KR20060124775A - 피롤리딘 옥심의 제조방법 - Google Patents

피롤리딘 옥심의 제조방법 Download PDF

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KR20060124775A
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윌리암 나들러
도리스 푸포위츠
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어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 피롤리딘 옥심의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물은 조기분만(preterm labor), 조산(premature birth) 및 월경통(dysmenorrhea)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
피롤리딘 옥심, 조산, 월경통, 제조방법

Description

피롤리딘 옥심의 제조방법{Method for preparing pyrrolidine oximes}
본 발명은 화학식(I)의 피롤리딘 옥심의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 조기분만(preterm labor), 조산(premature birth) 및 월경통(dysmenorrhea)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 화학식(I)의 피롤리딘 옥심의 새로운 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112006068226509-PCT00001
(I)
A는 카르보닐기 -(C=O)-이다.
B는 치환 또는 비치환된 옥사디아졸 링, 화학식 -(C=O)-NR3R4의 아미도기, 및 -(CH2)n-X-R8로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1은 H 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬기이다. 바람직하게는 R1은 메틸기이다.
R2은 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-8 원자수의 시클로알킬로 이루어지거나 포함하는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 아릴, 특히 선택적으로 치환된, 예를 들면 페닐기로 더 치환되어 비페닐 모이어티를 생성하는 페닐기가 바람직하다.
R3 및 R4는 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬기, 치환 또는 비치환 C2-C6-알케닐, 치환 또는 비치환 C2-C6-알키닐, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 술파닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N,O,S로부터 선택된 1~3의 헤테로원자를 포함할 수 있는 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3-8 원자수의 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함하거나 이로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
C8은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐 아릴, C2-C6-알케닐 헤테로아릴, C2-C6-알키닐, C2-C6-알키닐 아릴, C2-C6-알키닐 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 시클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 카르복시, 아실, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 아실록시, C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아실 아미노, C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, C1-C6-알킬 아미노, 술포닐옥시, C1-C6-알킬 술포닐옥시, 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술파닐 및 C1-C6-알킬 술포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는 O 및 NR9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R9는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R8 및 R9는 N 원자와 결합하여 5~8 원자수의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬링을 형성할 수 있으며;
n은 1~3의 정수이다.
화학식 I에 따른 화합물로서, R1이 메틸기이며, R2가 치환 또는 비치환된 비페닐기인 피롤리딘 유도체가 바람직하다.
한 실시예에서 B는 화학식 -(C=O)-NHR5의 아미도기이며, 여기서 R5는 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아릴기이며, 예를 들어 아미노 또는 히드록시기를 포함하는 친수성 모이어티로 선택적으로 치환된 페닐에틸기이다.
또 다른 실시예에 의하면, 치환체 B는 1,2,4-옥사디아졸 치환체이며, 이는 다음 화학식(Xa) 또는 (Xb)의 피롤리딘 링에 부착될 수 있다.
Figure 112006068226509-PCT00002
상기 화학식 (Xa) 및 (Xb)에서, R7은 수소, 술포닐, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 치환 또는 비치환 C2-C6-알케닐, 치환 또는 비치환 C2-C6-알키닐기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 사슬은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 연결될 수 있으며, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화된 3~8 원자수의 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 추가로 1~2의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 융합될 수 있으며, 아실 모이어티, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알케닐 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알케닐 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알키닐 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알키닐 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6-알케닐 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6-알케닐 헤테로시클로알 킬, 치환 또는 비치환 C1-C6-알키닐 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6-알키닐 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 아미노카르보닐, 치환 또는 비치환 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 아미노카르보닐, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 카르복시, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아실, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아실옥시, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아미노카르보닐, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아실아미노, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 우레이도, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아미노, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 암모늄, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 술포닐옥시, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 술포닐, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 술피닐, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 술파닐, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 술포닐아미노, 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬 아미노술포닐, 히드록시, 할로겐, 시아노를 포함하거나 이들로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, R7은 치환 또는 비치환 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸기 또는 에틸기로, 선택적으로 아미노 또는 히드록시를 포함하는 친수성 모이어티로 치환된 것이거나, 또는 R7은 하나 또는 2 헤테로원자, 예를 들어 피롤리딘, 푸라닐, 티에닐, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진을 선택적으로 포함하는 3~8 원자수의 시클로알킬이다.
또 다른 실시예에 의하면, 상기 치환체 B는 화학식 -(CH2)n-X-R8의 기이며, 여기서 X는 O, R8은 수소이고, n은 1이다.
상기 방법은 상업적으로 이용가능하며, 용이하게 얻을 수 있는 개시 화합물을 사용한다.
화학식(I)의 피롤리딘 옥심을 합성하는 연구는 잘 알려져 있다.
몇 몇 문헌에서 상기 화합물의 합성법을 개시하고 있다.
예를 들어, 국제특허공개 제 WO01/72705 호는 하기(도식 1)에 도시된 피롤리딘 옥심의 아미드 유도체를 합성하는 방법을 개시하고 있다.
도식 1
Figure 112006068226509-PCT00003
PG는 보호기이다. 제WO01/72705호에 사용된 전형적인 개시 화합물은 Boc-보호된 피롤리딘 유도체(예를 들어, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산 또는 그의 추적 생성물(follow-up product) 1-(tert -부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산; 중간 생성물 7의 합성 참조)이다.
피롤리딘 유도체와 관련된 또 다른 특허출원은 국제특허공보 제WO04/005249호이다. 상기 특허출원은 또한 개시 화합물로서 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산의 사용에 관한 것이며, 2-히드록시알킬 피롤리딘 옥심 유도체(도식 1a 참조)를 합성하는 구체적인 경로를 개시하고 있다. 상기 합성을 위한 상기 개시물질은 다시 Boc-보호된 피롤리딘(예를 들어, 1-(tert-부톡시카르보닐)- 4-옥소-2-피롤리딘카르복실산)이다.
도식 1a
Figure 112006068226509-PCT00004
피롤리딘 옥심에 관한 또 다른 특허출원은 국제특허공보 제WO 02/102799호이다. 상기 특허출원은 개시 화합물로서 보호된 피롤리딘 유도체의 사용에 관한 것이며 옥사디아졸 피롤리딘 옥심(도식 2 참조)을 합성하는 다음의 구체적인 경로를 기술하고 있다.
도식 2
Figure 112006068226509-PCT00005
PG는 적당한 보호기이다. 다시, 개시 화합물은 Boc-보호된 피롤리딘(예를 들면, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-2-피롤리딘카르복실산)이다.
또 다른 특허출원은 국제특허공보 제WO99/52868호이며, 이는 피롤리딘 옥심의 히드록사미드(hydroxamide)의 합성법을 개시하고 있다. 이 경로는 보호된 개시화합물과 관련이 없으나(도식 3 참조), 구조적으로 다른 목적 생성물(히드록사미드)를 제공한다.
도식 3
Figure 112006068226509-PCT00006
본 발명은 Boc-보호된 피롤리딘의 사용이 필요하지 않은 화학식(I)의 피롤리딘 옥심의 새로운 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 문제점들을 해결할 수 있는 합성법으로, 4개의 단계가 관여하며, 개시 화합물로서 용이하게 합성되거나 상업적으로 이용가능한 화합물들을 사용하는 합성법이다.
다음 문단은 여러가지 화학적 모이어티들의 정의를 나타내며, 이들은 본 발명에 따른 화합물을 제조하고 본 명세서 및 청구범위를 통해 통일적으로 적용하고자 하는 것이며 만약 달리 표현된바 없다면 더 넓은 의미를 나타낸다.
"C1-C6-알킬기"는 탄소 원자수 1~6의 단가(monovalent) 알킬기이다. 이 용어는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-헥실기 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
"아릴기"는 단일 링(예를 들어, 페닐기) 또는 다중 축합 링(예를 들어 나프틸기)를 갖는 탄소 원자수 6~14의 불포화된 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 펜안트레닐기(phenantrenyl) 등을 포함한다.
"헤테로아릴기"는 모노시클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 융합된 링 헤테로아로마틱기를 의미한다. 헤테로아로마틱기는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디히드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴(isoindolyl), 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤족사조릴(benzoxazolyl), 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐(phteridinyl), 카르바졸릴, 크산테닐(xanthenyl) 또는 벤조퀴놀릴기를 포함한다.
"C3-C8-시클로알킬기"는 단일링(예를 들어, 시클로헥실) 또는 다중 축합 링(예를 들어 노르보르닐기(norbornyl)을 갖는 탄소 원자수 3~8의 포화된 카르보시클릭기를 의미한다. 상기 시클로알킬기는 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐기등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 시클로알킬기"는 시클로헥실메틸, 시클로펜틸프로필 등을 포함하는 시클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬기"은 O, S, NR로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자로 탄소 원자 수 3까지 치환된, 상기 정의에 따른 C3-C8-시클로알킬기를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 메틸기로 정의된다. 바람직한 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 페페라진, 1-메틸피페라진, 모르폴린(morpholine) 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬기"은 2-(1-피롤리디닐)에틸, 4-모르폴리닐메틸, (1-메틸-4-피페리디닐)메틸 등을 포함하는 헤테로시클로알킬 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐기"는 2~6의 탄소 원자와 하나 이상의 알케닐 불포화 부위를 갖는 알케닐기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐(ethenyl)(-CH=CH2), n-프로펜일(알릴, -CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
"C2-C6-알키닐기"는 2~6의 탄소원자와 하나 이상의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐(-CH≡CH), 프로피닐(-CH2≡CH) 등을 포함한다.
