制备吡咯烷肟的方法
发明概述
本发明涉及制备通式(I)吡咯烷肟的新合成方法。通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防未足月产、早产和痛经。
发明领域
本发明涉及制备通式(I)的吡咯烷肟的新合成方法:
A是羰基-(C=O)-,
B选自取代或未取代的二唑环、通式为-(C=O)-NR3R4的酰氨基和-(CH2)n-X-R8,
R1是H或未取代或取代的C1-C6-烷基。优选R1是甲基,
R2选自未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的饱和或不饱和3-8-元环烷基。更优选的是芳基,尤其是任选被取代的,例如被另一个苯基取代的苯基(因此提供联苯部分)。
R3和R4独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的硫烷基(sulfanyl)、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、未取代或取代的饱和或不饱和的可含有1到3个选自N、O、S的杂原子的3-8-元环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C1-C6-烷基芳基、未取代或取代的C1-C6-烷基杂芳基。
R8选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基芳基、杂芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C2-C6-烯基、C2-C6-烯基芳基、C2-C6-烯基杂芳基、C2-C6-炔基、C2-C6-炔基芳基、C2-C6-炔基杂芳基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、C1-C6-烷基环烷基、C1-C6-烷基杂环烷基、C1-C6-烷基羧基、酰基、C1-C6-烷基酰基、C1-C6-烷基酰氧基、C1-C6-烷基烷氧基、烷氧基羰基、C1-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基酰基氨基、C1-C6-烷基脲基、氨基、C1-C6-烷基氨基、磺酰氧基(sulfonyloxy)、C1-C6-烷基磺酰氧基、磺酰基(sulfonyl)、C1-C6-烷基磺酰基、亚磺酰基(sulfinyl)、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基硫烷基和C1-C6-烷基磺酰基氨基;
X选自O和NR9;
R9选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、芳基和杂芳基;
R8和R9可与它们连接的N原子一起形成5-8元饱和或不饱和的杂环烷基环;
n是1到3的整数。
优选的吡咯烷衍生物是其中R1是甲基、R2是取代或未取代的联苯基的通式I的化合物。
依据一个具体的实施方式,B是通式为-(C=O)NHR5的酰氨基,其中R5是未取代或取代的C1-C6-烷基芳基,例如任选被包括氨基或羟基的亲水部分取代的苯乙基。
依据另一个具体实施方式,取代基B是依据以下方式(Xa)或(Xb)的可以连接在吡咯烷环上的1,2,4-二唑取代基:
在所述通式(Xa)和(Xb)中,R7选自氢、磺酰基、氨基、未取代或取代的C1-C6-烷基、未取代或取代的C2-C6-烯基、未取代或取代的C2-C6-炔基,其中所述烷基、烯基、炔基链可以被选自N、O或S的杂原子中断,未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的饱和或不饱和的3-8-元环烷基、未取代或取代的杂环烷基,其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可与1-2个其它环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合,酰基部分、未取代或取代的C1-C6-烷基芳基、未取代或取代的C1-C6-烷基杂芳基、未取代或取代的C1-C6-烯基芳基、未取代或取代的C1-C6-烯基杂芳基、未取代或取代的C1-C6-炔基芳基、未取代或取代的C1-C6-炔基杂芳基、未取代或取代的C1-C6-烷基环烷基、未取代或取代的C1-C6-烷基杂环烷基、未取代或取代的C1-C6-烯基环烷基、未取代或取代的C1-C6-烯基杂环烷基、未取代或取代的C1-C6-炔基环烷基、未取代或取代的C1-C6-炔基杂环烷基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的C1-C6-烷基羧基、取代或未取代的C1-C6-烷基酰基、未取代或取代的C1-C6-烷基酰氧基、未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基、未取代或取代的C1-C6-烷基烷氧基羰基、未取代或取代的C1-C6-烷基氨基羰基、未取代或取代的C1-C6-烷基酰基氨基、未取代或取代的C1-C6-烷基脲基、未取代或取代的C1-C6-烷基氨基、未取代或取代的C1-C6-烷基铵、未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰氧基、未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰基、未取代或取代的C1-C6-烷基亚磺酰基、未取代或取代的C1-C6-烷基硫烷基、未取代或取代的C1-C6-烷基磺酰基氨基、未取代或取代的C1-C6-烷基氨基磺酰基、羟基、卤素、氰基。
在一个具体的实施方式中,R7是未取代或取代的C1-C6-烷基,例如可任选被包括氨基或羟基的亲水部分取代的甲基或乙基,或者R7是任选含有一个或两个杂原子的3-8元环烷基,例如吡咯烷、呋喃基、噻吩基、哌啶、吗啉或哌嗪。
依据另一具体实施方式,取代基B是通式为-(CH2)n-X-R8的基团,其中X是O,R8是氢,n是1。
本方法采用可商购的或容易得到的原料化合物。
发明背景
制备通式(I)的吡咯烷肟的合成方法是众所周知的。若干文献揭示了这类化合物的合成方法。
例如,WO 01/72705揭示了吡咯烷肟的酰胺衍生物的合成方法,如下所示(反应路线1)。
反应路线1
PG是保护基团。用在WO 01/72705中的典型原料化合物是Boc保护的吡咯烷衍生物(例如,1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸或其后续产物1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸;参考中间体7的合成)。
另一个涉及吡咯烷衍生物的申请是WO 04/005249。该专利申请还涉及1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-吡咯烷羧酸用作原料化合物,并描述了以下合成2-羟基烷基吡咯烷肟衍生物的具体途径(参见反应路线1a)。用于该合成的原料又是Boc保护的吡咯烷(例如,1-{叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸)。
反应路线1a
另一个涉及吡咯烷肟的申请是WO 02/102799。该专利申请涉及被保护的吡咯烷衍生物作为原料化合物的应用,并描述了以下合成二唑吡咯烷肟的具体途径(参见反应路线2)。
反应路线2
PG是合适的保护基团。而且,原料化合物是Boc保护的吡咯烷(例如1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-2-吡咯烷羧酸)。
另一个申请是WO 99/52868(Procter & Gamble),该申请中揭示了吡咯烷肟的羟酰胺衍生物的合成。该途径不涉及被保护的原料化合物(参见反应路线3),但是提供在结构上不同的终产物(羟酰胺)。
