JP2023533203A - セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法 - Google Patents

セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023533203A
JP2023533203A JP2022580090A JP2022580090A JP2023533203A JP 2023533203 A JP2023533203 A JP 2023533203A JP 2022580090 A JP2022580090 A JP 2022580090A JP 2022580090 A JP2022580090 A JP 2022580090A JP 2023533203 A JP2023533203 A JP 2023533203A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
trans
cyclohexyl
trifluoromethyl
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022580090A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021262810A5 (ja
Inventor
ディ アレキサンダー，マシュー
ディ コレア，マシュー
ダルビー，ディーパク
ヘザー シャロン グラント，バージニア
ハンセン，ジョシュア
サード，ロイ エル ハリス，ザ
ジェイ ホーン，エバン
ホアン，デフア
メイン，クリストファー
ノリス，スティーブン
プラントヴァン－クレニツキー，ヴェロニク
ジェイ サピエンザ，ジョン
テラニ，リダ
ダブリュー ホワイトフィールド，ブランドン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2023533203A publication Critical patent/JP2023533203A/ja
Publication of JPWO2021262810A5 publication Critical patent/JPWO2021262810A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

以下の構造：TIFF2023533203000106.tif34164（式中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＮ、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ａ、ｍ及びｎは、本明細書に定義される通りである）を有するピペリジンジオン化合物、有効量のピペリジンジオン化合物を含む組成物及びアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法が本明細書に提供される。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、２０２０年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０４３，５５５号明細書の利益を主張し、その開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
化合物、有効量のそのような化合物を含む組成物及びアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量のそのような化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。これらの方法で使用するための化合物及び組成物も本明細書に提供される。
アンドロゲン受容体シグナリングは、前立腺癌の病因に重要な役割を果たすことが知られており、他のアンドロゲン受容体陽性癌の発症に関与している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。アンドロゲン受容体と拮抗する抗アンドロゲン剤によるアンドロゲン受容体シグナリングの阻害が前立腺癌の治療に使用又は提案されている。
アンドロゲン受容体は、通常、ＨＳＰ９０などのシャペロンに結合した細胞質中に存在する（非特許文献５）。ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の結合と同時に、アンドロゲン受容体は、そのコンフォメーションを変え、核に移動し、そこでＫＬＫ３（前立腺特異抗原ＰＳＡとしても知られる）、ＴＭＰＲＳＳ２及びＫＬＫ２などの正規標的の転写を推進するアンドロゲン応答配列（ＡＲＥ）と結合する（非特許文献６；非特許文献７）。
前立腺癌（ＰＣａ）は、米国の男性の間で最も頻繁に診断される非皮膚癌の１つであり、癌死の二番目に一般的な原因であり、米国で毎年２０万を超える新たな症例及び３万を超える死亡がある。
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、進行性ＰＣａの治療の標準である。進行性ＰＣａを有する患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト又は両側精巣摘除術のいずれかによりＡＤＴを受ける。ＡＤＴへの初期の反応にもかかわらず、疾患増悪が避けられず、癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として現れる。放射線又は手術による一次治療を受ける前立腺癌を有する患者の最高３０％は、一次治療の１０年以内に転移性疾患を患うことになる。１年あたりおよそ５万人の患者が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と称される転移性疾患を患うことになる。
従来の療法と関連する毒性及び／又は副作用を減少させるか又は回避する一方、ＡＲ媒介性疾患、特に手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準的な治療に不応性であるＡＲ媒介性疾患を治療、予防及び管理する安全で有効な方法が依然として著しく必要とされている。
本願のこの項での参考文献の引用又は特定は、その参考文献が本願の従来技術であるという承認として解釈されないものとする。
Ｃｈｅｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１０：９８１－９１ Ｍｉｌｌｓ Ｉ Ｇ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４：１８７－９８ Ｔａｐｌｉｎ Ｍ Ｅ，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｏｎｃｏｌ，２００７，４：２３６－４４ Ｗｉｒｔｈ Ｍ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ，２００７，５１（２）：３０６－１３ Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ａ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，６９：３０７－１３ Ｔｒａｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４：７８７－９０ Ｍｕｒｔｈａ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃ．），１９９３，３２：６４５９－６４
以下の式（Ｉ）：
（式中、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｌ、Ｖ、ａ、ｍ及びｎは、本明細書に定義される通りである）
を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体は、対象のアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防するために有用である。
一態様において、例えば表１中など、本開示に記載される化合物が本明細書に提供される。
一態様において、有効量の、本明細書に記載される化合物と、学的に許容できる担体、賦形剤又はビヒクルとを含む医薬組成物が本明細書に提供される。一態様において、有効量の、本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容できる担体、賦形剤又はビヒクルとを含む医薬組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮又は外用投与に好適である。
一態様において、対象のアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される化合物と；薬学的に許容できる担体、賦形剤又はビヒクルとを投与することを含む方法が本明細書に提供される。一態様において、対象のアンドロゲン受容体媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される化合物と；薬学的に許容できる担体、賦形剤又はビヒクルとを投与することを含む方法が本明細書に提供される。別の態様において、アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法で使用するための化合物が本明細書に提供される。別の態様において、アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法で使用するための化合物が本明細書に提供される。
別の態様において、本明細書に記載される化合物を調製する方法が本明細書に提供される。別の態様において、本明細書に記載される化合物を調製する方法が本明細書に提供される。
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することが意図される詳細な説明及び実施例を参照して、より詳細に理解することができる。
定義
本明細書で使用される通り、用語「含む」及び「包含する」は、互換的に使用され得る。用語「含む」及び「包含する」は、言及される通り述べられる特徴又は成分の存在を明示すると解釈されるものとするが、１つ以上の特徴若しくは成分又はそれらの群の存在又は追加を除外しない。さらに、用語「含む」及び「包含する」は、用語「からなる」により包含される例を含むものとする。その結果、用語「からなる」は、用語「含む」及び「包含する」の代わりに使用されて、本発明のより具体的な実施形態を与え得る。
用語「からなる」は、主題が、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の、それがなっている述べられる特徴又は成分を有することを意味する。別の実施形態において、用語「からなる」は、それに続く列挙の範囲から、達成される技術的効果にとって必須でないものを例外として、他の特徴又は成分を排除する。
本明細書で使用される通り、用語「又は」は、あらゆる１つ又はあらゆる組合せを意味する包括的な「又は」であると解釈されるものとする。したがって、「Ａ、Ｂ又はＣ」は、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、工程又は行為の組合せが何らかの点で本質的に相互排他的である場合にのみ起こるであろう。
「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子、典型的には１～８個の炭素又はいくつかの実施形態では１～６、１～４若しくは２～６個の炭素原子を有する、飽和、部分飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の非環式炭化水素である。いくつかの実施形態において、アルキル基は、飽和アルキル基である。代表的な飽和アルキル基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル及び－ｎ－ヘキシルがあり；一方で、飽和分岐鎖アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２，３－ジメチルブチルなどがある。いくつかの実施形態において、アルキル基は、アルケニル又はアルキニル基とも称される不飽和アルキル基である。「アルケニル」基は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含むアルキル基である。「アルキニル」基は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を含むアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、とりわけ、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）及び－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）があるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であり得る。本明細書に記載されるアルキル基が「置換されている」と言われる場合、それらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるものとしての任意の置換基又は複数の置換基並びにハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ（－ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホナート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバマート；アミド；シアノ；イソシアナト；イソチオシアナト；シアナト；チオシアナト；又は－Ｂ（ＯＨ）２により置換され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基が「置換されている」と言われる場合、それらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるものとしての任意の置換基又は複数の置換基並びにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ又はフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホナート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；Ｂ（ＯＨ）２又はＯ（アルキル）アミノカルボニルにより置換され得る。
「シクロアルキル」基は、任意選択で置換され得る単一の環式環又は複数の縮合若しくは架橋環を有する、３～１０個の炭素原子の飽和又は部分飽和の環式アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有し、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３～５、３～６又は３～７の範囲である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基である。そのような飽和シクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなどの単一の環構造又は１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどの複数若しくは架橋した環構造がある。他の実施形態において、シクロアルキル基は不飽和シクロアルキル基である。非置換のシクロアルキル基の例としては、とりわけ、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルがある。シクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。そのような置換シクロアルキル基としては、例としてシクロヘキサノールなどがある。
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアンスリル）を有する６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分において、６～１４個の炭素及び他の場合には６～１２又はさらに６～１０個の炭素原子を含む。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどがある。アリール基は、置換又は非置換であり得る。句「アリール基」は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む基も含む。
「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香環系中に１～４個のヘテロ原子を環原子として有し、原子の残りが炭素原子である芳香環系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、基の環部分において、３～６個の環原子及び他の場合に６～９又はさらには６～１０個の原子を含む。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素がある。特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル－２－オニル又はイソインドリン－１－オニル）、アザインドリル（ピロロピリジル又は１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリル又は１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル及びキナゾリニル基などの基があるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であり得る。
「ヘテロシクリル」は、環炭素原子の１～４個が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群からのヘテロ原子により独立に置き換えられている芳香族（ヘテロアリールとも称される）又は非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３～１０個の環員を含むが、他のそのような基は、３～５、３～６又は３～８個の環員を有する。ヘテロシクリルは、あらゆる環原子（すなわち複素環のあらゆる炭素原子又はヘテロ原子）で他の基に結合することもできる。ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オン又はイミダゾリジン－２，４－ジオニル）基などの不飽和、部分飽和及び飽和環系を包含する。句ヘテロシクリルは、例えば、１－及び２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３－ジヒドロベンゾ［ｌ，４］ジオキシニル及びベンゾ［ｌ，３］ジオキソリルなど、縮合芳香族及び非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。その句は、非限定的にキヌクリジルなど、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系も含む。ヘテロシクリル基の代表例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニル又はイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル（例えば、インドリル－２－オニル又はイソインドリン－１－オニル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジル又は１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル又は１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわちベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリル又は１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びテトラヒドロキノリニル基があるが、これらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニル又はイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル又はテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンがある。代表的な置換ヘテロシクリル基は、非限定的に、二、三、四、五若しくは六置換であるか、又は以下に列記されるものなどの種々の置換基により二置換されるピリジル又はモルホリニル基など、一置換であるか又は２回以上置換され得る。
本明細書で使用される通り且つ特記されない限り、「シクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－シクロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、上記で定義されている。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分又はアルキル部分とシクロアルキル部分との両方で置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロへキシルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピルなどがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り且つ特記されない限り、「アラルキル」基は、式：－アルキル－アリールのラジカルであり、ここで、アルキル及びアリールは、上記で定義されている。置換アラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分又はアルキル部分とアリール部分との両方で置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基並びにインダン－４－イルエチルなど、アリール基がシクロアルキル基に縮合しているアラルキル基があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される通り且つ特記されない限り、「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクリルの基であり、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは、上記で定義されている。「ヘテロアリールアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロアリールのラジカルであり、ここで、アルキル及びヘテロアリールは、上記で定義されている。「ヘテロシクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキル及びヘテロシクロアルキルは、上記で定義されている。置換ヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分又はアルキル部分とヘテロシクリル部分との両方で置換され得る。代表的なヘテロシリルアルキル基としては、モルホリン－４－イルエチル、モルホリン－４－イルプロピル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－２－イルエチル及びインドール－２－イルプロピルがあるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基により置換された上述のアルキル基である。
「アルコキシ」基は、－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは、上記で定義されている。
「アルコキシアルキル」基は、－（アルキル）－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは、上記で定義されている。
「アミノ」基は、式：－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ＃）又は－Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立に、上記で定義されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）又はヘテロシクリルアルキル（例えば、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキル）基であり、そのそれぞれは、独立に、置換又は非置換である。
一実施形態において、「アミノ」基は、「アルキルアミノ」基であり、式：－ＮＨ－アルキル又は－Ｎ（アルキル）２のラジカルであり、ここで、各アルキルは、独立に、上記で定義されている。用語「シクロアルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」などは、用語「アルキル」がそれぞれ「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル」などに置き換えられた場合の「アルキルアミノ」に関する上記の説明と同様である。
「カルボキシ」基は、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
本明細書で使用される通り且つ特記されない限り、「アシル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）又は－Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルであり、ここで、Ｒ＃は、上記で定義されている。「ホルミル」基は、式：－Ｃ（Ｏ）Ｈのラジカルである。
本明細書で使用される通り且つ特記されない限り、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ又は－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各Ｒ＃は、独立に、上記で定義されている。
一実施形態において、「アミド」基は、式：－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ＃）２のラジカルである「アミノカルボニル」基であり、ここで、各Ｒ＃は、独立に、上記で定義されている。
一実施形態において、「アミド」基は、式：－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）、－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）Ｈ又は－Ｎ（Ｒ＃）－Ｃ（Ｏ）－（Ｒ＃）のラジカルである「アシルアミノ」基であり、ここで、各Ｒ＃は、独立に、上記で定義されている。
「スルホニルアミノ」基は、式：－ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）又は－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、上記で定義されている。
「尿素」基は、式：－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）又は－ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ２のラジカルであり、ここで、各アルキル及びＲ＃は、独立に、上記で定義された通りである。
アルキル基を例外として、本明細書に記載される基が「置換されている」と言われる場合、それらは、任意の適切な置換基又は複数の置換基により置換され得る。置換基の実例は、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施形態に見られるもの並びにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ又はフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホナート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアナート；イソチオシアナート；シアナート；チオシアナート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）又は単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル又はチアジニル）；単環式又は縮合若しくは非縮合多環式アリール又はヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキシである。
本明細書で使用される通り、用語「薬学的に許容できる塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む薬学的に許容できる非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容できる塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩又はリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）及びプロカインから作られた有機塩があるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸があるが、これらに限定されない。具体的な非毒性の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸がある。そのため、具体的な塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩及びメシル酸塩がある。他のものは、当技術分野で周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
本明細書で使用される通り且つ特記されない限り、用語「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋」は、本明細書に提供される化合物の１つの立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないであろう。２個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％超のその化合物の一方の立体異性体及び約２０重量％未満のその化合物の他方の立体異性体、約９０重量％超のその化合物の一方の立体異性体及び約１０重量％未満のその化合物の他方の立体異性体、約９５重量％超のその化合物の一方の立体異性体及び約５重量％未満のその化合物の他方の立体異性体又は約９７重量％超のその化合物の一方の立体異性体及び約３重量％未満のその化合物の他方の立体異性体を含む。化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個別のエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物として存在し得る。そのような異性体的な形態の全ては、それらの混合物を含んで、本明細書に開示される実施形態内に含まれる。
そのような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用並びにそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示される実施形態により包含される。例えば、等しい又は等しくない量の特定の化合物のエナンチオマーを含む混合物は、本明細書に開示される方法及び組成物で使用され得る。これらの異性体は、不斉合成されるか、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準的な技法を使用して分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）；Ｔｏｄｄ，Ｍ．，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１４）；Ｔｏｄａ，Ｆ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，２００７）；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００８）；Ａｈｕｊａ，Ｓ．，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１１）を参照されたい。
化合物は、Ｅ及びＺ異性体又はそれらの混合物並びにシス及びトランス異性体又はそれらの混合物を含み得ることが留意されるべきである。特定の実施形態において、化合物は、Ｅ異性体かＺ異性体のいずれかに単離される。他の実施形態において、化合物は、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡にある異性体形態の化合物を指す。異性体形態の濃度は、化合物が存在する環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、又は有機溶液若しくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。例えば、水溶液中において、ピラゾールは、互いの互変異性体と称される以下の異性体形態を示し得る。
当業者により容易に理解される通り、多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得、式（Ｉ）の化合物の全互変異性体は、本発明の範囲内にある。
本明細書に提供される化合物は、非天然の比率の原子同位元素を原子の１つ以上で含み得ることが留意されるべきである。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、硫黄－３５（３５Ｓ）若しくは炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素により放射標識され得るか、又は重水素（２Ｈ）、炭素－１３（１３Ｃ）若しくは窒素－１５（１５Ｎ）により同位体濃縮され得る。本明細書で使用される通り、「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。用語「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１種の原子を含む化合物も指し得る。用語「同位体組成」は、所与の原子に存在する各同位元素の量を指す。放射標識された化合物及び同位体濃縮された化合物は、治療剤、例えば癌治療剤、研究試薬、例えば結合アッセイ試薬及び診断薬、例えばインビボイメージング剤として有用である。放射性であるかどうかを問わず、本明細書に記載される化合物の全ての同位体変種は、本明細書に提供される実施形態の範囲内に包含されるものとする。いくつかの実施形態において、化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素－１３及び／又は窒素－１５濃縮化合物である。本明細書で使用される通り、「重水素化された」は、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄ又は２Ｈにより示される）に置き換えられた化合物を意味し、すなわち、化合物は、少なくとも１つの位置において重水素で濃縮されている。
立体異性体組成又は同位体組成とは関係なく、本明細書に言及される各化合物は、本明細書に議論される薬学的に許容できる塩のいずれの形態でも提供され得ることが理解される。同様に、同位体組成は、本明細書に言及される各化合物の立体異性体組成とは独立に変わり得ることが理解される。さらに、同位体組成は、それぞれの化合物又はその塩に存在する元素に限定されるが、それぞれの化合物の薬学的に許容できる塩の選択とは独立に他の方法で変わり得る。
描写される構造とその構造の名称との間に不一致がある場合、描写される構造により重点が置かれるものとすることが留意されるべきである。
本明細書で使用される「治療する」は、障害、疾患若しくは病態又は障害、疾患若しくは病態と関連する症状の１つ以上の全体又は一部分の緩和又はそれらの症状のさらなる進行若しくは悪化を緩徐化若しくは停止すること或いは障害、疾患又は病態自体の原因を緩和又は根絶することを意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載されるアンドロゲン受容体媒介性疾患又はその症状である。
本明細書で使用される「予防する」は、障害、疾患若しくは病態の全体若しくは一部分の発症、再発若しくは広がりを遅延させ、且つ／若しくは不可能にし；対象が障害、疾患若しくは病態を得ることを妨げ；又は障害、疾患若しくは病態を得る対象のリスクを減少させる方法を意味する。一実施形態において、障害は、本明細書に記載されるアンドロゲン受容体媒介性疾患若しくはその症状である。
化合物と関連する用語「有効量」は、本明細書に開示される、障害、疾患若しくは病態又はその症状を治療又は予防することが可能な量を意味する。
本明細書で使用される用語「対象」及び「患者」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物、一実施形態では哺乳動物、別の実施形態ではヒトを含むが、これらに限定されない動物を含む。一実施形態において、対象は、アンドロゲン受容体媒介性疾患又はその症状を有するか又は有するリスクがあるヒトである。
本明細書で使用される用語「アンドロゲン受容体」、又は「ＡＲ」、又は「ＮＲ３Ｃ４」は、テストステロン又はジヒドロテストステロンを含む男性ホルモンの結合により活性化される核ホルモン受容体を指す。用語「アンドロゲン受容体」は、ヒトアンドロゲン受容体のヌクレオチド配列又はタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ３６７、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１０２７５、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００００４４又はＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００００３５）を指し得る。