"아실기"는 -C(O)R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노카르보닐기"는 -C(O)NRR'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬기를 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실아미노"는 -NR(CO)R'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 각각 독립적으로 수소 또는 "C1-C6-알킬기"이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 의미한다.
"술포닐"은 "-SO2-R"기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO2-CF3기와 같이 선택적으로 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로부터 선택된다.
"술폭시"은 "-S(O)-R"기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기와 같이 선택적으로 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로부터 선택된다.
"술피닐"은 "-SO-R'R"기를 의미하며, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기와 같이 선택적으로 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"로부터 선택된다.
"아미노"는 -NRR'기를 의미하며, 여기서 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R 및 R'는 질소원자와 함께 부착하여 선택적으로 3~8 원자수의 헤테로시클로알킬 링을 형성할 수 있다.
"우레이도"는 -NRC(O)NR'R"기를 의미하며, 여기서 R, R', R"는 각각 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐헤테로아릴, "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"기이며, 여기서 R' 및 R"는 질소원자와 함께 부착하여 선택적으로 3~8 원자수의 헤테로시클로알킬 링을 형성할 수 있다.
"치환 또는 비치환": 상기 각각의 치환체의 정의에 의해 제한된바 없다면, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴" 기 등과 같이 상기 설정된 기능기는 "C1-C6-알킬", "아미노", "아릴", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카르복시", 시아노, 히드록시, 메르캅토, 니트로 등으로 이루어진 군에서 선택된 1~5 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 다음 4 단계를 포함한다
본 발명에 따라서, 화학식(I)의 화합물들은 화학식(II)의 비보호된 4-히드록시피롤리딘카르복실산으로부터 시작하여 제조된다. 상기 화합물(II)은 상업적으로 이용가능하거나 잘 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다.
단계 1 : 제1단계에서(도식 4 참조), 화학식(II)의 피롤리딘은 적당한 아실화제(III), 예를 들어 아실 클로라이드, 무수물, 카르복실산 또는 에스테르를 사용하여 화학식(IV)의 아실 유도체로 변형된다. 바람직한 아실화제는 1,1'-비페닐-4-카르보닐클로라이드 또는 2'-메틸-1,1'-비페닐-4-카르보닐 클로라이드이다. 상기 화합물의 제조방법은 예를 들면 국제특허공개 제WO 01/72705호에 개시되어 있다.
도식 4
Figure 112006068226509-PCT00007
상기 반응은 염기, 예를 들어 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드(쇼텐-바우만 조건: Schotten-Baumann condition)의 존재하에서 수행되거나 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 포함하는 유기 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
단계 2 : 상기 아실 유도체(IV)는 이후 적당한 산화제로 산화되어 화학식(V)의 피롤리돈을 얻는다. 하나의 적당한 산화제는 용매로서, DMSO를 사용하는 피리딘-술퍼트리옥시드 복합체(pyridine-sulfurtrioxide complex: Py-SO3)이다. 바람직하게는 상기 반응은 트리에틸아민의 존재하에서 수행된다.
적당한 산화제로는 예를 들어, 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)/DMSO, 트리플루오로아세트산 무수물/DMSO, 디시클로헥실 카르보디이미드/DMSO, 피리디늄 디크로메이트(pyridinium dichromate), 피리디늄 클로로크로메이트, 존(Jone)의 산화 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(periodinane) 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1-λ5, 2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(2-benziodoxol-3-(1H)-one)을 추가로 예시할 수 있다.
도식 5
Figure 112006068226509-PCT00008
단계 3 : 화학식(V)의 화합물은, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서, 화학식(VI)의 적당한 알콕시아민, 아릴옥시아민 또는 히드록시아민, 예를 들어 O-메틸히드록시아민 히드로클로라이드(상기 화합물은 상업적으로 이용가능함)을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물로 변형된다.
도식 6
Figure 112006068226509-PCT00009
단계 4 : 화학식 (VII)의 화합물은 이후 화학식 (VIII)의 아민 또는 화학식(IX)의 N-히드록시아미드옥심 중 하나를 사용하여 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 변형된다. 화학식 (IX)의 N-히드록시아미드옥심의 제조방법은 예를 들어, 국제특허공보 제 WO02/102799 호에 개시되어 있다.
도식 7
Figure 112006068226509-PCT00010
최종 생성물로 (Ic)가 생성되는 경우에는, 단계 4는 조정하여, 일차적으로 화합물(VII)을 니트릴(VIIa)(예를 들어 직접적으로 산을 형성(이것은 문헌에 공지되어 있음)하거나 또는 아미드를 통해 형성)로 변형시키고, 화학식 R7-COOH의 카르복실산 또는, 예를 들어, 대응하는 아실 클로라이드와 반응시켜, 예를 들어, 과량의 피리딘으로 중간 생성물을 가열한 후 최종적으로 화합물(Ic)를 제조하였다.
바람직하게는 결합제가, 아미드옥심(VIIb)와, 카르복실산, 예를 들어, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 피발로일 클로라이드(pivaloyl chloride), 이소부틸 클로로포르메이트(또는 펩티드 결합 형성을 위해 잘 알려진 통상의 시약)의 반응에 사용된다.
최종 생성물로 (Id), 즉, R6은 수소인 화합물이 생성된 경우에는, 여러 가지 잘 알려진 에스테르화제 및 환원제를 사용하여 카르복실기를 히드록시알킬기로 전환할 수 있다. 에스테르화제로는 디메틸설페이트, 메틸요오다이드(methyl iodide), 메틸 토실레이트(methyl tosylate), 트리메틸실릴 디아조메탄과 같은 디아조메탄 유도체를 예로 들 수 있으며, 이들은 모두 약염기 또는 중성 조건하에서 작동하는 에스테르화제로 알려져 있다. 환원제로는 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 소듐-비스(2-메톡시에톡시)알루미늄히드라이드(Red-A1), 디이소부틸알루미늄 히드라이드(DIBAL)등이 있다.
화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 최종 생성물들은 더 변형될 수 있으며, 특히 모이어티 R1, R2, R7 및 R8에 대하여 더 변형될 수 있다. 그러므로, 최종 생성물 (Ic)에서 R7은 기능기를 포함하며, 상기 모이어티는 적당한 수단, 즉 가수분해, 에스테르화, 비누화(saponification), 알킬화 등의 적당한 수단으로 다른 모이어티로 변형될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 크로마토그래피 및 재결정화를 포함하여, 정제단계를 더 거칠 수도 있다.
화학식(I)의 화합물을 제조하는 새로운 합성방법에 대한 연구는 상대적으로 값비싼 Boc-보호된 피롤리딘의 사용에 관한 것이 아니라 값싸고 용이하게 이용가능한 3-히드록시피롤린으로부터이다.
새로운 합성방법의 또 다른 장점은 상기 2-카르복사미드 또는 상기 2-옥사디아졸 위치(예를 들어, R3, R4, R7이 예를 들어 히드록시 또는 시클릭 아민을 포함하는 아미노 치환체를 포함하는 모이어티(예를 들어 알킬 또는 아릴 임))에 부착된 극성 모이어티들을 갖는 화합물을 제조하는 것과 관련이 있다. 새로운 본 방법은, 반응을 위하여 피롤리딘 아민 및 상기 2차 극성 모이어티, 예를 들어 히드록시 또는 아미노 치환체 사이를 선택할 수도 있는 친핵체(nucleophile)(예를 들어 아실 클로라이드)의 사용을 의미하는 최종 N-캡핑(capping) 단계(도식 2 참조)를 피한다.
한 실시예에서, 새로운 합성 방법은 화학식 (I)의 화합물을 산업적으로 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예의 방법으로 설명될 것이다.
실시예 1: (2S, 4E 및 4Z)-N-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘 카르복사미드의 제조
단계 1: (4R)-4-히드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카르보닐]-L-프롤린(도식 4의 화합물(IV))의 제조
4-히드록시-L-프롤린(0.625wt) 및 물(3.3vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민(2.42vol)을 10~20℃의 온도로 유지되도록 하면서 상기 용액에 적하하였다. 테트라히드로푸란(5,0vol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 0~5℃로 냉각하였다. 2'-메틸-1,1'-비페닐-4-카르복실산 클로라이드(1.0wt) 및 테트라히드로푸란(5.0vol)을 별도 플라스크에 넣고, 5~10분 동안 교반한 후 상기 온도가 0~10℃로 유지되도록 하면서 상기 반응 혼합액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합액을 60~120 분에 걸쳐 15~25℃로 가온하고 상기 반응 완결이 TCL분석으로 확인될 때까지 15~25℃로 유지하였다. 상기 반응물을 35~40℃에서 진공하에서 농축하고, 물(10.0vol) 및 에틸아세테이트(5.0vol)을 상기 잔사에 첨가하고 상기 내용물을 5~10분 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리하고, 수용성 상을 염산 수용액(6M, 약 3.0vol)으로 pH1로 산성화하고 상기 얻어진 슬러리를 냉각하고 25~40분 동안 0~10℃에서 노화(aging)시켰다. 상기 침전물을 여과로 수집하고, 분리된 고체를 적당한 플랜지 플라스크에 옮기고 따뜻한(35~60℃) 물(5.0vol)에 10~25분 동안 슬러리화하였다. 상기 고체를 여과로 수집하고 상기 뜨거운 수용성 슬러리 처리를 상기와 같이 반복하였다. 2차 슬러리 처리후 상기 고체를 톨루엔(2x5.0vol)로 40~50℃에서 등비혼합적으로(azeotropically) 건조시켰다. 에틸 아세테이트(2.5vol) 및 헵탄(2.5vol)을 상기 잔사에 첨가하고, 상기 얻어진 슬러리를 냉각하고 0~5℃에서 30~40분 동안 노화시키고, 여과시킨후, 상기 수집된 고체들을 기냉각된(0~5℃) 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, 2.0vol)로 세척하고 30~40℃의 진공하에서 건조하여 항량의 (4R)-4-히드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 85.9%.