反应路线3
本发明提供一种不需要使用Boc保护的吡咯烷就可合成通式(I)的吡咯烷肟的新方法。
发明详述
本发明通过采用一种合成方法克服了上述问题,该方法包括四步,并且使用容易合成或可商购的化合物作为原料化合物。
以下段落提供构成本发明化合物的不同化学部分的定义,并且该定义在整个说明书和权利要求书中都一致,除非另外有明确的陈述给予更广的定义。
“C1-C6-烷基”指具有1到6个碳原子的一价烷基。该术语的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
“芳基”指具有单个环(例如,苯基)或多个稠合环(例如,萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳香碳环基。
优选的芳基包括苯基、萘基、菲基(phenantrenyl)等。
“杂芳基”指单环杂芳基,或二环或三环稠合环杂芳基。杂芳基的具体例子包括任选取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮杂萘基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、phteridinyl、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C3-C8-环烷基”指具有单个环(例如环己基)或多个稠合环(例如,降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“C1-C6-烷基环烷基”指具有环烷基取代基的C1-C6-烷基,包括环己基甲基、环戊基丙基等。
“杂环烷基”指依据上述定义的C3-C8-环烷基,其中最多有三个碳原子被选自O、S、NR的杂原子替代,R定义为氢或甲基。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指具有杂环烷基取代基的C1-C6-烷基,包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等。
“C2-C6-烯基”指优选具有2到6个碳原子并且具有一个或多个烯基不饱和部位的烯基。优选的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基,-CH2CH=CH2)等。
“C2-C6-炔基”指优选具有2到6个碳原子并且具有一个或多个炔基不饱和部位的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“酰基”指基团-C(O)R,其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C6-烷基氨基羰基”指基团-C(O)NRR′,其中各R、R′独立地包括氢或C1-C6-烷基”。
“C1-C6-烷基酰基氨基”指基团-NR(CO)R′,其中各R、R′独立的是氢或“C1-C6-烷基”。
“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”,其中R选自H、“C1-C6-烷基”、任选被卤素取代的“C1-C6-烷基”,诸如-SO2-CF3基团、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“硫氧基(sulfoxy)”指基团“-S(O)-R”,其中R选自H、“C1-C6-烷基”、任选被卤素取代的“C1-C6-烷基”,诸如-SO-CF3基团、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“亚磺酰基”指基团“-SO-R′R”,其中R选自H、“C1-C6-烷基”、任选被卤素取代的“C1-C6-烷基”,诸如-SO-CF3基团、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“氨基”指基团-NRR′,其中各R、R′独立地是氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C2-C8-环烷基”、“杂环-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基-杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”,并且R和R′可以与它们连接的氮原子一起任选形成3-8-元杂环烷基环。
“脲基”指基团-NRC(O)NR′R”,其中各R、R′、R”独立地是氢、“C1-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”、“C2-C6-烯基芳基”、“C2-C6-烯基杂芳基”、“C2-C6-炔基芳基”、“C2-C6-炔基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”,并且R′和R”可以与它们连接的氮原子一起任选形成3-8-元杂环烷基环。
“取代或未取代的”:除非由各取代基的定义所限制,上述基团,象“烷基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可任选被1到5个取代基取代,这些取代基选自“C1-C6-烷基”、“氨基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、氰基、羟基、巯基、硝基等。
依据本发明的方法包括以下四步:
依据本发明,由通式(II)的未保护的4-羟基吡咯烷羧酸开始制备通式(I)的化合物。化合物(II)可商购或根据已知技术制备。
步骤1:在第一步中(参考反应式4),使用合适的酰化剂(III)使通式(II)的吡咯烷转化为通式(IV)的酰基衍生物,酰化剂例如酰氯、酸酐、羧酸或酯。优选的酰化剂是1,1′-联苯-4-酰氯或2′-甲基-1,1′-联苯基-4-酰氯。例如,WO 01/72705中揭示了这类化合物的制备。
反应式4
优选反应在如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱存在下(Schotten-Baumann条件),或使用包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶的有机碱进行。
步骤2:然后用合适的氧化剂使酰基衍生物(IV)氧化,得到通式(V)的吡咯烷酮。一种合适的氧化剂是吡啶-三氧化硫配合物(Py-SO3),使用DMSO作为溶剂。优选反应在三乙胺存在下进行。
合适的氧化剂的其它例子包括,例如,草酰氯/DMSO、三氟乙酸酐/DMSO、二环己基碳二亚胺/DMSO、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶、琼斯氧化剂(Jone′s oxidation)或Dess-Martin过碘烷(periodinane)1,1,1-三(乙酰氧基)-1-λ5、2-苯并碘(benziodoxol)-3(1H)-酮。
反应式5
步骤3:然后,使用合适的通式(VI)的烷氧基胺、芳氧基胺或羟胺如盐酸O-甲基羟胺(该化合物可商购)在如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺之类的有机碱存在下将通式(V)的化合物转化为化合物(VII)。
反应式6
步骤4:然后使用通式(VIII)的胺或通式(IX)的N-羟基偕胺肟将化合物(VII)转化为化合物(Ia)或(Ib)。例如,WO 02/102799中揭示了通式(IX)的N-羟基偕胺肟的制备。
反应路线7
