PT1725526E - Método para preparação de oximas de pirrolidina - Google Patents

Description

ΕΡ 1 725 526/PT

DESCRIÇÃO "Método para preparação de oximas de pirrolidina"

Resumo do invento 0 presente invento refere-se a uma síntese nova para preparar oximas de pirrolidina de fórmula geral (I) . Os compostos são úteis no tratamento e/ou na prevenção de trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro e dismenorreia.

Campo do invento 0 presente invento refere-se a uma síntese nova para preparar oximas de pirrolidina de fórmula geral (I):

(I)

A A é um grupo carbonilo -(C=0)-; B selecciona-se a partir do grupo consistindo num anel oxadiazol substituído ou não substituído, um grupo amido de fórmula - (C=0)-NR3R4, e - (CH2) n-X-Rs;

Ri é H ou alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído. De preferência, Ri é um grupo metilo; R2 selecciona-se a partir do grupo compreendendo ou consistindo em arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, cicloalquilo de 3 a 8 membros não substituído ou substituído saturado ou insaturado. Em maior preferência está um arilo, em particular um grupo fenilo o qual é opcionalmente substituído, por exemplo por mais um grupo fenilo (proporcionando por conseguinte uma porção bifenilo); R3 e R4 seleccionam-se independentemente a partir do grupo que compreende ou consiste em hidrogénio, alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído, alcenilo C2-C6 não 2

ΕΡ 1 725 526/PT substituído ou substituído, alcinilo C2-C6 não substituído ou substituído, alcoxi não substituído ou substituído, sulfanilo não substituído ou substituído, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 membros não substituído ou substituído saturado ou insaturado o qual pode conter de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0, S, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo C1-C6 não substituído ou substituído, heteroarilalquilo Ci-C6 não substituído ou substituído; R8 selecciona-se a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci-C6, arilalquilo Ci-C6, heteroarilo, heteroarilalquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6, arilalcenilo C2-C6, heteroarilalcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, arilalcinilo C2-C6, heteroarilalcinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci-Cé, hetero-cicloalquilalquilo Ci-C6, carboxialquilo Ci-C6, acilo, acilalquilo Ci-C6, aciloxialquilo Ci-C6, alcoxialquilo Ci-C6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo Ci-C6, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo Ci-C6, acilaminoalquilo Ci-C6, ureidoalquilo C1-C6, amino, aminoalquilo Ci-C6, sulfoniloxilo, sulfoniloxialquilo C1-C6, sulfonilo, sulfonilalquilo Ci-C6, sulfinilo, sulfinilalquilo C1-C6, sulfanilalquilo Ci-C6 e sulfonilaminoalquilo Ci-Cô; X selecciona-se a partir do grupo consistindo em 0 e NR9;

Rg selecciona-se a partir do grupo consistindo em H, alquilo Ci-C6, arilalquilo Ci-C6, heteroarilalquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo; R8 e R9 podem formar em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel heterocicloalquilo de 5 a 8 membros saturado ou insaturado; n é um inteiro de 1 a 3.

Os derivados de pirrolidina preferidos são aqueles compostos de acordo com a fórmula (I) onde Ri é um grupo metilo, R2 é um bifenilo substituído ou não substituído.

De acordo com uma concretização específica, B é um grupo amido da fórmula -(C=0)NHR5, onde R5 é um grupo arilalquilo Ci-C6 não substituído ou substituído, por exemplo um grupo feniletilo o qual é opcionalmente substituído com porções 3

ΕΡ 1 725 526/PT hidrofílicas incluindo amino ou hidroxilo.

De acordo com uma concretização ainda mais especifica, o substituinte B é um substituinte 1,2,4-oxadiazol o qual pode se ligar a um anel pirrolidina de acordo com os seguintes modos (Xa) ou (Xb):

(Xa) (Xb) substituído substituído substituído substituído substituído substituído ou ou ou ou ou ou

Nas ditas fórmulas (Xa) e (Xb), R7 selecciona-se a partir do grupo compreendendo ou consistindo em hidrogénio, sulfonilo, amino, alquilo Ci-C6 não substituído ou substituído, alcenilo C2-C6 não substituído ou substituído, alcinilo C2-Ce não substituído ou substituído, onde as ditas cadeias de alquilo, alcenilo, alcinilo podem ser interrompidas por um heteroátomo seleccionado a partir de N, 0 ou S, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, cicloalquilo de 3 a 8 membros não substituído ou substituído saturado ou insaturado, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, onde os ditos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo podem ser fundidos ainda com 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, uma porção acilo, arilalquilo Ci-C6 não substituído ou substituído, heteroarilalquilo C1-C6 não substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, arilalcenilo Ci-C6 não heteroarilalcenilo Ci-C6 não arilalcinilo Ci-Cê não heteroarilalcinilo C1-C6 não cicloalquilalquilo Ci-Cê não não substituído heterocicloalquilalquilo Ci-C6 ou substituído, cicloalquilalcenilo Ci-C6 não substituído ou substituído, heterocicloalquilalcenilo C1-C6 não substituído ou substituído, cicloalquilalcinilo Ci-C6 não substituído ou substituído, heterocicloalquilalcinilo Ci-Cê não substituído ou substituído, alcoxicarbonilo substituído ou não 4

ΕΡ 1 725 526/PT 4 ΕΡ 1 725 526/PT substituído, aminocarbonilo substituído ou não carboxialquilo Ci-C6 substituído ou não acilalquilo Ci-Cê substituído ou não aciloxialquilo Ci-C6 não substituído ou alcoxialquilo Ci-C6 não substituído ou alcoxicarbonilalquilo 1 0 1 o não substituído ou aminocarbonilalquilo C i-C6 não substituído ou acilaminoalquilo Ci-Cê não substituído ou ureidoalquilo Ci-C6 não substituído ou aminoalquilo Ci-C6 não substituído ou alquilamónio C1-C6 não substituído ou sulfoniloxialquilo C7- C6 não substituído ou sulfonilalquilo C1-C6 não substituído ou sulfinilalquilo C1-C6 não substituído ou sulfanilalquilo Ci-C6 não substituído ou sulfonilaminoalquilo Ci-C6 não substituído ou aminossulfonilalquilo Ci-C6 não substituído ou hidroxilo, halogéneo, ciano. substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído,

Numa concretização específica, R7 é um grupo alquilo Ci_Cg não substituído ou substituído, por exemplo um grupo metilo ou etilo o qual pode opcionalmente ser substituído com porções hidrofílicas incluindo amino ou hidroxilo, ou R7 é um cicloalquilo de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos, por exemplo uma pirrolidina, furanilo, tienilo, piperidina, morfolina ou piperazina.

De acordo com uma concretização ainda mais específica, o substituinte B é um grupo de fórmula -(CH2)n-X-Re, onde X é 0, R8 é hidrogénio e n é 1. 0 método emprega compostos de partida comercialmente disponíveis, ou facilmente obteníveis.

Antecedentes do invento 0 acesso à síntese para se preparar as oximas de pirrolidina de fórmula (I) é bem conhecido. Vários documentos revelam a síntese de tais compostos.

Por exemplo, em WO 01/72705 revela-se a síntese de um derivado amida de uma oxima de pirrolidina mostrada abaixo 5 ΕΡ 1 725 526/PT (Esquema 1).

Esquema 1

HO

TO

COOR R,Om,

coon SO

RtO-H COOIt

TG 1W3H r

PG é um grupo protector. Um composto de partida típico usado na WO 01/72705 é um derivado de pirrolidina protegido com Boc (por exemplo o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico ou o seu produto que se segue o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidina-carboxílico; conferir síntese de intermediário 7).

Ainda outro pedido referente aos derivados de pirrolidina é WO 04/005249. O pedido de patente relaciona-se também com o uso do ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico como composto de partida e descreve o seguinte procedimento específico para se sintetizar os derivados de oxima de pirrolidina de 2-hidroxialquilo (ver Esquema la). O material de partida para a síntese é novamente uma pirrolidina protegida com Boc (por exemplo o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidinacarboxílico). 6

ΕΡ 1 725 526/PT

Esquema la

6 ΕΡ 1 725 526/PT HO

'CQOH

PG

'Ψ PO

CQOH r\ S-^-COOH eo esterificação l^G-N ζ^ακΛτ -—

redução ll^O-N

OÍL Hô

PO

V-OT IS

Ainda outro pedido referente a oximas de pirrolidina é WO 02/102799. O pedido de patente refere-se ao uso de um derivado de pirrolidina protegido como composto de partida e descreve o seguinte procedimento especifico para sintetizar as oximas de pirrolidina de oxadiazol (ver Esquema 2).

Esquema 2

HO

CQOH

COOH

RjONTij

CCOB

PG

PG é um grupo protector apropriado. Novamente, o composto de partida é uma pirrolidina protegida com Boc (por exemplo o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidina-carboxilico).

Ainda um outro pedido é WO 99/52868 (Procter & Gamble) revelando a sintese de derivados de hidroxamida de oxima de 7

ΕΡ 1 725 526/PT pirrolidina. Este procedimento não envolve um composto de partida protegido (ver Esquema 3), mas proporciona produtos finais estruturalmente diferentes (hidroxamidas).

Esquema 3

0 presente invento proporciona um método novo para se sintetizar uma oxima de pirrolidina de fórmula (I) que não necessita do uso de uma pirrolidina protegida com Boc.

Descrição do invento 0 presente invento permite ultrapassar os ditos problemas acima descritos através de uma síntese que envolve quatro passos e além disso usa, como compostos de partida, compostos que podem ser facilmente sintetizados ou são comercialmente disponíveis.