단계 2: 1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-4-옥소-L-프롤린(도식 5의 화합물(V))의 제조
(4R)-4-히드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린(단계 1의 생성물, 1.0wt) 및 디메틸술폭시드(dimethyl sulphoxide)(2.5vol)를 20L 플랜지 플라스크에 넣었다. 상기 내용물을 35~40℃까지 가열하고 완전한 용해가 될 때까지 상기 온도를 유지하였다. 상기 용액을 질소 대기하에서 5~10℃로 냉각하고 트리에틸아민(3.0vol)을, 상기 온도가 5~20℃로 유지되도록 첨가하였다. 피리딘-술퍼 트리옥시드 복합체(pyridine-sulphur trioxide complex)(1.4wt) 및 디메틸 술폭시드(4.9vol)을 별도 플라스크에 넣고, 5 내지 10분동안 교반하고 상기 농도가 15~25℃로 유지되도록 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 HPLC 분석으로 반응완결이 관찰될 때까지(통상 1~3 시간) 15~25℃에서 교반하였다. 상기 용기 내용물을 0~10℃로 냉각하고 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 염산 수용액(3M, 8vol)로 종결하였다. 테트라히드로푸란(5.0vol) 및 헵탄(1.0vol)을 첨가하고, 상기 층들을 분리하고, 상기 수용성 상을 테트라히드로푸란(2x5.0vol)로 추출하고 모아진 유기상들을 염산 수용액(1M, 2x2.0vol) 및 포화 염수(brine) 용액(2x2.0vol)로 세척 하였다. 상기 수용성 세척물을 모아서 테트라히드로푸란(2x1.0vol)으로 재추출(back-extract)하고, 상기 유기상들을 모우고, 마그네슘설페이트(3wt)로 건조하고 여과하였다. 상기 여과 케이크를 테트라히드로푸란(1.0vol)로 세척하고 상기 여과물을 40~45℃에서 진공하에서 농축하여 흐린 갈색 기포를 얻었다. 에틸 아세테이트(10.0vol)을 상기 잔사에 첨가하고, 상기 내용물을 5~10분 동안 교반하고 상기 용매를 40~45℃에서 진공하에서 제거하였다. 상기 잔사를 플라스크에 옮기고, 에틸 아세테이트(8.0vol)를 첨가하고 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 활성 탄소(0.14wt)의 에틸 아세테이트(5.0vol)의 슬러리를 첨가하고 환류 조건을 다시 주고 20~30분 동안 유지하였다. 상기 혼합물을 40~45℃로 냉각하고, 여과한 후 상기 여과-케이크를 에틸 아세테이트(2.5vol)로 세척하고 상기 여과물을 40~45℃에서 진공하에서 2.5~3.0vol로 농축하였다. 상기 슬러리를 에틸 아세테이트(0.5vol)로 희석하고 환류하에서 가열하였다. 헵탄(3.0vol)을 첨가하고 상기 용액을 1~2 시간에 걸쳐 15~20℃로 냉각하였다. 상기 슬러리를 2~3 시간 동안 0~5℃로 더 냉각하고, 여과한 후 상기 여과-케이크를 0~5℃로 기냉각된 에틸 아세테이트:헵탄[(1:1), 1.0vol]으로 이어서 헵탄(5.0vol)로 세척하였다. 분리된 고체를 40~45℃의 진공하에서 건조하여 1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-4-옥소-L-프롤린을 오프화이트(off-white)색 고체로 얻었다. 수율: 60.3%.
단계 3: 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카르보닐]-L-프롤린(도식 6의 화합물 (VII))의 제조
1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-4-옥소-L-프로릴(단계 2에서, 1.0wt), O-메틸-히드록시아민 히드로클로라이드(0.285wt) 및 디클로로메탄(20vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣고 0~5℃로 냉각하였다. 상기 온도가 0~10℃ 범위로 유지되도록 트리에틸아민(0.91vol)을 상기 플라스크에 넣고, 상기 반응 혼합물을 15~20℃로 가온한 후 이 온도 범위에서 16~20 시간동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 40~45℃의 진공하에서 농축하고, 상기 잔사를 에틸아세테이트(10.0vol)에 용해시키고, 염산 수용액(1M, 2x5.0vol)으로 세척하였다. 상기 수용성 세척물을 모아서 에틸아세테이트(5.0vol)로 재추출하고, 상기 유기 추출물들을 모우고 포화 염수 용액(10.0vol)으로 세척한 후, 마그네슘 설페이트(0.5wt)로 건조한 후, 여과하고 상기 여과-케이크를 에틸 아세테이트(5.0vol)로 세척하였다. 상기 여과물들을 40~45℃의 진공하에서 농축하여 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린을 원하던 E:Z 혼합물로 얻었다. 수율: 95.6%.
단계 4: N-[2-히드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐]-2-피롤리딘 카르복사미드(도식 화합물(Ia))의 제조
4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린(단계 3의 것, 1.0wt) 및 디클로로메탄(10.0vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣고 질소 대기하에서 0~5℃로 냉각하였다. N-메틸모르폴린(0.78vol)을 0~5℃에서 첨가하고 이어서 피발로일 클로라이드(0.37vol)을 0~5℃에서 첨가하였다. 상기 용기내 혼합물을 상 기 혼합된 무수물의 형성이 완결될 때까지(전형적으로 30~60분) 0~50℃에서 교반하였다. 별도의 20L 플랜지 플라스크에 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(0.47wt, 1.2eq.) 및 디클로로메탄(3.0vol)을 넣고 상기 결과물을 5~25분 동안 교반하였다. 상기 용액을 10~15℃로 냉각하고 상기 온도가 5~15℃로 유지되도록 혼합된 무수물로 채웠다. 상기 반응 혼합물을 15~25℃로 가온하고 반응의 완결이 HPLC 분석에 의해 관찰될 때까지 상기 온도 범위내로 유지하였다. 상기 결과물을 35~45℃의 진공하에서 농축하고, 상기 잔사를 tert-부틸메틸 에테르(TMBE, 10.0vol)와 시트르산 수용액(0.1M, 5.0vol)에 분배하고, 층을 분리하고 유기상을 시트르산 수용액(0.1M, 2x5.0vol), 포화 소듐히드로겐 카보네이트 용액(2x5.0vol) 및 포화 염수용액(5.0vol)으로 세척하였다. 상기 유기상을 마그네슘 설페이트(1wt)으로 건조하고 여과한 후 여과-케이크를 TBME(2.O vol)로 세척하였다. 상기 여과물을 35~45℃의 진공하에서 농축하여 갈색의 반고체를 얻었으며, 디클로로메탄(5.0vol)을 상기 잔사에 첨가하고 상기 내용물을 35~40℃의 진공하에서 농축하여 검을 제조하였다. 상기 과정을 디클로로메탄(1.0vol)로 더 반복하고 조 목적 생성물을 원하는 E:Z 혼합물로 얻었다. 수율: 84.4%.
실시예 2: (3 E , 5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4- 일카르보닐 )-5-[3-(2- 히드록시에틸 )-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피롤리디논 O- 메틸옥심 ; (3 Z , 5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심의 제조
단계 1: (2S, 4R)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산(도식 4의 화합물(IV))의 제조
4-히드록시-L-프롤린(0.670Kg, 5.11mol, 0.67wt), 테트라히드로푸란(5.00L, 5.0vol) 및 물(3.30L, 3.3vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣었다. 온도를 10~15℃의 범위로 유지하도록 트리에틸아민(2.570L, 2.57vol)을 적하하고 상기 결과물을 0~5℃로 냉각하였다. 1,1'-비페닐-4-카르보닐 클로라이드(1.00Kg, 3.78mol, 1.0wt) 및 테트라히드로푸란(5.00L, 5.0vol)을 별도 플라스크에 넣고, 5~10분 동안 슬러리로 교반하고 상기 온도가 0~10℃의 범위내로 유지되도록 하면서 40~50분 동안 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15~25℃로 60~120분 동안 가열하고 반응 완결이 TLC 분석(디클로로메탄:메탄올:아세트산 90:10:1; 가시화 UV; 생성물 Rf 0.13)에 의해 관찰될 때까지 15~25℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 35~40℃의 진공하에서 농축하고, 물(8.00L, 8.0vol) 및 에틸 아세테이트(5.00L, 5.0vol)을 상기 잔사에 첨가하고 상기 혼합물을 5~10분 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리하고, 수용성 상을 염산 수용액(6M, 약 900mL, 0.9vol)을 빠르게 첨가하여 pH 1로 산성화하고 얻어진 슬러리를 40~50분 동안 0~10℃로 냉각하였다. 상기 침전물을 여과로 수집하고, 상기 분리된 고체를 따뜻한 물(35~60℃, 5.00L, 5.0vol)로 10~25분 동안 슬러리화하고 여과에 의해 고체를 수집하였다. 상기 따뜻한 물 슬러리 처리 를 상기와 같이 반복하였다. 수집된 고체를 등등한 크기의 배치(batch)의 것과 합한 후, 20L 플랜지 플라스크에 넣고, 아세톤(10.00L, 5.0vol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 가열하고 환류(약, 65℃)하에서 10~20분 동안 유지하였다. 상기 결과물을 15~25℃로 냉각하고, 15~25℃에서 12~18 시간 교반하고 0~5℃에서 60분 동안 더 냉각하고 노화시켰다. 상기 침전물들을 여과로 모우고 에틸아세테이트:아세톤(1:1, 4.00L, 2vol)로 세척하였다. 상기 고체를 여과기 상에서 건조시켰으며 항량(constant weight)까지 40~45 ℃의 진공하에서 더 건조하여 (2S,4R)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산을 베이지색 고체로 얻었다. 상기 여과물을 감압하에 약 3.00L로 농축하여 여과에 의해 수집된 2차 재료를 얻었으며, 이를 에틸아세테이트:헵탄(1:1, 2x4.00L, 2x2vol)로 세척하고 여과기 상에 건조하였다. 항량까지 40~45℃의 진공하에서 건조하여 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. 총 산출: 2.616Kg, 수율: 91.9%).
