JP7316932B2 - プロテオリシス標的化キメラの調製に有用なフルオロヒドロキシプロリン誘導体 - Google Patents
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Description
(式中、Lは、式Iの化合物に直接結合している基であり、Lは、-(CH2)nL1(CH2O)p-であり、L1は、共有結合、1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式環若しくは複素芳香族環、フェニル、-(C2-C4)アルキン、-SO2-又は-NH-であり、
n及びpは、独立に、0から10であり、
Xは、C又はNであり、
R1は、LへのC連結型共有結合、LへのC連結型共有結合を有する-(CH2)mQv基、(C1-C4)アルキル基又はC連結型(C3-C4)複素環式基であり、
mは、0、1又は2であり、vは、0又は1であり、Qは、(C3-C4)環式基又は(C3-C4)-C連結型窒素含有複素環式基であり、Q基中の環原子の1個は、-NHC(O)基又は-C(O)基により置換されていてもよく、
前記R1基は、F、CN、C(O)又はC(O)(C1-C3)アルキルから独立に選択される一又は複数の基により置換されていてもよく、
R2aは、OH、-CHF2、-CF3、NH2又はFであり、
R2bは、H、2H、3H、-(C1-C3)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-CF3、-CF2H、-CF2、-(C1-C2)アルキル基又はFであり、
Rxは、H、OH、-CHF2、-CF3、NH2又はFであり、
R3及びR4は、H、LへのC連結型共有結合、O連結型共有結合又はC(O)連結型共有結合から独立に選択され、
R5は、-(C1-C3)アルキル基又はLへのC連結型共有結合であり、
Yは、
であり、
Zは、CR6R7R8又はSR6R7R8R9R10であり、
R11は、C連結型共有結合、又は
基であり、
R12は、-C(O)-、-C(S)-又は-C(=)-R13基であり、
Zが、CR6R7R8である場合、R6及びR7はそれぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、
Zが、CR6R7R8である場合、R8は、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、
R8*は、LへのC、S若しくはN連結型共有結合、又はHであるか、
或いは、ZがSR6R7R8R9R10である場合、R6、R7、R8、R9及びR10は、F又は-(C1-C3)アルキル基からそれぞれ独立に選択され、
R13は、H、F又は-(C1-C3)アルキル基であり、
-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基は、Y基中に存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Bは、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加の任意選択のリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結している)
である、構造A-L-Bを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を提供する。
R5が、-(C1-C3)アルキル基又はLへのC連結型共有結合であり、Yは、
であり、
Zが、CR6R7R8又はSR6R7R8R9R10であり、R11は、C連結型共有結合、又は
基であり、R12は、-C(O)-基であり、ZがCR6R7R8である場合、R6及びR7は、それぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、Zが、CR6R7R8である場合、R8は、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基(R8*は、LへのC連結型若しくはS連結型共有結合、又はHである)であるか、又はZが、SR6R7R8R9R10である場合、R6、R7、R8、R9及びR10は、F又は-(C1-C3)アルキル基からそれぞれ独立に選択され、R13は、H、F又は-(C1-C3)アルキル基であり、-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基は、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Bが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合するリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結している、構造A-L-Bを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を提供する。
(式中、R6、R7、R8及びR13は、本明細書の上で定義した通りであり、Wは、O又はSとすることができる)
である、構造A-L-Bを有する化合物を提供する。
(式中、R1~R5、X、Y、L及びBは、本明細書に定義されている態様の何れかによる)を有する、構造A-L-Bを有する化合物を提供する。
(式中、Lは、式Iの化合物に直接結合している基であり、Lは、-(CH2)nL1(CH2O)p-であり、L1は、共有結合、1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式環若しくは複素芳香族環、フェニル、-(C2-C4)アルキン、-SO2-又は-NH-であり、
n及びpは、独立に、0から10であり、
Xは、C又はNであり、
R1は、LへのC連結型共有結合、LへのC連結型共有結合を有する-(CH2)mQv基、(C1-C4)アルキル基又はC連結型(C3-C4)複素環式基であり、
mは、0、1又は2であり、vは、0又は1であり、Qは、(C3-C4)環式基又は(C3-C4)-C連結型窒素含有複素環式基であり、Q基中の環原子の1個は、-NHC(O)基又は-C(O)基により置換されていてもよく、
前記R1基は、F、CN、C(O)又はC(O)(C1-C3)アルキルから独立に選択される一又は複数の基により置換されていてもよく、
R2aは、OH、-CHF2、-CF3、NH2又はFであり、
R2bは、H、2H、3H、-(C1-C3)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-CF3、-CF2H、-CF2、-(C1-C2)アルキル基又はFであり、
Rxは、H、OH、-CHF2、-CF3、NH2又はFであり、
R3及びR4は、H、LへのC連結型共有結合、O連結型共有結合又はC(O)連結型共有結合から独立に選択され、
R5は、-(C1-C3)アルキル基又はLへのC連結型共有結合であり、
Yは、
であり、
Zは、CR6R7R8又はSR6R7R8R9R10であり、
R11は、C連結型共有結合、又は
基であり、
R12は、-C(O)-、-C(S)-又は-C(=)-R13基であり、
Zが、CR6R7R8である場合、R6及びR7はそれぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、
Zが、CR6R7R8である場合、R8は、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、
R8*は、LへのC、S若しくはN連結型共有結合、又はHであるか、
或いは、ZがSR6R7R8R9R10である場合、R6、R7、R8、R9及びR10は、F又は-(C1-C3)アルキル基からそれぞれ独立に選択され、
R13は、H、F又は-(C1-C3)アルキル基であり、
-(C1-C3)アルキル基は、Y基中に存在する場合、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、又は-(C3-C4)シクロアルキル基は、Y基中に存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Bは、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加の任意選択のリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結している)
である、構造A-L-Bを有するPROTAC化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を開発した。
R5が、-(C1-C3)アルキル基又はLへのC連結型共有結合であり、Yが、
であり、
Zが、CR6R7R8又はSR6R7R8R9R10であり、R11が、C連結型共有結合、又は
基であり、R12が、-C(O)-基であり、ZがCR6R7R8である場合、R6及びR7は、それぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、ZがCR6R7R8である場合、R8は、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基(R8*は、LへのC連結型若しくはS連結型共有結合、又はHである)であるか、又はZが、SR6R7R8R9R10である場合、R6、R7、R8、R9及びR10は、F又は-(C1-C3)アルキル基からそれぞれ独立に選択され、R13が、H、F又は-(C1-C3)アルキル基であり、-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基は、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Bが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合するリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結している、構造A-L-Bを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を提供する。
であり、R6、R7、R8及びR13が、本明細書の上で定義した通りであり、Wが、O又はSとすることができる、構造A-L-Bを有する化合物を提供する。
であり、WがOであり、R6及びR7がそれぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、R8が、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、R8*は、LへのC、S若しくはN連結型共有結合、又はHであり、-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基が、Y基中に存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、Bが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加の任意選択のリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結している、構造A-L-Bを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を提供する。
であり、
Xは、Nであり、
R1が、LへのC連結型共有結合、LへのC連結型共有結合を有する-(CH2)mQv基、(C1-C4)アルキル基又はC連結型(C3-C4)複素環式基であり、mが0、1又は2であり、vが0又は1であり、mが0である場合、vは1であり、Qが、(C3-C4)環式基又は(C3-C4)-C連結型窒素含有複素環式基であり、Q基中の環原子の1個は、-NHC(O)基又は-C(O)基により置換されていてもよく、前記R1基が、F、CN、C(O)又はC(O)CH3から独立に選択される一又は複数の基により置換されていてもよく、R2aがOHであり、R2bは、Hであり、R3及びR4が、H、LへのC連結型共有結合、O連結型共有結合又はC(O)連結型共有結合から独立に選択され、R5が、-(C1-C3)アルキル基又はLへのC連結型共有結合であり、Yが、
であり、WがOであり、好ましくは、Yが-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり、R6及びR7がそれぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、R8が、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、R8*が、LへのC、S若しくはN連結型共有結合、又はHであり、-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基が、Y基中に存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、Bが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合するリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結しており、好ましくはBが、ブロモ及び余剰末端(BET)ファミリーのタンパク質内のBRD4タンパク質の分解を選択的に誘発する化学部分であり、とりわけBは、JQ1、I-BET726、I-BET762から独立に選択される、構造A-L-Bを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形が、本明細書においてさらに提供される。本発明は、Aが、式IのE3ユビキチンリガーゼタンパク質結合性リガンド化合物であり、Lが、上で詳述されている態様の何れかによるリンカーであり、Aが、一般式IAを有しており、X、Y、L、R1、R2a、R2b、Rx、R3、R4及びR5が、式IAに示されている通りであり、R1が、LへのC連結型共有結合、LへのC連結型共有結合を有する-(CH2)mQv基又は(C1-C4)アルキル基であり、mが0又は1であり、vが、0又は1であり、mが0である場合、vは1であり、Qは、(C3-C4)環式基であり、Q基中の環原子の1個が、-NHC(O)基又は-C(O)基により置換されていてもよく、前記R1基が、F、CN、C(O)又はC(O)CH3から独立に選択される一又は複数の基により置換されていてもよく、R3及びR4が、H、LへのC連結型共有結合、O連結型共有結合若しくはC(O)連結型共有結合から独立に選択され、R5が、-(C1-C2)アルキル基又はLへのC連結型共有結合であり、Yが-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり、R6及びR7がそれぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であり、R6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、R8が、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、R8*が、LへのC、S若しくはN連結型共有結合、又はHであり、-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基が、Y基中に存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、Bが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加の任意選択のリガンドであり、L基への-C-連結基を介してAに連結している、構造A-L-Bを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を提供する。
