CZ20012067A3 - Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů - Google Patents

Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů Download PDF

Info

Publication number
CZ20012067A3
CZ20012067A3 CZ20012067A CZ20012067A CZ20012067A3 CZ 20012067 A3 CZ20012067 A3 CZ 20012067A3 CZ 20012067 A CZ20012067 A CZ 20012067A CZ 20012067 A CZ20012067 A CZ 20012067A CZ 20012067 A3 CZ20012067 A3 CZ 20012067A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
thioureido
carbon atoms
chloro
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20012067A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan David Bloom
Kevin Joseph Curran
Martin Joseph Digrandi
Russell George Dushin
Stanley Albert Lang
Emily Boucher Norton
Adma Antonia Ross
Bryan Mark O´Hara
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ20012067A3 publication Critical patent/CZ20012067A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno osm virů, kteří jsou členy rodiny Herpesviridae (přehled je uveden v Roizman, B. 1996. Herpesviridae, str. 2221-2230. V B.N. Fields, D. M. Knipe, a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA). Každý člen této rodiny je * charakterizován obaleným virem obsahujícím bílkovinný obal a nukleokapsid, přičemž později uváděný obsahuje virový relativně veliký dvouprovazcový genom DNA (například přibližně 80 až 250 kilobází). Členové lidské alfaherpesvirové podrodiny jsou neurotropní a zahrnují herpes simplex virus typu 1 (HSV-1) a typu 2 (HSV-2) a varicella-zoster virus (VZV). Lidské betaherpesviry jsou cytomegalovirus (HCMV), lidský herpesvirus 6 (HHV-6) a lidský herpesvirus 7 (HHV-7).
Gamaherpesviry jsou lymfotropní a zahrnují Epstein-Barr virus (EBV) a Kaposiho herpesvirus (HHV-8). Každý z těchto virů je kauzálně vztažen k nemoci lidí, zahrnující herpes labialis a herpes genitalis (HSV-1 a HSV-2 [Whitley, R.J. 1996. Herpes Simplex Viruses, str. 2297-2342. V B. N Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd., LippincottRaven Publishers, Philadelphia, PA]); plané neštovice a pásový opar (VZV [Arvin, A. 1996. Varicella-Zoster Virus, str. 25472585. V B. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); infekční mononukleózu (EBV [Rickinson, A. B. a Kieff, E. 1966. Epstein-Barr Virus, str. 2397-2446. V B. N. Fields, D. M. Knipe, a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology.
3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]);
pneumonii a retinitidu (HCMV [(Britt, W. J. a Alford, C. A. 1996. Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V B. N. Fields, D. M.
Knipe, a P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); exanthem subitum (HHV-6 [(Pellet, P. E. a Black, J. B. 1996. Human Herpesvirus 6, str. 2587-2608. V B. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology. 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA] a HHV-7 [Frenkel, N. a Roffman, E. 1996. Human Herpesvirus 7, str. 2609-2622. VB. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); a Kaposiho sarcom (HHV-8 [Neipel, F., Albrecht, J. C., a Fleckeinstein, B. 1997. Cell-homologous genes in Kaposi's sarcoma-associated rhadinovirus human herpesvirus 8: determinants of its pathogenicity? J. Virol. 71:4187-92, 1997]). HCMV je hodnocen podrobněji dále. Po primární infekci herpesvirus vytváří latenci u infikovaného jedince a zůstává u něj po zbytek života. Periodická reaktivace latentního viru je klinicky relevantní. V případě HSV může být reaktivovaný virus přenášen na děti během porodu a způsobí infekci kůže nebo očí, infekci centrálního nervového systému nebo rozptýlenou infekci (například mnohočetných orgánů nebo systémů). Pásový opar je klinickým projevem reaktivace VZV. Léčba HSV a VZV se obecně provádí protivirovými léčivy, jako je acyclovir (Glaxo Welcome), ganciclovir (Roche) a foscarnet (Asta), které jsou zaměřeny na virovou zakódovanou DNA polymerázu.
HCMV je všudypřítomný oportunistický patogen infikující 50 až 90 % dospělé populace (Britt. W. J. a Alford, C. A. 1996.
Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V B. N. Fields, D. M. Knipe a
P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven
Publishers, Philadelphia, Pa). Primární infekce s HCMV je obvykle asymptomimatická, ačkoliv byla pozorována heterofilní negativní mononukleóza. Virus se přenáší sexuálním stykem, mateřským mlékem a slinami. Dochází k intrauterinálnímu přenosu HCMV z gravidní matky na plod a ten je často příčinou vážných klinických následků. HCMV zůstává v latentním stavu u infikované osoby po zbytek jejího života. Imunita zprostředkovaná buňkami hraje důležitou úlohu v řízení reaktivace z latence. Narušená buněčná imunita vede k reaktivaci latentní HCMV u séropozitivních osob.
HCMV je spojen s přerušenou nebo neúplnou imunitou.
Existují 3 hlavní kategorie osob s chorobou HCMV (přehled uvádí Britt a Alford, 1996). (1) U pacientů ohrožených AIDS je
HCMV jedním ze dvou nejdůležitějšleh patogenů způsobujících klinickou nemoc (další je Pneumocystis). Nejobvyklejším projevem HCMV u AIDS je retinitida, ačkoliv je možná infekce dalších orgánů včetně žláz nadledvin a plic. Často se také uvádí gastrointestinální trakt a centrální nervový systém. 90 % pacientů s AIDS má aktivní infekci HCMV: 25 až 40 i (cca 85 000 pacientů v USA) má život nebo zrak ohrožující nemoc HCMV. HCMV je příčinou úmrtí u 10 % pacientů s AIDS. (2) V důsledku potlačení imunního systému za účelem redukce rizika odmítnutí transplantátu, reaktivace nebo reinfekce HCMV je obvyklá mezi pacienty s transplantovanou ledvinou, játry, srdce nebo kostní dření. Pneumonie je nejobvyklejší HCMV choroba vyskytující se u 70 % těchto transpalntovaných pacientů. (3) K vrozené infekci dochází u 1 % novorozenců, okolo 40000 ročně. Až 25 % těchto dětí má příznaky na nemoc HCMV ve věku 0 až 3 let. Nemoc HCMV je progresivní, způsobuje mentální retardaci a neurologické abnormality u dětí. Nedávné studie ukázaly, že léčba léčivy proti HCMV může snižovat nemocnost u těchto dětí.
Některá protivirová léčiva jsou běžně dodávána na trh (Bron, D., R. Snoeck, a L. Lagneaux. 1996. New insights into • · · · · φ φ · φ
ΦΦΦ φ φ· φ φφφφ · · ·· • φ φ φ φ φ ΦΦΦ φφφφφφ φφ φφ φφ ΦΦΦ the pathogenesis and treatment of cytomegalovirus. Exp. Opin. Invest. Drugs 5:337-344; Crumpacker, C. 1996. Ganciclovir. New Eng. J. Med. 335: 721-729; Sachs, S. a F. Alrabiah. 1996. Novel herpes treatments: a Review. Exp. Opin. Invest Drugs 5: 169183). Tyto zahrnují: ganciclovir (Roche), nukleosidový analog s toxicitou vůči krvetvorným buňkám; foscarnet (Astra), pyrofosfátový analog s nefrotoxicitou; a cidofovir, Gilead), nukleosidový fosfonát s akutní nefrotoxicitou. Všechny tyto léky mají za cíl virovou kódovanou DNA polymerázu a typicky se podávají intravenózné v důsledku své nízké biologickédostupnosti a jak bylo uvedeno shora, jsou zdrojem značné toxicity. Mutanty odolné vůči gancicloviru, jsou také často odolní vůči cidofoviru. Proto existuje potřeba pro bezpečnější (tj. méně toxické) orálně biologicky dostupné protivirové léčivo, které je zaměřeno proti novým virům.
Použití fenylthiomočovin je popsáno v řadě přihlášek zabývajících se oborem farmacie. Armistead a kol., WO 97/40028 uvádí fenylmočoviny a thiomočoviny jako inhibitory inosinmonofosfátdehydriogenázy (IMPDH), enzymu, o kterém se uvádí, že hraje úlohu při replikaci virových nemocí jako je herpes.
Widdowson a kol., WO 96/25157 uvádí fenylmočovinové a thiomočovinové sloučeniny dále uvedeného vzorce pro léčbu nemocí zprostředkovaných chemokinem, interleukinem-8.
Morin Jr., a kol., US patent 5 593 993, uvádí některé thiomočovinové sloučeniny pro léčbu AIDS a inhibice replikace
HIV a příbuzných virů.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli k inhibici a/nebo léčbě nemoci spojených s herpes viry, včetně lidského cytomegaloviru, herpes simplex virům, Epstein-Barr viru, varicella-zoster viru, lidského herpesviru-6 a -7 a Kaposiho herpesvirů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
R4 R5
I kde
Ri-Rs se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -CO:R,;, -COR6, -0R6, -SR5, -SOR6, ~SO2R6, -C0NR7R>, -NR6N (R-yRg)., N(R7Rh) nebo W-Y-(CH2) n~Z, s podmínkou, že alespoň jedno z R1-R5 není vodík; nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
R.; a R-ι jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
R8 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
R7 a Ra spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
W je O, NR6 nebo není přítomno;
Y je - (CO)- nebo -(CO2)~ nebo není přítomno;
Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2Rg, -CORg, -CONR7Rg, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONR6, -OR6, ~SR6, -SOR6, -SO2R6, SR6N(R7R8), —N (R7R8) nebo fenyl;
G je aryl případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl s 1 až' 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -CCRRg, -OR6, SRg, — SORg, —SOgRg, -CONR7R8, -NRgN(R7R9) , -N(R7R8) neboW-Y(CH2)n-Z; nebo
G je kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V některém výhodném provedení podle vynálezu Rg-Rs jsou nezávisle alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 0Rs nebo N(R7R8) . Výhodně nejsou 1 až 3 Rg-Rg vodík. V ještě výhodnějším provedení vynálezu R4 je halogen, kyano nebo trifluormethyl.
• · • · • ·· •· • ·· • ·· ··
V některém provedení předkládaného vynálezu G je substituováno. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu G je 2-fluorfenyl. V jiném provedení předkládaného vynálezu G je benzofuran, izochinolin nebo chinolin.
V některém provedení předkládaného vynálezu X je vazba, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CH(J), kde J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodně, když X je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený alkyl je s přímým řetězcem. Když X je CH(J), J je výhodně methyl.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující sloučeniny, které zahrnují jejich farmaceutické soli.
N-{4-[3- (1-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyl}-2-tri fluormethylbenzamid,
N- (4-Fluorfenyl) —4 — { 3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}benzamid, (4-(3-(1- (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido} fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny, {4 —[3— (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyl}amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- (4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- (4-Kyanfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4-(3- (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyljamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- ( 4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- (4-Kyanfenyl) ethyljthioureido} fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, ♦ · · •·· · · ♦· · · · ··· 9 9 9 9 · · · • ♦ · · · · 9 9 ··· ·· ·· 9 9 9 9 9 (4-{3—[1- (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, {4—[3— (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyl}amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4-{3-[1 - (4-Kyanfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4 — {3—[1— (4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4-{3-[l- ( 4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny, ( 4-{3-[l— (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid chinolin-4-karboxylové kyseliny, (4 — {3 —[1— (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid chinolin-6-karboxylové kyseliny, (4 —{ 3 —[1— ( 4-Fluorf enyl) ethyljthioureido} fenyl) amid chinolin-8-karboxylové kyseliny,
N- (4 —{3 —[1— (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-trifluormethylbenzamid,
2-Kyan-N- (4 — {3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}- fenyl)benzamid,
N-{4-[3- ( 3-Chlor-4-izobutoxyf enyl) thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N-{4—[3—(3-fluor-4-methoxyfenyl)thioureidoj- fenyl}benzamid,
N- (4-{3-[3-Chlor-4- (2-methoxyethoxy) fenyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N-{4—[3—(3-fluor-4-methylfenyl)thioureidoj- fenyl}benzamid,
2-Fluor-N-{4-[3-(4-methoxy-3-trifluormethylfenyl)- thioureido] fenyl} benzamid,
N— { 4 —[3 — (2-Amino-5-trifluormethylfenyl) thioureidojfenyl}-2-fluorbenzamid,
Φ * ·· «
ΦΦΦ · · ♦♦ ·♦ ♦ • φ · · · · · · · · φ φφφφ 4 · · • »·Φ ·· ·* ·· · * *
Ν- (4-{3-[1- (3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethyljthioureidojfenyl) -2-fluorbenzamid,
N-{4-[3- (5-Chlor-2-hydroxyfenyl) thioureidojfenylJ-2-fluorbenzamid,
N-{4-[3- (1-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidoJfenyl}-2-f luorbenzamid,
2-Fluor-N-{4 —[3 — (4-methyl-3-trifluormethylfenyl) - thioureidojfenyljbenzamid, (S)-N- (4 —{3 —[1—(4-Bromfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-fluorbenzamid,
N- (4-{3-[(lR) -1-(4-Bromfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N- ( 4-{3-[2-methoxy~4- (2,2,2-trif luorethoxy) fenyl]- thioureidoj fenyl)benzamid,
N-(4-[3- (2-Amino-5-fluorfenyl) thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid,
N-(4-{3-[l- (4-Dimethylsulfamoylfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N-[4- (3 —{1 —[4— (piperidin-l-sulfonyl) f enyljethyl J- thioureido) fenyljbenzamid,
N- (4-{3-[2,4-Bis- (2,2,2-trifluorethoxy) fenyl]thioureidoJfenyl)-2-fluorbenzamid,
2-Fluor-N-{4-[3- ( (1S) -1-p-tolylethyl) thioureidojf enylj- benzamid,
2-Fluor-N-{4—[3 — ( (IR) -1-p-tolylethyl) thioureidojfenylJ- benzamid,
2-Fluor-N-{4-[3- ( (1S) -1-fenylethyl) thioureidojfenylj- benzamid,
N-(4 — {3 — [(IR) -1-(4-Chlorfenyl)ethyljthioureidojfenyl)-2-fluorbenzamid,
N- (4 — {3—[(1S) -1- ( 4-Chlorfenyl) ethyljthioureidojfenyl) -2-fluorbenzamid,
4··· «· ·
Φ 4 ·· · · • · • 44 444
444
4 ·4 φ Φ ♦ Φ · 4 4*
Φ 4 44 >·44
4» •4
4·
Φ4 « ·
2- Fluor-N-(4-[3- ( (IR) -1-fenylethyl) thioureidojf enyl}- benzamid,
N- (4-{3-[l- (4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) -2-methoxybenzamid,
N-{4-(3- (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureido]fenyl}-2methoxybenzamid,
N- (4-{3-(1- (4-Bromf enyl) ethyl]thioureido}'fenyl) -2-methoxybenzamid,
3- Kyan-N- (4 —{3—[1— (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}- fenyl)benzamid,
N- (4-(3-(1- (4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido} fenyl) 4-trifluormethylbenzamid,
4- Kyan-N- (4 — {3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}- fenyl)benzamid,
N- (4 —{ 3 —[1— ( 4-Bromf enyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
N- (4-(3-((1S) -1- (4-Bromf enyl) ethyl] thioureido) fenyl) -4-fluorbenzamid,
N- (4 — {3 —[ (1S) -1- ( 4-Bromfenyl) ethyl]thioureido} fenyl) -2-methoxybenzamid,
N- (4-(3-( (IR) -1- (4-Bromf enyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-methoxybenzamid,
2-Fluor-N- (4-((( (l-[2-f luor-4- (trifluormethyl) f enyljethyl}amino) karbothioyl]amino} fenyl) benzamid, (4-(3-( (1S) -1- (4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochino1in-1-karboxylové kyseliny, (4-(3-( (1S) -1- (4-Bromf enyl) ethyljthioureido} fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4-(3-( (1S) -1- (4-Chlorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny, (4-(3-(1- ( 4-Fluorf enyl) ethyljthioureido} fenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, a
Ή®.
N-(4-[({[(lS)-l- (4-Kyanfenyl) ethyl]amino}karbothioyl) aminojf enyl}-l-nofenyl) ethyljamino}karbothioyl) aminojf enyl}-1-izochinolinkarboxamid a jejich farmaceutické soli.
Pokud neni uvedeno jinak, výrazy, které se zde používají mají následující významy.
Alkyl, jak se zde používá, znamená nižší alkylovou supinu s přímým, nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady alkylových skupin se uvádí methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl a hexyl.
Alkenyl, jak se zde používá, znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkenyl zahrnuje vinylové skupiny
Alkinyl, jak se zde používá, znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Alkyl, alkenyl a alkinylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Cykloalkyl zahrnuje nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylové skupiny podle vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heterocykloalkyl znamená nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 členů mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, S a O, zahrnující, nikoliv však s omezením, aziridinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl a pyrrolidinyl. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Aryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl a bifenyl. Arylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heteroaryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 5 až 10 členů, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O nebo S, zahrnující, nikoliv však s omezením, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, furyl, indolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxylolyl, indazolyl a benzofuryl. Výhodné heteroaryly zahrnuji chinolyl, izochinolyl, naftalenyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, pyridyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, izoxazolyl, oxazolyl, izothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl a imidazolyl. Heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Perhalogenalkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou tři nebo více atomů vodíku nahrazeny halogenem.
Fenyl jak se zde používá znamená 6 členný aromatický kruh. Halogen jak se zde používá znamená chlor, brom, jod a fluor.
Pokud není uvedeno jinak, substituenty jsou nesubstituované a mohou zahrnovat alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkyl s 1 až 6 členy, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, azido, hydroxy, alkylamino, dialkylamino, aryl nebo, heteroaryl.
Počet atomů uhlíku se týká počtu atomů uhlíku v uhlíkaté kostře a nezahrnuje -atomy uhlíku v substituentech, jako je alkylový nebo alkyloxylový substituent.
Pokud se výrazy používají v kombinaci, pokud není uvedeno jinak, aplikuje se definice pro každou individuální část kombinace. Například alkylcykloalkyl je alkylcykloalkylová ····· ·· ·· · · · ··· ···· · · · · í ’*’· · í ί ·**· · í í í • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· ··· skupina, ve které jsou alkylová a cykloalkylové skupina popsány shora.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou adiční soli s kyselinou, které mohou vznikat ze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce a farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina fosforečná, sírová, chlorovodíková, bromovodiková, citrónová, maleinová, jantarová, fumarová, octová, mléčná, dusičná, sulfonová, p-toluensulfonová, methansulfonová a pod.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují chirální centrum,zajišťující různé stereoizomerní formy sloučenin, jako jsou racemické směsi a rovněž jednotlivé optické izomery.
V některých výhodných provedeních předkládaného vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě čisté optické izomery.
V podstatě čistými optickými izomery se míní prostředek, obsahující více než 75 % požadovaného izomeru a může obsahovat ne více 25 % nežádoucího izomeru. Ve výhodnějších provedeních obsahuje čistý optický izomer více než 90 % žádaného izomeru. Individuální izomery se mohou připravit přímo nebo asymetrickou nebo stereospecifickou syntézou nebo konvenčním rozdělením optických izomerů z racemické směsi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit odborníkem za využití metod popsaných dále, které využívají snadno dostupné reakční složky a výchozí materiály, pokud není uvedeno jinak. Sloučeniny podle vynálezu se tak připraví podle následujících schémat.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připraví podle následujících schémat.
S odkazem na metody 31 (reagují 2 a 3 nahoře) a 34 (reagují 4 a 5 dole), reakcí příslušně substituovaných aminů
2, kde substituenty R1-R5 a X mají význam uvedený ^Wa, s příslušně substituovanými izothiokyanáty 3, kde G má význam uvedený shora, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, ethylacetát, dichlormethan nebo N,N-dimethylformamid, se získají žádané thiomočoviny 1. Podobně, reakcí příslušně substituovaných izothiokyanátů 4, kde R1-R5 a X mají význam uvedený shora s příslušně substituovanými aniliny 5, kde substituent G má význam uvedený shora, v konvenčním rozpouštědle, jako jsou ty, které jsou uvedeny shora se získají žádané thiomočoviny 1.
Metody 31 a 34
R2 Ri
R2 R1
R2 R1
P h2n-a— n—c—g h'
Alternativně se mohou připravit příslušně substituované thiomočoviny 1 jak je popsáno v metodách 32 a 33 reakci anilinů 2 a 5, kde R1-R5, a G mají význam uvedený shora, v přítomnosti 1 molárního ekvivalentu 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu nebo 1,1'-karbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi nebo jednoho molárního ekvivalentu l,l'-thio karbonyl-di-(1,2,4)-triazolu nebo 1,1'-karbonyl-di-(1,2,4)
-triazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran a jejich směsi při teplotě místnosti.
Metody 32,33
V některých případech se finálních thiomočovin 1. Tyto shrnuty dále.
vyžaduje chemická modifikace metody, metody 35-39 jsou
NaOH
EtOH
NaOH rf s —- La 1X)
HOOCZ
EtOH
BzCI *37
MsCI
HNR2
Is
1.
SnCfe
TžleOH
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-hydroxyethoxy nebo karboxymethoxy, G má význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, se mohou připravit z odpovídájicích alkylesterů alkalickou hydrolýzou vodným hydroxidem sodným nebo draselným ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran nebo jejich směsi, při teplotě místnosti, podle metod 35 a 36.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-acyloxyethoxy nebo methansulfonoxyethoxy, G má význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1-hydroxyderivátu acylací s vhodnými acylačními činidly, jako je chlorid kyseliny benzoové nebo chlorid kyseliny methansulfonové v přítomnosti vhodné terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně, při teplotě místnosti, podle metod 37 a 38.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-aminethoxy, G má význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1-methansulfonoxyethoxyderivátu reakcí s vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a voda nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 39.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je
1-aminoalkyl, G má význam uvedený shora a X je rovno vazbě, se mohou připravit z odpovídajícího 1-azidoalkylderivátu reakcí s chloridem cínatým ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 40.
Meziproduktové izothiokyanáty 3 a 4 uvedené shora v metodách 31 a 34 se připraví podle metody 41 (dále) v podstatě podle postupů, které popsal Staab, H. A. a Walther, G. Justus Liebigs Ann. Chem. 657, 104 (1962)] reakcí vhodně substituovaných aminů 5 nebo 2, kde R1-R5, a G jsou popsány shora a X má význam uvedený shora, s jedním molárnim ekvivalentem 1,1'- thiokarbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Metoda 41
Meziprodukty 2 a 5 se mohou připravit podle následujících protokolů:
····· ·· ·· ·· • · · · · ♦ ♦ · · « • · · · · ♦ · · 9 9
Podle metod 1A-1G, aminy 2, kde Ri~R5 mají význam uvedený shora a X má význam definovaný shora a aminy 5 se mohou připravit redukcí příslušně substituovaných nitrobenzenů podle řady postupů, známých odborníkům a které popsal R. J. Lindsay, Comprehensive Organic Chemistry (vyd. Sutherland), díl 2, kapitola 6.3.1, Aromatic Amines, 1979. Takové postupy zahrnují redukci nitrobenzenů za vzniku anilinů po vystavení:
a) železnému prášku a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda ΙΑ), buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
b) železnému prášku a ledové kyselině octové (metoda 1B) , buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) železnému prášku a vodnému chloridu amonnému (metoda 1C) buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
d) cínu a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda ID) buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) když se R1-R5 zvolí z Cl, Br, I, -(OSO2)-CF3 nebo -(OSO2)-1-(4-methylfenyl), katalytickou redukcí, s vodíkem a palladiem na uhlí (metoda 1E) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo ethylacetát pod tlakem jedné nebo více atmosfér nebo;
f) když se R1-R5 a Rg-Ri2 zvolí z Cl, Br, I, -(OSO2)-CF3 nebo
- (OSO.J-1-(4-methylfenyl) , katalytickou redukcí, s cyklohexenem a palladiem na uhlí (metoda 1F) ve vhodném rozpouštědle, jako • φφφφ ·« ·Φ ·· • φ · φφφφ · φφφφ · · · · φ φ φ ΦΦΦ φφ ΦΦΦ φ φ · φφφφ φφ • φφφφφ φφ φ φ φφ φ je methanol nebo ethanol při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
g) vodnému hydrogensiřičitanu sodnému v alkoholovém rozpouštědle při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 1G).
Alternativně, podle metod 3A-3C, aminy 2, kde R1-R5 mají význam definovaný shora a X má význam uvedený shora a aniliny 5 shora se mohou připravit štěpením vazby anilinový dusíkuhlík amidových a karbamátových derivátů těchto anilinů podle řady postupů známých odborníkům a které popsal Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnují:
a) vystavení příslušně substituovaných arylaminoterc.butylkarbamátů silné kyselině, jako je kyselina trifluoroctová (metoda 3A), buď čistá nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, nebo
b) vystaveni příslušně substituovaných arylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátů zdroji fluoridového iontu, jako je tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid draselný (metoda 3B) ve vodném acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu nebo jejich směs v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) vystavení příslušně substituovaných arylaminotrifluoracetamidů silné bázi, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol (metoda 3C) při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, podle metody 11 se aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, kde alespoň jeden ze substituentů R1-R5 je definován jako vinyl, se mohou připravit ·· 4« «· • · f · · · « · · · ♦ ♦ ♦· · ♦ *· ♦ · «··· • ······· ······ · · · ♦ · · · palladiem katalyzovaným kopulováním vinyltrialkyncínového činidla, jako je tributylvinylcín, s příslušně substituovaným brom- nebo jodanilenem, například 3-chlor-4-jodanilinem, použitím palladiového katalyzátoru, jako tris(dibenzylidenaceton)bipalladium a ligandu, jako je trifenylarsin, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N-methylpyrrolidinon, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, v podstatě podle postupů, které popsal V. Farina a G.P. Roth v Advances in Metal-Organic Chemistry, díl 5, 153, 1996 a odkazech zde uvedených.
Alternativně, podle metody 42 se aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je definováno shora a alespoň jeden ze substituentů R2 nebo R4 je definován jako dialkylamino, mohou připravit palladiem katalyzovanou aminací příslušně substituovaného 3- nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například
3-amino-5-brombenzotrifluoridu, sekundárními aminy, při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je bis(dibenzylidenaceton)palladium a ligand, jako je tri-o-tolylfosfin a alespoň dva molární ekvivalenty silné báze, jako je lithium bis-(trimethylsilyl)amid v utěsněné zkumavce, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do 100 °C, v podstatě podle postupů, které popsal J.F. Hartwik a J. Louie Tetrahedron Letters 36 (21), 3609 (1995).