在要生成最终产物(Ic)的情况中,步骤4必须调节为:首先,通过使化合物(VII)转化为腈(VIIa)(例如直接形成酸(文献中这是已知的)或通过酰胺)形成N-羟基偕胺肟(VIIb),然后该化合物进一步与通式为R7-COOH的羧酸或例如相应的酰氯反应,在例如将中间体产物与过量的吡啶一起加热后,最后生成化合物(Ic)。较佳地,偶联剂用于偕胺肟(VIIb)与羧酸的反应,例如盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、新戊酰氯、氯甲酸异丁酯(或已知用于肽键形成的任何其它常用试剂)。
在要生成其中R6是氢的最终产物(Id)的情况中,为了将羧基转化为羟烷基,可以使用各种熟知的酯化剂和还原剂。酯化剂的例子是硫酸二甲酯、甲基碘、甲苯磺酸甲酯、重氮甲烷衍生物,诸如三甲基甲硅烷基重氮甲烷,它们都是在弱碱性或中性条件下起作用的酯化剂。还原剂的例子是硼氢化锂、氢化铝锂、钠-二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化物(Red-Al)、氢化二异丁基铝(DIBAL)等。
通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的最终产物可以进一步转化,特别是R1、R2、R7和R8部分。因此,通过合适的方法,包括水解、酯化、皂化、烷基化等方法,可以将其中R7含有官能团的最终产物(Ic)的所述部分转化为其它部分。而且,本发明的化合物可以进一步经历纯化步骤,包括色谱纯化和重结晶。
用于制备通式(I)的化合物的新合成方法不涉及使用较昂贵的Boc保护的吡咯烷,而是使用便宜且易得的3-羟基脯氨酸。
该新合成方法的另一优点涉及制备具有极性部分的化合物,该极性部分连接在2-羧酰胺或2-二唑位置上(例如,R3、R4、R7是含有例如羟基或氨基取代基的部分(例如,烷基或芳基),包括环胺)。本发明的新方法避免了最后的N-保护步骤(参见反应路线2),意味着可使用在吡咯烷胺和所述第二极性部分如羟基或氨基取代基之间选择的亲核试剂(例如,酰氯)进行反应。
在一个实施方式中,用于制备的该新合成方法可用于工业制造通式(I)的化合物。
通过以下实施例说明本发明。
实施例1:(2S,4E和4Z)-N-[(25)-2-羟基-2-苯基乙基]-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2′-甲基[1,1′-联苯]-4-基)羰基]-2-吡咯烷羧酰胺的制备
步骤1:(4R)-4-羟基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)-羰基]-L-脯氨酸(反应式4中的化合物(IV))的制备
向20升法兰(flange)烧瓶中加入4-羟基-L-脯氨酸(0.625重量)和水(3.3体积)。向该瓶内物中滴加三乙胺(2.42体积),使得温度维持在10-20℃。加入四氢呋喃(5.0体积),使反应混合物冷却到0-5℃。向另一个烧瓶中加入2′-甲基-1,1′-联苯-4-酰氯(1.0重量)和四氢呋喃(5.0体积),搅拌5到10分钟,然后将其加入到反应混合物中,确保温度维持在0-10℃。将反应混合物在60-120分钟内升温到15-25℃,并维持在15-25℃,直到TLC分析表明反应完成。将得到的产物在35-40℃的真空下浓缩,向剩余物中加入水(10.0体积)和乙酸乙酯(5.0体积),将该瓶内物搅拌5到10分钟。分离各层,用盐酸水溶液(6M,约3.0体积)将水相酸化到pH等于1,将所得浆料冷却到0-10℃,并在该温度陈化25-40分钟。通过过滤收集沉淀物,将分离出的固体转移到合适的法兰烧瓶中,在热水(30-60℃,5.0体积)中搅拌10-25分钟,形成浆料。通过过滤收集固体,重复上述的热水浆料处理。在第二次浆料处理后,固体用甲苯(2×5.0体积)在40-50℃进行共沸干燥。向该剩余物中加入乙酸乙酯(2.5体积)和庚烷(2.5体积),将所得浆料冷却到0-5℃,并在该温度陈化30-40分钟,过滤,用预冷的(0-5℃)乙酸乙酯∶庚烷(1∶1,2.0体积)洗涤收集的固体,并在30-40℃的真空下干燥至恒重,得到白色固体(4R)-4-羟基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸。产率:85.9%。
步骤2:1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-4-氧代-L-脯氨酸(反应式5中的化合物(V))的制备
向20升法兰烧瓶中加入(4R)-4-羟基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸(步骤1的产物,1.0重量)和二甲基亚砜(2.5体积)。将瓶内物加热到35-40℃,并维持在此温度,直到达到完全溶解。在氮气气氛下将溶液冷却到5-10℃,加入三乙胺(3.0体积),使温度维持在5-20℃。向另一个烧瓶中加入吡啶-三氧化硫配合物(1.47重量)和二甲亚砜(4.9体积),搅拌5-10分钟,然后将其加入反应混合物中,使温度维持在15-25℃。将反应混合物在15-25℃搅拌,直到HPLC分析表明反应完成(通常为1-3小时)。使容器内的物质冷却到0-10℃,用盐酸水溶液(3M,8体积)猝灭,并将温度维持在30℃以下。然后加入四氢呋喃(5.0体积)和庚烷(1.0体积),分离各层,用四氢呋喃(2×5.0体积)萃取水相,用盐酸水溶液(1M,2×2.0体积)和饱和盐水(2×2.0体积)洗涤合并的有机物。水性洗涤液合并,用四氢呋喃(2×1.0体积)进行反萃取,合并有机物用硫酸镁(3重量)干燥,过滤。用四氢呋喃(1.0体积)洗涤滤饼,滤液在40-45℃的真空下浓缩,得到浅棕色泡沫。向剩余物中加入乙酸乙酯(10.0体积),将瓶内物搅拌5-10分钟,在40-45℃的真空下除去溶剂。将剩余物转移到烧瓶中,加入乙酸乙酯(8.0体积),将瓶内物加热到回流。加入活性炭(0.14重量)的乙酸乙酯(5.0体积)浆料,重新达到回流状况,并维持20-30分钟。将瓶内物冷却到40-45℃,过滤,用乙酸乙酯(2.5体积)洗涤滤饼,滤液在40-45℃的真空下浓缩到2.5-3.0体积。用乙酸乙酯(0.5体积)稀释该浆料,加热到回流。加入庚烷(3.0体积),在1-2小时内使瓶内物冷却到15-25℃。将浆料进一步冷却到0-5℃,在该温度保持2-3小时,过滤,先用预冷至0-5℃的乙酸乙酯∶庚烷[(1∶1),1.0体积],再用庚烷(5.0体积)洗涤滤饼。在40-45℃的真空下干燥分离出的固体,得到灰白色固体1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-4-氧代-L-脯氨酸。产率:60.3%。
步骤3:4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)-羰基]-L-脯氨酸(反应式6中化合物(VII))的制备
向20升法兰烧瓶中加入1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-4-氧代-L-脯氨酸(步骤2的产物,1.0重量)、盐酸O-甲基-羟胺(0.285重量)和二氯甲烷(20体积),冷却到0-5℃。向该烧瓶中加入三乙胺(0.91体积),使温度维持在0-10℃,使反应混合物升温到15-25℃,并在此温度范围维持16-20小时。反应混合物在40-50℃真空下浓缩,剩余物溶解在乙酸乙酯(10.0体积)中,用盐酸水溶液(1M,2×5.0体积)进行洗涤。水性洗涤液合并,用乙酸乙酯(5.0体积)反萃取,合并有机萃取液,用饱和盐水溶液(10.0体积)洗涤,用硫酸镁(0.5重量)干燥,过滤,用乙酸乙酯(5.0体积)洗涤滤饼。在40-45℃的真空下浓缩滤液,得到为预期E∶Z混合物的4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸。产率:95.6%。
步骤4:N-[2-羟基-2-苯基乙基]4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2′-甲基[1,1′-联苯]-4-基)羰基]-2-吡咯烷羧酰胺(反应路线7中化合物(Ia))的制备