を有し、
Lが、式IBの化合物に直接結合している基であり、Lが、-(CH2)nL1(CH2O)p-であり、L1が、共有結合、1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式環若しくは複素芳香族環、フェニル、-(C2-C4)アルキン、-SO2-又は-NH-であり、n及びpが、独立に0から10であり、R1が、LへのC連結型共有結合、LへのC連結型共有結合を有する-(CH2)mQv基、(C1-C4)アルキル基又はC連結型(C3-C4)複素環式基であり、mが、0、1又は2であり、vが、0又は1であり、Qが、(C3-C4)環式基又は(C3-C4)-C連結型窒素含有複素環式基であり、Q基中の環原子の1個は、-NHC(O)基又は-C(O)基により置換されていてもよく、前記R1基が、F、CN、C(O)又はC(O)(C1-C3)アルキルから独立に選択される一又は複数の基により置換されていてもよく、R3及びR4が、H、LへのC連結型共有結合、O連結型共有結合若しくはC(O)連結型共有結合から独立に選択され、R5が、-(C1-C2)アルキル基又はLへのC連結型共有結合であり、R6及びR7が、それぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であり、R6とR7が、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、R8が、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、R8*が、LへのC、S若しくはN連結型共有結合、又はHであり、-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基が、存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、Bが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加の任意選択のリガンドであり、L基への-C-連結基を介してAに連結している、構造A-L-Bを有するPROTAC化合物、又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を提供する。
であり、WはOであり、好ましくは、Yは-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり、R6及びR7はそれぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、R8は、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは、0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、R8*は、LへのC、S若しくはN連結型共有結合、又はHであり、-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基は、Y基中に存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、Bは、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加の任意選択のリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結している。
であり、WはOであり、好ましくはYは、-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり、Bは、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加の任意選択のリガンドであり、L基への-C連結基を介してAに連結している。
であり、WはOであり、好ましくは、Yは、-C(CR6R7R8)-C(O)-基である。
であり、WはOであり、好ましくはYは、-C(CR6R7R8)-C(O)-基である。
であり、WはOであり、好ましくはYは、-C(CR6R7R8)-C(O)-基である。
であり、WはOであり、好ましくはYは、-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり、R8は-(CH2)qR8*基であり、qは、0、1又は2であり、R8*は、LへのC連結型共有結合、S連結型共有結合又はN連結型結合である。
から独立に選択される。
E3ユビキチンリガーゼタンパク質結合性リガンド化合物としてのその有用性に加えて、式IA又はIBの新規なフルオロヒドロキシプロリンをベースとする低分子は、VHL E3ユビキチンリガーゼの阻害剤であることが、本明細書において提唱されている。それはさらに、本発明のVHL阻害剤は、HIFアルファ転写因子の薬理学的安定化のために分子治療剤として使用することができ、このことは、患者又は対象における、慢性腎疾患、及びがん化学療法に伴う貧血、腎臓、脳、心臓又は肝臓における虚血及び虚血再灌流障害、急性肺損傷及び腸炎症、並びに赤血球生成の刺激による、貧血を含めた多くの状態に対する治療的利益をもたらすことができる。本発明による化合物はまた、とりわけ、上記化合物の合成用ビルディングブロックとして、バイオアッセイにおける標準品及びコントロールとして、化学合成及び過程における中間体として、並びに関連用途として使用される。
本明細書の上に示されている通り、本出願人は、式Aの化合物の調製に使用するための3-フルオロ-ヒドロキシプロリン中間体化合物を調製する新規方法を開発した。このような3-フルオロ-ヒドロキシプロリン中央足場を含む式Aの化合物は、3-フルオロ-ヒドロキシプロリン中央足場を含む、構造A-Lの新規VHL結合性リガンド化合物の提供に有用である。このような3-フルオロ-ヒドロキシプロリン中央足場、中央の3-フルオロ-ヒドロキシプロリン足場を有する新規VHL結合基(binder)、及び式Aの化合物が3-フルオロ-ヒドロキシプロリン中央足場に基づく構造A-L-BのPROTACの何れをも提供するための一般方法が、本明細書のこれ以降に詳述されている。
が、本明細書において提供され、
式中、R2aは、OH、-CHF2、-CF3、NH2又はFであり、R2bは、H、2H、3H、-(C1-C3)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、-CF3、-CF2H、-CF2、-(C1-C2)アルキル基又はFであり、LHSは、H:9-フェニル-9-フルオレニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基(Fmoc基)、tert-ブチルオキシカルボニル保護基(BOC基)又はアセトアミド基;又は環-Nに対する好適な代替アミン保護基であり、RHSは、-CO2H、-CO2CH3又は-CO2Dであり、Dは、例えば、代替的なアルキルエステル又はベンジルエステルなどの好適なカルボン酸保護基である。
を有する、本明細書の上で定義されている一般式IIの化合物が本明細書においてやはり提供される。
を有する、本明細書の上で定義されている一般式IIの化合物が本明細書においてやはり提供される。
を有する、本明細書の上で定義されている一般式IIの化合物が本明細書においてやはり提供される。
を有する、本明細書の上で定義されている一般式IIの化合物が本明細書においてやはり提供される。
を有する、本明細書の上で定義されている一般式IIの化合物が本明細書においてやはり提供される。
から、本明細書の上で定義されている一般式IIの化合物を調製する方法であって、一般式IIIの前記化合物が、好適な還元剤による処理により、好ましくはNaBH4による処理により、一般式IIの化合物に変換される、方法が本明細書において提供される。
から、又は構造式III-A若しくはIII-Bの前記中間体を、好適な還元剤による処理により、好ましくはNaBH4による処理により、構造式II-A、II-B、II-C及びII-Dに変換される、構造式II-A、II-B、II-C及びII-Dの中間体化合物を調製するための方法が、本明細書において特に提供される。III-A又はIII-B中のLHS(BOC)基が、9-フェニル-9-フルオレニル基、Fmoc基又はアセチル基により置き換えられており、RHSが、-CO2H、-CO2CH3、-CO2Bn又は-CO2Dである、対応する中間体化合物が利用されて、構造式II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-M、II-N、II-O、II-P、II-Q、II-R、II-S、及び/又はII-Tを有する化合物を含めた、幅広い構造式IIの化合物を調製する方法が、本明細書においてやはり提供される。
であって、カルボニル基をTMSO-基などの好適な保護戦略を使用して保護し、次いで、保護中間体化合物IVのフッ素化により、所望の3-フルオロ化合物を得る2段階手法によって一般式Vの前記出発化合物を一般式IVの化合物に変換する方法が本明細書において提供される。例示されている、一般式V、IV及びIIIの特定の化合物の各々において、LHSはBOCであり、RHSは-CO2Bnである。LHSが9-フェニル-9-フルオレニル基、Fmoc基、アセチル基又はBOC基であり、RHSが、-CO2H、-CO2CH3、-CO2Bn又は-CO2Dである、一般式Vの適切な化合物から出発して、幅広い構造IV及びIIIの中間体化合物を調製することができる。特に、LHS基及びRHS基が、構造式II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-M、II-N、II-O、II-P、II-Q、II-R、II-S、及び/又はII-Tを有する中間体化合物中のものに相当する、式III-E、III-F、III-G、III-H、III-I、III-J、III-L、III-M、III-N、III-O、III-P、III-Q、III-R及び/又はIII-S Iのさらなる幅広い中間体化合物。
であって、カルボニル基をTMSO-基などの好適な保護戦略を使用して保護し、次いで、保護中間体化合物IVのフッ素化により、式III-A及びIII-Bである所望の3-フルオロ化合物を得る2段階手法によって化合物式Vを化合物III-A及びIII-Bに変換する方法がさらに提供される。
構造A-L-Bの例示的なPROTACの調製方法は、本明細書のこれ以降の化学-物質及び方法という項目で詳細に提示する。一般スキームBに例示されている通り、本明細書において定義されている構造A-L-BのPROTACの何れの調製の一般的な方法論も、一般スキームA中の化合物Aである、式I、IA又はIBのE3結合性リガンドを最初に調製すること、次に、これを選択したリンカー(L)にカップリングすることである。これは、一般スキームA及びBにおいて化合物Cとして例示されている通り、及び特にAz-L-A調製化合物16a-16eの調製に関して、本明細書のこれ以降のスキーム4に特に例示されている通り、構造A-L-N3を有する一般式Az-L-Aの中間体アジド化合物を与える。次に、一般式Az-L-Aであるこれらのアジド中間体化合物Cは、続いて、例えば、一般スキームAに例示されている還元アミノ化によるなどの任意の好適なカップリング反応により、及び本明細書のこれ以降のスキーム5に特に例示されている通り、所望の標的タンパク質結合性リガンド(B)に結合して、例えば化合物18a-eなどのPROTACを得ることができる。
本出願人は、特定のVHLリガンド及びBETブロモドメインリガンドを一緒に連結することが実証されているPROTACのグループを開発した。本出願人による、Galdeano、C.等、「Structure-guided design and optimization of small molecules targeting the protein-protein interaction between the von Hippel-Lindau(VHL)E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor(HIF)alpha subunit with in vitro nanomolar affinities」、J.Med.Chem.57巻、8657-63頁(2014年)における最初の研究により、公知化合物VHL-1及びVHL-2は、VHLに対して300nM未満となるkd値を有する強力な結合基であることが確立された(図1a)。タンパク質-リガンドの結晶構造の精査により、化合物VHL-1及びVHL-2中の末端アセチル基のメチル基が溶媒に曝露されていることが示され、これを、リンカー(L)に対する好適な結合点として選択した。これは、図4に例示されている。本発明において提供されているPROTAC手法が、標的タンパク質に結合することを確認するため、BET阻害剤であるJQ1を、ブロモドメイン動員用足場(B)として選択し、そのt-ブチルエステル基は、図4に例示され、かつ本明細書において議論されている共結晶構造によって示されている通り、溶媒に曝露されており、BETブロモドメインと重要な相互作用に関与しないので、このt-ブチルエステル基を、リンカー(L)に対する潜在的結合点として選択した。