Alternativně, podle metody 43 se aminy 2, kde Ri~R5 mají význam uvedený shora a X je vazba a alespoň jeden ze substituentů R2 nebo R4 je definován jako alkyl, mohou připravit palladiem katalyzovanou alkylací příslušně substituovaného 3- nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například
3-amino-5-brombenzotrifluoridu alkeny při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je [1,1'-bis(difenyl21 • <·♦· ·· ·· ·· ♦ · · ♦ · «·· • · · · · · · · * « • · · · · · · · · · ♦ · ··♦· ·· ··· ··· ·♦ »· ·« · fosfino)ferrocenjpalladium(II) chlorid-dichlormethanový komplex a v přítomnosti 9-borabicyklo[3.3. ljnonanu a vhodné báze, jako je vodný hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Acyl a karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C se mohou připravit derivatizací odpovídajících aminů jak je popsáno v metodách 2A-2G podle různých postupů známých odborníkům a jak popsal Greene v Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnují:
a) reakci příslušně substituovaného aminu s diterc.butyldikarbonátem (metoda A) v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciárního aminu, jako je triethylamin nebo
N, N-diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího arylamino-terč.butylkarbamátu, nebo;
b) reakci příslušně substituovaného anilinu s l-[2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyloxyjbenzotriazolem (metoda 2B) v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátu, nebo;
c) reakci příslušně substituovaného anilinu s chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2C) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan, pyridin a podobně, • φ φφ φ φ * ·Φ φφ φφφ φ φ φ · φφφ φ φ·· φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ · φφ φφ φφ φφφ v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
d) reakci příslušně substituovaného nitroanilinu s chloridem karboxylové kyseliny (metoda 2D) v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran,
1,4-dioxan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího nitroarylaminoamidu; nebo
e) reakci příslušně substituovaného anilinu s karboxylovou kyselinou (metoda 2E) v přítomnosti kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, 2-(ΙΗ-benzo-triazol-l-yloxy)-1,1,3, 3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dicyklohexylkarbodiimid a podobně, v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
f) reakci příslušně chráněného anilinu, jako je arylaminoterc.butylkarbamát nebo podobně, ve kterém je alespoň jeden ze substituentů R1-R12 je definován jako -W-Y-(CH2) nZ, kde W, Y a
Z mají význam uvedený shora, s anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2F) v přítomnosti vhodné báze, jako je pyridin ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo podobně, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti za vzniku odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny; nebo;
g) reakci příslušně substituovaného anilinu, ve kterém je alespoň jeden ze substituentů R1-R5 definován jako hydroxyl, s diterc.butyldikarbonátem (metoda 2G) v přítomnosti jednoho φφ φφ φφ φφφφ φφφ φ φ φφ φ φ • •«Φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφφ nebo více molárních ekvivalentů terč.aminu, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, za vzniku odpovídajícího arylaminoterc.butylkarbamátu.
Nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2 a 5 metodami uvedenými v metodách 1A-1G se mohou připravit podle metod 4A, 4C, 4E-4F.
S odkazem na metody 4A, 4C, a 4E-4H, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, R:-; a R4 mají význam uvedený shora a Rlz R., a/nebo Rs jsou definovány jako alkoxy, thioalkoxy, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl a dialkylamino se mohou připravit nukleofilním vytěsněním příslušně substituovaných 2-, 4-, a/nebo 6-fluor-, chlor-, brom-, jod-, trifluormethylsulfonyl- nebo (4-methylfenyl)sulfonylsubstituovaných nitrobenzenů, metodami, které zahrnuj í:
a) reakci alkoholů s příslušně substituovanými 2- nebo 4halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4A) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla;
b) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných fenoxidů s příslušně substituovanými 2- nebo 4halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů * ·· · • ·· ·· »· • · · · • · ·· • 9 9
9 9 ·
·« · (metoda 4H) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) reakci amoniaku, primárních nebo sekundárních aminů, s příslušně substituovanými 2- nebo 4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metody 4C, F) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
d) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných solí aminů s příslušně substituovanými 2- nebo 4halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4G) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) reakci sulfidu sodného s příslušně substituovanými 2- nebo
4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, a poté přidání alkylhalogenidu přímo do reakční směsi (metoda 4E) .
Alternativně, s odkazem na metody 5C a 6 se nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů Ri-Rs je definován jako alkoxy, mohou připravit z odpovídajících substituovaných hydroxynitrobenzenů, metodami, které zahrnují:
a) reakci hydroxynitrobenzenů s alkylhalogenidem nebo dialkylsulfonátovým esterem (metoda 5C) v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid • <»·· ·ι ···· • 0« 4 0 4 4 · 0· • 4 «4 · >44 ·4
440» 444
44 40444 draselný, hydroxid sodný, hydrid draselný nebo hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
b) reakci hydroxynitrobenzenu s alkylalkoholem, trifenylfosfinem a dialkylazadikarboxylátovým činidlem (metoda
6), jako je diethylazodikarboxylát, v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, v podstatě podle metod, které popsal Mitsunobu,' 0, Synthesis, 1981, 1 a odkazech zde uvedených.
Dále, s odkazem na metodu 5A a 5E, karbamoylové aminové deriváty, používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů Rj-Rs je definován jako alkoxy, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného hydroxyarylamino terč.butylkarbamátu reakcí s alkylhalogenidy, trifluormethansulfonáty, 4-methylbenzensulfonáty, dialkylsulfonáty, ethylenkarbonáty a podobně, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, toluen nebo N,N-dimethylformamid, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, s odkazem na metody 7A-G, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, Rx a/nebo R., je alkoxy, a R2 a/nebo R,, je halogen a X je vazba, se mohou připravit standardními halogenačními reakcemi, které zahrnuji následuj ící:
a) reakci 2- nebo 4-hydroxynitrobenzenu s vodným chlornanem sodným (metody 7A a 7B) při teplotě místnosti nebo;
Φ·ΦΦ φφφ «φ φφ • φ φ » φ φ φ φ *«« φφφφ φφ ·
Φ Φ | · » · ΦΦ φ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφφ
b) reakci 2-hydroxy-4-methoxy nebo 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7C a 7D) s bromem ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, ledová kyselina octová nebo podobně v přítomnosti nebo nepřítomnosti trifluoracetátu stříbrného při teplotě místnosti, nebo;
c) reakci 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7E) s benzyltrimethylamonium dichlorjodičnanem v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je ledová kyselina octová, při teplotě místnosti nebo;
d) reakci 2-hydroxy-4-methoxynitrobenzenu (metoda 7F) s benzyltrimethylamoniumdichlorjodičnanem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je dichlormethan a methanol, při teplotě místnosti nebo;
e) reakci 2,4'-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7G) s 3,5-dichlor— 1 —fluorpyridintriflátem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrachlorethan, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 8, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 = -CFj a R1-R3 a R5-Re mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, se mohou připravit z odpovídajících substituovaných 4-jodnitrobenzenů reakcí s trimethyl(trifluormethyl)sílaném v přítomnosti jodidu měďného a fluoridu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo podobně, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v utěsněné reakční nádobě.
S odkazem na metody 19A a 19B, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 =
-HNCOCH/NRvRň nebo -HNCOCH/SRe, a Ri_Rj a R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného 4-(N-chloracetyl)nitroanilinu reakcí s buď vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin, morfolin nebo
• «··· 99 99 9
t· • • • • » 9 9 99
• ··* • • »· 9 9
4)
• • • • • 9 9 9
··· ··· 99 99 99
podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a/nebo voda při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla nebo reakcí vhodného thiolů v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo podobně ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 25 se nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů Rj-Rs je definován jako triflát a X je vazba, mohou připravit z odpovídajícího fenolu reakcí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti terciárních aminů, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metody 9, 9B a 10 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden substituent R.1.-R5 je definován buď jako alkylsulfenyl nebo alkylsulfinyl, mohou připravit reakcí vhodného 4-alkylthio acylarylamino nebo karbamoylarylaminového derivátu s vhodným oxidačním činidlem, jako je dimethyloxiran nebo jodistan sodný ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je aceton a dichlormethan nebo voda při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 12 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako
1-hydroxyethyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti octanu • · • · · · ·· ·· ···,··.♦· • · · · · • · · · ·
rtuťnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran,
1,4-dioxan nebo podobně a voda při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 13 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako
2- hydroxyethyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti ledové kyseliny octové ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran,
1,4-dioxan nebo podobně a voda při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metodu 14 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako 1-azidoethyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-(1-hydroxyethyl)karbamoylanilinu s kyselinou hydrazonovou v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát a trifenylfosfinu ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je tetrahydrofuran a dichlormethan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metodu 15 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako
3- dimethylaminoprop-l-inyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-jodkarbamoylanilinu s l-dimethylamino-2-propinem ve vhodném rozpouštědle na bázi terciárním aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin v přítomnosti bis (trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a jodidu měďného při
teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 16 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako
3-dimethylaminoakryloyl a R4-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, mohou připravit reakci odpovídajícího 4—(3— -dimethylaminoprop-l-inyl)karbamoylanilinu s vhodnou perkyselinou, jako je 3-chlorperoxybenzoová kyselina ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je dichlormethan a methanol při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metody 17 a 18 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno buď jako 4-izoxazol-5-yl nebo 4-(lH-pyrazol-3-yl) a R4-R3 a R5 mají význam definovaný shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-(3-dimethylaminoakryloyl)karbamoylanilnu buď s hydroxylaminhydrochloridem nebo hydrazinhydrátem ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan nebo ethanol a podobně při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 20 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí mate-riály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 = -HNCO2Z a Ri~R3, Rs a Z mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-aminokarbamoylanilinu s 1,1-karbonyldi-(1,2, 4)-triazolem a vhodně substituovaným alkoholem ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a dichlormethan a podobně, při teplotě v rozsahu od teploty, místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
• Φ se karbamoylaminové deriváty v metodách 3A-3C, které se • · ·· • · φ Φ alespoň jeden ze substituentů
R1.-R5 je definován jako shora, mohou připravit aldehydů v přítomnosti a 10% palladia na uhlí methanol, tetrahydrofuranové směsi nebo toluen nebo podobně při teplotě místnosti.
S odkazem na metody 26 a 30 používané jako výchozí materiály nakonec převedou na aminy 2, kde dialkylamino a X má význam definovaný reakcí příslušně substituovaných buď kyanborohydridu sodného nebo vodíku ve vhodném rozpouštědle, jako je voda,
S odkazem na metody 27 a 28, se aminy 2, kde alespoň jeden · ze substituentů R1-R5 je definován jako hydroxy a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího esteru, jako je acetát, s vhodnou bází, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je směs methanolu a vody při místnosti k teplotě zpětného teplotě v rozsahu od teploty toku rozpouštědla.
S ohledem na metodu 29 se aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů R1-R5 je definován jako 2-hydroxybenzamido a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího
N-(4-aminofenyl)ftalimidu s borohydridem lithným ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo podobně, při teplotě místnosti.
Meziproduktové aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je buď -CH2- nebo -(CH2)2- mohou připravit následujícími postupy:
a) redukcí příslušně substituovaného benzo- nebo fenylacetonitrilu s boran-dimethylsulfidovým komplexem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla (metoda
b) redukcí v atmosféře vodíku pod tlakem 0,101 MPa nebo více, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je 5 % nebo 10 % palladia na uhlíku a kyseliny, jako je 4-methylbenzensulfonová kyselina, kyselina chlorovodíková nebo podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylenglykolmonomethylether, ethylacetát, ethanol nebo podobně, při teplotě místnosti (metoda 50);
c) redukcí lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 51).
Nenasycené nitroprekurzory, které se použijí jako výchozí materiály v metodě 51 a které se nakonec převedou na aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovné -(CH2)2- se mohou připravit reakcí příslušně substituovaného benzaldehydu s nitromethanem v přítomnosti octanu amonného ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 53). Benzaldehydy, použité jako výchozí materiály v metodě 53 se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného benzonitrilu diizobutylaluminiumhydridem (metoda 52). Substituované benzonitrily, používané jako výchozí materiály v metodě 52 se mohou připravit z odpovídajícího arylbromidu reakcí s kyanidem mědi ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 59).
Pro aminy 2, kde R1-R5 mají -význam uvedený shora a X je rovno buď O(CH2)2NH2 nebo -S(CH2)2-NH2 se mohou požadované nitrilové prekurzory připravit reakcí vhodně substituovaného fenolu nebo thiofenolu s bromacetonitrilem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě místnosti podle metody 49.
• ···♦ ·· ·· *φφ ··· 9 9 9 9 , Λ* *9 • · ·· 9 · 9 φφ >t *
Alternativně, pro aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený; shora a X je rovné -(CH2)3- se nitrilové prekurzory mohou ) připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Wilk, B. Synthetic Comm. 23, 2481 (1993), reakcí příslušně substituovaného fenethanolu s acetonkyanhydridem a trifenylfosfinem v přítomnosti vhodného azodikarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 54).
Alternativně, meziproduktové aminy 2, kde R1-R5 mají význam definovaný shora a X je rovno -(CH(CH3))- se mohou připravit kysele nebo bázicky katalyzovanou hydrolýzou odpovídajícího formamidu za použití vhodného kyselého katalyzátoru jako je 6N kyselina chlorovodíková nebo vhodného bázického katalyzátoru, jako je 5N hydroxid sodný nebo draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je voda a methanol nebo voda a ethanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 46) .
Formamidové prekurzory používané jako výchozí materiály v metodě 46 a které se následně převedou na aminy 2 se připraví podle metody 45 tak, že se na vhodně substituovaný acetofenon působí formiátem amonným, kyselinou mravenčí a formamidem, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovno -(CH(CH3))- se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného O-methyloximu v přítomnosti borohydridu sodného a chloridu zirkoničitého ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě místnosti
• ··· · ·· ·· ·· ··· · ♦ · · ··· ···· · · ·· · · • · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·· podle metody 48, v podstatě jak popsal Itsuno, S., Sakurai, Y., Ito, K. Synthesis 1988, 995. Požadované O-methyloximy se mohou připravit z odpovídajícího acetofenonu reakcí s methoxylaminhydrochloridem a pyridinem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 47).
Aminy 2, pro které jsou R1-R5 definovány shora a X je rovno -CH(J)-, kde J má význam definovaný shora, se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného ketonu metodou popsanou shora (metody 45, 47 a 48). Tyto požadované ketony, pokud nejsou komerčně dostupné, se mohou připravit reakcí vhodně substituovaného benzaldehydu s vhodným organokovovým činidlem, jako je fenyllithium, izopropylmagneziumbromid nebo ethylmagneziumbromid nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od -78 °C do 0 °C (metoda 57). Vzniklé alkoholy se mohou oxidovat na odpovídající keton s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid chromový ve vodné kyselině sírové a aceton nebo pyridiniumchlorchroman nebo pyridiumdichroman ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně při teplotě místnosti (metoda 58).
Meziproduktové aniliny 5 se mohou připravit jak bylo popsáno shora v metodě 3A. Na terč.butylester fenylkarbamové kyseliny 6, kde G má význam uvedený shora, se působí při teplotě místnosti čistou kyselinou trifluoroctovou a poté se provede neutralizace vodným hydroxidem sodným a získají se žádané aniliny 5. PožadovaUé estery kyseliny karbamové 6, kde G má význam uvedený shora se připraví podle metody 2C, reakcí substituovaného chloridu kyseliny 8, kde G má význam uvedený shora a terč.butylesterů 4-aminofenylkarbamové kyseliny 7 v přítomnosti triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je • ····♦·♦ ··· ·*· ·· ·· ·♦ dichlormethan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo jejich směsi. Chloridy karboxylové kyseliny 8 jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny reakcí s oxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan při teplotě místnosti.
Metoda 2C, 3A
Alternativně se estery kyseliny karbamové 6, kde G má význam uvedený shora, mohou připravit jako je uvedeno v metodě 2E, reakcí substituovaných karboxylových kyselin 8a, kde G má význam uvedený shora a vhodně substituovaného terc.butylesteru
4-aminofenylkarbamové kyseliny 7 v přítomnosti vhodného kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamíno)fosfoniumhexafluorfosfát, 2-(lH-benzotriazol-1-yloxy)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfos fát, dicyklohexylkarbodiimid nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu.
Karboxylové kyseliny 8a jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví podle metod popsaných v literatuře. Například když G je substituovaný thiadiazol, kyselina je dostupná z odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny reakcí s vhodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je methanol nebo ethanol a voda při teplotě místnosti.
• ΦΦΦ
Φφ ·· φφ · φ φ · · φφ φ ♦ ΦΦΦ
ΦΦΦ* φφφφ φφ φ • ·*·Φ·ΦΦ·Φ φ • φφφφφ φφ φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφ ·· φφ ΦΦΦ
Jestliže prekurzory esterů karboxylových kyselin, které se poté převedou na kyseliny 8 nejsou komerčně dostupné, mohou se připravit podle metod známých v literatuře. Například estery
5-substituované-l,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny se mohou v podstatě připravit podle postupu, který popsal Caron, M. J. Org. Chem. 51, 4075 (1986) a Taber, D.F., Ruckle, R. E. J. Amer. Chem. Soc. 108, 7686 (1986). Tak podle metody 21, při které se působí na ester beta-ketokarboxylové kyseliny s 4methylbenzensulfonylazidem nebo methansulfonylazidem nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril se získá odpovídající ester diazo-beta-ketokarboxylové kyseliny. Působením na tuto sloučeninu 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfethan-
2,4-disulfidem ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla se získá žádaný ester 5substituované-1,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny.
Alternativně se estery 4-substituované-l,2,3-thiadiazol-5karboxylové kyseliny mohou připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Shafiee, A., Lalezari, I., Yazdani, S., Shahbazian, F. M., Partovi, T. J. Pharmaceutical Sci. 65, 304 (1976). Tak podle metody 22 a 23, reakce vhodně substituovaného esteru beta-ketokarboxylové kyseliny ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, s vodným roztokem hydrochloridu semikarbazidu při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, se získá odpovídající semikarbazonový derivát. Působením na tuto sloučeninu čistým thionylchloridem při teplotě 0 °C a následným působením přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se získají odpovídající estery 4* · • ···· ·· «· ·· · · · 9 • ·9· · · ·« • · · · · · • 9 ······ ··♦ ··♦ ·« ·· ef φ
-substituované-Ι,2,3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny.
4-Karboalkoxythiazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal SchOllkopf, U. Porsch, P., Lau, H. Liebigs Ann. Chem. 1444 (1979). Tak podle metod 55 a 56, reakcí ethylizokyanoacetátu s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě místnosti se získá odpovídající ethylester 3-dimethylamino-2-izokyanoakrylové kyseliny. Na roztok této sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran se působí plynným sirovodíkem v přítomnosti vhodné terciární báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin nebo podobně, při teplotě místnosti a získá se odpovídající 4-karboethoxythiazol.
Další příslušně substituované thiazoly se mohou připravit v podstatě podle postupu, který popsal Bredenkamp, Μ. V., Holzafel, C. W., van Zyl, W. J. Synthetic Comm. 20, 2235 (1990). Vhodně nenasycené oxazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal Henneke, K. H., SchOllkopf, U., Neudecker, T. Liebigs Ann. Chem. 1979 (1979). Substituované oxazoly se mohou připravit podle postupu, který popsali
Galeotti, N., Montagne, C., Poncet, J., Jouin, P. Tetrahedron
Lett. 33, 2807, (1992) a Shin, C., Okumura, K., Ito, A.
Nakamura, Y. Chemistry Lett. 1305, (1994).
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (metoda 1A)
4-Methoxy-3-trifluormethylfenylamin
Na suspenzi 4-methoxy-3-trifluormethylnitrobenzenu (2,2 g) a železného prášku (1,68 g) v ethanolu (35 ml) a ve vodě (15 ml) se působí roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,42 ml) v ethanolu (6 ml) a vodě (3 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Poté se tato směs ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v ethylacetátu a třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Sdružené kyselé extrakty se poté ochladí v ledové lázni a alkalizují pevným uhličitanem draselným, a poté se extrahují ethylacetátem. Tyto organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté převedou přes krátkou kolonu silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2.6- Dichlorbenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-methylsulfanylfenylamin
2.6- Dibrombenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-trifluormethylfenylamin
3- Chlor-4-ethylsulfanylfenylamin
4- Methoxy-3-trifluormethylfenylamin
3,5-Dichlor-4-methoxy-2-methylfenylamin
5- Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenylamin
5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenylamin
Φ ···· ·· φφ φφ ·· · · · Φ · « ·« • ·· · · ΦΦΦ Φ· • · · Φ Φ Φ ·· φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ·φ φφ ··«·
5-Jod-2,4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dijod-2,4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dibrom-2,4-dimethoxyfenylamin
5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenylamin
2- Chlor-N(1),N(1)-dimethylbenzen-1,4-diamin
3- Chlor-4-piperidin-l-ylfenylamin
3-Chlor-4-pyrrolidin-l-ylfenylamin
N(1)-Benzyl-2-chlorbenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-(l-methylpiperidin-4-yl)benzen-1,4-
-diamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-(l-methylpyrrolidin-3-yl)benzen-1,4-
-diamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-fenylbenzen-1,4-diamin
N(1) -(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-chlor-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-cyklopentyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-[ (4-Amino-2-chlorfenyl) - (2-hydroxyethyl) aminojethanol
2-Chlor-N(1)-hexyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-izobutyl-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2-[ ( 4-Amino-2-chlorfenyl) methylaminojethanol
2-Chlor-N(1)-(3-dimethylaminopropyl)-N(1)-methylbenzen-1,4-
-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethylaminoethy1)-N(1)-methylbenzen-1,4-
-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethylaminomethyl)benzen-1,4-diamin
N(1) -(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-chlorbenzen-l,4-diamin
2-Chlor-N(1)—(2-methoxyethyl)-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2- Chlor-N(1)-(3-dimethylaminopropyl)benzen-1,4-diamin
N(1)-(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-chlorbenzen-l,4-diamin
3- Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenylamin
3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenylamin
• ···· 9 · 99 99 9
99 9 9 9 9 9 • 99
9 9 99 • 9 9 9 • • 9
9 9 • 9 9 · • • 9
999 999 99 99 • · 999
3- Chlor-4-cyklohexyloxyfenylamin
Přiklad 2 (metoda 1B)
4- Brom-2,4-dimethoxyfenylamin
Suspenze 4-brom-2,4-dimethoxynitrobenzenu (0,48 g) a železného prášku (0,42 g) v kyselině octové (10 ml) a ethanolu (10 ml) se zahřívá přibližně 5 hodin při teplotě 120 °C. Směs se poté ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se voda a směs se ochladí v ledové lázni a neutralizuje pevným uhličitanem draselným a poté se extrahuje díchlormethanem. Tyto organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté se chromatografuji na silikagelu (jako eluentu se použije 20% ethylacetátu v hexanech) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Příklad 3 (metoda 1C) terč.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru (4-nitro-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (1 g) v ethanolu (17 ml) a ve vodě (8,6 ml) se působí železným práškem (0,861 g) a chloridem amonným (86 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se poté promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádanou sloučeninu jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
♦ ···· ·« ·» *« e ··· · · · · »*·* • »·· · · »» · · · * *4* »4 4 4 * 44 • · 4444»44 ··· »·» 44 »4 44444
4-Chlorbenzen-l,2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)acetamid (4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)acetonitril terč.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril
Methylester (4-amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny terč . Butylester (4-amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy) octové kyseliny terč.Butylester (2-amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
N(1)-Benzyl-4-chlor-5-methoxybenzen-1,2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Ethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamoové kyseliny
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-piperidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)methansulfonamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)benzamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-diethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-azepan-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(3-methylpiperidin-l-yl) acetamid
3-Chlorbenzen-1,2-diamin • φφφφ φφ φφ·· • · · φφφφ φφφ • φφφ φ φ φφφ · • φφφφ ·· «* φφ φφ φ
4-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1, 2-diamin
Příklad 4 (metoda ID)
3.5- Dichlor-4-fenoxyfenylamin
Ke kaši 3,5-dichlor-4-fenoxynitrobenzenu (6,1 g) a cínového prášku (12 g) se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (60 ml). Přidá se ethanol (60 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté ochladí v ledové lázni a alkalizuje přidáním pevného hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyji nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruji za sníženého tlaku a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanů poskytne produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Furan-2-ylethylamin
3- Chlor-4-i zopropoxyfenylamin
2- Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
3.5- Dichlor-2-methoxy-4-methylfenylamin
2-Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
4- Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenylamin
5- Fluor-2,4-dimethoxyfenylamin
Ethylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
3.5- Dichlor-4-fenoxyfenylamin
2-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetamid (4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril
2-(2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol • 0 • Μ*
00
00 • 0 · 0 • 0 0 0 «0 9
2-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol
4-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)butyronitril
4- Amino-2-chlor-5-methoxyfenol
2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenol
5- Chlor-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenylamin
4- Chlor-5-methoxy-N(1),N(1)-dimethylbenzen-1,2-diamin
5- Chlor-4-methoxy-2-piperidin-1-ylfenylamin
5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylfenylamin
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
N(2)-Benzyl-4-methoxybenzen-l,2-diamin
2-(4-Amino-2-chlorfenoxy)ethanol
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-ethylbenzen-1, 4-diamin
4-Butoxy-3-chlorfenylamin (4-Amino-2-chlorfenoxy)acetonitril
2-Chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1,4-diamin
2- Chlor-N(1),N(1)-dipropylbenzen-1,4-diamin
3- Chlor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-l-yl)fenylamin
N(1)-Allyl-2-chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1, 4-diamin
N-(4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino~2-methoxy-5-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminonaftalen-l-yl)-2-fluorbenzamid
3-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,2-diamin
3-Chlor-4-propoxyfenylamin
3-Jod-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-2,4-dimethoxyanilin
3-Brom-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-4-ethoxyfenylamin
Přiklad 5 (metoda 1E)
Izobutylester (4-aminofenyl)karbamoové kyseliny
·· • · · ♦ ·
K roztoku Ν-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamidu (2,0 g) v 100 ml ethylenglykolmonomethyletheru (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (275 mg). Směs se hydrogenuje 2 hodiny při teplotě místnosti pod 0,21 MPa na Parrově hydrogenační aparátuře.