向20升法兰烧瓶中加入4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸(步骤3的产物,1.0重量)和二氯甲烷(10.0体积),并在氮气气氛下冷却到0-5℃。在0-5℃加入N-甲基吗啉(0.78体积),然后在0-5℃加入新戊酰氯(0.37体积)。在0-5℃搅拌容器内物质,直到混合酸酐的形成完成(通常为30-60分钟)。向另一个20升法兰烧瓶中加入(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.47重量,1.2当量)和二氯甲烷(3.0体积),并将所得物搅拌5-25分钟。然后使溶液冷却到10-15℃,加入混合酸酐,使温度维持在5-15℃。使反应混合物升温到15-25℃,并维持在该温度范围,直到HPLC分析显示反应完全。所得物在35-45℃的真空下进行浓缩,剩余物在叔丁基甲醚(TBME,10.0体积)和柠檬酸水溶液(0.1M,5.0体积)之间分配,分离各层,用柠檬酸水溶液(0.1M,2×5.0体积)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×5.0体积)和饱和盐水溶液(5.0体积)进一步洗涤有机相。有机相用硫酸镁(1重量)干燥,过滤,用TBME(2.0体积)洗涤滤饼。滤液在35-45℃的真空下浓缩,得到棕色的半固体。向剩余物中加入二氯甲烷(5.0体积),瓶内物在35-45℃的真空下浓缩为胶状物。再用一份二氯甲烷(1.0体积)重复该过程,粗制最终产物以预期的E∶Z混合物得到。产率为:84.4%。
实施例2:(3E,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲基肟;(3Z,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-3-吡咯烷酮O-甲基肟;
步骤1:(2S,4R)-1-(联苯-4-基羰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(反应式4的化合物(IV))的制备
向20升法兰烧瓶中加入4-羟基-L-脯氨酸(0.670千克,5.11摩尔,0.67重量)、四氢呋喃(5.00升,5.0体积)和水(3.30升,3.3体积)。滴加三乙胺(2.570升,2.57体积),使温度维持在10-15℃,将所得物冷却到0-5℃。向另一个烧瓶中加入1,1′-联苯-4-酰氯(1.00千克,3.78摩尔,1.0重量)和四氢呋喃(5.00升,5.0体积),以浆料搅拌5-10分钟,在40-50分钟内将其加入到反应混合物中,确保温度维持在0-10℃。将反应混合物在60-120分钟内加热到15-25℃,并维持在15-25℃,直到TLC分析表明反应完全(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸=90∶10∶1;可见UV;产物Rf 0.13)。反应混合物在35-40℃的减压下进行浓缩,向剩余物中加入水(8.00升,8.0体积)和乙酸乙酯(5.00升,5.0体积),将瓶内物搅拌5-10分钟。分离各层,快速加入盐酸水溶液(6M,约900毫升,0.9体积)将水相酸化到pH为1,将所得浆料冷却到0-10℃,并在此温度保持40-50分钟。通过过滤收集沉淀物,分离出的固体在热水(35-60℃,5.00升,5.0体积)中搅拌10-25分钟,形成浆料,通过过滤收集固体。如上所述重复热水浆料处理。收集的固体与来自等量批料的物质合并,加入到20升法兰烧瓶中,加入丙酮(10.00升,5.0体积)。将反应混合物加热到回流(约65℃),并在回流下保持10-20分钟。使所得物冷却到15-25℃,在15-25℃搅拌12-18小时,进一步冷却到0-5℃,并在该温度陈化60分钟。通过过滤收集沉淀物,用乙酸乙酯∶丙酮(1∶1,4.00升,2体积)洗涤。固体在过滤器上抽干,并进一步在40-45℃的真空下干燥至恒重,得到米色固体(2S,4R)-1-(联苯-4-基羰基)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸。在减压下将滤液浓缩到约3.00升,得到第二批物质,该物质通过过滤收集,用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1,2×4.00升,2×2体积)洗涤,并在过滤器上抽干。在40-45℃的真空下干燥到恒重,得到米色固态的标题化合物。总产量:2.616千克,产率:91.9%)。
步骤2:(2S)-1-(联苯-4-基羰基)-4-氧代-吡咯烷-2-羧酸(反应式5中化合物(V))的制备
向20升法兰烧瓶中加入(2S,4R)-1-(联苯-4-基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(0.806千克,1.0重量)和二甲亚砜(5.00升,6.25体积),并在氮气下搅拌,直到达到完全溶解。将溶液冷却到10-15℃,加入三乙胺(2.40升,3.0体积),使内部温度维持在10-20℃。向反应混合物中分批加入吡啶-三氧化硫配合物(1.224千克,1.53重量),使内部温度维持在10-25℃。在15-25℃继续搅拌,直到TLC分析表明反应完成(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸=90∶10∶1,产物Rf0.28),通常在1-3小时内。将反应混合物冷却到0-10℃,用盐酸水溶液(3M,6.460升,8.0体积)猝灭,并将温度维持在30℃以下。加入四氢呋喃(2.00升,2.5体积)和乙酸乙酯(2.00升,2.5体积),分离各层,用四氢呋喃∶乙酸乙酯(1∶1,4.00升,5.0体积)萃取水相,用盐酸水溶液(1M,2×1.60升,2×2.0体积)和饱和盐水溶液洗涤合并的萃取液。向有机相中加入活性炭(160克,0.2重量),将所得浆料加热到回流(65-70℃),并在回流下保持0.5小时。使反应混合物冷却到20-30℃,加入硫酸镁(375克,0.5重量),搅拌10分钟,混合物通过硅藻土(celite)过滤。用乙酸乙酯(2×0.800升,2×1.0体积)洗涤收集的固体,在40-45℃的减压下浓缩合并滤液,得到粘性橙色油状的标题化合物(2S)-1-(联苯-4-基羰基)-4-氧代-吡咯烷-2-羧酸(0.769千克,产率:96.0%)。该物质不经进一步纯化即用在下一步骤中。
步骤3:(2S)-1-(联苯-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷-2-羧酸(反应式6中化合物(VII))的制备
向20升法兰烧瓶中加入粗制(2S)-1-(联苯-4-基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(1.550千克,5.01摩尔,1.0重量)、盐酸O-甲基羟胺(0.620千克,7.42摩尔,0.40重量)和二氯甲烷(12.40升,8.0体积),并冷却到0-5℃。在45-60分钟内向反应混合物中加入三乙胺(1.752升,1.13体积),使得内部温度维持在0-10℃。使反应混合物升温到15-25℃,并维持在此温度,直到TLC分析(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸=90∶10∶1,可见UV;产物Rf 0.27,0.35Z,E)表明反应完成(通常为12-18小时)。反应混合物在40-45℃的减压下浓缩,将剩余物溶解在乙酸乙酯(12.40升,8.0体积)中,用盐酸水溶液(2M,2×4.650升,2×3.0体积)洗涤。水性洗涤液合并,用乙酸乙酯(4.650升,3.0体积)反萃取。有机萃取液合并,用饱和盐水溶液(4.650升,3.0体积)洗涤,用硫酸镁干燥(770克,0.5重量),过滤,用乙酸乙酯(4.650升,3.0体积)洗涤滤饼。滤液在40-50℃的减压下浓缩,得到米色固体。在15-20℃将粗制产物在乙酸乙酯(3.10升,2.0体积)中制成浆料,在15分钟内加入环己烷(12.40升,8.0体积),将所得浆料冷却到0-5℃,并在该温度陈化1小时。通过过滤收集沉淀物,用乙酸乙酯∶环己烷(1∶2;4.650升,3.0体积)洗涤,在40-45℃的真空下干燥到恒重,得到米色固态的标题产物(1.132千克,产率:66.8%)。