本出願人である、Galdeano等、J.Med.Chem.2014年、57巻、8657-8663頁及びZengerle,M.、Chan,K.-H.、Ciulli、A.Selective Small Molecules Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4.ACS Chem.Biol.2015年、10巻(8号)、1770-1777頁により報告されている通り、中央のヒドロキシプロリン部分のヒドロキシル基の立体化学は、VHLへのリガンド結合にとって重要である。化合物MZ1は、VHLに結合することが見出された一方、C-4位が逆の立体中心となるヒドロキシル基を有すること以外にMZ1と構造的に同一の化合物(cisMZ1)は、VHLに対する測定可能な結合親和力を示すことも標的タンパク質分解活性を示すことも一切なかった。本出願人は、本明細書のこれ以降に記載されている化合物18dの結合は、ヒドロキシル基の立体化学によって同様に影響を受けると提唱する。MZ1及びcisMZ1のどちらの構造も図7に例示されており、両方の化合物が、未公開の国際特許出願第PCT/GB2016/050691号に記載されている方法論を使用して調製することができ、MZ1によるBETブロモドメインタンパク質BRD4の分解が、Zengerle等において議論されている。
実施例化合物18d:2R,3S,4S)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-4,16-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3,15-ジアザヘプタデカノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
実施例化合物18e:(2R,3S,4S)-1-((S)-1-(4-((2S,4R)-1-アセチル-4-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)フェニル)-12-(tert-ブチル)-1,10-ジオキソ-5,8-ジオキサ-2,11-ジアザトリデカン-13-オイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
から独立に選択される、構造A-L-BのPROTAC化合物、
又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形を提供する。
VHLリガンド14b及び14dの結合性に関するITCデータ
滴定は、ITC200マイクロ熱量計(GE Healthcare)で行った。化合物14b及び14dを、DMSO保存溶液から0.6mMまで、20mM HEPES、150mM NaCl、1mM TCEP(pH7)緩衝液中で希釈した。化合物を同じ緩衝液中で平衡にした、60μMのVBC複合体に対して滴定した。緩衝液中のDMSOの総量は3%であった。これらのデータを単一結合部位モデルにあてはめ、製造業者により提供されたMicrocal LLC ITC200 Originソフトウェアを使用して、化学量論n、解離定数Kd及び結合エンタルピーΔHを得た。
10%FBS、1%L-グルタミン及び100U/mlのペニシリン/ストレプトマイシンを補給したDMEM中で、HeLa細胞を培養した。細胞は、37℃及び5%CO2で、30代以内の継代で維持した。
ウェスタンブロッティング法
本発明のPROTAC化合物は、任意の慣用的な経路、特に経腸的に、例えば、経口的に、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射可能な溶液剤又は懸濁液剤の形態で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤若しくはクリーム剤の形態で、又は点鼻剤若しくは坐剤の形態で、薬学的組成物として投与することができる。本発明のPROTAC化合物を含む薬学的組成物は、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態で、少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に、混合、造粒又はコーティング法によって慣習的に製造することができる。例えば、経口組成物は、a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩、及び/又はポリエチレングリコール;錠剤の場合、やはりc)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び又はポリビニルピロリドン;所望の場合、d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物;及び/又はe)吸収剤、着色剤、風味剤及び甘味剤と一緒に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤とすることができる。注射可能な組成物は、水性等張溶液剤又は懸濁液剤とすることができ、坐剤は、脂肪エマルション又は懸濁液から調製することができる。本組成物は滅菌されてよく、かつ/又は保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩及び/又は緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含有してもよい。経皮用途に好適な製剤は、担体と共に有効量の本発明のPROTAC化合物を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを支援するための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を任意選択的に担体と共に含有するリザーバ、任意選択的に、化合物を長期間にわたって制御された所定の速度で、宿主の皮膚に送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態にある。マトリックス経皮製剤もまた使用してもよい。局所適用、例えば皮膚及び眼に適切な製剤は、好ましくは、当分野で周知の水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤である。このようなものは、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤及び保存剤を含むことができる。
すべての化学物質は、特に明記しない限り、市販されており、さらに精製することなく使用した。溶媒は無水であり、窒素又はアルゴンの陽圧下で行った。鏡像体として純粋な(+)-JQ-1及びI-BET726は、Medchemexpress LLC(Princeton、米国)から購入した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、Teledyne Isco Combiflash Rf又はRf200iを使用して行った。事前充填カラムであるRediSep Rfの順相使い捨てカラムを使用した。
調製化合物1: (S)-4-オキソピロリジン-1,2-二カルボン酸2-ベンジル1-(tert-ブチル)
調製化合物1は、Qui、Journal of Organic Chemistry、67巻(20号)、7162-7164頁により報告されている方法に従い、市販の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-二カルボン酸2-ベンジル1-(tert-ブチル)から調製した。ピリジン(30mL)のDCM(80mL)溶液に、0℃で撹拌しながら30分間かけて、CrO3(17.0g、0.17mol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温めて、DCM(60mL)中の1-(tert-ブチル)(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-二カルボン酸2-ベンジル(6.0g、18.69mmol)を撹拌下で加えた。この反応物を室温で4時間、激しく撹拌した。形成した暗色固体をデカンテーションし、DCMで洗浄した(3x100mL)。有機相を飽和水性NaHCO3、10%水性クエン酸及びブラインで洗浄し、無水MgSO4により脱水した。溶媒を真空で除去すると、油状残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル、3:1)によって精製すると、4(5.0g、84%)が濁りのない油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35 (m, 5H), 5.28-5.09 (m, 2H), 4.88-4.72 (dd, J = 10.2, 9.3 Hz, 1H), 3.92- 3.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 9H).
撹拌したLHMDS(THF中1M、4.35mL)のTHF(4.35mL)溶液に、-78℃で(S)-4-オキソピロリジン-1,2-二カルボン酸2-ベンジル1-(tert-ブチル)(1)(1.255g、3.929mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を-78℃で2時間、撹拌し、次に、TMSCl(1.25mL、10mmol)を滴下して加えた。-78℃で撹拌を継続して30分後、冷却浴を取り除き、この反応混合物を室温まで温め、さらに3時間、撹拌した。次に、この反応混合物を真空下で濃縮して、少量の体積にし、ペンタン(50mL)を加えて、この混合物をNaHCO3(100mL)の飽和溶液に注ぎ入れた。この混合物を激しく振盪し、有機層を分離して、ブラインにより洗浄し、次に無水MgSO4により脱水した。揮発物を減圧下で除去すると、トリメチルシリルエノレートに相当する明黄色油状物が得られ、これをアセトニトリル(60mL)に溶解して、0℃まで冷却した。Selectfluor(2.040g、5.750mmol)を1回で加え、この混合物を3時間かけて、慎重に10℃に到達させた。TLC分析(EtOAc/ヘプタン3:7)により、出発原料が完全に変換されたことが示された。NH4Clの飽和溶液(30ML)を加え、得られた混合物を激しく、振盪して有機層を分離した。水層をEtOAc(2X30mL)により抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、次に、MgSO4で脱水した。揮発物を減圧下で除去すると、黄色油状物が得られ、これをEtOAc/ヘプタン 4:6の混合物により溶出した短いシリカカラムに通すと、所望の粗製フルオロケトン(2)(662mg 50%収率)がジアステレオマー混合物として得られた。この粗製混合物は、溶液中で不安定であることが分かり、したがって、直ちに次の工程に使用した。1H-NMR(ジアステレオマー混合物、及びそのシス/トランス回転異性体、CDCl3)δ:7.40-7.34 (m, 5H), 5.38-4.81 (m, 4 H), 4.12-3.95 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 9H). 19F NMR δ -186.91, -187.57 (α異性体) -205.18, -205.92 (β異性体).
THF/EtOH 1:1(10mL)の混合物に、フルオロケトン2(500mg、1.482mmol)を溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(56mg、1.482mmol)を小分けにして加え、この反応混合物を0℃で1時間、撹拌した。TLC分析(EtOAc/ヘプタン 1:1)により、出発原料が完全に変換されたことが示された。この反応混合物を真空下で濃縮して、EtOAc(15mL)を加え、3から4のpHが得られるまで、NaHSO4(5%)の溶液を滴下して加えた。次に、酸性にした混合物をブライン(10mL)により洗浄し、有機相を無水MgSO4により脱水した。揮発物を減圧下で除去すると黄色油状物が得られ、これにFCC(EtOAc/ヘプタン3:7から1:1)を施し、3つのジアステレオ異性体(本明細書に記載されている溶出順序)を分離した。代替的に、この混合物をメタノール(8mL)に溶解し、分取HPLC(15分間かけたH2O中の5-90%ACN)によって精製した。
(19F-NMRにより11%、白色固体、8%の単離収率)1H-NMR (CDCl3) δ:7.37-7.36 (m, 5H), 5.33-5.15 (m, 2H), 4.99 (d, J H-F = 49.1 Hz, 1H), 4.95* (d, J H-F = 49.0 Hz, 1H), 4.60* (d, J H-F = 24.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J H-F= 24.8 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 2.81* (d, J H-H= 9.3 Hz, 1H), 2.72 (d, J H-H = 9.5Hz, 1H), 1.48* (s, 9H), 1.34 (s, 9H). 19F-NMR -179.71*, -180.11. 13C NMR: 170.5 (d, J C-F = 15.9 Hz), 154.3*, 153.6, 134.89*, 134.72, 128.83, 128.75, 128.71, 128.64, 128.56, 128.27, 96.96 (d, J C-F 191.1 Hz), 95.91* (d, J C-F 191.2 Hz), 80.98, 80.94*, 73.64* (d, J C-F = 27.8 Hz), 72.71 (d, J C-F = 29.0 Hz), 67.97, 64.67 (d, J C-F = 24.7 Hz), 64.41* (d, J C-F= 24.4 Hz), 53.31*, 52.87, 28.34*, 28.112. C17H22FNO5, 予想値339.2, 実測値m/z = 240.1, [M-Boc+H]+.