Katalyzátor se poté odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku tím, že se třikrát azeotropuje s heptanem. Triturace zbytku s heptanem poskytne žádaný produkt jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-Methyl-3H-benzoimidazol-5-ylamin
N-(4-Aminofenyl)formamid lH-Benzoimidazol-5-ylamin
Izobutylester (4-aminofenyl)-karbamové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izobutyramid
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2-methylbenzamid (5-Aminopyridin-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorbenzamid terč.Butylester [6-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyridin-3-yljkarbamové kyseliny
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoracetamid terč.Butylester (4-aminbenzyl)karbamové kyseliny
2- (3,5-Bis-trifluormethylfenyl)ethylamin
1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-ylamin
3- (3-Dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylfenylamin
Příklad 6 (metoda 1F)
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
Směs 2-fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamidu (4,55 g), cyklohexanu (30 ml), ethanolu (70 ml), vody (30 ml) a 10% ·· ♦ • · ·· • · · • · ··· «··
·· 9
9 9 9 • •
9 • 99 • •
9 9 9 » • > •
* 9 9 • • •
·· 99 ··
·· ··· palladia na aktivním uhlí (3 g) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a chladí 12 hodin při teplotě 4 °C. Filtrace poskytne produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-methylfenyl)acetamid
2-Methylbenzooxazol-6-ylamin
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid
2-Acetylamino-5-aminobenzoová kyselina
N-(4-Aminofenyl)acetamid terc.Butylester [4-(3-aminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-aminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
N- (4-Amino-2.-kyanf enyl) acetamid
N-(4-Amino-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2,5-dimethoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino~2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2-benzoylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2-benzoylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-benzoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino~3-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-[ (2-f luorbenzoyl) aminoJ-N-f enylbenzamid (4-Amino-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
-'Τ’!'· • ···· ·· ·· ·· • · · ···· ·*·
N-(4-Aminonaftalen-l-yl)acetamid (4-Aminonaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)acetamid (4-Amino-2-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-amino-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-(2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
5-Amino-2-[ (furan-2-karbony 1) aminojbenzoová kyselina N-(4-Amino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2,6-difluorbenzamid N-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluor-N-(2-fluorbenzoyl)benzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
Příklad 7 (metoda IG)
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamid
Roztok N-(2-chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamidu (3,02 g) v ethanolu (200 ml) se přidá k roztoku thiosiranu sodného (12 g) ve vodě (60 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, ochladí se a vlije se do vody. Směs se poté extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se dvakrát promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej. Přidá se toluen a roztok se ochladí a získá se žádaný produkt'jako světle oranžová krystalická pevná látka.
• ·
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dipropylaminoacetamid
Příklad 8 (metoda 2A) terc.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-jodanilinu (10 g) v tetrahydrofuranu (40 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (6,9 ml), se přidá diterc.butylhydrogenuhličitan (8,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku. Po přibližně 15 hodinách se po částech přidá diizopropylethylamin (6,9 ml) a diterc.butylhydrogenuhličitan (21 g) a zahřívání pokračuje dalších přibližně 24 hodin.
Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a třikrát postupně promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt jako hnědý olej. Krystalizace se indukuje přidáním hexanů, a sebraná pevná látka se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester N'-(4-nitrobenzoyl)hydrazinkarboxylové kyseliny
terč.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-brom-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny
• ··· · ·· ·· ·· • · · ···· · 47 : **·.. : : .··.. :
terč.Butylester kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)karbamové
terč.Butylester (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-chlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (3-terč.butoxykarbonylamíno-5-
chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-nitrobenzyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny (3-brom-5-trifluormethylfenyl)karbamové
terč.Butylester (2-amino-3-chlor-5-
trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 9 (metoda 2B)
2-Trimethylsilanylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-vinylfenylaminu (3,4 g) v N,N-dimethylformamidu (44 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (5,8 ml) se přidá l-[2-(trimethylsilyl) ethoxykarbonyloxy]benzotriazol (7,1 g) a směs se míchá pod atmosférou argonu tři dny při teplotě místnosti. Roztok se poté zředí vodou a třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Příklad 10 (metoda 2C) terč.Butylester [4- (2-fluorbenzoylamino) fenyl]karbamové kyseliny • ·
K roztoku mono-N-(t-butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu (1,58 g) a triethylaminu (1,50 ml) v 25 ml dichlormethanu se přidá o-fluorbenzoylchlorid (1,20 g) . Okamžitě se vytvoří pevná látka, která se filtruje a promyje čerstvým rozpouštědlem a získá se bílá pevná látka, 1,90 g.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(3-Methoxy-4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Aminofenyl)izobutyrylamid
2,2,2-Trifluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetamid terč . Butylester [4- (2-methylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
2-(4-Terc.butoxykarbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terč . Butylester [4- ( 4-f luorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- ( 3-f luorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč .Butylester [4- (2-f luorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-methoxybenzoylamino)fenylkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- ( 3-methoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- ( 4-methoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,2-dimethylpropionylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-bromacetylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2,2,2-trifluoracetamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester terč.Butylester terč.Butylester terč.Butylester kyseliny terč.Butylester kyseliny terč.Butylester kyseliny terč.Butylester fenyljkarbamové ···· ·· ·· ·· • · · · · · · · ··· · · · · · · (4-benzoylaminofenyl)karbamové kyseliny (4-methansulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny (4-fenylacetylaminofenyl)karbamové kyseliny {4-[ (thiofen-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové [4- (3-nitrobenzoylamino) fenyljkarbamové [4- (3-acetylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové [4-(3-methansulfonylaminobenzoylamino)kyseliny
Ethyl [3-[[[4-[[ (1, 1-dimethylethoxy) karbonyl]aminojfenylj karbonyl] fenyl] karbamát terč.Butylester [4-(2-trifluormethylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2, 6-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-brombenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-nitrobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester { 4 - [ (benzo[b]thiofen-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester { 4 — [ (pyridin-4-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (naftalen-2-karbonyl) aminojf enyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (naftalen-l-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny tefc.Butylester {4-[ (3-bromthiofen-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-[ (bifenyl-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny
N-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ftalamová kyselina terc.Butylester [4- (2,3-difluorbenzoylamino) fenyl]karbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2,5-difluorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2,4-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-acetylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-methansulfonylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2,3,4-trifluobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,3,4,5,β-pentafluorbenzoylamino)fenylj karbamové kyseliny
Methylester N-(4-terč.butoxykarbonylaminofenyl)izoftalamové kyseliny
2-Methylsulfanyl-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljbenzamid terc.Butylester [4- ( 3-benzyloxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- ( 3-butoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[(5-difluormethylfuran-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (thiofen-3-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[(5-methylfuran-2-karbony1)aminoj fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4 — [ (5-bromfuran-2-karbony 1) aminojf enyl} karbamové kyseliny terč.Butylester (4-hexanoylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-thiofen-2-ylacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4—[(pyridin-3-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(4-bromfuran-2-karbonyl)aminojfenylj karbamové kyseliny terč .Butylester {4-[ (furan-3-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester (4-fenoxykarbonylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (benzo[l, 3]dioxol-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(3-trif1uormethoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
N-(2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid terč.Butylester {4-[(furan-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-fenoxyacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(5-nitrofuran-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4—[(5-chlorfuran-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(3-methylfuran-2-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-methoxyacetlyamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester { 4-[ (4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[(5-terc. butyl furan-2-karbonyl) aminojfenyl} karbamové kyseliny
N-[3-Kyan-4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyl]-2-fluorbenzamid • · ·♦ · · · ·· · · • · · ···· ·*« • ··· · · · · · · [3-Kyan-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-acetylamino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2.2.2- Trifluor-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid
N-(4-Acetylamino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2-Fluor-N-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)-3-trifluormethylf enyl]benzamid [4-(2,2,2-Trifluoracetylamino)-3-trifluormethylfenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methylbenzooxazol-6-yl)benzamid
Fenylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny terč.Butylester (4-[(izoxazol-5-karbonyl)amino]fenyl}karbamové kyseliny
N-(4-Acetylamino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-tri fluoracetamid
2-Fluor-N-[3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)f enyljbenzamid
2-Fluor-N-(2-fluorbenzoyl)-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)benzamid terč.Butylester {4-[(lH-pyrazol-4-karbonyl)aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4- [(lH-imidazol-4-karbonyl)amino]fenyl}karbamové kyseliny terč. Butylester (4-[ (5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karbonyl) amino)fenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-furan-3-yl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}karbamové kyseliny
2.2.2- Trifluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)acetamid terč.Butylester {4-[ (1-methyl-ΙΗ-pyrazol-4-karbonyl)amino]fenyl}karbamové kyseliny
Methylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny
N-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)oxalamová kyselina (4-Aminofenyl)amid izoxazol-5-karboxylové kyseliny • ···· ·· ·· ·· • · · ···· · * · • ··· * · ·· · · • · ♦ · · · · · «· ·♦ ·· ···
2-Fluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid
4-Nitrobenzylamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-[3-Chlor-5- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
terč.Butylester [4- (2-f luorbenzoylamino) benzyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester [4- (2, 6-dif luorbenzoylamino) benzyljkarbamové
kyseliny
2,6-Difluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid terc.Butylester {4-[(furan-2-karbonyl)aminojbenzyl} karbamové kyseliny
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)acetamid
terc.Butylester [4- ( 3-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester [4- (4-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terc.Butylester [4- ( 4-dimethylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
terč.Butylester (4-benzensulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester [4- (3-
trifluormethylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
2,2,2-Trifluor-N-(5-nitropyrimidin-2-yl)acetamid
Příklad 11 (metoda 2D)
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
Roztok 2-chlor-4-nitroanilinu (19,0 g) a chloracetylchloridu (30 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí a koncentruje za sníženého tlaku a získá se vlhká žlutá pevná látka. Přidá se ether (250 ml) a žlutá pevná látka se sebere.
• ···· ·· ·· ·· ··· · * ♦ · · » · • · ·· · · · · · ·
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)acetamid
Ethylester (2-chlor-4-nitrofenyl)karbamové kyseliny
2-Acetylamino-5-nitrobenzoová kyselina (5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methoxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methoxy-N-(4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Nitrofenyl)akrylamid
N-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamid terc.Butylester [4-(akryloylamido) fenyljkarbamové kyseliny Izobutylester (4-nitrofenyl)karbamové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Kyan-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid (2-Methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N- (2-Benzoyl-4-nitrofenyl)acetamid
N- (2-Benzoyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Benzoyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (3-Methyl-4-nitrofenyl)acetamid
2-Fluor-N-(3-methy1-4-nitrofenyl)benzamid « ···♦ ·· ·· ·· · ··· · ♦ · · t » ·· ♦ ·········♦ * ········ 99· 999 ·· ♦· ·♦ 99· (3-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Acetylamino-5-nitro-N-fenylbenzamid
2-[ (2-Fluorbenzoyl) amino]-5-nitro-N-fenylbenzamid (4-Nitro-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-nitronaftalen-l-yl)benzamid (4-Nitronaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)acetamid
N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid (2-Kyan-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny 2-Fluor-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)benzamid (4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N- (5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2- (2-Fluorbenzoylamino)-5-nitrobenzoová kyselina
2-[ (Furan-2-karbonyl)amino]-5-nitrobenzoová kyselina
N-(3-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (3-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2,6-Difluor-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-nitro-3-trifluormethylfenyl)benzamid (4-Nitro-3-ťrifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)methansulfonamid [3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Příklad 12 • ΦΦΦ φφ φφ φφφ
ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ ζ ·*··«· · ·· »···»» ·♦ ·· ····· terč.Butyl {4-[(4-fenyl-[l, 2,3jthiadiazol-5karbonyl) aminojfenyl)karbamová kyselina
Na roztok 1-(N-terc.butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu (0,8 g) a 4-fenyl[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (0,7 g) v dichlormethanu (10 ml) se působí triethylaminem (1,3 ml) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhaxafluorfosfátem (1,6 g). Poté, co se reakční směs míchá při teplotě místnosti, se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč . Butylester (4-[ (lH-pyrrol-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (pyrazin-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-methylthiofen-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester { 4-[ (1-methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (chinolín-8-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester { 4 - [ (benzofuran-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (izochinolin-l-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny « «··· ·· ·♦ ♦ * • · φ φφφ» · · ·
ΦΦΦΦ · Φ ·· · · • ΦΦΦ ·· ΦΦΦ · • · · · · · · · ··· Φ·Φ ΦΦ ΦΦ ·♦ · terč . Butylester {4-( (chinolin-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester{4-[ (pyridin-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester { 4-[ (izochinolin-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč .Butylester [([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[(lH-[l,2,3]triazol-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- (2-methylsulf anylbenzoylamino).
fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (chinolin-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (4-methyl-[1,2, 3]thiadiazol-5-karbony 1) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč. Butylester { 4 - [ (lH-indol-2-karbonyl) aminojf enyl} karbamové kyseliny
4-Nitrobenzylamid [1,2, 3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny terč .Butylester {4-[ ([1,2,3jthiadiazol-4-karbonyl) aminojbenzylJkarbamové kyseliny
4-(4-terc . Butoxykrbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terč .Butylester {4-[ (chinolin-6-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny
Příklad 12 (metoda 2F)
2-(4-terc.Butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenyl)ethylester kyseliny octové • ··»« ·· ·· ·· · ·· · · ♦ · · · · ·· *··· · ··· · · · • · to to ·· to · to · · to · » · » · te · · ··· ··· ·* ·· ·· ···
Na roztok terč.butylesteru [3, 5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyljkarbamové kyseliny (0,85 g) v pyridinu (14 ml) se působí anhydridem kyseliny octové (1,24 ml) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se poté dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
FenyIsu1fanylacetonitril
2-(4-terc.Butoxykarbonylamino-2,β-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Příklad 14 (metoda 2G) terč.Butylester (3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 2,6-dichlor-4-aminofenolu (9,5 g) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá diterc.butyldiuhličitan (11,7 g) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin. Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a postupně promyje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceném vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt. Na tento materiál se poté působí studeným dichlormethanem a získá se produkt jako bílá pevná látka.
Φ ··4» • Φ ♦ ··
44 Φ 4 4 4 · · 41
44· · » · 44 Φ ·
Φ Φ 4 Φ 4 ΦΦ · 4 444 ·· 4φ« <·44 4
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučenina:
terč.Butylester (3-amino-5-chlorfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 15 (metoda 3A)
3-5-Dichlo-4-ethoxyfenylamin
Kyselina trifluoroctová (5 ml) se přidá k pevnému terč.butylesteru (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny (0,97 g) a směs se míchá přibližně 45 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá voda, a směs se ochladí v ledové lázni a alkalizuje se pevným uhličitanem draselným. Roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrace za sníženého tlaku a rekrystalizace z hexanů poskytne žádaný produkt jako světle žlutou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
5-Brompyridin-3-ylamin
3-Chlor-4-methansulfonylfenylamin N-(4-Aminofenyl)-2-methylbenzamid
2-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-fluorbenzamid N-(4-Aminofenyl)-3-fluorbenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-fluorbenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-3-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-4-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-fenylacetamid • ··«· ·· ·· ·· · ··· ··«· ···· • ·»· · · ·« · · · • ··· ·· ··· · · • · c · · · ··· ··· ··· »· ·« ·· ·<*
N-(4-Aminofenyl)-2,2-dimethylpropionamid
N-(4-Aminofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (4-Aminofenyl)amid thiofen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-nitrobenzamid
3-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-dimethylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-methansulfonylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-trifluormethylbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,6-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-chlorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-brombenzamid
N- (4-Aminofenyl)-2-nitrobenzamid
(4-Aminofenyl) amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izonikotinamid
(4-Aminofenyl) amid naftalen-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) i amid naftalen-l-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) i amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
3,5-Dichlor-4-ethoxyfenylamin
4-Butoxy-3,5-dichlorfenylamin
(4-Aminofenyl) i amid izochinolin-4-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) i amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) i amid 1H-[1,2,3jtriazol-4-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) i amid 3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenylamin
2-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)acetamid
Methylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
Ethylester [3-(4-aminofenylkarbamoyl)fenyljkarbamové kyseliny • ·
2-Amino-N-(4-aminofenyl)benzamid (4-Aminofenyl)amid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2,3-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,5-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,4-difluorbenzamid
2-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methansulfonylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,3,4-trifluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methylsulfanylbenzamid
2-(4-Amino-2, 6-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Methylester N-(4-aminofenyl)izoftalamové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-benzyloxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-butoxybenzamid
Ethylester [3-(4-aminofenylkarbamoyl)fenoxyjoctové kyseliny (4-Aminofenyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
5-difluormethylfuran-2-karboxylové kyseliny lH-indol-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid
4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid thiofen-3-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid
5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny
5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2-thiofen-2-ylacetamid (4-Aminofenyl)amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny N-(4-Aminofenyl)nikotinamid
N-(4-Aminofenyl)-3-furankarboxamid (4-Aminofenyl)amid 4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
3-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové (4-Aminofenyl)amid benzo[l, 3]dioxol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethoxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzamid
Hexylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Fenylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid hexanové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)akrylamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methoxyacetamid (4-Aminofenyl)amid 4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-terc.butylfuran-2-karboxylové kyseliny
3-Chlor-4-methansulfinylfenylamin (4-Aminofenyl)amid 5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
2-(Amino-2-chlorfenyl)ethanol
2- Piperidin-l-ylethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny
5-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,3-diamin
3- (2-Methylbutyl)-5-trifluormethylfenylamin
3- 1zobutyl-5-trifluormethylfenylamin (4-Aminomethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminomethylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Aminomethylfenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminomethylfenyl)-2,6-difluorbenzamid (4-Aminofenyl)amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-chlorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-4-chlorbenzamid
4- (4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-dimethylaminobenzamid
1-(4-Aminofenyl)-3-(3,5-bistrifluormethylfenyl)thiomočovina
N-(4-Aminofenyl)-2-jodbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethylbenzamid
Přiklad 16 (metoda 3B)
1-(4-Amino-2-chlorfenyl)ethanol
Roztok 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (5,7 ml) se přidá k 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny (0,5 g) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 3,5 hodiny. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanů (1:1), promyje postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a následná chromatografie na silikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) poskytne produkt jako jantarově žlutý olej .
Příklad 17 (metoda 3C)
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
Uhličitan draselný (5,0 g) se přidá k roztoku N-[3-kyan-4- (2,2,2-trif luoracetylamino) fenyl]-2-fluorbenzamidu (2,5 g) v methanolu (270 ml) a vodě (16 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek suspenduje ve vodě a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku a poskytnou žádanou sloučeninu jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Aminofenyl)-2-methansulfinylbenzamid
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)acetamid (4-Amino-3-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Přiklad 17 (metoda 4A)
2-Chlor-l-cyklohexyloxy-4-nitrobenzen
Cyklohexanol (2,9 g) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se pomalu přidá do baňky obsahující hydrid draselný (0,90 g, nejprve byl třikrát promyt hexany) v atmosféře argonu a tento roztok se poté míchá přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (1 g) v dimethylsulfoxidu (10 ml) a výsledný roztok, který má nyní tmavě červenou barvu, se poté zahřívá 3 hodiny při teplotě přibližně 100 stupňů. Reakční směs se poté ochladí, zředí diethyletherem (300 ml), a postupně promyje nasyceným vodným chloridem amonným, třikrát vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 18 (metoda 4C) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amin
3-Chlor-4-fluornitrobenzen (1,0 g) a N,N'-dimethyl-3aminopyrrolidin (1,72 g) se spoji a míchají přibližně 24 hodin. Směs se poté zředí ethylacetátem, dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého ethylacetátu následovaného čistým methanolem) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích.materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(2-Chlor-4-nitrofenyl)dipropylamin l-(2-Chlor-4-nitrofenyl)piperidin
1-(2-Chlor-4-nitrofenyl)pyrrolidin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylmethylamin
Benzyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)methylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklopentylmethylamin
1- (2-Chlor-4-nitrofenyl)dekahydrochinolin
Allyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin
2- [ (2-Chlor-4-nitrofenyl)-(2-hydroxyethyl)aminojethanol (2-Chlor-4-nitrofenyl)izobutylmethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)hexylmethylamin
2-[ (2-Chlor-4-nitrof enyl) methylaminojethanol
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν,Ν',N'-trimethylethan-1,2-diamin N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N,N',N'-trimethylpropan-1,3-diamin (l-Benzylpiperidin-4-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N',N'-dimethylethan-1,2-diamin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N',N'-dimethylpropan-1,3-diamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)-(2-methoxyethyl)methylamin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzonitril
4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitril
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzonitril
Příklad 19 (metoda 4E)
Butyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)thioether
Roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (5,0 g) a sulfidu sodného (2,5 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se na něj působí 1-jodbutanem (12,6 g). Rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku a na výsledný zbytek se působí ethylacetátem a hexany, aby se srazily anorganické soli. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se poté převede přes silikát hořčíku obsahující vodu za použití dichlormethanu jako eluentu, a poskytne žádanou sloučeninu jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Butylsulfany1-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-1-cyklohexylsulfanyl-4-nitrobenzen
2-Chlor-1-ethylsulfanyl-4-nitrobenzen
Příklad 20 (metoda 4F) (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin • 444
44
444
44 44 • 4 4 4 4
4 44 4 4 4
44 444 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 444
K roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (1,0 g) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá dimethylamin (4,0 ml 40% vodný roztok) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se promyje vodou. Vodná vrstva se jednou extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyji nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí hexany a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(4-Chlor-2-nitrofenyl)dimethylamin
4-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)morfolin (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin 1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)piperidin 1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)pyrrolidin Benzyl-(4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)amin (2-Chlor-6-nitrofenyl)dimethylamin
Příklad 21 (metoda 4G) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methylfenylamin n-Butyl lithium (12,3 ml 2,5 M roztoku v hexanech) se po kapkách přidá k roztoku N-methylanilinu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 °C. Směs se pomalu ohřívá na teplotu místnosti a poté se znovu ochladí na teplotu 0 °C a poté se kanylou přidá k roztoku 3-chlor-4fluornitrobenzenu (4,9 g) v tetrahydrofuranu (35 ml), který je udržován při teplotě -78 °C. Poté se reakční směs nechá ohřát • ·«·· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · · ·» · * • · · · · «· · ·* ·· ·· ··· při teplotu místnosti během 1 hodiny a koncentruje se za sníženého tlaku, zprudka se ochladí přidáním nasyceného vodného chloridu amonného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se třikrát promyjí 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se zbytek chromatografuje na sílikagelu (jako eluentu je použito 5% diethyletheru v hexanech) a získá se žádaný produkt jako čirý bezbarvý olej.
Příklad 22 (metoda 4H)
2,6-Dichlor-4-nitrofenol
3,4,5-Trichlornitrobenzen (14,86 g) se přidá k roztoku fenoxidu draselného (8,66 g) v diethylenglykolu (66 ml) a směs se zahřívá přibližně 15 hodin při teplotě 160 °C. Výsledný tmavě hnědý roztok se ochladí na teplotu místnosti, vlije do 100 ml studené vody a dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, 10% vodným hydroxidem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se výsledný olej destiluje v Kugelrohrově aparatuře a získá se žlutý olej, který stáním ztuhne. Rekrystalizace z ethanol-vody poskytne žádaný produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Příklad 23 (metoda 5A) terč.Butylester (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny , * · · · »··· ··· · » ·· * * · ··· ♦ · · · · * · ··· ·· «· · · · ♦ ·
Κ roztoku terč.butylesteru (3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (1,0 g) v acetonu (18 ml) se přidá ethyljodid (0,36 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Roztok se poté filtruje, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Oddělená vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje ethylacetátem, a spojené organické extrakty se postupně promyjí 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako nahnědlá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-butoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové kyseliny
terc.Butylester kyseliny (4-benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové
terc.Butylester kyseliny (4-karbamoylmethoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové
terc.Butylester [3,5-dichlor-4-(2-nitrilethoxy)fenyljkarbamové kyseliny
Methylester ( 4-terc.butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenoxy) octové kyseliny
Methylester 3-butoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-karbamoylmethoxybenzoové kyseliny terc.Butylester [4-(3-karbamoylmethoxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[3-(2-chlorethoxy)benzoylamino]fenyljkarbamové kyseliny
Příklad 24 (metoda 5C)
ΊΟ ♦ ··· • · * • to· * • · toto • ·· · • ·· · • · · · ·· ·· terč . Butylester (2_, 6-dichlor-4-nitrofenoxy) octové kyseliny
K roztoku 2,6-dichlor-4-nitrofenolu (2,5 g) a uhličitanu draselného (3,3 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá terč.butylbromacetát (10 ml) a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 500 ml vody, třikrát extrahuje hexany a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem amonným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a následnou triturací výsledného oleje s hexany se získá — žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-l-(4-nitrofenyl)propenon
2-Chlor-1-izopropoxy-4-nitrobenzen
1,3-Dichlor-2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzen
1-Chlor-4-ethoxy-2-methoxy-5-nitrobenzen
1-Butoxy-4-chlor-5-methoxy-2-nitrobenzen l-Chlor-2-methoxy-5-nitro-4-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) l-Chlor-4-methoxy-5-nitro-2-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) terč.Butylester (2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)octové kyseliny (2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)acetonitril
1- Chlor-4-methoxy-2-methyl-5-nitrobenzen
2- (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetamid
2-(2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetamid (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetonitril (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetonitril
4- (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)butyronitrii
2-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)ethanol
2-(2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)ethanol
4 ·· « · · 4« ·· • · · · »·
• • ··· · * 9 · 9
• • 99 ® 9 · * · · 9
71 • • » · • · · ··· ·* • · · · Λ · ♦ · •
terč.Butylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)octové kyseliny
Methylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)octové kyseliny Methylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)octové kyseliny terč.Butylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)octové kyseliny (2-Chlor-4-nitrofenoxy)acetonitril
1- Butoxy-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-4-nitro-l-(2,2,2-trifluorethoxy)benzen 2-Chlor-4-nitro-l-propoxybenzen
2- Chlor-l-ethoxy-4-nitrobenzen
1.3- Dijod-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
1.3- Dibrom-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
3- Chlor-2,4-dimethoxynitrobenzen
Příklad 25 (metoda 5E) terč.Butylester [3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyljkarabmové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (0,55 g) v toluenu (20 ml) se přidá ethylenuhličitan (1,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá 2M vodný hydroxid sodný (50 ml), a oddělená organická vrstva se poté postupně promyje vodou, poté nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 30% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Příklad 26 (metoda 6) • ·
3- (2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin
K roztoku 2-chlor-4-nitrofenolu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) se přidá l-methyl-3-pyrrolidinol (2,3 g), trifenylfosfin (6,0 g), a diethylazodikarboxylát (3,6 ml) a směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Tento roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem, promyje postupně 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sílikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu a poté 10% methanolu v dichlormethanu). Spojené frakční složky produktu se poté rekrystalizuji z hexanů a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4- (2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpiperidin
3-(2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin [2-(2-Chlor-4-nitrofenoxy)ethyljdimethylamin [3-(2-Chlor-4-nitrofenoxy)propyljdimethylamin
Příklad 27 (metoda 7A)
2-Chlor-3-methoxy-6-nitrofenol a 2,4-Dichlor-3-methoxy-6-nitrofenol
Do baňky obsahující 3-methoxy-6-nitrofenol (0,5 g) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 21 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované
kyseliny chlorovodíkové a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo·se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 15% acetonu v hexanech) a získá se jak mono- tak di-chlorovaný produkt jako žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3-Chlor-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
3,5-Dichlo-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
Příklad 28 (metoda 7B)
2,4-Dichlor-3-methyl-6-nitrofenol
K roztoku 3-methyl-4-nitrofenolu (5,0 g) ve vodě (150 ml) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 dne. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu) a poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Analyticky čistý vzorek se získá jedinou rekrystalizací z chloroformu.