단계 2: (2S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-옥소-피롤리딘-2-카르복실산(도식 5의 화합물(V))의 제조
(2S, 4R)-1-(비페틸-4-일카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산(0.806Kg, 1.0wt) 및 디메틸술폭시드(5.00L, 6.25vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣고 질소하에서 완전한 용해에 도달할 때까지 교반하였다. 상기 용액을 10~15℃로 냉각하고 상기 내부 온도가 10~20℃의 범위 내로 유지되도록 트리에틸아민(2.40L, 3.0vol)을 첨가하였다. 상기 내부 온도가 10~25℃ 범위 내로 유지되도록 피리딘- 설퍼 트리옥시드 복합체(1,224Kg, 1.53wt)를 상기 반응 혼합물에 부분별(portion) 첨가하였다. 반응 완결이 TLC 분석(디클로로메탄:메탄올:아세트산 90:10:1; 생성물 Rf 0.28)에 의해 관찰될 때까지 15~25℃에서 교반을 계속하였다(통상 1~3시간). 상기 반응 혼합물을 0~10℃로 냉각하고 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 염산 수용액(3M, 6.460L, 8.0vol)로 종결하였다. 테트라히드로 푸란(2.00L, 2.5vol) 및 에틸아세테이트(2.00L, 2.5vol)을 첨가하고, 층들을 분리하고 상기 수용성 상을 테트라히드로푸란:에틸아세테이트(1:1, 4.00L, 5.0vol)로 추출하고 상기 염산 수용액(1M, 2x1.60L, 2x2.0vol) 및 포화 염수 용액(1.6L, 2.0vol)로 세척하였다. 활성 탄소(160g, 0.2wt)를 유기상에 채우고 얻어진 슬러리를 가열하여 환류하(65~70℃)에서 0.5 시간 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 20~30℃로 냉각하고 마그네슘 설페이트(375g, 0.5wt)를 채우고, 10분 동안 교반하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 수집된 고체를 에틸 아세테이트(2x0.800L, 2x1.0vol)로 세척하고 모아진 여과액을 40~45℃에서 감압하에서 농축하여 목적의 화합물 (2S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-옥소-피롤리딘-2-카르복실산을 점성의 오렌지색 오일(0.769Kg, 수율: 96.0%)로 얻었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-피롤리딘-2-카르복실산(도식 6의 화학식(VII) 화합물)의 제조
조 (2S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산(1.550Kg, 5.01mol, 0.1wt), O-메틸히드록시아민 히드로클로라이드(0.620Kg, 7.42mol, 0.40wt) 및 디클로로메탄(12.40L, 8.0vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣고 0~5℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(1.752L, 1.13vol)을 내부 온도가 0~10℃로 유지되도록 45~60분에 걸쳐 상기 반응혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15~25℃로 가온하고 반응이 TLC 분석(디클로로메탄:메탄올:아세트산 90:10:1, 가시화 UV; 생성물 Rf 0.27, 0.35 Z, E)에 의해 관찰될 때까지(통상 12~18시간) 상기 온도 범위를 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 40~45℃의 감압하에서 농축하고, 상기 잔사를 에틸아세테이트(12.40L, 8.0vol)에 용해시키고 염산 수용액(2M, 2x4.650L, 2x3.0vol)로 세척하였다. 상기 수용성 추출물을 수집하고 에틸 아세테이트(4.650L, 3.0vol)로 재추출하였다. 상기 유기 추출물을 수집하고, 포화된 염수 용액(4.650L, 3.0vol)로 세척하고, 마그네슘 설페이트(770g, 0.5wt)로 건조하고 여과하여 상기 여과-케이크를 에틸 아세테이트(4.650L, 3.0vol)로 세척하였다. 상기 여과물을 40~45℃의 감압하에서 농축하여 베이지색 고체를 얻었다. 상기 조 생성물을 15~20℃의 에틸 아세테이트(3.10L, 2.0vol)에서 슬러리화하고, 15분 동안 시클로헥산(12.40L, 8.0vol)를 첨가하고 상기 얻어진 슬러리를 냉각하고 0~5℃에서 1시간 동안 노화시켰다. 상기 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트: 시클로헥산(1:2; 4.650L, 3.0wol)로 세척하고 40~45℃의 감압하에서 항량까지 건조시켜 목적 생성물을 베이지색 고체(1.132Kg, 수율: 66.8%)로 얻었다.
분리된 여과물(상기 반응을 9회 반복)을 수집하여 40~45℃의 감압하에서 농축하였다. 상기 잔사(약 1.00Kg)를 에틸 아세테이트(7.00L)에서 뜨겁게 슬러리화(70~75℃)하고, 냉각한 후 0~5℃에서 2시간 동안 노화시키고, 여과한 후 상기 수집된 고체를 40~45℃의 진공하에서 항량까지 건조하여 2차 생성물, (2S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리딘-2-카르복실산(0.732Kg, 4.9%th)을 얻었다.
단계 4a: (2 S )-1-(비페닐-4-카르보닐)-5-[3-(2- 트리에틸실라닐 - 옥시에틸 )-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-3-온- O - 메틸옥심(도식 7의 화합물(Ib))의 제조
(2S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)피롤리딘-2-카르복실산(0.560Kg, 1.0wt) 및 테트라히드로푸란(8.40L, 15.0vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣고 0~5℃로 냉각하였다. 내부 온도가 0~10℃로 유지되도록 카르보닐 디이미다졸(0.28Kg, 0.5wt)를 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가온하고, 반응이 TLC 분석(에틸 아세테이트, 가시화 UV)에 의해 확인될 때(1~2 시간)까지 15~25℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란(2.80L, 5vol)의 N-히드록시-3-트리에틸실라닐-옥시프로피온아미딘(0.381Kg, 0.68wt, 1.0eq. 실라놀 용량으로 보정됨) 용액을 한번에 첨가하고 TLC 분석(에틸 아세테이트, 가시화 UV)으로 반응을 모니터하면서 15~25℃에서 계속 교반하였다. 1시간 후에 반응 완결이 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 40~45℃에서 감압하에서 농축하고, 상기 잔사를 유사한 산출량의 두 개의 배치(batch)로 수집하였다. 피리딘(5.040L, 3vol)을 상기 수집된 물질에 첨가하고 얻어진 결과물을 가열하고 HPLC 분석이 완전한 환화(cyclisation)를 나타낼 때까지 85~90℃로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 40~45℃에서 감압하에 농축하고, 상기 진한 오일성 잔사를 에틸 아세테이트(16.80L, 10vol)로 처리하고, 25% 시트르산 수용액(3x.00L, 3x3.0vol)으로 세척하였다. 상기 수용성 추출액을 수집하고 에틸 아세테이트(5.00L, 3vol)로 재추출하고, 모아진 유기상을 염수(5.00L, 3.0vol)로 세척하고, 마그네슘 설페이트(1.680Kg, 1wt)로 건조하고, 여과한 후 상기 필터-케이크를 에틸 아세테이트(1.70L)로 세척하였다. 상기 수집된 여과액을 40~45℃에서 감압하에 농축하여 조 생성물 (2S)-1-(비페닐-4-카르보닐)-5-[3-(2-트리에틸실라닐옥시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심을 갈색 오일로 얻었으며, 정제없이 다음 단계에서 사용되었다(2.796Kg, 108%).
단계 4b: (2S)-1-(비페닐-4-카르보닐)-5-[3-(2- 히드록시에틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]-피롤리딘-3-온- O -메틸옥심의 제조
조 생성물 (2S)-1-(비페닐-4-카르보닐)-5-[3-(2-트리에틸실라닐옥시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(1,398Kg, 1.0wt)의 테트라히드로푸란(6.990L, 5.0vol) 용액을 트리풀루오로아세트산 1% 수용액(3.495L, 2.5vol)으로 처리하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트:가시화 UV; 생성물 Rf 0.35, 0.48 Z,E)이 30분 후 반응완결을 나타내었다. 상기 반응 혼합물의 pH를 포화 소듐탄화수소 산염 수용액(1.00L, 0.72vol)으로 pH7로 조정하였고, 에틸 아세테이트(6.990L, 5vol)을 넣었다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기상들을 소듐 탄화수소산 염 수용액(2.796L, 2.0vol)로 세척하고, 상기 수용성 세척액을 수집하여 에틸 아세테이트(2.796L, 2.0vol)로 재추출하였다. 상기 유기상들을 수집하고, 염수(4,794L, 3vol)로 세척하고 마그네슘 설페이트(1.164Kg, 0.75wt)로 건조하고, 여과 한 후 상기 필터-케이크를 에틸 아세테이트(2x.699L, 2x0.5vol)로 세척하였다. 수집된 여과액들을 40~45℃에서 감압하에서 농축하여 오일상의 잔사를 얻었으며, 유사한 산출량의 2차 배치(batch)로 부터 오일상의 잔사를 수집하였다. 총 조 생성물: 2.592Kg. 상기 조 물질을 아세톤니트릴(2.592L, 1vol)에 용해하고, 헵탄(26.00L, 10vol)을 넣고 얻어진 결과물을 가열하여 45~55℃로 30분 동안 유지하였다. 상기 하부 아세톤니트릴 상을 분리하고 격렬하게 교반하면서 t-부틸 메틸 에테르(56.00L, 22vol)에 넣고, 상기 혼합물을 냉각하고 0~5℃에서 1~2시간 동안 노화시키고, 여과한 후 40~45℃에서 감압하에 농축하여 목적 화합물을 흐린 노란색 고체(2.037Kg, 93.3%)로 얻었다.