(19F-NMRにより30%、白色固体、25%の単離収率)1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.35 (m, 5H), 5.29-5.11 (m, 2H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.64-4.47 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.09 (d, J H-H7.45 Hz), 1.47* (9H), 1.33 (9H). 19F-NMR δ: -199.74, -200.29*. 13C-NMR δ: 169.1 (d, J C-F= 13.1 Hz), 168.7* (d, J C-F = 12.9 Hz), 154.07*, 153.21, 135.10*, 134.9, 128.8, 128.6, 128.5, 128.2, 94.0 (d, J C-F= 190.0 Hz), 93.2* (d, J C-F = 189.6 Hz), 80.9, 70.3*(d, J C-F = 18.2 Hz), 69.6 (d, J C-F = 17.0 Hz), 67.6, 63.7 (d, J C-F = 23.9 Hz), 63.5* (d, J C-F = 23.8 Hz), 49.8*, 49.3, 23.8*, 28.1.C17H22FNO5, 予想値339.2, 実測値m/z = 240.1, [M-Boc+H]+.
(19F-NMRにより58%、白色固体、50%の単離収率)1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.32 (m, 5H), 5.35-5.10 (m, 3H), 4.64* (dd, J H-F= 21.0 Hz, J H-H 5.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J-H-F = 21.7 Hz, J H-H5.9 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.87 (dd, J H-H = 11.2 Hz, J H-H= 6.6 Hz, 1H), 3.82* (dd, J H-H = 11.1 Hz, J H-H= 6.6 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 2.75 (br s, 1H), 1.46* (s, 9H), 1.32 (s, 9H). 19F-NMR δ: -207.06, -207.67*. 13C-NMR δ: 168.3 (d, J C-F= 7.0 Hz), 167.9* (d, J C-F = 7.2 Hz), 153.9*, 153.2, 135.2*, 135.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 91.5 (d, J C-F= 189.6 Hz), 90.8* (d, J C-F = 188.6 Hz), 81.1, 70.6*(d, J C-F = 17.7 Hz), 70.1 (d, J C-F = 17.6 Hz), 67.6, 61.6 (d, J C-F = 21.9 Hz), 61.2* (d, J C-F = 22.0 Hz), 50.6*, 50.0, 28.3*, 28.1. C17H22FNO5, 予想値339.2, 実測値m/z = 240.1, [M-Boc+H]+.
フルオロ-ヒドロキシプロリン(0.435mmol)、トリフェニルホスフィン(342.0mg、1.306mmol)及び4-ニトロ安息香酸(218.2mg、1.306mmol)のTHF(2mL)溶液に、0℃でアゾ二カルボン酸ジイソプロピル(DIAD)を滴下して加えた。このフラスコを0℃で4時間、置き、次に、氷浴を取り除いて、この混合物を室温で24時間、撹拌した。Et2O(10mL)を加え、この混合物を飽和NaHCO3(5mL)により洗浄した。この混合物をブライン(10mL)により洗浄し、有機相を無水MgSO4により脱水した。揮発物を減圧下で除去すると黄色油状物が得られ、これにFCC(EtOAc/ヘプタン 1:9から3:7)を施し、所望の生成物を単離した。
調製化合物4aは、本明細書の上で詳述したMitsunobu反応に関する一般手順に従い、調製化合物3aから淡黄色ワックス状物として得た(187mg、88%単離収率)。1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31-8.29 (m, 2H), 8.17-8.15 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 5H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.45-5.33 (m, 1H), 5.31-5.16 (m, 2H), 4.84* (dd, J H-F = 23.3 Hz, J H-H = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J H-F = 24.32Hz, J H-H = 5.5 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.90 (d, J H-H = 12.8 Hz, 1H), 3.76*(d, J H-H = 12.7 Hz), 1.46* (s, 9H), 1.36 (s, 9H). 19F-NMR δ: -192.43, -193.28*. C24H25FN2O8, rt = 1.962分, 予想値488.1, 実測値m/z = 389.1, [M-Boc+H]+.
調製化合物4bは、本明細書の上で詳述したMitsunobu反応に関する一般手順に従い、調製化合物3bから得た(30mg、95%収率、明黄色ワックス状物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.22 - 8.18 (m, 2H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 5H), 5.57 - 5.54 (m, 1H), 5.34 - 5.06 (m, 3H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 1.50* (s, 9H), 1.40 (s. 9H). 19F-NMR δ: -182.16, -183.06*. C24H25FN2O8, rt = 1.975分, 予想値488.1, 実測値m/z = 389.1, [M-Boc+H]+.
4-ニトロ安息香酸エステル(4-nitrobenzonate ester)の溶液に、撹拌下で、メタノール(1.0mL)中の調製化合物4a(24.4mg、0.05mmol)、アジ化ナトリウム(10mg、0.15mmol)を加えた。TLC分析(EtOAc/ヘプタン 4:6)により、出発原料が完全に変換されるまで(15-30分間)、この混合物を50℃まで加熱して撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、ブライン(1mL)を加え、EtOAc(3x5mL)により抽出した。有機相を無水MgSO4により脱水し、揮発構成成分(溶媒)を減圧下で除去すると、黄色油状物が得られ、これにFCC(EtOAc/ヘプタン 1:1)を施すと、所望の生成物(13.5mg、80%単離収率)が淡黄色ワックス状物として単離された。1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.35 (m, 5H), 5.31-5.05 (m, 3H), 4.74* (dd, J H-F = 24.3 Hz, J H-H 5.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J H-F = 25.5 Hz, J H-H 5.2 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.33 (br s, 1H), 1.46*(s, 9H), 1.33 (s, 9H). 19F-NMR δ: -192.30, -192.41*. 13C- NMR δ: 167.5 (d, J C-F = 8.3 Hz), 167.3* (d, J C-F = 10.8 Hz), 154.4*, 153.9, 135.4*, 135.3, 130.7, 128.6, 128.5, 123.2, 123.6, 95.5 (d, J C-F= 187.7 Hz), 94.8* (d, J C-F = 187.3Hz), 80.9, 80.8*, 72.8* (d, J C-F = 28.0 Hz), 72.1 (d, J C-F = 27.0 Hz), 67.2, 62.4 (d, J C-F = 21.2 Hz), 61.9* (d, J C-F= 21.0 Hz), 52.1*, 51.8, 28.4*, 28.1. C17H22FNO5, 予想値339.2, 実測値m/z = 240.1, [M-Boc+H]+.
調製化合物3cは、調製化合物3dに関して本明細書の上で報告した手順に従って得た。所望の生成物は、透明な油状物として83%の単離収率で得られ、分析データは、フルオロケトン3cの直接還元から得られた生成物と一致する。
選択したベンジルエステル3a、3b、3c又は3d(85mg、0.250mmol)をMeOH/THF 1:2(15mL)の混合物に溶解し、触媒量の炭素担持パラジウム(10%、乾燥)を加え、この混合物を、TLC分析(EtOAc/ヘプタン 1:1)により出発原料が完全に変換されたことが示されるまで、水素雰囲気下で撹拌した。次に、この混合物をセライトパッド上でろ過し、溶媒を真空で除去すると、脱ベンジル化生成物が得られ、これを、さらに精製することなく、次の段階に直接、使用した。
本明細書の上で詳述した脱ベンジル化手順を使用して、対応する調製ベンジルエステル4dから出発して、調製化合物5dが、99%の単離収率で白色固体(62mg)として得られた。1H-NMR (CD3OD) δ: 5.13-4.99 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.30-7.27 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 2H), 1.476* (s, 9H), 1.44 (s, 9H). 19F-NMR δ: -191.59, -191.73*. 13C-NMR δ: 169.6 (d, J C-F = 8.5 Hz), 169.2* (d, J C-F = 8.4 Hz), 155.0*, 154.6, 95.5 (d, J C-F = 186.0Hz), 95.2* (d, J C-F = 128.5Hz), 80.6, 80.4*, 71.9* (d, J C-F = 26.6 Hz), 71.3 (d, J C-F = 26.7 Hz),62.4 (d, J C-F = 21.3 Hz), 62.0* (d, J C-F= 21.6 Hz), 52.2*, 51.3, 27.3*, 27.0. C10H16FNO5, 予想値249.1, 実測値m/z = 150.1, [M-Boc+H]+.
本明細書の上で詳述した脱ベンジル化手順を使用して、対応する調製ベンジルエステル4bから出発して、調製化合物5bが、99%の単離収率で白色固体(62mg)として得られた。1H-NMR (CD3OD) δ: 5.01-4.93 (m, 1H), 4.43-4.27 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 1.49* (s, 9H), 1.44 (s, 9H). 19F-NMR δ: -199.02, -199.10*. C10H16FNO5, 予想値249.1, 実測値m/z = 150.1, [M-Boc+H]+.