1-Brom-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
Příklad 29 (metoda 7C) • · • ·
K roztoku 2, 4-dimethoxynitrobenzenu (0,50 g) v chloroformu (3 ml) se přidá po kapkách roztok bromu (0,23 g) v chloroformu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další brom (0,15 g) v chloroformu (1 ml) a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Směs se poté vlije do 5% vodného hydrogensiřičitanu sodného a poté se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se poté postupně promyjí 5% vodným hydrogensířičitanem sodným, poté nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a rekrystalizace zbytku z toluenu poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Přiklad 30 (metoda 7D)
2,4-Dibrom-3-methoxy-6-nítrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) a trifluoracetátu stříbrného (0,49 g) v ledové octové kyselině (3 ml) se po kapkách přidá roztok bromu (1,42 g) v ledové octové kyselině (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Roztok se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu, a organická vrstva se poté postupně promyje třikrát 5% vodným hydrogensířičitanem sodným, třikrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, a jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech), poté se rekrystalizuje z chloroformu a získá se žádaný dibromovaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 31 (metoda 7E) • ·
1-Jod-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v ledové octové kyselině (30 ml) se přidá benzyltrimethylamoniumdichlorjodičnan (1,90 g) a bezvodý chlorid zinečnatý (1,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Po 5 hodinách se přidá další benzyltrimethylamoniumjodičnan a po dalších 24 hodinách znovu. Po 24 hodinách se přidá chlorid zinečnatý (0,5 g) a ledová octová kyselina (15 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a poté se filtruje, zředí 5% vodným hydrogensiřičitanem'. sodným a třikrát extrahuje ethylacetátem. Tyto spojené extrakty se postupně promyjí 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se na zbytek působí hexany a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad 32 (metoda 7F)
2,4-Dij od-3-methoxy-6-nitrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) v dichlormethanu (15 ml) a methanolu (6 ml) se přidá benzyltrimethylamoniumjodičnan (1,08 g) a hydrogenuhličitan sodný (0,85 g) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se poté filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se postupně promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, a nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z toluenu a poskytne žádaný produkt jako žluté jehličky.
Φ · ΦΦ Φ ·· φφ φφ · • •φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φ φφφ φφ φφφφ · φ φ φφφφ φφφ
ΦΦΦ φφφ Φ· ·Φ φφ φφφ
Přiklad 33 (metoda 7G)
1-Fluor-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v tetrachlorethanu (10 ml) se přidá 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniumtriflát (85%, 5,07 g) a směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 120 °C. Přidá se další 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniutriflát (85%, 0,25 g) a zahřívání pokračuje 1 hodinu. Roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a převede se přes kolonu siiikagelu (jako eluentu je použito hexanů a poté 30% ethylacetátu v hexanech). Frakční složky obsahující produkt se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z hexanu a poskytne žádaný produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Příklad 34 (metoda 8)
3-Chlor-4-trifluormethylnitrobenzen
Roztok 3-chlor-4-jodnitrobenzenu (2,26 g) v trimethyl(trifluormethyl)silanu (5,68 g), jodidu měďného (2,28 g) a fluoridu draselného (0,56 g) v N,N'-dimethylformamidu (8 ml) se zahřívá v utěsněné zkumavce 40 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se poté ochladí, zředí diethyletherem, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se postupně promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se cnromatografuje na siiikagelu (jako eluentu je použito 1% diethyletheru v hexanech a poté 10* ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 35 (metoda 9) • ·♦· · ·· ·· ·· • · « · ♦ · · · « · terč.Butylester (3-chlor-4-methansulfinylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-thiomethylfenyl)karbamové kyseliny (0,89 g) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu ( cca 0,11 M v acetonu, 34 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Příklad 36 (metoda 9B) terč.Butylester [4-(2-methylsulfinylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 2-methylsulfanyl-N-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyljbenzamidu (234 mg) se přidá nasycený roztok jodistanu sodného (5 ml) a směs se míchá 12 hodin. Purpurová směs se vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří a získá se 101 mg červené pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [4-(2-methansulfinylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
2-Methansulfinyl-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljbenzamid • φφφ· ·· ·· φφ · • · · φ φ Φ 9 φ 9 Φ φ • Φ · · Φ ΦΦΦ · φ φ
Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ • ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ·· ΦΦ ΦΦΦ
Příklad 37 (metoda 10) terč.Butylester (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-thiomethylfenyl)karbamové kyseliny (0,90 g) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu (cca 0,11 M v acetonu, 80 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Příklad 38 (metoda 11)
3-Chlor-4-vinylfenylamin
K odkysličenému roztoku 3-chlor-4-jodanilinu (6,95 g), trifenylarsinu (0,67 g) a tris(dibenzylidenaceton)palladia(0) (0,50 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) se při teplotě 50 °C přidá tributylvinylcín (10 g) a směs se míchá přibližně 15 hodin při teplotě 50 °C v atmosféře argonu. Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v hexanech a poté se třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Tyto vodné kyselé extrakty se poté alkalizují pevným uhličitanem draselným a třikrát extrahuji ethylacetátem. Tyto spojené organické extrakty se poté promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito hexanů • 444· 4« 44 44 • 44 4444 444 • 4 4 · 4 · ··· • 44 444 44 44 44 444 a poté 10% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Přiklad 39 (metoda 12)
2-Trimethylsilanylethylester [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyljkarbamové kyseliny
2-Trimethylsilylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (2,6 g) se přidá k roztoku octanu rtuťnatého (3,48 g) ve vodě (7 ml) a tetrahydrofuranu (5,25 ml) a směs se míchá přibližně 15 hodin. Poté se přidají 3N vodný hydroxid sodný (8,7 ml) a 0,5 M roztok borohydridu sodného v 3N vodném hydroxidu sodném (8,7 ml) a míchání pokračuje 6 hodin. Roztok se poté nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se poté promyji nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografii zbytku na silikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech) se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 40 (metoda 13) terč.Butylester [3-chlor-4- (2-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny
K míchané suspenzi borohydridu sodného (0,45 g) v tetrahydrofuranu (13 ml) se při teplotě 0 °C přidá ledová octová kyselina (0,75 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě °C. Roztok se poté ohřeje na teplotu místnosti a přidá se
2-trimethylsilanylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin a poté se zahřívá při zpětném toku
·· ·· * · ♦ ·· • ♦ • · • · · • · »· ·· · přibližně 20 hodin. Směs se poté ochladí a přidají se roztoky 5N vodného hydroxidu sodného (0,80 ml) a 30% vodného peroxidu vodíku (0,56 ml). Směs se míchá dalších 15 hodin a vrstvy se oddělí, vodná vrstva se třikrát extrahuje diethyletherem, a tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografíí na silikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Příklad 41 (metoda 14)
2-Trimethylsilanylethylester [4-(1-azidoethyl)-3-chlorfenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny (1,25 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu přidá trifenylfosfin (2,6 g), kyselina azidovodíková (přibližně 2,5 molární ekvivalenty v dichlormethanu, připravená podle metody, kterou popsali Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, svazek 1, str. 446; Wiley, New York) a diethylazodikarboxylát. Po přibližně 10 minutách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 42 (metoda 15) terc.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)fenyljkarbamové kyseliny ·♦ 99 ·· 9
9 φ φ φ φ Φ 9 Φφ
9999 9999 99 9 φ 99ΦΦΦ9ΦΦΦ 9
9 9999 φ 9 φ
ΦΦΦ 999 ·· ΦΦ 9· ΦΦΦ
Ke odkyslíčenému roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny (10,0 g) v triethylaminu (120 ml) se přidá l-dimethylamino-2-propin (2,82 g) chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,4 g) a jodid měďný (0, 054 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu přibližně 6 hodin a poté se krátkodobě zahřívá při teplotě 60 °C (asi 10 minut). Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, třikrát promyje vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 80% ethylacetátu v hexanech) a získá se rafinovaný produkt jako jantarově žlutý olej, který stáním ztuhne.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-1-ynyl)fenyljkarbamové kyseliny [3- (4-Methoxyfenyl) prop-2-ynyl]dimethylamin
4-(3-Dimethylaminoprop-l-ynyl)benzonitril Dimethyl-[3- (4-nitrofenyl) prop-2-ynyl]amin
Příklad 43 (metoda 16) terc.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl) fenyljkarbamové kyseliny
K ledově chladnému roztoku terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl) fenyljkarbamové kyseliny (4,0 g) v dichlormethanu (30 ml) se po malých částech přidá • «··* ·· ·· ··
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9· 99 999
3-chlorperoxybenzoová kyselina (2,34 g) . Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a poté se směs přenese přes dvacet hmotnostních ekvivalentů bazické aluminy (Brockman Grade I, 150 mesh) a N-oxid se eluuje za použití roztoku 5% methanolu v dichlormethanu. Všechny frakční složky obsahující žádaný amin N-oxid se spojí a za sníženého tlaku odpaří téměř do sucha. Na zbytek se postupně působí třikrát malými částmi methanolu (asi 50 ml), a poté následuje odpaření téměř do sucha za sníženého tlaku, a objem roztoku se upraví přidáním methanolu na 250 ml. Methanolový roztok N-oxidu se poté zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin, poté se ochladí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (jako eluentu je použito 80¾ ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad 44 (metoda 17) terc.Butylester (3-chlor-4-izoxazol-5-ylfenyl)karbamové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl) fenyljkarbamové kyseliny (270 mg) v dioxanu (3 ml) se působí hydroxylaminhydrochloridem (122 mg) a směs se míchá 10 dní při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, promyje postupně vodou, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 22% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Příklad 45 (metoda 18) • * ♦· · »» ·· ·♦ · • to · toto·· to · toto «··· · · ·· to t · • ·«······ ··· ·»· ·· ·· ·· to·· terč. Butylester [3-chlor-4- (lH-pyrazol-3-yl) fenyljkarbamové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl) fenyljkarbamové kyseliny (250 mg) v ethanolu (1,25 ml) se působí hydrazinhydrátem (0,25 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se poté zředí 30 ml diethyletheru, promyje třikrát vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 67% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako olej.
Příklad 46 (metoda 19A)
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nitroanalinu (3,80 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá thiomorfolin (10 ml) a roztok se nechá stát 1 hodinu. Reakční směs se vlije do vody a světle žlutá pevná látka se sebere a poté se rekrystalizuje z horkého 2-propanolu a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny: terč . Butylester (4-{2-[bis- (2-hydroxyethyl) aminojacetylamino}fenyl)karbamové kyseliny terč . Butylester [4- (2-dimethylaminoacetylamino) f enyljkarbamové kyseliny
• « • · ·· «
·* · « ♦ • · « • • ·
• · ♦ · A • « •
• · • • • · • •
··· ··· ® · ·· ·· • ·
terč.Butylester { 4 — [3 —(2-dimethylaminoethoxy)benzoylamino]-
fenyljkarbamové kyseliny
terc.Butylester {4-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoylamino]-
fenyljkarbamové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-piperidin-1-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dipropylaminoacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-diethylaminoacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
2-Azepan-l-yl-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2~Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(3-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(4-methylpiperidin-l-yl)acetamid
Příklad 47 (metoda 19B)
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl) acetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nitroanilinu (3,01 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidá práškový uhličitan sodný (6,0 g) a 2-dimethylaminoethanthiolhydrochlorid (6,0 g) . Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C, vlije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se olej. Olej se krystalizuje z toluen-hexanů (3:1) a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Příklad 48 (metoda 20)
2-Piperidin-l-ylethylester (4-terč.Butoxykarbonylamino-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny
• *··· *· ·· •
*· * • • « • ··
• · • • 9 · •
• · • • • f*. • •
«•Φ ·«· ·« ·· <*· ···
K suspenzi 1,1-karbonyl-di-(1,2,4)triazolu (4,0 g) v dichlormethanu (40 ml) se během 20 minut přidá po kapkách roztok terč.butylesteru (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny (5,0 g) v dichlormethanu (45 ml). Reakční směs se michá 30 minut při teplotě místnosti až do chvíle, dokud se nezačnou tvořit sraženiny. Do této směsi se přidá piperidinethanol (6,6 ml) a tetrahydrofuran (20 ml), aby byla zachována homogenita. Reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc, poté se ochladí a vlije do vody, organická vrstva se oddělí a poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Vznikne surová ropa, která se čistí chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 5% methanolu v dichlormethanu) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Příklad 49 (metoda 21)
Methylester 5-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Na roztok ethylbenzoylacetátu (1,1 g) v acetonitrilu (10 ml) se působí 4-methylbenzensulfonylazidem (1,3 g) a triethylaminem (1,6 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se koncentruje za sníženého tlaku a výsledný hrubý produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje IN hydroxidem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žlutý olej. Tento olej se přenese do dichlormethanu a filtruje přes polštářek křemičitanu hořečnatého obsahujícího vodu, eluuje dichlormethanem a získá se částečně čistý diazoketon jako bezbarvý olej. Vzorek shora sebraného diazoketonu (1,2 g) se rozpustí v toluenu (25 ml) a působí se na něj 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,486
-disulfidem (2,8 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 3 hodinách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, vloží se na polštářek silikagelu a eluuje dichlormethanem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbývající olej čistí chromatografií na silikagelu (jako eluentu je použito 30% diethyletheru v petroletheru) a poté se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako žluté j ehličky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny: . ...
Ethylester 5-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Ethylester 5-methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Příklad 50
Semikarbazid ethylbenzoylacetátu
Ethylbenzoylacetát (5,0 g) se rozpustí v methanolu (10 ml) a rychle se přidá k horkému roztoku hydrochloridu semikarbazidu (29 g) ve vodě (130 ml). K tomuto se přidá pyridin (4,1 g) , reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 minut a poté se chladí přes noc při teplotě -20 °C. Výsledná pevná látka semikarbazonu se sebere filtrací, promyje vodou a poté diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílé krystalky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Ethyl (Z) -3-[ (aminokarbonyl) hydr a z ono]-4,4, 4-trif luorbutanoát Ethylester 3-[ (Z) -2- (aminokarbonyl) hydrazono]-3-fenylpropanové kyseliny
Ethylester 3-[(E) -2-(aminokarbonyl)hydrazono]-3-(3-furyl)propanové kyseliny
Přiklad 51
Ethylester 5-fenyl-[l, 2, 3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Roztok semikarbazonu ethylbenzoylacetátu (2,5 g) v čistém thionylchloridu (5 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Poté se přidá dichlormethan (25 ml) a přebytek thionylchloridu se pomalu odstraní nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Sraženina, která se utvořila prudkým ochlazením, se odstraní filtraci a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 50% hexanů v dichlormethanu) se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Methylester 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny Ethylester 4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny Ethylester 4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Příklad 52
4-Methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
Methylester 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (1,7 g) se rozpustí v methanolu (15 ml) a působí se na něj IN hydroxidem sodným (16 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při ♦ ··· · ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ··· · ··· · · teplotě místnosti, poté se na ni působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml) a koncentruje se za sníženého tlaku. Výsledná zakalená vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem a spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Ethoxykarbonylmethoxybenzoová kyselina
5-Furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyselina Thiazol-4-karboxylová kyselina
4- Methyl-[l,2,3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
5- Methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylová kyselina
Příklad 53 (metoda 25)
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
K roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenolu (6,5 g) v dichlormethanu (150 ml) sé v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá triethylamin (10 g) a poté roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (13,5 g) v dichlormethanu (30 ml) . Roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C, poté se zředí dichlormethanem a promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v roztoku 20% dichlormethanu v hexanech a převede přes krátkou kolonu hydratovaného křemičitanu horečnatého (jako eluentu je použito 20% dichlormethanu v hexanech). Frakční složky obsahující produkt se spojí a rozpouštědla se ···· ·· ·· · · • · · · · · · · • · · · ··· · · • · · ·· ·· ·· · odstraní odpařením za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
4-Chlor-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny 2-Chlor-6-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
Příklad 54 (metoda 26) terč.Butylester [4-(3-dimethylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
Roztok terč.butylesteru [4-(3-aminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny (505 mg), kyanoborhydridu sodného (250 mg), kyseliny octové (3 kapky) a 40% vodného formaldehydu (4 ml) v tetrahydrofuran-methanolu (1:2) (15 ml) se míchá 15 minut, a poté se vlije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se pevná látka, která se rekrystalizuje z acetonitrilu a poskytne světle růžovou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [4-(3-dimethylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny (3-Brom-5-trifluormethylfenyl)dimethylamin N-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)acetamid
Přiklad 55 (metoda 27)
N-(4-Aminofenyl)-2-hydroxybenzamid
K roztoku 2-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (580 mg) v methanolu (10 ml) se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (2 ml) a voda (3 ml). Směs se zahřívá 30 minut při teplotě 80 °C, poté se vlije do z poloviny nasyceného vodného chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, na který se působí diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 56 (metoda 28)
t.Butylester [4-(3-hydroxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 3-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (4,34 g) v methanolu (75 ml) se přidá 0,1 N vodný hydroxid sodný (25 ml) a tetrahydrofuran (25 ml). Tento roztok se zahřívá 30 minut při teplotě 40 °C, poté se ochladí, vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, který se dále čistí triturací s diethyletherem.
Příklad 57 (metoda 29)
N-(4-Aminofenyl)-2-hydroxymethylbenzamid
K roztoku N-(4-aminofenyl)ftalimidu (332 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá lithiumborohydrid (1,0 g) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Směs se vlije do vody
a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pěna, na kterou se poté působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 58 (metoda 30) terč.Butylester (3-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-amíno-5-chlorfenyl)karbamové·kyseliny (0,32 g) v toluenu (10 ml) se přidá vodný formaldehyd (37%, 1,5 ml), poté 10% palladium na uhlí (0,50 g) a směs se míchá v atmosféře vodíku přibližně 15 hodin. Roztok se poté filtruje přes infuzóriovou hlinku a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 50% dichlomethanu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 59 (metoda 35)
N- ( 4-{3-[3,5~Dichlor-4- (2-hydroxyethoxy) f enyljthioureido} fenyl)acetamid
K roztoku 2-{4-[3- (4-acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylesteru kyseliny octové (0,16 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (2,5 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 2 hodiny. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (3 ml), extrahuje ethylacetátem a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná látka.
• ·♦ · ·· · · ··
Φ 9 9 9 · 999 •·· · 9 9 9 9 · • ······ ··· ·· ·· ·· ·
Přiklad 60 (metoda 36) (4-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxyjoctová kyselina
K roztoku ethylesteruu (4-[3-(4-acetylaminofenyl) thioureido]-2,6-dichlorfenoxyjoctové kyseliny (0,29 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (4 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (2 ml) a směs se míchá přibližně 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (5 ml), extrahuje ethylacetátem, a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
{4-[3- ( 4-Acetylaminof enyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}kyselina octová {2-[3- ( 4-Acetylaminof enyl) thioureido]-4-chlor-5-methoxyf enoxy}kyselina octová (4-[3- ( 4-Acetyl amino fenyl) thiour eido]-2 -chlor-5-methoxyf enoxy }kyseliny octová
Příklad 61 (metoda 37) —{4 —[3— (4-Acetylaminof enyl) thioureido]-2, 6-dichlorf enoxy}ethylester benzoové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N- (4-{3-[3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy) fenyl]thioureido}fenyl)acetamidu (0,20 g) v pyridinu (2 ··· · ·· ·0 ·· • ···· · * · •·· · · ♦· · « ··· ·· Φ· 99 · ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá benzoylchlorid (0,08
g) a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně - dvakrát 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% methanolu v dichlormethanu) a produkt obsahující frakční složky se spojí, odpaří za sníženého tlaku, a zbytek se rekrystalizuje z aceton-hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 62 (metoda 38) — {4 —[3— ( 4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester methansulfonové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N-(4-{3-[3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy) fenyljthioureido} fenyl) acetamidu (0,20 g) v pyridinu (2 ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,11 g) a rcztok se míchá 45 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně dvakrát 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi acetonu a hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 63 (metoda 39)
N-(4-{3—[3,5-Dichlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyljthioureido} fenyl) acetamid • ♦· · ·♦ ·· φφ · • · · · · φ φ φφ • ·♦ · · · · φ · · ··· · · ΦΦΦ φ φ • · · · φ ΦΦΦ ·♦ · · · ·· · · ΦΦΦ
Κ roztoku 2-{ 4—[3— ( 4-acetylaminof enyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxyjethylesteru methansulfonové kyseliny (0,33 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá vodný dimethylamin (8,8 M, 0,5 ml) a směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého methanolu). Spojený produkt, obsahující frakční složky, se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N- (4-{3-[3, 5-Dichlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
2-{4—[3— (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester kyseliny benzoové
Příklad 64 (metoda 40) (4 —{3 —[4— (1-Aminoethyl) -3-chlorfenyl]thioureido}fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku dihydrátu chloridu cínatého (0,25 g) v methanolu (2,5 ml) se přidá (4-{3-[4-(l-azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (0,22 g) a roztok se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin.
Roztok se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, poté nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným.
• ♦♦ · • ·
Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 8% methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1 % triethylamin) , čímž vznikne žádaný produkt jako žlutá pevná látka.