Os parágrafos seguintes proporcionam definições de vários grupos químicos que formam os compostos de acordo com o invento e destinam-se a se aplicar uniformemente através da especificação e das reivindicações a menos que uma definição expressamente apontada de outra maneira proporcione uma definição mais abrangente. "Alquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo monovalentes possuindo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplifica-se este termo através de grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo, e similares. 8

ΕΡ 1 725 526/PT "Arilo" refere-se a um grupo carboxílico aromático insaturado com 6 a 14 átomos de carbono possuindo um anel único (por exemplo, fenilo) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, naftilo) . Arilos preferidos incluem fenilo, naftilo, fenantrilo e similares. "Heteroarilo" refere-se a um grupo heteroaromático de anel monociclico, ou a um grupo heteroaromático de anel biciclico ou triciclico fundidos. Os exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1.2.3- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-di-hidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, guinolizinilo, guinazolinilo, ftalazinilo, guinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2—b]piridilo, pirido[4,3—b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5, 6,7, 8-tetra-hidroquinolilo, 5, 6, 7, 8-tetra-hidroisoquinolilo, purinilo, fteridinilo, carbozolilo, xantenilo ou benzoquinolilo, opcionalmente substituídos. "Cicloalquilo C3-C8" refere-se a um grupo carboxílico saturado com 3 a 8 átomos de carbono possuindo um anel único (por exemplo, ciclo-hexilo) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, 8,9,10-trinorbornilo) . Os cicloalquilos preferidos incluem ciclopentilo, ciclo-hexilo, 8,9,10-trinorbornilo e similares. "Cicloalquilalquilo Ci-C6" refere-se a grupos alquilo Ci_Cê possuindo um substituinte cicloalquilo, incluindo ciclo-hexilmetilo, ciclopentilpropilo, e similares. "Heterocicloalquilo" refere-se a um grupo cicloalquilo C3-C8 de acordo com a definição acima, no qual se substituem até 3 átomos de carbono por heteroátomos escolhidos a partir do grupo consistindo em 0, S, NR, sendo R definido como hidrogénio ou metilo. Os heterocicloalquilos preferidos 9

ΕΡ 1 725 526/PT incluem pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metil-piperazina, morfolina, e similares. "Heterocicloalquilalquilo Ci~Ce" refere-se a grupos alquilo Ci-C6 possuindo um substituinte heterocicloalquilo, incluindo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (l-metil-4-piperidinil)metilo, e similares. "Alcenilo C2-C6" refere-se a grupos alcenilo possuindo de preferência 2 a 6 átomos de carbono e possuindo um ou mais sitios de insaturação alcenilo. Os grupos alcenilo preferidos incluem etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) e similares. "Alcinilo C2-C6" refere-se a grupos alcinilo possuindo de preferência 2 a 6 átomos de carbono e possuindo um ou mais sitios de insaturação alcinilo. Os grupos alcinilo preferidos incluem etinilo (-C=CH), propinilo (-CH2C=CH) e similares. "Acilo" refere-se ao grupo -C(0)R onde R inclui "alquilo Ci-C6", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilalquilo Ci~Ce", ou "heteroarilalquilo Ci-C6". "Aminocarbonilalquilo Ci-C6" refere-se ao grupo -C(0)NRR' onde cada R e R' inclui independentemente hidrogénio ou "alquilo Ci~Ce" "Acilaminoalquilo Ci-C6" refere-se ao grupo -NR(C0)R' onde cada R e R' é independentemente hidrogénio ou "alquilo Ci-C6". "Halogéneo" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. "Sulfonilo" refere-se a um grupo "-S02-R" onde se selecciona R a partir de H, "alquilo Ci-C6", "alquilo Ci-Cô" opcionalmente substituído por halogéneos, tais como, por exemplo, um grupo -S02-CF3, "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo Ci-C6" ou "heteroarilalquilo Ci-C6". 10

ΕΡ 1 725 526/PT "Sulfoxilo" refere-se a um grupo "-S(0)-R" onde se selecciona R a partir de H, "alquilo Ci-C6", "alquilo Ci-C6" opcionalmente substituído por halogéneos, tais como, por exemplo, um grupo -SO-CF3, "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo Ci-C6" ou "heteroarilalquilo Ci-C6". "Sulfinilo" refere-se a um grupo "-SO-R'R" onde se selecciona R a partir de H, "alquilo Ci-C6", "alquilo Ci-Cê" opcionalmente substituído por halogéneos, tais como, por exemplo, um grupo -SO-CF3, "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo Ci-Cê" ou "heteroarilalquilo Ci-C6". "Amino" refere-se ao grupo -NRR' onde cada R e R' é independentemente hidrogénio, "alquilo Ci-C6", "alcenilo C2-C6", "alcinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "hetero-cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo Ci-C6" ou "heteroarilalquilo Ci-C6", "arilalcenilo C2-C6", "hetero-arilalcenilo C2-Ce", "arilalcinilo C2-C6", "heteroarilalcinilo C2-C6", "cicloalquilalquilo Ci~Ce", "heterocicloalquilalquilo Ci-C6", e onde R e R', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo de 3 a 8 membros. "Ureido" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R'' onde cada R e R' e R'' é independentemente hidrogénio, "alquilo Ci-C6", "alcenilo C2-C6", "alcinilo C2-Ce", "cicloalquilo C3-Cs", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo Ci-C6" ou "heteroarilalquilo Ci-C6", "arilalcenilo C2-C6", "heteroarilalcenilo C2-Ce", "arilalcinilo C2-C6", "heteroarilalcinilo C 2—C 5", "cicloalquilalquilo Ci-C6", "hetero cicloalquilalquilo C1-C6", e onde R' e R'', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo de 3 a 8 membros. "Substituído ou não substituído": a menos que de outra maneira seja forçado pela definição do substituinte individual, os grupos acima apontados, tais como os grupos "alquilo", "arilo" e "heteroarilo", etc., podem opcionalmente ser substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo em "alquilo C1-C6", "amino", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halogéneo", "carboxilo", ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, e similares. 11

ΕΡ 1 725 526/PT Ο método, de acordo com o presente invento, compreende os seguintes 4 passos:

De acordo com o presente invento, preparam-se os compostos de fórmula (I) começando por um ácido 4-hidroxi-pirrolidinacarboxilico de fórmula (II) não protegido. 0 composto (II) é comercialmente disponível ou pode se preparar de acordo com técnicas conhecidas.

Passo 1: Num primeiro passo (conferir com Esquema 4), transforma-se a pirrolidina de fórmula (II) num derivado de acilo de fórmula (IV) usando um agente de acilação apropriado (III), por exemplo, um cloreto de acilo, um anidrido, um ácido carboxilico ou um éster. Um agente de acilação preferido é o cloreto de 1,1'-bifenil-4-carbonilo ou o cloreto de 2'-metil-l,l'-bifenil-4-carbonilo. Revela-se a preparação de tal composto por exemplo em WO 01/72705.

Esquema 4 no j^COOH C-0 1 Ri (IV) (III) HO.

N- 'COOH + H (II)

De preferência, realiza-se a reacção na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio (condições de Schotten-Baumann) ou usando uma base orgânica incluindo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina.

Passo 2: Oxida-se então o derivado de acilo (IV), com um agente de oxidação apropriado, obtendo-se uma pirrolidona de fórmula (V) . Um agente de oxidação apropriado é o complexo piridina-trióxido de enxofre (Py-S03) usando DMSO como solvente. De preferência, realiza-se a reacção na presença de trietilamina.

Os exemplos adicionais para os reagentes de oxidação apropriados incluem, por exemplo, cloreto de oxalilo/DMSO, 12

ΕΡ 1 725 526/PT anidrido do ácido trifluoroacético/DMSO, carbodiimida de diciclo-hexilo/DMSO, dicromato de piridínio, clorocromato de piridínio, reagente de oxidação de Jones ou o periodinano de Dess-Martin (1,1,1-tris(acetiloxi)-l-λ5, 2-benziodoxol-3(1H)-ona) .

Esquema 5

HG

COOH

CNO 1 R, (IV) (V)

Passo 3: Transforma-se então o composto de fórmula (V) no composto (VII) usando uma alcoxiamina, ariloxilamina ou hidroxilamina apropriada de fórmula geral (vi), por exemplo, cloridrato de O-metil-hidroxilamina (tal composto está comercialmente disponível) na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou N,N'-diisopropiletilamina.

Esquema 6

R* (VI)

(V) (VII)

Passo 4: Transforma-se então o composto (VII) ou no composto (la) ou no composto (Ib) usando ou uma amina de fórmula geral (VIII) ou uma N-hidroxiamidoxima de fórmula geral (IX). Revela-se a preparação da N-hidroxiamidoxima de fórmula geral (IX) por exemplo em WO 02/102799. 13 ΕΡ 1 725 526/PT Esquema 7 c=o IΈ. (V-EÇ \ R.O-N Tx -^^CQOH esterificação \ redução ^

m

No caso de se gerar o produto final (Ic), tem de se ajustar o Passo 4 no sentido de se proporcionar primeiro uma N-hidroxiamidoxima (Vllb) através da transformação do composto (VII) num nitrilo (Vila) (por exemplo, formar directamente o ácido (isto é conhecido na literatura) ou por via de uma amida), a qual reage então com um ácido carboxilico de fórmula R7-COOH ou, por exemplo, o cloreto de acilo correspondente para finalmente dar origem ao composto (Ic) depois de se aquecer o produto intermediário, por exemplo, com um excesso de piridina. De preferência, usam-se agentes de ligação para a reacção da amidoxima (Vllb) com o ácido carboxilico, por exemplo, cloridrato de N— (3 — dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclo-hexilcarbodiimida, cloreto de pivaloilo, cloroformiato de isobutilo (ou qualquer outro dos reagentes usuais conhecidos por formar ligações peptidicas). 14

ΕΡ 1 725 526/PT

No caso de se gerar o produto final (Id), onde R6 é hidrogénio, podem se usar vários agentes de esterificação e de redução bem conhecidos de modo a se converter o grupo carboxilo num grupo hidroxialquilo. Os exemplos para os agentes de esterificação são dimetilsulfato, iodeto de metilo, tosilato de metilo, derivados de diazometano, tais como diazometano de trimetilsililo, os quais são todos agentes de esterificação que trabalham em condições ligeiramente básicas ou neutras. Os exemplos para os agentes de redução são boro-hidreto de litio, hidreto de litio e aluminio, bis(2-metoxietoxi)alumino-hidreto de sódio (Red-Al), hidreto de diisobutilaluminio (DIBAL) e similares.

Podem ainda transformar-se os produtos finais de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id), em particular com respeito à porção R1, R2, R7 e R8. Por conseguinte, num produto final (Ic) onde R7 contém um grupo funcional, pode-se transformar a dita porção numa outra porção através de meios apropriados, incluindo hidrólise, esterificação, saponificação, alquilação, etc. De igual modo, podem sujeitar-se os compostos do invento a mais passos de purificação, incluindo cromatografia e recristalização. A nova aproximação de síntese para a preparação do composto de fórmula (I) não envolve o uso da pirrolidina protegida com Boc relativamente cara mas realiza-se a partir de 3-hidroxiprolina barata e facilmente disponível.

Uma outra vantagem da nova aproximação de síntese diz respeito à preparação de compostos possuindo porções polares ligadas à 2-carboxamida ou à posição 2-oxadiazol (por exemplo, sendo R3, R4 e R7 uma porção (por exemplo, um alquilo ou um arilo) que contém, por exemplo, um substituinte hidroxi ou amino, incluindo uma amina cíclica). 0 presente método novo evita um passo final de encapsulamento do átomo N (como visto no Esquema 2), implicando o uso de um nucleófilo (por exemplo, cloreto de acilo) que pode escolher entre a amina de pirrolidina e a dita segunda porção polar, por exemplo, um substituinte hidroxi ou amino, para reagir.