本明細書で使用される用語「ＡＲ－完全長」（ＡＲ－ＦＬ）は、Ｎ末端トランス活性化ドメイン（ＮＴＤ、エクソン１）、ＤＮＡ－結合ドメイン（ＤＢＤ、エクソン２－３）、ヒンジドメイン（エクソン４）、Ｃ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ、エクソン４－８）を含む全４種の機能ドメインを含むＡＲタンパク質を指す。
用語「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）は、患者がアンドロゲン遮断療法若しくはテストステロンを減少させる他の療法を受けている間に悪化若しくは進行する進行性前立腺癌又はホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性若しくは化学的若しくは外科的去勢抵抗性と考えられる前立腺癌を指す。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、進行中のＡＤＴ及び／又は外科的去勢にもかかわらず発症した進行性前立腺癌である。去勢抵抗性前立腺癌は、以前の外科的去勢、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ロイプロリド）又はアンタゴニスト（例えば、デガレリクス又はアバレリクス）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテタミド）、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））又はゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（イレッサ）（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、別名ＸＬ１８４））又は他の前立腺癌療法（例えば、ワクチン（シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸなど）、植物性（ＰＣ－ＳＰＥＳ）及びリアーゼ阻害剤（アビラテロン））による継続的治療にもかかわらず増加した又はより高い血清レベルの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、転移、骨転移、疼痛、リンパ節侵襲、腫瘍成長のサイズ若しくは血清マーカー増加、予後の診断マーカーの悪化又は患者の状態により証明される通り、進行若しくは悪化又は患者の健康に悪影響を与え続ける前立腺癌と定義される。
化合物
以下の式（Ｉ）：
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ及びＣ１～３アルキルから独立に選択され；
ａは、１又は２であり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１～３アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ２及びＲ３並びにそれらが結合されている炭素は、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し；
ｍは、０～８であり；
各Ｒ４は、独立に、置換若しくは非置換のＣ１～３アルキルであるか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている同一の炭素原子若しくは隣接する炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている隣接していない炭素原子と共に、置換若しくは非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキであり
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－、（Ｃ１～６アルキル）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～９アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、式中、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲＢであり；
各ＲＢは、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１～６アルキルから独立に選択され；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合されている炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキル若しくは３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｂは、０～２である）
を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
以下の式（Ｉ）：
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ及びＣ１～３アルキルから独立に選択され；
ａは、１又は２であり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１～３アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ２及びＲ３並びにそれらが結合されている炭素は、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し；
ｍは、０～８であり；
各Ｒ４は、独立に、置換若しくは非置換のＣ１～３アルキルであるか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている同一の炭素原子若しくは隣接する炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている隣接していない炭素原子と共に、置換若しくは非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキであり
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－、（Ｃ１～６アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～９アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、式中、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲＢであり；
各ＲＢは、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１～６アルキルから独立に選択され；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合されている炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキル若しくは３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｂは、０～２である）
を有する化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体が本明細書に提供される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ａは、１であり、且つＲ２及びＲ３は、両方ともＨである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ４は、置換又は非置換のメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、各Ｒ４は、メチル及びＣＦ３から独立に選択される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３又は４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１又は２である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＲＸであり、ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ－又は－（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、１～４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－又は－（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、１～４である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ－又は－（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、２又は３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、２又は３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、置換又は非置換の－（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、３又は４である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは、ＣＨである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは、Ｎである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｂは、０である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＣは、ＣＦ３、Ｃｌ又はＳＦ５である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＲＣは、ＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、メチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
各Ｒ４ｍは、独立に、水素又は置換若しくは非置換のメチルであり、置換基は、存在する場合、１～５個のハロから選択され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルである）
又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、Ｏ（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルである）
又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、Ｏ（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルである）
又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｎは、０であり；Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり、ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－又は－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１～４であり；Ｂは、ＣＨ又はＮであり；ｂは、０であり；ＲＣは、ＣＦ３、Ｃｌ又はＳＦ５であり；ＲＣは、ＣＦ３であり；且つＲ５及びＲ６は、メチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である。
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、上記に述べられた特定の実施形態の１つ以上のあらゆる組合せを含む。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物である。
表１に示される化合物は、本明細書に記載されるＡＲ媒介性アッセイで試験され、それに活性を有することが見出された。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１μＭの濃度で少なくとも約５０％以上、ＡＲタンパク質の分解をもたらす。
ピペリジンジオン化合物を製造する方法
本明細書に記載される化合物は、従来の有機合成及び市販の出発物質又は本明細書に提供される方法を使用して製造できる。限定ではなく、例として、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＢ、ＲＣ、Ｌ、Ｖ、Ｘ、ｎ、ｍ、ａ及びｂが本明細書に定義される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるスキーム及び本明細書に述べられる実施例に概説される通り調製することができる。当業者であれば、説明的なスキーム及び実施例に述べられている手順を改変して、所望の生成物に到達する方法を知っているであろうことが留意されるべきである。
スキーム１に示される通り、ＸがＮ又はＣＲＸであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である式（Ｉ）の化合物は、ピペリジン誘導体ａを、エステル中間体ｂ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基であり、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）と、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）中において、高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で反応させることにより出発して、中間体ｃを与えて調製することができる。いくつかの場合、ヨウ化物塩が使用されてこの変換が促進される（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。中間体ｃからのエステル保護基の除去（例えば、ａｌｋ＝Ｍｅ、Ｅｔ若しくは他のアルキルの場合、溶媒中の水酸化物塩基、例えばＴＨＦ及び水中のＬｉＯＨによる処理により、又はａｌｋ＝ｔｅｒｔ－ブチルの場合、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸若しくは１，４－ジオキサン中の塩化水素酸などの溶媒中の酸による処理により）により中間体ｄが与えられる。カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又は任意選択でＨＯＢｔと組み合わせたＥＤＣ若しくはＴＣＦＨ）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はＮ－メチルイミダゾール）の存在下、溶媒中において、例えばＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はそれらの混合物）、０℃～約７０℃の温度での中間体ｄとピペリジンジオン中間体ｅとのカップリングにより、ＸがＮ又はＣＲＸであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である式（Ｉ）の化合物が与えられる。代わりに、ＸがＮであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である中間体ｃは、誘導体Ｖ－Ｌ－ＬＧ（ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの適切な脱離基である）を、適切に誘導体化されたピペリジルエステル誘導体ｆ（例えば、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）と、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）中において、高温（例えば、約４０℃～約８０℃）で反応させることにより出発して、中間体ｃを与えて調製することができる。
ＸがＮであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である式（Ｉ）の化合物は、誘導体Ｖ－Ｌ－ＬＧ（ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの適切な脱離基である）を、適切に誘導体化されたピペリジル誘導体ｇと、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）中において、高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で反応させることにより、スキーム２に示される代わりのシーケンスに従っても調製することができる。いくつかの場合、ヨウ化物塩が使用されてこの変換が促進される（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。代わりに、ＸがＮ又はＣＲＸであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である式（Ｉ）の化合物は、化合物ｅを、適切に官能化されたカルボニル中間体ｈ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基である）と、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＣＭ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン中のトリエチルアミン）中において、０℃～約６０℃の温度で反応させることにより出発して、中間体ｉを与えて調製することができる。ｉ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基である）を、アミン中間体ａと、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）中において、高温（例えば、約４０℃～約８０℃）で反応させると、ＸがＮ又はＣＲＸであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である式（Ｉ）の化合物が与えられる。
アミンｇなどの中間体は、スキーム３に従って調製することができる。適切に官能化されたピペラジンｊを、エステル中間体ｂ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基であり、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）と、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）中において、高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で反応させることにより出発すると、中間体ｋが与えられる。いくつかの場合、ヨウ化物塩が使用されて、この変換が促進される（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。中間体ｋからのエステル保護基の除去（例えば、ａｌｋ＝Ｍｅ、Ｅｔ若しくは他のアルキルの場合、溶媒中の水酸化物塩基、例えばＴＨＦ及び水中のＬｉＯＨによる処理により、又はａｌｋ＝ｔｅｒｔ－ブチルの場合、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸若しくは１，４－ジオキサン中の塩化水素酸などの溶媒中の酸による処理により）により、中間体ｌが与えられる。カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又は任意選択でＨＯＢｔと組み合わせたＥＤＣ若しくはＴＣＦＨ）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はＮ－メチルイミダゾール）の存在下、溶媒中において、例えばＤＣＭ、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はそれらの混合物）、０℃～約７０℃の温度で中間体ｌをピペリジンジオン中間体ｅとカップリングさせると、アミン中間体ｇが与えられる。アミンｆなどの中間体は、中間体ｋからのＮ－保護基ＰＮの除去により調製することができる（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、溶媒中の酸、例えば室温でのジオキサン若しくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ若しくは室温でのＤＣＭ中のＴＦＡによる処理により、又はＰＮがＢｎ若しくはＣｂｚである場合、メタノール中のパラジウム炭素など、溶媒中の金属触媒による水素化により）。
ＸがＮであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であるａなどの中間体は、スキーム４に従って調製することができる。Ｖ－Ｌ－ＬＧ（ここで、Ｌは、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基である）を、アミンｎにより、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３）中において、高温（例えば、約４０℃～約１００℃）で処理すると、中間体ｏが与えられる。いくつかの場合、ヨウ化物塩が使用されて、この変換が促進される（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムなど）。中間体ｏからのＮ－保護基ＰＮの除去（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、溶媒中の酸、例えば室温でのジオキサン若しくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ若しくは室温でのＤＣＭ中のＴＦＡによる処理により、又はＰＮがＢｎ若しくはＣｂｚである場合、メタノール中のパラジウム炭素など、溶媒中の金属触媒による水素化により）により、ＸがＮであり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である中間体ａが与えられる。
ＲＺがアルコール、保護されたアルコール、脱離基又は複素環（置換ピペリジン又はピペラジンなど）であるＶ－Ｌ－ＲＺなどの中間体（例えば、中間体ｒ）は、スキーム５に従って調製することができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中において、高温、例えば約７０℃～約９０℃でのエステル中間体ｐ（ここで、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基である）の、適切に誘導体化された４－イソチオシアナトベンゾニトリル又は５－イソチオシアナトピコリノニトリルｑによる処理により、中間体ｒが与えられる。ＬＧが脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなど）であり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であるｕなどの中間体は、中間体ｓ（ここで、ＰＯは、ＴＨＰ、ＴＢＳ、アセタート又はベンジルなどのアルコール保護基である）から調製することができる。ｓ中の保護基ＰＯの除去（例えば、ＰＯがＴＨＰである場合、溶媒中の触媒酸、例えばジオキサン中のＨＣｌによる処理による）により、アルコール中間体ｔが与えられる。ｔ中のアルコール官能基の脱離基への活性化（例えば、ＬＧがＢｒである場合、ジクロロメタン中のチオニルブロミドによるｔの処理により）により、ＬＧが脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなど）であり、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－又は－（Ｃ１～４アルキル）－である中間体ｕが与えられ、それは、さらに反応されて、式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－であり、ＲＺが、保護されたアルコールＯＰＯ（例えば、ＴＨＰエーテル又はＴＢＳエーテル）である中間体ｐ、例えばａａは、スキーム６に従って調製することができる。アルコール中間体ｖ（ここで、ＰＮは、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）から出発して、求電子試薬ｗ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基であり、ＰＯは、ＴＨＰ又はＴＢＳなどの酸素保護基である）と、任意選択で触媒と共に塩基の存在下、溶媒（例えば、キシレン中のＫＯＨ及びテトラブチルアンモニウムブロミド）中において、高温、例えば７０℃～１３０℃で反応させると、中間体ｘが与えられる。ｘ中の保護基ＰＮの除去（例えば、ＰＮがＢｎである場合、メタノール中のパラジウム炭素による水素化により、又はＰＮがＢｏｃである場合、ジオキサン中のＨＣＬによる処理により）により、アミン中間体ｙが与えられる。アミンｙを、エステルｚ（ここで、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基である）と、塩基の存在下、場合によりヨウ化物塩と共に、溶媒（例えば、アセトニトリル中の炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）中において、高温（例えば、約７０℃～１３０℃）で反応させると、中間体ａａが与えられ、それは、さらに反応されて、Ｌ＝－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－の式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
Ｌが－（Ｃ１～３アルキル）－であり、ＲＺがアルコール又は保護されたアルコール（例えば、ＴＨＰエーテル又はＴＢＳエーテル）である中間体ｐ、例えばｈｈは、スキーム６に従って調製することができる。アルデヒド中間体ｂｂ（ここで、ＰＮは、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）から出発して、オレフィン化試薬と、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＴＨＦ中のエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセタート及び水素化ナトリウム）中において、０℃～６０℃の温度で反応させると、オレフィン中間体ｃｃが与えられる。触媒の存在下、溶媒（例えば、水素雰囲気下でのメタノール中のパラジウム炭素）中において、高圧（例えば、１０～１００ｐｓｉ）での水素化によるｃｃの還元により、中間体ｄｄが与えられる。エステル官能基の還元は、－７８℃～２５℃の温度において、溶媒中の還元剤（例えば、ＤＣＭ中の水素化ジイソブチルアルミニウム）による処理により達成され得、ＲＹがＨである中間体ｅｅが与えられる。代わりに、中間体ｅｅは、－７８℃～２５℃の温度での中間体ｃｃの溶媒中の還元剤（例えば、ＤＣＭ中の水素化ジイソブチルアルミニウム）による処理により調製することができ、中間体ｆｆが与えられる。触媒の存在下、溶媒（例えば、水素雰囲気下でのメタノール中のパラジウム炭素）中において、高圧（例えば１０～１００ｐｓｉ）でのｆｆの水素化により、中間体ｅｅが与えられる。ｅｅ中の保護基ＰＮの除去（例えば、ＰＮがＢｎである場合、メタノール中のパラジウム炭素による水素化により、又はＰＮがＢｏｃである場合、ジオキサン中のＨＣＬにより）により、アミン中間体ｇｇが与えられる。アミンｇｇを、エステルｚ（ここで、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基である）と、任意選択でヨウ化物塩と共に塩基の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル中の炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）中において、高温（例えば、約７０℃～１３０℃）で反応させると、ＲＹがＨ又はアルコール保護基（例えば、ＴＨＰ、ＴＢＳ又はＴｒ）である中間体ｈｈが与えられ、それは、さらに反応されて、Ｌが－（Ｃ１～３アルキル）－である式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
Ｌが－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－であり、ＲＺが複素環又はシクロアルキル基である中間体ｐ、例えばｍｍは、スキーム８に従って調製することができる。中間体ｉｉ（ここで、ＰＮ’は、アミン保護基、例えばＢｎ又はＢｏｃであり）、ＬＧは、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートである）から出発して、アルコールｊｊ（ここで、ＰＮは、アミン保護基、例えばＢｎ又はＢｏｃである）と、任意選択で触媒と共に塩基の存在下、溶媒（例えば、キシレン中のＫＯＨ及びテトラブチルアンモニウムブロミド）中において、高温（例えば、７０℃～１３０℃）で反応させると、エーテル中間体ｋｋが与えられる。ｋｋ中の保護基ＰＮ’の除去（例えば、ＰＮ’がＢｎである場合、メタノール中のパラジウム炭素による水素化により、又はＰＮがＢｏｃである場合、ジオキサン中のＨＣｌによる処理により）により、アミン中間体ｌｌが与えられる。
アミンｌｌを、エステルｚ（ここで、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基である）と、任意選択でヨウ化物塩と共に塩基の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル中の炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）中において、高温（例えば、約７０℃～１３０℃）で反応させると、中間体ｍｍが与えられ、それは、さらに反応されて、Ｌが－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－である式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－であり、ＲＺが、保護された複素環又はシクロアルキル基である特定の中間体ｐ、例えばｑｑでは、スキーム９に示される改変されたシーケンスを使用できる。アルコールｖ（ここで、ＰＮは、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）から出発して、求電子中間体ｎｎ（ここで、ＬＧは、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートであり、ＰＮ’は、Ｂｎ又はＢｏｃなどのアミン保護基である）と、任意選択で触媒と共に塩基の存在下、溶媒（例えば、キシレン中のＫＯＨ及びテトラブチルアンモニウムブロミド）中において、高温（例えば、７０℃～１３０℃）で反応させると、エーテル中間体ｏｏが与えられる。ｏｏ中の保護基ＰＮの除去（例えば、ＰＮ’がＢｎである場合、メタノール中のパラジウム炭素による水素化により、又はＰＮがＢｏｃである場合、ジオキサン中のＨＣｌによる処理により）により、アミン中間体ｐｐが与えられる。アミンｐｐを、エステルｚ（ここで、ａｌｋは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ又はｔｅｒｔ－Ｂｕなどのアルキル基であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はアルキルスルホナートなどの脱離基である）と、任意選択でヨウ化物塩と共に塩基の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル中の炭酸カリウム及びヨウ化カリウム）中において、高温（例えば、約７０℃～１３０℃）で反応させると、中間体ｑｑが与えられ、それは、さらに反応されて、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－である式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
ＸがＣＲＺである中間体ｎｎの特定の例、例えばｖｖは、スキーム１０に従って調製された。ＰＮがアミン保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｏｃ又はＣｂｚ）であるケトン中間体ｒｒの、オレフィン化試薬及び塩基による、溶媒（例えば、ＴＨＦ中のエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセタート及び水素化ナトリウム）中において０℃～６０℃の温度でのオレフィン化により、オレフィン中間体ｓｓが与えられる。触媒の存在下、溶媒（例えば、水素雰囲気下のメタノール中のパラジウム炭素）中において、高圧（例えば、１０～１００ｐｓｉ）でのｓｓの水素化により中間体ｔｔが与えられる。ｔｔ中のエステル官能基の還元は、－７８℃～２５℃の温度において、溶媒中の還元剤（例えば、ＤＣＭ中の水素化ジイソブチルアルミニウム）による処理により達成されて、中間体ｕｕが与えられる。アルコールｕｕの脱離基ＬＧへの活性化（例えば、ＬＧがＢｒである場合、ジクロロメタン及びＤＭＦ中のチオニルブロミドによる処理により、又はＬＧがトリフラートである場合、ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理により）により、中間体ｖｖが与えられ、それは、さらに反応されて、Ｌが－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－であり、ＸがＣＲＸである式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
適切に誘導体化された３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンｅは、Ｒ１－誘導体化された３－ニトロアニリンｗｗから調製されるが、それは、アミン保護基ＰＮにより保護されて（ＰＮが例えばＢｏｃである場合、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ又はＤＢＵなどの塩基の存在下において、ＴＨＦ、ＮＭＰ又はＤＭＦなどの溶媒中でのＢｏｃ２Ｏによる処理により）、中間体ｘｘが形成される。中間体ｘｘ中のニトロ基は、還元されて（Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、ＥｔＯＨ若しくはＭｅＯＨ溶媒中において還元剤、例えばＨ２による処理により；又はＥｔＯＨ及びＨ２Ｏなどの溶媒中でＦｅ及びＮＨ４Ｃｌによる処理により）、モノ保護された誘導体化されたジアニリン中間体ｙｙが与えられる。塩基の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ若しくはＮＭＰ中のＮａＨＣＯ３、ＣｓＣＯ３若しくはＫ２ＣＯ３中での高温、例えば約５０℃～約８０℃；又はＤＭＦ若しくはＮＭＰ中のＤＩＥＡ中での高温、例えば約１５０℃）中での中間体ｙｙと３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンとのカップリングと、それに続く保護基ＰＮの除去（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの溶媒中の酸による処理；又はジオキサン若しくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌによる処理）により、中間体ｅが与えられる。代わりに、中間体ｅは、中間体ｘｘ及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンの、鉄により触媒される還元カップリング（例えば、Ｚｎ、ＴＭＳＣｌ、ＦｅＣｌ２＊４Ｈ２Ｏの存在下、ＮＭＰなどの溶媒中において、高温、例えば約８０℃～約１００℃での反応により）により得られ、続いて保護基ＰＮが除去される（例えば、ＰＮがＢｏｃである場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの溶媒中の酸による処理；又はジオキサン若しくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌによる処理）。
使用方法
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、動物又はヒトにおける病態を治療、予防又は改善する医薬品として有用性を有する。本明細書に記載される化合物は、動物又はヒトにおける病態を治療、予防又は改善する医薬品としての有用性を有する。したがって、以下に述べられるこれらの疾患の治療又は予防を含む、化合物の多くの用途が本明細書に提供される。一実施形態において、本明細書に提供される方法は、有効量の化合物の、それを必要とする対象への投与を含む。
本明細書に提供される方法は、有効量の１種以上の化合物の、それを必要とする対象への投与を含む。
対象のアンドロゲン受容体（ＡＲ）媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
対象のＡＲ媒介性疾患を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される化合物に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
別の態様において、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される化合物を投与することを含む、対象のＡＲ媒介性疾患の治療又は予防に使用するための化合物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される化合物を投与することを含む、対象のＡＲ媒介性疾患の治療に使用するための化合物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される化合物を投与することを含む、対象のＡＲ媒介性疾患の予防に使用するための化合物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書の方法で使用される化合物は、本明細書に記載される化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物である。