将分离的滤液(来自上述反应的9次操作)合并,并在40-45℃的减压下浓缩。将剩余物(约1.00千克)在乙酸乙酯(7.00升)中热搅拌(70-75℃),制成浆料,冷却到0-5℃,并在该温度陈化2小时,过滤,在40-45℃的真空下将收集的固体干燥到恒重,得到第二批料(2S)-1-(联苯-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-羧酸(0.732千克,4.9%th)。
步骤4a:(2S)-1-(联苯-4-羰基)-5-[3-(2-三乙基硅烷基(silanyl)-氧乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(反应路线7中化合物(Ib))的制备
向20升法兰烧瓶中加入(2S)(联苯-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-羧酸(0.560千克,1.0重量)和四氢呋喃(8.40升,15.0体积),并冷却到0-5℃。分批加入羰基二咪唑(0.280千克,0.5重量),使得内部温度维持在0-10℃。使反应混合物升温到15-20℃,并在该温度搅拌,直到TLC分析(乙酸乙酯,可见UV)表明反应完成(1-2小时)。然后一次加入N-羟基-3-三乙基硅烷基-氧丙脒(0.381千克,0.68重量,1.0当量,换算为硅烷醇含量)的四氢呋喃(2.80升,5.0体积)溶液,在15-25℃继续搅拌,通过TLC分析(乙酸乙酯,可见UV)监控反应。一小时后显示反应完成。反应混合物在40-45℃的减压下浓缩,剩余物与两次类似加料的批料合并。向合并的物质中加入吡啶(5.040升,3体积),将所得物加热到85-90℃,并维持在该温度,直到HPLC分析表明完成环化。反应混合物在40-45℃的减压下浓缩,用乙酸乙酯(16.80升,10体积)处理黑色油状剩余物,用25%的柠檬酸水溶液(3×5.00升,3×3.0体积)进行洗涤。将水性萃取液合并,并用乙酸乙酯(5.00升,3体积)反萃取,用盐水(5.00升,3.0体积)洗涤合并的有机物,用硫酸镁(1.680千克,1重量)干燥,过滤,用乙酸乙酯(1.70升)洗涤滤饼。合并的滤液在40-45℃的减压下浓缩,得到棕色油状的粗制(2S)-1-(联苯-4-羰基)-5-[3-(2-三乙基硅烷基氧乙基)-1,2,4-二唑-5-基]吡咯烷-3-酮-O-甲基肟,该产物不进一步纯化就使用(2.796千克,108%)。
步骤4b:(2S)-1-(联苯-4-羰基)-5-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]吡咯烷-3-酮-O-甲基肟的制备
用1%的三氟乙酸水溶液(3.495升,2.5体积)处理粗制(2S)-1-(联苯-4-羰基)-5-[3-(2-三乙基硅烷基氧乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(1.398千克,1.0重量)的四氢呋喃(6.990升,5.0体积)溶液。TLC分析(乙酸乙酯;可见UV;产物Rf0.35,0.48Z,E)表明反应在30分钟后完成。用饱和碳酸氢钠水溶液(1.00升,0.72体积)将pH调节到7,加入乙酸乙酯(6.990升,5体积)。分离各层,用饱和碳酸氢钠水溶液(2.796升,2.0体积)洗涤有机相,水性洗涤液合并,用乙酸乙酯(2.796升,2.0体积)反萃取。合并有机物,用盐水(4.794升,3体积)洗涤,用硫酸镁(1.164千克,0.75重量)干燥,过滤,用乙酸乙酯(2×0.699升,2×0.5体积)洗涤滤饼。合并的滤液在40-45℃的减压下浓缩,得到油状剩余物,该剩余物与来自类似投料的第二批料的剩余物合并。总粗产物:2.592千克。将该粗产物溶解在乙腈(2.592升,1体积)中,加入庚烷(26.00升,10体积),将所得物加热到45-55℃,并在该温度维持30分钟。分离下层乙腈相,将其加入到剧烈搅拌的叔丁基甲醚(56.00升,22体积)中,将混合物冷却到0-5℃,并在该温度陈化1到2小时,过滤,在40-45℃的减压下浓缩,得到浅黄色固态的标题化合物(2.037千克,93.3%)。
实施例2a:(3E,5S)-5-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟;(3Z,5S)-5-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-1-[2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟
步骤1:(4R)-4-羟基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯4-基)-羰基]-L-脯氨酸(反应式4中化合物(IV))的制备
向20升法兰烧瓶中加入4-羟基-L-脯氨酸(0.625重量)和水(3.3体积)。向瓶内物滴加三乙胺(2.42体积),使温度维持在10-20℃。加入四氢呋喃(5.0体积),并将反应混合物冷却到0-5℃。向另一个烧瓶中加入2′-甲基-1,1′-联苯-4-酰氯(1.0重量)和四氢呋喃(5.0体积),搅拌5-10分钟,然后将其加入到反应混合物中,确保温度维持在0-10℃。使反应混合物在60-120分钟内升温到15-25℃,并维持在15-25℃,直到TLC分析表明反应完成。将得到的产物在35-40℃的真空下浓缩,向剩余物中加入水(10.0体积)和乙酸乙酯(5.0体积),将该瓶内物搅拌5到10分钟。分离各层,用盐酸水溶液(6M,约3.0体积)将水相酸化到pH等于1,将所得浆料冷却到0-10℃,并在该温度陈化25-40分钟。通过过滤收集沉淀物,将分离出的固体转移到合适的法兰烧瓶中,在热水(35-60℃,5.0体积)中搅拌10-25分钟,形成浆料。通过过滤收集固体,重复上述的热水浆料处理。在第二次浆料处理后,固体用甲苯(2×5.0体积)在40-50℃进行共沸干燥。向该剩余物中加入乙酸乙酯(2.5体积)和庚烷(2.5体积),将所得浆料冷却到0-5℃,并在该温度陈化30-40分钟,过滤,用预冷的(0-5℃)乙酸乙酯∶庚烷(1∶1,2.0体积)洗涤收集的固体,并在30-40℃的真空下干燥至恒重,得到白色固体(4R)-4-羟基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸。产率:85.9%。
步骤2:1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-4-氧代-L-脯氨酸(反应式5中的通式(V))的制备