Příklad 65 (metoda 41) ( 4-1zothiokyanatofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu (7,28 ’ g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (9,0 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po přibližně 1 hodině se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se diethylether a dojde ke sražení hrubého produktu, který se poté sebere filtrací, rozpustí v dichlormethanu, a převede přes zátku hydratovaného křemičitanu horečnatého. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž vznikne žádaný produkt jako lehce žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-Fluor-N-(4-izothiokyanátofenyl)benzamid (4-Izothiokyanátofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-Izothiokyanátofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-Izothiokyanátofenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
Příklad 66 (metoda 42)
N,N-Dimethyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin • ·♦· · ·· Φ· ·· ♦ · ♦ ♦ · · · · · · • ·♦· · 9 ·· « * • · · · · ·· · ·· ·♦ ·· ···
Κ roztoku 3-amino-5-brombenzotrifluoridu (1,0 g) v odplyněném (argon) tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá bis(tri-o-tolylfosfin)palladium (0,15 g), roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (2M, 4,2 ml), a roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithia v tetrahydrofuranu (1M, 10,4 ml). Reakční směs se míchá v utěsněné nádobě při teplotě 100 °C přibližně 2,5 hodiny, aby reakce proběhla úplně. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, reakce se zastaví přidáním vody a zředí ethylacetátem. Produkt se extrahuje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a spojené kyselé extrakty se poté za ochlazování alkalizují přidáním 5N vodného hydroxidu sodného. Tento zásaditý roztok se poté extrahuje ethylacetátem, a tyto spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20 - 30% ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako lehce zbarvená pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylfenylamin
3-Morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenylamin
3-Piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenylamin
3-Pyrrolidín-l-yl-5-trifluormethylfenylamin N,N-Dimethyl-5-trifluormethylbenzen-l,3-diamin N-Izobutyl-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin N-Buty1-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin
Příklad 67 (metoda 43) • 0000 00 ·« ·« « ·· · · 9 · · · » • ··· 0 0 00 000 • * » 00 0 0 0 0
000 000 00 ·· 00 000 terc.Butylester (3-izobutyl-5-trífluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Utěsněnou zkumavkou obsahující tetrahydrofuran (5 ml), uzavřenou gumovou zátkou a chlazenou v lázni suchý led-aceton se probublává izobutylen po dobu přibližně 5 minut. Přidá se roztok 9-borabicyklo[3, 3, ljnonanu v tetrahydrofuranu (0,5 M, llml), nádoba se uzavře teflonovou zátkou a pomalu ohřeje na teplotu místnosti, při které je udržována přibližně 2,5 hodiny. Směs se poté znovu chladí v lázni suchý led-aceton, teflonová zátka se nahradí gumovou zátkou a za větrání se ; směsí probublává argon, aby byl odstraněn nadbytek izobutylenu. Přidá se nejprve roztok terc.butylesteru (3-brom-5-trífluormethylfenyl)karbamové kyseliny (1,7 g) v tetrahydrofuranu (12 ml), poté komplex dichlormethanu a chloridu [1,1'-bis (difenylfosfino) ferrocenjpalladnatého (0,12 g), a poté 3N vodný hydroxid sodný. Nádoba se znovu utěsní teflonovou zátkou a poté se zahřívá při teplotě 65 °C přibližně 15 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zředí hexany, promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se chromatografuje na'silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester [3-(2-methylbutyl)-5-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny terc.Butylester (3-izobutyl-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 68 (metoda 44) • ···· ·· ·· ·· ♦ · · · t · f · · · • ·♦· · · ·« · · • · · · · · · ·♦ ·♦ 4« ···
2-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
K roztoku (3, 5-dichlorfenylth.io) acetonitrilu (1,2 g) v 3,0 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá 0,61 ml 10 M komplexu boranu s dimethylsulfidem a směs se zahřívá při zpětném toku 0,5 hodiny. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 2,0 ml vody a 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Tato směs se zahřívá při zpětném toku 0,5 hodiny. Čirý roztok se poté ochladí a alkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad uhličitanem draselným, filtruje a koncentruje a získá se 1,0 g bezbarvého oleje.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethylamin
2-(4-Bromfenoxy)ethylamin
2-(4-Jodfenoxy)ethylamin
2-(3,4-Dichlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethylamin
2- (3,4-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
3- (4-Bromfenyl)propylamin
2-(2-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(2-Chlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Bromfenoxy)ethylamin
2-(3-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(3-Jodfenoxy)ethylamin
2-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
2-Fenylsulfanylethylamin
1- (2-Chlorfenyl)ethylamin
Příklad 69 (metoda 45)
• φφ · • φ · φφ • ♦ · • φ • 9 ·
ΦΦ
Φ Φ
ΦΦ ·
Ν-(l-Naftalen-2-ylethyl)formamid
Směs 2-acetylnaftylenu (3,0 g), formiátu amonného (11,0 g), kyseliny mravenčí (3,3 ml), a formamidu (3,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 190 °C. Směs se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruji a koncentruji a získá se žlutý olej, který se krystalizuje z toluen-hexanů a získá se 1,97 g bílé pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-[l- (4-Fluorfenyl) -2-methylpropyl]formamid
N-(1-Naftalen-2-ylethyl)formamid
Příklad 70 (metoda 46)
1-(2-Naftyl)ethylamin
Směs N-(l-naftalen-2-ylethyl)formamidu (1,12 g), ethanolu (10 ml), a 5N hydroxidu sodného (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Roztok etheru se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje a koncentruje a získá se produkt (0,95 g) jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropylamin [3- (l-Aminoethyl) f enyl]dimethylamin
3-(l-Aminoethyl)benzonitril
100
• ··· · • * ·· ·· «
·· • • ♦ • · • ··
• • ·· • • ·· • • •
• • • • • · • • •
·· ·♦ ·♦ ···
Příklad 71 (metoda 47)
O-Methyloxim 1-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu
Methoxylaminhydrochlorid (2,33 g) se přidá k roztoku 3'-(trifluormethyl)acetofenonu (1,5 g) v ethanolu (20 ml) a pyridinu (2 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku 45 minut. Reakční směs se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se prornyji nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem horečnatým a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej (1,61 g) .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Oxim 3,5-bistrifluormethylbenzaldehydu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu
O-Methyloxim 1-(2-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-p-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)pentan-l-onu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)-2-fenylethanonu
O-Methyloxim 1-o-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-m-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-(2-fluorfenyl)ethanonu
3-(1-Methoxyiminethyl)benzonitril
4-(1-Methoxyiminethyl)benzonitril
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-dimethylaminofenyl)ethanonu ··· · ·9 ΦΦ ΦΦ « • · φ φ · φ φ φφ ··· Φ « φφ ΦΦΦ ·<· ·Φ ΦΦΦ Φ Φ • ΦΦΦΦ ΦΦ φ ·♦· ·* ΦΦ ΦΦ «ΦΦ
101
O-Methyloxim 1-(2-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-furan-2-ylethanonu
O-Methyloxim 1-pyridin-4-ylethanonu
O-Methyloxim 1-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethanonu
O-Methyloxim 1-thiofen-3-ylethanonu
O-Methyloxim (4-fluorfenyl)fenylmethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)ethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)benzensulfonamid
4-(1-Methoxyiminethyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamid
O-Methyloxim 1—[4— (piperidin-l-sulfonyl) fenyljethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)-N,N-dipropylbenzensulfonamid
2-Fluor-N-[4- (1-methoxyiminethyl) f enyljbenzamid
O-Methyloxim 1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1—[4— (lH-imidazol-l-yl) fenyl]-l-ethanonu
O-Methyloxim 1—[4— (trifluormethyl) f enylj-l-ethanonu
O-Methyloxim 1-[1, 1' -Bifenyl]-4-yl-1 -ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methylfenyl)-1-ethanonu
O-Methyloxim 1—[4 — fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]ethanonu
O-Benzyloxim l-[3, 5-bis(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim l-[4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim l-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim l-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim 1—[2 — fluor-5-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-dimethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[2, 4-bis(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[4- (4-morfolinyl) fenyljethanonu
102 «·· • 44
• • 4 4 4 • 4
• 4 • 4 • 4 4 4
• • • 4 4 4
• • 4 4 4 4 4
44 99 • 4 4 4
O-Methyloxim 1-(2-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-brom-2-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1—[3— (trifluormethyl) f enyljethanonu
O-Methyloxim 1 —[2— (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1 —[3— fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3,4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[4-fluor-2- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-chlor-3-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2,5-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-brom-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3, 4-dibrómfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-bromfenyl)ethanonu
Přiklad 72 (metoda 48)
2- (2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
Tetrahydroboritan sodný (1,17 g) se pomalu přidá do baňky obsahující tetrachlorid zirkonia (1,8 g) v tetrahydrofuranu (27 ml). Přidá se roztok O-methyloximu 1-(2-trifluormethyl fenyl ) ethanonu (1,34 g) v tetrahydrofuranu (7,7 ml) a výsledný roztok se míchá 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu O °C a pomalu se přidá voda (16 ml). Přidá se přebytečný hydroxid amonný a roztok se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická část se dvakrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná (kyselá) vrstva se alkalizuje hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se poté promyje nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ··>>· »· ** ·» · ··· ·*·· ···«
103 · ***· · · · ’**· · ϊ * · 1 · » a · « · ««» ··· ··* ·· »· ,» za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej (0,20 g) .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Methoxyfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)propylamin
1-Naftalen-2-ylethylamin
4-(1-Aminoethyl)benzonitril
1-(4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Methoxyfenyl)ethylamin l-Prop-2-ynylpyrrolidin
1-(2-Methoxyfenyl)ethylamin
1-m-Tolylethylamin
1-(2-Bromfenyl)ethylamin
1-o-Tolylethylamin
C-(4-Fluorfenyl)-C-fenylamin
1-(4-Fluorfenyl)pentylamin
1-(4-Fluorfenyl)-2-fenylethylamin
1-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(3-Bromfenyl)ethylamin
1-(3-Chlorfenyl)ethylamin [4- (1-Aminoethyl) f enyljdimethylamín
1-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethylamin
Příklad 73 (metoda 49) (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitril
Na roztok 2-fluor-5-trifluormethylfenolu (25 g) v acetonu reakčního stupně (0,55 1) se působí pevným uhličitanem draselným (7,7 g), a následuje rychlé přidání čistého bromacetonitrilu (10 ml). Heterogenní směs se intenzivně míchá
104 • ···· ·· <··β· ·· · 9 · · 9··· • ··· · · »· 99 • 9 9 9 9 9 9 9 99 • · · · · » 99
9·· «99 9* ·· přibližně 20 hodin, poté se vlije do vody a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty etheru se promyjí nasyceným chloridem sodným a suší nad bezvodým uhličitanem draselným. Filtrací a koncentrací za sníženého tlaku se získá světle oranžové pevná látka, která se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito dichlormethanu), čímž se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka (28,3 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(3-Bromfenylsulfanyl)acetonitril ( 3-Chlorfenylsulfanyl)acetonitril (4-Jodfenoxy)acetonitril (3-Trifluormethylfenylsulfanyl)acetonitril (3,5-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril (3,4-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril (3,4-Dichlorfenoxy)acetonitril (2-Fluorfenoxy)acetonitril (3-Fluorfenoxy)acetonitril (2-Chlorfenoxy)acetonitril (3-Bromfenoxy)acetonitril (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitril (3-Jodfenoxy)acetonitril (4-Bromfenoxy)acetonitril
Příklad 74 (metoda 50)
3-Fluor-5-trifluormethylfenethylamintosylát
Roztok 3-fluor-5-trifluormethylfenylacetonitrilu a 2,34 g (12,3 mmol) p-toluensulfonové kyseliny v 75 ml ethylenglykolmonomethyletheru se hydrogenuje 3 hodin při teplotě místnosti při 0,281 MPa, za použití 200 mg 10% • ···· · · · · ·· • · · ···· · · · ···· · ··· · ·
105 palladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na poloviční množství. Po stání krystaluje sůl p-toluensulfonové kyseliny žádaného 3-fluor-5-trifluormethylfenethylaminu. Bílé krystaly, 4,26 g (91%), se seberou filtrací.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2- (3,5-Difluorfenyl)ethylamin
2- ( 4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
2- (3,4-Difluorfenyl)ethylamin
2-(2-Fluorfenyl)ethylamin
2-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2,4-Bistrifluormethylfenyl)ethylamin
2-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethylamin
Příklad 75 (metoda 51) (4-Aminomethyl-2-trifluormethylfenyl)dimethylamin
Roztok 4-dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitrilu (0,35 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se pomalu přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,1 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) a míchá se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu 2 hodiny. Po chvíli se při teplotě 0 °C pomalu přidá voda (0,1 ml), a poté 5% hydroxid sodný (0,1 ml) a voda (0,3 ml). Výsledná šedá pevná látka se filtruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtráty se seberou a koncentrují za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na sílikagelu (jako eluentu je použito 15% methanolu v methylenchloridu) a získá se žádaný produkt jako světle oranžový olej (0,164 g).
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzylamin (4-Aminomethyl-2-trifluormethylfenyl)dimethylamin
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzylamin (3-Aminomethyl-5-trifluormethylfenyl)dimethylamin [3- (2-Aminomethyl) -5-trif luormethylfenyljdimethylamin [4- (2-Aminoethyl) -2-methylfenyljdimethylamin
Příklad 76 (metoda 52)
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd
Diizobutylaluminiumhydrid (lOml 1M roztoku v methylenchloridu) se po kapkách přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitrilu (1,06 g) v methylenchloridu (25 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C 2 hodiny. Po chvíli se pomalu přidá, stále při teplotě 0 °C, nasycený vodný roztok tartarátu sodíku a draslíku a roztok se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se poté extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutá pevná látka (0,97 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd
4- Dimethylamino-3-methylbenzaldehyd
Příklad 77 (metoda 53)
Dimethyl-[3- (2-nitrovinyl) -5-trifluormethylfenyljamin
107
Nitromethan (0,473 g) se přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehydu (0,885 g) a acetátu amonného (0,339 g) v kyselině octové (3,4 ml) a roztok se zahřívá 6 hodin při teplotě 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a vytvoří se pevná látka, která se filtruje a promyje vodoukyselinou octovou (1:1). Tato pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a poskytne žádaný produkt jako červenou pevnou látku (0,39 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Dimethyl-[3- (2-nitrofenyl) -5-trifluormethylfenyljamin
Dimethyl-[2-methyl-4- (2-nitrovinyl) fenyljamin
Příklad 78 (metoda 54)
3- (4-Bromfenyl)propionitril
Diethylazodikarboxylát (5,2 g) se po kapkách přidá k roztoku
4- bromfenethylalkoholu (2,01 g) a trifenylfosfanu (7,9 g) v diethyletheru (16 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se roztok acetonkyanhydrinu (2,6 g) v diethyletheru (10 ml). Čirý oranžový roztok se míchá při teplotě 0 °C 5 minut a poté 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté filtruje a promyje diethyletherem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetát-hexanů) a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka (2,04 g).
Příklad 79 (metoda 55)
Ethylester 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny • ·
108
K roztoku ethylizokyanacetátu (5,0 g) v ethanolu (100 ml) se během 10 minut za mícháni přidá po kapkách dimethylacetal Ν,N'-dimethylformamidu (6,5 g). Reakční směs se míchá 24 hodin a poté se odpaří. Výsledný olej se převede přes silikát hořečnatý za použití 50% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Pevné látky se odstraní a výsledný olej se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanů a získají se světle žluté jehličky, 3,0 g.
Příklad 80 (metoda 56)
4-Karboethoxythiazol
Na roztok ethylesteru 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny (1,0 g) a triethylaminu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí plynným sirovodíkem, dokud se nespotřebuje veškerý výchozí materiál. Směs se koncentruje na olej a čistí sloupcovou chromatografii za použití oxidu křemičitého a 25% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Čistý materiál (0,61 g) se izoluje jako olej.
Příklad 81 (metoda 34)
N-{4-[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl) ureidojfenyl}-2-fluorbenzamid
Na suspenzi N-(4-aminofenyl)-2-fluorbenzamidu (0,43 g) v acetonitrilu (4 ml) se působí 5-chlor-2,4-dimethoxyfenylizokyanátem (0,40 g). Ze směsi se stane roztok a nechá se stát 12 hodin. Vznikne bílá pevná látka a sebere se filtrací (0,79 g) . [M+H] 444.
109
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
110
Př. č.
M+H
NÁZEV SLOUČENINY
81 445 N-(4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
82 441 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)-2-methylbenzamid
83 435 (4 - [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
84 443 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido]- fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
85 453 N-(4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
86 409 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)ureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
87 486 N-{4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
88 458 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny *
89 476 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
90 423 (4 - [3-(3,4-Dichlorbenzyl)ureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Přiklad 91
Metoda 31
N- (5—{[({(1S)-1-[3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl]ethyljamino)karbothioyl]amino}-2-pyridinyl)—1,3-thiazol-4-karboxamid
Směs N-(5-izothiokynáto-2-pyridinyl)-1,3-thiazol-4-karboxamidu (0,36 g) a (S)-alfamethyl-3, 5-bis(trifluormethyl)benzenmethanaminu (0,36 g) se zahřívá s acetonitrilem (10 ml) dokud se pevná látka nerozpustí. Roztok se nechá stát 12 hodin. Bílá pevná látka se sebere filtrací (0,40 g) [M+H] 520.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
Př.č. M+H
NÁZEV SLOUČENINY ·· ·· 00
0 0 0 00Φ 0 00
0000 0 000 0 0
0 0000 · 0 0 000 000 00 00 00 000
92 506 terc.Butyl ester [3-chlor-5-(3-(4-[ ([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
93 409 1-(5-Chlor-2,4,-dimethoxyfenyl)-3-(4-morfolin-4-yl- fenyl)thiomočovina
94 370 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfanylfenyl)thiomočovina
95 338 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-p-tolylthiomočovina
96 414 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylsulfanyl)kyselina octová
97 384 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-[4-2-hydroxyethoxy)fenyl]thiomočovina
98 340 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-hydroxy- fenyl)thiomočovina
99 395 N-{4 - [ 3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-N-methylacetamid
100 381 N-(3-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
101 411 Ethylester {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
102 319 1-(2,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)thiomočovina
103 346 N-(4-[3-(2,4-Dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
104 316 N-{4 -[3-(4-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
105 316 N-{4-[3-(2-Methoxyfenyl(thioureido]fenyl}acetamid
106 351 N-(4 - [ 3- (3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
107 351 N-(4 - [3-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
108 371 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-hydroxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
109 385 N—(4—[3—(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
110 381 N-{4-[3-(4-Chlor-2,5-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
111 389 N-{4-[3-(2-Chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
112 389 N-(4 - [3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
113 422 4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-3-
112 ····
-hydroxyfenylester benzoové kyseliny
114 457 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-2-methylbenzamid
115 501 2-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)- thioureido]fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
116 461 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}-4-fluorbenzamid
117 461 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-fluorbenzamid
118 461 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}-2-fluorbenzamid
119 473 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl)-2-methoxybenzamid
120 473 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-methoxybenzamid
121 474 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-4-methoxybenzamid
122 443 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] - fenyl}benzamid
123 417 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)methansulfonamid
124 331 N-(4-[3-(3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
125 339 1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitrofenyl)- thiomočovina
126 337 N-(4 -[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
127 439 terc.Butyl ester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
128 351 N—{4—[3—(3-Chlor-4-hydroxy-5-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
129 385 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-2-methylfenyl)thioureidojf enyl) acetamid
130 318 N- { 4-[3-(2,4-Dihydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
131 414 N—{4—[3—(2,4-Dimethoxy-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
132 332 N-{4-[3-(2-Hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido] fenyl}acetamid
133 465 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido] fenyl}-4-fluorbenzamid
134 500 3-Acetylamino-N-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-
·· ·· ·· ·· · · · · · ··· ···· · · · · · · • · « ♦ · · · ·
999 999 99 99 99' 9 ····
thioureido]fenyl}benzamid
135 488 N—{4 —[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-nitrobenzamid
136 486 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-dimethylaminobenzamid
137 536 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-methansulfonylaminobenzamid
138 511 N- ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
139 459 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-hydroxybenzamid
14 0 479 N-(4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
141 477 2-Chlor-N-(4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
142 522 2-Brom-N-{4 —[3 —(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
143 488 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-nitrobenzamid
144 445 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
145 463 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
146 494 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
147 446 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
148 369 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-nitrofenyl)- thiomočovina
149 369 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)- thiomočovina
150 425 N-{4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)acetamid
151 376 N-(4-(3-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
152 399 N-{4-[3-(3, 5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
153 499 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
154 483 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
·« · ·
444
493
493
494
494
444
478
459
67
439
397
433
447
512
512
433
467
494
451
434 ,,, · ··· · · ·· · » · 114 · ········»· 1· ·«**·«·· ······ · ♦ · · ·* «·*
Ν- ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)izonikotinamid {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]amid naftalen-l-karboxylové kyseliny { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}nikotinamid
Fenylester 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny {4—[3—
-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amidkarbamové kyseliny {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl){ 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyljthioureido]fenyljamid 5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny
Izobutylester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
Methylester (4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-3-karboxylové kyseliny { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny ( 4- [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenylJthioureido]fenyl)amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Hexylester {4 —[3—(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-4-karboxylové kyseliny (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 1H-[1,2,3]triazole-4-karboxylové kyseliny
115 ·«·♦
175 528 ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
176 399 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
177 427 N-{4-[3-(4-Butoxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
178 461 N-(4-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
179 381 N-(4-[3-(3-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
180 530 Ethylester (3—(4—[3—(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl}fenyl)karbamové kyseliny
181 458 2-Amino-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl)benzamid
182 519 ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
183 469 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-[4-(1,3-dioxo- -1,3-dihydroizoindol-2-yl)fenyl]thiomočovina
184 487 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)ftalamová kyselina
185 473 N-(4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-hydroxymethylbenzamid
186 479 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,3-difluorbenzamid
187 479 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,5-difluorbenzamid
188 479 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,4-di fluorbenzamid
189 500 2-Acetylamino-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
190 441 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(6-oxo-5,6-dihydrofenanthridin-2-yl)thiomočovina
191 536 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methansulfonylaminobenzamid
192 497 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,3,4-trifluorbenzamid
193 533 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
194 489 N—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methylsulfanylbenzamid
195 431 (4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl}amid
00
0 0 0 0 00
0 0« 00
00 0000
0 0 0 00
0000 000 ·
• · ·♦
116 :
·· · ···
5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
467 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl}amid
5-difluormethylfuran-2-karboxylové kyseliny
472 N-{4-[3-(5-Jod-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
364 N-(4-(3-(5-Fluor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)acetamid
365 N—(4—[3—(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)- thioureido]fenyl)acetamid
459 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
455 {4-(3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
392 N-{4-[3-(3-Chlor-4-diethylaminofenyl)thioureido]- fenyl)acetamid
432 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
506 (4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)amid 1-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny
406 N-(4-[3-(3-Chlor-4-morfolin-4-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
443 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-chlor-4-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
372 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(5-chlor-2-methylfenyl)thiomočovina
501 Methylester N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}izoftalamové kyseliny
487 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)izoftalamová kyselina
549 3-Benzyloxy-N-(4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
434 N-(4-(3-[5-Chlor-2-methoxy-4-(4-nitrilobutoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
406 N-(4-(3-[5-Chlor-2-methoxy-4-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
406 N-(4-(3-[5-Chlor-4-methoxy-2-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
411 N-(4-(3-[5-Chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
411 N-(4-(3-(5-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyfenyl]thioureido)fenyl)acetamid •Ί ·9 ·· ·· · ···· » · · • ··· · ··· * 9 ··*·
9 9 9*9 999
999 999 ·· ♦· 99 999
216 481 terč.Butyl ester [4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido] -2-chlor-5-methoxyfenoxy]octové kyseliny
217 439 Methylester (4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2- -chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
218 481 terč.Butyl ester {2-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido] -4-chlor-5-methoxyfenoxy}octové kyseliny
219 515 3-Butoxy-N-{4-[3- (5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
220 505 N-[4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methansulfinylbenzamid
221 545 Ethylester (3—{4—[3—(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl}fenoxy)octové kyseliny
222 517 (3-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenylkarbamoyl)fenoxy)octová kyselina
223 367 N-{4-[3-(5-Chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
224 444 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
225 494 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]f enyl]amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
226 436 N—{4—[3—(5-Chlor-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
227 394 N-{4-[3-(5-Chlor-2-dimethylamino-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
228 420 N-{4-[3-(5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
229 434 N-(4-[3-(5-Chlor-4-methoxy-2-piperidin-l-ylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
230 405 (4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
231 415 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]- fenyl}-2-fluorbenzamid
232 427 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-3-methoxybenzamid
233 387 4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
234 411 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}-2-methylbenzamid
235 433 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}- -2,6-difluorbenzamid
236 398 {4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}amid
118
• ···♦ * ♦ O •
·· * • > • • ··
♦ · ·· • · » v • · •
• · • · • 9 • * V •
• · • ♦ • • • • •
··· ··« ·· ·· ·
pyridin-2-karboxylové kyseliny
502 (4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
512 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
404 N-(4-[3-(3-Chlor-4-piperidin-l-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
364 N-[4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}acetamid
426 N-{4-[3-(4-Benzylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}- acetamid
390 N-(4-[3-(3-Chlor-4-pyrrolidin-l-yl-fenyl(thioureido]fenyl)acetamid
419 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
469 N-[4-[3-(4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
422 N-(4-[3-(2-Benzylamino-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
484 (4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
508 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-methylbenzamid
530 N-(4-[3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2,6-difluorbenzamid
495 ( 4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino )fenyl]thioureido)fenyl)amid pyridine-2-karboxylové kyseliny
524 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl-3-methoxybenzamid
376 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-nitriiethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
393 N-{4-[3-(4-sek.Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]- fenyl)acetamid
501 3-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
459 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-hydroxybenzamid
255
487 (4 - [ 3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}• · • ·
amid benzo[1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny
527 N—(4—[3 — (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-trifluormethoxybenzamid
530 N—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid
572 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benzamid
406 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl)acetamid
521 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
441 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyl)acetamid
527 2—{4—[3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenoxy}-5-chlorbenzenesulfonová kyselina
562 2-(4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenoxy)-4,5-dichlorbenzenesulfonová kyselina
527 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 4-fenyl-[1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
381 N—(4—{3—[3-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
393 N-{4-[3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl(thioureido]fenyl)acetamid
446 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
365 N-{4-[3-(3-Chlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
427 N-(4-[3-(4-Benzyloxy-3-chlorfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
317 terc.Butyl ester. {4-[(3-methylfuran-2-karbonyl)amino] fenyl}karbamové kyseliny
456 N-{4-[3-(2-Benzylamino-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]f enyl) acetamid
420 N—{4—[3—(3-Chlor-4-dipropylaminofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
458 N-(4-(3-(4-(Allylcyklohexylamino)-3-chlorfenyl]thioureido]fenyl)acetamid
411 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxyfenyl)acetamid
415 N-(2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl(acetamid
120
493 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyljamid furan-2-karboxylová kyselina
486 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid
495 N-(2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
465 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid 5-methyl[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
517 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid 5-furan-3-yl[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
527 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 5-fenyl[l,2,3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
458 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-1-yl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
458 N-[5-[[[(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino]thioxomethyl]amino-2-pyridinyl]-2-methylbenzamid
434 {5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 N —{4 —[3 —(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl}acetamid
505 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
477 (4-[3 -(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl )thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
517 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 4-furan-3-yl[1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
462 N-(5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl)-2-fluorbenzamid
384 N-(4-[3-(4-Methoxy-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
394 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]fenyl)thioureido)fenyl]acetamid
485 N-{2-Benzoyl-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
565 N-(2-Benzoyl-4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
294
537 {2-Benzoyl-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)121 • ···· toto · · ·· • · · · · · · · · · ···· · to to to · · • ··· ·· ··· · • · ···· ·· thioureidojfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
475 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]-3-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
447 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
395 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methylfenyl)acetamid
435 N-J4-(3-{3-Chlor-4-[(3-dimethylaminopropyl)methylamino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
418 N-{4 - [ 3-(3-Chlor-4-cyclohexylaminofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
421 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[(2-dimethylaminoethy1)methylamino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
580 5-[[[ (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino]thioxomethyl]amino]-2-[(2-fluorbenzoyl)amino]-N-fenylbenzamid
552 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-fenylkarbamoylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
491 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
463 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxyfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
449 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-trifluormethylfenyl)acetamid
458 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
67 .{ 2-Chlor-4- [3 — (5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido] fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
501 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-trifluormethylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
395 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)acetamid
475 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
47 (4 - [3 - (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
378 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)acetamid
408 Ethylester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}karbamové kyseliny
122
314 382 N-(5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}acetamid
315 509 N-(4 — {3—[4-(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido]fenyl)acetamid
316 407 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
317 408 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
318 421 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
319 495 N-(4-{3-[4-(l-Benzylpyrrolidin-3-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
320 483 (5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -2-hydroxyfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
321 431 N-(5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-hydroxyfenyl)acetamid
322 511 (5H,11H-Benzo[e]pyrrolo[l,2-a][1,4]diazepin-10-yl)- -(2-chlor-4-imidazole-1-ylfenyl)methanon
323 451 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
324 483 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]napthalen-l-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
325 511 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-l-yl}-2-fluorbenzamid
326 429 N-{5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)acetamid
327 509 N-(5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
328 481 (5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -2-methylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
329 431 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-l-yl)acetamid
330 416 (4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