いくつかの実施形態において、ＡＲ媒介性疾患は、ＡＲ野生型媒介性疾患である。他の実施形態において、ＡＲ媒介性疾患は、ＡＲ増幅の結果である。
特定の実施形態において、ＡＲ媒介性疾患は、前立腺癌である。そのようないくつかの実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。そのようないくつかの実施形態において、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。さらに別の実施形態において、前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、ホルモン不応性である。いくつかの実施形態において、前立腺癌は、ＡＲアンタゴニストによる治療に抵抗性がある。例えば、前立腺癌は、エンザルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ－５０９、ＯＤＭ－２０１、ＥＰＩ－００１、ＥＰＩ－５０６、ＡＺＤ－３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ－Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール又はスピロノラクトンによる治療に抵抗性がある。
ＡＲレベルを減少させる方法であって、対象に有効量の化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。細胞を有効量の化合物と接触させることを含む、インビボ、エクスビボ又はインビトロで細胞中のＡＲレベルを減少させる方法で使用するための化合物も本明細書に提供される。一実施形態において、細胞は、患者内にある。一実施形態において、細胞は、患者内にない。一実施形態において、腫瘍内の野生型ＡＲのレベルを減少させる方法であって、治療上有効な量の化合物を投与して、腫瘍内の野生型ＡＲを減少させることを含む方法が本明細書に提供される。一実施形態において、腫瘍内のＡＲ－完全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを減少させる方法であって、治療上有効な量の化合物を投与して、腫瘍内のＡＲ－完全長（ＡＲ－ＦＬ）のレベルを減少させることを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＡＲレベルは、化合物投与前のＡＲレベルと比べて減少する。いくつかの実施形態において、ＡＲレベルは、化合物投与前のＡＲレベルと比べて、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％減少する。
それを必要とする患者のＡＲのタンパク質活性を制御する方法であって、前記患者にある量の化合物を投与することを含む方法も本明細書に提供される。そのようないくつかの実施形態において、それを必要とする患者のＡＲのタンパク質活性を減少させる方法であって、前記患者にある量の化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＡＲのタンパク質活性は、化合物投与前のＡＲのタンパク質活性と比べて減少する。いくつかの実施形態において、ＡＲのタンパク質活性は、化合物投与前のＡＲのタンパク質活性と比べて、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％減少する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、方法は、ＡＲアンタゴニスト（酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、ビカルタミド及びエンザルタミドなど）、５α－レダクターゼ阻害剤（フィナステリド及びデュタステリドなど）、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤（アビラテロン酢酸エステルなど）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体（リュープロレリン及びセトロレリクスなど）及び抗ゴナドトロピン剤（酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロンなど）から選択される１種以上の第２の薬剤を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、上述の方法のいずれにも使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、上述の方法のいずれにも使用され得る。
医薬組成物及び投与経路
本明細書に提供される化合物は、対象に、経口的に、外用により又は非経口的に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、パッチ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤及び乳剤などの従来の形態の製剤で投与できる。
化合物は、対象に、経口的に、外用により又は非経口的に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、パッチ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤及び乳剤などの従来の形態の製剤で投与できる。好適な製剤は、通常利用される方法により、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒロドキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、着香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジパウダー）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）及び基材ワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）などの従来の有機又は無機添加剤を使用して調製することができる。医薬組成物中の化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベルであり得；例えば、経口及び非経口投与の両方で単位用量中に約０．００５ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約１０ｍｇ／対象の体重のｋｇである。
対象に投与される化合物の投与量は、かなり広く変動し得、医療従事者の判断を受けることができる。一般に、化合物は、１日あたり１～４回、約０．００１ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約１０ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量で投与できるが、上記の用量は、対象の年齢、体重及び病状並びに投与の種類に応じて適切に変えられ得る。一実施形態において、投与量は、約０．００１ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約５ｍｇ／対象の体重のｋｇ、約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約５ｍｇ／対象の体重のｋｇ、約０．０５ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約１ｍｇ／対象の体重のｋｇ、約０．１ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約０．７５ｍｇ／対象の体重のｋｇ又は約０．２５ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約０．５ｍｇ／対象の体重のｋｇである。一実施形態において、１投与量が１日あたり与えられる。いかなる場合にも、投与される化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤及び投与経路などの因子に依存するであろう。
別の実施形態において、約０．０１ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約３７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｍｇ／日又は約０．１ｍｇ／日～約１０ｍｇ／日の化合物の、それを必要とする対象への投与を含む、疾患又は障害の治療又は予防の方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、約０．１ｍｇ～５００ｍｇ、約１ｍｇ～２５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ又は約１ｍｇ～約１０ｍｇの化合物を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。
特定の実施形態において、約０．１ｍｇ又は１００ｍｇの化合物を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。
別の実施形態において、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ又は１４００ｍｇの化合物を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。
化合物は、１日あたり１回、２回、３回、４回以上投与できる。特定の実施形態において、１００ｍｇ以下の投与量は、１回１日量として投与され、１００ｍｇを超える投与量は、総１日量の半分に等しい量で１日２回投与される。
化合物は、簡便さの理由で経口投与できる。一実施形態において、経口投与される場合、化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施形態において、化合物は、水又はジュース（例えば、リンゴジュース又はオレンジジュース）又は任意の他の液体に分散され、溶液又は懸濁液として経口投与される。
化合物は、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、大脳内、膣内、経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、直腸内、粘膜により、吸入により又は外用により、耳、鼻、眼又は皮膚にも投与できる。投与様式は、医療従事者の判断に任せされ、ある程度病状の部位に依存し得る。
一実施形態において、追加の担体、賦形剤又はビヒクルなしに化合物を含むカプセル剤が本明細書に提供される。
別の実施形態において、有効量の化合物及び薬学的に許容できる担体又はビヒクルを含む組成物であって、薬学的に許容できる担体又はビヒクルは、賦形剤、希釈剤又はそれらの混合物を含み得る、組成物が本明細書に提供される。一実施形態において、組成物は、医薬組成物である。
組成物は、錠剤、チュアブル錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤及び懸濁剤などの形態であり得る。組成物は、用量単位中に１日量又は１日量の簡便な分数を含むように製剤でき、それらは、単一の錠剤若しくはカプセル剤又は簡便な体積の液体であり得る。一実施形態において、液剤は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。一般に、組成物の全ては、製薬化学における公知の方法に従って調製される。カプセル剤は、化合物を好適な担体又は希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することにより調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトール及びスクロースなどの糖、穀粉及び類似の食用粉末などの不活性な粉末状物質があるが、これらに限定されない。
錠剤は、直接打錠、湿式造粒又は乾式造粒により調製することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤及び崩壊剤並びに化合物を組み込んでいる。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩及び粉砂糖がある。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アラビアゴム、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む天然及び合成のゴムも簡便である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及び蝋も結合剤として作用し得る。
錠剤とパンチとがダイ内で固着することを防ぐために、滑沢剤が錠剤製剤中に必要になり得る。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸並びに水添植物油などの滑りやすい固体から選択できる。錠剤崩壊剤は、濡らされると膨潤して、錠剤を分解し、化合物を放出する物質である。それらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギン及びゴムがある。より詳細には、例えば、トウモロコシ及びバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ及びカルボキシメチルセルロース並びにラウリル硫酸ナトリウムが使用できる。錠剤は、香味料及びシーラントとしての糖又は錠剤の溶出性を調節する被膜形成保護剤により被覆できる。組成物は、例えば、マンニトールなどの物質を製剤に使用することにより、チュアブル錠剤としても製剤できる。
化合物を坐剤として投与することが望まれる場合、典型的な基剤を使用できる。カカオバターは、従来の坐剤基剤であり、蝋の添加により調節して、その融点をわずかに上げることができる。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤が広く使用されている。
化合物の効果は、適切な製剤により遅延させるか又は長期に及び得る。例えば、化合物の徐々に溶解するペレットを調製して、錠剤若しくはカプセル剤に又は緩徐放出埋込み装置として組み込むことができる。技法は、数種の異なる溶出速度のペレットを製造し、カプセルにペレットの混合物を充填することも含む。錠剤又はカプセル剤は、予測可能な期間、溶出に抵抗するフィルムにより被覆できる。化合物をゆっくりと血清に分散させることが可能な油性又は乳化されたビヒクルに化合物を溶解又は懸濁させることにより、非経口調合物ですら長時間作用型にすることができる。
列挙される実施形態
本発明は、以下の列挙される、説明のための実施形態を参照して定義され得る。
１．式Ｉ
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
ｎは、０～４であり；
各Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ及びＣ１～３アルキルから独立に選択され；
ａは、１又は２であり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１～３アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ２及びＲ３並びにそれらが結合されている炭素は、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し；
ｍは、０～８であり；
各Ｒ４は、独立に、置換若しくは非置換のＣ１～３アルキルであるか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている同一の炭素原子若しくは隣接する炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている隣接していない炭素原子と共に、置換若しくは非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－、－（Ｃ１～６アルキル）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～９アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、式中、
Ｂは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲＢであり；
各ＲＢは、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１～６アルキルから独立に選択され；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合されている炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキル若しくは３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
ｂは、０～２である）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
２．ｎは、０である、実施形態１の化合物。
３．ａは、１であり、且つＲ２及びＲ３は、両方ともＨである、実施形態１又は２の化合物。
４．各Ｒ４は、置換又は非置換のメチルである、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
５．各Ｒ４は、メチル及びＣＦ３から独立に選択される、実施形態１～４のいずれか１つの化合物。
６．ｍは、０、１、２、３又は４である、実施形態１～５のいずれか１つの化合物。
７．ｍは、１又は２である、実施形態１～５のいずれか１つの化合物。
８．Ｘは、Ｎである、実施形態１～７のいずれか１つの化合物。
９．Ｘは、ＣＲＸであり、ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物。
１０．Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ－又は－（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、１～４である、実施形態１～９のいずれか１つの化合物。
１１．Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、２又は３である、実施形態１～９のいずれか１つの化合物。
１２．Ｌは、置換又は非置換の－（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐは、３又は４である、実施形態１～９のいずれか１つの化合物。
１３．Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）Ｏ－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である、実施形態１～９のいずれか１つの化合物。
１４．Ｌは、－Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ２）－又は－（ＣＨ２）（ＣＨ２）（ＣＨ２）－である、実施形態１～９のいずれか１つの化合物。
１５．Ｂは、ＣＨである、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物。
１６．Ｂは、Ｎである、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物。
１７．ｂは、０である、実施形態１～１６のいずれか１つの化合物。
１８．ＲＣは、ＣＦ３、Ｃｌ又はＳＦ５である、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物。
１９．ＲＣは、ＣＦ３である、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物。
２０．Ｒ５及びＲ６は、メチルである、実施形態１～１９のいずれか１つの化合物。
２１．式ＩＩ
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
各Ｒ４ｍは、独立に、水素又は置換若しくは非置換のメチルであり、置換基は、存在する場合、１～５個のハロから選択され；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
Ｒｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルである）
を有する、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
２２．式ＩＩＩ
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルである）
を有する、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
２３．式ＩＶ
（式中、
ＲＮは、Ｈであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり；
Ｖは、
であり、
Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；及び
Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルである）
を有する、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
２４．表１から選択される、実施形態１の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
２５．有効量の、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体と、薬学的に許容できる担体、賦形剤又はビヒクルとを含む医薬組成物。
２６．アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物を投与することを含む方法。
２７．アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、実施形態２５の医薬組成物を投与することを含む方法。
２８．アンドロゲン媒介性疾患は、前立腺癌である、実施形態２６又は２７の方法。
２９．前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、実施形態２８の実施形態。
以下の実施例は、限定ではなく、実例として提示される。化合物は、立体化学のためのカーン・インゴルド・プレローグ則のサポートと共に化学構造の組織名を生成させる、ＣｈｅｍＢｉｏｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）に提供される自動名称発生ツールを使用して命名する。当業者は、実例に述べられる手順を改変して、所望の生成物に到達することができる。
本明細書に記載される化合物の塩は、クロマトグラフィー精製中の移動相に酸（例えば、ＴＦＡ、ギ酸又はＨＣｌ）を含めること又はクロマトグラフィー精製後、生成物を酸の溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）と撹拌することなどの標準的な方法により調製することができる。
使用した略語
実施例１：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール。アセトニトリル（９００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（４０ｇ、３４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（３３９ｇ、１．０４ｍｏｌ、３当量）の混合物に臭化ベンジル（１１９ｇ、６９８ｍｍｏｌ、２．０１当量）を滴加した。反応溶液を室温で撹拌した。４８時間後、反応混合物を濾過し、濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（７７ｇ、２６１ｍｍｏｌ、収率７５％）を薄紅色の固体として与える。粗生成物をさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １１６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．２７－７．３４（ｍ，８Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），２．３３－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン。ＴＨＦ（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（６０ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３．８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（８４．９ｇ、４０６ｍｍｏｌ、６１．５ｍＬ、２．０当量）及び水酸化ナトリウム（２００ｇ、５．００ｍｏｌ、２４．６当量）を０℃で加えた。反応溶液を６５℃に加熱した。１２時間後、反応溶液を氷水（１．０Ｌ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中２－５０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６０ｇ、１４２ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ７．３７－７．３９（ｍ，４Ｈ），．７．２８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．８９（ｍ，９Ｈ），３．２３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２Ｈ）．
ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン。メタノール（５００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６５ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に１０％パラジウム炭素（６．５ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を３回真空下で脱気して水素ガスでパージした。反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）の雰囲気下において室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮すると、ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４６ｇ）を灰白色の油として与えた。粗製物質をさらに精製せずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ ７．３４－７．３６（ｍ，１Ｈ），．４．６３－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６６（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５６（ｍ，８Ｈ），１．２９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート。アセトニトリル（１７５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（３７．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ、２６．６ｍＬ、２．０当量）、炭酸カリウム（２８．４ｇ、２０５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化カリウム（１．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応溶液を１１０℃に加熱した。１６時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中０－５０％酢酸エチル）により精製すると、メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（１８．６ｇ、５４ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４４．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ４．６３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），．３．８２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１２－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（１８．６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸エチル（１３０ｍＬ）溶液に４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応溶液を撹拌しながら９０℃に加熱した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、生じた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５０％酢酸エチル）により精製すると、４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の油として与えた。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２．５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素酸（４００ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１－２０％ＴＨＦ）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色ガラス状油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．４１（ｍ，２Ｈ）．
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．５００ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及びチオニルブロミド（３．２０１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。１２時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９－２０％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．２００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、粗製）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１８．１［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（５．ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）、メチルブロモアセタート（３．５７ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、０．２３Ｍ）を５０℃で撹拌した。１８時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０－１００％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（６．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８７．２［Ｍ＋１］＋。
メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（８．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応溶液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート（５１０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８７．５［Ｍ＋１］＋。
メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２０８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びヨウ化ナトリウム（７９ｍｇ、０．５２００ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ、０．１３Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。反応物を６０℃で撹拌した。４８時間後、反応溶液を濃縮し、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－１００％酢酸エチル）により精製すると、メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２４．０［Ｍ＋１］＋。
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。３：１水／ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート（２５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を水により希釈し、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ約４に調整した。溶液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２１８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄い橙色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０．０［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバマート。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノフェニル）カルバマート（２９０ｇ、１．３９ｍｏｌ、１当量）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２９４ｇ、１．５３ｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１５００ｍＬ、０．９３Ｍ）に炭酸水素ナトリウム（１１７ｇ、１．９ｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。１６時間後、反応溶液を２５℃に冷却し、氷水（４Ｌ）に注ぐと沈殿物が形成し、それを濾過し、乾燥させた。固体を酢酸エチル／石油エーテル（１：１、２０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバマート（４００ｇ、１．２５ｍｏｌ、収率９０％）を緑色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン。ジクロロメタン（１５００ｍＬ、０．４２Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）カルバマート（２００ｇ、６２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（７７０ｇ、６．７５ｍｏｌ、１０．８当量）を０℃で加えた。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０００ｍＬ）により希釈し、３０分間室温で撹拌し、形成した固体を濾過し、乾燥させると、粗生成物約４２０ｇをトリフルオロ酢酸塩として与えた。塩を水（６Ｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを７～８に調整した。溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（４×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１７２ｇ、３９２ｍｍｏｌ、収率６２％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８６（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．８５（ｍ，１Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２．５００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０７９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５９０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（２．３３７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（１．１５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８８－２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバマート。アセトニトリル（１．６０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）カルバマート（２４０ｇ、１．０５ｍｏｌ、１当量）の混合物にＩＢＸ（３５２ｇ、１．２６ｍｏｌ、１．２当量）を１５℃で加えた。反応物を６５℃で１時間撹拌した。２個のバッチを後処理及び精製のために合わせた。反応混合物を濾過し、フィルターを真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバマート（４７０ｇ、粗製）を白色の固体として与えた。粗製物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），２．１０－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