Numa concretização, pode empregar-se a nova aproximação de síntese da preparação no fabrico industrial dos compostos de fórmula (I). 15

ΕΡ 1 725 526/PT Ο presente invento será ilustrado através dos seguintes exemplos.

Exemplo 1: Preparação de carboxamida de (2S,4E e 4Z)-N-[(2 S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxi-imino)-1-[(2'-metil [1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidina

Passo 1: Preparação de (4J?)-4-hidroxi-l-[ (2 ' -metil-1,1' -bifenil-4-il)-carbonil]-L-prolina (composto (IV) no Esquema 4)

Carregou-se 4-hidroxi-A-prolina (0,625 em peso) e água (3,3 volumes) num balão com flange de 20 L. Adicionou-se aos conteúdos trietilamina (2,42 volumes) gota a gota de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 10 a 20°C. Adicionou-se tetra-hidrofurano (5,0 volumes) e arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 a 5°C. Carregou-se o cloreto de ácido 2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (1,0 em peso) e tetra-hidrofurano (5,0 volumes) num balão separado, agitou-se durante 5 a 10 minutos e depois juntou-se à mistura reaccional assegurando-se que a temperatura se mantinha na gama de 0 a 10°C. Aqueceu-se esta mistura reaccional entre 15 e 25°C ao longo de 60-120 minutos e manteve-se entre 15 e 25°C até que a finalização da reacção se notasse através de análise por TLC. Concentrou-se a mistura resultante sob vácuo entre 35 e 40°C, adicionou-se ao resíduo água (10,0 volumes) e acetato de etilo (5,0 volumes) e agitou-se os conteúdos durante 5 a 10 minutos. Separaram-se as camadas, acidificou-se a fase aquosa a pH=l com ácido clorídrico aquoso (6M, aprox. 3,0 volumes) e arrefeceu-se a lama resultante e curou-se a lama entre 0 e 10 °C durante 25 a 40 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, transferiu-se o sólido isolado para um balão com flange apropriado e formou-se uma lama em água (5,0 volumes) quente (35 a 60°C) durante 10 a 25 minutos. Recolheu-se o sólido por filtração e repetiu-se o tratamento de lama em água quente como acima descrito. Depois do segundo tratamento de lama secou-se o sólido azeotropicamente com tolueno (2x 5,0 volumes) entre 40 e 50°C. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (2,5 volumes) e heptanos (2,5 volumes), arrefeceu-se a lama resultante e curou-se a lama entre 0 e 5°C durante 30 a 40 minutos, filtrou-se, lavaram-se os sólidos recolhidos com acetato de 16

ΕΡ 1 725 526/PT etilo/heptanos (1:1, 2,0 volumes) pré-arrefecidos (0 a 5°C) e secou-se sob vácuo entre 30 e 40°C até dar peso constante para dar a ( 4.R)-4-hidroxi-l-[ (2 ' -metil-1,1' -bif enil-4-il) -carbonil]-A-prolina como um sólido branco. Rendimento: 85,9%.

Passo 2: Preparação de 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-4-oxo-A-prolina (composto (V) no Esquema 5)

Carregou-se (4R)-4-hidroxi-l-[ (2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-carbonil]-A-prolina (produto do Passo 1, 1,0 em peso) e dimetilsulfóxido (2,5 volumes) num balão com flange de 20 L. Aqueceram-se os conteúdos até 35 a 40°C e mantiveram-se nesta temperatura até se alcançar a dissolução completa. Arrefeceu-se a solução até 5 a 10°C sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se trietilamina (3,0 volumes) de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 5 a 20°C. Carregou-se o complexo piridina-trióxido de enxofre (1,47 em peso) e dimetilsulfóxido (4,9 volumes) num balão separado, agitou-se durante 5 a 10 minutos e então adicionou-se à mistura reaccional de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 15 a 25°C. Agitou-se a reacção entre 15 e 25°C até que a finalização da reacção se notasse através de análise por HPLC (tipicamente de 1 a 3 horas). Arrefeceram-se os conteúdos do frasco até 0 a 10°C e extinguiram-se com ácido clorídrico aquoso (3M, 8 volumes) mantendo-se a temperatura abaixo dos 30°C. Adicionou-se então tetra-hidrofurano (5,0 volumes) e heptanos (1,0 volume), separaram-se as camadas, extraiu-se a fase aquosa com tetra-hidrofurano (2x 5,0 volumes) e lavaram-se os orgânicos combinados com ácido clorídrico aquoso (1M, 2x 2,0 volumes) e com uma solução saturada de água salgada (2x 2,0 volumes). Combinaram-se as lavagens aquosas e extraíram-se de novo com tetra-hidrofurano (2x 1,0 volumes), combinaram-se os orgânicos, secou-se sobre sulfato de magnésio (3 em peso) e filtrou-se. Lavou-se o bolo de filtração com tetra-hidrofurano (1,0 volume) e concentraram-se os filtrados sob vácuo entre 40 e 45°C para dar uma espuma castanha pálida. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (10,0 volumes), agitaram-se os conteúdos durante 5 a 10 minutos e removeu-se o solvente sob vácuo entre 40 e 45°C. Transferiu-se o resíduo para um balão, adicionou-se acetato de etilo (8,0 volumes) e aqueceram-se os conteúdos ao refluxo. Adicionou-se uma lama de carvão activado (0,14 em 17

ΕΡ 1 725 526/PT peso) em acetato de etilo (5,0 volumes) e restabeleceram-se as condições de refluxo e mantiveram-se durante 20 a 30 minutos. Arrefeceram-se os conteúdos entre 40 e 45°C, filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo (2,5 volumes) e concentraram-se os filtrados até 2,5 a 3 volumes sob vácuo entre 40 e 45°C. Diluiu-se a lama com acetato de etilo (0,5 volumes) e aqueceu-se até ao refluxo. Adicionou-se heptano (3,0 volumes) e permitiu-se que os conteúdos arrefecessem até 15 a 25°C ao longo de 1 a 2 horas. Arrefeceu-se ainda mais a lama até 0 a 5°C durante 2 a 3 horas, filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilorheptano [1:1, 1,0 volume] pré-arrefecidos entre 0 e 5°C seguido de heptano (5,0 volumes). Secou-se o sólido isolado sob vácuo entre 40 e 45°C para dar 1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-A-prolina como um sólido quase branco. Rendimento: 60,3%.

Passo 3: Preparação de 4-metoxiimino-l-[(2'-metil-l, 1' — bifenil-4-il)carbonil]-i-prolina (composto (VII) no

Esquema 6)

Carregou-se l-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-A-prolina (do Passo 2, 1,0 em peso), cloridrato de 0-metil-hidroxilamina (0,285 em peso) e diclorometano (20 volumes) num balão com flange de 20 L e arrefeceu-se até 0 a 5°C. Carregou-se o frasco com trietilamina (0,91 volumes) de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 0 a 10°C, aqueceu-se a mistura reaccional entre 15 e 25°C e manteve-se dentro desta gama de temperatura durante 16 a 20 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo entre 40 e 45°C, dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (10,0 volumes) e lavou-se com ácido clorídrico aquoso (1M, 2x 5,0 volumes). Combinaram-se as lavagens aquosas e extraíram-se de novo com acetato de etilo (5,0 volumes), combinaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com uma solução saturada de água salgada (10,0 volumes), secaram-se sobre sulfato de magnésio (0,5 em peso), filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo (5,0 volumes). Concentraram-se os filtrados sob vácuo entre 40 e 45°C para dar 4-metoxiimino-l-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-A-prolina na mistura esperada de E-Z. Rendimento: 95,6%. 18

ΕΡ 1 725 526/PT

Passo 4: Preparação de carboxamida de N-[2-hidroxi-2-feniletil]-4-metoxiimino-l-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidina (composto (Ia) no Esquema 7)

Carregou-se 4-metoxiimino-l-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-i-prolina (do Passo 3, 1,0 em peso) e diclorometano (10,0 volumes) num balão com flange de 20 L e arrefeceu-se até 0 a 5°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se N-metilmorfolina (0,78 volumes) entre 0 e 5°C seguido de cloreto de pivaloilo (0,37 volumes) entre 0 e 5°C. Agitaram-se os conteúdos do frasco entre 0 e 5°C até que a formação do anidrido misto estivesse completa (tipicamente de 30 a 60 minutos) . Carregou-se num balão com flange de 20 L separado (S)-2-amino-l-feniletanol (0,47 em peso, 1,2 equivalentes) e diclorometano (3,0 volumes) e agitou-se a mistura resultante durante 5 a 25 minutos. Arrefeceu-se então a solução até 10 a 15°C e carregou-se com o anidrido misto de tal modo que a temperatura se manteve entre 5 e 15 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 15 a 25°C e manteve-se nesta gama de temperatura até que a finalização da reacção se notasse através de análise por HPLC. Concentrou-se a mistura resultante sob vácuo entre 35 e 45°C, separou-se por partição o residuo entre éter terc-butilmetilico (TBME, 10,0 volumes) e uma solução aquosa de ácido citrico (0,1M, 5,0 volumes), separaram-se as camadas e a fase orgânica foi ainda lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico (0,1M, 2x 5,0 volumes), uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2x 5,0 volumes) e uma solução saturada de água salgada (5,0 volumes). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio (1 em peso), filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com TBME (2,0 volumes). Concentraram-se os filtrados sob vácuo entre 35 e 45°C para dar um semi-sólido castanho. Adicionou-se diclorometano (5,0 volumes) ao resíduo e concentraram-se os conteúdos sob vácuo entre 35 e 45°C até se formar uma goma. Repetiu-se o processo com mais uma porção de diclorometano (1,0 volume) e obteve-se um produto final impuro como a mistura esperada de E-Z. Rendimento: 84,4%. 19

ΕΡ 1 725 526/PT

Exemplo 2: O-metiloxima de (3E,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1 bifenil]-4-il-carbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona

Passo 1: Preparação de ácido (2S,4R)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (composto (IV) no Esquema 4)