실시예 2a: (3 E , 5 S )-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심: (3 Z ,5 S )-5-[3-(2-히드 록시에틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일]-1-[(2'- 메틸비페닐 -4-일)카르보닐] 피롤리딘 -3-온 O - 메틸옥심
단계 1: (4R)-4-히드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카르보닐]-L-프롤린(도식 4의 화합물(IV))의 제조
4-히드록시-L-프롤린(0.625wt) 및 물(3.3vol)을 20L 플랜지 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민(2.42vol)을 온도가 10~20℃로 유지되도록 상기 내용물에 적하( dropwise)하였다. 테트라히드로푸란(5.0vol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 0~5℃로 냉각하였다. 2'-메틸-1,1'-비페닐-4-카르복실산 클로라이드(1.0wt) 및 테트라히드로푸란(5.0vol)을 별도 플라스크에 넣고, 5~10분 동안 교반한 후, 온도가 0~10℃로 유지되도록 하면서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15~25℃로 60~120분 동안 걸쳐 가온하고 반응완결이 TLC 분석에 의해 관찰될 때까지 15~25℃로 유지하였다. 상기 결과물을 35~40℃의 진공하에서 농축하고, 물(10.0vol) 및 에틸 아세테이트(5.0vol)을 상기 잔사에 첨가하고 상기 내용물을 5~10분 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리하고, 상기 수용성 상을 염산 수용액(6M, 약 3.0vol)로 pH 1로 산성화시키고 상기 얻어진 슬러리를 냉각하고 0~10℃에서 25~40분 동안 노화 시켰다. 상기 침전물을 여과로 수집하고, 분리된 고체를 적당한 플랜지 플라스크에 옮기고 따뜻한(35~60℃) 물(5.0vol)로 10~25분 동안 슬러리화하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 상기 따뜻한 물 슬러리를 상기와 같이 반복하였다. 2차 슬러리 처리후 상기 고체를 40~50℃에서 톨루엔(2x.0vol)로 공비적으로(azeotropically) 건조시켰다. 에틸 아세테이트(2.5vol) 및 헵탄(2.5vol)을 상기 잔사에 첨가하고, 얻어진 슬러리를 냉각하고 0~5℃에서 30~40분 동안 노화시키고, 여과하고, 수집된 고체를 기냉각된(0~5℃) 에틸아세테이트:헵탄(1:1, 2.0vol)로 세척하고 항량까지 30~40℃의 진공하에서 건조하여 (4R)-4-히드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린을 백색 고체로 얻었다. 수율: 85.9%.
단계 2: 1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-4-옥소-L-프롤린(도식 5의 화합물(V))의 제조
(4R)-4-히드록시-1[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린(단계 1의 생성물, 1.0wt) 및 디메틸술폭시드(2.5vol)를 20L 플랜지 플라스크에 넣었다. 상기 내용물을 35~40℃로 가열하고 완전히 용해될 때까지 상기 온도를 유지하였다. 상기 용액을 질소 대기하에서 5~10℃로 냉각하고, 트리에틸아민(3.0vol)을, 온도가 5~20℃으로 유지되도록 하면서 첨가하였다. 피리딘-설퍼 트리옥시드 복합체(pyrindine-sulphur trioxide complex)(1.47wt) 및 디메틸 술폭시드(4.9vol)을 별도의 플라스크에 넣고, 5~10분 동안 교반하고 상기 온도가 15~25℃로 유지되도록 하면서 상기 반응혼합물에 첨가하였다. 상기 반응이HPLC 분석으로 관찰될 때까지(전형적으로 1~3 시간) 15~25℃에서 교반하였다. 상기 용기 내용물을 0~10℃로 냉각하고, 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 염산 수용액(3M, 8vol)로 종결시켰다. 테트라히드로푸란(5.0vol) 및 헵탄(1.0vol)을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수용성 상을 테트라히드로푸란(2x5.0vol)로 추출하고, 수집된 유기상들을 염산 수용액(1M, 2x2.0vol) 및 포화된 염수 용액(2x2.0vol)로 세척하였다. 상기 수용성 세척액을 수집하고 테트라히드로푸란(2x1.0vol)으로 재추출하고, 상기 유기상들을 수집하고, 마그네슘 설페이트(3wt)로 건조하고 여과하였다. 상기 여과-케이크를 테트라히드로푸란(1.0vol)으로 세척하고 상기 여과액을 40~45℃의 진공하에서 농축하여 흐린 갈색 기포로 얻었다. 에틸 아세테이트(10.0vol)을 상기 잔사에 첨가하고, 상기 내용물을 5~10분 동안 교반하고 40~45℃의 진공하에서 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 플라스크로 옮기고, 에틸 아세테이트(8.0vol)을 첨가하고 상기 내용물을 환류하에서 가열하였다. 활성 탄소(0.14wt)의 에틸 아세테이트(5.0vol)의 슬러리를 첨가하고 환류 조건을 다시 설정하고 20~30분 동안 유지하였다. 상기 내용물을 40~45℃로 냉각, 여과하고, 상기 여과-케이크를 에틸 아세테이트(2.5vol)로 세척하고 상기 여과액을 40~45℃의 진공하에서 2.5~3.0vol로 농축하였다. 상기 슬러리를 에틸 아세테이트(0.5vol)로 희석하고 환류하에서 가열하였다. 헵탄(3.0vol)을 첨가하고 상기 내용물을 1~2시간에 걸쳐 15~25℃로 냉각시켰다. 상기 슬러리를 0~5℃에서 2~3 시간 동안 더 냉각시키고, 여과한 후 상기 여과-케이크를 0~5℃로 기냉각된 에틸 아세테이트:헵탄[(1:1), 1.0 vol]으로 세척한 후 헵탄(5.0vol)로 세척하였다.
상기 분리된 고체를 40~45℃의 진공하에서 건조하여 1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-4-옥소-L-프롤린을 오프화이트색 고체로 얻었다. 수율: 60.3%.
단계 3: 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카르보닐]-L-프롤린(도식 6의 화합물(VII))의 제조
1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-4-옥소-L-프롤린(단계 2의 것, 1.0wt), O-메틸-히드록시아민 히드로클로라이드(0.285wt) 및 디클로로메탄(20vol)을 20L의 플랜지 플라스크에 넣고 0~5℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.91vol)을 상기 온도가 0~10℃로 유지되도록 하면서 상기 플라스크에 넣고, 상기 반응 혼합물을 15~25℃로 가온하고 16~20 시간 동안 상기 온도 범위 내로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 40~45℃의 진공하에서 농축하고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(10.0vol)에 용해시키고 염산 수용액(1M, 2x5.0vol)로 세척하였다. 상기 수용성 세척액을 수집하고 에틸 아세테이트(5.0vol)로 재추출하고, 상기 유기상 추출물을 수집하고 포화 염수 용액(10.0vol)로 세척하고, 마그네슘 설페이트(0.5wt)로 건조하고 여과한 후 상기 여과-케이크를 에틸 아세테이트(5.0vol)로 세척하였다. 상기 여과액을 40~45℃의 진공하에서 농축하여 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린을 원하는 E:Z 혼합물로 얻었다.
단계 4a: (3EZ, 5S)-1-[1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-5-(3-{2-[트리에틸실릴)옥시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(도식 7의 화합물(Ib))의 제조
4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린(80.0g, 227.02mmol, 1.00eq.)의 테트라히드로푸란(1.00L) 용액을 내부 온도 0~5℃로 냉각하였다. 카르보닐 디이미다졸(38.65g, 238.37mmol, 1.05 eq)를, 상기 내부 온도가 0~5℃로 유지하도록 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가온하고 반응 완결이 HPLC 분석(2.0M 암모니아의 메탄올 용액으로 종결)으로 확인될 때까지 20~25℃ 에서 교반하였다. N-히드록시-3-트리에틸실라닐-옥시프로피온아미딘(81.25g, 238.37mmol, 1.05eq., 실라놀 용량에 맞추어 보정)의 테트라히드로푸란(330ml) 용액을, 상기 내부 온도가 20~25℃의 온도로 유지하도록 적하하고 HPLC 분석으로 반응을 모니터하면서 20~25℃에서 계속 교반하였다. 반응은 18시간 후 완결된 것으로 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 40~45℃의 감압하에서 농축하였다. 피리딘(500ml)을 상기 물질에 첨가하고 얻어진 용액을 가열한 후 85~90℃로, HPLC 분석이 환화완결을 나타낼때까지 유지하였다(2~3 시간). 상기 반응 혼합물을 40~45℃의 감압하에서 농축하고, 진한 오일상 잔사를 에틸 아세테이트(1.00L)로 처리하고 25%의 시트르산 수용액(3x400ml)으로 세척하였다. 상기 수용성 추출액을 수집하고 에틸 아세테이트(250ml)으로 재추출하고, 수집된 유기상을 염수(1.00L)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조, 여과한 후 상기 여과-케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집된 여과액을 40~45℃의 감압하에서 농축하여 조 생성물 (3EZ , 5S)-1-[1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-5-(3-{2-[트리에틸실릴)옥시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 갈색 오일로 얻었으며, 추가 정제 없이 사용되었다(126.04g, 104%).