化合物5d((2R,3S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸)(67mg、0.36mmol)を、DCM(2mL)中の4N HClジオキサン(2mL)溶液を使用して、BOCを脱保護した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を水/ジオキサン(1:1、4mL)の混合物に溶解した。炭酸水素ナトリウム(94mg、1.1.6mmol)を加え、この混合物を室温で10分間、撹拌した。N-スクシンイミジル炭酸9-フルオレニルメチル(121mg、0.36mmol)を少量ずつ加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、pH=3-4になるまで、KHSO4(5%)で処理した。所望の生成物を酢酸エチル(3X15mL)により抽出し、有機相をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これは、DCM中の5%から20%MeOHのグラジエントを使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。(106mgが79%収率で得られた。)。MS分析: C20H18FNO, 予想値371.4, 実測値372.4 [M+H+]
1H NMR (500 MHz, CDCl3/MeOD 8:2 ) 回転異性体の混合物, δ: 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 5.18 - 5.02 (m, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.38 - 4.14 (m, 4H), 3.79 - 3.57 (m, 4H). 19F-NMR δ: -188.40, - 188.58. 13C NMR δ: 172.6, 155.3, 155.2, 143.7, 143.6, 143.5, 143.4, 141.0, 141.0, 140.9, 127.5, 127.5, 126.9, 124.9, 124.9, 119.7, 119.7, 96.2, 95.3, 94.7, 93.8, 71.9, 71.7, 71.2, 71.0, 68.0, 67.7, 66.8, 62.3, 62.1, 62.1, 57.5, 52.4, 52.1,
化合物5b((2R,3R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸)(67mg、0.36mmol)を、DCM(2mL)中の4N HClのジオキサン(2mL)溶液を使用して、BOCを脱保護した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を水/ジオキサン(1:1、4mL)の混合物に溶解した。炭酸水素ナトリウム(94mg、1.1.6mmol)を加え、この混合物を室温で10分間、撹拌した。N-スクシンイミジル炭酸9-フルオレニルメチル(121mg、0.36mmol)を少量ずつ加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、pH=3-4になるまで、KHSO4(5%)で処理した。所望の生成物を酢酸エチル(3X15mL)により抽出し、有機相をMgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これは、DCM中の5%から20%MeOHのグラジエントを使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。(100mgが82%収率で得られた。)。MS分析: C20H18FNO, 予想値371.4, 実測値372.4 [M+H+]
1H NMR (500 MHz, CDCl3) (回転異性体の混合物) δ: 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 4H), 5.21 - 4.93 (m, 2H), 4.61 (d, J=18.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 3H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.40 (t, J=9.3 Hz, 1H). 19F NMR δ: -199.35, -201.73. 13C NMR δ: 172.0, 171.9, 170.9, 170.8, 156.4, 154.6, 143.7, 143.6, 141.6, 141.6, 128.2, 127.4, 125.2, 125.2, 120.3, 93.8, 92.3, 70.2, 70.1, 69.7, 69.5, 68.8, 68.2, 64.0, 63.8, 63.6, 63.4, 49.6, 47.2,
出発原料ケトン6:
出発ケトン6は、Zanato等、Org.Biomol.Chem.、2014年、12巻、9638頁に記載されている方法に従い調製した。
出発ケトン6(600mg、1.57mmol)のDCM(15mL)溶液を-30℃まで冷却し、TEA(700μL、4.70mmol)を滴下して加えた。次に、-30℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)(570μL、3.13mmol)を滴下して加えた。この混合物を2時間、撹拌し、-10℃未満に維持した。次に、この溶媒を真空下で除去し、ペンタン(25mL)を加えた。この混合物をNaHCO3の飽和溶液(50mL)に注ぎ入れ、激しく振盪した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、次に、無水MgSO4により脱水した。溶媒(揮発物)を減圧下で除去すると、未単離の中間体であるトリメチルシリルエノレートに相当する明黄色油状物が得られ、これをアセトニトリル(30mL)に溶解して、-40℃まで冷却した。Selectfluor(834mg、2.35mmol)を1回で加え、この混合物を一晩で10℃に到達させた。TLC分析(EtOAc/ヘプタン2:8)により、出発原料が完全に変換されたことが示された。NH4Clの飽和溶液(30ML)を加え、得られた混合物を激しく振盪して、次に有機層を分離した。水層をEtOAc(2X30mL)により抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、次に、MgSO4で脱水した。揮発物を減圧下で除去すると、粗生成物が黄色油状物として得られ、これをFCC(EtOAc/ヘプタン 1:9)によって精製すると、所望のフルオロケトン(346mg、55%収率)が白色固体として得られた。9-フェニルフルオレニルカルボカチオン(m/z=241.1)に相当する唯一のイオンしか検出されなかったので、MS分析により参考になる結果は何ら示されなかった。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (d, J H-H = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J H-H = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.325 (m, 11H), 5.07 (dd, J = H-F = 51.0 Hz, J H-H = 7.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J H-H = 17.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J H-H = 17.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H). 19F-NMR -206.52. 13C-NMR δ: 205.4 (d, J C-F = 12.7 Hz), 169.3, 124.2, 144.7, 141.2, 140.6, 139.9, 129.3, 129.2, 128.8, 123.3, 128.0, 127.7, 126.8, 126.6, 125.1, 120.5, 120.4, 89.1 (d, J C-F = 205.4 Hz), 75.1, 60.0 (d, J C-F = 20.3. Hz), 51.8 (d, J C-F = 22.8 Hz).
調製フルオロケトン化合物7(638mg、1.59mmol)を0℃でTHF/EtOH1:1(20mL)に溶解した。NaBH4(63mg、1.67mmol)を小分けにして加え、この反応混合物を0℃で1時間、撹拌した。TLC分析(EtOAc/ヘプタン 3:7)により、出発原料が完全に変換されたことが示された。この反応混合物を真空下で濃縮して、EtOAc(30mL)を加え、3から4のpHが得られるまで、NaHSO4(5%)の溶液を滴下して加えた。酸性にした混合物をブライン(10mL)により洗浄し、有機相を無水MgSO4により脱水した。揮発物を減圧下で除去すると、表題化合物が定量的収率で白色固体として得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (d, J H-H = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J H-H = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.49-7.48 (m 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 5H), 7.15-7.12 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.15 (br s, 2H), 3.45 (dd, J H-H = 10.6 Hz, J H-H = 5.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (dd,J H-F = 8.8 Hz, J H-H= 6..3 Hz, 1H), 3.05 (d, J H-H = 10.6 Hz, 1H). 19F-NMR δ: -205.26. 13C-NMR δ: 173.8 (d, J C-F = 4.6 Hz), 147.4, 144.6, 141.9, 140.8, 139.2, 129.1, 128.7, 128.6, 127.9, 127.7, 127.4, 126.0, 126.3, 120.4, 120.1, 90.7 (d, J C-F = 197.6 Hz), 75.6, 70.8 (d, J C-F = 16.1 Hz), 60.8 (d, J C-F = 21.8 Hz), 52.9 (d, J C-F = 3.5 Hz), 52.2, 29.7.
調製化合物10は、本明細書の上で詳述したMitsunobu反転に関する一般手順によって、調製化合物8から調製した。化合物10が、87%収率で得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30-8.28 (m, 2H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.06 (ddd, J H-F + 53.5 Hz, J H-H= 8.0 Hz, J H-H = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J H-F = 10.2 Hz, J H-H = 6.8 Hz, 1H), 3. 67 (dd, J H-H= 7.9 Hz, J H-H = 6.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.08 (dd, J H-H= 10.5 Hz, J H-H = 5.6 Hz, 1H). 19F-NMR δ: -196.44. 13C-NMR δ: 170.3 (d, J C-F= 4.5 Hz), 163.9, 150.8, 146.1, 145.6, 141.1, 140.1, 134.7, 130.9, 129.0, 128.6, 127.9, 127.8, 127.4, 127.1, 126.0, 123.6, 120.3, 120.1, 93.3 (d, J C-F= 195.3 Hz), 75.4, 61.9 (d, J C-F = 21.7Hz), 51.7, 49.7 (d, J C-F= 5.6 Hz).
調製化合物10(217mg、0.391mmol)の4-ニトロ安息香酸エステルの撹拌したTHF(8mL)溶液に、0℃で水(2mL)に溶解したLiOH(19mg、0.469mmol)を滴下して加えた。この混合物を、0℃において2時間、撹拌した。TLC分析(EtOAc/ヘプタン 3:7)により、出発原料が完全に変換されたことが示された。この反応混合物を真空下で濃縮し、水(5mL)を加え、この混合物をEtOAc(3x15mL)により抽出した。有機相をブライン(5mL)により洗浄して無水MgSO4により脱水し、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をFCC(EtOAc/ヘプタン1:9)によって精製すると、表題化合物が定量的収率で白色泡状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (d, J H-H = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J H-H = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J H-H = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.71-4.53 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.29-2.84 (m, 1H). 19F-NMR δ: -197.63.
調製化合物8(100mg、0.248mmol)をDCM(10mL)に溶解した。トリイソプロピルシラン(TIPS)(760μL)及びトリフルオロ酢酸(TFA)(500μL)を加え、得られた黄色混合物を2時間、室温で反応させた。水5mLを加え、この混合物を激しく振盪し、水性相を分離して、2mLのEt2Oにより洗浄して、凍結乾燥すると、表題化合物が80%収率で得られた。
1H-NMR (D2O) δ: 5.46-5.34 (m, 1H), 4.83 (dd, J H-F = 32.1 Hz, J H-H = 2.9 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H). 19F-NMR δ: -75.56 (3F), -208.8 (1F).
82%の収率で、調製化合物11から化合物9aに関して記載されている通り調製した。1H-NMR (D2O) δ: 5.38 (d, J H-F = 48.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J H-F = 33.3 Hz, J H-H = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.47 (d, J H-H = 1301 Hz, 1H). 19F-NMR δ: -75.56 (3F), -192.27 (1F). 13C-NMR δ: 165.9 (d, J C-F = 5.6 Hz), 162.3 (d, J C-F = 35.5 Hz), 116.3 (d, J C-F = 291.7 Hz), 94.4 (d, J C-F = 185.6Hz), 71.6 (d, J C-F = 27.2 Hz), 62.7 (d, J C-F = 21.3 Hz), 54.1, 51.4.
本明細書に記定義されている式Iの何れの化合物も、以下の段階で適切な試薬を選択することにより、スキーム3中の一般方法論に従って調製することができる:出発点として、C又はN-5員環の選択及びその上の所望のR2a、R2b、Rx置換基の選択;段階(i)において利用するため、所望のR3、R4及びR5基を選択して、適切な試薬を決定する;段階(ii)及び(iii)において、所望のY基(YA、YB、YC)を選択して、適切な試薬を決定する;及び最後に、最終段階において、所望のR1基を選択して、式I、IA又はIBの化合物を得る。
調製化合物12b: (2R,3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン(32.7mg、0.160mmol)のDMF(1mL)溶液に、室温で撹拌下、DMF(0.5mL)中のN-Boc-フルオロ-ヒドロキシプロリン5b(40.0mg、0.160mmol)、HATU(61.0mg、0.106mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT)(22.0mg、0.160mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(Hunig塩基とも呼ばれる)(DIPEA)(85μL、0.480mmol)からなる混合物を室温で真空下、滴下して加えた。1時間後、HPLC分析により、出発原料が完全に変換され、所望の生成物の形成が示された(方法1, rt = 1.451分, m/z = 436.2, [M+H]+)。この反応物をDCM(10mL)により希釈して水(2mL)により洗浄し、有機層を抽出して、次に、無水MgSO4により脱水して、次に、この溶媒を真空下で除去した。分取HPLC(酸性法)によって精製すると、表題化合物が86%収率で白色固体(60mg)として得られた。
1H-NMR (MeOD) δ: 9.10-9.07 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 4H), 4.97-4.85 (溶媒中の残存水のシグナルと重複, m, 1H), 4.52-4.33 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.49* ( s, 9H), 1.33 (s, 9H). 19F-NMR δ: -198.50, -199.21*.