エチル（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アクリラート。０℃のＴＨＦ（９００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４９．６ｇ、１．２４ｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）の混合物にエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセタート（２５５ｇ、１．１４ｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－ホルミルシクロヘキシル）カルバマート（２３５ｇ、１．０３ｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を氷水（３．０Ｌ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（８００ｍＬ、５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、エチル（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アクリラート（５６０ｇ、粗製）を薄黄色の固体として与えた。物質をさらに精製せずに、さらに精製せずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６．８Ｈｚ １Ｈ），５．７５－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．０４－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．１６（ｍ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（（ｔｒａｎｓ－４－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）シクロヘキシル）カルバマート。並行する２個の反応としての反応設定である。アルゴン雰囲気下で－７８℃の化合物エチル（Ｅ）－３－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アクリラート（２８０ｇ、９４２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１．１２Ｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１．８８Ｌ、２当量）を加えた。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）により－６０℃でクエンチした。２個の反応混合物を合わせて、１０℃未満の飽和クエン酸（４．０Ｌ Ｈ２Ｏ中１．０ｋｇクエン酸）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２．０Ｌ、１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）、ブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１－０／１）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（ｔｒａｎｓ－４－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）シクロヘキシル）カルバマート（４２０ｇ、１．６４５ｍｏｌ、収率８７％）を薄黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ５．５８－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０８－１．２０（ｍ，４Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバマート。４バッチのこの反応を並行して実施した。ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（ｔｒａｎｓ－４－（（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エン－１－イル）シクロヘキシル）カルバマート（１０５ｇ、４１１ｍｍｏｌ、１当量）及びパラジウム炭素（１０．５ｇ、純度１０％）の混合物を３回脱気してＨ２でパージし、次いで混合物を２５℃で１２時間Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。４つのバッチを後処理及び精製のために合わせた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１－０／１）により精製した。白色の固体としてのｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバマート（８２ｇ、収率１９％）及びｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（３－オキソプロピル）シクロヘキシル）カルバマート（２００ｇ、収率４８％）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ４．３８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），１．９８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２２－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９５－１．０５（ｍ，４Ｈ）．
３－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－１－オール塩酸塩。２個の反応を並行して実施した。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）カルバマート（１１５ｇ、４４７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２００ｍＬ）溶液にメタノール中の４Ｍ塩化水素酸（５００ｍＬ）を加えた。反応物を１５℃で６時間撹拌した。２個のバッチを後処理及び精製のために合わせた。反応溶液を濾過し、濃縮すると、３－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－１－オール塩酸塩（１６０ｇ、収率９２％）を薄黄色の固体として与えた。その物質をさらに精製せずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｓ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８９－０．９２（ｍ，２Ｈ）．
メチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート。アセトニトリル（７５０ｍＬ）中の３－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－１－オール塩酸塩（１２０ｇ、６１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に炭酸カリウム（４２８ｇ、３．１０ｍｏｌ、５当量）及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（４４９ｇ、２．４８ｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５－１００％酢酸エチル）により精製すると、メチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート（５４ｇ、２１０ｍｍｏｌ、収率３４％）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５８．２［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。メチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート（５４ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６２．２ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．３当量）の酢酸エチル（３５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．２ｇ、４２０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－１００％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６３ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，７Ｈ），１．２９－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．０５－１．０８（ｍ，２Ｈ）．
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８００ｍＬ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．８２０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にチオニルブロミド（０．７５２ｇ、３．６２０ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５－２５％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．６５０ｇ、１．２５９ｍｍｏｌ、収率７０％）を茶色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．１［Ｍ＋１］＋。
メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４．８ｍＬ、０．２Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロプリエチルアミン（０．４６ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１８時間後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１－１０％メタノール）により精製すると、メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート（４８７ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、収率８１％）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２．３［Ｍ＋１］＋。
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。メチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセタート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の５：１ ＴＨＦ／水中の溶液（４ｍＬ、０．２Ｍ）に水酸化リチウム（５９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３当量）を与えた。反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（１０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ５に調整し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（３６４ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、収率７３％）を灰白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．５４（ｍ，８Ｈ），１．１５－１．１９（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（０．２００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．１０８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（０．１８８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を標準的な手順により精製すると、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１０８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率４０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０９－１１．５４（ｍ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．６３－１０．４０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９０－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２８－０．９７（ｍ，６Ｈ）．
実施例３：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
（Ｒ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン及び（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン。ラセミの３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（８ｇ）をキラルＳＦＣにより分離し、フラクションを３５℃未満の温度で濃縮すると２個のピークを与えた。絶対配置を振動円二色性分光法（ＶＣＤ）により決定した。（Ｒ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（２．８０ｇ、収率３５．０％、９７．７％ｅｅ）及び（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（２．９０ｇ、収率３６．３％、９７．１％ｅｅ）を茶色の固体として単離した。ＳＦＣ精製条件（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－Ｈ、２５０×３０ｍｍ ｉ．ｄ．５ｕｍ；移動相：ＡにはＣＯ２及びＢにはＥｔＯＨ：アセトニトリル＝２：１；勾配：Ｂ％＝４０％；流量：７５ｇ／分）。
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を収容しているバイアルに（Ｒ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１０７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、０．１Ｍ）、１－メチルイミダゾール（１３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８当量）及びＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（２３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を２５℃で９０分間撹拌した。反応物をジメチルスルホキシドに吸収させ、水＋０．１％トリフルオロ酢酸中の５－９５％アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸を２０分にわたり使用して半分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去すると、茶色の固体を与えた。固体をアセトニトリル：水（１：１）に吸収させ、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（０．８０ｍＬ）を加えた。溶液を凍らせ、凍結乾燥させると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率３８％）を茶色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７１，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２－３．４３（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝４．７１，１２．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．２７－１．４５（ｍ，８Ｈ）．
実施例４：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル。メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（２．ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１．３２３４ｍＬ）溶液に２－クロロ－４－イソチオシアナト－ベンゾニトリル（２．２７ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０３ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応溶液を撹拌しながら９０℃に加熱した。１８時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－５０％酢酸エチル）により精製すると、２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（２ｇ、３．９５２１ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０６．２［Ｍ＋１］＋。
２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル。２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（４．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（５．７ｍＬ）溶液にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３９．５２ｍＬ、１５８．０８ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－４０％酢酸エチル）により精製すると、２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、２．８８３ｍｍｏｌ、収率３６％）を灰白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル。ジクロロメタン（３８ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）中の２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１．５１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液にチオニルブロミド（０．５９ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－８０％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（１．１７１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、収率７９％）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．０［Ｍ＋１］＋。
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．２７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（２０８．８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１８時間後、反応溶液を真空下で濃縮し、クロロホルムと共に３回共沸させて残存水を除去すると、粗製の２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２．１９ｇ、７．８ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰白色のガラス状固体を与えた。材料をさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート。２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．６１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．７９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ、２２．０３ｍｍｏｌ、３当量）を一度に窒素下で加え、反応溶液を１５℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（８００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－２％メタノール）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．４５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率６９％）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋１］＋。
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。（３Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．３０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に酢酸中の３０％臭化水素（２ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ、３当量）を一度に窒素下で加え、反応溶液を１５℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮すると、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（３．０００ｇ、６．６０３ｍｍｏｌ、粗製）を茶色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６－９．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｂｒ ｓ，６Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（１７９．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３．１ｍＬ、０．１Ｍ）に４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（１５０．ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応溶液を６０℃に加熱した。１８時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、濾過し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１１３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４２％）を灰白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７７．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ），４．２８（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１１．４Ｈｚ），４．１８（ｂｒ ｓ，５Ｈ），３．８－３．９（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２，８．０Ｈｚ），３．３７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．７，１０．８Ｈｚ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１２．１，１７．６Ｈｚ），２．６０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１７．５Ｈｚ），２．１１（ｔｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ），１．９２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１２．１Ｈｚ），１．７２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３－１．４（ｍ，８Ｈ）．
実施例５：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（６．７０ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、１当量）と、５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（８．９４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、２当量）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、２当量）を酢酸エチル（５６ｍＬ、０．３５Ｍ）中で合わせ、密封されたチューブ中で１６時間９０℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％－１００％酢酸エチル）により精製すると、５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．５ｇ、６．４７４３ｍｍｏｌ、収率３３％）を茶色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋１］＋。
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．５０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩化水素酸（１６．２ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。３時間後、反応溶液を濃縮すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を赤味がかった油として与えた。粗製物質をさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋１］＋。
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３．２０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液にチオニルブロミド（１．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応溶液を濃縮し、粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％－８０％酢酸エチル）により精製すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２．００ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率５９％）を赤味がかった茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９．８［Ｍ＋１］＋。
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（１９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）と、ヨウ化ナトリウム（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２当量）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、６当量）をアセトニトリル（１．８ｍＬ、０．２Ｍ）中で合わせ、６０℃で加熱した。７時間後、反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製した。生成物フラクションを４ｍＬの３Ｍ ＨＣｌにより処理してから、蒸発させると２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．７３－１０．８４（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３１，４．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．０３－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｑｄ，Ｊ＝１２．１２，４．７１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．１１－１．４８（ｍ，７Ｈ）．
実施例６：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（１００．ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び（３Ｒ）－３－（３－アミノアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（４６．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）の２ドラムバイアルにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５５ｍＬ、０．３Ｍ）を加え、固体が全て溶解するまで反応溶液を撹拌した。１－メチルイミダゾール（０．１３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１０当量）、続いてＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６９．２５ｍｇ、０．２５００ｍｍｏｌ、１．５当量）、反応溶液を室温で撹拌した。２０分後、反応溶液をＤＭＳＯにより希釈して全体積４ｍＬにして濾過し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３６％）を灰白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０８．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．６７（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．０５（ｍ，７Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）．
実施例７：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
４－ブロモ－３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）アニリン。３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）アニリン（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下でＮ－ブロモスクシンイミド（１．９ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に０℃で加えた。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０－２０％酢酸エチル）により精製すると、４－ブロモ－３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）アニリン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ、収率５９％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．４－７．５（ｍ，１Ｈ），７．１－７．２（ｍ，１Ｈ），６．６－６．７（ｍ，１Ｈ），３．８－４．０（ｍ，２Ｈ）．
４－アミノ－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンゾニトリル。Ｎ－メチルピロリジノン（３０ｍＬ）中に４－ブロモ－３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）アニリン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）及びシアン化銅（Ｉ）（０．６１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を収容する１００ｍＬ丸底フラスコを撹拌しながら１８０℃に加熱した。４時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇカラム上でヘキサン中０－２０％酢酸エチル）により精製すると、４－アミノ－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４４．８［Ｍ＋１］＋。
４－イソチオシアナト－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリル。水（１０ｍＬ）中のチオホスゲン（０．９４ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を収容する１００ｍＬ丸底フラスコに橙色の溶液を与える。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－アミノ－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンゾニトリル（２．５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、４－イソチオシアナト－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリル（１．３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８６．９［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリル。メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４－イソチオシアナト－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファニル）ベンゾニトリル（１．６７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応溶液を８０℃で撹拌した。１８時間後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０－５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリルを白色固体として与えた。中間体固体をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、続いてジオキサン中の４Ｍ塩化水素酸（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、２５℃で１２時間撹拌させた。反応溶液を濃縮し、固体をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－４０％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリルを灰白色固体として与えた（０．８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１３．８［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリル。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びチオニルブロミド（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）を連続的に加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応溶液をブライン（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－１００％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリル（０．５９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率５３％）を薄茶色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７８．８［Ｍ＋１］＋。