단계 4b: (3Z, 5S)-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심;
조 생성물 (3EZ, 5S)-1-[1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-5-(3-{2-[트리에틸실릴)옥시]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-3-온 O-메틸옥 심(126.04g)을 유사한 투입량(총 함량: 257.8g, 482.11 mmol, 1.0eq.)의 또 다른 배치로 수집하였다. 아세톤니트릴(1.29L, 5.0vol)을 첨가하고 얻어진 용액을 트리플루오로아세트산 5% 수용액(1.065L)으로 처리하였다. LCMS 분석은 밤새 교반한 후에 반응 완결을 나타내었다. 소듐 탄산 수소산염(48.5g, 1.2eq.)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트(3x500ml)로 추출하고, 수집된 추출물을 세미-포화 염수(3x300ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한 후 40~45℃의 감압하에서 농축하여 이상 오일(biphasic oily)/고체 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 아세톤니트릴(1.00L)에 다시 용해시키고, 헵탄(3x200ml)으로 세척하고, 분리한 후 40~45℃의 감압하에서 농축하여 목적 화합물을 갈색 오일(183.9g, 90.7%th)로 얻었다.
상기 E/Z 생성물을 컬럼(노바셉(Novasep), 실리카 사용, 40~63 미크론; EtOAc/시클로헥산=2:3, 이후 순수 에틸 아세테이트로)으로 정제, 이어서 추가적으로 크로마토그래피(노바셉, 실리카, 15~25 미크론; EtOAc/시클로헥산=1:1)로 정제하였다. 이 두 단계의 정제는 가장 대부분의 부산물을 제거하여 흐린 노란색 오일을 얻는다. 세번째 정제는 상술한 2번째 크로마토그래피에 기술한 것과 동일한 조건을 사용하여, 순수한 Z 아이소머를 대응하는 케톤의 5~10%를 포함하는 무색 오일로 얻었다. THF/DCM=1:4(총 7vol)에 용해, 폴리머-결합된 트리스아민(1g/Z 아이소머 4.5g)로 24~48 시간 동안 처리, 여과 및 40~45℃의 감압하에서 농축하여 (3Z, 5S)-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-3-피롤리디논 O-메틸옥심을 오프화이트색 고체로 얻었다(수율 범위: 30- 35%).
실시예 3: (3 EZ , 5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4- 일카르보닐 )-5-{5-[(디메틸아미노)-메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-피롤리디논 O- 메틸옥심 ; (3 Z , 5 S )-1-([1,1'-비페닐]-4- 일카르보닐 )-5-{5-[(디메틸아미노)- 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}-3-피롤리디논 O - 메틸옥심 ; (3 E 5 S )-1([1,1'-비페닐]-4- 일카르보닐 )-5-{5-[(디메틸아미노)-메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-피롤리디논 O - 메틸옥심
본 실시예에서 단계 1, 2 및 3은 실시예2와 같다.
단계 4a: (2S, 4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시-이미노)-2-피롤리딘카르보니트릴(도식 7의 화합물(VIIa))의 제조
질소 대기하에서 (2S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-피롤리딘-2-카르복실산(151.95g; 449.39mmol; 1.00eq.)의 무수 THF(2500.00ml)가 채워진 6L의 3목 플라스크(three-necked flask)를 -20℃로 냉각한 후 트리에틸아민(62.46ml; 449.39mmol; 1.00eq.)를 첨가하였다(상기 온도가 -15℃까지 상승). 상기 용액을 10분동안 교반하고 상기 온도를 -35℃로 낮추었다. 에틸 클로로포르메이트(42.78ml; 449.39mmol; 1.00eq.)를, 상기 온도를 -35℃로 유지하면서, 10분 동안 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합액을 2시간 동안 교반하여, 상기 온도를 -20℃까지 올렸다. 에틸 클로로포르메이트 4ml를 추가로 5분 동안 적하하고 상기 반응 혼합물 을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 2L의 3목 플라스크 내에 질소 대기하에서 -60℃ 이하로 온도를 유지하면서 20분 동안 무수 THF 500ml를 통해 암모니아를 기포발생시켜 암모니아 포화된 THF 용액을 제조하였다. 상기 암모니아 용액을 -25℃ 온도 이하로 온도를 유지하면서 적하 깔대기로 상기 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 용액을 3시간에 걸쳐 실온이 되게하고 상기 반응 용액을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 암모니아 포화 THF 용액 250ml를 10분 내에 -60℃에서 적하하였다. 반응물을 교반하여 실온이 되도록 가온하였다. 3 시간 동안 교반후 15℃에서 10분 동안 상기 반응 혼합물에 암모니아를 직접 기포발생시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 1L 부피로 만들었다. 얻어진 슬러리를 여과하고 남아있는 잔사를 0.1N NaOH로 세척하였다. 상기 고체를 물로 헹구고 건조하여 (2S, 4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일-카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드(102.10g; 67.34%)를 얻었다. (2S, 4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르복사미드(102.10g; 302.63mmol; 1.00eq.) 및 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(86.54g; 453.94mmol; 1.50eq.)의 피리딘(1500.00ml) 용액을 포함하는 3L의 3목 플라스크를 반응이 완결될 때까지 80℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 성분을 진공하에서 제거하고 상기 잔사를 DCM(1L)에서 수집하였다. 상기 유기상들을 HCl 1N(2x500ml)로 세척하고, 이후 포화 NaHCO3(1x500ml)으로 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 검은색 잔사(m=178g)을 얻었다. 상기 잔사를 DCM 350ml에서 수집하고 얻어진 현탁액을 여과하여 크림색 분 말을 얻었다. 상기 여과액을 크로마토그래피 컬럼(노바셉)(디클로로메탄)에 주입하여 정제하였다. 원하는 분취액을 수집하고 농축하여 갈색의 잔사를 얻었으며, 이전에 분리한 고체(크림색 분말)과 합하였다. 상기 모아진 고체를 메틸 t-부틸 에테르(500ml)으로 희석하고, 상기 현탁액을 여과하고 메틸 t-부틸 에테르로 헹구어 (2S, 4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르보니트릴(60.00g 62.08%)을 얻었다.
단계 4b: (3EZ, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{5-(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-피롤리디논 O-메틸옥심; (3Z, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-피롤리디논 O-메틸옥심; (3E,5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{5-(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-피롤리디논 O-메틸옥심의 제조
(3S, 4Z)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-4-(메톡시이미노)-2-피롤리딘카르보니트릴(59.10g; 185.06mmol; 1.0eq.) 및 히드록시아민 히드로클로라이드(15.43g; 222.07mmol; 1.20eq.)의 EtOH(1 200.00ml)용액을 포함하는 2L의 3목 플라스크에 실온에서 트리에틸아민(30.87ml; 222.07mmol; 1.20eq.)을 5분에 걸쳐 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하여 반응을 완결시켰다. 상기 온도를 실온으로 냉각하고 상기 EtOH를 진공하에서 제거하였다. 물(1L)을 첨가하고 상기 현탁액을 여과하여 제거하였다. 부산물을 제거하기 위하여, 상기 고체를 아세톤니트릴(2x100ml)로 두번 세척하고, 이후 디에틸에테르(1x100ml)로 세척하여 75%의 순수 한 생성물을 얻었다. 실온에서 진공하에 건조한 후 (2S, 4Z)-1-(비페닐-4-카르보닐)-N'-히드록시-4-(메톡시이미노)-피롤리딘-2-카르복시미드아미드(55.06g 84.34%)를 얻었다.
(2S, 4Z)-1-(비페닐-4-카르보닐)-N'-히드록시-4-(메톡시이미노)-피롤리딘-2-카르복시미드아미드(11.5g; 32.63mmol; 1.00eq.), 4-디메틸아미노-피리딘(4.78g 39.16mmol; 1.20eq.), N,N-디메틸글리신(=R7-COOH; 4.04g; 39.16mmol; 1.20eq.)의 DCM/DMF(1:1) 1000ml 용액에, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(6.88; 35.90mmol; 1.10eq.)를 첨가하였다. 상기 얻어진 베이지색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 밤새 교반을 계속하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 남아있는 오일성 갈색 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 5% 시트르산 용액으로 두번 세척(상기 에멀젼 분리를 위해 염수의 첨가 필요)하고 포화 NaHCO3로 두번 세척하고, 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에서 농축하여 황갈색 고체 12.45g을 얻었다. 상기 고체를 3 개의 동일한 배치(~4.15g)으로 나누고, 각 배치를 500ml 피리딘에 용해시키고 얻어진 용액을 반응이 완결될 때까지 ET=120℃ o/n로 가열하였다. 상기 배치를 수집하고, 상기 피리딘을 진공하에서 제거하고, 남은 자사를 DCM 에서 용해시키고, 5% 시트르산으로 두 번 세척(상분리는 단지 에멀젼 형성으로 인한 염수 첨가후에나 가능함), MgSO4로 건조하고 감압하에서 증발시켜 12.9g의 검은색 오일을 얻었다. 상기 조 생성물을 플러그 여과(plug filtration)(실리카; 디클로르메탄/MeOH=95:5)로 사전 정제하여 갈색 오일 10.67g 을 얻었다.