調製化合物12dは、調製化合物12bに関して記載されている方法論に従い、化合物5dから開始して得た。HPLC分析 (方法2) rt = 3.007分, m/z = 436.2, [M+H]+. (82 %収率, 白色の固体). 1H-NMR (CD3OD) δ: 8.79 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 4H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.63-4.39(m, 3H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.50* (s, 9H), 1.34 (s, 9H). 19F-NMR δ: -193.81, -194.03*。
調製化合物12b(22.0mg、0.05056mmol)のDCM/MeOH 9:1(1.0mL)溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、1.0mL)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を水に溶解して凍結乾燥し、定量的収率で、脱保護アミンが対応する塩酸塩形態として、明黄色粉末として得られた。この塩をさらなる精製を何ら行うことなく使用し、DMF(1mL)に懸濁して、DIPEA(22μL、0.126mmol)を加えた。得られた溶液に、室温で撹拌下、DMF(0.5mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(11.7mg、0,0506mmol)、HATU(19.0mg、0.0506mmol)、HOAT(6.9mg、0.05056mmol)及びDIPEA(22μL、0.126mmol)からなる混合物を加えた。3時間後、HPLC分析(方法1, rt = 1.646分, m/z = 493.2, [M-tBu+H]+)により、出発原料が完全に変換されたこと、及び所望の生成物が形成されていることが示された。DCM(10ml)を加え、この混合物を水(1mL)及びNaHSO4溶液(5%、1mL)により洗浄した。有機層を無水MgSO4により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物が黄色ワックス状物(25mg、90%収率)として得られ、さらなる精製を何ら行うことなく次の工程に直接、使用した。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.94 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.46* (, s, 9H), 1.02 (s, 9H). 19F-NMR δ: -200.36.
調製化合物13dは、調製化合物13bに関して記載されている方法論に従い、調製化合物12dから開始して得た。粗生成物は、88%収率で黄色ワックス状物として得られた。HPLC分析 (方法1): rt = 1.639分, m/z = 493.2, [M M-tBu+H]+. 1H-NMR (MeOD) δ: 8.93 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.79 (dd, J H-F = 26.0 Hz, J H-H = 5.3 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 3H), 4.30 (s, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.44 (cis BOC回転異性体, s, 9H), 1.06 (s, 9H). 19F-NMRδ: -193.39.
調製化合物13b(25.0mg、0.0455mmol)のDCM/MeOH 9:1(1.0mL)溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、1.0mL)を加え、得られた混合物を室温で4時間、撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を水に溶解して凍結乾燥すると、定量的収率で、対応する塩酸塩形態の脱保護アミンが明黄色粉末として得られた。この塩を、さらなる精製を何ら行うことなく直接使用し、DCM(1mL)、TEA(12.7μL、0.091mmol)中で懸濁させて、次いで0℃で無水酢酸(4.3μL、0.0455mmol)を加え、得られた混合物を0℃で2時間、撹拌した。HPLC分析により、出発原料が完全に変換され、所望の生成物が形成されたことが示された(方法2 rt = 2.819分, m/z = 491.2, [M+H]+)。揮発性溶媒を除去し、粗製物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物(17.0mg、75%収率)が白色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.89 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.65 (dd, J H-F = 21.4 Hz, J H-H = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.58-4.35 (m, 3H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.04 (s, 9H). 19F-NMR δ: -199.02 (cis回転異性体) -200.31.
調製化合物14dは、調製化合物14bに関して記載されている方法論に従い、調製化合物13dから開始して得た。この生成物は、76%収率で白色固体として得られた。HPLC分析 (方法2) rt = 2.901分, m/z = 491.2, [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.88 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 5.14-5.00 (m, 1H), 4.77 (dd, J H-F = 26.15 Hz, J H-H = 5.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.55-4.32 (m, 3H), 4.00-3.91 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ,2.01 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). 19F-NMR δ: -193.12.
調製化合物13d(10.0mg、0.0206mmol)のDMF(0.3mL)溶液に、室温で撹拌下、DIPEA(8.8μL、0.0515mmol)を加えた。得られた溶液に、室温で撹拌下、DMF(0.3mL)中の1-シアノシクロプロパン-1-カルボン酸(2.3mg、0.0206mmol)、HATU(8.0mg、0.0206mmol)、HOAT(2.8mg、0.0206mmol)及びDIPEA(8.8μL、0.0515mmol)からなる混合物を滴下して加えた。2時間後、HPLC分析により、出発原料が完全に変換され、予期した生成物が形成されたことが示された(方法1, rt = 1.532分, m/z = 542.2, [M+H]+)。DCM(10ml)を加え、この混合物を水(1mL)により洗浄した。有機層を無水MgSO4により脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物(8mg、72%収率)が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.90 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.67 (dd, JH-F = 20.9, dd, JH-F = 3.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 3H), 4.04 (dd, J=6.0, 10.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.07 (s, 9H). 19F-NMR δ: -198.8*, -200.71.
スキーム4は、構造A-L-BのF-HYP含有PROTACの調製において使用するのに好適な構造Az-L-Aのアジド中間体化合物を得るための合成方法論を例示している。
調製化合物16d: (2R,3S,4S)-1-((S)-14-アジド-2-(tert-ブチル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
調製化合物16eは、調製化合物16dに関して記載されている方法論に従い、調製化合物15eから開始して得た。この生成物は、55%収率で透明な油状物で得られた。HPLC分析 (方法2) rt = 3.226分, m/z = 620.3, [M+H]+.
スキーム5は、構造Az-L-Aの調製中間体アジド化合物から構造A-L-BのPROTACを調製する方法を例示している。例えば、事前中間体化合物(16a)(40μm)などの構造Az-L-Aである出発アジドをメタノール(5ml)に溶解した。触媒量の活性炭担持パラジウム(10重量%、乾燥)を加え、次に、この反応混合物を水素ガスの雰囲気下、25℃で約1時間、撹拌した。次に、この反応混合物をシリンジフィルターによりろ過して、得られた溶液を蒸発乾固させて、出発アジドに対応する所望の中間体アミンを得て、これを次に、さらに精製することなく、所望のB基に連結した。この一般実施例における中間体アミンである構造NH2-L-A、中間体化合物(17a)のアミン等価体、及びこの一般実施例の好適なB基における所望のB基。JQ1の遊離酸(11.4mg、25μmol、1当量)、又はI-BET726(10.9mg、25μmol、1当量)、又はI-BET762の遊離酸(9.92mg、25μmol、1当量)を次に、DMF(0.5ml)、CM(2ml)に溶解した。次に、HATU(14.3mg、37.5μmol、1.5当量)を加え、DIPEA(17.5μl、100μmol、4当量)を添加することにより、得られた混合物のpHを>9に調節した。この反応混合物を25℃で3時間、撹拌した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物の精製は、所望のPROTACを得るため、一般情報に記載されている分取HPLCによって達成した。
実施例化合物18d: 2R,3S,4S)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-4,16-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3,15-ジアザヘプタデカノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.93 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 8H), 5.15 - 4.99 (m, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 3H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 11H), 3.49 - 3.43 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 2.46 (s, 6H), 1.71 (s, 3H), 1.08 (s, 9H). 19F-NMR δ: -195.32
調製化合物18dに関して記載されている通り、調製し、72%収率で白色固体が得られた。HPLC分析 (方法2 rt = 3.554分, m/z = 1020.3, [M+H]+)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.88 (s, 31367398H), 7.48 - 7.39 (m, 9H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 4.36 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 10H), 3.61 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). 19F-NMR δ: -200.23.
実施例化合物18eは、調製化合物18dに関して記載されている方法論に従い、調製化合物16eから開始して得た。この生成物は、75%収率で白色固体として得られた。HPLC分析 (方法2) rt = 3.662分, m/z = 883.4, [M-パラ-クロロアニリン]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.87 (s, 1H), 8.60 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 5H), 7.12 - 7.09 (m, 2H), 6.73 - 6.68 (m, 2H), 5.15 - 5.00 (m, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 3H), 4.26 (dd, J=4.8, 12.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 4H), 3.76 - 3.60 (m, 8H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H). 19F-NMR δ: -192.18
本明細書で定義されている構造Az-L-Aの中間体化合物の調製に使用するのに好適な何れのアジドリンカーも、適切な出発原料の選択により、アジド-リンカー化合物(A6)及び(A7)の調製に関するスキーム6に概略されている一般方法論に従い調製することができる。
(+)-JQ-1(50mg、109μmol)をギ酸(3ml)に溶解し、25℃で18時間、撹拌した。水の添加後に、この反応混合物をジクロロメタンにより3回、抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、蒸発乾固すると、表題化合物が得られ、これを次の反応工程に直接使用した。HPLC分析 (方法2): rt = 3.314分, m/z = 401.0, [M+H]+.収率 42.1 mg (96 %).
(2R,3R,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-メチル-3-(トリチルチオ)ブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(20)
12b(100mg、0.230mmol)のDCM/MeOH 9:1(1mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(1mL)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物を水に溶解して凍結乾燥すると、塩化(2R,3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イウム(85mg、99%)が明黄色粉末として得られ、これをさらなる精製を何ら行うことなく、使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.63 (s, 1H), 7.85 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 19H), 5.50 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.57 (dd, J=7.0, 15.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.30 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). 19F NMR δ: -204.48.