Carregou-se 4-hidroxi-L-prolina (0,670 kg, 5,11 moles, 0,67 em peso), tetra-hidrofurano (5,00 L, 5,0 volumes) e água (3,30 L, 3,3 volumes) num balão com flange de 20 L. Adicionou-se trietilamina (2,570 L, 2,57 volumes) gota a gota de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 10 a 15°C e arrefeceu-se a mistura resultante até 0 a 5°C. Carregou-se o cloreto de 1,1'-bifenil-4-carbonilo (1,00 kg, 3,78 mol, 1,0 em peso) e tetra-hidrofurano (5,00 L, 5,0 volumes) num balão separado, agitou-se como uma lama durante 5 a 10 minutos e adicionou-se à mistura reaccional ao longo de 40 a 50 minutos assegurando-se que a temperatura se mantinha na gama de 0 a 10°C. Aqueceu-se esta mistura reaccional até 15 a 25 °C ao longo de 60 a 120 minutos e manteve-se entre 15 e 25°C até que a finalização da reacção se notasse através de análise por TLC (diclorometano:metanol:ácido acético, 90:10:1, visualização por UV, produto com Rf de 0,13). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida entre 35 e 40°C, adicionou-se água (8,00 L, 8,0 volumes) e acetato de etilo (5,00 L, 5,0 volumes) ao residuo e agitou-se os conteúdos durante 5 a 10 minutos. Separaram-se as camadas, acidificou-se a fase aquosa a pH=l com uma adição rápida de ácido clorídrico aquoso (6M, aproximadamente 900 mL, 0,9 volumes) e arrefeceu-se a lama resultante entre 0 e 10°C durante 40 a 50 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, formou-se uma lama com os sólidos isolados em água quente (35 a 60°C, 5.00 L, 5,0 volumes) durante 10 a 25 minutos e recolheram-se os sólidos por filtração. Repetiu-se o tratamento de lama em água quente como acima descrito. Combinaram-se os sólidos recolhidos com os de um lote de igual tamanho, carregou-se num balão com flange de 20 L, adicionou-se acetona (10,00 L, 5.0 volumes) e aqueceu-se a mistura reaccional até ao refluxo (aproximadamente 65°C) e manteve em refluxo durante 10 a 20 20

ΕΡ 1 725 526/PT minutos. Deixou-se a mistura resultante arrefecer até 15 a 25°C, agitou-se entre 15 e 25°C durante 12 a 18 horas e

arrefeceu-se novamente até 0 a 5°C e curou-se entre 0 e 5°C durante 60 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com acetato de etilo:acetona (1:1, 4,00 L, 2 volumes). Retiraram-se os sólidos secos do filtro e secaram-se ainda mais sob vácuo entre 40 e 45°C até se manter o peso para dar o ácido (2S, 4R)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico como um sólido bege. Concentraram-se os filtrados até aproximadamente 3,00 L sob pressão reduzida para dar uma segunda recolha de material a qual se recolheu por filtração, lavou-se com acetato de etilorheptanos (1:1, 2x 4,00 L, 2x 2 volumes) e retiraram-se secos do filtro. Secou-se sob vácuo entre 40 e 45°C até um peso constante para dar o composto do titulo como um sólido bege. Total obtido: 2,616 kg. Rendimento: 91,9%.

Passo 2: Preparação de ácido (2S)-1-(bifenil-4-il- carbonil)-4-oxopirrolidina-2-carboxílico (composto (V) no Esquema 5)

Carregou-se o ácido (2S,4R)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (0,806 kg, 1,0 em peso) e dimetilsulfóxido (5,00 L, 6,25 volumes) num balão com flange de 20 L e agitou-se sob azoto até se conseguir uma dissolução completa. Arrefeceu-se a solução até 10 a 15°C e adicionou-se trietilamina (2,40 L, 3,0 volumes) de tal modo que a temperatura interna se manteve na gama de 10 a 20°C. Carregou-se o complexo piridina-trióxido de enxofre (1,224 kg, 1,53 em peso) à mistura reaccional porção a porção de tal modo que a temperatura interna se manteve na gama de 10 a 25°C. A agitação entre 15 e 25°C continuou até que a finalização da reacção se notasse através de análise por TLC (diclorometano:metanol:ácido acético, 90:10:1, produto com Rf de 0,28), tipicamente dentro de 1 a 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 a 10°C e extinguiu-se com ácido clorídrico aquoso (3M, 6,460 L, 8,0 volumes) mantendo-se a temperatura abaixo dos 30°C. Adicionou-se tetra-hidrofurano (2,00 L, 2,5 volumes) e acetato de etilo (2,00 L, 2,5 volumes), separaram-se as camadas, extraiu-se a fase aquosa com tetra-hidrofurano:acetato de etilo (1:1, 4,00 L, 5,0 volumes) e lavaram-se os extractos combinados com ácido 21

ΕΡ 1 725 526/PT clorídrico aquoso (1M, 2x 1,60 L, 2x 2,0 volumes) e com uma solução saturada de água salgada (1,60 L, 2,0 volumes). Carregou-se carvão activado (160 g, 0,2 em peso) à fase orgânica e aqueceu-se a lama resultante até refluxo e manteve-se em refluxo (65 a 70°C) durante 0,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 20 a 30°C, carregou-se com sulfato de magnésio (375 g, 0,5 em peso), manteve-se a agitação durante 10 minutos e filtrou-se a mistura através de celite. Lavaram-se os sólidos recolhidos com acetato de etilo (2x 0,800 L, 2x 1,0 volumes) e concentraram-se os filtrados combinados sob pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar o composto do título, o ácido (2S)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-oxopirrolidina-2-carboxílico como um óleo viscoso laranja (0,769 kg, Rendimento: 96,0%). Usou-se o material no passo seguinte sem mais purificação.

Passo 3: Preparação de ácido (2S)-1-(bifenil-4-il- carbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidina-2-carboxílico (composto (VII) no Esquema 6)

Carregou-se o ácido (2S)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-oxopirrolidina-2-carboxílico impuro (1,550 kg, 5,01 moles, 1.0 em peso), cloridrato de O-metil-hidroxilamina (0,620 kg, 7,42 moles, 0,40 em peso) e diclorometano (12,40 L, 8 volumes) num balão com flange de 20 L e arrefeceu-se até 0 a 5°C. Adicionou-se à mistura reaccional trietilamina (1,752 L, 1,13 volumes) ao longo de 45 a 60 minutos de tal modo que a temperatura interna se manteve na gama de 0 a 10°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 15 a 25°C e manteve-se dentro desta gama de temperatura até que a finalização da reacção se notasse (tipicamente de 12 a 18 horas) através de análise por TLC (diclorometanormetanol:ácido acético, 90:10:1, visualização por UV, produto com Rf de 0,27, 0,35 Z, E) .

Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida entre 40 e 45°C, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (12,40 L, 8,0 volumes) e lavou-se com ácido clorídrico aquoso (2M, 2x 4,650 L, 2x 3,0 volumes). Combinaram-se as lavagens aquosas e extraíram-se de novo com acetato de etilo (4,650 L, 3.0 volumes). Combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com uma solução saturada de água salgada (4, 650 L, 3,0 volumes), secaram-se sobre sulfato de magnésio (770 g, 0,5 em peso), filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato 22

ΕΡ 1 725 526/PT de etilo (4,650 L, 3,0 volumes). Concentraram-se os filtrados sob pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar um sólido bege. Formou-se uma lama com o produto impuro em acetato de etilo (3,10 L, 2,0 volumes) entre 15 e 20°C, adicionou-se ciclo-hexano (12,40 L, 8,0 volumes) ao longo de 15 minutos e arrefeceu-se a lama resultante entre 0 e 5°C e curou-se a lama a essa temperatura durante 1 hora. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com acetato de etilo:ciclo-hexano (1:2, 4,650 L, 3,0 volumes) e secou-se sob vácuo entre 40 e 45°C até dar um peso constante para dar origem ao produto do titulo como um sólido bege (1,132 kg, Rendimento: 66,8%).

Combinaram-se os filtrados isolados (a partir de 9 experiências da reacção acima) e concentraram-se sob pressão reduzida entre 40 e 45°C. Formou-se com o resíduo (aproximadamente 1,00 kg) uma lama quente (70 a 75°C) em acetato de etilo (7,00 L), arrefeceu-se entre 0 e 5°C e curou-se a essa temperatura durante 2 horas, filtrou-se e secaram-se os sólidos recolhidos sob vácuo entre 40 e 45°C até dar um peso constante para gerar uma segunda recolha de ácido (2S)— 1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidina-2-carboxílico (0,732 kg, 4,9% teórico).

Passo 4a: Preparação de O-metiloxima de (25)-1-(bifenil- 4- carbonil)-5-[3-(2-trietilsilaniloxietil)-1,2,4-oxadiazol- 5- il]-pirrolidin-3-ona (composto (Ib) no Esquema 7)

Carregou-se o ácido (25)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-(metoxiimino)pirrolidina-2-carboxílico (0,560 kg, 1,0 em peso) e tetra-hidrofurano (8,40 L, 15,0 volumes) num balão com flange de 20 L e arrefeceu-se até 0 a 5°C. Adicionou-se carbonildiimidazol (0,280 kg, 0,5 em peso) porção a porção de tal modo que a temperatura interna se manteve na gama de 0 a 10°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 15 a 20°C e agitou-se entre 15 e 20°C até que a finalização da reacção (de 1 a 2 horas) se notasse através de análise por TLC (acetato de etilo, visualização por UV). Adicionou-se então numa só porção N-hidroxi-3-trietilsilaniloxipropionamidina (0,381 kg, 0,68 em peso, 1,0 equivalente corrigido para o conteúdo em silanol) como uma solução em tetra-hidrofurano (2,80 L, 5,0 volumes) e agitou-se de maneira contínua entre 15 e 25°C com 23

ΕΡ 1 725 526/PT a monitorização da reacção feita através de análise por TLC (acetato de etilo, visualização por UV) . A finalização da reacção notou-se após 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida entre 40 e 45°C e combinou-se 0 residuo com dois lotes de entrada semelhantes. Adicionou-se piridina (5,040 L, 3 volumes) ao material combinado e aqueceu-se a mistura resultante até 85 a 90°C e manteve-se a essa temperatura até que a análise por HPLC indicasse uma ciclização completa. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida entre 40 e 45°C, tratou-se o residuo oleoso escuro com acetato de etilo (16,80 L, 10 volumes) e lavou-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 25% (3x 5,00 L, 3x 3.0 volumes). Combinaram-se os extractos aquosos e extraíram-se de novo com acetato de etilo (5,00 L, 3,0 volumes), lavaram-se os orgânicos combinados com água salgada (5,00 L, 3.0 volumes), secaram-se sobre sulfato de magnésio (1,680 kg, 1 em peso), filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo (1,70 L) . Concentraram-se os filtrados combinados sob pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar origem à O-metiloxima de (2S)-1-(bifenil-4-carbonil)-5-[3-(2-trietilsilaniloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-pirrolidin-3-ona impura como um óleo castanho o qual se usou sem mais purificação (2,796 kg, 108%).