向20升法兰烧瓶中加入(4R)-4-羟基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸(步骤1的产物,1.0重量)和二甲基亚砜(2.5体积)。将瓶内物加热到35-40℃,并维持在此温度,直到达到完全溶解。在氮气气氛下将溶液冷却到5-10℃,加入三乙胺(3.0体积),使温度维持在5-20℃。向另一个烧瓶中加入吡啶-三氧化硫配合物(1.47重量)和二甲亚砜(4.9体积),搅拌5-10分钟,然后将其加入反应混合物中,使温度维持在15-25℃。将反应混合物在15-25℃搅拌,直到HPLC分析表明反应完成(通常为1-3小时)。使容器内的物质冷却到0-10℃,用盐酸水溶液(3M,8体积)猝灭,并将温度维持在30℃以下。然后加入四氢呋喃(5.0体积)和庚烷(1.0体积),分离各层,用四氢呋喃(2×5.0体积)萃取水相,用盐酸水溶液(1M,2×2.0体积)和饱和盐水(2×2.0体积)洗涤合并的有机物。水性洗涤液合并,用四氢呋喃(2×1.0体积)进行反萃取,合并有机物用硫酸镁(3重量)干燥,过滤。用四氢呋喃(1.0体积)洗涤滤饼,滤液在40-45℃的真空下浓缩,得到浅棕色泡沫。向剩余物中加入乙酸乙酯(10.0体积),将瓶内物搅拌5-10分钟,在40-45℃的真空下除去溶剂。将剩余物转移到烧瓶中,加入乙酸乙酯(8.0体积),将瓶内物加热到回流。加入活性炭(0.14重量)的乙酸乙酯(5.0体积)浆料,重新达到回流状况,并维持20-30分钟。将瓶内物冷却到40-45℃,过滤,用乙酸乙酯(2.5体积)洗涤滤饼,滤液在40-45℃的真空下浓缩到2.5-3.0体积。用乙酸乙酯(0.5体积)稀释该浆料,加热到回流。加入庚烷(3.0体积),在1-2小时内使瓶内物冷却到15-25℃。浆料进一步冷却到0-5℃,并在此温度保持2-3小时,过滤,先用预冷至0-5℃的乙酸乙酯∶庚烷[(1∶1),1.0体积],再用庚烷(5.0体积)洗涤滤饼。
在40-45℃的真空下干燥分离出的固体,得到灰白色固体1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-4-氧代-L-脯氨酸。产率:60.3%。
步骤3:4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)-羰基]-L-脯氨酸(反应式6中化合物(VII))的制备
向20升法兰烧瓶中加入1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-4-氧代-L-脯氨酸(步骤2的产物,1.0重量)、盐酸O-甲基-羟胺(0.285重量)和二氯甲烷(20体积),冷却到0-5℃。向该烧瓶中加入三乙胺(0.91体积),使温度维持在0-10℃,使反应混合物升温到15-25℃,并在此温度范围维持16-20小时。反应混合物在40-50℃真空下浓缩,剩余物溶解在乙酸乙酯(10.0体积)中,用盐酸水溶液(1M,2×5.0体积)进行洗涤。水性洗涤液合并,用乙酸乙酯(5.0体积)反萃取,合并有机萃取液,用饱和盐水溶液(10.0体积)洗涤,用硫酸镁(0.5重量)干燥,过滤,用乙酸乙酯(5.0体积)洗涤滤饼。在40-45℃的真空下浓缩滤液,得到为预期E∶Z混合物的4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸。
步骤4a:(3EZ,5S)-1-[1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-5-(3-{2-[三乙基甲硅烷基)氧]乙基}-1,2,4-二唑-5-基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(反应路线7中化合物(1b))的制备
将4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸(80.0克,227.02毫摩尔,1.00当量)的四氢呋喃(1.00升)溶液冷却到内部温度为0-5℃。分批加入羰基二咪唑(38.65克,238.37毫摩尔,1.05当量),使内部温度维持在0-5℃。使反应混合物变暖,在20-25℃搅拌,直到HPLC分析表明反应完成(2-3小时)(用2.0M的氨的甲醇溶液猝灭)。然后滴加N-羟基-3-三乙基硅烷基-氧丙脒(81.25克,238.37毫摩尔,1.05当量,换算为硅烷醇含量)的四氢呋喃(330ml)溶液,使内部温度维持在20-25℃,并在20-25℃继续搅拌,用HPLC分析监控反应。18小时后显示反应完成。反应混合物在40-45℃的减压下浓缩。向该反应物中加入吡啶(500毫升),将所得溶液加热到85-90℃,并维持在该温度,直到HPLC分析表明完成环化(2-3小时)。反应混合物在40-45℃的减压下浓缩,用乙酸乙酯(1.00升)处理黑色油状剩余物,用25%的柠檬酸水溶液(3×400毫升)进行洗涤。将水性萃取液合并,用乙酸乙酯(250毫升)反萃取,用盐水(1.00升)洗涤合并的有机物,用硫酸镁干燥,过滤,用乙酸乙酯洗涤滤饼。合并的滤液在40-45℃的减压下浓缩,得到棕色油状的粗制(3EZ,5S)-1-[1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-5-(3-{2-[三乙基甲硅烷基)氧]乙基}-1,2,4-二唑-5-基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟,该产物不进一步纯化即使用(126.04克,104%)。
步骤4b:(3Z,5S)-5-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-3-吡咯烷酮O-甲基肟的制备;
将粗制(3EZ,5S)-1-[1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-5-(3-{2-[三乙基甲硅烷基)氧]乙基}-1,2,4-二唑-5-基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟(126.04克)与类似投料的另一批料合并(总量:257.8克,482.11毫摩尔,1.0当量)。加入乙腈(1.29升,5.0体积),用5%的三氟乙酸水溶液(1.065升)处理所得溶液。LCMS分析表明反应在搅拌过夜后进行完全。加入碳酸氢钠(48.5克,1.2当量),将反应混合物搅拌5分钟。用乙酸乙酯(3×500毫升)萃取产物,用半饱和盐水(3×300毫升)洗涤合并的萃取液,用硫酸镁干燥,过滤,在40-45℃的减压下浓缩,得到两相的油/固体剩余物。将该剩余物重新溶解在乙腈(1.00升)中,用庚烷(3×200毫升)洗涤,分离,在40-45℃的减压下浓缩,得到棕色油状的标题化合物(183.9克,90.7%th)。用柱(Novasep,使用二氧化硅,40-63微米;EtOAc/环己烷=2∶3,之后在纯乙酸乙酯上),接着再用另一个色谱柱(Novasep,使用二氧化硅,15-25微米;EtOAc/环己烷=1∶1)对E/Z产物进行纯化。这两步纯化可以除去大部分副产物,得到浅黄色油状物。在与上述第二色谱处理中相同的条件下进行第三步纯化,得到无色油状的纯Z异构体,其含有5-10%的相应酮。溶解在THF/DCM=1∶4(共7体积)中,用聚合物结合的三胺(每4.5克Z异构体为1克)处理24-48小时,过滤,在40-45℃的减压下浓缩,得到灰白色固体(3Z,5S)-5-[3-(2-羟基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-1-[(2′-甲基联苯4-基)羰基]-3-吡咯烷酮O-甲基肟(产率范围:30-35%)。
实施例3:(3EZ,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)-甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲基肟;(3Z,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)-甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲基肟;(3E,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)-甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲基肟
在本实施例中,步骤1、2和3与实施例2中相同。