(2R,3R,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-メチル-3-(トリチルチオ)ブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(30mg、0.042mmol)のDCM(0.5mL)溶液に、0℃でTEA(7μL、0.050mmol)及び無水酢酸(5μL、0.050mmol)を加えた。この混合物を、室温において2時間、反応させた。この混合物をDCM(1mL)により希釈し、水(1mL)及びブライン(1mL)により洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物(31mg、98%収率)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。MS分析: C42H43FN4O4S2, 予想値750.3 実測値751.3 [M+H+].
化合物(2R,3R,4S)-1-((R)-2-アミノ-3-メチル-3-(トリチルチオ)ブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(30mg、0.042mmol)、HATU(16mg、0.042mmol)、HOAT(5.71mg、0.042mmol)、1-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸(4.3mg、0.042mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(25μL、0.141mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、水(1mL)を加え、得られた混合物をDCM(3x5mL)により抽出した。有機相をMgSO4で脱水した後、溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物(28.3mg、85%収率)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
化合物22(30mg、0.04mmol)を、1.8mLのDCMに溶解した。TIPS(0.1mL)及びTFA(0.1mL)を加え、この黄色混合物を室温で2時間、反応させた。HPLC分析(酸性法)により、出発原料が完全に変換されたことが示された。揮発物を除去し、粗製物をMeOHに溶解してろ過し、分取HPLCにより精製して凍結乾燥すると、純粋な脱保護化合物(16mg、79%収率)が白色固体として得られた。MS分析: C23H29FN4O4S2 予想値508.2, 実測値509.2 [M+H+].
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.88 (s, 1H), 8.84 (t, J=6.0 Hz, 0H), 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=2.5, 21.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 3H), 4.29 (dd, J=6.4, 10.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). 19F NMR δ: -199.94 13C NMR: 173.3, 171.5, 170.5, 153.0, 149.2, 140.0, 133.4, 131.8, 130.5, 129.1, 95.3, 93.8, 71.1, 70.9, 66.2, 66.0, 59.4, 52.2, 46.8, 43.9, 29.8, 28.8.
化合物23に関して記載されている通り調製し、74%の収率で、14mgを得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.88 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.68 (dd, J=2.9, 21.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 3H), 4.27 (dd, J=6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 7H). 19F NMR δ: -200.07, -198.33. 13C NMR: 171.8, 171.7, 171.0, 170.4, 170.4, 152.9, 149.2, 140.0, 133.4, 131.8, 130.5, 129.6, 129.0, 95.3, 93.8, 80.1, 78.3, 71.1, 70.9, 66.1, 66.0, 58.4, 52.3, 47.4, 44.0, 30.1, 29.0, 15.9, 14.3, 14.2.
窒素下及び0℃において、化合物23(10mg、0.020mmol)のDMF(0.5mL)溶液をDBU(3.3μL、0.022mmol)、次いでN-(4-ブロモヘキシル)フタルイミド(6.6mg、0.022mmol)より処理した。HPLC(酸性法、1-3時間)により出発原料が完全に変換されたことが観察されるまで、この反応混合物を室温で反応させた。この反応物を0℃まで冷却し、pH=3-4になるまで、数滴のKHSO4(5%)により処理した。この溶媒を真空下で除去し、粗製物をMeOHに溶解してろ過し、分取HPLCによって精製すると、アルキル化生成物が11.5mg(80%収率)得られた。MS分析: C37H44FN5O6S2 予想値737.3, 実測値738.3 [M+H+].次に、このアルキル化生成物をエタノール(0.5mL)に溶解し、60℃でヒドラジン一水和物(24μL、0.32mmol)により2時間、処理した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して分取HPLCによって精製すると、予期したアミンが得られた。MS分析:C29H42FN5O4S2、理論値607.3、実測値608.3[M+H+]であり、これを粗製物として使用した。
粗製物として使用した、化合物25に関して記載されている手順に従い調製した。
粗製(2R,3R,4S)-1-((R)-2-アセトアミド-3-((6-アミノヘキシル)チオ)-3-メチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(0.0108mmolと仮定)をDMF(0.25mL)に溶解し、(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸である(+)-JQ1-COOH(4.32mg、0.0108mmol)、HATU(4.1mg、0.0108mmol)、HOAT(1.5mg、0.0108mmol)及びDIPEA(5.5μl、0.0324mmol)のDMF(0.5mL)溶液に加えた。室温で1時間、撹拌した後、この反応物を水(0.1mL)によりクエンチし、水/DMFの混合物を室温で高真空下、除去した(一晩)。粗製混合物をMeOHに溶解してろ過し、分取HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。5mgが45%収率で得られた。MS分析: C48H57ClFN9O5S3 予想値989.3, 実測値990.3 [M+H+].
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 9H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.55 - 4.39 (m, 3H), 4.13 (dd, J=6.8, 9.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.56 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.56 - 1.35 (m, 14H). 19F NMR= -200.10. 13C NMR: 171.7, 171.1, 164.9, 155.6, 151.6, 150.8, 147.5, 138.5, 136.7, 136.6, 132.1, 132.0, 132.0, 130.7, 130.2, 129.9, 129.0, 128.4, 127.6, 93.8, 69.6, 69.5, 55.5, 53.8, 50.6, 38.9, 37.3, 29.1, 28.9, 28.4, 27.8, 26.2, 24.5, 24.2, 20.8, 14.3, 13.0, 11.5, 10.1.
化合物28に関して記載されている手順に従い調製し、4mg、38%収率であったMS分析: C50H58ClF2N9O5S3 予想値1033.3, 実測値1034.3 [M+H+].
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 8.88 (s, 1H), 8.31 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 9H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.69 (dd, J=2.8, 21.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 3H), 4.14 (dd, J=6.4, 10.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.55 - 1.31 (m, 18H). 19F NMR: -200.22, -198.08.
(2S,4R)-1-((R)-2-アミノ-3-メチル-3-(トリチルチオ)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(29)
化合物20に関して記載されている手順に従い調製した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 25℃) δ: 8.90 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 6H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 6H), 7.24-7.19 (m, 3H), 4.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 11.1 Hz, J = 4.1 Hz, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
13C-NMR (101 MHz, CD3OD , 25℃) δ: 172.9, 171.4, 151.5, 147.7, 144.9, 138.7, 132.0, 129.7, 129.0, 127.5, 127.4, 126.5, 69.3, 67.7, 59.4, 57.6, 57.3, 56.7, 42.1, 37.4, 24.6, 24.1, 14.4.
MS分析: C42H44N4O4S2予想値732.3, 実測値733.3 [M+H+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 8.71 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 6H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 11H), 6.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 11.5Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (br s, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).
13C-NMR (101 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 170.7, 170.5, 170.3, 150.3, 148.5, 144.2, 138.2, 131.7, 130.8, 129.7, 129.6, 129.4, 127.9, 127.0, 77.2, 70.1, 68.5, 58.5, 57.1, 56.6, 53.6, 42.8, 36.4, 26.1, 25.4, 22.9, 16.2.
MS分析: C44H45FN4O4S2 予想値776.3 実測値777.3 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 6H), 7.34 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 12H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.66 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=3.9, 11.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 7H), 0.97 (s, 3H). 19F NMR: -197.41.
(2S,4R)-1-((R)-2-(1-シアノシクロプロパン-1-カルボキサミド)-3-メチル-3-(トリチルチオ)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(32)
MS分析:: C45H45N5O4S2, 784.0, 実測値785.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.71 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 6H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 13H), 4.64 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=3.6, 11.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 3H), 1.20 (s, 3H).
化合物23に関して記載されている手順に従い調製した。(62mg、79%収率)。MS分析: C23H30N4O4S2予想値490.2, 実測値491.1 [M+H+].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 8.68 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 14.9 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 3.15 (br s, 1H), 2.29 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
13C-NMR (101 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 170.9, 170.7, 170.6, 150.4, 148.6, 137.9, 131.5, 131.1, 129.6, 128.1, 70.1, 58.9, 57.5, 56.6, 46.1, 43.3, 36.5, 30.7, 28.7, 23.0, 16.1.
化合物25に関して記載されている手順に従い調製した。
(6.4mg、68%収率)。MS分析: C29H43N5O4S2 予想値589.3, 実測値590.2 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 25℃) δ: 8.88 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz 1H), 4.52-4.38 (m, 3H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.48 (s, 3H), 226-2.23 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.49-1.28 (m, 16 H).
13C-NMR (101 MHz, CD3OD, 25℃) δ: 174.4, 173.2, 171.6, 153.0, 149.2, 140.3, 133.5, 131.8, 130.6, 129.2, 71.1, 61.1, 58.0, 57.3, 43.7, 42.3, 39.2, 32.8, 30.7, 30.1, 29.3, 27.6, 26.3, 25.7, 22.5, 16.0.
手順27に従って調製した。7.3mgが、70%収率で得られた。MS分析: C48H58N9ClO5S3 予想値971.3, 実測値972.3 [M+H+].
1H-NMR (400 MHz, CD3OD, 25℃) δ: 8.99 (s, 1H), 8. 43 (t, J = 5.9 Hz, 1 H 交換性), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H 交換性), 8.07 (s, 1H 交換性), 7.47-7.40 (m, 8H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.58 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52-4.38 (m, 3H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.96 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54-1.36 (m, 14H).
13C-NMR (101 MHz, CD3OD, 25℃) δ: 174.4, 173.2, 172.6, 171.6, 166.7, 157.1, 153.4, 152.6, 148.5, 140.5, 138.4, 137.9, 133.9, 133.6, 132.3, 132.2, 131.6, 131.4, 130.6, 130.0, 129.7, 129.3, 71.0, 61.2, 58.1, 57.4, 55.2, 43.7, 40.5, 39.2, 38.7, 30.7, 30.5, 30.0, 29.3, 27.7, 26.2, 25.9, 22.5, 15.7, 14.6, 13.1, 11.7.