Passo 4b: Preparação de O-metiloxima de (2S)-1-(bifenil- 4-carbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]- pirrolidin-3-ona

Tratou-se a O-metiloxima de (2S)-1-(bifenil-4-carbonil)-5-[3-(2-trietilsilaniloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-pirrolidin-3-ona impura (1,398 kg, 1,0 em peso) como uma solução em tetra-hidrofurano (6,990 L, 5,0 volumes) com uma solução de ácido trifluoroacético a 1% em água (3,495 L, 2,5 volumes). A análise por TLC (acetato de etilo, visualização por UV, produto com Rf de 0,35, 0,48 ZrE) indicou a finalização da reacção ao fim de 30 minutos. Ajustou-se o pH da mistura reaccional a pH=7 com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1,00 L, 0,72 volumes) e carregou-se com acetato de etilo (6,990 L, 5 volumes). Separaram-se as camadas, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2,796 L, 2,0 volumes), combinaram-se as lavagens aquosas e 24

ΕΡ 1 725 526/PT extraíram-se de novo com acetato de etilo (2, 796 L, 2,0 volumes). Combinaram-se os orgânicos, lavaram-se com água salgada (4,794 L, 3 volumes), secaram-se sobre sulfato de magnésio (1,164 kg, 0,75 em peso), filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo (2x 0,699 L, 2x 0,5 volumes). Concentraram-se os filtrados combinados sob pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar um resíduo oleoso o qual se combinou com o resíduo do segundo lote de entrada semelhante. Total impuro: 2,592 kg. Dissolveu-se o material impuro em acetonitrilo (2,592 L, 1 volume), carregaram-se heptanos (26,00 L, 10 volumes) e aqueceu-se a mistura resultante entre 40 e 45°C e manteve-se a essa temperatura durante 30 minutos. Separou-se a fase inferior de acetonitrilo, carregou-se com agitação vigorosa o éter de terc-butilmetílico (56,00 L, 22 volumes), arrefeceu-se a mistura até 0 a 5°C e curou-se a essa temperatura durante 1 ou 2 horas, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (2,037 kg, 93,3%).

Exemplo 2a: O-metiloxima de (3E, 5S)-5-[3-(2-hidroxi-etil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil-4-il)-carbonil]pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3Z,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[2'-metil-bifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona

Passo 1: Preparação de (4R)-4-hidroxi-l-[ (2'-metil-l, 1 bifenil-4-il)-carbonil]-i-prolina (composto (IV) no Esquema 4)

Carregou-se 4-hidroxi-h-prolina (0,625 em peso) e água (3,3 volumes) num balão com flange de 20 L. Adicionou-se aos conteúdos trietilamina (2,42 volumes) gota a gota de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 10 a 20°C. Adicionou-se tetra-hidrofurano (5,0 volumes) e arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 a 5°C. Carregou-se o cloreto de ácido 2'-metil-l,1'-bifenil-4-carboxílico (1,0 em peso) e tetra-hidrofurano (5,0 volumes) num balão separado, agitou-se durante 5 a 10 minutos e adicionou-se então à mistura reaccional assegurando-se que a temperatura se mantinha na gama de 0 a 10°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 15 a 25°C ao longo de 60 a 120 minutos e manteve-se entre 15 e 25°C até que a finalização da reacção se notasse através de 25

ΕΡ 1 725 526/PT análise por TLC. Concentrou-se a mistura resultante sob vácuo entre 35 e 40°C, adicionou-se água (10,0 volumes) e acetato de etilo (5,0 volumes) ao resíduo e agitou-se os conteúdos durante 5 a 10 minutos. Separaram-se as camadas, acidificou-se a fase aquosa a pH=l com ácido clorídrico aquoso (6M, aproximadamente 3,0 volumes) e arrefeceu-se a lama resultante entre 0 e 10°C e curou-se a essa temperatura durante 25 a 40 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, transferiu-se o sólido isolado para um balão com flange apropriado e formou-se uma lama em água quente (35 a 60°C, 5,0 volumes) durante 10 a 25 minutos. Recolheu-se o sólido por filtração e repetiu-se o tratamento de lama em água quente como acima descrito. Depois do segundo tratamento de lama, secou-se o sólido azeotropicamente com tolueno (2x 5,0 volumes) entre 40 e 50°C. Adicionou-se acetato de etilo (2,5 volumes) e heptanos (2,5 volumes) ao residuo, arrefeceu-se a lama resultante entre 0 e 5°C e curou-se a lama entre 0 e 5°C durante 30 a 40 minutos, filtrou-se, lavaram-se os sólidos recolhidos com acetato de etilo/heptanos (1:1, 2,0 volumes) pré-arrefecidos (0 a 5°C) e secou-se sob vácuo entre 30 a 40°C até dar peso constante para dar a (4R)-4-hidroxi-l-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-carbonil]-h-prolina como um sólido branco. Rendimento: 85,9%.

Passo 2: Preparação de 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-4-oxo-i-prolina (composto (V) no Esquema 5)

Carregou-se (4J?) -4-hidroxi-l- [ (2' -metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (produto do Passo 1, 1,0 em peso) e dimetilsulfóxido (2,5 volumes) num balão com flange de 20 L. Aqueceram-se os conteúdos até 35 a 40°C e mantiveram-se nesta temperatura até se alcançar a dissolução completa. Arrefeceu-se a solução até 5 a 10°C sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se trietilamina (3,0 volumes) de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 5 a 20°C. Carregou-se o complexo piridina-trióxido de enxofre (1,47 em peso) e dimetilsulfóxido (4,9 volumes) num balão separado, agitou-se durante 5 a 10 minutos e então adicionou-se à mistura reaccional de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 15 a 25°C. Agitou-se a reacção entre 15 e 25°C até que a finalização da reacção se notasse através de análise por HPLC (tipicamente de 1 a 3 horas). Arrefeceram-se os conteúdos do 26

ΕΡ 1 725 526/PT frasco até 0 a 10°C e extinguiram-se com ácido clorídrico aquoso (3M, 8 volumes) mantendo-se a temperatura abaixo dos 30°C. Adicionou-se então tetra-hidrofurano (5,0 volumes) e heptanos (1,0 volume), separaram-se as camadas, extraiu-se a fase aquosa com tetra-hidrofurano (2x 5,0 volumes) e lavaram-se os orgânicos combinados com ácido clorídrico aquoso (1M, 2x 2,0 volumes) e com uma solução saturada de água salgada (2x 2,0 volumes). Combinaram-se as lavagens aquosas e extraíram-se de novo com tetra-hidrofurano (2x 1,0 volume), combinaram-se os orgânicos, secou-se sobre sulfato de magnésio (3 em peso) e filtrou-se. Lavou-se o bolo de filtração com tetra-hidrofurano (1,0 volume) e concentraram-se os filtrados sob vácuo entre 40 e 45°C para dar uma espuma castanha pálida. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (10,0 volumes), agitaram-se os conteúdos durante 5 a 10 minutos e removeu-se o solvente sob vácuo entre 40 e 45°C. Transferiu-se o resíduo para um balão, adicionou-se acetato de etilo (8,0 volumes) e aqueceram-se os conteúdos até ao refluxo. Adicionou-se uma lama de carvão activado (0,14 em peso) em acetato de etilo (5,0 volumes) e restabeleceram-se as condições de refluxo e mantiveram-se durante 20 a 30 minutos. Arrefeceram-se os conteúdos até 40 a 45°C, filtrou-se, lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo (2,5 volumes) e concentraram-se os filtrados até 2,5 a 3 volumes sob vácuo entre 40 e 45°C. Diluiu-se a lama com acetato de etilo (0,5 volumes) e aqueceu-se até ao refluxo. Adicionou-se heptano (3,0 volumes) e permitiu-se que os conteúdos arrefecessem até 15 a 25°C ao longo de 1 a 2 horas.

Arrefeceu-se ainda mais a lama até 0 a 5°C durante 2 a 3 horas, filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo:heptano [1:1, 1,0 volume] pré-arrefecidos entre 0 e 5°C seguido de heptano (5,0 volumes). Secou-se o sólido isolado sob vácuo entre 40 e 45°C para dar 1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina como um sólido quase branco. Rendimento: 60,3%.

Passo 3: Preparação de 4-metoxiimino-l-[(2'-metil-l,1'- bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (composto (VII) no

Esquema 6)

Carregou-se 1-[(2'-metil-l,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-i-prolina (do Passo 2, 1,0 em peso), cloridrato de O- 27

ΕΡ 1 725 526/PT metil-hidroxilamina (0,285 em peso) e diclorometano (20 volumes) num balão com flange de 20 L e arrefeceu-se até 0 a 5°C. Carregou-se o balão com trietilamina (0,91 volumes) de tal modo que a temperatura se manteve na gama de 0 a 10°C, aqueceu-se a mistura reaccional entre 15 e 25°C e manteve-se dentro desta gama de temperatura durante 16 a 20 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo entre 40 e 45°C, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (10,0 volumes) e lavou-se com ácido clorídrico aquoso (1M, 2x 5,0 volumes). Combinaram-se as lavagens aquosas e extraíram-se de novo com acetato de etilo (5,0 volumes), combinaram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com uma solução saturada de água salgada (10,0 volumes), secaram-se sobre sulfato de magnésio (0,5 em peso), filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo (5,0 volumes). Concentraram-se os filtrados sob vácuo entre 40 e 45°C para dar 4-metoxiimino-l-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina na mistura esperada de E-Z.

Passo 4a: Preparação de O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-5-(3-{2-[trietilsilil)- oxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-3-ona (composto (Ib) no Esquema 7)

Arrefeceu-se uma solução de 4-metoxiimino-l-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (80,0 g, 227,02 mmoles, 1,00 equivalentes) em tetra-hidrofurano (1,00 L) até uma temperatura interna de 0 a 5°C. Juntou-se carbonildiimidazol (38,65 g, 238,37 mmoles, 1,05 equivalentes) porção a porção de tal modo que a temperatura interna se manteve na gama de 0 a 5°C. Aqueceu-se a mistura reaccional e agitou-se entre 20 e 25°C até que a finalização da reacção (2 a 3 horas) se notasse através de análise por HPLC (extinção com amoníaco a 2,0M em metanol). Adicionou-se então gota a gota N-hidroxi-3-trietilsilaniloxipropionamidina (81,25 g, 238,37 mmoles, 1,05 equivalentes, corrigido para o conteúdo em silanol) como uma solução em tetra-hidrofurano (330 mL) de tal modo que a temperatura interna se manteve entre 20 e 25°C e continuou-se a agitar entre 20 e 25°C com a monitorização da reacção feita através de análise por HPLC. A finalização da reacção notou-se após 18 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida entre 40 e 45°C. Adicionou-se piridina (500 28

ΕΡ 1 725 526/PT mL) ao material e aqueceu-se a solução resultante até 85 a 90°C e manteve esta temperatura até que a análise por HPLC indicasse uma ciclização completa (2 a 3 horas). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida entre 40 e 45°C, tratou-se o resíduo oleoso escuro com acetato de etilo (1,00 L) e lavou-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 25% (3x 400 mL). Combinaram-se os extractos aquosos e extraíram-se de novo com acetato de etilo (250 mL), lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água salgada (1,0 L), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo. Concentraram-se os filtrados combinados sob pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar origem à O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-metil-bifenil-4-il)carbonil]-5-(3-(2-[trietilsilil)oxi]etil}-l,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-3-ona impura como um óleo castanho, o qual se usou sem mais purificação (126,04 g, 104%).

Passo 4b: Preparação de O-metiloxima de (3Z,5S)-5-[3-(2- hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[2'-metilbifenil-4- il)carbonil]-3-pirrolidinona

Combinou-se a O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-5-(3-(2-[trietilsilil)oxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-3-ona impura (126,04 g) com um outro lote de entrada semelhante (quantidade total: 257,8 g, 482,11 mmoles, 1,0 equivalente). Adicionou-se acetonitrilo (1,29 L, 5,0 volumes) e tratou-se a solução resultante com uma solução de ácido trifluoroacético a 5% em água (1,065 L) . A análise de LCMS indicou a finalização da reacção após a agitação durante a noite. Adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (48,5 g, 1,2 equivalentes) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (3x 500 mL), lavaram-se os extractos combinados com água salgada semi-saturada (3x 300 mL), secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar um resíduo bifásico oleoso/sólido. Dissolveu-se novamente o resíduo em acetonitrilo (1,00 L), lavou-se com heptano (3x 200 mL), separou-se e concentrou-se sob pressão reduzida entre 40 e 45°C para dar origem ao composto do título como um óleo castanho (183,9 g, 90,7% teórico). 29

ΕΡ 1 725 526/PT

Realizou-se a purificação do produto E/z com uma coluna (Novasep, usando sílica, 40-63 micrómetros; EtOAc/ciclo-hexano=2:3, mais tarde em acetato de etilo puro), seguida por uma cromatografia adicional (Novasep, usando sílica, 15-25 micrómetros; EtOAc/ciclo-hexano=l:1). Estas duas purificações permitiram a remoção da maior parte dos produtos secundários dando origem a um óleo amarelo pálido. Uma terceira purificação aplicando as mesmas condições descritas para a segunda cromatografia entregou o isómero Z puro como um óleo incolor contendo 5-10% da cetona correspondente. A dissolução em THF/DCM=1:4 (total: 7 volumes), o tratamento com trisamina ligada a um polímero (1 g por 4,5 g de isómero Z) durante 24 a 48 horas, a filtração e a concentração sob pressão reduzida entre 40 e 45°C, deu origem a O-metiloxima de (32, 5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona como um sólido quase branco (gama de rendimento: 30-35%).

Exemplo 3: O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil] -4-ilcarbonil)—5 — {5—[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (32,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)—5 — {5—[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3E, 5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)—5 — {5 —[(dimetilamino) metil] -1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona

Neste exemplo, os passos 1, 2 e 3 são os mesmos que no Exemplo 2.

Passo 4a: Preparação de (2S, 42)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinacarbonitrilo (composto (Vila) no Esquema 7)

Arrefeceu-se um balão de três tubuladuras de 6 L sob uma atmosfera de azoto contendo o ácido (2S)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidina-2-carboxílico (151,95 g; 449,39 mmoles; 1,00 equivalente) em THF seco (2500,00 mL) até -20°C antes de se adicionar trietilamina (62,46 mL; 449,39 mmoles; 1,00 equivalente) (a temperatura elevou-se até -15°C). Agitou-se a solução durante 10 minutos e levou-se a temperatura até -35°C. Adicionou-se cloroformiato de etilo (42,78 mL; 449,39 mmoles; 1,00 equivalente) à solução ao 30

ΕΡ 1 725 526/PT longo de 10 minutos, mantendo-se a temperatura nos -35°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas permitindo que a temperatura subisse até -20°C. Adicionou-se gota a gota uma quantidade adicional de 4 mL de cloroformiato de etilo ao longo de 5 minutos e agitou-se a mistura reaccional a -20°C durante 30 minutos. Preparou-se uma solução de THF saturada em amoníaco borbulhando o amoníaco através de 500 mL de THF seco durante 20 minutos a -60°C sob uma atmosfera de azoto num balão de 2 L de três tubuladuras. Adicionou-se a solução de amoníaco ao balão da reacção com um funil de alimentação mantendo a temperatura abaixo dos -25°C. Permitiu-se que a solução chegasse à temperatura ambiente ao longo de 3 horas e agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 10°C e adicionou-se gota a gota uns 250 mL adicionais da solução de THF saturada em amoníaco a -60°C dentro de um período de 10 minutos. Agitou-se então a reacção permitindo que a temperatura aumentasse até à temperatura ambiente. Borbulhou-se directamente o amoníaco na mistura reaccional a 15°C durante 10 minutos depois de se agitar durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo até um volume de 1 L. Filtrou-se a lama resultante e lavou-se o resíduo restante com NaOH a 0,1N. Lavou-se o sólido com água e secou-se para dar (2S,42)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinacarboxamida (102,10 g; 67,34%). Agitou-se um balão de três tubuladuras de 3 L contendo (2S, 42) -1- ([l,l'-bifenil]-4-il-carbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinacarboxamida (102,10 g; 302,63 mmoles; 1,00 equivalente) e cloreto de tolueno-4-sulfonilo (86,54 g; 453,94 mmoles; 1,50 equivalentes) em piridina (1500,00 mL) a 80°C durante a noite até finalização. Removeram-se os componentes voláteis sob vácuo e activou-se o residuo em DCM (1 L) . Lavou-se a fase orgânica com HC1 IN (2x 500 mL) e então com uma solução saturada de NaHC03 (lx 500 mL). Secou-se a fase orgânica sobre MgSCh, filtrou-se e concentrou-se para dar um resíduo preto (m=178 g) . Activou-se este resíduo em DCM (350 mL) e filtrou-se a suspensão resultante para dar um pó cremoso. Injectou-se o filtrado numa coluna cromatográfica (Novasep) (diclorometano) para se purificar. Combinaram-se as fracções de interesse e concentraram-se para dar um residuo castanho, o qual se combinou com o sólido previamente isolado (pó cremoso). Diluiram-se os sólidos combinados com éter terc-butilmetílico (500 mL), filtrou-se a 31

ΕΡ 1 725 526/PT suspensão e lavou-se com éter terc-butilmetilico para dar (25,45)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidinacarbonitrilo (60,00 g; 62,08%).

Passo 4b: Preparação de O-metiloxima de {3EZ,55)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)—5 — {5 —[(dimetilamino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3Z, 55)-1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)—5 — {5 — [(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3E,5S)-1-([1,1-bifenil]-4-il-carbonil)—5 — {5—[(dimetilamino)metil]-1,2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona A um balão de três tubuladuras de 2 L contendo (25, 4Z)- 1- ([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidina-carbonitrilo (59,10 g; 185,06 mmoles; 1,00 equivalente) e cloridrato de hidroxilamina (15,43 g; 222,07 mmoles; 1,20 equivalentes) em EtOH (1200,00 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se trietilamina (30,87 mL; 222,07 mmoles; 1,20 equivalentes) gota a gota ao longo de 5 minutos. Agitou-se então a mistura reaccional a 80°C durante a noite até mostrar finalização. Permitiu-se que a temperatura baixasse até à temperatura ambiente e removeu-se o EtOH sob vácuo. Adicionou-se água (1 L) e filtrou-se a suspensão. Para se remover todos os produtos secundários, lavou-se o sólido duas vezes com acetonitrilo (2x 100 mL) e então com éter dietílico (lx 100 mL) para dar um produto 75% puro. Depois de se secar sob vácuo à temperatura ambiente obteve-se a (25, 4Z)-1-(bifenil-4-carbonil)-Ν'-hidroxi-4-(metoxiimino)-pirrolidina- 2- carboximidamida (55,06 g, 84,43%). A uma suspensão de (2S, 4Z)-1-(bifenil-4-carbonil)-N'-hidroxi-4-(metoxiimino)-pirrolidina-2-carboximidamida (11,5 g; 32,63 mmoles; 1,00 equivalente), 4-dimetilaminopiridina (4,78 g; 39,16 mmoles; 1,20 equivalentes), N,N-dimetilglicina (=R7-COOH; 4,04 g; 39,16 mmoles; 1,20 equivalentes) em 1000 mL de DCM/DMF (1:1), adicionou-se o cloridrato de N—(3 — dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (6,88 g; 35,90 mmoles; 1,10 equivalentes). Agitou-se a suspensão bege resultante à temperatura ambiente. Continuou-se a agitação durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o residuo oleoso castanho restante em 32

ΕΡ 1 725 526/PT diclorometano, lavou-se duas vezes com ácido cítrico a 5% (foi necessária a adição de água salgada para quebrar a emulsão) e duas vezes com uma solução saturada de NaHCC>3, secou-se a camada orgânica sobre MgS04 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 12,45 g de um sólido amarelo acastanhado. Separou-se o dito sólido em três lotes idênticos (-4,15 g), dissolveu-se cada lote em 500 mL de piridina e aqueceram-se as soluções resultantes até 120°C durante a noite até finalização. Combinaram-se os lotes, removeu-se a piridina sob vácuo, dissolveu-se o resíduo restante em DCM, lavou-se duas vezes com ácido cítrico a 5% (a separação de fases só foi possível depois da adição de água salgada devido à formação de uma emulsão), secou-se sobre MgSCp e evaporou-se sob pressão reduzida para dar 12,9 g de um óleo preto. O produto impuro foi pré-purifiçado por filtração através de tampão (sílica; diclorometano/MeOH = 95:5) para dar origem a 10,67 g de um óleo castanho.

Realizou-se a purificação do produto E/z com uma coluna (usando sílica convencional; EtOAc/ciclo-hexano = 9:1). A primeira purificação permitiu a remoção total de todos os produtos secundários permitindo o isolamento do produto como um sólido quase branco (m = 6,73 g). Uma segunda purificação aplicando as mesmas condições entregou o isómero Z puro: 0-metiloxima de (3Z, 5S) -1-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)—5 —{5— [(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona (4, 937 g; 36%) .

