminosäureamide der Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre Salze, mit p-Chlorbenzoesäure oder einem Derivat derselben der Pormel III in welcher X fUr Halogen, Hydroxy, Azid, Cyan, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Cyanomethyloxy oder Aryloxy,Arylthio, Aroyloxy, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert ist, oder fUr Succinimido-N-oxy oder Phthalimido-N-oxy steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern oder wasserentziehenden Mitteln und inerten Lösungsmitteln oder 2-(p-Chlorobenzoylamino)-carbonsäuren der Formel in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Y für Halogen, Alkoxy, Hydroxy, substituiertes Phenoxy oder die Gruppe -o-oC-R4, wobei R4 niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, steht, oder cyclische Derivate der Formel IV wie Azlaktone der Formel Oxazolindione-2,5 der Formel oder Oxazolidinone-5 der Formel in welcher R1 und R2 jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ammoniak oder einem ammoniakabslealtenden Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umsetzt.
3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamid gemäß Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von zentral dämpfenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(p-Chlorbenzoylamino)-carbonsäureamide gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt. + erfahren zur Beh - von ochlastorungen, dadurch gc - kenne ichne t nan 2-. ( P-Ch1orbensyieiiio ) -carbonsänre - uid + AnBpruch 1 Seneehen oder Eieren zpplisierS,