Claims (8)
- Aが、式IAのE3ユビキチンリガーゼタンパク質結合性リガンド化合物:
であり、
XがNであり、
Lが、-(CH2CH2O)b-基であり、bが1から10であり、かつLが、式I又はIAの化合物に直接結合し、
R1が、Lと炭素原子によって結合する基、Lと炭素原子によって結合する-(CH2)mQv基、(C1-C4)アルキル基又はLと炭素原子によって結合する(C3-C4)複素環式基であり、mは0、1又は2であり、vは0又は1であり、mが0である場合vは1であり、
Qが、(C3-C4)環式又は炭素原子によって結合する(C3-C4)窒素含有複素環式基であり、Q基中の環原子の1個は、-NHC(O)基又は-C(O)基により置換されていてもよく、
前記R1基が、F、CN、C(O)又はC(O)CH3から独立に選択される一又は複数の基により置換されていてもよく、
R2aがOHであり、
R2bがHであり、
R3及びR4が、H、Lと炭素原子、酸素原子又はC(O)基によって結合する基から独立に選択され、
R5が、-(C1-C3)アルキル基、又はLと炭素原子によって結合する基であり、
Yが、
であり、
WがOであり、任意選択的に、Yが-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり、
R6及びR7がそれぞれ独立に、-(C1-C3)アルキル基であるか、又はR6とR7は、それらが結合しているC原子と共に、-(C3-C4)シクロアルキル基を形成し、
R8が、-(C1-C3)アルキル基、-(CH2)qR8*基(qは0、1又は2である)、-C(O)-R8*基又は-N(H)-R8*基であり、R8*は、Lと炭素原子、硫黄原子又は窒素原子によって結合する基、又はHであり、
-(C1-C3)アルキル基又は-(C3-C4)シクロアルキル基が、Y基中に存在する場合、メチル、OH又はFから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Bが:
から独立に選択される、
構造A-L-Bを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形。 - (i)Aが、式IAの化合物であり、Lが、R3位において、式IAの化合物に直接結合しており、Lが、-(CH2)nL1(CH2O)p-であり、任意選択的に、Lが、-(CH2CH2O)b-基であり、bが1から10であり、L1が、共有結合、1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、-(C2-C4)アルキン、-SO2-又は-NH-であり、R2aがOHであり、
R2b、Rx及びR4がすべて、Hであり、
R3が、Lと炭素原子、酸素原子又はC(O)基によって結合する基であり、
R5が-CH3基であり、Yが、
であり、
WがOであり、任意選択的に、Yが-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり;又は
(ii)Aが、式IAの化合物であり、Lが、R4位において式IAの化合物に直接結合しており、
Lが-(CH2)nL1(CH2O)p-であり、L1が、共有結合、1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、-(C2-C4)アルキン、-SO2-又は-NH-であり、
任意選択的に、Lが、-(CH2CH2O)b-基であり、bが1から10であり、
R2aがOHであり、
R2b、Rx及びR3がすべて、Hであり、
R4が、Lと炭素原子、酸素原子又はC(O)基によって結合する基であり、
R5が-CH3基であり、
Yが、
であり、
WがOであり、Yが-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり;又は
(iii)Aが、式IAの化合物であり、Lが、R5位においてIAの化合物に直接結合しており、
R2aがOHであり、
R2b、Rx、R3及びR4がすべて、Hであり、
R5が、Lと炭素原子によって結合する基であり、
Lが-(CH2)nL1(CH2O)p-であり、L1が、共有結合、1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、-(C2-C4)アルキン、-SO2-又は-NH-であり、
任意選択的に、Lが、-(CH2CH2O)b-基であり、bが1から10であり、
Yが、
であり、
WがOであり、Yが-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり;又は
(iv)Aが式IAの化合物であり、Lが、R8*位において式IAの化合物に直接結合しており、
Lが-(CH2)nL1(CH2O)p-であり、L1が、共有結合、1個、2個若しくは3個の窒素原子を含有する5員若しくは6員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、-(C2-C4)アルキン、-SO2-又は-NH-であり、
任意選択的に、Lが、-(CH2CH2O)b-基であり、bが1から10であり、
R2aがOHであり、
R2b、R3及びR4はすべて、Hであり、
R5が-CH3基であり、
Yが、
であり、
WがOであり、任意選択的にYが-C(CR6R7R8)-C(O)-基であり、
R8が、-(CH2)qR8*基であり、qが0、1又は2であり、R8*が、Lと炭素原子、硫黄原子又は窒素原子によって結合する基であり、かつ
Bが:
から独立に選択される、
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形。 - (2R,3R,4S)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-4,16-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3,15-ジアザヘプタデカノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3S,4S)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-17-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-4,16-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3,15-ジアザヘプタデカノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3R,4S)-1-((S)-1-(4-((2S,4R)-1-アセチル-4-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)フェニル)-12-(tert-ブチル)-1,10-ジオキソ-5,8-ジオキサ-2,11-ジアザトリデカン-13-オイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3S,4S)-1-((S)-1-(4-((2S,4R)-1-アセチル-4-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)フェニル)-12-(tert-ブチル)-1,10-ジオキソ-5,8-ジオキサ-2,11-ジアザトリデカン-13-オイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3R,4S)-1-((R)-3-((6-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)ヘキシル)チオ)-2-(1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-3-メチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3R,4S)-1-((S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3S,4S)-1-((S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3R,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-(1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3S,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-(1-フルオロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3R,4S)-1-((S)-2-(1-シアノシクロプロパン-1-カルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3S,4S)-1-((S)-2-((1-シアノシクロプロパン-1-カルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3R,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2R,3S,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
から独立に選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形。 - 薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わされる、
任意選択的に、追加の生物活性剤とさらに組み合わされる、
さらに任意選択的に、前記追加の生物活性剤が、がん、良性増殖性障害、感染性又は非感染性炎症事象、自己免疫疾患、炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、ウイルス感染症及び疾患、眼科学状態の治療のための一又は複数の薬剤から独立に選択される、
請求項1から3の何れか一項に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物。 - ブロモ及び余剰末端(BET)ファミリーのタンパク質であるBRD2、BRD3及びBRD4内の一又は複数のタンパク質のタンパク質活性の調節解除に関連する疾患又は状態の予防又は治療のための、請求項1から3の何れか一項に記載の化合物又は請求項4に記載の薬学的組成物を含む医薬であって、
任意選択的に:
前記疾患又は状態が、BETファミリーのタンパク質のブロモドメイン内のBRD4タンパク質の選択的分解に関連する疾患又は状態から選択される;又は
前記疾患又は状態が、がん、良性増殖性障害、感染性又は非感染性炎症事象、自己免疫疾患、炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、ウイルス感染症及び疾患、眼科学状態から独立に選択される
の1つに該当する、
医薬。 - (i)R2aがOHであり、R2bがHであり、LHSがBOC基であり、RHSが-CO2Bn基である、構造式II-A、II-B、及び/又はII-C:
を有する化合物;
(ii)R2aがOHであり、R2bがHであり、LHSがBOC基であり、RHSが-CO2H基である、構造式II-E、II-F、II-G、及び/又はII-H:
を有する化合物;
(iii)R2aがOHであり、R2bがHであり、LHSがアセチル基であり、RHSが-CO2H基である、構造式II-I、II-J、II-K、及び/又はII-L:
を有する化合物;又は
(iv)R2aがOHであり、R2bがHであり、LHSが9-フェニル-9-フルオレニル基であり、RHSが-CO2H、-CO2CH3、又は-CO2Dである、構造式II-M、II-N、II-O及び/又はII-Pを有する化合物であり、任意選択的に、LHSが9-フェニル-9-フルオレニル基であり、RHSが-CO 2 CH 3 基である、構造式II-Q、II-R、II-S、及びII-T:
を有する化合物;
の内の一つに該当する、
請求項6に記載の一般式IIの化合物。 - 一般式IIの化合物:
(式中、R2aは、OH、-CHF2、CF3、NH2、又はFであり、
R2bは、H、2H、3H、-(C1-C3)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、CF3、-CF2H、-CF2、-CF2-(C1-C2)アルキル基、又はFであり、
LHSは、H;9-フェニル-9-フルオレニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基(Fmoc)、tert-ブチルオキシカルボニル保護基(BOC基)、若しくはアセチル基から選択されるアミン保護基であり、
RHSは、-CO2H、-CO2CH3又は-CO2Dであり、ここでDは、アルキルエステル若しくはベンジルエステルである)
を調製するための方法であって、
一般式III-A又はIII-Bの中間体化合物:
(式中、LHSは、H;9-フェニル-9-フルオレニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、BOC基、若しくはアセチル基から選択されるアミン保護基である)
から始まり、かつ
一般式III-A又はIII-Bの前記化合物が、好適な還元剤による処理により、任意選択的に、NaBH4による処理により、一般式IIの化合物に変換され、
一般式IIの前記化合物が:
(i)LHSが、9-フェニル-9-フルオレニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アセチル基、若しくはtert-ブチルオキシカルボニル保護基(BOC基)である化合物;又は
(ii)RHSが、-CO2H、-CO2CH3、又は-CO2Bnである化合物;又は
(iii)R2aがOHであり、R2bがHであり、LHSがBOC基であり、RHSが-CO2Bn基である、構造式II-A、II-B、II-C、及び/又はII-D:
を有する化合物;又は
(iv)R2aがOHであり、R2bがHであり、LHSがBOC基であり、RHSが-CO2H基である、構造式II-E、II-F、II-G、及び/又はII-H:
を有する化合物;又は
(v)LHSがアセチル基であり、RHSが-CO2H基である、構造式II-I、II-J、II-K、及び/又はII-L:
を有する化合物;又は
(vi)R2aがOHであり、R2bがHであり、LHSが9-フェニル-9-フルオレニル基であり、RHSが-CO2H、-CO2CH3、又は-CO2Dである、構造式II-M、II-N、II-O及び/又はII-Pを有する化合物であり、任意選択的に、LHSが9-フェニル-9-フルオレニル基であり、RHSが-CO2CH3である、構造式II-Q、II-R、II-S及びII-T:
を有する化合物
の内の一つに該当する、方法。
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