Exemplo 3a: O-metiloxima de (3EZ,5S)—5 — {5—[(dimetil- amino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-l-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3Z,5S)-5-(5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3E, 5S)—5—(5—[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-l-[(2,-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona

Neste exemplo, os passos 1, 2 e 3 são os mesmos que no Exemplo 2a. 33

ΕΡ 1 725 526/PT

Passo 4a: Preparação de (2S, AEZ)-4-(metoxiimino)-1-[2'- metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidina-2-carbonitrilo (composto (Vila) no Esquema 7)

Arrefeceu-se um balão de três tubuladuras de 6 L sob uma atmosfera de azoto contendo 4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (150,00 g; 425,66 mmoles; 1,00 equivalente) em THF seco (2,5 L) até -25°C antes de se adicionar trietilamina (80,11 mL; 576,30 mmoles; 1,63 equivalentes) (a temperatura elevou-se até -23°C). Agitou-se a solução durante 10 minutos e levou-se a temperatura até -40°C. Adicionou-se cloroformiato de etilo (54,86 mL; 576,30 mmoles; 1,63 equivalentes) à solução ao longo de 30 minutos, mantendo-se a temperatura abaixo de -35°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2,5 horas permitindo-se que a temperatura subisse até -19°C. Obteve-se uma suspensão laranja. Preparou-se uma solução de THF saturada em amoníaco borbulhando o amoníaco através de 500 mL de THF seco durante 20 minutos a -40°C sob uma atmosfera de azoto num balão de 1 L de três tubuladuras. Adicionou-se a solução de amoníaco (400 mL) ao balão da reacção com um funil de alimentação mantendo a temperatura abaixo dos -25°C. Permitiu-se que a solução obtida chegasse aos -20°C ao longo de 1 hora, de modo que após este tempo a reacção estava completa e aqueceu-se ainda mais até à temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo até um volume de 200 mL e diluiu-se o resíduo restante com 600 mL de MTBE. Filtrou-se a suspensão resultante, lavou-se o bolo de filtração com MTBE (2x 200 mL), diluíram-se mais os filtrados recolhidos com acetato de etilo (400 mL) e lavaram-se com água (2x 500 mL) . Extraiu-se de novo a fase aquosa com acetato de etilo (300 mL), secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida para dar (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil-bifenil-4-il)-carbonil]-L-prolinamida (163,64 g; 109,4% teórico). Usou-se adicionalmente o produto sem purificação. Agitou-se um balão de três tubuladuras de 3 L contendo (2S, 4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-L-prolinamida (149,56 g; 425,61 mmoles; 1,00 equivalente, baseou-se o cálculo num rendimento de 100% do passo anterior) e cloreto de tolueno-4-sulfonilo (121,71 g; 638,41 mmoles; 1,50 equivalentes) em piridina (1,5 L) a 80°C até finalização 34

ΕΡ 1 725 526/PT (4,5 horas). Removeram-se os componentes voláteis sob vácuo entre 40 e 45°C e activou-se o resíduo em DCM (1 L). Lavou-se a fase orgânica com HC1 IN (2x 500 mL) e então com uma solução saturada de NaHC03 (lx 500 mL) . Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para dar um resíduo preto. Activou-se este resíduo em DCM (350 mL) e injectou-se numa coluna cromatográfica (Novasep) (diclorometano) para se purificar. Combinaram-se as fracções de interesse e concentraram-se para dar um resíduo castanho, o qual se usou sem mais nenhuma purificação: Rendimento: (25,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidina-2-carbonitrilo (136,80 g; 65,83%).

Passo 4b: Preparação de O-metiloxima de (3EZ,5S)—5—{5— [(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-l-([(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3Z, 5S)—5—{5—[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}—1—([(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (35, 55)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-([(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona A um balão de três tubuladuras de 2 L contendo (2S, 4EZ) -4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidina-2-carbonitrilo (136,38 g; 278,70 mmoles; 1,00 equivalente) e cloridrato de hidroxilamina (27,11 g; 390,18 mmoles; 1,40 equivalentes) em etanol (1,5 L) à temperatura ambiente, adicionou-se trietilamina (54,23 mL; 390,18 mmoles; 1,40 equivalentes) gota a gota ao longo de 5 minutos. Agitou-se então a mistura reaccional a 80°C durante a noite até finalizar. Permitiu-se que a temperatura baixasse até à temperatura ambiente e removeu-se o etanol sob vácuo. Adicionou-se água (1 L) e filtrou-se a suspensão. Lavou-se o sólido restante duas vezes com acetonitrilo (2x 150 mL) e secou-se sob vácuo à temperatura ambiente para dar origem a (2S, 4EZ)-N'-hidroxi-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidina-2-carboximidamida (52,00 g, 50,92%). A uma suspensão de (25,45Z)-Ν'-hidroxi-4-(metoxiimino)-l-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidina-2-carboximidamida (19,00 g; 51,85 mmoles; 1,00 equivalente), 4-dimetilaminopiridina (7,60 g; 62,22 mmoles; 1,20 equivalentes), Ν,Ν-dimetilglicina (=R7-COOH; 6,42 g; 62,22 35

ΕΡ 1 725 526/PT mmoles; 1,20 equivalentes) em 1,8 L de DCM/DMF (1:1), adicionou-se o cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (10,93 g; 57,04 mmoles; 1,10 equivalentes). Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante a noite após a qual se formou uma solução. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo restante em diclorometano, lavou-se duas vezes com ácido citrico a 5% e duas vezes com uma solução saturada de NaHCCb, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 24,57 g de um sólido amorfo acastanhado. Separou-se o dito sólido em cinco lotes idênticos (-4,91 g), dissolveu-se cada lote em 200 mL de piridina e aqueceram-se as soluções resultantes até uma temperatura final de 120°C durante a noite até finalização. Combinaram-se os lotes, removeu-se a piridina sob vácuo, e o residuo restante foi pré-purifiçado por cromatografia (Novasep, acetato de etilo a 100%) para dar um óleo castanho (m = 10,28 g). Uma purificação por cromatografia rápida aplicando as mesmas condições deu origem a um óleo amarelo (m = 2,62 g), o qual se purificou repetidamente nas mesmas condições para dar o composto do titulo com o isómero Z puro: O-metiloxima de (3Z,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona (3,54 g; 15%).

Exemplo 4: O-metiloxima de (3Z/E, 5S)-1-(bifenil-4-il-carbonil)-5-hidroximetil)pirrolidin-3-ona

Neste exemplo, os passos 1, 2 e 3 são os mesmos que no Exemplo 1.

Passo 4: (4Z/E,2S)-metil-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4- metoxiimino)pirrolidina-2-carboxilato (esterificação no Esquema 7)

Carregou-se 4-metoxiimino-l-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4- il)carbonil]-i-prolina (1 em peso), acetona (10 volumes) e carbonato de potássio (1 em peso) num balão de tamanho apropriado sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceram-se os conteúdos até uma temperatura entre 0 e 10°C e adicionou-se sulfato de dimetilo, mantendo-se a temperatura abaixo dos 10°C. Aqueceu-se a reacção até uma temperatura entre 16 e 36

ΕΡ 1 725 526/PT 25°C e manteve-se nesta gama de temperaturas até finalização (tempo esperado: 1 a 3 horas). Concentraram-se os conteúdos sob vácuo entre 40 e 45°C. Carregou-se acetato de etilo (8 volumes) e água (8 volumes) ao residuo e separaram-se as camadas. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de água salgada (8 volumes) e então secou-se sobre sulfato de sódio (2 em peso). Filtraram-se os conteúdos, lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo (1 volume) e concentraram-se os filtrados sob vácuo entre 40 e 45°C. Dissolveu-se o residuo em diclorometano (1 volume) e separou-se a solução resultante em duas metades para cromatografia. Purificou-se cada solução através de cromatografia rápida de leito seco usando silica (1,8 em peso) e eluindo com acetato de etilo a 25% em volume em heptanos (12 volumes) seguido por acetato de etilo/heptanos 50% em volume (12 volumes) para se remover as impurezas presentes em menor quantidade. Combinaram-se as fracções contendo o produto das duas colunas e concentraram-se sob vácuo entre 40 e 45°C. Dissolveu-se o residuo em THF (2,5 volumes) e voltou-se a concentrar sob vácuo entre 40 e 45°C para dar o produto desejado (80 a 100%, 83 a 104% em peso) .

Passo 5: Preparação de O-metiloxima de (3Z/£,5S)-1- (bifenil-4-il-carbonil)-5-hidroximetil)pirrolidin-3-ona (redução para composto (Id) no Esquema 7)

Carregou-se (4Z/E,2S)-metil-1-(bifenil-4-il-carbonil)-4-metoxiimino)pirrolidina-2-carboxilato (1 em peso), THF (4,7 volumes) e metanol (4,7 volumes) num balão de tamanho apropriado. Arrefeceu-se a solução até uma temperatura entre 0 e 10°C sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se boro-hidreto de lítio (0,1 em peso) porção a porção, mantendo-se a temperatura abaixo dos 20°C. Agitou-se a reacção entre 16 e 25°C até finalização por TLC (tempo esperado: 2 a 3 horas) . Extinguiu-se a reacção através da adição de água (0,8 volumes) e concentrou-se sob vácuo entre 40 e 45°C. Adicionou-se ao residuo acetato de etilo (10 volumes) e água (5 volumes) e separaram-se as camadas. Extraiu-se de novo a fase aquosa com acetato de etilo (2 volumes). Combinaram-se as fases orgânicas e lavaram-se com HC1 1M (5 volumes), solução saturada de NaHC03 (5 volumes) e solução saturada de água salgada (5 volumes). Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio (2 em peso). Filtraram-se os conteúdos e 37

ΕΡ 1 725 526/PT concentraram-se os filtrados sob vácuo entre 40 e 45°C para dar o produto desejado (80 a 100%, 74 a 92% em peso) . Purificou-se subsequentemente o produto impuro.

Lisboa, 2007-12-13

Claims (12)

1. ΕΡ 1 725 526/PT 1/9 REIVINDICAÇÕES 1. Método de preparação de um composto de acordo com a fórmula (I):

   em que A é um grupo carbonilo -(C=0)-; B selecciona-se do grupo consistindo num anel oxadiazol, um grupo amido de fórmula - (C=0) -NR3R4, e - (CH2) n-X-Rs; onde o anel oxadiazol é qualquer uma das fórmulas:

   Ri é H ou um alquilo Ci-C6; R2 selecciona-se do grupo consistindo em arilo, hetero-arilo e cicloalquilo de 3 a 8 membros saturado ou insaturado; R3 e R4 seleccionam-se independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alcoxi, sulfanilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, o qual pode conter 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0, S, arilo, heteroarilo, arilalquilo Ci-C6 e heteroarilalquilo Ci-C6,’ X é 0 ou NR9; R8 selecciona-se do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-C6, arilalquilo Ci-Cô, heteroarilo, heteroarilalquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6, arilalcenilo C2-C6, heteroarilalcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, arilalcinilo C2-Cê, heteroarilalcinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, hetero- ΕΡ 1 725 526/PT 2/9 cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci-Cô, heterocicloalquil-alquilo Ci-C6, carboxialquilo Ci-C6, acilo, acilalquilo Ci-C6, aciloxialquilo Ci-Cô, alcoxialquilo Ci-Cê, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo Ci-C6, aminocarbonilo, aminocarbonil-alquilo Ci-C6, acilaminoalquilo Ci-C6, ureidoalquilo Ci-C6, amino, aminoalquilo Ci-Cô, sulfoniloxilo, sulfoniloxialquilo Ci-C6, sulfonilo, sulfonilalquilo Ci-C6, sulfinilo, sulfinilalquilo Ci-C6, sulfanilalquilo Ci-Cê e sulfonilamino-alquilo Ci-C6; R7 selecciona-se do grupo consistindo em hidrogénio, sulfonilo, amino, alquilo Ci-Cê, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, onde as ditas cadeias de alquilo, alcenilo, alcinilo são opcionalmente interrompidas por um heteroátomo seleccionado de N, 0 ou S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, heterocicloalquilo, onde os ditos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo são opcionalmente fundidos ainda com 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, uma porção acilo, arilalquilo Ci-C6, heteroarilalquilo Ci-C6, arilalcenilo Ci-C6, heteroarilalcenilo Ci-C6, arilalcinilo Ci~Cs, heteroarilalcinilo Ci-Cô, cicloalquilalquilo Ci-Cô, heterocicloalquilalquilo Ci-C6, cicloalquilalcenilo Ci-C6, heterocicloalquilalcenilo Ci-C6, cicloalquilalcinilo Ci-C6, heterocicloalquilalcinilo Ci-Cê, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxialquilo Ci-C6, acilalquilo Ci-Cô, aciloxialquilo Ci—C6, alcoxialquilo Ci-C6, alcoxicarbonilalquilo Ci-C6, aminocarbonilalquilo Ci-C6, acilaminoalquilo C1-C6, ureidoalquilo Ci-C6, aminoalquilo Ci-C6, alquilamónio Ci-C6, sulfoniloxialquilo Ci-C6, sulfonilalquilo C1-C6, sulfinil-alquilo Ci-C6, sulfanilalquilo Ci-C6, sulfonilaminoalquilo Ci-Cô, aminossulfonilalquilo Ci-C6, hidroxilo, halogéneo, ciano; R9 selecciona-se do grupo consistindo em H, alquilo Ci-C6, arilalquilo Ci-C6, heteroarilalquilo Ci-C6, arilo e heteroarilo; Re e Rg podem formar em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, um anel heterocicloalquilo de 5 a 8 membros saturado ou insaturado; e n é um inteiro de 1 a 3; compreendendo o dito método os passos seguintes: ΕΡ 1 725 526/PT 3/9 Passo 1: Transformação da pirrolidina de fórmula (II) num derivado de acilo de fórmula (IV) usando um agente de acilação (III) :

   COQH + H (ii) %COCl (III) TIO, ^^OOOHC^O IR. (IV) Passo 2: Oxidação do derivado de acilo (IV), com um agente de oxidação, obtendo-se uma pirrolidona de fórmula (V): no.

   rv ^n^cooh ÇMQ k (iv) Passo 3: Transformação da pirrolidona de fórmula (V) no composto (VII) usando uma alcoxilamina, ariloxilamina ou hidroxilamina apropriada de fórmula geral (VI): O R,0-N. K CHQ 1 JR.* COQH * COOH C“U tK, (V) (VI) (VII) Passo 4: Transformação do composto (VII) com uma amina de fórmula geral (VIII) ou uma N-hidroxiamidina de fórmula geral (IX) dando assim origem aos compostos (Ia) e (Ib), ou transformando o composto (VII) primeiro num nitrilo (Vila), o qual é depois transformado numa hidroxiamidina (Vllb) que reage então com um ácido carboxilico R7-COOH para dar origem ao composto (Ic), ou esterifiçando primeiro e reduzindo depois o composto (VII) usando um agente de esterificação ou de redução apropriado, respectivamente, dando assim origem ao composto (Id): ΕΡ 1 725 526/PT 4/9 RjQ-ií ¥ c=o (VII) \ esterificação redução \ « n-M COOH

   'ÍJ' ó-o (M) y.....\Sj ^ Ο-Τ&Ο C=0 4 S, ΚΟΜΗ, R,0-W Vtí i M cr° ohn, (VHb) NH. p-,o-w N=( Rr-COQH

   ¥ C-0 R, R, (Ic>
2. 2. Método de preparação de um composto de acordo com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1:

   em que A é um grupo carbonilo -(C=0)-; B é ou um grupo amido de fórmula - (C=0)-NR3R4, ou um anel oxadiazol qualquer uma das fórmulas:

   (Xa) (Xb) ΕΡ 1 725 526/PT 5/9 R.7 selecciona-se do grupo consistindo em hidrogénio, sulfonilo, amino, alquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, onde as ditas cadeias de alquilo, alcenilo, alcinilo são opcionalmente interrompidas por um heteroátomo seleccionado a partir de N, 0 ou S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 membros saturado ou insaturado, heterocicloalquilo, onde os ditos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo são opcionalmente fundidos com 1-2 grupos adicionais cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, uma porção acilo, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, arilalcenilo Ci-C6, heteroarilalcenilo Ci-C6, arilalcinilo Ci-C6, hetero-arilalcinilo C1-C6, cicloalquilalquilo C1-C6, hetero-cicloalquilalquilo Ci-C6, cicloalquilalcenilo Ci-C6, heterocicloalquilalcenilo Ci-C6, cicloalquilalcinilo Ci-C6, heterocicloalquilalcinilo Ci-Cé, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxialquilo Ci-C6, acilalquilo Ci-C6, aciloxialquilo Ci-C6, alcoxialquilo Ci-C6, alcoxicarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonilalquilo Ci-Cê, acilaminoalquilo Ci-C6, ureidoalquilo Ci-C6, aminoalquilo Ci-C6, alquilamónio Ci~Cs, sulf oniloxialquilo C1-C6, sulf onilalquilo Ci-Cê, sulfinilalquilo Ci-C6, sulfanilalquilo Ci-C6, sulfonil-aminoalquilo Ci-C6, aminossulfonilalquilo Ci-C6, hidroxilo, halogéneo, ciano; Ri é H ou um alquilo Ci-C6; R2 selecciona-se do grupo consistindo em arilo, heteroarilo e cicloalquilo de 3 a 8 membros saturado ou insaturado; R3 e R4 seleccionam-se independentemente do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alcoxi, sulfanilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 membros saturado ou insaturado o qual pode conter de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0, S, arilo, heteroarilo, arilalquilo Ci-C6 e heteroarilalquilo Ci-C6; compreendendo o dito método os passos seguintes: Passo 1: Transformação da pirrolidina de fórmula (II) num derivado de acilo de fórmula (IV) usando um agente de acilação (III) : ΕΡ 1 725 526/PT 6/9 HO. HO fj· ^COOH c=o Ϊ Ri n>^COQH * RaCOCl H (ii) (III) (IV) Passo 2: Oxidação do derivado de acilo (IV), com um agente de oxidação, obtendo-se uma pirrolidona de fórmula (V): 110. coce

   COOH (IV) (V) Passo 3: Transformação da pirrolidona de fórmula (V) no composto (VII) usando uma alcoxilamina, ariloxilamina ou hidroxilamina apropriada de fórmula geral (VI):

   COOH R* + RjONHj

   COOH c=o t

   (VII) (V) (VI) Passo 4: Transformação do composto (VII) com uma amina de fórmula geral (VIII) ou uma N-hidroxiamidina de fórmula geral (IX) dando assim origem aos compostos (la) e (Ib), ou transformando o composto (VII) primeiro num nitrilo (Vila), o qual é depois transformado na hidroxiamidina (Vllb) que reage então com um ácido carboxilico R7-COOH para dar origem ao composto (Ic): ΕΡ 1 725 526/PT 7/9 *To->r
3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o cloreto de acilo do Passo 1 é cloreto de 1,1'-bifenil-4-carbonilo ou cloreto de 2'-metil-l,1'-bifenil-4-carbonilo.
4. 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o agente oxidante do Passo 2 é o complexo piridina-trióxido de enxofre (Py-S03) em combinação com DMSO.
5. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 4, em que a reacção é realizada na presença de trietilamina.
6. 6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que a alcoxilamina usada no Passo 3 é cloridrato de O-metil-hidroxilamina.
7. 7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que Ri é um grupo metilo, R2 é um bifenilo.
8. 8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, onde B é um grupo amido de fórmula -(C=0)-NHR5, sendo R5 um grupo arilalquilo Ci-C6. ΕΡ 1 725 526/PT 8/9
9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que R5 é um grupo feniletilo, o qual é substituído com um grupo amino ou hidroxilo.
10. 10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, onde B é um substituinte 1,2,4-oxadiazol

    (Xa)

    (Xb) sendo R7 um alquilo C1-C6 ou um cicloalquilo, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos.
11. 11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, ou 6 a 7, em que B é - (CH2)n-X-Rej onde X é O, e R8 sendo hidrogénio; e n sendo 1.
12. 12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, em que o composto é seleccionado do grupo consistindo em: . Carboxamida de (2S,4E e 4Z)-N- [ (2S)-2-hidroxi-2-feniletil] - 4- (metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidina, • O-etiloxima de (3E, 5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona, • O-metiloxima de (3Z, 5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona, • O-metiloxima de (3E,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona, • O-metiloxima de (3Z,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1, 2, 4- oxadiazol-5-il]-1-[2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona, • O-metiloxima de (3EZ, 55)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)- 5— {5—[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona, ΕΡ 1 725 526/PT 9/9 • O-metiloxima de (3Z, 50)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona, • O-metiloxima de (3E, 5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona, • O-metiloxima de (3EZ,50)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona, • O-metiloxima de (3Z, 5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2,-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona, • O-metiloxima de (3£,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona, e • O-metiloxima de {3Z/E, 5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-hidroximetil)pirrolidin-3-ona. Lisboa, 2007-12-13