331 561 [4—(3—{4—[(1-Benzylpyrrolidin- -3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]- amid furan-2-karboxylové kyseliny
332 513 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
333 463 N-[4-(3—{5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
♦ ·♦ ·
9
123
420 Ν-(4-(3-[3-Chlor-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy) fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
434 N—(4 —{3—[3-Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
422 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
425 2-Acetylamino-5-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]benzoová kyselina
505 5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-(2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
477 5-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2[(furan-2-karbonyl)amino]benzoová kyselina
545 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2,6-difluorbenzamid
503 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)aminojfenyl)thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
443 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2-methylbenzamid
408 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)ačetamiid
499 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
419 N-(4-[3-(3-Chlor-4-cyclohexyloxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
440 N-(4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
493 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methylfenyl}-2,6-difluorbenzamid
462 N-{4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
531 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]-2,6-difluorbenzamid
427 (4-(3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
430 {4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
428 (4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny • · * ·
124
417 {4-(3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
496 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyljamid pyridine-2-karboxylové kyseliny
95 N-{3-Chlor-4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
467 (3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
515 N-{4-(3-(3-Chlor-4-cyklohexylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
449 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureidoj-3-trifluormethylfenyl)acetamid
529 N—[4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
421 N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-dimethylaminoacetamid
473 (4-(3-(3-Chlor-4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
501 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-dimethylaminoacetylamino) fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
461 N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-piperidin-l-yl-acetamid
541 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-piperidin-l-yl-acetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
513 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-1-yl-acetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
463 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
543 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-morfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
515 (4 —{3—[3—Chlor-4-(2-morfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
414 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methansulfony1aminofenyl) thioureido]fenyl)acetamid
494 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
466 (4-(3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny ··♦· • ·
125
372 481 Ν-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2- -chlorfenyl} - 2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl) - acetamid
373 561 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetylamino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
374 585 N—[4—(3—{4—[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl}thioureido)fenyl]-2-methylbenzamid
375 523 N—[4—(3—{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-methylbenzamid
376 510 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl) amino]fenyl}thioureido) fenyl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
377 347 N—(4—[3—(3-Chlor-4-vinylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
378 441 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
379 452 (4 -[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
380 487 N-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
381 486 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
382 458 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-kyan fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
383 406 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3- -kyanfenyl)acetamid
384 395 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methylizothioureido]fenyl)acetamid
385 396 N-(4- (3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methylizothioureido]fenyl)acetamid
386 461 N-{4-[3-(3-Chlor-4-ethylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
387 489 N-{4-[3-(4-Butylsulfanyl-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
388 411 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -3-methoxyfenyl)acetamid
389 491 N—(4—[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
390 463 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3- -methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
126
531
481
497
459
429
533
458
460
488
440
520
529
492
416
479
531
559
461
430
ΦΦ ·* φφ · • · · · · φ · Φ· φφφ · φ φφ · φ · • · · φ φ · · · φ φ φ φ φ · φ φφφ • φφφ φφ φφ ·· ··· (4-{3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-l-acetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(3-Chlor-4-methansulfinylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
N—{4—[3—(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl )-2-fluorbenzamid [4-(3—{3—Chlor-4-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetylamino]fenyl}thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(4-Acetylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
Ethylester [2-chlor-4-(3-(4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyljthioureido)fenyl]karbamové kyseliny
Ethylester (2-chlor-4-(3-[4-(2-fluorbenzoylamino)fenyljthioureido)fenyl)karbamové kyseliny
N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)benzamid
N-(4 - [ (( [4 —(Benzoylamino)-3-chlorfenyl]amino}thioxomethyl)amino]fenyl)-2-fluorbenzamid
N-{4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid {4-[3-(4-Benzoylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)furan-2-karboxylové kyseliny
N-{4-[3- (4-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}-2-thiomorfolin-4-ylacetamid (4 —{3—[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl}-2-fluorbenzamid (4-[3-(4-Acetylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny « «·> *
127
477
529
449
501
529
447
499
527
475
445
477
388
527
555
527
555
339
339
367
339
Ν-(4 -[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-dipropylaminoacetamid (4-{3-[3-Chlor-4-(2-dipropylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}-2-diethylaminoacetamid (4-{3-[3-Chlor-4-(2-diethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-diethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4 -[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid (4-(3-[3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-l-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-l-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
N- ( 4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
N—{4—[3—(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4 -[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-[3-(4-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(4-(2-Azepan-1-ylacetylamino)-3-chlorfenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-(3-[4-(2-Azepan-1-ylacetylamino)-3-chlorfenyl ]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid [4-(3-{3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylamino]fenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-[4-(3-(3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylamino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid [4-(3-Pyridin-2-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny [4-(3-Pyridin-4-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylthioureido)fenyl]benzamid [4-(3-Pyridin-3-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny • ·· ·
128 • · · · · · · · ···· · ··· · • · · · · · · · · ··· ··· ·♦ ♦ · ·· ···
430 353 {4-[3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
431 406 {4-(3-(3-Trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
432 380 2-Fluor-N-[4-(3-m-tolylthioureido)fenyl]benzamid
433 434 2-Fluor-N-{4-[3-(3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
434 381 N-{4-[3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
435 388 {4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
436 352 [4-(3-m-Tolylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
437 416 N-{4-[3-(2-Amino-5-chlorfenyl[thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
438 571 2-Piperidin-l-ylethylester (2-chlor-4-{3-[4-(2-fluor- benzoylamino) fenyljthioureido} fenyl) karbamové kyseliny
439 543 2-Piperidin-l-ylethylester [2-chlor-4-(3-{4-[ (furan-2- -karbonyl)aminojfenyl}thioureido)fenyljkarbamové kyseliny
440 388 (4-[3-(2-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
441 363 {4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
442 416 N-(4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
443 367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-2-ylthioureido)fenyl]- benzamid
444 367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-4-ylthioureido)fenyl]- benzamid
445 374 (4-[3-(6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
446 388 {4-[3-(2-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
447 396 (4-(3-(3-Hydrazinokarbonylfenyl(thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
448 410 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido}fenyl)benzamid
449 414 (4 - [3-(3-Hydrazinokarbonylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
129
399 {4-(3-(3-1zopropylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
380 {4-[3- (3-Izopropylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
409 2-Fluor-N-{4-[3-(3-izopropylfenyl)thioureido]- fenyl)benzamid
381 (4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
410 N—{4—[3—(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]- fenyl}-2-fluorbenzamid
381 {4-[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
370 [4-(3-m-Tolylthioureido)fenyl)amid [1, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
424 (4-(3-(3-Trifluormethylfenyl)thioureido)fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
479 N-(3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
449 N-{3-Chlor-4-[3-(3-chlor-4-methylfenyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
481 N-(3-Chlor-4-[3-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
391 N-{4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido)fenyl}-2-fluorbenzamid
395 (4-(3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
424 2-Fluor-N-(4-(3-(3-hydrazinokarbonylfenyl)thioureido)fenyl}benzamid
400 (4-(3-(3-(1-Hydroxyethyl)fenyl)thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
434 N—{4 —[3—(2-Amino-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl}-
-2,6-difluorbenzamid
406 {4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido)fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
398 (4-(3-(3,5-Dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 (4-(3-(3,5-Dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
454 Dimethylester 5-(3-{4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)izoftalové kyseliny
130
• ·· •
·· « • • • 9 • e
9 ··♦ • • • • •
• « · • • • • •
• • • • • • . · • •
··· ··· ·· • « • 4 • ·
434 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl)izoxazol-5-karboxylové kyseliny
92 {4-(3-( 6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido)fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
382 (4-(3-(3-(1-Hydroxyethyl)fenyl)thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
368 (4-[3-(3-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
354 {4-[3-(3-Hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
382 2-Fluor-N-(4-[3-(3-hydroxyfenyl)thioureido)fenyl)benzamid
396 2-Fluor-N-{4-[3-(3-hydroxymethylfenyl)thioureido)fenyl)benzamid
423 N-(4-[3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido]fenyl)-
-2-fluorbenzamid
413 (4-(3-(3-Acetylaminofenyl (thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
400 {4-[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
340 (4-(3-Pyrimidin-4-ylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(lH-Indazol-5-yl) thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
395 [4-( 3-Benzothiazol-5-yl-thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
406 2-Fluor-N-(4-[3-(lH-indazol-5-yl)thioureido]fenyl)benzamid
424 N-[4-(3-Benzothiazol-5-ylthioureido)fenyl]-2-
-fluorbenzamid
473 Dimethylester 5-(3-(4-[([1, 2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)izoftalové kyseliny
442 (4-(3-(4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
396 2-Fluor-N-{4-[3-(3-methoxyfenyl)thioureido]- fenyl}benzamid
368 {4-(3-(3-Hydroxymethylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
416 (4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny • ··· · · · ·· ·· ·· · · · · · · · ·
131 : ···.. : . : :
• · ···· · · ······ ·· ·· · ♦ ·
444 N-{4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]- fenyl}2-fluorbenzamid
506 terc.Butyl ester [3-chlor-5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
470 N-(4-{3-[4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
337 [4-lH-Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylidenamino)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
378 {4-[3-(lH-Benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
392 (4-[3-(2-Methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
406 N—{4—[3—(lH-Benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
420 2-Fluor-N-{4-[3-(2-methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenylbenzamid
452 {5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
5 {5-[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
434 (4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
484 (4—{3—[4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
494 N-(4—{3-[4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
434 {4-[3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
462 N-{4-[3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
416 {4-[3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
445 (6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-
-3-yl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
462 N-(6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl}-2-fluorbenzamid
482 {4-[3-(3-Jodfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
132
413 (4-[3-(3-terc.Butylfenyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
387 { 4-[ 3-. (3-Chlorbenzyl) thioureido] fenyl} amid furan-2-karboxylové kyseliny
415 N-(4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
434 {6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
435 (4-[3-(3-Bromfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
452 {6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
426 (5-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
474 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
502 N-(4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
450 N-(4-[3-(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
539 N-(4-[3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido] fenyl}-2-fluorbenzamid
392 {4 —[3 —(5-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl] amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
9 {4-[3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
434 (4-(3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
444 N-(4-(3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
416 (4-(3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
436 (4-(3-(5-Brompyridin-3-yl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
379 (4-(3-(lH-Benzotriazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 N-{4-[3-(lH-Benzotriazol-5-yl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
388 N-[4-(((2-(3-Chlorfenyl)hydrazino]thioxomethyl}amino)fenyl]furan-2-karboxamid
133 • · · ·
φ ·
416 Ν-[4-({[2-(3-Chlorfenyl)hydrazino]thioxomethyl)amino)fenyl]-2-fluorbenzamid
456 {4-[3-(2-Amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
513 N-(4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
503 (4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
374 O-(3-Chlorfenyl)ester {4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl)thiokarbamové kyseliny
474 (4-[3-(2-Amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
508 {4-[3-(3-Piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
380 N-[4- (3-Benzylthioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
439 (4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
449 N-(4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
370 [4-(3-Benzylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
424 N-[4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
414 [4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
506 (4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
516 N-{4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
352 [4-(3-Benzylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
421 (4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
396 [ 4 - (3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
488 {4 — [3—(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
503 {4-[3-(4-Brom-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}134 *· ·· ·· • ♦ · ♦ · « · • · · · · ·
529
519
473
412
412
402
402
495
481
523
510
494
384
419
429
401
402
504 • · · · · · · «· «· ·« · · · amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid {4-[3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-{3-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-(3-(2-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureidojfenyl)benzamid (4-(3-(2-(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-{3-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-(2-Methylbutyl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-1zobutyl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-Morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-Pyrrolidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(2-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N—(4—{3—[2—(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid (4-(3-(2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-[3-(3-pyrrolidin-1-yl-5-trifluormethyl·· · ·»«» · ♦ · • · ·» · ··· · ·
135 • · ···· · · · ««···* »· »· ·· ··· fenyl)thioureido]fenylJbenzamid
567 477 N-{4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
568 520 2-Fluor-N-(4-[3-(3-morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]benzamid
569 533 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-trifluor methylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid
570 518 2-Fluor-N-{4-[3-(3-piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
571 468 (4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
572 405 (4-[ 3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
573 384 (4-{3-[2-(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
574 366 [4-(3-Fenethylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
575 384 [4-(3-Fenethylthioureido)fenyl] amid [1,2,3]thiadiazol- -4-karboxylové kyseliny
576 394 2-Fluor-N-[4-(3-fenethylthioureido)fenyl]benzamid
577 505 2-Fluor-N-(4 —{3—[3-(2-methylbutyl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid
578 491 2-Fluor-N-{4-[3-(3,5-difluorbenzyl)thioureido]fenyl}- benzamid
579 388 (4 - [3- (3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
580 416 N-(4-[3-(3,5-Ďifluorbenzyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
581 406 {4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
582 421 (4-[3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan- -2-karboxylové kyseliny
583 449 N- {4 - [3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
584 439 (4 - [3- (3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
585 438 (4 - [3- (3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]- fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
586 466 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-
136
thioureido]fenyl|benzamid
587 456 (4-[3-(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
588 384 {4-[3-(1-Fenylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
589 394 2-Fluor-N-{4-[3-(1 — fenylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
590 366 (4-[3-(1-Fenylethyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
591 412 2-Fluor-N-(4—{3—[1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
592 384 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
593 413 N-{4-[3-(1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
594 510 (4-(3-(3-(I zobutylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl] thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
595 510 (4-(3-(3-(3-Hydroxypyrrolidin-l-yl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
596 520 2-Fluor-N-(4-(3-[3-(izobutylmethylamino)-5-trifluormethyl fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
597 510 (4-(3-(3-(Butylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
598 520 N-(4-{3-[3-(Butylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
599 520 (4 —{3—[2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethyl] thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
600 442 (4-(3-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
601 522 (4-(3-(4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
602 482 (4-(3-(4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
603 381 (4-(3-(2-(4-Aminofenyl)ethyl]thioureido}fenyl) amid
-•re ·· ·· ·· • toto to··· 9 9 9
9 99 9 ··· · · • · »··· 9 9
999 999 99 99 99 9
137
furan-2-karboxylové kyseliny
604 445 (4-{3-[2-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
605 380 {4-[3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
606 463 (4-{3-[2-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
607 396 (4-{3-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
608 403 (4-[3-(1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
609 384 {4-[3-(1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]-fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny 1
610 492 N-{4-[3-(4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
611 427 (4—{3—[2—(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
612 380 {4-[3-(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
613 399 (4-[3-(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
614 502 (4 —{3 —[2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
615 550 (4-[3-(4-Jod-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
616 532 2-Fluor-N-(4-[3-(4-piperidin-1-yl-3-trifluormethylbenzyl ) thioureido]fenyl)benzamid
617 537 (4-{3-[4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
618 482 {4-(3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
619 488 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureidomethyl]- fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
620 421 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
621 421 {4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
622 455 (4-(3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido-
99
9 9 9 9 9
138
99 99
9 · 9 ··
9 · ·· methyl]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
466 2-Fluor-N-{4-[3-(4-fluor-3-trifluormethylbenzylthioureido]fenyl)benzamid
456 (4-[3-(4-Fluor-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
410 2-Fluor-N-{4-[3-(2-fenoxyethyl)thioureido]fenyl)benzamid
382 {4-[3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
400 (4-[3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
409 2-Fluor-N-(4-[3-(3-fenylpropyl)thioureido]fenyl(benzamid
425 (4-[3-(5-Trifluormethylpyridin-3-yl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
439 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
473 (4-[3-(4-Chlor-trifluormethylbenzyl)fenyl)thioureidomethylfenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
381 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl] benzamid
353 (4-(3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl] amid furan-2-karboxylové kyseliny
371 [4-(3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl] amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
439 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
492 N-(4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
415 (4-(3-(2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
99 { 4-[3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
445 (4-(3-(2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
506 (4-(3-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
516 N-(4-(3-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)thioureidomethyl] fenyl)-2-fluorbenzamid
449 N-{4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]• ··
139 ♦· ·· ·♦ » · · · · · · • ♦ · · · ·
449
448
453
413
463
413
397
400
415
415
506
510
417
427
399
381
353
371 • · · · · » ·· ♦ · ·· · fenyl}-2-fluorbenzamid
N- (4-[3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]methyl-2-fluorbenzamid {4-[3-(3-Acetylamino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-[3-(1-Methyl-3-fenylpropyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny {4-[3-(4-Fenylbutyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny [4-(3-Indan-l-ylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-[3-(2-Methoxybenzyl(thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-(3-(2-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid (4-(3-(3-(3-Dimethylaminopropyl)-5-tri fluormethylfenyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-[3-(2-Fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-{4-[3-(2-fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl}benzamid ( 4-[3-(2-Fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]benzamid [4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny [4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
661
506
2-Fluor-N-(4-[3-(3-j odbenzyl)thioureido]fenyl}140 benzamid
478 (4-(3-(3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
496 {4-[3-(3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
479 N-(4-(3-(2-(3,5-Dichlorfenoxy) ethyl] thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
451 (4-(3-(2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
445 N—(4—(3—[2—(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
417 (4—{3—[2—(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido(fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
435 (4—{3—[2—(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
466 2-Fiuor-N-{4-[3-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}benzamid
38 (4-[3-(2-Fluor-5-tri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
456 (4-[3-(2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
416 N-{4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
452 N-(4-{3-[2-(4-Dimethylamino-3-methylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
496 (4-(3-(2-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
388 {4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
406 (4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
433 N-{4-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
495 (4-(3-(2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
477 (4-(3-(2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido}fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
505 N-(4-(3-(2-(3-Bromf enylsulfanyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
141
* 9 99* 99 9
99 « 9 • 99 9 9 • • • • · 9 « 9 9 9 9 9
• 9 9 · • • « 9 9 9 9
• ·· · « ··> « · • ·· • 9 9 99 • » · ·
493 (4-{3-[2-(3-Brom-4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
493 (4—(3—[2—(5-Brom-2-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
419 (4-(3-(2-(2-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
402 (4-(3-(2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
419 (4-(3-(2-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
475 (4-(3-(3,3-Difenylpropyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
547 2-Fluor-N-(4-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzyl ]thioureido)fenyl)benzamid
469 (4-(3-(2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
423 (4-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
427 (4-(3-(4-terč.Butylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
399 (4-(3-(3,5-Dimethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
442 (4-(3-(2-(4-Dimethylamino-3-methylfenyl (ethyljthioureido) fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
479 (4-(3-(2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
526 (4-(3-(2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
489 N-(4—(3—[2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
536 2-Fluor-N-(4-(3-(2-(4-j odfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
461 (4-(3-(2-(4-Bromf enoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
508 (4-(3-(2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
408 {4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid oxazol4-karboxylove kyseliny
142
·· 9
>» 14 • ♦ f • '9 9 99
9 • • «· Φ 9 9
«1 Φ » · • Φ • • · 9 9
• • • · • • 9 9 9
··· ··· ·* 99 999
424 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
491 (4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
408 {4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
469 (4-(3-(2-(3,4-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
424 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl]amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
458 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
400 ( 4-[3-(2-Fenylaminoethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
453 (4-(3-(2-(2,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
452 (4-(3-(2-(3-Trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
453 (4-(3-(2-(2,6-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
485 (4-(3-(2-(3,4-Dichlorfenylsulfanyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
503 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-tri fluormethylfenylsulfanyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
668 N-(4— {3-[3-Chlor-5-(3-(4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]thioureido}fenyl)[1,2,3]thiadiazol-4-karboxamid
413 (4-(3-(2-(4-Ethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
442 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid oxazol-4-karboxylové kyseliny
475 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid oxazol-4-karboxylové kyseliny
420 (4-(3-(2-(3,4-Difluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
452 (4-(3-(2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
435 (4-(3-(2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny • · · · ···· · · ·· · ·
143 ······ ·· ·· · · ·
719 463 N-(4-(3-(2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
720 420 (4-(3-(2-(3,5-Difluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
721 412 2-Fluor-N-(4-(3-(2-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
722 429 (4-(3-(2-(4-Nitrofenyl)ethyl]thioureido)fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
723 399 (4-(3-(1-Methyl-2-fenylethyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
724 437 N-{4-[3-(4-terc.Butylbenzyl)thioureido]fenyl}-2- -fluorbenzamid
725 409 N- { 4-[3-(3, 5-Dimethylbenzyl(thioureido]fenyl}-2fluorbenzamid
726 400 { 4-[3-(2-Hydroxy-1-fenylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
727 409 2-Fluor-N-(4-(3-(1-methyl-1-fenylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
72 8 399 (4-(3-(1-Methyl-1-fenylethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
729 405 ( 4-[3-(2-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
730 388 {4-[3-(2-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
731 438 (4-(3-(3-Tri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
732 388 { 4-[3-(3-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
733 435 (4-(3-(2-(2-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
734 479 (4-(3-(2-(3-Bromfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
735 418 (4-(3-(2-(2-Fluorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
736 418 (4-(3-(2-(3-Fluorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
737 486 (4-(3-[2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
144 • · · · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···
738 384 (4-(3-(2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
739 435 {4-[3-(4-Bromfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
740 374 ( 4 - [ 3- (4-Fluorfenyl) thioureidojfenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
741 388 {4-[3-(4-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
742 405 (4-[3 - ( 4-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
743 449 { 4-[3-(4-Brombenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
744 332 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)acetamid
745 438 (4-(3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
746 455 (4-[3-(2-Fluor-5-tri fluormethylbenzyl)thioureido]- fenyl(amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
747 426 (4 - [3- (4-terč, Butylbenzyl) thioureido]f enyl} amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
748 374 (4-[3-(2-Fluorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
749 374 { 4-[3-(3-Fluorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
750 526 (4-(3-(2-(3-Jodfenoxy)ethyl]thioureido}fenylamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
751 409 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fenylacetamid
752 425 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-methoxybenzamid
753 425 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-3-methoxybenzamid
754 425 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)- -4-methoxybenzamid
755 429 2-Chlor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
756 429 4-Chlor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
757 453 4-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
145
758 394 Ν-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
759 395 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)izonikotinamid
760 410 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-4-hydroxybenzamid
7 61 429 3-Chlor-N-(4—{3— [1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
762 470 (4-{3-[2-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
763 520 (4-(3-[2-(2,4-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
764 470 (4-(3-(2-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 65 438 4-Dimethylamino-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]- thioureido)fenylbenzamid
766 470 (4-(3-(2-(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
767 470 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
768 510 (4-(3-[2-(3-Jodfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
769 470 (4-(3-(2-(4-Fluor-2-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
770 463 (4-(3-(2-(3-Bromf enyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
771 427 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)propyl]thioureido)fenyl)benzamid
772 475 2-Fluor-N-(4-(3-((4-fluorfenyl)fenylmethyl]thioureido}fenyl)benzamid
773 455 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)pentyl]thioureido)fenyl)benzamid
774 489 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)-2-fenylethyl]- thioureido)fenyl)benzamid
146
775 409 2-Fluor-N-( 4-[3-(1-o-tolylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
776 409 2-Fluor-N-{4-[3-(1-m-tolylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
777 425 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido] fenyl)benzamid
778 412 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
779 429 N-(4-(3-(1-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
780 473 N-(4-(3-(1-(3-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
781 429 N-(4-{3-[1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
782 409 2-Fluor-N-(4-(3-(1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl)- benzamid
783 473 N-(4-(3-(1-(2-Bromfenyl)ethyl]thioureido }fenyl)- -2-fluorbenzamid
784 429 N- (4-(3-(1-(2-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
785 462 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(2-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
786 462 2-Fluor-N-(4 —{3—[1-(3-1ri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
787 462 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
788 425 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(2-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
789 425 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(3-methoxyfenyl)ethyl]- thioureido}fenyl)benzamid
790 441 2-Fluor-N- (4-(3-(1- (4-fluorfenyl) -2-methy.lpropyl ] thioureido}fenyl)benzamid
791 419 N—(4—(3—[1—(3-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
792 419 N-(4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
793 438 N-(4-{3-[1-(4-Dimethylaminofenyl) ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
794 438 N-(4-(3-[1-(3-Dimethylaminofenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
795 473 2-Brom-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-
• · · ·
147
fenyl)benzamid
796 446 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
797 410 2-Fluor-N-(4-[3-(2-hydroxy-l-fenylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
798 332 2-Fluor-N-[4-(3-izopropylthioureido)fenyl]benzamid
799 445 2-Fluor-N-(4-(3-(1-naftalen-2-ylethyl)thioureido]- fenyl)benzamid
800 412 3-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)benzamid
801 412 4-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
802 384 2-Fluor-N- ( 4- [3- (l-furan-2-ylethyl) thioureido] fenyl).- benzamid
803 395 2-Fluor-N-(4-(3-(1-pyridin-4-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
804 397 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
805 401 2-Fluor-N-{4-(3-(l-thiofen-3-yl-ethyl)thioureido]fenyl}benzamid
806 445 N-(4-[3-(3-Chlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2- -fluorbenzamid
807 459 N-(4 - [ 3-(3-Chlor-4-propoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
808 459 N-{4-[3-(3-Chlor-4-izopropoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
809 473 N-(4-[3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2- -fluorbenzamid
810 522 2-Fluor-N-(4-(3-(3-j od-4-methoxyfenylJthioureido]fenyl(benzamid
811 475 N-{4-[3-(3-Brom-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
812 520 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2- -j odbenzamid
813 346 N—(4—(3—[1—(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)propionamid
814 286 N-[4-(3-Fenylthioureido)fenyl]acetamid
1102 473 N—(4—(3—(1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2- -fluorbenzamid
1103 473 N-(4-(3-((1S)-1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-4- -fluorbenzamid
148
1104
1105
1106
1107
1108
1109
1110
1111
485 N-(4-{3-[(1S>-1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-methoxybenzamid
485 N—(4—{3—[(IR)—1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2methoxybenzamid
480 2-fluor-N-(4-((((1-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)karbothioyl]amino)fenyl)benzamid
506 (4-(3-[ (1S)—1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
506 (4-(3-[ (1S)—1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
461 (4-(3-( (1S)-1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
445 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
452 N-(4-[({[(1S)-1-(4-kyanfenyl)ethyl]amino)karbothioyl) amino]fenyl}-1-nofenyl)ethyl]amino]fenyl}-1-izochinolinkarboxamid
Příklad 815
Metoda 32 (4-[3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4karboxylové kyseliny
K roztoku 2,5-dichloranilinu (0,16 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá čerstvě připravený 1,1'-thiokarbonyldiimidazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti.