E/Z 생성물을 컬럼(종래 실리카; EtOAc/시클로헥산=9:1)로 정제하였다. 1차 정제는 총체적으로 거의 모든 부산물을 제거하여 오프화이트색 고체로서 생성물을 분리(m=6.73g)하였다. 2차 정제는 동일한 조건으로 수행하여 순수한 Z 아이소머:(3Z, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-피롤리디논 O-메틸옥심(4.937g; 36%)를 얻었다.
실시예 3a: (3 EZ , 5 S )-5-{5-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-피롤리딘-3-온 O - 메틸옥심 ; (3 Z 5 S )-5-{5-[(디 메틸아미노 ) 메틸 ]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}-1-[(2'- 메틸비페닐 -4-일)카르보닐]-피롤리딘-3-온 O - 메틸옥심 ; (3E 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-피롤리딘-3-온 O - 메틸옥심
본 실시예에서, 단계 1, 2 및 3은 실시예 2a에서와 동일하다.
단계 4a: (2S, 4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(도식 7의 화합물(VIIa))의 제조
질소 대기하에서 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린(150.00g, 425.66mmol; 1.00eq.)의 무수 THF(2.5L)용액이 담긴 6L 3목 플라스크를 -25℃로 냉각하고 트리에틸아민(80.11ml; 576.30mmol; 1.63eq.)를 첨가하 였다(-23℃로 온도 상승). 상기 용액을 10분 동안 교반하고 상기 온도를 -40℃으로 낮추었다. 에틸 클로로포르메이트(54.86ml; 576.30mmol; 1.63eq.)을, -35℃ 이하의 온도를 유지하면서 상기 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하여 상기 온도를 -19℃로 높였다. 오렌지색 현탁액이 얻어졌다. 1L 3목 플라스크내에서 질소 대기하에서 -40℃에서 20분 동안 무수 THF 500ml를 통해 암모니아를 기포발생시켜 암모니아 포화된 THF 용액을 제조하였다. 상기 암모니아 용액(400ml)을 상기 반응 플라스크에 -25℃ 이하의 온도를 유지하면서 적하 깔대기로 첨가하였다. 얻어진 용액을 1 시간 내에 -20℃가 되도록 하고 그후 상기 반응이 완결된 것을 발견하였으며 밤새 실온까지 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 200ml의 부피로 농축하고 남아있는 잔사를 MTBE 600ml로 희석하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 상기 여과 케이크를 MTBE(2x200ml)로 헹구고, 수집된 여과액을 에틸 아세테이트(400ml)으로 더 희석하고 물(2x500ml)로 세척하였다. 수용성 상을 에틸 아세테이트(300ml)로 재추출하고, 수집된 유기상들을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 (2S, 4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린아미드(163.64;109.4%th)를 얻었다. 상기 생성물을 정제없이 더 사용하였다. (2S, 4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-L-프롤린아미드(149.56g; 425.61mmol; 1.00eq., 상기 계산은 이전 단계의 100% 수율을 기준함) 및 톨루엔-4-술포닐 클로라이드(121.71g; 638.41mmol; 1.50eq.)의 피리딘(1.5L) 용액이 담긴 3L의 3목 플라스크를 반응이 완결될때까지 80℃에서 교반하였다(4.5시간). 휘발성 성분들을 40~45℃의 진공하에서 제거하고 상기 잔사를 DCM(1L)에서 수집하였다. 상기 유기상을 HCl 1N(2x500ml)로 세척하고, 포화 NaHCO3(1x500ml)로 세척하였다. 상기 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과한 후 농축하여 검은색 잔사를 얻었다. 이 잔사를 DCM(350ml)에서 수집하고 크로마토그래피 컬럼(노바셉)(디클로로메탄)에 주입하여 정제하였다. 원하는 분류(fraction)를 수집하고 농축하여 갈색의 잔사를 얻었으며, 추가 정제없이 이후 사용되었다: 수율:(2S, 4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(136.80g; 65.83%).
단계 4b: (3EZ, 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심;(3Z, 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심; (3E, 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 제조
(2S, 4EZ)-4-(메톡시이미노)-1-[2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-2-카르보니트릴(136.38g; 278.70mmol; 1.00eq.) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(27.11g 390.18mmol; 1.40eq.)의 에탄올(1.5L) 용액이 담긴 2L 3목 플라스크에 실온에서 트리에틸아민(54.23ml; 390.18mmol; 1.40eq.)을 5분 동안 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하여 반응을 완결시켰다. 상기 온도를 실온 으로 냉각하고 상기 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 물(1L)을 첨가하고 상기 현탁액을 여과하였다. 상기 남아있는 고체를 아세톤니트릴(2x150ml)으로 두번 세척하고 실온에서 진공하에 건조하여 (2S, 4EZ)-N'-히드록시-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-2-카르복시미드아미드(52.00g; 50.92%)를얻었다.
(2S, 4EZ)-N'-히드록시-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-2-카르복시미드아미드(19.00g; 51.85mmol; 1.00eq.), 4-디메틸아미노-피리딘(7.60g; 62.22mmol; 1.20eq.), N,N-디메틸글리신(=R7-COOH; 6.42g; 62.22mmol; 1.20eq.)의 DCM/DMF(1:1) 1.8L의 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(10.93g; 57.03mmol; 1.10eq.)를 첨가하였다. 상기 얻어진 현탁액을 실온에서 밤새 교반하여 용액을 형성하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 남아있는 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 5% 시트르산으로 두번 포화 NaHCO3로 두 번 세척하고, 상기 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축하여 갈색의 무정형 고체 24.57g을 얻었다. 상기 고체를 5개의 동일한 배치(~4.91g)로 나누고, 각 배치를 피리딘 200ml에 용해시키고 얻어진 용액을 반응이 완결될 때까지 ET=120℃ o/n으로 가열하였다. 상기 배치들을 모우고, 상기 피리딘을 진공하에서 제거하고 남은 잔사를 크로마토그래피(노바셉, 100% 에틸 아세테이트)로 미리 정제하여 갈색 오일(m=10.28g)을 얻었다. 상기 조건을 사용한 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일(m=2.62g)을 얻고, 이를 동일한 조건하에서 반복적으로 정제하여 상기 목적 화합물을 순수한 Z 아이소머로 얻었다:(3Z, 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심(3.54g; 15%).
실시예 4: (3Z/E, 5S)-1-(비페닐-4-일카르보닐)-5-히드록시메틸)피롤리딘-3-온-O-메틸옥심
본 실시예에서, 단계 1, 2 및 3은 실시예 1에서와 같다.
단계 4: (4Z/E, 2S)메틸-1-(비페닐-4-일 카르보닐)-4-메톡시이미노)피롤리딘-2-카르복실레이트)(도식 7의 에스테르화)
4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)-카르보닐]-L-프롤린(1wt), 아세톤(10vol) 및 포타슘 카보네이트(1wt)를 질소하에서 적당한 크기의 플라스크에 넣었다. 상기 내용물을 0~10℃으로 냉각하고, 10℃ 이하의 온도로 유지하면서 디메틸설페이트를 첨가하였다. 상기 반응물을 16~25℃로 가온하고 반응완결로 판단될 때까지(1~2시간) 상기 온도 범위를 유지하였다. 상기 내용물을 40~45℃의 진공하에서 농축하였다. 에틸아세테이트(8vol) 및 물(8vol)을 상기 잔사에 넣고 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기상을 포화 염수 용액(8vol)으로 세척하고 소듐설페이트(2wt)로 건조하였다. 상기 내용물을 여과하고, 필터-케이크를 에틸 아세테이 트(1vol)로 세척하고 상기 여과액을 40~45℃의 진공하에서 농축하였다. 상기 잔사를 디클로로메탄(1vol)에 용해시키고 얻어진 용액을 크로마토그래피를 위해 반으로 나누었다. 각 용액을 실리카(1.8wt)를 사용하여 드라이 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 25%v/v 에틸 아세테이트의 헵탄(12vol) 용액으로 이후 50%v/v 에틸 아세테이트/헵탄(12vol)으로 용리하여 미량의 불순물들을 제거하였다. 상기 2 컬럼의 생성물을 포함하는 분류를 수집하고 40~45℃의 진공하에서 농축하였다. 상기 잔사를 THF(2.5vol)에 용해시키고 40~45℃의 진공하에서 농축하였다. 상기 잔사를 THF(2.5vol)에 용해시키고 40~45℃의 진공하에서 농축하여 원하는 생성물(80~100%, 83~104%w/w)을 얻었다.
단계 5: (3Z/E, 5S)-1-(비페닐-4-일 카르보닐)-5- 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -3-온-O- 메틸옥심(도식 7에서 화합물(Id)로 환원)의 제조
(4Z/E, 2S) 메틸-1-(비페닐-4-일 카르보닐)-4-메톡시이미노)피롤리딘-2-카르복실레이트(1wt), THF(4.7vol) 및 메탄올(4.7vol)을 적당한 크기의 플라스크에 넣었다. 상기 용액을 질소하에서 0~10℃의 온도로 냉각하고 리튬 보로히드라이드(lithium borohydride)(0.1wt)를, 20℃ 이하의 온도를 유지하면서 나누어 첨가하였다. 상기 반응물을 TLC로 반응이 완결되었다고 판단될 때(예상시간: 2~3 시간)까지 16~25℃에서 교반하였다. 상기 반응을 물(0.8vol) 첨가로 종결하고 40~45℃의 진공하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트(10vol)와 물(5vol)을 상기 잔사에 첨 가하고 상기 층들을 분리하였다. 상기 수용성 상을 에틸 아세테이트(2vol)로 재추출하였다. 상기 유기상들을 수집하고 1M HCl(5vol), 포화 NaHCO3(5vol) 및 포화 염수 용액(5vol)로 세척하였다. 상기 유기 용액을 마그네슘 설페이트(2wt)로 건조하였다. 상기 내용물을 여과하고 상기 여과액을 40~45℃의 진공하에서 농축하여 원하는 생성물(80~100%, 74~92%w/w)를 얻었다. 상기 조 생성물을 연속해서 정제하였다.
본 발명은 화학식(I)의 피롤리딘 옥심의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 조기분만(preterm labor), 조산(premature birth) 및 월경통(dysmenorrhea)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006068226509-PCT00011
    (I)
    여기서
    A는 카르보닐기 -(C=O)-;
    B는 옥사디아졸 링, 식 -(C=O)-NR3R4의 아미도기 및 -(CH2)n-X-R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 상기 옥사디아졸 링은 다음 식:
    Figure 112006068226509-PCT00012
    중 하나이며,
    R1은 H 또는 C1-C6-알킬;
    R2는 아릴, 헤테로아릴 및 포화 또는 불포화 3-8 원자수의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 알콕시, 술파닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N, O, S로부터 선택된 1~3의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 3-8-원자수 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 및 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X는 O 또는 NR9이며;
    R8는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 아릴, C2-C6-알케닐, C2-C6-알케닐 아릴, C2-C6-알케닐헤테로아릴, C2-C6-알키닐, C2-C6-알키닐 아릴, C2-C6-알키닐 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 시클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 카르복시, 아실, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 아실록시, C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카르보닐, C1-C6-알킬 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아실아미 노, C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, C1-C6-알킬 아미노, 술포닐옥시, C1-C6-알킬 술포닐옥시, 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술파닐 및 C1-C6-알킬 술포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 술포닐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 사슬은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 연결될 수 있으며, 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 불포화된 3~8 원자수의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 추가로 1~2의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 융합될 수 있으며, 아실 모이어티, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C1-C6-알케닐 아릴, C1-C6-알케닐 헤테로아릴, C1-C6-알키닐 아릴, C1-C6-알키닐 헤테로아릴, C1-C8-알킬 시클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, C1-C6-알케닐 시클로알킬, C1-C6-알케닐 헤테로시클로알킬, C1-C6-알키닐 시클로알킬, C1-C6-알키닐 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 아실록시, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 알콕시-카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아실아미노, C1-C6-알킬 우레이도, C1-C6-알킬 아미노, C1-C6-알킬 암모늄, C1-C6-알킬 술포 닐옥시, C1-C6-알킬 술포닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술파닐, C1-C6-알킬 술포닐아미노, 1-C6-알킬 아미노술포닐, 히드록시, 할로겐, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R9는 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R8 및 R9는 N 원자와 결합하여 5~8 원자수의 포화 또는 불포화 헤테로시클로알킬링을 형성할 수 있으며;
    n은 1~3의 정수이며;
    여기서 상기 방법이 다음 단계를 포함하며:
    단계 1: 화학식(II)의 피롤리딘을 아실화제(III)를 사용하여 화학식(IV)의 아실 유도체로 변경시키는 단계:
    Figure 112006068226509-PCT00013
    단계 2: 산화제로 상기 아실 유도체(IV)를 산화시켜 화학식(V)의 피롤리돈을 얻는 단계:
    Figure 112006068226509-PCT00014
    단계 3: 화학식(V)를 화학식(VI)의 알콕시아민, 아릴록시아민 또는 히드록시아민을 사용하여 화합물(VII)로 변경시키는 단계:
    Figure 112006068226509-PCT00015
    단계 4: 화학식 (VIII)의 아민 또는 화학식(IX)의 N-히드록시아미딘으로 화합물(VII)을 변경하여 화합물(Ia) 및 (Ib)를 얻거나 또는 화합물(VII)을 니트릴(VIIa)로 변경시킨 후, 다시 히드록시아미딘(VIIb)로 변경시킨 후 카르복실산 R7-COOH으로 반응시켜 화합물(Ic)을 얻는 단계, 또는 일차적으로 에스테르화 한 후 에 스테르화 또는 환원제를 각각 사용하여 화합물(VII)를 환원시켜, 화합물(Id)를 얻는 단계를 포함한다.
    Figure 112006068226509-PCT00016
  2. 제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006068226509-PCT00017
    (I)
    여기서 A는 카르보닐기 -(C=O)-;
    B는 식 -(C=O)-NR3R4의 아미도기 또는 다음 화학식중 어느 하나의 옥사디아졸 링이며:
    Figure 112006068226509-PCT00018
    R7은 수소, 술포닐, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 사슬은 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 연결될 수 있으며, 아릴, 헤테로아릴, 포화 또는 불포화된 3~8 원자수의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 여기서 상기 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 추가로 1~2의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 융합될 수 있으며, 아실 모이어티, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C1-C6-알케닐 아릴, C1-C6-알케닐 헤테로아릴, C1-C6-알키닐 아릴, C1-C6-알키닐 헤테로아릴, C1-C8-알킬 시클로알킬, C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬, C1-C6-알케닐 시클로알킬, C1-C6-알케닐 헤테로시클로알킬, C1-C6-알키닐 시클로알킬, C1-C6-알키닐 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 카르복시, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 아실록시, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 알콕시 카르보닐, C1-C6-알킬 아미노카르보닐, C1-C6-알킬 아실아미노, C1-C6-알킬 우레이도, C1-C6-알킬 아미노, C1-C6-알킬 암모늄, C1-C6-알킬 술포닐옥시, C1-C6-알킬 술포닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술파닐, C1-C6-알킬 술포닐아미노, C1-C6-알킬 아미노술포닐, 히드록시, 할로겐, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 H 또는 C1-C6-알킬;
    R2는 아릴, 헤테로아릴 및 포화 또는 불포화 3-8 원자수의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 알콕시, 술파닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N, O, S로부터 선택된 1~3의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 3-8-원자수 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 및 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서 상기 방법이 다음 단계를 포함하며:
    단계 1: 화학식(II)의 피롤리딘을 아실화제(III)를 사용하여 화학식(IV)의 아실 유도체로 변경시키는 단계:
    Figure 112006068226509-PCT00019
    단계 2: 산화제로 상기 아실 유도체(IV)를 산화시켜 화학식(V)의 피롤리돈을 얻는 단계:
    Figure 112006068226509-PCT00020
    단계 3: 화학식(V)를 화학식(VI)의 알콕시아민, 아릴록시아민 또는 히드록시아민을 사용하여 화합물(VII)로 변경시키는 단계:
    Figure 112006068226509-PCT00021
    단계 4: 화학식 (VIII)의 아민 또는 화학식(IX)의 N-히드록시아미딘으로 화합물(VII)을 변경하여 화합물(Ia) 및 (Ib)를 얻거나 또는 화합물(VII)을 니트릴(VIIa)로 변경시키거나, 또는 화합물(VII)를 일차적으로 니트릴(VIIa)로 변경시킨 후, 히드록시아미딘(VIIb)로 변경시키고 나서, 카르복실산 R7-COOH으로 반응시켜 화합물(Ic)을 얻는 단계를 포함한다.
    Figure 112006068226509-PCT00022
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 1의 아실 클로라이드가 1'1-비페닐-4-카르보닐 클로라이드 또는 2'-메틸-1'1-비페닐-4-카르보닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 2의 산화제가 DMSO와 결합된 피리딘-설퍼트리옥시드 복합체(Py-SO3)인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 제조방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 트리에틸아민의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 3에서 사용된 알콕시아민이 O-메틸히드록시아민 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기, R2가 비페닐기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 -(C=O)NHR5이며, R5가 C1-C6-알킬 아릴기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, R5가 아미노 또는 히드록시기로 치환된 페닐기에틸기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 제조방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B가 1,2,4 옥사디아졸 치환체로:
    Figure 112006068226509-PCT00023
    여기서 R7이 1 또는 2의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 시클로알킬 또는 C1-C6-알킬인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법.
  11. 제1, 3, 4, 또는 6 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 B가 -(CH2)n-X-R8이며, 여기서 X가 O이고, R8이 수소이며; n이 1인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 군:
    (2S, 4E 및 4Z)-N-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-4-(메톡시이미노)-1-[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)카르보닐-2-피롤리딘 카르복사미드,
    (3E, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심,
    (3Z, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심,
    (3E, 5S)-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-[(2'- 메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심,
    (3Z, 5S)-5-[3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심,
    (3EZ, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{5-[(디메틸아미노)-메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3-피롤리디논 O-메틸옥심,
    (3Z, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{5-[(디메틸아미노)-메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심,
    (3Z, 5S)-1-([1,1'-비페닐]-4-일카르보닐)-5-{5-[(디메틸아미노)-메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-3-피롤리디논 O-메틸옥심,
    (3EZ, 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-피롤리딘-3-온 O-메틸옥심,
    (3Z, 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-피롤리딘-3-온 O-메틸옥심,
    (3E, 5S)-5-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-1-[(2'-메틸비페닐-4-일)카르보닐]-피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 및
    (3Z/E, 5S)-1-(비페닐-4-일 카르보닐)-5-히드록시메틸)피롤리딘-3-온-O메틸옥심으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법.
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