步骤4a:(2S,4Z)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷腈(反应路线7中化合物(VIIa))的制备
将氮气气氛下的含有在干燥THF(2500.00毫升)中的(2S)-1-(联苯-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷-2-羧酸(151.95克;449.39毫摩尔;1.00当量)的6升三颈烧瓶冷却到-20℃,然后加入三乙胺(62.46毫升;449.39毫摩尔;1.00当量)(温度升高到-15℃)。将溶液搅拌10分钟,使温度达到-35℃。在10分钟内向溶液中加入氯甲酸乙酯(42.78毫升;449.39毫摩尔;1.00当量),并维持在-35℃。将反应混合物搅拌2小时,使温度升高到-20℃。在5分钟内再滴加4毫升氯甲酸乙酯,将反应混合物在-20℃搅拌30分钟。通过在2升三颈烧瓶中,在氮气气氛下,在-60℃将氨鼓泡通过500毫升干燥THF20分钟,来制备氨饱和的THF溶液。将该氨溶液通过滴液漏斗加入到反应烧瓶中,温度维持在-25℃以下。在3小时内,使溶液达到室温,反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却到10℃,在-60℃于10分钟内再滴加250毫升氨饱和的THF溶液。然后搅拌反应混合物,使温度升高到室温。在搅拌3小时后,在15℃将氨直接在反应混合物中鼓泡10分钟。反应混合物在真空下浓缩到体积为1升。所得浆料进行过滤,余下的剩余物用0.1N的NaOH进行洗涤。用水洗涤固体,干燥,得到(2S,4Z)-1-([1,1′-联苯]-4-基-羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷羧酰胺(102.10克;67.34%)。在80℃对含有(2S,4Z)-1-([1,1′-联苯]-4-基-羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷羧酰胺(102.10克;302.63毫摩尔;1.00当量)和甲苯-4-磺酰氯(86.54克;453.94毫摩尔;1.50当量)(在吡啶(1500.00毫升)中)的3升三颈烧瓶搅拌过夜,直到反应完成。在真空下除去挥发性组分,将剩余物用DCM(1升)处理。用HCl 1N(2×500毫升)、再用NaHCO3饱和溶液(1×500毫升)洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相,过滤,浓缩得到黑色剩余物(m=178克)。将该剩余物用350毫升DCM处理,过滤所得的悬浮液,得到乳白色粉末。然后将滤液注入到色谱柱中(Novasep)(二氯甲烷),进行纯化。将感兴趣的级分合并,浓缩,得到棕色剩余物,该剩余物与之前分离出的固体(乳白色粉末)合并。用甲基叔丁基醚(500毫升)稀释合并的固体,过滤悬浮液,用甲基叔丁基醚进行洗涤,得到(2S,4Z)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷腈(60.00克;62.08%)。
步骤4b:(3EZ,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲基肟;(3Z,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲基肟;(3E,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲基肟的制备
在含有(2S,4Z)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-4-(甲氧基亚氨基)-2-吡咯烷腈(59.10克;185.06毫摩尔;1.00当量)和盐酸羟胺(15.43克;222.07毫摩尔;1.20当量)(在EtOH(1200.00毫升)中)的2升三颈烧瓶中,在室温下在5分钟内滴加三乙胺(30.87毫升;222.07毫摩尔;1.20当量)。然后在80℃将该反应混合物搅拌过夜,显示反应完成。使温度冷却到室温,在真空下除去EtOH。加入水(1升),过滤出悬浮体。为了除去任何副产物,用乙腈(2×100毫升)、再用二乙醚(1×100毫升)洗涤固体两次,得到75%纯度的产物。在室温和真空下干燥后,得到(2S,4Z)-1-(联苯-4-羰基)-N′-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷-2-羧亚胺酰胺(carboximidamide)(55.06克;84.43%)。
向(2S,4Z)-1-(联苯-4-羰基)-N′-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-吡咯烷-2-羧亚胺酰胺(11.5克;32.63毫摩尔;1.00当量)、4-二甲基氨基-吡啶(4.78克;39.16毫摩尔;1.20当量)、N,N-二甲基甘氨酸(=R7-COOH;4.04克;39.16毫摩尔;1.20当量)的DCM/DMF(1∶1)(1000毫升)悬浮液中,加入盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(6.88克;35.90毫摩尔;1.10当量)。在室温下搅拌所得米色悬浮液。一直搅拌过夜。在减压下除去溶剂,将剩余油状棕色剩余物溶解在二氯甲烷中,用5%的柠檬酸洗涤两次(需要加入盐水以破乳),用饱和NaHCO3洗涤两次,用MgSO4干燥有机层,在减压下浓缩,得到12.45克稍带黄棕色固体。将所述固体分成三等分(约4.15克),将每一份溶解在500毫升吡啶中,将所得溶液加热到ET=120℃o/n,直到完成。将各份合并,在真空下除去吡啶,将剩余的残余物溶解在DCM中,用5%的柠檬酸洗涤两次(由于形成乳液,只有在加入盐水后才可能出现相分离),用硫酸镁干燥,在减压下蒸发,得到12.9克黑色油状物。通过柱塞式过滤(二氧化硅;二氯甲烷/MeOH=95∶5)预纯化粗产物,得到10.67克棕色油状物。
使用柱(使用常规二氧化硅;EtOAc/环己烷=9∶1)对E/Z产物进行纯化。第一次纯化完全除去全部副产物,分离出灰白色固体产物(m=6.73克)。第二次纯化使用相同的条件,得到纯Z异构体:(3Z,5S)-1-([1,1′-联苯]-4-基羰基)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-3-吡咯烷酮O-甲基肟(4.937克;36%)。
实施例3a:(3EZ,5S)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-吡咯烷-3-酮O-甲基肟;(3Z,5S)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-吡咯烷-3-酮O-甲基肟;(3E,5S)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-吡咯烷-3-酮O-甲基肟
在本实施例中,步骤1、2和3与实施例2a中相同。
步骤4a:(2S,4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-2-腈(反应路线7中化合物(VIIa))的制备
将氮气气氛下的含有在干燥THF(2.5升)中的4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酸(150.00克;425.66毫摩尔;1.00当量)的6升三颈烧瓶冷却到-25℃,然后加入三乙胺(80.11毫升;576.30毫摩尔;1.63当量)(温度升高到-23℃)。将溶液搅拌10分钟,使温度达到-40℃。在30分钟内向溶液中加入氯甲酸乙酯(54.86毫升;576.30毫摩尔;1.63当量),并使温度维持在-35℃以下。将反应混合物搅拌2.5小时,使温度升高到-19℃。得到橙色悬浮液。通过在1升三颈烧瓶中,在氮气气氛下,在-40℃将氨鼓泡通过500毫升干燥THF20分钟,来制备氨饱和的THF溶液。将该氨溶液(400毫升)通过滴液漏斗加入到反应烧瓶中,温度维持在-25℃以下。在1小时内,使所得溶液达到-20℃,在此之后发现反应完成,进一步升温到室温过夜。反应混合物在真空下浓缩到体积为200毫升,用600毫升MTBE稀释余下的剩余物。过滤所得悬浮液,用MTBE(2×200毫升)洗涤滤饼,用乙酸乙酯(400毫升)进一步稀释收集的滤液,用水(2×500毫升)洗涤。用乙酸乙酯(300毫升)反萃取水相,用硫酸镁干燥合并的有机相,过滤,并在减压下浓缩,得到(2S,4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酰胺(163.64克;109.4%th)。产物不进行即继续使用。在80℃对含有(2S,4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]-L-脯氨酰胺(149.56克;425.61毫摩尔;1.00当量,以前述步骤的100%产率为基准计算的)和甲苯-4-磺酰氯(121.71克;638.41毫摩尔;1.50当量)(在吡啶(1.5升)中)的三升三颈烧瓶进行搅拌,直到反应完成(4.5小时)。在40-45℃的真空下除去挥发性组分,剩余物用DCM(1升)处理。用HCl 1N(2×500毫升)、再用饱和碳酸氢钠溶液(1×500毫升)洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相,过滤,浓缩,得到黑色剩余物。该剩余物用DCM(350毫升)处理,将其注入到色谱柱(Novasep)(二氯甲烷)中,进行纯化。将感兴趣的级分合并,浓缩,得到棕色剩余物,该产物不进行任何纯化处理即使用:产率:(2S,4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-2-腈(136.80克;65.83%)。
步骤4b:(3EZ,5S)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟;(3Z,5S)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮-O-甲基肟;(3E,5S)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟的制备
向含有(2S,4EZ)-4-(甲氧基亚氨基)-1-[2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-2-腈(136.38克;278.70毫摩尔;1.00当量)和盐酸羟胺(27.11克;390.18毫摩尔;1.40当量)(在乙醇(1.5升)中)的2升三颈烧瓶中,在室温下在5分钟内滴加三乙胺(54.23毫升;390.18毫摩尔;1.40当量)。然后在80℃将该反应混合物搅拌过夜,显示反应完成。使温度冷却到室温,在真空下除去乙醇。加入水(1升),过滤悬浮液。用乙腈(2×150毫升)洗涤剩余固体两次,并在室温和真空下干燥,得到(2S,4EZ)-N′-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-2-羧亚胺酰胺(52.00克;50.92%)。
向(2S,4EZ)-N′-羟基-4-(甲氧基亚氨基)-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-2-羧亚胺酰胺(19.00克;51.85毫摩尔;1.00当量)、4-二甲基氨基-吡啶(7.60克;62.22毫摩尔;1.20当量)、N,N-二甲基甘氨酸(=R7-COOH;6.42克;62.22毫摩尔;1.20当量)的DCM/DMF(1∶1)(1.8升)悬浮液中,加入盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(10.93克;57.04毫摩尔;1.10当量)。在室温下搅拌所得悬浮液过夜,之后形成溶液。在减压下除去溶剂,将余下的剩余物溶解在二氯甲烷中,用5%的柠檬酸洗涤两次,用饱和NaHCO3洗涤两次,用MgSO4干燥有机层,在减压下浓缩,得到24.57克稍带棕色无定形固体。将所述固体分成五等分(约4.91克),将每一份溶解在200毫升吡啶中,将所得溶液加热到ET=120℃o/n,直到完成。将各份合并,在真空下除去吡啶,用色谱(Novasep,100%乙酸乙酯)预纯化余下的剩余物,得到棕色油状物(m=10.28克)。在同样的条件下通过快速色谱法进行纯化,得到黄色油状物(m=2.62克),该产物在相同的条件下反复纯化,得到作为纯Z异构体的标题化合物:(3Z,5S)-5-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-二唑-3-基}-1-[(2′-甲基联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟(3.54克;15%)。
实施例4:(3Z/E,5S)-1-(联苯-4-基羰基)-5-羟基甲基)吡咯烷-3-酮-O-甲基肟
在本实施例中,步骤1、2、3与实施例1中相同。
步骤4:(4Z/E,2S)甲基-1-(联苯-4-基羰基)-4-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-羧酸酯)(反应路线7中的酯化反应)
在氮气下向合适尺寸的烧瓶中加入4-甲氧基亚氨基-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)-羰基]-L-脯氨酸(1重量)、丙酮(10体积)和碳酸钾(1重量)。将瓶内物冷却到0-10℃,加入硫酸二甲酯,并将温度维持在10℃以下。使反应升温到16-25℃,并维持在该温度,直到判断反应完成(预期时间:1-2小时)。在40-45℃的真空下浓缩瓶内物。向剩余物中加入乙酸乙酯(8体积)和水(8体积),分离各层。用饱和盐水溶液(8体积)洗涤有机相,然后用硫酸镁(2重量)干燥。过滤瓶内物,用乙酸乙酯(1体积)洗涤滤饼,在40-45℃的真空下浓缩滤液。将剩余物溶解在二氯甲烷(1体积)中,将所得溶液分成等量的两份用于色谱处理。通过干快速色谱纯化各溶液,除去少量杂质,色谱使用二氧化硅(1.8重量),用25%v/v乙酸乙酯的庚烷(12体积)溶液、再用50%v/v乙酸乙酯/庚烷(12体积)进行洗脱。将含有来自2个柱的产物的级分合并,在40-45℃的真空下浓缩。将剩余物溶解在THF(2.5体积)中,在40-45℃的真空下再浓缩,得到所需产物(80-100%,83-104%w/w)。
步骤5:(3Z/E,SS)-1-(联苯-4-基羰基)-5-羟基甲基)吡咯烷-3-酮-O-甲基肟(反应路线7中还原到化合物(Id))的制备
向合适尺寸的烧瓶中加入(4Z/E,2S)甲基-1-(联苯-4-基羰基)-4-甲氧基亚氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(1wt)、THF(4.7体积)和甲醇(4.7体积)。在氮气下将该溶液冷却到0-10℃,分批加入硼氢化锂(0.1重量),将温度维持在20℃以下。在16-25℃下搅拌反应混合物,直到根据TLC判断反应完成(预期时间:2-3小时)。加入水(0.8体积)猝灭反应,在40-45℃的真空下浓缩。向剩余物中加入乙酸乙酯(10体积)和水(5体积),分离各层。用乙酸乙酯(2体积)反萃取水相。将有机相合并,用1M HCl(5体积)、饱和碳酸氢钠溶液(5体积)和饱和盐水溶液(5体积)进行洗涤。用硫酸镁(2重量)干燥有机溶液。过滤瓶内物,滤液在40-45℃的真空下浓缩,得到所需产物(80-100%,74-92%w/w)。随后纯化该粗产物。