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びヨウ化ナトリウム（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を収容する１－ドラムバイアルにアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応バイアルを撹拌しながら６０℃に加熱した。１６時間後、反応溶液をジメチルスルホキシドにより全体積３ｍＬに希釈し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（ペンタフルオロ－λ６－スルファネイル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６９．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．７－１０．９（ｍ，１Ｈ），８．４－８．５（ｍ，１Ｈ），８．３－８．４（ｍ，１Ｈ），７．９－８．０（ｍ，１Ｈ），７．０－７．１（ｍ，１Ｈ），７．０－７．０（ｍ，１Ｈ），６．８－６．９（ｍ，１Ｈ），６．４－６．５（ｍ，１Ｈ），４．５－４．６（ｍ，１Ｈ），４．２－４．３（ｍ，４Ｈ），３．８－３．９（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，５Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．３－３．４（ｍ，２Ｈ），２．８－２．９（ｍ，２Ｈ），２．７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．５－２．７（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，３Ｈ），１．８－２．０（ｍ，１Ｈ），１．７－１．８（ｍ，２Ｈ），１．５－１．６（ｍ，６Ｈ），１．３－１．４（ｍ，２Ｈ），１．２－１．３（ｍ，６Ｈ）．
実施例８：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル。５－アミノ－３－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（１０．００ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にチオホスゲン（５．９６ｍＬ、７８．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１１０℃で撹拌した。１６時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０－５０％酢酸エチル）により精製すると、３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル（８．０００ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ、収率６３％）を赤色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９６．２［Ｍ＋１］＋。
３－クロロ－５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル。メチル３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル（４．０００ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（７．７２０ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ、０．２Ｍ）中の混合物にトリエチルアミン（５．７ｍＬ、４０．８９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応溶液を９０℃で撹拌した。６時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－５０％酢酸エチル）により精製すると、３－クロロ－５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（４．０００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．３１（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，４Ｈ）．
３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル。３－クロロ－５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（４．０００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液（３０ｍＬ、０．２７Ｍ）に２Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応溶液を２５℃で撹拌した。２時間後、飽和炭酸ナトリウムの添加により、混合物のｐＨを８に調整した。水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中３３－１００％酢酸エチル）により精製すると、３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．４００ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２３．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，５Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル。３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．１５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ、１Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中の溶液にチオニルブロミド（０．６５ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物のｐＨを飽和炭酸ナトリウムにより８に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０－１００％酢酸エチル）により精製すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（２．３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、収率９３％）を赤色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６０－８．４４（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４４－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（６－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－３－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化ナトリウム（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）の混合物にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ ０．０６Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を６０℃で撹拌した。１６時間後、反応溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）により希釈し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３６％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７８．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７－１０．８０（ｍ，１Ｈ），１０．７６－１０．４６（ｍ，１Ｈ），８．８７－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．５８－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，６Ｈ），３．４３－３．２６（ｍ，６Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．２７（ｍ，８Ｈ）．
実施例９：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン。ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（６０．００ｇ、２０３．１ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン（４５０ｍＬ、０．４５Ｍ）溶液に２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１３．２８ｇ、５０７．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（１３．０９ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ、０．２当量）及び水酸化カリウム（５２．４２ｇ、９３４．２６ｍｍｏｌ、４．６当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。２４時間後、反応溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）により希釈し、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製すると、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（４０．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、収率４５％）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．１６（ｍ，２Ｈ）
ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン。ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（２０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１０．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを３回排気して水素ガスによりパージし、次いで水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下において室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮すると、ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（１１．００ｇ、４２．７４ｍｍｏｌ、収率９４％）を薄黄色の油として与えた。その物質をさらに精製せずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２０－０．９１（ｍ，４Ｈ）．
メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート。ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキサン－１－アミン（７．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２－ブロモ－２－メチル－プロパノアート（１２．５ｍＬ、１０８．７９ｍｍｏｌ、４当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（０．４５１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸カリウム（７．５１８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応容器を密封し、撹拌しながら１１０℃に加熱した。１２時間後、反応溶液を濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－８０％酢酸エチル）により精製すると、メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（８．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、収率８２％）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．４［Ｍ＋１］＋。
２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル。メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（１０．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ、０．２８Ｍ）溶液に２－クロロ－４－イソチオシアナトベンゾニトリル（１０．９ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、２当量）及びトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応溶液を８０℃で撹拌した。８時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９－２０％酢酸エチル）により精製すると、２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（８．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、収率５８％）を赤色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４２．２［Ｍ＋２３］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。２－クロロ－４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（６．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素酸（５ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で攪拌した。２時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル２０－７０％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，２Ｈ）．
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液にチオニルブロミド（２．１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。８時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－３５％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（４．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１６８ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０８７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，８Ｈ）．
実施例１０：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（５．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（６．４１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）の酢酸エチル（５０ｍＬ、０．２８Ｍ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６２ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応溶液を９０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－５０％酢酸エチル）により精製すると、５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（７．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率９０％）を茶色の油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。５－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（７．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素（５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋１］＋。
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（５．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にチオニルブロミド（１．７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。１２時間撹拌した後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－２０％酢酸エチル）により精製すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを薄黄色の固体として与えた。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１２８ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、０．０７Ｍ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化ナトリウム（０．００８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、２当量）を一度に窒素下で加えた。混合物を６０℃で撹拌した。１６時間後、反応溶液を水（８０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０８９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７６－１１．２３（ｍ，１Ｈ），１２．３１－１１．２１（ｍ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９２－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，８Ｈ）．
実施例１１：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。メチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート（１．４７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．４４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ、０．３８Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応溶液を８０℃で撹拌した。１６時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製物質を標準的な方法により精製すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．８０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、収率６９％）を茶色の固体を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。ジクロロメタン（１８ｍＬ、０．２２Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジメチルフロムアミド（１．８ｍＬ）中の５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．８０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にチオニルブロミド（１．６５０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと０℃で加えた。反応溶液を０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５－８０％酢酸エチル）により精製すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．７５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率８５％）を茶色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１６．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１２０ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１５８ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ、０．２３Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、５当量）を一度に窒素下で加えた。混合物を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（８０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．１２９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１１（ｍ，５Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０，１７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝４．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。メチル２－メチル－２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応溶液を９０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－５０％酢酸エチル）により精製すると、４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５４．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。４－（４，４－ジメチル－５－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）シクロヘキシル）－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１Ｍ塩酸（５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にチオニルブロミド（１．７ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で加え、反応溶液を徐々に室温に温めた。１２時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１５８ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ、０．０１Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０５８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２５．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，８Ｈ）．
実施例１３：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル。酢酸エチル（１００ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－イソチオシアナト－ピリジン－２－カルボニトリル（１．６００ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート（２．３２０ｇ、９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物にトリエチルアミン（２．２８ｍＬ、１６．３６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応溶液を９０℃で撹拌した。６時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０－１００％酢酸エチル）により精製すると、３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．０００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５１－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，５Ｈ），１．０６－０．８９（ｍ，３Ｈ）．
５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル。３－クロロ－５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ピコリノニトリル（２．０００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ、０．１Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中の溶液にチオニルブロミド（０．６１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加えた。反応溶液を２５℃で撹拌した。１６時間後、飽和炭酸ナトリウムの添加により反応溶液のｐＨを８に調整した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０－１００％酢酸エチル）により精製すると、５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（１．６００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率７０％）を赤色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋１］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－クロロピコリノニトリル（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１４１ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ、０．０７Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ、５当量）を一度に窒素下で加えた。混合物を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応混合物を水（８０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（５－クロロ－６－シアノピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２４－１１．２８（ｍ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０，１７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６６（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０９（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１４：２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル。メチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート（１．３１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－４－イソチオシアナトベンゾニトリル（１．０８ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌した。１８時間後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５－５０％酢酸エチル）により精製すると、２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１．２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率５９％）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．１［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾニトリル（１．２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液にチオニルブロミド（１．８８ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと０℃で加えた。１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５－３０％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（１．２１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－クロロベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１４１ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、５当量）を一度に窒素下で加えた。混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０８３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７５．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０－１１．７０（ｍ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．５８（ｍ，７Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５：２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン。３－オキソペンタン二酸（１００．０ｇ、６８４．５ｍｍｏｌ、１当量）の水（２００ｍＬ）溶液にアセトアルデヒド（１５０．８ｇ、１３６８．９ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃で加えた。反応物を２０℃で２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、フェニルメタンアミン（７４．６１ｍＬ、６８４．５ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。反応溶液を放置して室温に温め、４８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル３０００ｍＬ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン５００ｍＬで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン（２７．７０ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄色の油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｑｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
エチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）アセタート。水素化ナトリウム（８．２８３ｇ、２０７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセタート（４０．２３ｇ、１７９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－オン（３０．００ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に滴加して、反応溶液を室温に温めた。１２時間後、反応溶液を塩化アンモニウム飽和溶液の添加により中和し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２．０％酢酸エチル）（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ：０．６５）により精製し、次いでセミ分取逆相ＨＰＬＣ（水中５５－８５％アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム、２０分にわたる）により再精製した。回収したフラクションを濃縮し、水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮すると、エチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）アセタート（１１．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート。エチル２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－ベンジル－２，６－ジメチルピペリジン－４－イリデン）アセタート（５．３００ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ、１当量）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．０３７ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ、０．２３Ｍ）に１０％パラジウム炭素（１．５００ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を窒素下で加えた。反応混合物を室温において１２時間水素（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮すると残渣を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１％酢酸エチル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．６３０ｇ、８．７８４ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色の油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート。リチウムアルミニウムヒドリド（０．５００ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．６３０ｇ、８．７８０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応溶液をゆっくりと室温に１時間にわたり温めた。反応溶液を水０．５ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）及び水１．５ｍＬの添加によりクエンチした。スラリーを０．５時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を水１００ｍＬにより希釈し、酢酸エチル１００ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層をブライン１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．１８０ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．１８０ｇ、８．４７０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスフィン（３．３３２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ、０．２１Ｍ）に対するものである。反応溶液に四臭化炭素（４．２１４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を静置してゆっくりと室温に温めた。２時間後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．１６０ｇ、６．７４４ｍｍｏｌ、収率８０％）を透明で無色の油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（１２．１８ｇ、４１．２２ｍｍｏｌ、２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（６．６００ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ、１当量）のキシレン溶液（１２０ｍＬ、０．１７Ｍ）に水酸化カリウム（５．３１８ｇ、９４．８０ｍｍｏｌ、４．６当量）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．３２８ｇ、４．１２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を３０℃で攪拌した。２４時間後、反応溶液を水（２００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２．５－３％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．８００ｇ、５．２３６ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の油として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９２（ｍ，１Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．８００ｇ、５．２４０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（６０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（２．０００ｇ）を窒素下で加えた。反応物を室温において１２時間水素（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（１．８３７ｇ、５．１８０ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２３－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，１６Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，９Ｈ），１．０７－０．８７（ｍ，３Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（１．８３７ｇ、５．１８０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ、０．５Ｍ）にヨウ化カリウム（０．０８６ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２．１４８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、３当量）及びメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（３．７５ｍＬ、２５．９１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を１１０℃で撹拌した。４８時間後、反応溶液を濾過し、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．４００ｇ、５．２７９ｍｍｏｌ、粗製）を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．５［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．１６０ｇ、４．７５０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０８４ｇ、４．７５０ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ、０．４７Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロプリエチルアミン（１．６６０ｍＬ、９．５００ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を９０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ジアステレオマーの混合物を与え、それをＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ：２５０ｍｍ×３０ｍｍ．１０ｕｍ、２０％メタノール＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により分離すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（１．０６０ｇ、１．６２９ｍｍｏｌ、収率３４％）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（０．３６０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率１２％）を与えた。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）．
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（１．０６０ｇ、１．６３０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素酸（２０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応溶液を濃縮した。生じた黄色固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に吸収させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．９２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
２－クロロ－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）アセトアミド。３－（７－アミノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０００ｇ、３．８７０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ、０．２Ｍ）にトリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ、３当量）及び２－クロロアセチルクロリド（０．４６ｍＬ、５．８１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に０℃において窒素下で加えた。２時間後、反応溶液を水（１５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－１００％酢酸エチル）により精製すると、２－クロロ－Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）アセトアミド（０．７５０ｇ、２．２４０ｍｍｏｌ、収率５８％）を灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ）．
２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０８１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ、０．１Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化ナトリウム（０．０２７ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を８０℃で撹拌した。１３時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０８１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．１７－９．８９（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（０．３６０ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ、０．１２Ｍ）に１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素酸（１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で撹拌した。１４時間後、反応溶液を濃縮した。生じた固体を飽和炭酸水素塩溶液（２０ｍＬ）によりｐＨ８～９に希釈し、水性液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５１．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９２－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０６０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４８ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ、０．１１Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０４１ｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ、収率４６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），１０．６７－１０．３１（ｍ，１Ｈ），９．６７－９．３８（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート。２－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸（２．０００ｇ、７．７７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８３０ｇ、８．５５０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ、０．３８Ｍ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．９４ｍＬ、３８．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．４３０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－３０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート（２．２００ｇ、７．３２３ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４１（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート（２．２ｇ、７．３２０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にナトリウム、０℃の７０％ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドのトルエン溶液（４．０８ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液を水（２０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）により希釈した。溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－２５％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート（１．４５０ｇ、６．００８ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６５－９．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６４（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
エチル（Ｅ）－４－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ブタ－２－エノアート。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート（１．４５０ｇ、６．０１０ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン溶液（１０ｍＬ、０．６Ｍ）にエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（２．３００ｇ、６．６１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、生じた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－２０％酢酸エチル）により精製すると、エチル（Ｅ）－４－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ブタ－２－エノアート（０．８９０ｇ、２．８５８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１０Ｈ），１．３１－１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－０．９９（ｍ，４Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）カルバマート。エタノール（１６ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．８１１ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、７．５当量）の溶液に無水塩化リチウム（０．９００ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、７．５当量）を０℃で加え、溶液を１０分間撹拌した。反応溶液にエチル（Ｅ）－４－（ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ブタ－２－エノアート（０．８９０．ｇ、２．８６０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を１５℃で撹拌した。１２時間後、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）をゆっくり加えることにより反応溶液をクエンチし、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－２５％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）カルバマート（０．７５０ｇ、２．７６３ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３７（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．９４（ｍ，４Ｈ）．
４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ブタン－１－オール。ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）カルバマート（０．７５０．ｇ、２．７６０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素酸（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、５．８当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ブタン－１－オール（０．４１０ｇ、２．３９４ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６２－３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，２Ｈ）．
メチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート。メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（１．７３３ｇ、９．５７０ｍｍｏｌ、４当量）及び４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ブタン－１－オール（０．４１０．ｇ、２．３９０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９９３ｇ、７．１８０ｍｍｏｌ、３当量）及びヨウ化ナトリウム（０．０７２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応溶液を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を酢酸エチルにより希釈し、濾過し、濃縮すると、粗製のメチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート（１．０００ｇ、粗製）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７２．３［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。メチル２－（（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－メチルプロパノアート（１．０００．ｇ、２．３２０ｍｍｏｌ、１当量）及び４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５５６ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ、６．９６０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、濃縮した。生じた粗製の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－３５％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３６０ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、収率３２％）を茶色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．１［Ｍ＋１］＋。
４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ヒドロキシブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３６０．ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）及びチオニルブロミド（０．４００ｇ、１．９２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応溶液を１５℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－２０％酢酸エチル）により精製すると、４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８０ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、収率６７％）を茶色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３０．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（４－ブロモブチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０７５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．０８４ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．３当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（２０ｍＬ）により希釈し、２０：１ジクロロメタン／メタノール（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（４－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）ブチル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０３４ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２３．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７２（ｍ，８Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１１Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（９３．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）を収容している２ドラムバイアルにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６５ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、固体が全て溶解するまで撹拌した。１－メチルイミダゾール（０．２６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、続いてＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１３８．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。２０分後、反応溶液をＤＭＳＯにより全体積４ｍＬに希釈し、濾過し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８２－２．５４（ｍ，８Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．６８（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０３（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）
実施例１９：２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート。４０ｍＬバイアルにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、２当量）、メチルブロモアセタート（１．０９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、６当量）及びＴＨＦ（２０ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。反応溶液を室温で撹拌した。１８後、溶液を１００ｍＬ酢酸エチル及び１００ｍＬ水により希釈した。有機層を除き、水層を２×５０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１－５０％酢酸エチル）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．５５７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２７［Ｍ－９９］＋。
メチル（Ｒ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１０当量）をジクロロメタン（７．６ｍＬ、１Ｍ）中で合わせ、室温においてスクリューキャップのシンチレーションバイアル中で撹拌した。１時間後、溶液を濃縮して、黄色の油としてのメチル（Ｒ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（２５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率９８％）とし、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋１］＋。
メチル２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート。４－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）、メチル（Ｓ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化ナトリウム（２．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を収容している１－ドラムバイアルにアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応バイアルを撹拌しながら６０℃に加熱した。１６時間後、反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０－１００％酢酸エチル）により精製すると、メチル２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（０．６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、収率９１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６４．２［Ｍ＋１］＋。
２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸。テトラヒドロフラン／メタノール／水（３：１：１、５ｍＬ）の混合物中のメチル２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）の冷却された溶液に水酸化リチウム一水和物（０．５８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に０℃で加えた。生じた溶液を室温で撹拌した。３時間後、反応溶液を水（２０ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタン中１０％メタノール（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５１％）を与え、それを（ｗｊｉｃｈ）さらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５０．２［Ｍ＋１］＋。
２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を収容している２ドラムバイアルにアセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、固体が全て溶解するまで反応溶液を撹拌した。反応溶液に１－メチルイミダゾール（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いてＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えて、反応溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応溶液をジメチルスルホキシドにより全体積３ｍＬに希釈し、濾過し、標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．４４（ｍ，８Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄｑ，Ｊ＝４．７，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０：２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
メチル２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート。５－（３－（ｔｒａｎｓ－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（３７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル（Ｒ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタートトリフルオロ酢酸塩（４９１．３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２当量）を収容している１－ドラムバイアルにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．６１０１ｍＬ、０．２Ｍ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応溶液を撹拌しながら５５℃に加熱した。１６時間後、反応溶液を７５ｍＬ酢酸エチルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させると、黄色味を帯びた油を与えた。粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物をギ酸塩として与えた。その物質を酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、メチル２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（３１０ｍｇ、０．４６６４ｍｍｏｌ、収率６５％）にした。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５５．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １．６２（ｓ，６Ｈ）１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０３，７．９２，３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．５２－２．６９（ｍ，４Ｈ）２．８１－２．９４（ｍ，４Ｈ）２．９４－３．０３（ｍ，１Ｈ）３．２７－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．８５，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．５６－３．７０（ｍ，５Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）
２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート。メチル２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を収容している２－ドラムバイアルに１，４－ジオキサン（１ｍＬ、０．３Ｍ）を加え、続いて水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳにより残存している出発物質はない。反応溶液を濃縮し、生じた物質をジオキサンとの共沸除去により乾燥させると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（１９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率９８％）をガラス質の黄色の油として与えた。物質をさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５１．２［Ｍ＋１］＋。
２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１１２．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）を収容している１－ドラムバイアルに２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセタート（１３１．３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ、０．２Ｍ）を加え、続いて３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１－メチルイミダゾール（９８．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＤＭＳＯにより全体積２ｍＬに希釈し、濾過し、標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５３％）を灰白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５２．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，５Ｈ），３．４５－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１：２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
５－（３－（（ｔｒａｎｓ）４－（２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（６－シアノ－５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（２．０００ｇ、３．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にジオキサン中の４５Ｍ ＨＣｌ（３０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で３時間撹拌し、反応物を濃縮すると残渣を与えた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）によりｐＨ８～９に希釈し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、５－（３－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１．９４０ｇ、３．５１７ｍｍｏｌ）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）．
２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。５－（３－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１２０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９６ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）により希釈した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）－４－（２－（（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０７５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．６８－１０．５３（ｍ，１Ｈ），１０．２４－９．９５（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル。（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボキシラート（０．８８５ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、生じた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液により希釈した。水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．７５０ｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１２０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９５ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５００ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｓ，４ｓ，６Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０６４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．２７－９．８６（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．５９（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３：２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド
２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド。４－（３－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（０．０４８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１５ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド（０．０６２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２４．２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６９．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．５９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４：２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド
（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート。（Ｓ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．２６３ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６４１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．４４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．２００ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－４％メタノール）により精製すると、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．３４０ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、収率７５．９％）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．４［Ｍ＋２３］＋。
Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．３４０ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に酢酸（０．５ｍＬ）中の３３％臭化水素を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．２７０ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率９７．８％）を茶色の油として与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋１］＋。
２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド。５－（３－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１００ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）－２－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（０．０３２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、ＤＭＳＯにより希釈し、標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド（０．０６２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を緑色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７０．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５３－１０．９８（ｍ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７４－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．２，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５：２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１８０ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及び５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１８８ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３２ｍＬ、１．８２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０７８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７－１１．００（ｍ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．８０－９．５９（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２２－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．９０－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１７２ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１００ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０２６ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＤＭＳＯにより希釈し、標準的な方法により精製すると、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．０７２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６．０［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３－１０．７７（ｍ，１Ｈ），９．９７－９．６６（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９２－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート。３－（３－アミノ－５－クロロ－アニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．１６２ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．２００ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（０．２４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃に加熱した。１２時間後、反応溶液を濃縮し、水（４０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、標準的な方法により精製すると、（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．２５０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．１［Ｍ＋１］＋。
（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート。（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．２５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒ（０．５ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）中の溶液を２５℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮すると、（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．２００ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、収率９７．９％）を緑色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８．１［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。４－［３－［４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソ－イミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１７２ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１２４ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃に加熱した。１２時間後、反応溶液をＤＭＳＯにより希釈し、標準的な方法により精製すると、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．０８３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８５．０［Ｍ＋１］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，２Ｈ），１０．０１－９．６７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．４７（ｍ，７Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，３Ｈ，３．００－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート。ピリジン（２ｍＬ）中の３－（３－アミノアニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．７３７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び２－［（２Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル］酢酸（０．６００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７３７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃に加熱した。１６時間後、反応溶液を水（２５ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製残渣を標準的な方法により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１４．２［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド臭化水素酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に酢酸中３０％臭化水素（０．６０ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応溶液を濃縮すると、粗製のＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．５００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋１］＋。
２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．１２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１６時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製残渣を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２０．７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．８２－９．５６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．４０－２．９１（ｍ，６Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４２－０．９１（ｍ，６Ｈ）．
実施例２９：２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－ブロモプロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１２６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－（（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート臭化水素酸塩（０．１２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１６時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０５７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４９．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１４－１０．９４（ｍ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８２－９．５０（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９０－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４５（ｍ，７Ｈ），３．２９－３．００（ｍ，７Ｈ），２．９１－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．１５－１．８３（ｍ，７Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例３０：２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。４－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－ブロモプロポキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２５８ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．２００ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８０．３１ｍｇ、０．４８００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（３－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０５９ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１４．１％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６５．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．３２－３．００（ｍ，８Ｈ），２．９０－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１：Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド
（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート。（Ｒ）－２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（０．１２８ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１１．３４ｍｇ、０．８２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル（１００．ｍｇ、０．４１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ））で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．２６００ｍｍｏｌ、収率６３％）を茶色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３９．３［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。（３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．４７０ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で攪拌した。１２時間後、反応溶液を濃縮すると、粗製のＮ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．３８０ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．２［Ｍ＋１］＋。
Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド。５－（３－（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．２１３ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１８０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（０．０６８ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標準的な方法により精製すると、Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．０５９ｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ、収率１６％）を緑色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７７．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２２（ｍ，８Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例３２：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１５０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０７９ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（０．０８６ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０６８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率３３．４％）を灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２４．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．７３－１０．６２（ｍ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）プロピル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．０９０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０９４ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロポキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０５９ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率４４％）を灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２５．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．５４－１０．３８（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１５－１．００（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４：２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－ブロモエトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２１３ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）アセトアミド（０．１８０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にヨウ化カリウム（６８．１６ｍｇ、０．４１００ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率１３％）を緑色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７６．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９－１０．７９（ｍ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，８Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－４－イル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１２０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．１２９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１９ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０３３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（０．０８６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４７％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３６－１０．０５（ｍ，１Ｈ），９．２５－９．００（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，５Ｈ），２．８４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４７－１．２７（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１２０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６５ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（０．０７０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０７１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４２－１０．１２（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩。２ ２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（１００．ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノ－５－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５２．５２ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）を収容するフラスコにＭｅＣＮ（１ｍＬ）、１－メチルイミダゾール（０．０５ｍＬ、０．６６００ｍｍｏｌ）及びＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９２．３４ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）により希釈し、標準的な方法により精製すると、Ｎ－（３－クロロ－５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）アセトアミド塩酸塩（７６．９ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ、収率５２％）を灰色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８４４．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１１．６２Ｈｚ，５Ｈ），３．７４－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，４Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．０１－１．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド。２ ２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（４２．９ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）を収容しているフラスコにＭｅＣＮ（１ｍＬ）、１－メチルイミダゾール（０．０５ｍＬ、０．６６００ｍｍｏｌ）及びＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９２．３４ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）により希釈し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩（７０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４９％）を灰白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２７．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．０２－１．１５（ｍ，３Ｈ）．
実施例３９：２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩。２ ２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．１６００ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノ－４－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（４２．９ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）を収容しているフラスコにＭｅＣＮ（１ｍＬ）、１－メチルイミダゾール（０．０５ｍＬ、０．６６００ｍｍｏｌ）及びＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９２．３４ｍｇ、０．３３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）により希釈し、標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）プロピル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩塩酸塩（６６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２７．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．５４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．６８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．３１（ｍ，８Ｈ），１．０２－１．１６（ｍ，３Ｈ）．
実施例４０：２－（（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。２－（（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（４０．ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）を３ ３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１６．２ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（０．０３ｍＬ、０．３１００ｍｍｏｌ）、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（３８．０１ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）並びにＭｅＣＮ（０．７７３８ｍＬ）及びＤＭＦ（０．７７３８ｍＬ）と合わせ、反応物を２５℃で攪拌した。１８時間後、反応溶液を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１６％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．９－１１．０（ｍ，１Ｈ），１０．６－１０．８（ｍ，１Ｈ），９．５－９．７（ｍ，１Ｈ），８．２－８．３（ｍ，１Ｈ），８．０－８．２（ｍ，１Ｈ），７．８－８．０（ｍ，１Ｈ），６．９－７．０（ｍ，２Ｈ），６．７－６．８（ｍ，１Ｈ），６．２－６．４（ｍ，１Ｈ），４．４－４．７（ｍ，６Ｈ），４．２－４．２（ｍ，１Ｈ），３．７－３．９（ｍ，３Ｈ），３．６－３．７（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，２Ｈ），３．０－３．１（ｍ，２Ｈ），２．６－２．９（ｍ，３Ｈ），２．５－２．６（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，３Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．６－１．７（ｍ，２Ｈ），１．４－１．５（ｍ，６Ｈ），１．２－１．３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４１：２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（５．０００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．８５０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．９２０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．０１ｍＬ、２３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１５３９．８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５２．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６２－１１．１５（ｍ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．８７－９．６３（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例４２：２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）酢酸（５．０００ｇ、７．６８５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．８５３ｇ、８．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２．９２２ｇ、７．６８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（Ｒ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（４．５９４ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ、収率７０％）を灰白色固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．７６－９．５６（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．０８０ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０４２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（０．０９８ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で撹拌した。１２時間後、反応溶液を水（３０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０４８ｇ、０．０５５５ｍｍｏｌ、収率４３％）を緑色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２６．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４８－９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４４：２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のキシレン（３０ｍＬ）溶液に（ｔｒａｎｓ４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（３．１１ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３４０ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．４７９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃に２４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を除き、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、薄黄色固体を与えた。固体を酢酸エチルに吸収させ、シリカゲルカラムで２０００ｍＬにわたりヘキサン中０－７５％酢酸エチルを使用して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．７９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（２．６５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内の空気を排気し、水素（３×、１５ｐｓｉ、バルーン）で置換した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過した。フィルターケーキをさらなるメタノールで洗浄した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率９７％）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（１．７１８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７９ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３１２ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を除き、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７３０ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７ｍＬ）溶液に４－イソチオシアナト－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．３６０ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８２７ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密封し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。５ｍＬのブラインを加えて、エマルションを減少させた。有機層を除き、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、泡立った濃い橙色の半固体を与えた。固体を酢酸エチルに吸収させ、シリカゲルカラムで１０００ｍＬにわたりヘキサン中０－１００％酢酸エチルを使用して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（３９６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率３８％）を泡立った橙色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５９．２［Ｍ－９９］＋。
４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩。４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、ＨＣｌ（３９５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、収率１１０％）の１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性有機液を減圧下で除去すると、４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（３９５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を泡立った橙色の半固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５９．２［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。４－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（６８．８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ、０．０９Ｍ）にジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０２７ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応溶液を８０℃で撹拌した。２２時間後、反応溶液を水（５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率３７％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．７－１０．９（ｍ，１Ｈ），１０．２－１０．４（ｍ，１Ｈ），８．３－８．４（ｍ，１Ｈ），８．２－８．２（ｍ，１Ｈ），７．９－８．０（ｍ，１Ｈ），７．０－７．１（ｍ，１Ｈ），６．９－７．０（ｍ，１Ｈ），６．７－６．９（ｍ，１Ｈ），６．４－６．５（ｍ，１Ｈ），４．２－４．３（ｍ，１Ｈ），３．９－４．２（ｍ，２Ｈ），３．８－３．９（ｍ，２Ｈ），３．２－３．３（ｍ，３Ｈ），２．７－２．９（ｍ，３Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．２－２．３（ｍ，２Ｈ），２．０－２．２（ｍ，４Ｈ），１．９－２．０（ｍ，２Ｈ），１．６－１．８（ｍ，３Ｈ），１．５－１．６（ｍ，６Ｈ），１．４－１．５（ｍ，１Ｈ），１．３－１．４（ｍ，２Ｈ），１．２－１．３（ｍ，２Ｈ）．
実施例４５：２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド
２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（２ｍＬ）中の２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）酢酸（０．１００ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０４２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（０．０２ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃に加熱した。８時間後、反応溶液を水（８０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を標準的な方法により精製すると、２－（（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド（０．０７０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８２７．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４６：２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．８１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のキシレン（３０ｍＬ）溶液に（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（３．１１ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３４０ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．４７９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃に２４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を除き、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、薄黄色固体を与えた。固体を酢酸エチルに吸収させ、シリカゲルカラムで２０００ｍＬにわたりヘキサン中０－７５％酢酸エチルを使用して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．７９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（２．６５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（５００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ内の空気を排気し、水素（３×、１５ｐｓｉ、バルーン）で置換した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過した。フィルターケーキをさらなるメタノールで洗浄した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率９７％）を薄黄色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－アミノシクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．７２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にメチル２－ブロモ－２－メチルプロパノアート（１．７１８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７９ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３１２ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を除き、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を黄色の油として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６３．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート。ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４ｍＬ）溶液に５－イソチオシアナト－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．７２８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６６５ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密封し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。数ｍＬのブラインを加えてエマルションを減少させた。有機層を除き、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液をとり、揮発性有機液を減圧下で除去すると、泡立った濃い橙色の半固体を与えた。固体を酢酸エチルに吸収させ、シリカゲルカラムで１８００ｍＬにわたってヘキサン中０－１００％酢酸エチルを使用して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．１０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ、収率５２％）を泡立った薄橙色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０．２［Ｍ－９９］＋。
５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．１０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。反応物を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性有機液を減圧下で除去すると、５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル塩酸塩（１．０８ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）を泡立った橙色の半固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０．２［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセタート。５－（３－（（ｔｒａｎｓ）－４－（２－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）エトキシ）シクロヘキシル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル、ＨＣｌ（１．０８ｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．７５８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（１．３３８ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、７０℃で１８時間撹拌した。揮発性有機液を減圧下で除去すると、橙色の固体を与えた。固体をジクロロメタンに吸収させ、シリカゲルカラムで２２００ｍＬにわたりヘキサン中０－１００％酢酸エチルを使用して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性有機液を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセタート（０．９９７ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ、収率８２％）を泡立った橙色の半固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７４．２［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）アセタート（１．０ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）を収容しているフラスコにＨＣｌ（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性有機液を減圧下で除去すると、２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（１．１４ｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）を薄茶色の固体として与え、それをさらに精製せずに先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１８．２［Ｍ＋１］＋。
２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩。２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に３－（（３－アミノフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（４０．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．０４９ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（８６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及び１ｍＬ ＤＭＦを加え、反応溶液を室温で撹拌した。１８時間後、反応溶液をＤＭＳＯにより希釈し、標準的な方法により精製すると、２－（４－（２－（（（ｔｒａｎｓ）－４－（３－（６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）アセトアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１９．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０－７．１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８－６．８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ），４．０－４．２（ｍ，１Ｈ），３．８－３．９（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．４－３．６（ｍ，３Ｈ），３．３－３．４（ｍ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，１Ｈ），３．０－３．２（ｍ，１Ｈ），２．７－２．９（ｍ，３Ｈ），２．６－２．６（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，４Ｈ），１．８－２．０（ｍ，２Ｈ），１．６－１．８（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．４－１．５（ｍ，１Ｈ），１．３－１．４（ｍ，２Ｈ）．
アッセイ
細胞ベースアッセイ
ＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイ。試験化合物を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＣｅｌｌＢｉｎｄ ９６ウェルクリアボトムプレート（カタログ番号３３００）にアコースティックディスペンサーを使用して事前分注して、各化合物で１：３希釈の１０点の濃度系列を作った。各化合物の最終的な最高濃度は５μＭであった。０．１％の最終濃度のＤＭＳＯを対照として使用した。８％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を有するＤＭＥＭ中で培養したＶＣａＰ細胞を２００μＬ体積中のウェルあたり５０Ｋ細胞で化合物プレートに播種し、ＣＯ２インキュベーター内において２４時間３７℃でインキュベートした。培地を注意深く細胞から除き、プレートを氷上に配置した。１００μＬのＣｅｌｌ Ｓｉｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの氷冷１ｘ細胞溶解緩衝液（カタログ番号９８０３）を細胞の各ウェルに加え、プレートを４℃において攪拌器上で１時間インキュベートした。１５μＬの細胞溶解物を、ＰａｔｈＳｃａｎ Ｔｏｔａｌ Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＡＲ ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号１２５８０）を使用したＡＲ ＥＬＩＳＡ検出に使用した。化合物処理されたウェル中のＡＲレベルをＤＭＳＯ対照のものに正規化し、制御のパーセント（ＰｏＣ）（ｙ）として表した。４パラメーターロジスティックモデル（シグモイダル用量－応答モデル）を使用して、以下の式を利用して、化合物のＤＣ５０及びＥＣ５０を決定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ（化合物処理に反応したＤＭＳＯ対照に正規化した最低ＡＲレベル、カーブフィットにより決定）
Ｂ＝ＹＭａｘ（カーブフィットにより決定した最大ＡＲレベル）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒル勾配
ｘ＝化合物濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（ＹＭａｘ－ＹＭｉｎ）／２の場合の化合物の濃度
ＤＣ５０＝ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％（５０％ＡＲ分解）の場合の化合物の濃度
ｙ＝ＤＭＳＯ対照に正規化したＡＲタンパク質レベル
Ｙ値と称される、化合物処理に反応したＤＭＳＯ対照に正規化した最低ＡＲレベル測定値を使用して、化合物により媒介されるＡＲ分解効率を特性化した。
表１中の化合物のそれぞれをＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイで試験し、それにおいて活性を有することが見出された。表１中の化合物の全ては、ＤＣ５０＜１μＭ及びＹ＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有することが示された。
前立腺癌細胞増殖アッセイ。ＶＣＡＰ又はＥＮＺＲ細胞をウェルあたり１０Ｋ細胞で９６ウェルＣｅｌｌＢｉｎｄ（Ｃｏｓｔａｒ）プレート中において、ＤＭＥＭ＋８％ＦＢＳ培地を使用して播種した。細胞を一晩３７℃でインキュベートし、試験化合物を段階希釈してウェルに加えた。７日間のインキュベーション後、アッセイ培地を倒置により除去し、プレートを一晩－８０℃で凍結させた。プレートを室温で解凍し、１００μＬ脱イオン水（ｄｄＨ２Ｏ）を各ウェルに加えた。プレートを３７℃において非ＣＯ２インキュベーター内で１時間インキュベートし、次いで－８０℃で一晩凍結させた。プレートを室温に解凍し、１００－μＬ ＴＮＥ緩衝液（ＮａＣｌ、Ｔｒｉｓ、ＥＤＴＡ）＋Ｈｏｅｓｃｈｔ染料（１．０ｍｇ／ｍｌ、１：４００）を各ウェルに加えた。蛍光シグナルを４６０ｎｍで測定した。全てのデータをＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージとして正規化した。４パラメーターロジスティックモデル（シグモイダル用量－応答モデル）を使用して、以下の式を利用して、化合物のＧＩ５０値を決定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
Ａ＝ＹＭｉｎ（カーブフィットにより決定した、化合物処理に反応したＤＭＳＯ対照に正規化した発光単位での最低細胞生存率）
Ｂ＝ＹＭａｘ（カーブフィットにより決定したＤＭＳＯ対照に正規化した発光単位として測定した最大細胞生存率）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝ヒル勾配
ＧＩ５０＝Ｙ＝（ＹＭａｘ＋Ｙｔ０）／２の場合の化合物の濃度
ＥＣ５０＝ｙ＝（ＹＭａｘ－ＹＭｉｎ）／２の場合の化合物の濃度
ＩＣ５０＝Ｙ＝ＤＭＳＯ対照の５０％の場合の化合物の濃度
ｙ＝発光単位として測定し、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージとして正規化した細胞生存率
ｔ０＝化合物を加えた時間
Ｙｔ０＝ｔ０でのｙの値
本明細書に提供された化合物は、前立腺癌細胞増殖アッセイで試験されたか又は試験される予定であり、それにおいて活性を有すると示したか又は示すであろう。
インビボアッセイ
ＡＲ分解アッセイ。インビボＡＲ分解アッセイを、ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片腫瘍を有するＮＳＧマウスで実施した。雄のＮＳＧマウスにＶＣａＰ細胞を右肢上の脇腹領域に接種した。動物の接種後、腫瘍をおよそ５００ｍｍ３まで成長させてから無作為割付した。無作為割付された動物に、２０％Ｌａｂｒａｓｏｌ、８０％２５ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ３中に製剤された試験化合物を投与した。化合物を１日１回３日間経口投与した。化合物投与の最後の投与後、血漿及び腫瘍を収集し、ＡＲ分解アッセイのために処理した。ウェスタンブロット分析を使用して、腫瘍内ＡＲレベルを測定した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して統計分析を実施した。
本明細書に提供される化合物は、インビボＡＲ分解アッセイで試験されたか又は試験される予定であり、それにおいて活性を有すると示されたか又は示されるであろう。
ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片モデル。異種移植片試験を、ＶＣａＰ前立腺癌異種移植片腫瘍を有する雄のＮＳＧマウスで実施した。雄のＮＳＧマウスにＶＣａＰ細胞を右後肢上の脇腹領域に皮下接種した。動物の接種後、腫瘍をおよそ２００ｍｍ３に成長させてから、無作為割付した。無作為割付中、７５～２５０ｍｍ３の範囲のＶＣａＰ腫瘍を有するマウスをプールし、種々の処置群に無作為割付した。２０％Ｌａｂｒａｓｏｌ、８０％２５ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ３中に製剤された試験化合物を５ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。化合物を、試験の継続期間中、１日１回経口投与した。カリパスを使用して腫瘍を週に２回測定し、腫瘍体積を、式Ｗ２×Ｌ／２を使用して計算した。一元又は二元の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して統計分析を実施した。
本明細書に提供される化合物は、ＶＣＡＰ前立腺癌異種移植片モデルで試験されたか又は試験される予定であり、モデルにおける前立腺癌の治療法として有効であると示されたか又は示されるであろう。
活性表
表１中の化合物のそれぞれを、上記に示されるＡＲ分解アッセイの１つ以上、例えばＶＣＡＰ ＡＲ分解アッセイで試験し、それにおいて活性を有することが見出された。
表１中の化合物の全ては、ＤＣ５０≦１μＭ及びＹ＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有することが示され、化合物の一部は、ＤＣ５０値Ｃ：ＤＣ５０≦０．００５μＭ、一部は、ＤＣ５０値Ｂ：０．００５μＭ＜ＤＣ５０≦０．０１０μＭを有し、他の化合物は、ＤＣ５０値Ａ：０．０１０μＭ＜ＤＣ５０≦０．１μＭを有する。
さらに、化合物は、ＡＲ分解効率Ｙ値＜ＤＭＳＯ対照の５０％を有することが示され、化合物の一部は、０＜Ｙ≦１５％（＊で示す）を有し、化合物の一部は１５％＜Ｙ≦２０％（＊＊で示す）を有し、他の化合物は２５％＜Ｙ＜５０％（＊＊＊で示す）を有する。
いくつかの参考文献が引用されたが、その開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    ［式中、
    ＲＮは、Ｈであり；
    ｎは、０～４であり；
    各Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ及びＣ１～３アルキルから独立に選択され；
    ａは、１又は２であり；
    Ｒ２及びＲ３は、Ｈ及びＣ１～３アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ２及びＲ３並びにそれらが結合されている炭素は、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成し；
    ｍは、０～８であり；
    各Ｒ４は、独立に、置換若しくは非置換のＣ１～３アルキルであるか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている同一の炭素原子若しくは隣接する炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキルを形成するか、又は２個のＲ４基は、それらが結合されている隣接していない炭素原子と共に、置換若しくは非置換の４～７員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
    ＲＸは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
    Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）－、－（Ｃ１～６アルキル）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～９アルキル）－であり；
    Ｖは、
    であって、式中、
    Ｂは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲＢであり；
    各ＲＢは、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１～６アルキルから独立に選択され；
    ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；
    Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合されている炭素原子と共に、置換若しくは非置換のＣ３～６シクロアルキル若しくは３～６員ヘテロシクリルを形成し；及び
    ｂは、０～２である］
    の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
  2. ｎが、０であり、ａは、１であり、且つＲ２及びＲ３は、両方ともＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒ４が、メチル及びＣＦ３から独立に選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ｍが、０、１、２、３又は４である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが、Ｎ又はＣＲＸであり、ＲＸが、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌが、置換又は非置換の－Ｏ（ＣＨ２）ｐ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ－又は－（ＣＨ２）ｐ－であり、及びｐが、１～４である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｂが、ＣＨ又はＮである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＲＣが、ＣＦ３、Ｃｌ又はＳＦ５である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５及びＲ６が、メチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式ＩＩ
    ［式中、
    ＲＮは、Ｈであり；
    各Ｒ４ｍは、独立に、水素又は置換若しくは非置換のメチルであり、置換基は、存在する場合、１～５個のハロから選択され；
    Ｘは、Ｎ又はＣＲＸであり；
    Ｒｘは、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）又は－（Ｃ１～９アルキル）であり；
    Ｌは、置換又は非置換の－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）－、－Ｏ（Ｃ１～３アルキル）Ｏ－又は－（Ｃ１～４アルキル）－であり；
    Ｖは、
    であり、
    Ｂは、Ｎ又はＣＨであり；
    ＲＣは、ハロゲン、ＣＦ３又はＳＦ５であり；及び
    Ｒ５及びＲ６は、Ｃ１～３アルキルである］
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
  11. 表１から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体。
  12. 有効量の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、互変異性体、アイソトポログ若しくは立体異性体と、薬学的に許容できる担体、賦形剤又はビヒクルとを含む、医薬組成物。
  13. アンドロゲン受容体媒介性疾患の治療の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  14. 前記アンドロゲン媒介性疾患が、前立腺癌である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である、請求項１４に記載の方法。
JP2022580090A 2020-06-24 2021-06-23 セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法 Pending JP2023533203A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063043555P 2020-06-24 2020-06-24
US63/043,555 2020-06-24
PCT/US2021/038618 WO2021262810A1 (en) 2020-06-24 2021-06-23 Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023533203A true JP2023533203A (ja) 2023-08-02
JPWO2021262810A5 JPWO2021262810A5 (ja) 2024-06-07

Family

ID=79032408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022580090A Pending JP2023533203A (ja) 2020-06-24 2021-06-23 セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11634407B2 (ja)
EP (1) EP4171566A4 (ja)
JP (1) JP2023533203A (ja)
KR (1) KR20230027066A (ja)
CN (1) CN115835866A (ja)
AR (1) AR122723A1 (ja)
AU (1) AU2021296833A1 (ja)
BR (1) BR112022025933A2 (ja)
CA (1) CA3182325A1 (ja)
CL (1) CL2022003719A1 (ja)
CO (1) CO2022018653A2 (ja)
IL (1) IL299256A (ja)
MX (1) MX2022015757A (ja)
TW (1) TW202216680A (ja)
WO (1) WO2021262810A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022012110A2 (pt) 2019-12-19 2022-12-13 Arvinas Operations Inc Compostos e métodos para a degradação direcionada de receptor androgênico
IL297762A (en) 2020-05-09 2022-12-01 Arvinas Operations Inc Methods for producing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms including it
WO2021262815A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Celgene Corporation Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN115955979A (zh) 2020-06-24 2023-04-11 新基公司 Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法
CN115835866A (zh) 2020-06-24 2023-03-21 新基公司 Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法
WO2024054832A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Innovo Therapeutics, Inc. CK1α AND DUAL CK1α / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101032483B (zh) * 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
EP3455218A4 (en) * 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2020051260A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
CA3124130A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11325889B2 (en) 2018-12-19 2022-05-10 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2021262815A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Celgene Corporation Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN115955979A (zh) 2020-06-24 2023-04-11 新基公司 Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法
CN115835866A (zh) 2020-06-24 2023-03-21 新基公司 Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021262810A1 (en) 2021-12-30
US11634407B2 (en) 2023-04-25
US20230242509A1 (en) 2023-08-03
AU2021296833A1 (en) 2023-01-19
KR20230027066A (ko) 2023-02-27
CA3182325A1 (en) 2021-12-30
MX2022015757A (es) 2023-01-19
BR112022025933A2 (pt) 2023-01-10
IL299256A (en) 2023-02-01
US20210403454A1 (en) 2021-12-30
EP4171566A4 (en) 2024-07-24
CO2022018653A2 (es) 2023-03-27
CN115835866A (zh) 2023-03-21
CL2022003719A1 (es) 2023-05-12
TW202216680A (zh) 2022-05-01
EP4171566A1 (en) 2023-05-03
AR122723A1 (es) 2022-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11634407B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
KR20210118816A (ko) 치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법
US11325889B2 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11739075B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11560371B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2024526191A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
JP2024526182A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法
WO2022272053A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240530

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240530