Do reakční baňky se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 g) a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml). Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje acetonitrilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Za použiti výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
Př.č. Μ + H
NÁZEV SLOUČENINY
816
321
N-(4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid ·· ·· ·· · • · · ♦ ♦ ♦ · · · · ·
149 í *”· · ϊ I ·**· · í í i • * · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· ··· • ·* ·
817 413 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
818 443 N—{4—[3—(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methoxybenzamid
819 443 N-{4 - [ 3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-methoxybenzamid
820 443 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
821 431 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-4-methoxybenzamid
822 431 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}- -3-fluorbenzamid
823 431 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)- -4-fluorbenzamid
824 437 {4-(3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
825 511 Hexylester (4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljkarbamové kyseliny
826 481 {4-(3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid hexanové kyseliny
827 505 N-{4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
828 477 {4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
829 501 N-(4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
830 517 N-(4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
831 395 N-(4-[3-(5-Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
832 395 N-{4-[3-(5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
833 423 N-{4-[3-(2-Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
834 423 N-{4- [3-(4-Butoxy-5-chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
835 457 N-{4-[3-(2-Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
836 457 N-(4 - [ 3-(4-Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
837 421 (4-(3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid
150 [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
424 2—(4—[3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor-5-methoxyfenoxy}acetamid
367 N-{4-[3-(5-Chlor-2-hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
367 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
447 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)- amino]fenyl)thioureido)fenyl]acetamid
426 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(methylfenylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
509 N-[4-(3-(4-[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]acetamid
418 N—(4 —{3—[3-Chlor-4-(cyclopentylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
433 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
419 (4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
447 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
465 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-di fluorbenzamid
445 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
441 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)- thioureido]fenyl}-2-methylJbenzamid
434 {4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
444 N-{4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
517 [4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
579 [4—(3—{4—[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3chlorfenyl)thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
527 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
435 (4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]151 ·· ·· ·· • ***** *·· · ··· * · ··· ·* ·*· · ♦ · * * * · · • ··· ·· ·· ·« · fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
589 N-[4-(3-(4-((l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyljthioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
501 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-
-trifluormethylfenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
366 2-Fluor-N-[4-(3-fenylthioureido)fenyl]benzamid
338 [4-(3-Fenylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
356 [4-(3-Fenylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
365 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
435 (4-(3-(3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
365 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
445 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]- thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
417 (4-(3-(3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
371 (4-(3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
501 (4-(3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
423 N-{4-[3-(3-terc.Butylfenyl)thioureido]fenyl-2-fluorbenzamid
440 (4-(3-(4-Chlor-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
485 N-(4-(3-(l-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
412 N-(4-Fluorfenyl)-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)benzamid
446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
468 (4-(3-(1-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
506 (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
453 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny ···♦
152
435 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
457 ( 4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
495 (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
442 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
468 (4-(3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
453 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
506 (4-( 3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny
446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-6-karboxylové kyseliny
446 (4-(3-((4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
462 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
419 2-Kyan-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
473 N-{4-(3-(3-Chlor-4-izobutoxyfenylthioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
414 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenylJbenzamid
475 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
398 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
464 2-Fluor-N-(4-[3-(4-methoxy-3-trifluormethylfenyl) thioureido]fenyl}benzamid
449 N-{4-[3-(2-Amino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
459 N-(4-(3-(3-(1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethyl]153 thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
417 N-{4-[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
435 N-(4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
448 2-Fluor-N-{4-[3-(4-methyl-3-trifluormethylfenyl)- thioureido]fenyl}benzamid
473 (S)-N-(4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
473 N-(4-(3-[(IR)-1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
494 2-Fluor-N-(4-{3-[2-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
399 N—{4—[3—(2-Amino-5-fluorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
502 N—(4—{3—[1—(4-Dimethylsulfamoylfenyl)ethyl] - thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
542 2-Fluor-N-[4-(3-{1-[4-(piperidine-l-sulfonyl)fenyl]ethyl}thioureido)fenyl]benzamid
562 N-(4-{3-[2,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
409 2-Fluor-N-{4-[3-((1S)-1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
409 2-Fluor-N-{4-[3-((1R)-1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
394 2-Fluor-N-[4-[3-((1S)-1-fenylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
429 N-(4-{3-[(lR)-l-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
429 N- (4-(3-[(1S)—1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
394 2-Fluor-N-(4-[3-((IR)-1-fenylethyl)thioureido]fenylJbenzamid
432 N—(4—[3—[1—(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-methoxybenzamid
447 N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl}-
-2-methoxybenzamid
485 N-(4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-methoxybenzamid
419 3-Kyan-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
ΦΦ ·« ·· Φ • Φ Φ « · ···
ΦΦΦΦ Φ · ΦΦ · Φ φ
Φ ΦΦΦ ΦΦ φφφ · φ
Φ · ΦΦΦ Φ ΦΦ Φ
ΦΦΦ φφφ φφφφ ΦΦ φ«·
154
Mt· Φ
1021 462 Ν-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -4-trifluormethylbenzamid
1022 419 4-Kyan-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
1023 469 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- -2,3,5,6-tetramethylfenyljbenzamid
1024 480 N—(4—{3—[1—(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2,5- -dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
1025 473 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- -2,5-dimethoxyfenyl)benzamid
1026 530 N-{3,5-Dichlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1027 447 N-(3-Chlor-4-{3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido) fenyl)-2-fluorbenzamid
1028 480 2,3,4,5-Tetrafluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-3-methylfenyl)benzamid
1029 462 2,4,5-Trifluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3-methylfenyl)benzamid
1030 427 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- -3-methylfenyl)benzamid
1031 457 2-Fluor-N-(4-(3—[1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- -2-methoxy-5-methylfenyl)benzamid
1032 443 2-Fluor-N-(4-(3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3- -methoxyfenyl)benzamid
1033 570 N-(2,6-Dibrom-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]- thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1034 480 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)benzamid
1035 541 N-(4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido) -2- -trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
1036 487 N-(4-(3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
1037 503 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-trifluormethylfenyl}-2-fluorbenzamid
1038 447 N-(2-Chlor-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1039 454 N-(2-Chlor-4-(3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1040 437 N-(2-Kyan-4-{3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1041 498 N-(4-(3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}-2-kyan-
• · · · ·· ···· · · · • · · · « · to· ··· · • · · » · · ••to· ♦· « • ·· · • * ··♦ ·♦to
fenyl)-2-fluorbenzamid
1042 445 N-(2-Kyan-4-{3-(1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1043 460 N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1044 517 N-(2-Benzoyl-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1045 427 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2- -methylfenyl)benzamid
1046 487 N-(4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}-2-methylfenyl) -2-fluorbenzamid
1047 434 N-(4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-methy1fenyl)-2-fluorbenzamid
1048 449 N-(4-[3-(l--Benzofuran-2-yl ethyl) thioureido] -2-methyl- fenyl)-2-fluorbenzamid
1049 456 N-(2-Dimethylamino-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1050 526 N-(2-Benzyloxy-4-(3-(1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1051 519 N-(2-Benzyloxy-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1052 603 N—[4—(3—[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1053 603 N—[4—(3—[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1054 542 2-Fluor-N-[4 —{3—[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]benzamid
1055 485 N-(2-Butoxy-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1056 492 N-(2-Butoxy-4-(3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1057 5.8 9 N-[4-{3-[1-(4-Bromf enyl)ethyl]thioureido)-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1058 528 N-(2-(2-Diethylaminoethoxy)-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)- -2-fluorbenzamid
1059 589 N-[4-(3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1060 457 N-(2-Ethoxy-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1061 464 N-(4-{3-[1—(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-ethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
156 • fit
468 2-Fluor-N-[4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-
-(2-nitriloethoxy)fenyl]benzamid
475 N-[4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-(2-nitriloethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
443 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-
-methoxyfenyl)benzamid
489 2-Fluor-N-(5-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)bifenyl-2-yl)benzamid
514 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-trifluormethylfenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
503 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2-
-trifluormethylfenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
514 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido} -2-trifluormethylfenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
471 (2-Kyan-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
460 (2-Kyan-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
471 (2-Kyan-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
460 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl(ethyl]thioureido)-2-methy1fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
449 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2-methy1- fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
460 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2-methy1fenyljamid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
396 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
401 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid thiofen-2-karboxylové kyseliny
401 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid thiofen-3-karboxylové kyseliny
500 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido] fenyl)amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
466 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid
2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
466 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid
2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
157
9 ·
♦ · • • • 9 • • • • ·
* • ♦· • • Φ * • · •
• · • • • • • · • •
• • • • • • • •
«· · ·· ·· ·· ···
534 {4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
480 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl]amid
2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
514 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenylJamid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
480 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl]amid
2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
548 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
438 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid
2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
438 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid
2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
505 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
534 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenylJamid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
500 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid
2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
500 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid
2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
568 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
401 2-Fluor-N-(4-(3-(l-thiazole-2-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
588 2-Fluor-N-[4-(3-(1-(1-(toluene-4-sulfonyl)-1H-indol-2-yl]ethyl}thioureido)fenyl]benzamid
446 2-Fluor-N-(4-(3-(1-chino1in-2-ylethyl)thioureido]fenylJbenzamid
446 2-Fluor-N-{4-(3-(l-chinolin-4-ylethyl)thioureido]fenylJ benzamid
446 2-Fluor-N-(4-[3-(1-izochinolin-3-ylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
446 2-Fluor-N-(4-[3-(1-izochinolin-1-ylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
446 2-Fluor-N-(4-(3-(l-chinolin-6-ylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
446 2-Fluor-N-(4-[3- (1-chinolin-3-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
413 2-Methoxy-N-(4-[3-(1-thiofen-3-ylethyl)thioureido]- • «··· *<t »· ·· « ·· · · · · » · · ·· · ··· · · ·» · · ·
152 · ····««···· 1 · ··»···· ··· ·»< ·· «· ·· ··· fenyl}benzamid
Přiklad 871
Metoda 33 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,5-dichloranilinu (0,16 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá čerstvě připravený 1,1'-thiokarbonyl-di-(1,2,4)triazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti. Do reakční baňky se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 g) a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml). Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje acetonitrilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a vznikne žádaný produkt jako bílý prášek. [M+H] 424.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
Př. č. M + H SLOUČENINA ČÍSLO
872 465 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-fluorbenzamid
873 477 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methoxybenzamid
874 465 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
875 477 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-methoxybenzamid
876 399 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
877 365 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
878 331 N-{4 - [ 3-(2-Nitrofenyl)thioureido]fenyl}acetamid
879 331 N-(4-[3-(4-Nitro-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid
880 477 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-4-methoxybenzamid
881 351 N-.( 4- [3- (2-Chlor-5-methoxyfenyl) thioureido] fenyl
• · * ·
159 acetamid
428 2-(4-(3-{4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy)acetamid
443 Methylester (4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6dichlorfenoxy)kyseliny octové
457 Ethylester (4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy}kyseliny octové
447 N-(4-(3-(3,5-Dichlor-4-fenoxyfenyl)thioureido] fenyl)acetamid
410 N-(4-(3-[3,5-Dichlor-4-(2-nitriloethoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
485 terč.Butyl ester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
469 (4-(3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
335 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
335 N-(4-(3-(5-Chlor-2-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
703 N-(4-(3-(4-(4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyldisulfanyl)-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
369 N-(4-(3-(3,5-Dichlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
598 N-(4-(3-(3,5-Dijod-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}acetamid
504 N—(4—[3—(3,5-Dibrom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl)acetamid
317 N—(4—[3—(6-Methoxypyridin-3-yl)thioureido]fenyl}acetamid
347 N—(4—[3—(2,6-Dimethoxypyridin-3-yl(thioureido] fenyl}acetamid
457 Ethylester 2-{4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy)kyseliny octové
365 4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorbenzoová kyselina
346 N-{4-[3-(3-Chlor-4-kyanfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
512 N-(4-{3-[5-Chlor-2-(4-chlorfenoxy)-4-pyrrol-l-ylfenyl]thioureido}fenyl)acetamid
355 N-(4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)160 • ·
acetamid
902 339 N-{4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
903 447 N-{4-[3-(3-Chlor-4-jodfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
904 400 N-(4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
905 424 N-[4- (3—{4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]-3-chlorfenyl}thioureido)fenyl]acetamid
906 434 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(hexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
907 406 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(izobutyImethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
908 389 N-{4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
909 441 {4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
910 459 {4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
911 469 N-{4- [3- (3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
912 435 N-[4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}-2- -fluorbenzamid
913 407 {4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furán -2-karboxylové kyseliny
914 425 {4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
915 480 N-(4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
916 527 N—{4—[3— (3-Chlor-4-j odfenyl)thioureido]fenyl)-2- -fluorbenzamid
917 452 {4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
918 499 (4-[3-(3-Chlor-4-j odfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
919 391 {4 - [3 - (3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
920 470 [4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
921 517 {4-[3-(3-Chlor-4-jodfenyl)thioureido]fenyl}amid
• · ·
161 [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
419 N—{4—[3—(3~Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
409 (4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
388 N-{4-[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-yl-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid
387 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl)fenyl] thioureido)fenyl)acetamid
355 N-{4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl} acetamid
435 N-{4-(3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl} -2-fluorbenzamid
407 {4-(3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 {4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
355 N-{4-(3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
435 N-(4-[3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
407 [4-(3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
355 N-{4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
435 N-{4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
407 {4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
390 N-{4-(3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
470 2-Fluor-N-{4-(3-(3,4,5-trichlorfenyl)thioureido]- fenyl)benzamid
442 (4-(3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl} amid furan-2-karboxylové kyseliny
460 {4-(3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
458 {4-(3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-ylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
457 (4-(3-(3-Chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl)fenyl]thioureido}• ·
162 fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
391 (4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1.2.3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
373 {4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
401 N-{4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
373 (4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
401 N-{4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
391 (4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1.2.3] thiadizaol-4-karboxylové kyseliny
401 N-{4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2fluorbenzamid
396 Methylester 3-(3-(4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)benzoové kyseliny
424 Methylester 3-(3-[4-(2-fluorbenzoylamino)fenyl]thioureido}benzoové kyseliny
414 Methylester 3-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)benzoové kyseliny
409 N—[4—[[[[3—(Aminokarbonyl)fenyl]amino]thioxomethyl]amino]fenyl]-2-fluorbenzamid
373 (4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
381 {4-[3-(3-Karbamoylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
399 (4-[3-(3-Karbamoylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1.2.3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
391 (4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
356 (4-[3-(3-Fluorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
383 ( 4-[3- (3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
411 2-Fluor-N-(4-[3-(3-nitrofenyl)thioureido]fenyl)benzamid
422 (4-[3-(3-Trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
450 2-Fluor-N-(4-(3-(3-trifluormethoxyfenyl)thioureido]163
fenyl)benzamid
962 384 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluorfenyl)thioureido]fenyl]benzamid
963 410 3-{3-[4-(2-Fluorbenzoylamino)fenyl]thioureido)benzoová kyselina
964 382 3-(3-{4-[(Furan-2-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)benzoová kyselina
965 408 N—{4—[3—(3-Acetylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
966 502 N-{4-[3-(3-Butylsulfamoylfenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
967 380 {4-[3-(3-Acetylfenyl(thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
968 447 (4-(3-(3-(2-Hydroxyethansulfonyl)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
969 475 2-Fluor-N-(4-(3-(3-(2-hydroxyethansulfonyl)fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
970 474 (4-(3-(3-Butylsulfamoylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan 2-karboxylové kyseliny
Přiklad 971
Metoda 57
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropan-l-ol
K roztoku 4-fluorbenzaldehydu (2,0 g) v diethyletheru (40 ml) se při teplotě 0 °C za mícháni přidá po kapkách izopropylmagnesiumbromid (2,0 M, 9,6 ml). Po 1,5 hodině se reakce zastaví přidáním vodného chloridu amonného a extrahuje diethyletherem. Extrakty diethyletheru se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a odpaří a získá se olej. Olej se čistí chromatografíí na silikagelu eluováním 10% dichlormethanhexany a získá se produkt jako žlutý olej (1,76 g) .
Přiklad 972
Metoda 58
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropan-l-on
164
K roztoku 1-(4-fluorfenyl)-2-methylpropan-l-olu (1,6 g) v acetonu (10 ml) se za míchání při teplotě 0 °C přidá Jonesovo činidlo (20 ml). Po 10 minutách se nadbytek Jonesova činidla odstraní přidáním izopropylalkoholu. Přidá se diethylether a poté bezvodý hořčík a směs se filtruje a odpaří a získá se produkt jako žlutý olej (1,2 g) .
Příklad 973
Metoda 59
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitril
K roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbrombenzenu (7,3 g) v N,Ndimethylformamidu (20 ml) se přidá kyanid měďný (2,7 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou (40 ml) a přidá se dichlormethan. Dichlormethanové frakční složky se promyjí koncentrovaným hydroxidem amonným a poté vodou. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje a získá se žlutá pevná látka, která se rekrystalizuje z hexanů a získá se žlutá pevná látka (4,7 g).
• ···· ·· ·· ·· • · · · # · · * • · ·· · » ·» · 9>
165
Shora uvedené sloučeniny byly testovány na aktivitu jako inhibitory herpes viru.
Lidský cytomegalovirus
Zkouška na výtěžek
Jednovrstvé kultury lidských předkožkových fibroblastů jsou infikovány s HCMW divokého typu, typicky při násobnosti infekce do 0,2 v přítomnosti inhibitorové sloučeniny (různé koncentrace). Třetí den po infekci se zkoumá celkové množství viru produkovaného v těchto kulturách (tj. výtěžek viru) sebráním a titrováním viru v 12-jamkových plotnách s kulturními lidskými předkožkovými fibroblasty (provedeno v nepřítomnosti inhibitoru). Pláty se kvantifikují 2 týdny po infekci. Inhibitor HCMV se identifikuje snížením titru výtěžku viru v přítomnosti sloučeniny s titrem v nepřítomnosti sloučeniny. V této zkoušce se relativní antivirová aktivita HCMV typicky určí výpočtem hodnoty IC50 nebo IC90, tj . množství sloučeniny, které snižuje výtěžek o 50 % respektive o 90 L V tabulce I jsou uvedena data IC5o pro sloučeniny testované proti HCMV.
Mikrotitrační plotnová zkouška jamková plotna s kulturami lidských předkožkových fibroplastů se infektuje v přítomnosti inhibitorové sloučeniny s HCMV rekombinantním mutantním virem, jehož genom obsahuje prokaryotický beta-glukuronidázový gen (Jefferspn, R. A., S. M. Burges a D. Hirsh. 1986. Beta-glukuronidáza z Escherichia coli jako genový fuzní značkovač (gene fusion markér). Proč, nati. Acad. Sci. USA 83: 8447-8451) jehož exprimace se sleduje virovým promotérem. Jako příklad takového viru se uvádí RV145 (Jones, T. R., V. P. Muzithras a Y Gluzman. 1991. Replacement
166 of human cytomegalovirus genome: US10 a USU gene products are nonessential. J. Virol. 65: 5860-5872). Jelikož je regulována virovým promotorem, exprimace beta-glukuronidázy je nepřímým indikátorem růstu replikace HCMV v této zkoušce. 96 hodin po infekci se připraví lyzáty infikovaných buněk (za použití 50 mM fosforečnanu sodného [pH 7,0] obsahujícího 0,1 % Tritonu X100 a 0,1 % sarkózy) a zkoumají se na aktivitu betaglukuronidázy za použití substrátu pro enzym, který po štěpení poskytuje buď produkt který může být měřen kolorimetricky ve spektrofotometru nebo fluorescentně v mikrofluorimetru. Příklady takových substrátů jsou p-nitrofenyl-beta-Dglukuronid a methylumbelliferylglukuronid. Přítomnost antivirové sloučeniny se indikuje sníženou expresí betaglukuronidázového genu rezidentního v HCMV genomu ve srovnání s nepřítomností inhibitoru. Tak se generování chromoforového nebo fluoroforového produktu v této zkoušce odpovídajícím způsobem sníží. Data z této zkoušky generovaná za použití různých množství inhibitorové sloučeniny se také, použij i k odhadu IC50 inhibitorové sloučeniny.
HSV protivirová zkouška (ELISA)
Buňky vero (ATCC #CCL-81 se pokryjí v 96-jamkových kulturních plotnách při 3,5 x 104 buněk 100 μΐ tkáňové kultury DMEM (Dublecovo modifikované medium Eagle), doplněném 2% fetálním hovězím sérem (FBS) na každou jamku. Po 30 minutové inkubaci při 37 °C (v 5% CO2) a 30 minut před infekcí s HSV-1 (násobnost infekce se rovná 0,006) se buňky neošetří nebo se ošetří testovanou sloučeninou (násobné koncentrace) nebo referenční standardním léčivem pro kontrolu. Po přibližně 24 hodinách post infekční inkubaci (v 5% CO2) se buňky podrobí zkoušce ELISA. Primární protilátka je myší anti-HSV glykoproteinová D monoklonální primární protilátka a sekundární protilátka je kozí anti-myší IgG vázaný k β167 • ··· · ·« · 0 φφ • 0 · 0 0 0 0 ··· • ··· φ φ · φ φ · • · · · φ · φφφ 0 0 · 0*·· · ·
000 000 00 00 ·· <
galaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generování 4-methyl umbelliferonového fluorescentního štěpného produktu po přidáni methyl umbelliferyl-p-D-galaktosidového (Sigma #M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC5o) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny s fluorescencí získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
VZV antivirová zkouška(ELISA)
Pro generování zásoby se v této zkoušce použije VZV. VZV kmen Ellen (ATCC #VR-1367) se použije k infikování lidských předkožkových fibroblastových (HFF) buněk při nízké násobností (méně než 0,1) a inkubuje se přes noc při 37 °C v 5% CO2. Po inkubaci přes noc se směs neinfikovaných a VZV-infikovaných HFF infikovaných buněk sebere a přidá se do každé jamky 96jamkových ploten (3,5 x 104 buněk v 100 μΐ DMEM obohaceném s 2% FBS), který obsahuje testovanou sloučeninu nebo referenční standardní kontrolní léčivo (v 100 μΐ DMEM obohaceném s 2% FBS na jamku). tyto buňky se potom inkubují po tři dny při 37 °C v 5% C02 a podrobí se zkoušce ELISA. Primární protilátka je myší anti-VZV glykoproteinová II monoklonální protilátka (Applied Biosystems, lne. #13-145-100) a sekundární protilátka je kozí anti-myší IgG vázaný k β-galaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generování 4-methyl umbelliferonového fluorescentního štěpného produktu po přidání methyl umbelliferyl-^-D-galaktosidového (Sigma #M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC5o) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny
168 s fluorescenci získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
·· · · 0 · 0 0 · ·· • · ·· · * · · · · · • ········· · • · 0·«· ··· ··· 999 99 ·· ·· 999
169 • ·· ·
Tabulka I udává data IC5o pro sloučeniny testované proti herpes virům.
Příklad
114
115
116
117
118
119
120
121
122
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
156
157
Tabulka I
IC50 ug/ml HCMV IC50 (ug/ml) HSV inhibice 10 ug/ml VZV IC50 (ug/ml) VZV
5 0,3 17 >10
8 4 98 4
3 2 0 >10
3 0,3 15 >10
3 0,15 >10
>10 0,5 1 >10
5 0,8 25 >10
6 0,3 0 >10
4 0,3 13 >10
0(6 7 36 >10
4 >10 50 >10
5 1.5 i 0 >10
10 1 40 >10
10 10 72 >15
8 1 57 >10
6 6 95 4
4 0,15 65 10
6 0,25 40 >10
10 0,4 51 >15
>10 1 68 >15
10 2 17 >10
8 0> 32 >10
Φ φ ΦΦ φ φφ ·Φ ·· φφ φ · φ · φ · · · • ♦·· · · ·· · φ
170
ΦΦΦΦ φ φ φ φφ φφ φφ φφφ
íklad IC50 ug/ml HCMV IC50 (ug/ml) HSV
180 1,5 1.3
181 >10 I.5
182 10 10
184 >50 >50
185 10 3
186 >10 0,2
187 >10 0,2
188 >10 1,2
189 >10 2,5
191 >10 8
192 >10 0,5
193 >10 1.5
194 >10 1,5
208 >10 10
209 >50 >50
210 >10 5
219 >10 2.5
220 >10 >10
221 >10 >10
222 >50 >50
231 >10 0,5
232 >10 1
234 1 0,2
235 >10 0,2
238 >10 >10
244 >10 >10
247 >10 >10
248 2 >10
250 >10 >10
253 8 I.2
254 4 0,9
255 >10 I.2
256 9 2
257 7 2.5
258 5 1.5
278 >10 >10
293 >10 >50
332 0.9 1
333 25 ‘Γ 0,04
340 0,25 s
342 1.4 0,2
346 2 6
348 0,8 4
349 1.2 5
IC50 (ug/ml)
VZV >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10
3,8 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10
2.5
1.5 >10 >10
4.5 >10 >10 • · • ··♦· ·· ··99 ♦ · ♦ ····9 • ··· 9 · 99 99 • ······» ··· ··· 9» ··*
171
Příklad IC50 ug/ml HCMV IC50 (ug/ml) HSV % inhibice 10 ug/ml VZV IC50 (ug/ml) VZV
355 >10 0,035 40 >10
357 9 >10 44 40
362 >10 >10 8 >10
364 >10 >10 73 >15
367 >10 >10 20 >10
370 >10 >10 16 >10
373 6 9 4 >10
374 3 3 70 4
375 1,5 5 95 7
380 >10 >10 50 >10
386 2 >10 29 >10
387 >10 >10 26 >10
392 0,5 >10 92 2
393 0,5 >10 62 >10
395 3 0,2 64 >10
397 10 5 35 >10
399 h5 >10 59 >10
404 8 0,4 15 >10
407 >10 4 87 0,7
414 >10 6 70 >15
417 >10 6 15 >10
423 1 4 87 0.9
425 0,5 3 103 >7,5 >10
432 10 1,6 0
433 >10 >10 0 >10
434 5 10 0 >10
437 >10 0,05 0 8
442 2 1 81 8
448 9 >10 0 >10
452 2 4 75 1
454 4 1.5 0,06 55 >10
458 >10 25 >10
459 >10 0,12 25 >10
460 2 0,09 >10 50 >10
461 >10 33 >10
463 >10 >10 19. >10
465 >10 >10 31 >10
475 >10 5 28 >10
476 >10 10 21 >10
477 >10 >10 15 >10
484 >10 0,4 4 28 >10
487 10 48 >10
490 2,5 1 68 >10
492 2 >10 32 >10
• ·· φ · »· ·Φ
ΦΦ Φ 9 9 9 9 9 9 9
ΦΦΦΦ 9 9 99 φ φ
172 • ΦΦΦΦ ΦΦΦ
99 99 999
IC50 IC50 .% ... 1C50
ug/ml (ug/ml) inhibice i (ug/ml)
HCMV HSV 10 ug/ml VZV VZV
10 >10 25 >10
10 >10 10 >10
1,8 >10 13 >10
2 6 99 4.5 >10
>10 >10 10
1.1 >10 5 >10
4 0,25 32 >10
1.7 0.4 18 >10
3,2 0,6 75 4
>10 >10 20 >10
5 >10 6
>10 >10 >10
>10 >10 10
>0,5 0.3 >10 >10
>10 >10
>10 >10 >10
>0,5 >10 . >10
>0,5 >10 7
>0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >0,5 >10 9 2 2 2.3 3 >10 8 >7,5 >10 >10 10 >10
7 >10 0,36
7 >10 1.5
2 >10 >10
>10 >0,5 >10 >10 >10 >10 >10 4
>10 >10 10
>10 >0,5 >0,5 >0,5 >10 >10 5 >10 5
>0,5 10
173 • · · · · « *» « · 9· ·· · · · 9 9 9 99
9 99 9 9 99 99
9 9 9 9 99
99 999
Příklad IC50 IC50 % IC50
ug/ml (ug/ml) inhibice (ug/ml)
HCMV HSV 10 ug/ml VZV
VZV
666 >0,5 10
669 >0,5 >0,5 >10
672 >10
673 >0,5 7
677 >0 5 >0,5 >0,5 >10
680 >10
687 1.2
695 >3 >10
696 >3 10
719 >0,5 >10
721 >10
724 >10
725 >10
727 >10
752 >0,5 >10
753 >0,5 >10 >7,5
754 >10 >10 . 0.2
755 >10 >10 7
756 >10 >10 0.3
757 >10 >10 1,5 >10
758 >10 >10
760 >10 >10 >10
761 1,5 10 >10
765 2,3 10
771 0.4 >10
772 0,35 >10
773 1,2 >10 >7,5
774 0,5 >10 >7,5
775 1 >10 >7,5
776 0,9 >10 >7,5
ΊΊΊ 1.7 >10 >7.5
778 0,8 >10 3
779 1.2 >10 >7,5
780 1 >10 Λ 1.2
781 1,8 >10 0,6
782 0.9 >10 3
783 1,1 1.1 >10 0,3
784 >10 0.7
785 >2,2 >10 >7,5
786 1)5 1,2 >10 >7,5
787 >10 >7,5
788 1,8 >10 >7,5
789 · >2,2 >10 1,5
790 1,5 >10 2,5
♦ φφφ* «φ ·Φ ··
Φ· φ · φ · φ φφφ
Φ ··· Φ ΦΦΦ C Φ
174 φ φφφ· φφ · »· φφ φφ ···
Příklad IC50 ug/ml HCMV IC50 (ug/ml) HSV % inhibice 10 ug/ml vzv IC50 (ug/ml) VZV
791 7,3 >10 7
792 5 >10 >7,5
793 3.2 9 3,1
794 6,2 7 0.4
795 4,1 8,6 >7,5
797 >10 >10 1,7
799 1,7 >10 >7,5
800 >10 >10 >7,5
801 >10 >10 .. >7,5
806 >10 >10 >7,5
807 10 >10 J 0,9
808 >10 >10 1 >7,5
809 >10 >10 >7,5
810 2.7 i.i >7,5
811 3.1 0,8 >7,5
812 3,4
817 2 1 66 12
818 4 1.2 32 >10
819 4 6 93 2.5
820 8 4 20 >10
821 1 0,15 55 >10
822 3 3 0 >10
823 6 6 7 >10
827 10 0.2 70 3,5
829 10 0,25 50 >15
830 >10 1,5 16 >10
847 0,3 0,4 65 >10
848 0,3 0,085 101 1,3
849 >10 >10 38 >10
850 2 0,09 28 5
852 0,6 4 80 6,5
855 0,7 2,5 52 >10
857 6 2 80 7
859 >10 >10 Λ 20 >10
865 0,3 4 52 >10
869 2,5 5,5 77. 3
872 0,6 4 28 >10
873 0,3 >10 23 >10
874 0.2 5 75 3.5
875 0.4 6 20 >10
880 10 >10 30 >10
911 8 >10 38 >10
912 >10 8 21 >10
915 >10 >10 29 >10
916 3 >10 30 >10
175
• «···· •Φ • φ φ· 9»
• · φ φ • • · 9 • Φφ
• • «φ • • φφ • • •
• φ φ • • · • • •
Φ· • Φ 9 Φ ΦΦΦ
Příklad 922 IC50 ug/ml HCMV >10 IC50 (ug/ml) HSV 1 %_ inhibice 10 ug/ml VZV 40 IC50 (ug/ml) VZV >10
927 2 5 1 2
931 >10 4 51 >10
934 >10 >10 18 >10
937 2 0,7 25 >10
944 3 >10 >10
946 >10 >10 >10
948 4 6 4 >10
950 >10 8 · >10
952 >10 >10 22 >10
959 >10 0.7 33 >10
961 >10 >10 53 >10
962 >10 >10 10 >10
963 >10 >10 30 >10
964 >10 >10 0 >10
965 >10 5 12 >10
966 2.5 7 95 8
969 >10 >10 19 >10
974 >10 >10 >7,5
975 >10 >10 0,87
976 >10 >10 0,04
977 >10 >10 0,05
978 7,8 >10 0,04
979 3,7 >10 0,13
980 >10 >10 0,15
981 >10 >10 0,2
982 1,3 >10 0,10
983 ι,ι >10 0,60
984 1,5 7,2 0,08
985 >10 >10 0,035
986 5,2 >10 0,05
987 . 1.5 3 0,046
988 >10 >10 3,4
989 2,9 V 3
990 4,4 8,9 3,5
991 7,4 >10 0.1
992 4 1,2
993 2.7
994 >10 >10 >10
995 >10 >10 >10
996 >10 >10 10
997 4 1,9 >10
998 · >10 3 5
999 4 2,2 9,4
176
Příklad ICS0 ug/ml HCMV 1C50 (ug/ml) HSV % inhibice 10 ug/ml IC50 (ug/ml) VZV
VZV
1000 2 >10 6
1001 2,6 4,3 >10 3,6
1002 2.1 0,08
1003 >10 >10 >10
1004 4.2 >10 0,06
1005 2.1 2,9 4,3
1006 8,9 8,3 11
1007 >10 1.2 >10
1008 8,5 >10 >10
1009 >10 >10 >10
1010 >10 >10 >10
1011 6,8 >10 0,55
1012 o'1 8.2 >10 >7,5
1013 >10 0,27 >7,5
1014 2,9 >10
1015 2,5 >10 0,03
1016 6,4 >10 . >7,5 0,3
1017 >10 >10
1018 >10 >10 0,09
1019 2,6 >10 0,05
1020 6,5 >10 6,3 0.4
1021 >10 >10
1022 4,4 >10 1.5
1102 1,7 0,2 0,47
1103 3,4
1104 4.9 0,09
1105 2,5 >7,5
1106 1.1 >7,5 0,05
1107 8.1
1108 2,3 0,05
1109 4.4 0,03
1110 3,3 0,05
1111 >10 0,1
Tak jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu silnými inhibitory růstu a replikace herpesvirů, včetně HCMV, VZV a
HSV a účinně inhibují virový výtěžek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být v souladu s vynálezem podávány pacientům, kteří trpí herpes • ·
177 virem, včetně HCMV, VZV a HSV v množství, které je účinné k inhibici viru. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak užitečné ke zmírnění nebo eliminaci symptomů infekcí herpes viru u savců, zahrnující, nikoliv však s omezením lidi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány pacientovi buď v čisté formě nebo s konvenčním farmaceutickým nosičem.
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou působit jako aromáty, mazadla, rozpouštědla, suspenzační činidla, pojivá, kluzné látky, lisovací pomůcky, pojivá nebo činidla dezintegrujicí tablety nebo zapouzdřující materiál. V případě prášku je nosič jemně rozptýlená látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách se aktivní složka smísí s nosičem, který má nezbytné vlastnosti umožňující lisování ve vhodných poměrech a lisuje se do žádaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují do 99 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastek, cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylceluzlózu sodnou, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se mohou použít při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Aktivní složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo, směs farmaceuticky přijatelných olejů nebo tuků. Kapalný nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako jsou solubilizéry, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromáty, suspenzační činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmo-regulátory. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podáni zahrnují vodu (zejména obsahující aditiva jak jsou uvedena shora, například deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), • · • ·
178 : ···.. : : .··..:
• · · · · · · ······ · · · · · · alkoholy (zahrnující jednosytné alkoholy a vícemocné alkoholy, například glykoly) a jejich deriváty a oleje (například frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej). Pro parenterální podání nosič může také být olejovitý ester, jako ethyloleát a izopropylmyristát. Ve sterilních kapalných prostředcích pro parenterální podání se použijí sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze se mohou použít například intramuskulární, intraperitonální nebo subkutánní injekcí. Sterilní roztoky mohou být podány intravenózně. Orální podání může být buď v kapalné nebo pevné formě.
Farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě, jako jsou například tablety nebo kapsle. V takové formě je prostředek podrozdělen do jednotkové dávkové formy obsahující vhodné množství aktivní složky; jednotková dávková forma může být v balené formě, například jako balené prášky, lékovky, ampule, předem plněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující kapaliny. Jednotkové dávkové formy mohou být například kapsle nebo tablety samotné nebo může být vhodný počet jakéhokoliv takového prostředku v balené formě.
Terapeuticky účinnou dávku která se má použít k léčbě infekce herpes viru stanoví ošetřující lékař. Proměnné, které ovlivňují dávku zahrnují stav, věk a hmotnost pacienta. Nové způsoby podle vynálezu pro léčbu infekce herpes viru zahrnují podání subjektu, který se má léčit, účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny mohou být podány orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky do kůže a sliznice. Obvyklá denní dávka je závislá na specifické sloučenině, způsobu léčby a stav pacienta. Obvyklá denní dávka je 0,01 až 1000 mg/kg v případě orálního podání, výhodněji 0,5 až 500 mg/kg a 0,1 až 100 mg/kg pro parenterální podání, výhodně 0,5 až 50 mg/kg.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce
    I kde
    R1-R5 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhliku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhliku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO?, -COR., -COR(), -or6, -sr6, -sor6, -SO2R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8), N(R7Rhi) nebo W-Y-(CH?) n-Z, s podmínkou, že alespoň jedno z Ri-R? není vodík; nebo R? a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    Rf? a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    R8 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhliku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R7 a Rg spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    W je O, NRtí nebo není přítomno;
    Y je - (CO) - nebo - (CO?) - nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2R6, -COR6, -CONR7R8, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONRg, -or6, -sr6, -sor6, -so2r6, SRfíN(R7R8), -N(R7R8) nebo fenyl;
    • · • ·
    180 • · · · · · · • · · · · · ·
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri až R5 jsou nezávisle alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, OR6 nebo N(R6R7) .
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R.j je halogen, trifluormethyl nebo kyano.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde G je substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -co2r<,, -cor6, -or6, -sr6, -sor6, -so2r6, -conr7r8, -NR6N(R7R8), N(R7R8) nebo W-Y-(CH2) n-Z .
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde G je fenyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde G je substituovaný fenyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde G je substituováno jedním nebo více skupinami, vybranými z alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, perhaloalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenu, -SR8, -SOR6 N (R7R8) nebo -W-Y- (CH2) n-Z .
    • ··· · ·« · · ·· • · · · · · · ··· ···· · ··· · ·
    181
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde G je 2-fluorfenyl.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde G je kondenzovaný bicyklický heteroaryl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde G je chinolin, izochinolin nebo benzofuran.
    11 . Sloučenina podle nároku 1, kde X je vazba. 12 . Sloučenina podle nároku 1, kde X je přímý alkyl. 13. Sloučenina atomy uhlíku. podle nároku 1, kde X je přímý alkyl 14 . Sloučenina podle nároku 1, kde X je CH(J). 15. Sloučenina podle nároku 1, kde J je methyl • 16 . Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    N-{4-[3- (1-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyl}-2-tri fluormethylbenzamid,
    N- ( 4-Fluorf enyl) — 4 —{ 3 —[1 — (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}benzamid, (4 —{ 3 —[1— (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido} fenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, {4—[3— (1-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyl}amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (4 —{ 3 —[1 — ( 4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, (4-{3-[l- (4-Kyanfenyl) ethyljthioureidojfenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny,
    182 (4 —{3—[1— (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, { 4 —[3— (l-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyljamid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4 — {3 —[1— (4-Bromf enyL) ethyljthioureido} fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4 —{3—[1— (4-Kyanfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (4 — {3 —[1— ( 4-Fluorf enyl) ethyljthioureido} f enyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, { 4 —[3— (1-Benzof uran-2-ylethyl) thioureidojfenyljamid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4 — { 3 —[1— (4-Kyanfenyl) ethyljthioureido} fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4 —{ 3 —[1— ( 4-Bromf enyl) ethyljthioureido} fenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny, (4-{3 —[1- (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny, (4 — { 3 —[1— ( 4-Fluorf enyl) ethyljthioureido} fenyl) amid chinolin-4-karboxylové kyseliny, (4-{3—[1 — (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid chinolin-6-karboxylové kyseliny, (4 —{3 —[1— (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido} fenyl) amid chinolin-^-S-karboxylové kyseliny,
    N- (4 —{3—[1— (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -2-trifluormethylbenzamid,
    2-Kyan-N- ( 4-{ 3-[1- (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl)benzamid,
    N-{4-[3- (3-Chlor-4-izobutoxyfenyl) thioureidojfenyl}-2-fluorbenzamid,
    2-Fluor-N-{ 4-[3- (3-f luor-4-methoxyf enyl) thioureidojfenyl}benzamid,
    183
    N- (4-{3-[3-Chlor-4- (2-methoxyethoxy) fenyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
    2-Fluor-N-{4-[3- (3-fluor-4-methylfenyl) thioureidojfenyljbenzamid,
    2-Fluor-N-{4-[3- (4-methoxy-3-trifluormethylfenyl) thioureidojf enyljbenzamid,
    N-{4-[3- (2-Amino-5-trifluormethylfenyl) thioureidojfenyl}-2-fluorbenzamid,
    N- (4-(3-(1- (3-Chlor-4-methoxyfenyl) ethyljthioureidoJfenyl) -2-fluorbenzamid,
    N-{4-[3- (5-Chlor-2-hydroxyf enyl) thioureidojf enyl}-2-f luorbenzamid,
    N—{ 4 —[3 —(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid,
    2-Fluor-N-{4-[3- (4-methyl-3-trifluormethylfenyl) thioureidojf enyl J benzamid, (S) -N- (4 — {3-[l- ( 4-Bromf enyl) ethyljthioureido J fenyl) -2-fluorbenzamid,
    N- (4 — {3 —[ (IR) -1- ( 4-Bromf enyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-fluorbenzamid,
    2-Fluor-N- ( 4-{3-[2-methoxy-4- (2,2,2-trif luorethoxy) fenyljthioureidojfenyl)benzamid,
    N- {4—[3- (2-Amino-5-fluorfenyl) thioureidojfenyl}-2-fluorbenzamid,
    N- (4 — {3-[l— (4-Dimethylsulfamoylfenyl) ethyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid,
    2-Fluor-N-[4- (3-(1-(4- (piper.idin-l-sulfonyl) fenyljethyl}thioureido) fenyljbenzamid,
    N- ( 4-{3 —[2, 4-Bis- (2,2,2-trif luorethoxy) f enyljthioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid, * ·
    184
    2-Fluor-N-{4-[3- ( (1S) -1-p-tolylethyl) thioureidojf enyl}benzamid,
    2-Fluor-N-{4-[3- ( (IR) -1-p-tolylethyl) thioureidojfenyl}benzamid,
    2-Fluor-N-{4-[3- ( (1S) -1-fenylethyl) thioureidojfenyl}benzamid,
    N- (4 —{3 —[ (IR) -1- (4-Chlorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
    N- (4-{3-[(1S) -1- (4-Chlorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
    2- Fluor-N~{4-[3- ( (IR) -1-fenylethyl) thioureidojfenyl}- benzamid,
    N- ( 4-{3-[1- ( 4-Kyanfenyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-methoxybenzamid,
    N-{4-[3- (1-Benzofuran-2-ylethyl) thioureidojfenyl}-2methoxybenzamid,
    N- (4 — {3 —[1— ( 4-Bromf enyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-methoxybenzamid,
    3- Kyan-N- (4 —{3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}- fenyl)benzamid,
    N- (4-{3-[l- (4-Fluorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) 4-trifluormethylbenzamid,
    4- Kyan-N- (4 —{3 —[1— (4-fluorfenyl) ethyljthioureido}- fenyl)benzamid,
    N- (4 — {3—[1— (4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -2-fluorbenzamid,
    N- (4—{3—[ (1S) -1- (4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -4-fluorbenzamid,
    N- (4 —{3—[ (1S) -1- (4-Bromfenyl) ethyljthioureido}fenyl) -2-methoxybenzamid,
    N-(4-{3-[(lR)-l- (4-Bromfenyl) ethyljthioureido} fenyl) -2-methoxybenzamid, φ φ
    185 • φ
    Φ ·
    2-Fluor-N- (4-{[ ({1—[2 — fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethyl}amino) karbothioyl]amino} fenyl) benzamid, (4-{3-[ (1S) -1- ( 4-Bromf enyl) ethyl] thioureido} fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny, (4 — {3—[ (1S) -1- (4-Bromfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) amid izochino1in-3-karboxylové kyseliny, (4 — {3 —[ (1S) -1- (4-Chlorfenyl) ethyljthioureido}fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny, (4-{3-[l— (4-Fluorfenyl) ethyl]thioureido}fenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny, a
    N-{4-[({[(lS)-l - (4-Kyanfenyl) ethyl]amino}karbothioyl) amino]fenyl}-l-nofenyl) ethyljamino}karbothioyl) amino]fenyl}-l-izochinolinkarboxamid a jejich farmaceutické soli.
    17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce:
    R.
    kde
    R1-R5 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -CO..:R(-,, -COR6, -OR6, -SRe, -SORs, -SO2R6, -CONRiRe, -NR6N(R7R8), N(R Ríf) nebo W-Y-(CH2) n-Z, s podmínkou, že alespoň jedno z R1-R5 není vodí-k; nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    186 • ·*♦ · ·♦ ·· ·♦ • Φ φ · · · · · φ • ··♦ · φ ·· * · φ ··· ·· · · φ · φ · ···· · · ······ ·Φ ·· ·♦
    R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    R8 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R7 a Rg spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    W je O, NR6 nebo není přítomno;
    Y je - (CO) - nebo -(CO2)- nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2R6, -COR6,
    -CONRyRa, -OCORg, -NR6COR7, -OCONRs, -OR6, -SR6, -SOR6, -SO2R6,
    SR6N(R7R8), -N(R7R8) nebo fenyl;
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič a ředidlo.
    18. Způsob inhibice replikace herpes viru, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt sloučenina obecného vzorce:
    kde
    I
    187 • ··· · φφ ♦ · ·♦ ·· 4 · φ · · φ φ · • ·Φ· · φφφ · · • · · φ φ φ φφφ φ φ · φφφφ φφ • ΦΦΦΦΦ ·· ·· φφ φ
    Ri_R5 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -CO2R6, -COR6, -OR6, -SR6, -SOR6, ~SO2R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8), N(R-/Re) nebo W-Y- (CH2) n-Z, s podmínkou, že alespoň jedno z R1-R5 není vodík; nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    Rň a R< jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    Rf< je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R a R>< spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    W je O, NR(J nebo není přítomno;
    Y je - (CO) - nebo - (CO2) - nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO?R6, -COR6, -CONR/Rb, -OCORe, -nr6cor-;, -oconr6, -or6, -sr6, -sor6, -so2r<>, SR6N(R7R8), -N(R/Ra) nebo fenyl;
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy.uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s herpes virem.
    19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t i. m, že herpes virus je lidský cytomegalovirus.
    20. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící
    188 t i m, že herpes virus je varicella zoster virus.
    21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že sloučenina je v podstatě čistý (S) optický izomer.
    22. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že herpes virus je herpes simplex virus.
    23. Způsob léčení pacienta trpícího infekcí herpes viru, vyznačující se tím, že se podá pacientovi terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce kde
    R1-R5 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, —CO'R(:, — CORg, — OR6, —SRg, ~SORg, ~SO2R6, — CONR^Rg, —NRgN (R7Rg) , — NÍRvRb) nebo W-Y- (CH2) n-Z, s podmínkou, že alespoň jedno z R1-R5 není vodík; nebo R2 a R3 nebo R3 a R4 spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    Rg a R-7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    Rs je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R7 a R>.. spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    • · • ♦ ·
    189
    W je O, NRí; nebo není přítomno;
    Y je - (CO) - nebo -(CO2)- nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2R6, -CORe,
    -CONRvRs, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONR6, -OR6, -SR6, ~SOR6, ~SO2R6, SRgN (R7Re) , -N(R7R8) nebo fenyl;
    G je aryl nebo kondenzovaný bicyklický heteroaryl;
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že herpes virus je lidský cytomegalovirus.
    25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že herpes virus je varicella zoster virus.
    26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že sloučenina je v podstatě čistý (S) optický izomer.
    27. Způsob podle nároku 23, vyznačující se t i m, že herpes virus je herpes simplex virus.
CZ20012067A 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů CZ20012067A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20890298A 1998-12-09 1998-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012067A3 true CZ20012067A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22776519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012067A CZ20012067A3 (cs) 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1137645B1 (cs)
JP (1) JP2002531555A (cs)
KR (1) KR20010089551A (cs)
CN (1) CN1165531C (cs)
AR (1) AR035308A1 (cs)
AT (1) ATE267824T1 (cs)
AU (1) AU1934600A (cs)
BR (1) BR9916084A (cs)
CA (1) CA2350833A1 (cs)
CZ (1) CZ20012067A3 (cs)
DE (1) DE69917673T2 (cs)
DK (1) DK1137645T3 (cs)
EA (1) EA004205B1 (cs)
ES (1) ES2221470T3 (cs)
HU (1) HUP0104492A3 (cs)
IL (1) IL143183A0 (cs)
NO (1) NO20012833L (cs)
NZ (1) NZ512135A (cs)
PT (1) PT1137645E (cs)
WO (1) WO2000034260A2 (cs)
ZA (1) ZA200104376B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
AU8022901A (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pacific Corp Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
JP4360885B2 (ja) 2003-11-28 2009-11-11 富士フイルム株式会社 アルキルチオ基を有する芳香族アミン化合物の製造方法
EP1928843A1 (en) * 2005-08-22 2008-06-11 Amgen, Inc Bis-aryl urea compounds for the treatment of protein kinase-mediated diseaes
PT2077995E (pt) 2006-11-02 2012-05-10 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
CN112807294B (zh) * 2019-11-18 2023-09-05 武汉大学 一种酰基硫脲类化合物在制备治疗或预防单纯疱疹病毒i型感染药物中的应用
CN115433093A (zh) * 2022-09-26 2022-12-06 无锡双启科技有限公司 一种3-氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU210683B (en) * 1990-06-18 1995-06-28 Sandoz Ag Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
GB9519270D0 (en) * 1995-09-21 1995-11-22 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
CN1116288C (zh) * 1996-04-23 2003-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 用作肌苷－5'－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AU1934600A (en) 2000-06-26
HUP0104492A3 (en) 2002-12-28
ATE267824T1 (de) 2004-06-15
ZA200104376B (en) 2002-08-28
KR20010089551A (ko) 2001-10-06
AR035308A1 (es) 2004-05-12
NO20012833L (no) 2001-08-02
JP2002531555A (ja) 2002-09-24
NO20012833D0 (no) 2001-06-08
EP1137645A2 (en) 2001-10-04
EP1137645B1 (en) 2004-05-26
DE69917673D1 (de) 2004-07-01
CN1329608A (zh) 2002-01-02
HUP0104492A2 (hu) 2002-04-29
PT1137645E (pt) 2004-09-30
WO2000034260A3 (en) 2000-09-08
IL143183A0 (en) 2002-04-21
EA200100638A1 (ru) 2001-12-24
CA2350833A1 (en) 2000-06-15
DK1137645T3 (da) 2004-08-09
CN1165531C (zh) 2004-09-08
NZ512135A (en) 2003-12-19
WO2000034260A2 (en) 2000-06-15
DE69917673T2 (de) 2005-06-09
ES2221470T3 (es) 2004-12-16
EA004205B1 (ru) 2004-02-26
BR9916084A (pt) 2001-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012060A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů
CZ20011956A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes viru
SK7702001A3 (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
CZ20012063A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a substituovanou fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
CZ20012067A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
CZ20012057A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199
CZ20011958A3 (cs) Thimočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů
US6462055B2 (en) Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
US6197803B1 (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
MXPA01005681A (en) Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
KR20010087416A (ko) 페닐렌디아민기를 함유하는 헤르페스 바이러스의헤테로시클릭 카르복사미드-함유 티오우레아 저해제
MXPA01005679A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
MXPA01005835A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005828A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
MXPA01005827A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005829A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005680A (en) Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses