EA030561B1 - Тетразолон-замещенные дигидропиридиноновые ингибиторы mgat2 - Google Patents

Тетразолон-замещенные дигидропиридиноновые ингибиторы mgat2 Download PDF

Info

Publication number
EA030561B1
EA030561B1 EA201691670A EA201691670A EA030561B1 EA 030561 B1 EA030561 B1 EA 030561B1 EA 201691670 A EA201691670 A EA 201691670A EA 201691670 A EA201691670 A EA 201691670A EA 030561 B1 EA030561 B1 EA 030561B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
present
compounds
compound
alkyl
mgat2
Prior art date
Application number
EA201691670A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691670A1 (ru
Inventor
Салим Ахмад
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52686513&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030561(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201691670A1 publication Critical patent/EA201691670A1/ru
Publication of EA030561B1 publication Critical patent/EA030561B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям с формулойих стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, где все переменные являются такими, как обозначено в настоящем документе. Такие соединения являются ингибиторами моноацилглицеринацилтрансферазы 2 типа (MGAT2), которые можно применять в качестве лекарственных препаратов.

Description

Изобретение относится к соединениям с формулой
030561 B1
их стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, где все переменные являются такими, как обозначено в настоящем документе. Такие соединения являются ингибиторами моноацилглицеринацилтрансферазы 2 типа (MGAT2), которые можно применять в качестве лекарственных препаратов.
030561
Ссылка на родственную заявку
В соответствии с настоящей заявкой испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 61/949490, поданной 7 марта 2014 г., которая включена в настоящий документ с помощью ссылки в полном ее объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым тетразолон-замещенным дигидропиридиноновым соединениям и их аналогам, которые представляют собой ингибиторы MGAT2, к композициям, их содержащим, и к способам их применения, например для лечения сахарного диабета, ожирения, дислипидемии и связанных с ними состояний.
Уровень техники
Частота случаев ожирения и сахарного диабета повышается с тревожной скоростью. В соответствии данными ВОЗ в 2008 г. 70% популяции взрослого населения в США имели избыточный вес и среди них 33% страдали ожирением. Параллельно с опасным числом людей, приобретающих избыточный вес и ожирение, в 2008 году было подсчитано, что 12,3% популяции США имели повышенный уровень глюкозы в крови [http://www.who.int/diabetes/facts/en/]. Повальное ожирение/сахарный диабет не является уникальным для США. По данным ВОЗ (информационный бюллетень № 312 за сентябрь 2012 г.) 347 миллионов человек по всему миру имеют сахарный диабет. Лечение ожирения и эффективное и безопасное усовершенствование гликемического контроля остаются основными проблемами для современной медицины.
Моноацилглицеринацилтрансфераза 2 (MGAT2) оказалась перспективной целью для лечения ожирения и сахарного диабета II типа [Yen C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. MGAT2 имеет высокий уровень экспрессии и селективно экспрессируется в тонком кишечнике, где она играет ключевую роль в моноацилглицериновом пути всасывания входящего в рацион жира. При потреблении входящего в рацион жира липаза поджелудочной железы расщепляет триглицериды в свободные жирные кислоты и 2-моноацилглицерин, которые всасываются энтероцитами эпителия кишечника. После попадания внутрь энтероцитов свободные жирные кислоты и 2-моноацилглицерин используются в качестве строительных блоков для повторного синтеза триглицеридов за два последовательных этапа ацилирования; сначала при помощи MGAT, а затем при помощи ферментативной реакции DGAT. Триглицериды затем включаются в хиломикроны и секретируются в лимфу для использования в качестве источника энергии для организма. Нокаутные по MGAT2 мыши характеризуются здоровым метаболическим фенотипом, и у них наблюдают устойчивость к ожирению, вызываемому рационом с высоким содержанием жиров, улучшение чувствительности к инсулину и пониженное накопление жира в печени и жировой клетчатке. В дополнение к этому, генетическая делеция MGAT2 дает мышей с повышенными уровнями GLP1 [Yen C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Все вместе такие данные указывают на то, что ингибиторы MGAT2 имеют потенциал для лечения метаболических нарушений, таких как ожирение, сахарный диабет II типа и дислипидемия.
Краткое раскрытие изобретения
Изобретение относится к тетразолон-замещенным дигидропиридиноновым соединениям и их аналогам, которые пригодны в качестве ингибиторов MGAT2, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, полиморфы или сольваты.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, полиморфов или сольватов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, полиморфов или сольватов.
Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения множества заболеваний или нарушений, связанных с MGAT2, таких как сахарный диабет, ожирение, дислипидемия и связанные с ними состояния, такие как микрососудистые и макрососудистые осложнения, связанные с сахарным диабетом, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и составляющие его состояния, нарушения глюкозного и липидного метаболизма и другие заболевания.
Соединения по настоящему изобретению можно применять при терапии.
Соединения по настоящему изобретению можно применять для производства лекарственного препарата для лечения множества заболеваний или нарушений, связанных с MGAT2.
Соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими средствами.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из последующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное раскрытие изобретения
I. Соединения по настоящему изобретению.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится, в том числе, к соединению с
- 1 030561
формулой (I)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату, где
кольцо А независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NRe, О и S, где указанный фенил и гетероарил замещен 0-1 R6 и 0-2 R7;
R1 независимо выбран из -(CH2)m-(Cз-6-карбоцикла, замещенного 0-2 Rb и 0-2 Rg), -(CH2)m-(5-6членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NRe, О и S, где указанный гетероарил замещен 0-1 Rb и 0-2 Rg) и (C1-12-углеводородной цепи, замещенной 0-3 Ra, где указанная углеводородная цепь может быть прямой или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной);
R2 независимо выбран из C1-4-алкила, C^-циклоалкила и C1-4-галогеналкила;
R3 независимо выбран из Н, F, C1-4-алкила и CN;
R4 независимо выбран из Н, F и C1-4-алкила;
R3 и R4 могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с формированием 3-6-членного карбоцикла;
R6 независимо выбран из галогена, C^-алкила, замещенного 0-2 Rh, C^-алкокси, C1-4галогеналкила, C^-галогеналкокси, СО^ц-алкила), -(CH^-C^-карбоцикла, -(CH2)m-NRfR1, CN, OR1, SR1 и (4-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NRe, О и S);
R7 независимо выбран из галогена, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-галогеналкила и C1-4галогеналкокси;
альтернативно, R6 и R7, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с формированием 5-6-членного карбоциклического кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца, содержащего атомы углерода и 1-3 гетероатома, выбранные из N, NRe, О и S, где указанный гетероцикл замещен 0-2 Rg;
Ra, в каждом случае независимо, выбран из галогена, ОН, C^-алкокси, C^-галогеналкила, C1-6галогеналкокси, N(C1-4-алкила)2, COOH и -(CH2)n-Rc;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из галогена, ОН, Ощо-алкила, ^^-алкокси, C1-10галогеналкила, Cb^-галогеналкокси, Cb^-алкилтио, Cbw-галогеналкилтио, ^Ом-алкила)^ -CONH(C4-20алкила), -CONH(C4-20-галогеналкила), -O(CH2)SO(С1-6-алкила), -O(CH2)SO(С1-6-галогеналкила), Rc и -(CH2)n-(O)t-(CH2)mRc;
Rc, в каждом случае независимо, выбран из C^-циклоалкила, замещенного 0-2 Rd, C3-6циклоалкенила, замещенного 0-2 Rd, -(CH2)m-(фенила, замещенного 0-3 Rd) и (5-6-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, NRe, О и S, где указанный гетероцикл замещен 0-2 Rd);
Rd, в каждом случае независимо, выбран из галогена, ОН, CN, NO2, CM-алкила, CM-алкокси, C1-4галогеналкила, CM-галогеналкокси, тетразолила, OBn и фенила;
Re, в каждом случае независимо, выбран из Н, Cbs-алкила, C1-8-галогеналкила, -(CH2)n-C3-6карбоцикла, СО^ц-алкила) и COBn;
Rf, в каждом случае независимо, выбран из Н и C1-4-алкила;
Rg, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-галогеналкила и C1 -4-галогеналкокси;
Rh, в каждом случае независимо, выбран из ОН, галогена, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4галогеналкила и C^-галогеналкокси;
R1, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из C1-4-алкила, C^-циклоалкила и фенила;
n, в каждом случае независимо, равен 0 или 1;
m, в каждом случае независимо, равен 0, 1, 2, 3 или 4;
s, в каждом случае независимо, равен 1, 2 или 3; и
t, в каждом случае независимо, равен 0 или 1.
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к соединению с формулой (I) или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема первого аспекта, где
R1 независимо выбран из (C^-карбоцикла, замещенного 0-2 Rb и 0-2 Rg) и (5- - 6-членного гетероа- 2 030561
рила, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N, NRe, О и S, где указанный гетероарил замещен 0-1 Rb и 0-2 Rg);
R3 независимо выбран из Н, F, О1-4-алкила и CN;
R4 независимо выбран из Н, F и C1-4-алкила;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-10-алкила, C1-10-алкокси, C1-10галогеналкила, C1-10-галогеналкокси, ^щ-алкилто, C1-10-галогеналкилтио, ^^^-алкила)^ -CONH(C4-20алкила), -CONH(C4-20-галогеналкила), -O(CH2)SO(C1-6-алкила), -O(CH2)SO(С1-6-галогеналкила), Rc и -(CH2)n-(O)t-(CH2)mRc; и
Rd, в каждом случае независимо, выбран из галогена, Cm-алкила. Cm-алкокси, Cm-галогеналкила, Cm-галогеналкокси, тетразолила, OBn и фенила.
В соответствии со третьим аспектом настоящее изобретение относится к соединению с формулой (I) или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема первого или второго аспекта, где
кольцо А независимо выбрано из фенила, пирролила, тиенила, тиазолила, пиразолила, пиридила и пиримидинила, где каждый кольцевой фрагмент замещен 0-1 R6 и 0-2 R7; и
альтернативно, R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с формированием 6-членного карбоциклического кольца.
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к соединению с формулой (I) или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любых представленных выше аспектов, где кольцо А независимо выбрано из
R1 независимо выбран из (фенила, замещенного 1 Rb и 0-2 Rg) и (5-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранные из N, NRe, О и S, где указанный гетероарил замещен 0-1 Rb и 0-2 Rg);
R2 независимо выбран из C1-4-алкила и C1-4-галогеналкила;
R независимо выбран из галогена, Cm-алкила с 0-1 ОН, Cm-алкокси, Cm-галогеналкокси, CO(C1-4алкила), N(C1-4-алкила)2 и -(CH^m-Cm-циклоалкила;
R7 независимо выбран из галогена, C1-4-алкила и C1-4-алкокси;
альтернативно, R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с формированием 6-членного карбоциклического кольца;
Rb, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-8-алкила, C1-8-алкокси, C1-8-галогеналкила, C1-10-галогеналкокси и фенокси;
Re, в каждом случае независимо, выбран из Cm-алкила, Cm-галогеналкила и -(CH2)n-C3-6карбоцикла; и
Rg, в каждом случае независимо, выбран из галогена, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, C1-4-галогеналкила и Cm-галогеналкокси.
В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение относится к соединению с формулой (IIa), (IIb), (IIc), (IId) или (Ile)
- 3 030561
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любого из описанных выше аспектов, где
R1 независимо выбран из
(Rg)0-1 И (R9)0-1 ;
R2 независимо выбран из CF3 и CH3;
R6 независимо выбран из галогена, CM-алкила, замещенного 0-1 ОН, C^-алкокси, C1-4галогеналкокси, СО(С1-4-алкила) и -(СН2)0-1-С3-4-циклоалкила;
Rb независимо выбран из -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3 и -O(CH2)1-4CF2CF3;
Re, в каждом случае независимо, выбран из C^-алкила, -(CH2)1-6CF3 и -(CHJ^-С^-циклоалкила; и Rg независимо представляет собой галоген.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению с формулой (IIa)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любого из описанных выше аспектов, где
R1 независимо выбран из
(Rg)o-1 и (Rg)o-1 ;
R2 независимо выбран из CF3 и CH3;
R6 независимо выбран из галогена, CM-алкила, замещенного 0-1 ОН, C^-алкокси, C1-4галогеналкокси, СО^м-алкила) и -(CH2)0-1-C3-4-циклоалкила;
Rb независимо выбран из -(CH^CFs, -(CHh^CFs, -O(CH2)1-6CF3 и -OCCHh^CFs;
Re, в каждом случае независимо, выбран из C^-алкила, -(CH2)1-6CF3 и -(CHJ^-С^-циклоалкила; и Rg независимо представляет собой галоген.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению с формулой (IIb)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любого из описанных выше аспектов, где
R1 независимо выбран из
- 4 030561
R2 независимо выбран из CF3 и CH3;
R6 независимо выбран из галогена, Срд-алкила, замещенного 0-1 ОН, Срд-алкокси, C1-4галогеналкокси, СО^ц-алкила) и -(CH2)0-1-C3-4-циклоалкила;
Rb независимо выбран из -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3 и -O(CH2)1-4CF2CF3;
Re, в каждом случае независимо, выбран из CM-алкила, -(CH2)1-6CF3 и -(CHQ^-С^-циклоалкила; и Rg независимо представляет собой галоген.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению с формулой (IIc)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любого из описанных выше аспектов, где
R1 независимо выбран из
R2 независимо выбран из CF3 и CH3;
R6 независимо выбран из галогена, C1-4-алкила, замещенного 0-1 ОН, C1-4-алкокси, C1-4галогеналкокси, СО^ц-алкила) и -(CHQ^-С^-циклоалкила;
Rb независимо выбран из -(CH^CFs, -(C^h^CFs, -O(CH2)1-6CF3 и -O(CH2)mCF2CF3;
Re, в каждом случае независимо, выбран из C1-4-алкила, -(CH2)1-6CF3 и -(CH2)0-1-С3-4-циклоалкила; и Rg независимо представляет собой галоген.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению с формулой (IId)
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любого из описанных выше аспектов, где
R1 независимо выбран из
R2 независимо выбран из CF3 и CH3;
R6 независимо выбран из галогена, C1-4-алкила, замещенного 0-1 ОН, C1-4-алкокси, C1-4галогеналкокси, СО^ц-алкила) и -(CHQ^-C^-циклоалкила;
Rb независимо выбран из -(CH^CF^ -(C^^CFs, -O(CH2)1-6CF3 и -O(CH2)MCF2CF3;
Re, в каждом случае независимо, выбран из C1-4-алкила, -(CH2)1-6CF3 и -(CH2)0-1-С3-4-циклоалкила; и
5 030561
или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любого из описанных выше аспектов, где
R1 независимо выбран из
R2 независимо выбран из CF3 и CH3;
R6 независимо выбран из галогена, C1_4-алкила, замещенного 0-1 ОН, C1_4-алкокси, C1-4галогеналкокси, СО^^-алкила) и -(CH2)0-1-C3-4-циклоалкила;
Rb независимо выбран из -№.№ -(CH^CT^, -O(CH2)1-6CF3 и -O(CH2)1-4CF2CF3;
Re, в каждом случае независимо, выбран из C^-алкила, -(CH2)1-6CF3 и -(CH2)0-1-С3-4-циклоалкила; и
Rg независимо представляет собой галоген.
В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к соединению с формулой (I), (IIa), (IIb) или (IIc) или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату в рамках объема любых представленных выше аспектов, где
R1 представляет собой
(Rg)o-1
В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из иллюстративных примеров, или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, полиморфу, сольвату или гидрату.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любого перечня подмножества соединений или отдельного соединения из иллюстративных примеров в рамках объема любого из описанных выше аспектов.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются IC50 значениями hMGAT2 <1 мкМ, полученными с помощью ЖХ/МС анализа MGAT2.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются IC50 значениями hMGAT2 <0,5 мкМ, полученными с помощью ЖХ/МС анализа MGAT2.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются IC50 значениями hMGAT2 <0,l мкМ, полученными с помощью ЖХ/МС анализа MGAT2.
II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой, например, ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP4) (например, представитель, выбранный из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина и алоглиптина).
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения множества заболеваний и нарушений, связанных с MGAT2, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим со- 6 030561
единением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.
Примеры заболеваний или нарушений, связанных с активностью MGAT2, которые можно предупредить, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают без ограничения сахарный диабет, гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, гестационный диабет, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), включая неалкогольный стеатогепатит (NASH), ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживления раны, атеросклероз и его осложнения, патологическую сердечную функцию, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (HDL), высокий уровень липопротеинов низкой плотности (LDL), несердечную ишемию, расстройство липидного обмена и глаукому.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета, гипергликемии, гестационного диабета, ожирения, дислипидемии и гипертензии, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гипергликемии, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения дислипидемии, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гипертензии, предусматривающему введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или необязательно в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере одним терапевтическим средством другого типа.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в терапии для лечения множества заболеваний или нарушений, связанных с MGAT2.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения множества заболеваний или нарушений, связанных с MGAT2.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения множества заболеваний или нарушений, связанных с MGAT2, предусматривающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, в котором первое терапевтическое средство представляет собой соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно второе терапевтическое средство, например ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP4) (например, представитель, выбранный из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина, линаглиптина и алоглиптина).
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к комбиниро- 7 030561
ванному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении множества заболеваний или нарушений, связанных с MGAT2.
В случае необходимости соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами другого типа и/или одним или несколькими терапевтическими средствами другого типа, которые можно вводить перорально в одной лекарственной форме, или в отдельной лекарственной форме, или путем введения инъекцией. Противодиабетическое средство другого типа, которое можно необязательно использовать в комбинации с ингибитором MGAT2 по настоящему изобретению, может представлять собой одно, два, три или более противодиабетических средств или гипогликемических средств, которые можно вводить перорально в одной лекарственной форме, в отдельный пероральной лекарственной форме или путем введения инъекцией для получения дополнительного фармакологического эффекта.
Противодиабетические средства, применяемые в комбинации с ингибитором MGAT2 по настоящему изобретению, включают без ограничения стимуляторы секреции инсулина или усилители чувствительности рецепторов к инсулину, другие ингибиторы MGAT2 или другие противодиабетические средства. Такие средства включают без ограничения ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4) (например, ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин и вилдаглиптин), бигуаниды (например, метформин и фенформин), сульфонилмочевины (например, глибурид, глимепирид и глипизид), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол), агонисты PPARy, такие как тиазолидендионы (например, росиглитазон и пиоглитазон), двойные агонисты PPAR α/γ (например, мураглитазар, тесаглитазар и алеглитезар), активаторы глюкокиназы, модуляторы рецептора GPR40 (например, TAK-875), модуляторы рецептора GPR119 (например, МВХ-2952, PSN821 и APD597), ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы-2 (SGLT2) (например, дапаглифлозин, канаглифлозин и ремаглифлозин), ингибиторы 113-HSD-1 (например, MK-0736, BI35585, ВМС-823778 и LY2523199), аналоги амилина, такие как прамлинтид, модуляторы лептинового сигнального пути (например, метрелептин) и/или инсулин.
Ингибитор MGAT2 по настоящему изобретению также необязательно можно использовать в комбинации с одним или несколькими ухудшающими аппетит средствами или средствами для похудения, такими как диэтилпропион, фендиметразин, фентермин, орлистат, сибутрамин, лоркасерин, прамлинтид, топирамат, антагонисты рецептора MCHR1, оксинтомодулин, налтрексон, амилиновый пептид, модуляторы рецептора NPY Y5, модуляторы рецептора NPY Y2, модуляторы рецептора NPY Y4, цетилистат, модуляторы рецептора 5НТ2с и т.п. Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 R), таким как эксенатид, лираглутид, амид GPR-1(1-36), амид GLP-1(7-36), GLP-1 (7-37), которые можно вводить посредством инъекции, интраназального введения или при помощи устройств для трансдермального или трансбуккального введения.
Ингибитор MGAT2 по настоящему изобретению также можно необязательно использовать в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами другого типа, такими как ингибиторы DGAT, понижающие LDL лекарственные средства, такие как статины (ингибиторы СоА-редуктазы HMG), или ингибиторы всасывания холестерина, модуляторы PCSK9, лекарственные средства, которые повышают HDL, такие как ингибиторы СЕТР.
Настоящее изобретение можно осуществлять в любых конкретных формах без отступления от идеи или его ключевых признаков. Настоящее изобретение относится ко всем комбинациям упомянутых в настоящем документе предпочтительных аспектов по настоящему изобретению. Понятно, что любые или все варианты осуществления по настоящему изобретению можно рассматривать в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также понятно, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления. Кроме того, любой элемент варианта осуществления понимают как входящий в комбинацию с любым или всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
III. Химия.
По всему настоящему описанию и прилагаемой формуле изобретения указанная химическая формула или название будут охватывать все стерео- и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Термин "стереоизомер(ы)" относится к соединению(ям), которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются в том, что касается расположения атомов или групп в пространстве. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы находятся в рамках объема настоящего изобретения. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые имеют свойство несовпадения при наложении партнера с зеркальным отображением, в то время как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые совпадают при наложении с их партнером с зеркальным отображением. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси из двух энантиомерных молекул, лишенных оптической активности.
В соединениях также могут присутствовать многие геометрические изомеры с двойными связями
- 8 030561
С=С, двойными связями C=N, кольцевыми системами и т.п., и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим изобретением. Также описаны цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, и их можно выделить в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм.
Соединения по настоящему изобретению можно выделить в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы можно получить при помощи разделения рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, применяемые для получения соединений по настоящему изобретению и промежуточных соединений, полученных в ходе этого, считают частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереоизомер ных продуктов их можно разделить при помощи традиционных способов, например, при помощи хроматографии или фракционной кристаллизации.
В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной), либо в солевой форме. Как свободная форма, так и соли таких конечных продуктов находятся в рамках объема настоящего изобретения. При необходимости одну форму соединения может преобразовывать в другую форму. Свободное основание или кислоту можно преобразовать в соль; соль можно преобразовывать в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению можно разделить на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободные формы и соли могут существовать во множестве таутомерных форм, в которых атомы водорода перенесены в другие части молекул, а химические связи между атомами молекул последовательно переупорядочены. Следует понимать, что в настоящее изобретение включены все таутомерные формы, настолько насколько они могут существовать.
Если не указано иное, полагают, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями имеет атомы водорода в количестве, достаточном, чтобы насытить валентность.
В контексте настоящего документа термин "алкил" или "алкилен" понимают как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, имеющие указанное число атомов углерода. Например, "Q-С^-алкил" или ’^мг-алкил" (или алкилен) понимают как включающий Q, С2, C3, C4, C5, C6, С7, C8, C9, C10, C11 и C^-алкильные группы; "С4-С18алкил" или "С4-18-алкил" (или алкилен) понимают как включающий C4, C5, C6, С7, C8, С9, C10, C11, С12, C13, C14, C15, C16, С17 и C^-алкильные группы. Дополнительно, например, "C1-C6-алкил" или "Ci^-алкил" обозначает алкил, имеющий 1-6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенный, при этом по меньшей мере один водород заменен на другую химическую группу. Приведенные в качестве примера алкильные группы включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, т-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). При использовании "Co-алкил" или "C-алкилен" его понимают как обозначающий прямую связь.
"Алкенил" или "алкенилен" понимают как включающий углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющие указанное число атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно от одной до двух, углерод-углеродных двойных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, "C2-C6-алкенил" или "C2-6-алкенил" (или алкенилен) понимают как включающий C2, C3, C4, C5 и ^-алкенильные группы. Примеры алкенила включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3-пентенил.
"Алкинил" или "алкинилен" понимают как включающий углеводородные цепи либо прямой, либо разветвленной конфигурации, имеющей одну или несколько, предпочтительно от одной до трех, углерод-углеродных тройных связей, которые могут находиться в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, "C2-C6-алкинил" или "C2-6-алкинил" (или алкинилен) понимают как включающий C2, C3, C4, C5 и Ο,-алкинильные группы, такие как этинильная, пропинильная, бутинильная, пентинильная и гексинильная.
При использовании термина "углеводородная цепь" его понимают как включающий "алкил", "алкенил" и "алкинил", если не указано иное.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкильной группе. Например, "^-05^^^^' или "C^-алкокси" (или алкилокси) понимают как включающий C1, С2, C3, C4, C5 и С6алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают без ограничения метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и m-бутокси. Аналогично, "алкилтио" или "тиоалкокси" представляет собой алкильную группу, которая определена выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную посредством серного мостика; например метил-S- и этил-S-.
"Галогенид" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. "Галогеналкил" понимают как включающий насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, имеющие указанное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими галогенами. Примеры галогеналкила включают без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила также включают "фторалкил", который понимают как включающий насыщенные али- 9 030561
фатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, имеющие указанное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами фтора.
"Галогеналкокси" или "галогеналкилокси" представляет собой галогеналкильную группу, которая определена выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную с помощью кислородного мостика. Например, '^^-галогеналкокси" понимают как включающую C1, C2, C3, C4, C5 и C6галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси включают без ограничения трифторметокси, 2,2,2трифторэтокси и пентафторэтокси. Аналогично, "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" представляет собой галогеналкильную группу, которая определена выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную с помощью серного мостика, например трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, "C3-C6-циклоалкил" или "C3-6-циклоалкил" понимают как включающий C3, C4, C5 и Ο,-циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных группы включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение "циклоалкила". Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным группам. C4-6циклоалкенил понимают как включающий C4, C5 и ^-циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают без ограничения циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
В контексте настоящего документа "карбоцикл", "карбоциклил" или "карбоциклический остаток" понимают как обозначающий любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3,3,0]бициклооктан, [4,3,0]бициклононан, [4,4,0] бициклодекан (декалин), [2,2,2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца, содержащие внутреннюю мостиковую связь, также включены в определение карбоцикла (например, [2,2,2]бициклооктан). Предпочтительные карбоциклы, если не указано иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. При использовании термина "карбоцикл" его понимают как включающий "арил". Кольцо, содержащее внутреннюю мостиковую связь, встречается, когда один или несколько, предпочтительно от одного до трех, атомов углерода связывают два несмежных атома углерода. Предпочтительными мостиками являются один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо имеет внутреннюю мостиковую связь, то указанные для кольца заместители также могут присутствовать на мостике.
В контексте настоящего документа термин "бициклический карбоцикл" или "бициклическая карбоциклическая группа" понимают как обозначающий стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензокольцо, конденсированное со вторым кольцом, а второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может присоединяться к боковой группе на любом атоме углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Описываемая в настоящем документе бициклическая карбоциклическая группа может быть замещена по любому углероду, если полученное в результате соединение является стабильным. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой без ограничения нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
"Арильные" группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил и нафтил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в работе Lewis R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, J. Wiley & Sons, Inc., New York (2007). "C^o-арил" относится к фенилу и нафтилу.
Термин "бензил" в контексте настоящего документа относится к метильной группе, на которой один из атомов водорода заменен на фенильную группу.
В контексте настоящего документа термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" понимают как обозначающий стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из N, О и S; и включающее любую полициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом. Азотные и серные гетероатомы необязательно могут быть окисленными (т.е. N^O и S(O)p, где p равен 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если обозначено). Гетероциклическое кольцо может присоединяться к боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Описываемый в настоя- 10 030561
щем документе гетероциклические кольца могут быть замещены по углероду или по атому азота, если получаемое в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизованным. Предпочтительно, чтобы если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то такие гетероатомы не находились рядом друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероцикле не превышало 1. При использовании термина "гетероцикл" его понимают как включающий гетероарил.
Примеры гетероциклов включают без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aHкарбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Hиндолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.
Примеры 5-10-членных гетероциклов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидозолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры 5-6-членных гетероциклов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.
В контексте настоящего документа термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" понимают как обозначающий стабильную 9-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, включающее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, причем каждое конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и включает 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензо, если второе кольцо является карбоциклом).
Бициклическая гетероциклическая группа может присоединяться к боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит в результате к образованию стабильной структуры. Описываемая в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещенной по углероду или атому азота, если получаемое в результате соединение является стабильным.
Предпочтительно, чтобы если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то такие гетероатомы не находились рядом друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероцикле не превышало 1.
Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой без ограничения хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидозолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
В контексте настоящего документа термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гете- 11 030561
роарил" понимают как обозначающий стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Азотные и серные гетероатомы необязательно могут быть окисленными (т.е. N^-ϋ и S(O)p, где p равен 0, 1 или 2).
Примеры 5-6-членных гетероарилов включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолидинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил.
В определение гетероцикла также включены кольца, содержащие внутреннюю мостиковую связь. Кольцо, содержащее внутреннюю мостиковую связь, получается тогда, когда один или несколько, предпочтительно от одного до трех, атомов (т.е. С, ϋ, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Примеры колец, содержащих внутреннюю мостиковую связь, включают без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и углерод-азотную группу. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо имеет внутреннюю мостиковую связь, то указанные для кольца заместители также могут присутствовать на мостике.
Термин "противоион" применяют для обозначения отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (Na+), калий (K+), аммоний (RnNHm+ где n=0-4 и m=0-4) и т.п.
При использовании пунктирного кольца в кольцевой структуре это указывает на то, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенный.
В контексте настоящего документа термин "защитная группа для аминогруппы" означает любую группу, известную в области органического синтеза, для защиты аминогрупп, которая является устойчивой к восстанавливающему сложноэфирную группу средству, дизамещенному гидразину, R4-M и R7-M, нуклеофильной группе, восстанавливающему гидразиновую группу средству, активатору, сильному основанию, стерически затрудненному аминному основанию и циклизирующему средству. Такие защитные группы для аминогруппы, соответствующие этим критериям, включают перечисленные в работе Wuts P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007), и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), раскрытие которых включено в настоящий документ при помощи ссылки. Примеры защитных групп для аминогрупп включают без ограничения следующие: (1) ацильные разновидности, такие как формил, трифторацетил, фталил и птолуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные разновидности, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); (3) алифатические карбаматные разновидности, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматные разновидности, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкильные разновидности, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиол-содержащие разновидности, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил; и (8) алкильные разновидности, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкильные разновидности, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и т-бутил; и триалкилсилановые разновидности, такие как триметилсилан.
Упоминаемый в настоящем документе термин "замещенный" означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен отличной от водорода группой, при условии, что сохраняются нормальные валентности и что замещение приводит в результате к образованию стабильного соединения. Двойные связи в кольце в контексте настоящего документа представляют собой двойные связи, которые формируются между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
В случаях, в которых атомы азота (например, амины) находятся на соединениях по настоящему изобретению, их можно преобразовывать в N-оксиды путем обработки окислителем (например, mCPBA и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, показанные и заявляемые атомы азота считаются охватывающими как показанный азот, так и его N-оксидное производное (N^-O).
В случае, когда любая переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле для соединения, ее определение в каждом случае будет независимым от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если группа показана как замещенная 0-3 R, то указанная группа необязательно может быть замещена до тремя группами R, и в каждом случае R выбрана независимо из определения R.
- 12 030561
Если связь с заместителем показана как пересекающая связь, соединяющая два атома в кольце, то такой заместитель может быть связанным с любым атомом на кольце. Если заместитель перечислен без указания атома, по которому такой заместитель связан с остальной частью соединения с данной формулой, то такой заместитель может быть связан по любому атому в таком заместителе.
Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят в результате к образованию стабильных соединений.
Фразу "фармацевтически приемлемый" используют в настоящем описании для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках рассмотрения с медицинской точки зрения, подходят для применения во взаимодействии с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, не вызывая раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в соответствии с соотношением приемлемая выгода/риск.
Соединения по настоящему изобретению могут формировать соли, которые также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Если не указано иное, ссылку на соединение по настоящему изобретению понимают как включающую ссылку на одну или несколько его солей. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Тем не менее, могут быть пригодны другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые можно осуществлять в ходе получения, и, таким образом, они предусмотрены объемом настоящего изобретения.
В контексте настоящего документа "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрываемых соединений, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, полученные от неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сернистая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, оксиянтарная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетооксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированными из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, при помощи традиционных химических способов. Обычно такие соли можно получить путем проведения реакции свободных кислотных или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси из обоих, обычно предпочтительными являются неводные среды по типу простого эфира, этилацетата, этанола, изопропанола или ацетонитрил. Перечни подходящих солей можно найти в работе Allen L.V. Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), раскрытие которых включено в настоящий документ при помощи ссылки.
В дополнение к этому соединения по настоящему изобретению могут иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовано in vivo для получения биоактивного средства (т.е. соединения с формулой I), является пролекарством в рамках объема и идеи настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в настоящей области техники. Примеры таких пролекарственных производных см.:
a) Bundgaard H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), и Widder K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); и
f) Rautio J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать гидролизующиеся в физиологических условиях сложные эфиры, которые выполняют функцию пролекарств, которые при гидролизе в организме дают непосредственно соединения с формулой I. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку гидролиз во многих случаях происходит в основном под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение можно применять там, где сам по себе сложный эфир является активным, или в таких случаях, где гидролиз происходит в крови. Примеры гидролизующихся в физиологических условиях сложных эфиров соединений с формулой I включают С^-алкил, C1.6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, Cl-6-алканоилокси-Cl-6-алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), Cl-6-алкоксикарбонилокси-Cl-6-алкил
- 13 030561
(например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил) и другие хорошо известные гидролизующиеся в физиологических условиях сложные эфиры, применяемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры можно получить при помощи традиционных методик, известных в настоящей области.
Получение пролекарств хорошо известно в настоящей области техники и описано, например, в работе King F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa В. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Настоящее изобретение понимают как включающее все изотопы атомов, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие такое же атомное число, но другие массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению обычно можно получить при помощи традиционных методик, известных специалисту в настоящей области, или при помощи способов, аналогичных описываемым в настоящем документе, с применением соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченного реагента, используемого в другом случае.
Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, либо органического, либо неорганического. Эта физическая ассоциация включает образование водородной связи. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического тела. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном расположении и/или в неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. "Сольват" охватывает как жидкую фазу, так и выделяемые сольваты. Иллюстративные сольваты включают без ограничения гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации обычно хорошо известны в настоящей области.
В контексте настоящего документа "полиморф(ы)" относятся к кристаллической форме(формам), имеющей одинаковую хиральную структуру/состав, но отличные расположения в пространстве молекул и/или ионов, формирующих кристаллы. Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме аморфных твердых веществ или кристаллических тел. Лиофилизацию можно использовать для получения соединений по настоящему изобретению в виде твердого вещества.
Все измерения приведены с учетом экспериментальной ошибки и являются частью рассмотрения настоящего изобретения.
При описании и иллюстрации настоящего изобретения при помощи любой из раскрываемых таблиц понятно, что учитывают все варианты в пределах ограничений и/или пределов ошибок экспериментов и методики.
Аббревиатуры в контексте настоящего документа обозначают следующее: "1х" обозначает один раз, "2х" обозначает два раза, "3х" обозначает три раза, "°С" обозначает градусы Цельсия, "экв." обозначает эквивалент или эквиваленты, "г" обозначает грамм или граммы, "мг" обозначает миллиграмм или миллиграммы, "л" обозначает литр или литры, "мл" обозначает миллилитр или миллилитры, "мкл" обозначает микролитр или микролитров, "н." обозначает нормальный, "М" обозначает мольный, "ммоль" обозначает миллимоль или миллимоли, "мин" обозначает минуту или мин, "ч" обозначает час или, "rt" обозначает комнатную температуру, "RT" обозначает время удержания, "атм." обозначает атмосферу, "psi" обозначает фунтов на квадратный дюйм, "конц." обозначает концентрат, "водн." обозначает "водный", "насыщ." или "насыщенный" обозначает насыщенный, "MW" обозначает молекулярную массу, "mp" обозначает точку плавления, "МС" или "масс-спектр." обозначает масс-спектрометрию, "ESI" обозначает масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением, "HR" обозначает высокое разрешение, "HRMC" обозначает масс-спектрометрию с высоким разрешением, "ЖХ/МС" обозначает жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию, "ВЭЖХ" обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "ОФ ВЭЖХ" обозначает обращенно-фазовую ВЭЖХ, "ТСХ" или "тсх" обозначает тонкослойную хроматографию, "ЯМР" обозначает ядерную магнитно-резонансную спектроскопию, "nOe" обозначает спектроскопию ядерного эффекта Оверхаузера, "1Н" обозначает протон, "δ" обозначает дельту, "s" обозначает синглет, "d" обозначает дуплет, "t" обозначает триплет, "q" обозначает квартет, "m" обозначает мультиплет, "br" обозначает широкий, "Гц" обозначает герц, и "α", "β", "R", "S", "E", "Z" и "ее" являются стереохимическими обозначениями, которые знакомы специалисту в настоящей области техники.
- 14 030561
Me метил
Et этил
Pr пропил
i-Pr изопропил
Bu бутил
i-Bu изобутил
t-Bu треш-бутил
Ph фенил
Bn бензил
Hex гексаны
MeOH метанол
EtOH этанол
i-PrOH или IP A изопропанол
АсОН или HO Ac уксусная кислота
Ag2CO3 карбонат серебра
AgOAc ацетат серебра
CDCh дейтеро-хлороформ
CHC13 хлороформ
cDNA комплементарная ДНК
DCC К,А'-дИцИКЛОгексилкарбОДИИМИд
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
DMA диметиламин
DME простой диметиловый эфир
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DMAP 4-диметиламинопиридин
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
EtOAc этилацетат
Et2O простой диэтиловый эфир
A1C13 хлорид алюминия
Boc шреш-бутилоксикарбонил
CH2C12 дихлорметан
CH3CN или ACN ацетонитрил
Cs2CO3 карбонат цезия
HC1 соляная кислота
H2SO4 серная кислота
K2CO3 карбонат калия
KCN цианид калия
- 15 030561
тСРВА или т- л/едаа-хлорпербензойная кислота
СРВА
Pd/C палладиевый катализатор на углеродном носителе
PI1SO2CI бензолсульфонилхлорид
i-Pr2NEt диизопропилэтиламин
PS полистирол
СЖХ сверхкритическая жидкостная хроматография
SiO2 оксид кремния
SnCl2 хлорид олова(П)
ТВАТ Трифенидифторсиликат тетрабутиламмония
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
KOAc ацетат калия
MgSO4 сульфат магния
NaCl хлорид натрия
NaH гидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
NaOH гидроксид натрия
Na2SO3 сернистокислый натрий
Na2SO4 сульфат натрия
NH3 аммиак
NH4C1 хлорид аммония
nh4oh гидроксид аммония
LG замещаемая группа
Pd2dba3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
SELECTFLUOR® Ν-φτορ-Ν'-метилтриэтилендиамина бис(тетрафторборат)
Соединения по настоящему изобретению можно получить рядом способов, известных специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью описанных ниже способов, наряду со способами синтеза, известными в области синтеза органической химии, или с помощью их вариантов, что будет понятно специалистам в настоящей области техники. Предпочтительные включают без ограничения описанные ниже способы. Реакции проводят в растворителе или в смеси растворителей, которые подходят для используемых реагентов и материалов и пригодны для осуществляемых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, присутствующая на молекуле, должна быть совместима с предлагаемыми превращениями. Для этого иногда будет необходимо решение о модификации порядка этапов синтеза или о выборе одной конкретной схемы способа относительно другой для того, чтобы получить необходимое соединение по настоящему изобретению.
Новые соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью описанных в настоящем разделе реакций и методик. Также при описании описанных ниже способов синтеза следует понимать, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур обработки, выбирают как условия, стандартные для такой реакции, которые могут легко распознаваться специалистом в настоящей области. Ограничения для заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут легко понятны специалисту в настоящей области, и тогда нужно использовать альтернативные способы.
Синтез.
Соединения с формулой (I) можно получить при помощи иллюстративных способов, описанных в приведенных далее схемах и демонстрационных примерах, а также опубликованных в литературе соответствующих процедур, которые используются специалистом в настоящей области. Иллюстративные реагенты и процедуры для таких реакций приведены далее в настоящем документе и в демонстрационных примерах. Присоединение и удаление защитной группы в приведенных ниже способах можно осуществлять с помощью общеизвестных в настоящей области техники процедур (см., например, работу
- 16 030561
Wuts P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley (2007)). Общие способы органического синтеза и превращений функциональных групп можно найти в следующих работах: Trost B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. Sixth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, Second Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), и приведенных в них источниках.
Например, соединения с формулой (I), где R3 = R4 = Н, могут быть получены согласно схеме 1. αБромкетон 1 объединяют с трифенилфосфином в таком растворителе, как THF, дихлорметан или 1,4диоксан, при температурах от комнатной до температуры возврата флегмы. Промежуточное соединение трифенилфосфония бромид обрабатывают таким основанием, как NaOH, в таком растворителе, как метанол и вода, с образованием илида фосфора 2. Илид фосфора 2 нагревают (примерно до 60-80°С) с кетоном 3 в подходящем растворителе, таком как THF или DMCO, с получением α,β-ненасыщенного кетона 4, который может существовать в виде смеси E/Z изомеров. Можно использовать микроволновое излучение для укорочения времени реакции. α,β-Ненасыщенный кетон 4 обрабатывают концентрированным водн. NH4OH в таком растворителе, как DMCO, в герметично закрытом сосуде с получением амина 5. Альтернативно, алкен 4 можно обработать при помощи NH3 в таком растворителе, как DMCO или DMCO и метанол, в герметично закрытом сосуде с получением амина 5. Амин 5 можно подвергнуть реакции сочетания с кислотой 6 с получением амида 7 с помощью ряда реакций, образующих амидную связь (например, DCC в THF или DMF). Амид 7 можно преобразовать в соединение 8 путем циклизации в присутствии такого основания, как пиперидин, гидроксид натрия или этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как EtOH, при температуре от комнатной до температуры возврата флегмы. Соединение с формулой I можно получить путем удаления защитной группы (PG) с соединения 8. Промежуточные соединения 5, 7 или 8 необязательно можно разделить на отдельные энантиомеры с помощью способов хирального разделения, известных специалистам в настоящей области, таких как хиральная ВЭЖХ, хиральная СЖХ, кристаллизация и т.д., и дополнительно обработать с получением отдельных энантиомеров с формулой (I). Отдельные энантиомеры с формулой (I) альтернативно можно получить путем разделения рацемических соединений с формулой (I) при помощи описанных выше способов хирального разделения.
Схема 1
Некоммерческие кетоны 3, где R2 = CF3, можно получить из соответствующего альдегида 9 как показано в схеме 2. Альдегид 9 вводят в реакцию с триметил(трифторметил)силаном в присутствии источника фтора, такого как фторид цезия, в подходящем растворителе, таком как диметоксиэтан, при комнатной температуре. Также можно использовать другие источники фтора, такие как кислый фтористый калий или тетрабутиламмония дифтортрифенилсиликат, и другие растворители, такие как THF или ацетонитрил и метанол. Трифторметиловый спирт 10 окисляют, например, при помощи перйодинана ДессаМартина или MnO2, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или дихлорэтан с получением кетона 3 (R2 = CF3).
- 17 030561
О
(CH3)3SiCF3
Схема 2
ОН
окисление
О
9 10 3
R2 = CF3
Карбоновую кислоту 6 можно получить согласно схеме 3. Реакция этилизоцианатацетата (11) с азидом натрия в присутствии трихлорида аммония дает тетразолон 12. Альтернативно, тетразолон 12 можно получить путем обработки 11 триметилсилилазидом. Соединение 6 можно получить путем присоединения защитной группы на тетразолоновую функциональную группу в 12 с последующей сапонификацией. Можно использовать традиционно применяемые N-защитные группы, которые известны специалистам в настоящей области техники, такие как 4-метоксибензил.
Схема 3
О
11
азид натрия / А1С1з или
О
12 О
присоединение
защитной
группы
триметилсилилазид
Соединения с формулой (I), где R3 = R4 = Н, также могут быть получены согласно схеме 4. Кетон 3 перемешивают с 2-метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как Ti(OEt)4 или Ti(OiPr)4 в таком растворителе, как THF, при температуре возврата флегмы с получением Е, или Z, или смеси E/Z иминов 15. Можно применять другие кислоты Льюиса, растворители и температуры, которые определят специалисты в настоящей области. Имин 15 алкилируют при помощи кетона 16 в присутствии такого основания, как LiHMDS, KHMDS, NaHMDS или LDA, в апротонном растворителе, таком как THF или простой эфир, при температуре, варьирующей от -78°С до температуры окружающей среды, с получением кетона 17. Кетон 17 можно очистить и разделить на отдельные изомеры, например, при помощи хроматографии до удаления сульфинильной группы. Можно применять другие еноляты металлов (такие как енолят титана), растворители и температуры, которые определят специалисты в настоящей области техники (Tang Т.Р. et al., J. Org. Chem., 64:12-13 (1999), J. Org. Chem., 67:78197832 (2002)). Можно необязательно применять хиральный S- или R-2-метилпропан-2-сульфинамид для получения каждого из оптически чистых энантиомеров имина 15, что может сделать возможной хиральную индукцию с получением диастереомерно обогащенного кетона 17. В этих случаях получаемую смесь можно дополнительно очистить при помощи хроматографии с получением необходимых продуктов с диастереомерным избытком >97%. У полученного таким образом кетона 17 удаляют защитную группу при помощи такой кислоты, как HCl, в подходящем растворителе, таком как МеОН, с получением β-аминокетона 5. Для удаления т-бутилсульфинильной группы можно использовать другие условия, которые определят специалисты в настоящей области техники. Таким образом, с помощью протоколов, описанных в схеме 1, можно получить рацемические или энантиомерно чистые соединения с формулой (I) из соответствующего рацемического или энантиомерно чистого β-аминокетона 5.
Схема 4
- 18 030561
-CONH(CH2)1-8Ph, можно получить согласно схеме 5. Илид фосфора 2 можно нагреть (примерно до 6080°С) со сложным α-кетоэфиром 18 в подходящем растворителе, таком как THF или DMCO, с получением α,β-ненасыщенного кетона 19. Можно использовать микроволновое излучение для укорочения времени реакции. Обработка α,β-ненасыщенного кетона 19 концентрированным водн. NH4OH в таком растворителе, как DMCO, в герметично закрытом сосуде может дать амин 20. Альтернативно, алкен 19 можно обработать при помощи NH3 в таком растворителе, как DMCO или DMCO и метанол, в герметично закрытом сосуде с получением амина 20. Амин 20 можно подвергнуть реакции сочетания с карбоновой кислотой 6 как описано в схеме 1 с получением амида 21. Циклизация амида 21 с получением 22 может произойти при перемешивании 21 в присутствии слабого основания, такого как пиперидин, в подходящем растворителе, таком как EtOH, при температуре от комнатной до температуры возврата флегмы. Полученный в результате циклический продукт может быть преобразован в кислоту 22 путем сапонификации с таким основанием, как гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как THF и вода, при комнатной температуре. Карбоновую кислоту 22 и соответствующий амин можно совместно подвергнуть реакции сочетания с помощью стандартных условий образования амидной связи. Например, обработка карбоновой кислоты 22 и амина при помощи HOBt, EDC и DIEA в присутствии пиридина в подходящем растворителе, таком как DCM, при комнатной температуре может дать амид 8. Можно использовать другую реакцию образования амидной связи, которая известна специалистам в настоящей области техники. Соединение 8 можно преобразовать в соединение с формулой (I) согласно описанному в схеме 1 протоколу.
- 19 030561
как описано в схеме 6. Сочетание кислоты 22 с Ν,Ο-диметилгидроксилиамином с помощью типичных реакций образование амидной связи (например, EDC в присутствии основания, предпочтительно Nметилморфолина, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) может дать амид Вайнреба 23. Также можно использовать другие реакции образования амидов, которые известны специалистам в настоящей области техники. Промежуточное соединение 23 можно ввести в реакцию с бромидом этинилмагния в апротонном растворителе, таком как THF, при 0-35°С с получением ацилацетилидного промежуточного соединения 24. Реакция 24 с различными гидразинами 25 в присутствии такого основания, как TEA, в подходящем растворителе, таком как EtOH, может дать пиразолы 26, которые можно превратить в соединения с формулой (I) как описано для схемы 1.
Соединения с формулой (I), где R1 представляет собой замещенный оксазол, могут быть получены как описано в схеме 7. Реакция 22 с альфа-аминокетоном 27 с помощью типичных реакций образования амидной связи (например, EDC и HOBt в присутствии основания, предпочтительно DIEA, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан) может дать кетоамид 28. Также можно использовать другие реакции образования амидов, которые известны специалистам в настоящей области техники. Оксазол 29 можно получить с помощью дегидратационной циклизации с применением дегидратирующего средства, предпочтительно POCl3, в присутствии подходящего основания, такого как DIEA, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан, при температуре 50-120°С. Соединение 29 можно преобразовать в соединение с формулой (I) согласно описанному в схеме 1 протоколу.
Схема 7
29 (I)
R1 =замещенные гетероарилы
R3 = R4 = Н
- 20 030561
IV. Биология.
У млекопитающих существуют для пути синтеза триглицеридов: глицерин-3-фосфатный путь и моноацилглицериновый путь. Первый в основном ответственен за сохранение энергии в периферических тканях, таких как жировая, печени, скелетной мускулатуры; второй необходим для всасывания входящего в рацион жира, которое происходит в тонком кишечнике. При потреблении входящего в рацион жира липаза поджелудочной железы расщепляет триглицериды в свободные жирные кислоты и 2моноацилглицерин, которые всасываются энтероцитами эпителия кишечника. После попадания внутрь энтероцитов свободные жирные кислоты и 2-моноацилглицерин применяются в качестве строительных блоков для повторного синтеза триглицеридов за два последовательных этапа ацилирования; сначала при помощи MGAT, а затем при помощи ферментативной реакции DGAT. Триглицериды затем включаются в хиломикроны и секретируются в лимфу для использования в качестве энергоресурса организма.
Моноацилглицеринацилтрансфераза 2 (MGAT2) представляет собой связанную с мембраной ацилтрансферазу, которая принадлежит к генному семейству диацилглицеринацилтрансферазы 2 (DGAT2). Она высоко и избирательно экспрессируется в тонком кишечнике. Генетическая делеция MGAT2 у мышей снижала скорость всасывание для перорально потребляемых триглицеридов, что свидетельствует о том, что MGAT2 играет важную роль для кишечного MGAT/DGAT пути [Yen C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009); Okawa M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3):377-381 (2009)]. При постоянной стимуляции рационом с высоким содержанием жиров, в отличие от мышей дикого типа, которые начинали страдать ожирением, нокаутные по MGAT2 мыши были устойчивы к питанию с высоким содержанием жиров и имели более низкую массу, меньшую тучность и меньшее накопление жира в печени. В отличие от гиперинсулинемичных мышей дикого типа после стимуляции высоким содержанием жиров, делеция MGAT2 нормализует уровень инсулина и сниженную глюкозу натощак. В тесте на толерантность к глюкозе они также характеризовались улучшенным изменением уровня глюкозы. В соответствии с их улучшенным гликемическим профилем, нокаутные по MGAT2 мыши также характеризовались повышенным уровнем GLP1, гормона желудочно-кишечного тракта инкретин, который оказывает сильное влияние на метаболизм глюкозы [Yen C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. В своей совокупности, ожидают, что ингибирование MGAT2 посредством фармакологического вмешательства будет давать такой же эффект, как продемонстрированный у нокаутных мышей, например устойчивость к увеличению массы, или наоборот, уменьшение массы жирового тела. Кроме того, ингибирование MGAT2 будет приводить к улучшенной чувствительности к инсулину и метаболизму глюкозы, что либо приведет к снижению частоты возникновения сахарного диабета II типа, либо к лечению диабетического состояния.
Также желательно и предпочтительно найти соединения с преимущественными и улучшенными характеристиками, по сравнению с известными противодиабетическими средствами, в одной или нескольких из приведенных далее категорий, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения: (а) фармакокинетические свойства, в том числе пероральную биодоступность, период полувыведения и выведение; (b) фармацевтические свойства; (с) потребности по дозировкам; (d) факторы, которые снижают характеристики колебания между максимальной и минимальной концентрациями лекарственного средства в крови в равновесном состоянии; (е) факторы, которые повышают концентрацию активного лекарственного средства на рецепторе; (f) факторы, которые снижают недостаток в отношении клинических взаимодействий между лекарственными средствами; (g) факторы, которые снижают возможность вредных побочных эффектов, включая избирательность относительно других биологических целей; и (h) улучшенный терапевтический индекс с меньшей склонностью к гипогликемии.
В контексте настоящего документа термин "пациент" охватывает все виды млекопитающих.
В контексте настоящего документа термин "субъект" относится к любому человеческому или отличному от человеческого организму, который потенциально может получить пользу от лечения ингибитором MGAT2. Иллюстративные субъекты включают людей любого возраста с факторами риска развития заболевания обмена веществ. Традиционные факторы риска включают без ограничения возраст, пол, массу, семейный анамнез или признаки резистентности к инсулину, такие как акантокератодермия, гипертензия, дислипидемия или синдром поликистоза яичников (PCOS).
В контексте настоящего документа "проведение лечения" или "лечение" охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают: (а) подавление болезненного состояния, т.е. блокировку его развития; (b) облегчение болезненного состояния, т.е. инициирование ремиссии болезненного состояния; и/или (с) предупреждение появления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не было диагностировано как имеющее его.
В контексте настоящего документа "осуществление предупреждения" или "предупреждение" охватывают превентивное лечение (т.е. профилактику и/или уменьшение риска) бессимптомного болезненного состояния у млекопитающего, особенно у человека, направленное на уменьшение вероятности появления клинического болезненного состояния. Пациентов отбирают для превентивной терапии на основе факторов, которые известны как повышающие риск пострадать от клинического болезненного состояния по сравнению с генеральной совокупностью. "Профилактические" терапии можно разделить на (а) пер- 21 030561
вичное предупреждение и (b) вторичное предупреждение. Первичное предупреждение определяют как лечение субъекта, у которого еще не проявлялось клиническое болезненное состояние, в то время как вторичное предупреждение определяют как предупреждение вторичного появления того же или аналогичного клинического болезненного состояния.
В контексте настоящего документа "уменьшение риска" или "снижение риска" охватывает терапии, которые понижают частоту развития клинического болезненного состояния. В связи с этим, первичная и вторичная превентивные терапии являются примерами уменьшения риска.
"Терапевтически эффективное количество" подразумевают как включающее количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при введении отдельно или в комбинации для ингибирования MGAT2 и/или для предупреждения или лечение перечисленных в настоящем документе нарушений. При применении в комбинации термин относится к комбинированным количествам активных ингредиентов, которые в результате дают превентивный или терапевтический эффект, независимо от того, при введении ли в комбинации, последовательно или одновременно.
Способы анализа.
ЖХ/МС анализ MGAT.
Ферментативные реакции с MGAT проводили в 96-луночных планшетах FALCON® Corning, в общем объеме 60 мкл 50 мМ калий-фосфатного буфера, pH 7,4, содержавшего конечную концентрацию 100 мкМ 2-олеоилглицерина, 15 мкМ олеоил-кофермента А и 0,0013 мкг/мкл мембран с человеческой или мышиной MGAT-2 или мембран 0,0026 мкг/мкл с крысиной рекомбинантной MGAT-2, которые экспрессировались в клетках Sf9. Аналитические планшеты прогоняли на полностью автоматической робототехнической системе и встряхивали в течение 5 с каждую минуту на протяжении всего 10 мин. Затем реакции гасили посредством 120 мкл ледяного метанола, содержавшего 1 мкг/мл 1,2-дистеароил-рацглицерина в качестве внутреннего стандарта. Планшеты встряхивали в течение 2 мин и центрифугировали для удаления белкового осадка. После центрифугирования образцы переносили в ЖХ/МСсовместимые планшеты для ПЦР. Для ЖХ/МС-анализа насос ThermoFisher Surveyor, с использованием колонки 50 х 2,1 мм С8 SYMMETRY® от Waters, применяли для хроматографии продуктов ферментативных реакций. Буферная система состоит из 0,1% муравьиной кислоты в воде с мобильной фазой, состоящей из 0,1% муравьиной кислоты в метаноле. Пологий градиент представлял собой 90-100% мобильную фазу за 0,2 мин с общим временем записи хроматограммы 2,3 мин. Первые 0,5 мин каждой инъекции отбрасывали в отходы для устранения наличия фосфатного буфера в ферментативной реакции. Колонку прогоняли со скоростью 0,6 мл/мин и при температуре 65°С. Масс-спектрометрический анализ образцов проводили на квадрупольном масс-спектрометре ThermoFisher Quantum Triple с использованием APCI (+) в качестве режима ионизации. Данные получали в одноионном режиме отслеживания (SIM), анализируя диолеин = m/z 603,6 (ПРОДУКТ) и 1,2-дистеароил-рац-глицерин (ВНУТРЕННИЙ СТАНДАРТ - IS) = m/z 607,6. Соотношение диолеина к внутреннему стандарту (соотношение площадей пиков) использовали для расчета значений IC50.
Раскрытые ниже иллюстративные примеры тестировали в описанных выше in vitro анализах с использованием MGAT2, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей MGAT2 активностью. В приведенной ниже табл. 1 приведены значения IC50 человеческой MGAT2, измеренные для описанных ниже примеров.
- 22 030561
Таблица 1
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью как ингибиторы MGAT2, и, таким образом, их можно применять для лечения заболеваний, связанных с активностью MGAT2. Благодаря модуляции MGAT2 соединения по настоящему изобретению предпочтительно можно использовать для модуляции, либо усиления, либо снижения, продуцирования/секреции инсулина и/или гормонов желудочно-кишечного тракта, таких как GLP1, GIP, CCK, PYY, РР, амилин.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения ряда состояний и нарушений, в том числе без ограничения лечения, предупреждения или замедления прогрессирования сахарного диабета и связанных с ним состояний, микрососудистых осложнений, связанных с сахарным диабетом, макрососудистых осложнений, связанных с сахарным диабетом, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и составляющих его состояний, воспалительных заболеваний и других заболеваний. Следовательно, полагают, что соединения по настоящему изобретению можно применять при предупреждении, ингибировании или лечении сахарного диабета, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, гестационного диабета, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, заживления раны, атеросклероза и его осложнений (острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, стенокардии, заболевания периферических сосудов, перемежающейся хромоты, ишемии миокарда, инсульта, сердечной недостаточности), метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого уровня HDL, высокого уровня LDL, расстройства липидного обмена, PCOS и глаукомы.
Метаболический синдром или "синдром X" описан в работах Ford et al., J. Am. Med. Assoc, 287:356359 (2002) и Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001).
V. Фармацевтические композиции, составы и комбинации.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить для любых описанных в настоящем документе применений с помощью любого подходящего способа, например перорально, как, например, таблетками, капсулами (каждая из которых включает составы с замедленным или отложенным во времени высвобождением), пилюлями, порошками, гранулами, настоями, настойками, суспензиями (включая наносупензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропами и эмульсиями; подъя- 23 030561
зычно; трансбуккально; парентерально, как, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекционной или инфузионной методикой (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, в том числе путем применения на носовых перегородках, как, например, при помощи ингаляционного спрея; применять местно, как, например, в форме крема или мази; или вводить ректально, как, например, в форме суппозиториев. Их можно вводить отдельно, но обычно их будут вводить с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к средам, обычно приемлемым в настоящей области для доставки биологически активных средств животным, в частности млекопитающим, включая, т.е., вспомогательное средство, формообразующее или среду для лекарства, такие как разбавители, консерванты, наполнители, регулирующие текучесть средства, способствующие распадаемости средства, смачивающие средства, эмульгирующие средства, суспендирующие средства, подсластители, вкусовые добавки, ароматизирующие добавки, противобактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие средства и диспергирующие средства, в зависимости от природы способа введения и лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов, которые хорошо известны рядовым специалистам в настоящей области. Такие факторы включают без ограничения тип и природу составляемого активного средства; субъекта, которому необходимо вводить содержащую средство композицию; предполагаемый путь введения композиции и планируемое назначение. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также ряд твердых и полужидких лекарственных форм. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок, помимо активного средства, при этом такие дополнительные ингредиенты включают в состав по ряду причин, например, для стабилизации активного средства, связующие и т.д., хорошо известные рядовым специалистам в настоящей области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, связанных с их выбором, можно найти в ряде легко доступных источников, таких как, например, Allen L.V. Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).
Схема приема для соединения по настоящему изобретению будет, разумеется, варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и способа и пути его введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса пациента, принимающего лекарство; природа и степень выраженности симптомов; вид параллельного лечения; частота лечения; путь введения, функция почек и печени у пациента и необходимый эффект.
Лишь для общего руководства суточная пероральная дозировка каждого активного ингредиента при применении для отмеченных эффектов будет варьировать от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг в сутки. Внутривенно наиболее предпочтительные дозы будут варьировать от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/мин при инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению можно вводить за одну суточную дозу или общую суточную дозировку можно вводить раздельными дозами за два, три или четыре раза в сутки.
Соединения обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, формообразующими или носителями (совместно называемыми в настоящем документе фармацевтическими носителями), соответственно подобранными с учетом предполагаемой формы введения, например пероральных таблеток, капсул, настоев и сиропов, и совместимыми с традиционными фармацевтическими методами.
Подходящие для введения лекарственные формы (фармацевтические композиции) могут содержать от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент обычно будет присутствовать в количестве приблизительно 0,1-95 мас.% от общей массы композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито с размером ячейки 60 меш и пакуют в желатиновую капсулу №1.
Типичный инъекционный препарат получают путем размещения в стерильных условиях по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флакон, лиофилизации и запечатывания в стерильных условиях. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора с получением инъекционного препарата.
Настоящее изобретение в своем объеме относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, в комбинации с
- 24 030561
другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, например противодиабетическим средством или другим фармацевтически активным материалом.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими ингибиторами MGAT2 или одним или несколькими другими подходящими терапевтическими средствами, пригодными для лечения вышеупомянутых нарушений, включающими противодиабетические средства, противогипергликемические средства, противогиперинсулинемичные средства, средства против ретинопатии, средства против нейропатии, средства против нефропатии, противоатеросклеротические средства, противоишемические средства, противогипертензивные средства, средства против ожирения, средства против дислипидемии, средства против дислипидемии, средства против гиперлипидемии, средства против гипертриглицеридемии, средства против гиперхолестеринемии, противорестенозные средства, средства против панкреатита, понижающие уровень липидов средства, анорексигенные средства, улучшающие память средства, средства против деменции или средства, стимулирующие когнитивные функции, угнетающие аппетит средства, средства для лечения сердечной недостаточности, средства для лечения заболевания периферических артерий и противовоспалительные средства.
В случае необходимости соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами другого типа и/или одним или несколькими терапевтическими средствами другого типа, которые можно вводить перорально в такой же лекарственной форме или путем введения инъекцией. Противодиабетическое средство другого типа, которое можно необязательно использовать в комбинации с ингибитором MGAT2 по настоящему изобретению, может представлять собой одно, два, три или более противодиабетических средств или гипогликемических средств, которые можно вводить перорально в одной лекарственной форме, в отдельной пероральной лекарственной форме или путем введения инъекцией для получения дополнительного фармакологического эффекта.
Противодиабетические средства, применяемые в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают без ограничения стимуляторы секреции инсулина или усилители чувствительности рецепторов к инсулину, другие ингибиторы MGAT2 или другие противодиабетические средства. Такие средства включают без ограничения ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP4) (например, ситаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, вилдаглиптин и т.п.), бигуаниды (например, метформин, фенформин и т.п.), сульфонилмочевины (например, глибурид, глимепирид, глипизид и т.п.), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол и т.п.), агонисты PPARy, такие как тиазолидиндионы (например, росиглитазон, пиоглитазон и т.п.), двойные агонисты PPAR α/γ (например, мураглитазар, тесаглитазар, алеглитезар и т.п.), активаторы глюкокиназы (описанные в работе Fyfe M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641653 (2009) и включенные в настоящий документ с помощью ссылки), модуляторы рецептора GPR40, модуляторы рецептора GPR119 (МВХ-2952, PSN821, APD597 и т.п.), ингибиторы SGLT2 (дапаглифлозин, канаглифозин, ремаглифозин и т.п.), аналоги амилина, такие как прамлинтид и/или инсулин. Обзоры существующих на настоящий момент и перспективных терапевтических средств для лечения сахарного диабета можно найти в следующих работах: Mohler M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1): 125-195 (2009) и Mizuno C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).
Соединения по настоящему изобретению также необязательно можно использовать в комбинации со средствами для лечения осложнения сахарного диабета. Такие средства включают ингибиторы PKC и/или ингибиторы AGE.
Соединения по настоящему изобретению также необязательно можно использовать в комбинации с одним или несколькими ухудшающими аппетит средствами, такими как диэтилпропион, фендиметразин, фентермин, орлистат, сибутрамин, лоркасерин, прамлинтид, топирамат, антагонисты рецептора MCHR1, оксинтомодулин, налтрексон, амилиновый пептид, модуляторы рецептора NPY Y5, модуляторы рецептора NPY Y2, модуляторы рецептора NPY Y4, цетилистат, модуляторы рецептора 5НТ2с и т.п. Соединение со структурой I также можно использовать в комбинации с агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 R), таким как эксенатид, лираглутид, амид GPR-1(1-36), амид GLP-1(7-36), GLP-1(737) (которые раскрыты в патенте США №5614492, Habener, раскрытие которого включено в настоящий документ с помощью ссылки), которые можно вводить посредством инъекции, интраназального введения или при помощи устройств для трансдермального или трансбуккального введения. Обзоры существующих на настоящий момент и перспективных терапевтических средств для лечения ожирения можно найти в следующих работах: Melnikova I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); и Elangbam C.S., Vet. Pathol., 46(l):10-24 (2009).
Соединения по настоящему изобретению также можно необязательно использовать в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами других типов, такими как ингибиторы DGAT, понижающие LDL лекарственные средства, такие как статины (ингибиторы СоА редуктазы HMG), или ингибиторы всасывания холестерина, модуляторы PCSK9, лекарственные средства, которые повышают HDL, такие как ингибиторы СЕТР.
- 25 030561
Вышеупомянутые другие терапевтические средства при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению можно применять, например, в таких количествах, которые указаны в Physicians' Desk Reference, которые указаны в изложенных выше патентах или которые иным образом определены рядовым специалистом в настоящей области.
В частности, если представлены в виде отдельной дозированной единицы, существует возможность химического взаимодействия между объединяемыми активными ингредиентами. По этой причине при объединении соединения по настоящему изобретению и второго терапевтического средства в отдельной дозированной единице их составляют так, что хотя активные ингредиенты объединены в отдельной дозированной единице, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (т.е. уменьшен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильным покрытием. Путем нанесения энтеросолюбильного покрытия на один из активных ингредиентов можно не только минимизировать контакт между объединяемыми активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте так, чтобы эти компоненты не высвобождались в желудке, а, наоборот, высвобождались в отделах кишечника. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение по желудочно-кишечному тракту и предназначен для минимизации физического контакта между объединяемыми активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильным покрытием так, чтобы высвобождение этого компонента происходило только в кишечнике. Еще один подход будет предусматривать использование состава комбинированного лекарственного препарата, в котором один компонент покрыт полимером для замедленного высвобождения и/или высвобождения в кишечнике, а другой компонент также покрыт полимером, таким как маловязкая гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), или другими подходящими материалами, которые известны в настоящей области, с целью дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие предназначено для формирования дополнительного барьера взаимодействия с другим компонентом.
Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных лекарственных препаратов по настоящему изобретению, независимо от того, вводят ли их в одной лекарственной форме, либо вводят в отдельных формах, но в одно время одним способом, будут легко понятны специалистам в настоящей области после взятия на вооружение настоящего раскрытия.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под "вводимым в комбинации" или "комбинированной терапией" понимают, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств параллельно вводят подвергаемому лечению млекопитающему. При введении в комбинации каждый компонент можно вводить в одно и то же время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Так, каждый компонент можно вводить отдельно, но достаточно близко по времени так, чтобы получить необходимый терапевтический эффект.
Соединения по настоящему изобретению также пригодны в качестве стандартных или эталонных соединений, например, в качестве стандарта качества или контроля в тестах или анализах, предусматривающих использование фермента MGAT2. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для применения в фармацевтическом исследовании, включающем MGAT2 или противодиабетическую активность. Например, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве эталонного в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это позволяло экспериментатору убедиться, что анализ был проведен правильно, и обеспечить основу для сравнения, особенно если тестируемое соединение было производным эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения по настоящему изобретению можно применять для тестирования их эффективности.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять в диагностических анализах, предусматривающих использование MGAT2.
Настоящее изобретение также относится к изделию. В контексте настоящего документа изделие понимают как включающее без ограничения наборы и упаковки. Изделие по настоящему изобретению включает: (а) первую емкость; (b) фармацевтическую композицию, находящуюся в первой емкости, причем композиция содержит первое терапевтическое средство, включающее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) инструкцию по применению препарата, в которой указано, что фармацевтическую композицию можно применять для лечения и/или профилактики множества заболеваний и состояний, связанных с MGAT2 (которые обозначены ранее). В соответствии с другим вариантом осуществления в инструкции по применению препарата указано, что фармацевтическую композицию можно применять в комбинации (которая определена ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения и/или профилактики множества заболеваний и состояний, связанных с MGAT2. Изделие может дополнительно включать: (d) вторую емкость, причем компоненты (а) и (b) находятся во второй емкости, а компонент (с) находится во второй емкости или вне ее. Находящийся в первой и второй емкостях означает, что соответствующая емкость содержит предмет в пределах
- 26 030561
своих границ.
Первая емкость представляет собой вместилище, используемое для содержания фармацевтической композиции. Эта емкость может быть предназначена для изготовления, хранения, транспортировки и/или индивидуальной/массовой продажи. Первая емкость предназначена для охвата бутылки, баночки, флакона, сосуда, шприца, тюбика (например, для кремового препарата) или любой другой емкости, применяемой для изготовления, содержания, хранения или распространения фармацевтического товара.
Вторая емкость является такой, которую применяют для содержания первой емкости и, необязательно, инструкции по применению препарата. Примеры второй емкости включают без ограничения коробки (например, картонные или пластиковые), контейнеры с ячейками, картонные тары, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), конверты и мешки. Инструкция по применению препарата может быть физически прикреплена снаружи первой емкости при помощи ленты, клея, скобы или другим способом прикрепления, или она может оставаться внутри второй емкости без каких-либо физических средств прикрепления к первой емкости. Альтернативно, инструкция по применению препарата расположена снаружи второй емкости. Если она расположена снаружи второй емкости, предпочтительно, чтобы инструкция по применению препарата была физически прикреплена при помощи ленты, клея, скобы или другим способом прикрепления. Альтернативно, он может быть расположен возле или касаться внешней поверхности второй емкости без физического прикрепления.
Инструкция по применению препарата представляет собой этикетку, ярлык, бирку и т.д. на которой указана информация касательно фармацевтической композиции, расположенной в первой емкости. Указанная информация обычно будет определяться регуляторным органом, контролирующим область, в которой подлежит продаже изделие (например, управление США по контролю продуктов питания и лекарственных средств). Предпочтительно в инструкции по применению препарата специально указаны показания, по которым была одобрена фармацевтическая композиция. Инструкция по применению препарата может быть изготовлена из любого материала, на котором человек может прочесть информацию, содержащуюся в ней или на ней. Предпочтительно инструкция по применению препарата представляет собой пригодный для печати материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, покрытую клеем бумагу или пластик и т.д.), на котором была сформирована необходимая информация (например, отпечатана или нанесена).
Другие признаки настоящего изобретения станут понятными при последующих описаниях иллюстративных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.
VI. Примеры.
Последующие примеры приведены в качестве иллюстративных, в качестве частичного объема и конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не подразумеваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Сокращения и химические символы имеют их обычные и привычные значения, если не указано иное. Если не указано иное, описываемые в настоящем документе соединения были получены, выделены и охарактеризованы с помощью схем и других раскрытых в настоящем документе способов или могут быть получены с помощью них.
ВЭЖХ/МС, препаративная/аналитическая ВЭЖХ и хиральные способы разделения, используемые при характеристике или очистке соединений примеров.
Аналитическую ВЭЖХ/МС (если не указано иное) проводили на жидкостных хроматографах Shimadzu SCL-10A и масс-спектрометрах Waters MICROMASS® ZQ (осушающий газ: азот; температура осушения 250°С; температура источника ионов: 120°С; условия электрораспыления положительных ионов) с помощью следующих способов:
линейный градиент 0-100% растворителя В на протяжении 2 мин, с 1 мин удержания на уровне 100% В, или
линейный градиент 0-100% растворителя В на протяжении 4 мин, с 1 мин удержания на уровне 100% В;
УФ-визуализация на 220 нм;
колонка: PHENOMENEX® Luna C18 (2) 30 мм х 4,6 мм; 5 мкм частицы (нагретые до температуры 40°С);
скорость потока: 1,0 мл/мин (2 мин градиент) или 0,8 мл/мин (4 мин градиент); растворитель А: 10% ACN, 90% воды, 0,1% TFA; или 10% МеОН, 90% воды, 0,1% TFA; и растворитель В: 90% ACN, 10% воды, 0,1% TFA; или 90% МеОН, 10% воды, 0,1% TFA. Препаративную ВЭЖХ (если не указано иное) проводили на жидкостном хроматографе Shimadzu
SCL-10A с линейным градиентом 20-100% растворителя В на протяжении 10-30 мин, с любым 2-5 мин удержанием на 100% растворителе В, по результатам определения специалистом в настоящей области;
УФ-визуализация на 220 нм;
колонка: PHENOMENEX® Luna Axia 5 мкм С18 30 х 100 мм; скорость потока: 20 мл/мин;
растворитель А: 10% ACN, 90% воды, 0,1% TFA; или 10% МеОН, 90% воды, 0,1%TFA; и
- 27 030561
растворитель В: 90% ACN, 10% воды, 0,1% TFA; или 90% МеОН, 10% воды, 0,1% TFA.
ЯМР, используемый при характеристике соединений примеров 1H ЯМР-спектры (если не указано иное), получали с помощью Фурье-спектрометров от JEOL® или Bruker, работающих на 400 МГЦ или 500 МГц. 1H-nOe эксперименты проводили в некоторых случаях выяснения региохимии с помощью 400 МГц Фурье-спектрометра от Bruker.
Спектральные данные регистрировали в виде химического сдвига (мультиплетность, количество водородов, константы взаимодействия в Гц) и регистрировали в ppm (δ единицы) относительно либо внутреннего стандарта (тетраметилсилан = 0 ppm) для 1H ЯМР-спектров, или указывали относительно пика остаточного растворителя (2,49 ppm для CD3SOCD2H, 3,30 ppm для CD2HOD, 1,94 для CHD2CN, 7,26 ppm для CHCl3, 5,32 ppm для CDHCl2).
Измерительная СВЧ-аппаратура, использованная в реакциях с нагреванием: BIOTAGE® Initiator 2.5, максимальная мощность 400 Вт, объем реакционной смеси 0,2-10 мл. Реакции проводили в герметично закрытых сосудах под давлением, специально изготовленных для такого аппарата.
Промежуточное соединение 1. 2-(4-(4-Метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-Ш-тетразол-1ил)уксусная кислота
О
Промежуточное соединение 1А. Этил-2-(5-оксо-4,5-дигидро-Ш-тетразол-1-ил)ацетат.
Раствор хлорида алюминия (0,568 г, 4,26 ммоль) в THF (3 мл) по каплям добавляли в перемешиваемую смесь этилизоцианатацетата (0,5 г, 3,87 ммоль) и азида натрия (0,579 г, 8,91 ммоль) в THF (10 мл) и перемешивали в колбе при температуре возврата флегмы в течение 21 ч (US 2010/0016365 А1). Реакционную смесь охлаждали до rt и подкисляли до pH ~3 с помощью 4н. HCl. Смесь разводили с помощью EtOAc и МеОН, фильтровали и концентрировали фильтрат. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии ISCO (силикагель/DCM:МеОН от 100:0 до 80:20 градиент) с получением 1А (179 мг, 27%) в виде желтого масла (затвердевавшего при отстаивании при rt).
Альтернативно, промежуточное соединение 1А можно получить следующим образом: азидотриметилсилан (4,1 г, 35,6 ммоль) и этилизоцианатацетат (2,0 г, 15,49 ммоль) загружали в герметично закрытую пробирку, которая была оснащена магнитной мешалкой, и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt и концентрировали под вакуумом до прозрачного масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии ISCO, как описано выше, с получением промежуточного соединения 1А (1,82 г, 68,2%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z) [M+H]+ 173.
Промежуточное соединение 1В. Этил-2-(4-(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-Ш-тетразол-1ил)ацетат.
Смесь промежуточного соединения 1А (2,386 г, 13,86 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (2,82 г, 18,02 ммоль) и карбоната калия (3,83 г, 27,7 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии ISCO (силикагель/EtOAc-гексаны от 0:100 до 50:50 градиент) с получением промежуточного соединения 1В (2,66 г, 66%). MC(m/z)[M+H]+293.
Промежуточное соединение 1: смесь промежуточного соединения 1В (2,66 г, 9,11 ммоль) и 1н. NaOH (27,3 мл, 27,3 ммоль) в THF (200 мл) перемешивали при rt в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом в желтое твердое вещество, которое растворяли в EtOAc (50 мл) и подкисляли с помощью 1н. HCl. Фазы разделяли, а органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением промежуточного соединения 1 в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (m/z) [М+Н]+ 265. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,31 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,88 (d, J = 8,53 Гц, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Промежуточное соединение 2. ^)-3-Амино-4,4,4-трифтор-1-(п-толил)-3-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)бутан-1 -он
Промежуточное соединение 2А. 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензальдегид: к раствору 4гидроксибензальдегида (20 г, 164 ммоль) и 4,4,4-трифторбутан-1-ол (25 г, 195 ммоль) в безводном CH2Cl2 (500 мл) при 0°С в атмосфере Ar добавляли раствор PPh3 (51,5 г, 196 ммоль) в CH2Cl2 (200 мл) в течение 15 мин с последующим добавлением по каплям раствора DIAD (36,4 г, 180 ммолей) в безводном CH2Cl2 (150 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь нагревали до rt и перемешивали в течение еще 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и осадок трижды растирали в порошок с CH2Cl2 для удаления нерастворимых твердых веществ. Концентрировали объединенные смывы CH2Cl2 и остаток очищала при помощи хроматографии на силикагеле (330 г силикагеля, элюировали при
- 28 030561
помощи EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 2А (27 г, 71%) в виде светлокоричневого масла. МС (m/z) [M+H]+ 233.
Промежуточное соединение 2В. 2,2,2-Трифтор-1-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)этанол.
К раствору промежуточного соединения 2А (26,7 г, 114 ммолей) и триметил(трифторметил)силана (16,9 г, 119 ммолей) в безводном DME (112 мл) добавляли CsF (500 мг, 3,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 16 ч. К смеси добавляли 4н. вод. HCl (114 мл) и смесь перемешивали при rt в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разводили при помощи EtOAc (300 мл) и последовательно промывали водой, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 2В (42,5 г, 122%) в виде масла. Неочищенный продукт в дальнейшем применяли без дополнительной очистки. MC(m/z)[M-H]301.
Промежуточное соединение 2С. 2,2,2-Трифтор-1-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)этанон.
К раствору промежуточного соединения 2В (115 ммоль) в безводном CH2Cl2 (320 мл) порционно добавляли перйодинан Десса-Мартина (50,2 г, 118 ммолей) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем при rt в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 100 мл насыщенного водн. Na2CO3 и 250 мл EtOAc. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Нерастворимый материал удаляли путем фильтрации. Слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водн. Na2CO3. Удаляли дополнительные твердые вещества, которые формировались при отстаивании в течение ночи. Органический раствор промывали насыщенным водн. NaCl, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением темно-коричневой жидкости. Материал очищали при помощи хроматографии на силикагеле (220 г силикагеля, элюировали при помощи EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 2С (26 г, 76%) в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 2D. ^,Е)-2-Метил-Ы-(2,2,2-трифтор-1-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)этилиден)пропан-2-сульфинамид.
К раствору промежуточного соединения 2С (10 г, 33,3 ммоль) и ^)-2-метилпропан-2-сульфинамида (8,07 г, 66,6 ммоль) в THF (125 мл) добавляли раствор тетраизопропоксититана (37,9 г, 133 ммоль) в THF (45 мл) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Реакционный растворитель удаляли под вакуумом, остаток растворяли в EtOAc (200 мл), а раствор промывали насыщ. водн. NaHCO3 (150 мл). Удаляли большое количество сформировавшихся твердых веществ путем фильтрации через CELITE®. Твердое вещество промывали при помощи EtOAc (2x140 мл). Объединенный фильтрат промывали при помощи насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла, которое очищали при помощи хроматографии (силикагель/градиент гексаны-EtOAc) с получением необходимого иминового промежуточного соединения 2D в виде желтого масла (9,64 г, 71,7%).
Промежуточное соединение 2Е. 2-Метил-Ы-(^)-1,1,1-трифтор-4-оксо-4-(п-толил)-2-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)пропан-2-сульфинамид.
Бис(триметилсилил)амид калия (0,709 мл, 0,709 ммоль) добавляли при -78°С к раствору 1-(птолил)этанона (0,130 г, 0,967 ммоль) в простом эфире (2 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2D (0,26 г, 0,645 ммоль) в простом эфире (2 мл) и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь гасили при помощи МеОН, разводили при помощи DCM, промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии ISCO (силикагель/гексаны-этилацетат от 100:0 до 50:50 градиент) с получением промежуточного соединения 2Е (0,24 г, 0,448 ммоль, 70% выход) в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 2. ^)-3-Амино-4,4,4-трифтор-1-(п-толил)-3-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-1-он.
Раствор промежуточного соединения 2Е (0,24 г, 0,446 ммоль) и 5н. HCl в изопропиловом спирте (1,5 мл, 7,50 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при rt в течение 40 мин. Смесь концентрировали, разводили при помощи DCM, промывали при помощи насыщ. NaHCO3, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением промежуточного соединения 2 (0,179 г, 0,413 ммоль, 93% выход) в виде бесцветного масла.
Пример 1. ^)-3-(5-Оксо-4,5-дигидро-Ш-тетразол-1-ил)-4-(п-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)
фенил) -6 -(трифторметил) -5,6 -дигидропиридин-2 (Ш)-он.
- 29 030561
Пример 1.
IA. (Б)-2-(4-(4-Метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-Ш-тетразол-1 -ππ)-Ν-( 1,1,1 -трифтор-4-оксо-4(п-толил)-2-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)бутан-2-ил)ацетамид: трихлорацетонитрил (0,02 мл, 0,17 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 1 (20 мг, 0,08 ммоль) и трифенилфосфина (76 мг, 0,29 ммоль) в DCM (1,5 мл) и перемешивали при rt в течение 1,5 ч. Затем добавляли раствор промежуточного соединения 2 (25 мг, 0,06 ммоль) в DCM (0,5 мл) с последующим добавлением пиридина (0,014 мл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение ночи, концентрировали и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18 колонка/градиент от 10:90:0,1 до 90:10:0,1 ACN -H2O-TFA) с получением 1А (16 мг, 40,8%). МС (m/z) [M+H]+ 680.
IB. ^)-3-(4-(4-Метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-Ш-тетразол-1-ил)-4-(п-толил)-6-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-6-(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(Ш)-он: этоксид натрия (0,03 мл, 0,07 ммоль) добавляли к раствору 1А (16 мг, 0,02 ммоль) в EtOH (0,6 мл) и перемешивали при rt в течение 2 ч. Смесь разводили при помощи DCM, промывали при помощи 1н. HCl, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного 1В (13,5 мг, 87%). МС (m/z) [M+H]+ 662.
Пример 1.
^)-3-(5-Оксо-4,5-дигидро-Ш-тетразол-1 -ил)-4-(п-толил)-6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-дигидропиридин-2(Ш)-он: раствор 1В (8 мг, 0,012 ммоль) и аммоний-церия нитрата (66,3 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при rt в течение 3 ч, разводили при помощи EtOAc, промывали водой, сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С 18 колонка/градиент от 10:90:0,1 до 90:10:0,1 MeOHH2O-TFA) с получением соединения примера 1 (5,3 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z) [M+H]+ 542. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,16 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,06 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 8,9 Гц, 2H), 4,06 (t, J = 5,9 Гц, 2H), 3,80 (br. s., 1H), 3,54 (d, J = 17,6 Гц, 1H), 2,392,28 (m, 5H), 2,14-2,04 (m, 2H).
Приведенные далее примеры в табл. 2 получали аналогично примеру 1.
Таблица 2
Пример Структура и название Аналитические данные
2 СН3 *Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (d, J = 7,1
N^N 1 м NH хЮАА ΓΎ% Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 7,6 Гц,
2Н), 7,10-7,02 (m, 2Н), 6,96 (d,
ΗΖϊΑ° ° (S)-3 -(5 -оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 ил)-4-(п-толил)-6-(4-((6,6,6трифторгексил)окси)фенил)-6- J = 8,8 Гц, 2Н), 4,01 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,80 (d, J = 16,4 Гц, 1Н), 3,52 (d, J = 17,6 Гц, 1Н), 2,34 (s, ЗН), 2,22-2,05 (m, 2Н),
(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он 1,84 (quin, J = 6,7 Гц, 2Н), 1,72-1,55 (m, 4Н). МС (ESI) m/z: 570,4 (М+Н)+.
- 30 030561
3 ОСН3 *H ЯМР (400 МГц,
хлороформ-d) δ 7,46 (d, J = 8,4
N=N JL N /NH F3C^y X 0 рзС H (8)-4-(4-метоксифенил)-3-(5-оксо-4,5дигидро-1 Н-тетразол-1-ил)-6-(4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он Гц, 2H), 7,16-7,10 (m, 2Н), 6,98-6,93 (m, 2Н), 6,88-6,82 (m, 2Н), 6,77-6,62 (m, IH), 4,04 (t, J = 5,8 Гц, 2H), 3,89-3,70 (m, 4H), 3,52 (d, J = 17,2 Гц, IH), 2,39-2,25 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H). MC (ESI) m/z: 558,4 (M+H)+.
4 F3C^^ ochf2 N=N JL N /NH _'θγΐ,,,.Ρϊ τ " F3C H 0 *H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 7,13-7,06 (m, 2Н), 6,97 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,49 (br. s.,
(S)-4-(4-(fl ифторметокси)фенил)-3 -(5оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6-(4((6,6,6-трифторгексил)окси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он IH), 6,52 (t, J = 73,7 Гц, IH), 4,00 (t, J = 6,3 Гц, 2H), 3,77 (br. s., IH), 3,50 (d, J = 17,6 Гц, IH), 2,22-2,05 (m, 2H), 1,891,79 (m, 2H), 1,77-1,51 (m, 4H). MC (ESI) m/z: 622,4 (M+H)+.
5 OCHg *H ЯМР (500 МГц, DMCO-d6)
ii δ 7,58 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,20
N-N M NH (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,01-6,88
Λτ Ύ (m, 4H), 3,99 (t, J = 5,9 Гц,
F3C^^ 2H), 3,92-3,77 (m, IH), 3,75 (s,
(8)-4-(4-метоксифенил)-3-(5-оксо-4,5дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6-(4-((6,6,6трифторгексил)окси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он 3H), 3,73-3,61 (m, IH), 2,322,19 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,59-1,44 (m, J = 13,8, 7,2, 7,2 Гц, 4H). MC (ESI) m/z: 586,2 (M+H)+.
- 31 030561
6 /-Pr /г" Y n-Л F 1 Μ ΝΗ π ί f3c^ W;kX0 ° F3C Η (S)-6-(2-<J)Top-4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-4-(1-изопропил1 Н-пиразол-3 -ил)-3 -(5 -оксо-4,5 -д игидро1Н-тетразол-1-ил)-6-(трифторметил)-5,6д игидропирид ин-2( 1 Н)-он *Н ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,85 (br. S., 1H), 7,59-7,49 (m, 1H), 6,90 (d, J = 13,1 Гц, 2H), 6,24-6,02 (m, 1H), 4,57-4,42 (m, 1H), 4,28 (t, J = 15,6 Гц, 1H), 4,11-4,02 (m 2H), 3,79-3,61 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,0-1,88 (m., 2H), 1,47-1,25 (m, 6H). MC (ESI) m/z: 578,3 (M+H)+.
7 Р G N γ N=N F 1 м NH /ЮЮТ ΓΎ Т F3C^ W'"kA0 ° F3C Η (S)-4-( 1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)6-(2-фтор-4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-3 -(5 -оксо-4,5 дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он Ή ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,91 (br. s., 1H), 7,66-7,50 (m, 1H), 7,03-6,85 (m, 2H), 6,01 (d, J = 16,8 Гц, 1H), 4,40-4,22 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 4,00-3,60 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,04-1,92 (m 2H), 1,090,98 (m, 4H). MC (ESI) m/z: 576,3 (M+H)+.
8 Р ΓΝ' V n'n' .F 1 Μ NH F3C^ W'"kX0 ° F3C Η (S)-4-( 1 -циклобутил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6(2-фтор-4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)3 -(5 -оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)6-(трифторметил)-5,6-дигидропирид ин2(1Н)-он Ή ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,78 (br. s., 1H), 7,51-7,41 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,02 (d, J = 28,1 Гц, 1H), 5,99 (br. s., 1H), 4,83-4,71 (m, 1H), 4,284,12 (m, 1H), 4,00 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 3,71-3,52 (m, 1H), 2,382,23 (m, 6H), 1,901-1,80 (m 2H), 1,78-1,65 (m, 2H). MC (ESI) m/z: 590,3 (M+H)+.
- 32 030561
9 СН2СН3 г” V n=n 3 AZA0 (S)-4-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-(2фтор-4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-3(5 -оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он Ή ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,81 (br. S., 1H), 7,58-7,48 (m, 1H), 6,97-6,80 (m, 2H), 5,97 (d, J = 27,5 Гц, 1H), 4,34-4,22 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6,7 Гц, 2H), 4,06 (t, J = 5,5 Гц, 2H), 3,793,61 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,98-1,88 (m., 2H), 1,34 (t, J = 6,0 Гц, ЗН). MC (ESI) m/z: 564,2 (M+H)+.
10 z/-Pr *H ЯМР (500 МГц, DMCO-de)
А An m-N δ 7,85 (s, 1H), 7,60-7,51 (m,
.F 1 м ΝΗ 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,08 (d,
J = 32,3 Гц, 1H), 4,56-4,46 (m,
F3C Η 1H), 4,36-4,20 (m, 1H), 3,81-
(8)-6-(2-φτορ-4-(5,5,5- 3,62 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,6 Гц,
трифторпентил)фенил)-4-( 1 -изопропил- 2H), 2,34-2,21 (m, 2H), 1,72-
1 Н-пиразол-3 -ил)-3 -(5 -оксо-4,5 -д игидро- 1,59 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 2H),
1Н-тетразол-1-ил)-6-(трифторметил)-5,6- 1,39-1,32 (m, 6H). MC (ESI)
д игидропирид ин-2( 1 Н)-он m/z: 576,6 (M+H)+.
11 <] *H ЯМР (500 МГц, DMCO-de)
δ 7,79 (br. S., 1H), 7,52-7,43 (m,
A N 1H), 7,15-6,99 (m, 2H), 5,94 (d,
Υ Ν=Ν Г Μ ΝΗ J = 30,52 Гц, 1H), 4,33-4,15 (m,
1H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,76-
< N О F3C н 3,58 (m, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H),
(S)-4-( 1 -(циклопропилметил)-1Н- 2,56 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,26-
пиразол-3-ил)-6-(2-фтор-4-(5,5,5- 2,13 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H),
трифторпентил)фенил)-3 -(5 -оксо-4,5 - 1,47-1,36 (m, 2H), 0,49-0,41 (m,
дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6- 2H), 0,34-0,24 (m, 2H). MC
(трифторметил)-5,6-д игидропиридин- (ESI) m/z: 588,5 (M+H)+.
2(1Н)-он
- 33 030561
12
13
14
15
/-Ви
F3C
F3C Η
(8)-6-(2-фтор-4-(5,5,5трифтор пентил)фенил)-4-(1-изобутил1 Н-пиразол-3 -ил)-3 -(5 -оксо-4,5 -д игидро1Н-тетразол-1-ил)-6-(трифторметил)-5,6д игидропирид ин-2( 1 Н)-он
*Н ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,72 (br. s., IH), 7,50-7,43 (m, IH), 7,12-7,01 (m, 2H), 5,94 (d, J = 32,4 Гц IH), 4,33-4,15 (m, IH), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,743,58 (m, IH), 2,55 (t, J = 7,5 Гц, 2H), 2,24-2,12 (m, 2H), 2,031,93 (m, IH), 1,63-1,52 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H), 0,78-0,70 (m, 6H). MC (ESI) m/z: 590,5 (M+H)+.
CH2CH3
F3C
F3C H
(S)-4-( 1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)-6-(2фтор-4-(5,5,5 -трифтор пентил)фенил)-3 (5 -оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он
(S)-4-( 1 -(циклопропилметил)-1Hпиразол-3-ил)-6-(2-фтор-4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-3 -(5 -оксо-4,5 дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он
,/-Bu
(8)-6-(2-фтор-4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-4-(1-изобутил1Н-пиразол-3-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро1Н-тетразол-1-ил)-6-(трифторметил)-5,6д игидропирид ин-2( 1 Н)-он
*Н ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,77 (br. s., IH), 7,57-7,46 (m, IH), 7,17-7,06 (m, 2H), 5,91 (d, J = 15,6 Гц, IH), 4,34-4,18 (m, IH), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,713,51 (m, IH), 2,60 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,30-2,16 (m, 2H), 1,671,56 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, ЗН). MC (ESI) m/z: 562,5 (M+H)+.
*Н ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,80 (s, IH), 7,57-7,45 (m, IH), 6,93-6,80 (m, 2H), 5,97 (d, J = 23,2 Гц, IH), 4,40-4,18 (m, IH), 4,04 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,74-3,58 (m, IH), 2,44-2,30 (m, 2H), 1,981,86 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, IH), 0,55-0,46 (m, 2H), 0,36-0,28 (m, 2H). MC (ESI) m/z: 590,5 (M+H)+.
*Н ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,79 (s, IH), 7,59-7,45 (m, IH), 6,99-6,81 (m, 2H), 5,95 (d, J = 24,4 Гц, IH), 4,38-4,21 (m, IH), 4,07 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,65 (d, J = 17,4 Гц, IH), 2,47-2,32 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, IH), 1,93 (br. s., 2H), 0,87-0,75 (m, 6H). MC (ESI) m/z: 592,5 (M+H)+.
- 34 030561
16 8 ΓΝ' \ΛΝ Μ γ νΧ F 1 Μ ΝΗ χύ ΛΑ f3c^ νχ ο F3C Η (S)-4-( 1 -(циклобутил метил)-1 Н-пиразол3-ил)-6-(2-фтор-4-(4,4,4трифторбутокси)фенил)-3 -(5 -оксо-4,5 дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропиридин2(1Н)-он Щ ЯМР (500 МГц, DMCO-d6) δ 7,71 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 1H), 6,91-6,76 (m, 2H), 5,93 (d, J = 25,0 Гц, 1H), 4,31-4,17 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3,72-3,53 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,412,26 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H). MC (ESI) m/z: 604,6 (M+H)+.
17 F3C^_ [Tj АА NX 4-ч 1 Μ ΝΗ а Λα ΑΤΑ ° F3C Η (S)-3 -(5 -оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 ил)-4-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)6-(1-(7,7,7-трифтор гептил)-1 Н-пиразол4-ил)-6-(трифторметил)-5,6д игидропирид ин-2( 1 Н)-он Ή ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (br. s., 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,71-3,58 (m„ 4H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,86-1,58 (m, 6H), 1,43-1,33 (m, 2H), 1,331,24 (m, 2H), 1,21-1,08 (m, 2H). MC (ESI) m/z: 598,6 (M+H)+.
- 35 030561
18 н3с /=0 Y ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,60 (d, J =
0 N^N 1 N zNH рзс 0 F3C H 3,96 Гц, 1Н), 7,44 (br. s., 2H), 7,33 (d, J = 3,08 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 8,80 Гц, 2H), 4,01 (t, J = 5,83 Гц, 2H), 3,78-3,94 (m, 1H),
(S)-4-(5 -ацетилтиофен-2-ил)-3 -(5 -оксо- 3,63-3,76 (m, 1H), 2,53 (s, 3H),
4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6-(4- 2,22-2,40 (m, 2H), 1,99-2,10 (m,
(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6- 2H). MC (ESI) m/z: 576,3
(трифтор метил)-5,6-д игидропир идин2(1Н)-он (M+H)+.
19 н3с 'Η ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ)
7-°н δ 7,67 (dd, J = 3,96, 14,53 Гц,
Q n=n 1H), 7,51-7,63 (m, 2H), 7,00-
JL N /NH f =YY.....lX 1 F3C Η ° 7,05 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,02 Гц, 2H), 4,93-5,03 (m, 1H), 4,05 (t, J = 6,05 Гц, 2H), 3,75-4,02
(6S)-4-(5 -(1 -гидроксиэтил )тиофен-2-ил)- (m, 2H), 2,27-2,44 (m, 2H),
3-(5 -оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)6-(4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропир идин2(1Н)-он (смесь диастереоизомеров) 1,94-2,08 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 3H). MC (ESI) m/z: 578,3 (M+H)+.
20 5 А An n Ή ЯМР (500 МГц, DMCO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,35-7,22 (m, 2H), 6,19-
6,01 (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,35-
F3C А 2,16 (m, 2H), 1,63 (quin, J = 7,3
(S)-4-( 1 -(циклопропилметил)-1 Η- Гц, 2H), 1,48 (d, J = 3,4 Гц,
пиразол-3 -ил)-3 -(5 -оксо-4,5 -дигидро-1Н- 2H), 1,26-1,12 (m, 1H), 0,51 (d,
тетразол-1 -ил)-6-(трифторметил)-6-(4- J = 7,6 Гц, 2H), 0,35 (br. s.,
(5,5,5 -трифторпентил)фенил)-5,6- 2H). MC (ESI) m/z: 570,2
д игидропирид ин-2( 1 Н)-он (M+H)+.
- 36 030561
21 chf2 Ή ЯМР (500 МГц, DMCO) δ
ΙΙΊ 7,64-7,47 (m, 3Η), 7,32 (d, J =
7,6 Гц, 2Η), 7,16-6,82 (ш, ЗН),
F3C-^ У 1 м νη Д Ί 4,08 (br. s., 2H), 4,00-3,75 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 16,5, 11,0 Гц,
F3C Η 2H), 1,92 (d, J = 7,0 Гц, 2H).
(8)-4-(4-(дифторметил)фенил)-6-(2-фтор4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-3-(5оксо-4,5 -дигидро-1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)6-(трифторметил)-5,6-дигидропиридин- MC (ESI) m/z: 596,1 (M+H)+.
2(1Н)-он
22 Л M ЯМР (500 МГц, DMCO-de) δ 7,85 (s, 1H), 7,49 (t, J = 9,2
V ν=ν, Гц, 1H), 6,96-6,81 (m, 2H),
F3C^~ Ε 1 Μ NH F3C Η 4,56-4,39 (m, 1H), 4,06 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 3,91-3,71 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 2H), 2,20 (br. s.,
(8)-4-(5-циклопропилтиазол-2-ил)-6-(2фтор-4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил)-3(5 -оксо-4,5 -дигидро-1 Н-тетразол-1 -ил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропир идин- 1H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 0,74 (d, J = 4,3 Гц, 2H). MC (ESI) m/z: 593,1 (M+H)+.
2(1Н)-он
23 F3C^X" H3C YS n-n JL N /NH oof).....fVΎ 1H ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) δ 7,53-7,69 (m, ЗН), 6,98 (d, J = 8,80 Гц, 2H), 6,88-6,94 (m, 1H), 4,05 (t, J = 5,94 Гц, 2H), 3,744,02 (m, 2H). 2,81 (dq, J = 2,97,
F3C H 7,45 Гц, 2H), 2,28-2,43 (m, 2H),
(S)-4-(5 -этилтиофен-2-ил)-3 -(5 -оксо-4,5 - 1,96-2,06 (m. 2H), 1,20-1,27 (m,
дигидро- 1 Н-тетразол-1-ил)-6-(4-(4,4,4- 3H). MC (ESI) m/z: 562,1
трифторбутокси)фенил)-6(трифторметил)-5,6-д игидропир идин- (M+H)+.
2(1Н)-он
24 н3с 1H ЯМР (400 МГц, метанолЛц)
ί=\ δ 7,49-7,65 (m, 1H), 7,34-7,40
V ν=ν (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,53, 7,15
/С| 1 Μ NH Гц, 1H), 6,98 (ddd, J = 2,53,
F3C-^ 6,33, 8,75 Гц, 1H), 6,86 (t, J =
Η Η 3,63 Гц, 1H), 5,37 (ddd, J =
(8)-6-(2-хлор-4-(4,4,4- 5,94, 8,31, 12,16 Гц, 1H), 4,02-
трифторбутокси)фенил)-4-(5- 4,10 (m, 2H), 3,55 (td, J = 6,38,
этилтиофен-2-ил)-3 -(5 -оксо-4,5 -дигидро- 16,95 Гц, 1H), 3,32-3,36 (m,
1 Н-тетразол-1-ил)-5,6-д игидропир ид ин- 1H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,28-
2(1Н)-он 2,43 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,37 Гц, ЗН). MC (ESI) m/z: 528,1 (M+H)+.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение с формулой (IIb), (IId) или (IIe)
    - 37 030561
    или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой
    R2 независимо выбран из CF3 и CH3;
    R6 независимо выбран из галогена, C1-4-алкила, замещенного 0-1 ОН, C1-4-алкокси, C1-4галогеналкокси, СО^^-алкила) и -(CH2)0-1-С3-4-циклоалкила;
    Rb независимо выбран из -(CHz^CFs, -(CH^CFzCFs, -OCCHz^CFs и -OCCH^CFzCFs;
    Re, в каждом случае независимо, выбран из C1-4-алкила, -(CH2)1-6CF3 и -(CH2)0-1-С3-4-циклоалкила;
    Rg независимо представляет собой галоген.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение выбрано из
    - 38 030561
    или его энантиомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью MGAT2, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1, 2.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1, 2, где соединение характеризуется IC50 значениями hMGAT2 <1 мкМ, полученными с помощью ЖХ/МС анализа MGAT2.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1, 2, где соединение характеризуется IC50 значениями hMGAT2 <0,5 мкМ, полученными с помощью ЖХ/МС анализа MGAT2.
    - 39 030561
  6. 6. Соединение по любому из пп.1, 2, где соединение характеризуется IC50 значениями hMGAT2 <0,l мкМ, полученными с помощью ЖХ/МС анализа MGAT2.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 2 и ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP4).
EA201691670A 2014-03-07 2015-03-05 Тетразолон-замещенные дигидропиридиноновые ингибиторы mgat2 EA030561B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461949490P 2014-03-07 2014-03-07
PCT/US2015/018870 WO2015134699A1 (en) 2014-03-07 2015-03-05 Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691670A1 EA201691670A1 (ru) 2016-12-30
EA030561B1 true EA030561B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=52686513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691670A EA030561B1 (ru) 2014-03-07 2015-03-05 Тетразолон-замещенные дигидропиридиноновые ингибиторы mgat2

Country Status (31)

Country Link
US (6) US9688656B2 (ru)
EP (1) EP3114120B1 (ru)
JP (1) JP6449919B2 (ru)
KR (1) KR102336371B1 (ru)
CN (1) CN106061968B (ru)
AU (1) AU2015227140B2 (ru)
BR (1) BR112016019487B1 (ru)
CA (1) CA2941951C (ru)
CL (1) CL2016002238A1 (ru)
CY (1) CY1121746T1 (ru)
DK (1) DK3114120T3 (ru)
EA (1) EA030561B1 (ru)
ES (1) ES2719713T3 (ru)
HR (1) HRP20190668T1 (ru)
HU (1) HUE044272T2 (ru)
IL (1) IL247592B (ru)
LT (1) LT3114120T (ru)
MA (1) MA39335B1 (ru)
MX (1) MX2016011223A (ru)
MY (1) MY176921A (ru)
NZ (1) NZ724890A (ru)
PE (1) PE20161369A1 (ru)
PH (1) PH12016501517B1 (ru)
PL (1) PL3114120T3 (ru)
PT (1) PT3114120T (ru)
RS (1) RS58740B1 (ru)
SG (1) SG11201607393XA (ru)
SI (1) SI3114120T1 (ru)
TR (1) TR201906325T4 (ru)
WO (1) WO2015134699A1 (ru)
ZA (1) ZA201606174B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
SI3114120T1 (sl) * 2014-03-07 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolon-substituirani dihidropiridinon mgat2 inhibitorji
WO2015191681A2 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridinones as mgat2 inhibitors
CN105218518B (zh) * 2015-09-15 2018-01-12 青岛科标检测研究院有限公司 一种可用于制备供热采暖系统清洗剂的化合物及其制备方法
WO2017069224A1 (ja) * 2015-10-22 2017-04-27 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有するスピロ環誘導体
JPWO2017110841A1 (ja) * 2015-12-21 2018-10-11 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体
JP2020158390A (ja) * 2017-06-20 2020-10-01 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
AU2020207716A1 (en) 2019-01-11 2021-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Dihydropyrazolopyrazinone derivative having MGAT2 inhibitory activity
WO2023038039A1 (ja) * 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
EP4201923A1 (en) 2021-12-23 2023-06-28 Karl-Franzens-Universität Graz 5-substituted 2,3-dihydropyridin-4-ones and process for preparing the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130143843A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone mgat2 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US20100016365A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-piperidines
EP3004059B1 (en) 2013-05-29 2017-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
SI3114120T1 (sl) 2014-03-07 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolon-substituirani dihidropiridinon mgat2 inhibitorji
WO2015134701A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130143843A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone mgat2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA201691670A1 (ru) 2016-12-30
SI3114120T1 (sl) 2019-04-30
HRP20190668T1 (hr) 2019-06-14
TR201906325T4 (tr) 2019-05-21
PH12016501517A1 (en) 2017-02-06
US20180370945A1 (en) 2018-12-27
KR102336371B1 (ko) 2021-12-06
IL247592B (en) 2018-12-31
US11479538B2 (en) 2022-10-25
US20170260159A1 (en) 2017-09-14
MA39335B1 (fr) 2019-12-31
CA2941951C (en) 2021-11-16
BR112016019487A2 (ru) 2017-08-15
PL3114120T3 (pl) 2019-08-30
CA2941951A1 (en) 2015-09-11
EP3114120B1 (en) 2019-02-13
US9896431B2 (en) 2018-02-20
ZA201606174B (en) 2018-05-30
AU2015227140B2 (en) 2019-01-24
US10093650B2 (en) 2018-10-09
CN106061968A (zh) 2016-10-26
JP6449919B2 (ja) 2019-01-09
US9688656B2 (en) 2017-06-27
KR20160120789A (ko) 2016-10-18
CY1121746T1 (el) 2020-07-31
WO2015134699A1 (en) 2015-09-11
DK3114120T3 (da) 2019-05-20
US20170015648A1 (en) 2017-01-19
ES2719713T3 (es) 2019-07-12
EP3114120A1 (en) 2017-01-11
RS58740B1 (sr) 2019-06-28
SG11201607393XA (en) 2016-10-28
US20200095221A1 (en) 2020-03-26
US10329273B2 (en) 2019-06-25
JP2017508794A (ja) 2017-03-30
AU2015227140A1 (en) 2016-10-20
US10538505B2 (en) 2020-01-21
HUE044272T2 (hu) 2019-10-28
MY176921A (en) 2020-08-26
PT3114120T (pt) 2019-05-08
MX2016011223A (es) 2016-11-30
US20190263776A1 (en) 2019-08-29
CN106061968B (zh) 2020-03-27
LT3114120T (lt) 2019-05-10
MA39335A1 (fr) 2017-09-29
CL2016002238A1 (es) 2017-03-03
US20180127394A1 (en) 2018-05-10
PH12016501517B1 (en) 2017-02-06
NZ724890A (en) 2019-11-29
BR112016019487B1 (pt) 2023-01-17
PE20161369A1 (es) 2016-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10966967B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinone MGAT2 inhibitors
US11479538B2 (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
US9856244B2 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
US9822074B2 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM