RS58740B1 - Tetrazolonom supstituisani dihidropiridinonski mgat2 inhibitori - Google Patents

Tetrazolonom supstituisani dihidropiridinonski mgat2 inhibitori

Info

Publication number
RS58740B1
RS58740B1 RS20190436A RSP20190436A RS58740B1 RS 58740 B1 RS58740 B1 RS 58740B1 RS 20190436 A RS20190436 A RS 20190436A RS P20190436 A RSP20190436 A RS P20190436A RS 58740 B1 RS58740 B1 RS 58740B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently selected
compound
phenyl
occurrence
substituted
Prior art date
Application number
RS20190436A
Other languages
English (en)
Inventor
Saleem Ahmad
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52686513&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58740(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS58740B1 publication Critical patent/RS58740B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava zahteva prioritet od američke privremene prijave sa serijskim br.
61/949,490, podnete 7. marta, 2014.
OBLAST TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova tetrazolonom supstituisana dihidropiridinonska jedinjenja, i njihove analoge, koji su MGAT2 inhibitori, kompozicije koje ih sadrže, i metode za njihovu primenu, na primer, za lečenje dijabetesa, gojaznosti, dislipidemije i povezanih stanja.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0003] Prevalenca gojaznosti i dijabetesa se povećava alarmantnom brzinom. Prema SZO u 2008, 70% američke populacije odraslih je imalo prekomernu težinu, a među njima 33% je bilo gojazno. Paralelno sa eksplozivnim brojem ljudi koji imaju prekomernu težinu i postaju gojazni, u 2008, procenjeno je da je 12.3% američke populacije imalo povišenu glukozu u krvi [http://www.who.int/diabetes/facts/en/]. Epidemija gojaznosti/dijabetesa nije jedinstvena za SAD. Prema SZO (informator br. 312, septembar 2012), 347 miliona ljudi širom sveta ima dijabetes. Lečenje gojaznosti i poboljšanje glikemijske kontrole efikasno i bezbedno, ostaju glavni izazovi za modernu medicinu.
[0004] Monoacilglicerol aciltransferaza 2 (MGAT2) se pojavila kao privlačan cilj za lečenje gojaznosti i dijabetesa tipa II [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. MGAT2 je visoko i selektivno eksprimiran u tankom crevu gde vrši ključnu ulogu u monoacilglicerolputu za apsorpciju dijetetskih masti. Kada se unese dijetetska mast, lipaza pankreasa vari trigliceride u slobodne masne kiseline i 2-monoacilglicerol, koje apsorbuju crevni epitelni enterociti. Jednom unutar enterocita, slobodne masne kiseline i 2-monoacilglicerol se koriste kao sastavni blokovi za ponovnu sintezu triglicerida pomoću dva uzastopna koraka acilovanja; prvo pomoću MGAT a onda pomoću DGAT enzimskih reakcija. Trigliceridi su zatim inkorporisani u hilomikrone i izlučeni u limfu da bi se koristili kao izvor energije za telo. MGAT2 nokaut miševi pokazuju zdrav metabolički fenotip i pokazuju otpornost na gojaznost izazvanu visoko-masnom ishranom, poboljšanje u insulinskoj osetljivosti i smanjenje akumulacije masti u jetri i masnom tkivu. Dodatno, genetska delecija MGAT2 proizvodi miševe sa povećanim nivoima GLP1 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Uzeti zajedno, ovi podaci pokazuju da MGAT2 inhibitori obećavaju da će lečiti metaboličke poremećaje kao što su gojaznost, tip II dijabetesa i dislipidemiju. US 2013/143843 stavlja na uvid javnosti MGAT2 inhibitore pogodne za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.
REZIME PREDMETNOG PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak obezbeđuje tetrazolonom supstituisana dihidropiridinonska jedinjenja, i njegove analoge, koji su korisni kao MGAT2 inhibitori, uključujući njihove stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfe, ili solvate.
[0006] Predmetni opis takođe obezbeđuje procese i intermedijere za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihovih stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli, polimorfa, ili solvata.
[0007] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, polimorfe, ili solvate.
[0008] Jedinjenja pronalska mogu biti primenjena u lečenju više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2, kao što su dijabetes, gojaznost, dislipidemija i povezana stanja, kao što su mikrovaskularne i makrovaskularne komplikacije povezane sa dijabetesom, kardiovaskularne bolesti, metabolički sindrom i njegova komponentna stanja, poremećaji metabolizma glukoze i lipida i druga oboljenja.
[0009] Jedinjenja pronalska mogu biti primenjena u terapiji.
[0010] Jedinjenja pronalska mogu biti primenjena za proizvodnju leka za lečenje više bolesti ili poremećaj povezanih sa MGAT2.
[0011] Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena samostalno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa.
[0012] Ostale karakteristike i prednosti pronalska će biti očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. JEDINJENJA PRONALASKA
[0013] U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje formule (I):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, gde:
prsten A je nezavisno 5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; gde navedeni fenil i heteroaril su supstituisani sa 0-1 R<6>i 0-2 R<7>;
R<1>je nezavisno izabrano od: -(CH2)m-(C3-6karbociklus supstituisan sa 0-2 R<b>i 0-2 R<g>), -(CH2)m-(5-do 6-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; gde navedeni heteroaril je supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>), i (C1-12ugljovodonični lanac supstituisan sa 0-3 R<a>; gde navedeni ugljovodonični lanac može biti ravan ili razgranat, zasićen ili nezasićen);
R<2>je nezavisno izabrano od: C1-4alkil, C3-4cikloalkil, i C1-4haloalkil;
R<3>je nezavisno izabrano od: H, F, C1-4alkil i CN;
R<4>je nezavisno izabrano od: H, F, i C1-4alkil;
R<3>i R<4>mogu biti kombinovani sa atomom ugljenika za koji su vezani da bi formirali 3-do 6-očlani karbociklus;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-6alkil supstituisan sa 0-2 R<h>, C1-4alkoksi, C1-
4haloalkil, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), -(CH2)m-C3-6karbociklus, -(CH2)m-NR<f>R<i>, CN, OR<i>, SR<i>, i (4- do 6-očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O, i S);
R<7>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
alternativno, R<6>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, se kombinuju da formiraju 5- do 6-očlani karbociklični prsten ili 5- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži atome ugljenika i 1-3 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O, i S; gde navedeni heterociklus je supstituisan sa 0-2 R<g>;
R<a>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, OH, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkil, C1-6haloalkoksi, N(C1-4alkil)2, COOH, i -(CH2)n-R<c>;
R<b>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, OH, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkil, C1-10haloalkoksi, C1-10alkiltio, C1-10haloalkiltio, N(C1-4alkil)2, -CONH(C4-20alkil), -CONH(C4-20haloalkil), -O(CH2)sO(C1-6alkil), -O(CH2)sO(C1-6haloalkil), R<c>, i -(CH2)n-(O)t-(CH2)mRc;
R<c>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>, C3-6cikloalkenil supstituisan sa 0-2 R<d>, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 R<d>), i (5- do 6-očlani heterociklus koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatome izabrane od N, NR<e>, O, i S; gde navedeni heterociklus je supstituisan sa 0-2 R<d>);
R<d>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, OH, CN, NO2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, tetrazolil, OBn i fenil;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: H, C1-8alkil, C1-8haloalkil, -(CH2)n-C3-6karbocikl, CO(C1-4alkil) i COBn;
R<f>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: H i C1-4alkil;
R<g>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
R<h>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: OH, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;
R<1>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C3-4cikloalkil i fenil;
n, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 0 ili 1;
m, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4;
s, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 1, 2, ili 3; i
t, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 0 ili 1.
[0014] Takođe opisana su jedinjenja formule (I) gde je prsten A fenil.
[0015] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima prvog aspekta, gde:
R<1>je nezavisno izabrano od: (C3-6karbociklus supstituisan sa 0-2 R<b>i 0-2 R<g>), i (5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-4 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; gde navedeni heteroaril je supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>);
R<3>je nezavisno izabrano od: H, F, C1-4alkil i CN;
R<4>je nezavisno izabrano od: H, F, i C1-4alkil;
R<b>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkil, C1-10haloalkoksi, C1-10alkiltio, C1-10haloalkiltio, N(C1-4alkil)2, -CONH(C4-20alkil), -CONH(C4-20haloalkil), -O(CH2)sO(C1-6alkil), -O(CH2),O(C1-6haloalkil), R<c>, i -(CH2)n-(O)t-(CH2)mR<c>; i
R<d>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, tetrazolil, OBn i fenil.
[0016] U trećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima prvog ili drugog aspekta, gde:
prsten A je nezavisno izabran od pirolil, tienil, tiazolil, pirazolil, piridil, i pirimidinil; gde je svaki segment prstena supstituisan sa 0-1 R<6>i 0-2 R<7>; i
alternativno, R<6>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, se kombinuju da bi formirali 6-očlani karbociklični prsten.
[0017] Takođe opisana su jedinjenja formule (I) gde prsten A je fenil.
[0018] U četvrtom aspektu, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje formule (I), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde: prsten A je nezavisno izabran od:
R<1>je nezavisno izabrano od: (fenil supstituisan sa 1 R<b>i 0-2 R<g>), i (5-očlani heteroaril koji sadrži atome ugljenika i 1-2 heteroatoma izabrana od N, NR<e>, O i S; gde navedeni heteroaril je supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>);
R<2>je nezavisno izabrano od: C1-4alkil i C1-4haloalkil;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-6alkil sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, i -(CH2)0-1-C3-6cikloalkil;
R<7>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil i C1-4alkoksi;
alternativno, R<6>i R<7>, zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani, se kombinuju da bi formirali 6-očlani karbociklični prsten;
R<b>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, C1-8alkil, C1-8alkoksi, C1-8haloalkil, C1-10haloalkoksi, i fenoksi;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C1-6alkil, C1-8haloalkil, i -(CH2)n-C3-6karbocikl; i
R<g>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
[0019] Takođe opisana su jedinjenja formule (I) gde je prsten A
[0020] U petom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IIb), (IId), ili (IIe). Takođe opisana su jedinjenja formule (IIa) i (IIc).
ili njihov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde:
R<1>je nezavisno izabrano od:
R<2>je nezavisno izabrano od: CF3i CH3;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil;
R<b>je nezavisno izabrano od: -(CFF2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3, i -O(CH2)1-4CF2CF3;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C1-4alkil, -(CH2)1-6CF3, i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; i
R<g>je nezavisno halogen.
[0021] U drugom aspektu, predmetni opis obezbeđuje jedinjenje formule (IIa):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde:
R<1>je nezavisno izabrano od:
R<2>je nezavisno izabrano od: CF3i CH3;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil;
R<b>je nezavisno izabrano od: -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3, i -O(CH2)1-4CF2CF3;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C1-4alkil, -(CH2)1-6CF3, i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; i
R<g>je nezavisno halogen.
[0022] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IIb):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde:
R<1>je nezavisno izabrano od:
R<2>je nezavisno izabrano od: CF3i CH3;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil;
R<b>je nezavisno izabrano od: -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3, i -O(CH2)1-4CF2CF3;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C1-4alkil, -(CH2)1-6CF3, i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; i
R<g>je nezavisno halogen.
[0023] U drugom aspektu, predmetni opis obezbeđuje jedinjenje formule (IIc):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde:
R<1>je nezavisno izabrano od:
R<2>je nezavisno izabrano od: CF3i CH3;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil;
R<b>je nezavisno izabrano od: -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3, i -O(CH2)1-4CF2CF3;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C1-4alkil, -(CH2)1-6CF3, i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; i
R<g>je nezavisno halogen.
[0024] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IId):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde:
R<1>je nezavisno izabrano od:
1
R<2>je nezavisno izabrano od: CF3i CH3;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil;
R<b>je nezavisno izabrano od: -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3, i -O(CH2)1-4CF2CF3;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C1-4alkil, -(CH2)1-6CF3, i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; i
R<g>je nezavisno halogen.
[0025] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (IId):
ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde:
R<1>je nezavisno izabrano od:
R<2>je nezavisno izabrano od: CF3i CH3;
R<6>je nezavisno izabrano od: halogen, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil;
R<b>je nezavisno izabrano od: -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3, i -O(CH2)1-4CF2CF3;
R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno izabrano od: C1-4alkil, -(CH2)1-6CF3, i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; i
R<g>je nezavisno halogen.
[0026] U šestom aspektu, predmetni pronalazak uključuje jedinjenje formule (I), ili (IIb), ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat, u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata, gde: R<1>je
Takođe opisana su odgovarajuća jedinjenja formule (IIa) i (IIc).
[0027] U sedmom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od predstavljenih primera ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, polimorf, solvat ili hidrat.
[0028] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano iz bilo kog liste podskupova jedinjenja ili pojedinačno jedinjenje iz predstavljenih primera u okviru obima bilo kog od gore navedenih aspekata.
[0029] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hMGAT2 IC50vrednosti ≤ 1 µM, primenom MGAT2 LCMS testa.
[0030] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hMGAT2 IC50vrednosti ≤ 0.5 µM, primenom MGAT2 LCMS testa.
[0031] U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hMGAT2 IC50vrednosti ≤ 0.1 µM, primenom MGAT2 LCMS testa.
II. DRUGA TEHNIČKA REŠENJA PRONALASKA
[0032] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat.
[0033] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat.
[0034] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegov stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat.
[0035] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje proces za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovog stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata.
[0036] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje intermedijer za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovog stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata.
[0037] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens(e). U poželjnom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, gde dodatni terapijski agens je, na primer, inhibitor dipeptidil peptidaze-IV (DPP4) (na primer član izabran od saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina i alogliptina).
[0038] U još jednom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednom drugačijom vrstom terapijskog agensa.
[0039] Primeri bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću MGAT2 koji mogu biti sprečeni, podešeni ili lečeni prema predmetnom pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, dijabetes, hiperglikemiju, poremećenu toleranciju glukoze, gestacijski dijabetes, insulinsku rezistenciju, hiperinsulinemiju, nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD) uključujući nealkoholni steatohepatitis (NASH), retinopatiju, neuropatiju, nefropatiju, odloženo zarastanje rana, aterosklerozu i njene posledice, abnormalnu funkciju srca, ishemiju miokarda, moždani udar, metabolički sindrom, hipertenziju, gojaznost, dislipidemiju, dislipidemiju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, niski lipoprotein visoke gustine (HDL), visoki lipoprotein niske gustine (LDL), nesrčanu ishemiju, poremećaje lipida, i glaukom.
[0040] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje dijabetesa, hiperglikemije, gestacijskog dijabetesa, gojaznosti, dislipidemije, i hipertenzije, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jednom drugačijom vrstom terapijskog agensa.
1
[0041] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje dijabetesa, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili sa najmanje jednom drugačijom vrstom terapijskog agensa.
[0042] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje hiperglikemije, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili sa najmanje jednom drugačijom vrstom terapijskog agensa.
[0043] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje gojaznosti, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili sa najmanje jednom drugačijom vrstom terapijskog agensa.
[0044] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje dislipidemije, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili sa najmanje jednom drugačijom vrstom terapijskog agensa.
[0045] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje hipertenzije, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samostalno, ili, po izboru, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili sa najmanje jednom drugačijom vrstom terapijskog agensa.
[0046] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u terapiji.
[0047] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za primenu u lečenju više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2.
[0048] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2.
[0049] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje metodu za lečenje više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2, koja obuhvata administraciju pacijentu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine prvog i drugog terapijskog agensa, gde prvi terapijski agens je jedinjenje predmetnog pronalaska. Poželjno, drugi terapijski agens, na primer, inhibitor dipeptidil peptidaze-IV (DPP4) (na primer član izabran od saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina i alogliptina).
[0050] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u lečenju.
[0051] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovani preparat jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u lečenju više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2.
[0052] Kada je poželjno, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih vrsta anti-dijabetičkih agenasa i/ili jednim ili više drugih vrsta terapijskih agenasa koji mogu biti administrirani oralno u istom doznom obliku, u posebnom doznom obliku ili injekcijom. Druga vrsta anti-dijabetskog agensa koja po izboru može biti upotrebljena u kombinaciji sa MGAT2 inhibitorom predmetnog pronalaska može biti jedan, dva, tri ili više anti-dijabetskih agenasa ili antihiperglikemijskih agenasa koji mogu biti administrirani oralno u istom doznom obliku, u posebnom oralnom doznom obliku ili injekcijom da se proizvede dodatna farmakološka dobit.
[0053] Anti-dijabetički agensi primenjeni u kombinaciji sa MGAT2 inhibitorom predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, insulinske sekretagoge ili insulinske senzibilizatore, druge MGAT2 inhibitore, ili druge anti-dijabetičke agense. Ovi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DPP4) (na primer, sitagliptin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin i vildagliptin), bigvanide (na primer, metformin i fenformin), sulfonil uree (na primer, gliburid, glimepirid i glipizid), inhibitore glukozidaze (na primer, akarboza, miglitol), PPAPγ agoniste kao što su tiazolidindioni (na primer, rosiglitazon i pioglitazon), PPAR α/γ dualne agoniste (na primer, muraglitazar, tesaglitazar i aleglitazar), aktivatore glukokinaze, modulatore GPR40 receptora (npr., TAK-875), modulatore GPR119 receptora (na primer, MBX-2952, PSN821, i APD597), inhibitore natrijum-glukoza transportera-2 (SGLT2) (na primer, dapagliflozin, kanagliflozin i remagliflozin), IIβ-HSD-1 inhibitore (na primer MK-0736, BI35585, BMS-823778, i
1
LY2523199), analoge amilina kao što su pramlintid, leptinske signalne modulatore (na primer, metreleptin), i/ili insulin.
[0054] MGAT2 inhibitor predmetnog pronalaska takođe može biti po izboru upotrebljen u kombinaciji sa jednim ili više hipofagijskih i/ili agenasa za mršavljenje kao što su dietilpropion, fendimetrazin, fentermin, orlistat, sibutramin, lorkaserin, pramlintid, topiramat, antagonisti MCHR1 receptora, oksintomodulin, naltrelkson, amilin peptid, modulatori NPY Y5 receptora, modulatori NPY Y2 receptora, modulatori NPY Y4 receptora, cetilistat, modulatori 5HT2c receptora, i slično. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti upotrebljena u kombinaciji sa agonistom receptora za glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1 R), kao što su eksenatid, liraglutid, GPR-1(1-36) amid, GLP-1(7-36) amid, GLP-1(7-37), koji može biti administriran injekcijom, intranazalno, ili pomoću transdermalnih ili bukalnih sredstava.
[0055] MGAT2 inhibitor predmetnog pronalaska može takođe po izboru biti upotrebljen u kombinaciji sa jednom ili više drugih vrsta terapijskih agenasa kao što su DGAT inhibitori, lekovi za snižavanje LDL kao što su statini (inhibitori HMG CoA reduktaze) ili inhibitori apsorpcije holesterola, modulatori PCSK9, lekovi koji povećavaju HDL kao što su CETP inhibitori.
[0056] Predmetni pronalazak može biti sadržan u drugim specifičnim oblicima. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalska navedenih ovde. Podrazumeva se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta zajedno sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da se opišu dodatna tehnička rešenja. Takođe se podrazumeva da je svaki pojedinačni element tehničkog rešenja njegovo nezavisno tehničko rešenje. Osim toga, za bilo koji element tehničkog rešenja se podrazumeva da se kombinuje sa bilo kojim i svim drugim elementima bilo kog tehničkog rešenja da se opiše dodatno tehničko rešenje.
III. HEMIJA
[0057] Kroz celu specifikaciju i priložene patentne zahteve, data hemijska formula ili naziv će obuhvatiti sve njene stereo i optičke izomere i racemate gde takvi izomeri postoje. Izraz "stereoizomer(i)" se odnosi na jedinjenje(a) koje ima identičnu hemijsku strukturu, ali se razlikuju u odnosu na raspored atoma ili grupa u prostoru. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici su u okviru obima pronalska. Izraz "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju svojstvo ne-preklapanja sa svojim likom u ogledalu, dok se izraz "ahiralni" odnosi na molekule koji se mogu preklopiti sa svojim likom u ogledalu.
1
Izrazi "racemska smeša" i "racemat" se odnose na ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, lišene optičke aktivnosti.
[0058] Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostrukih veza, C=N dvostrukih veza, sistemi prstena, i slično takođe mogu biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom. Cis- i trans- (ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici.
[0059] Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala. Svi procesi koji su upotrebljeni da se pripreme jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijeri u njima dobijeni smatraju se delom predmetnog pronalaska. Kada su enantiomerni ili dijastereomerni proizvodi pripremljeni, oni mogu biti razdvojeni uobičajenim metodama, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom.
[0060] U zavisnosti od procesnih uslova finalni proizvodi predmetnog pronalaska su dobijeni bilo u slobodnom (neutralnom) ili u obliku soli. I slobodni oblik i soli ovih finalnih proizvoda su u okviru obima pronalska. Ako je tako poželjno, jedan oblik jedinjenja može biti pretvoren u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina može biti pretvorena u so; so može biti pretvorena u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može biti razdvojena u pojedinačne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodan oblik ili njihove soli, mogu postojati u više tautomernih oblika, u kojima su atomi vodonika transportovani u druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su shodno tome preuređena. Trebalo bi razumeti da svi tautomerni oblici, ukoliko mogu postojati, su uključeni u pronalazak.
[0061] Ukoliko nije drugačije naznačeno, za bilo koji heteroatom sa nepopunjenim valencama se podrazumeva da ima atome vodonika dovoljne da se popune valence.
[0062] Kao što je korišćeno ovde, izraz "alkil " ili "alkilen" je namenjeno da obuhvati i razgranate i sa ravanim lancem zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj atoma ugljenika. Za primere, "C1do C12alkil" ili "C1-12alkil " (ili alkilen), je namenjeno da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8C9, C10, C11i C12alkil grupe; "C4do C18alkil " ili "C4-18alkil " (ili alkilen), je namenjeno da obuhvati C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, i C18alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1do C6alkil" ili "C1-6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljovodonika. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom koji je zamenjen sa drugom hemijskom grupom.
1
Alkil grupe kao primeri uključuju, ali nije ograničavajuće na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil). Kada je "C0alkil " ili "C0alkilen" korišćen, namenjeno je da označava direktnu vezu.
[0063] "Alkenil" ili "alkenilen" je namenjeno da obuhvati ugljovodonične lance bilo ravne ili razgranate konfiguracije koji imaju određen broj atoma ugljenika i jednu ili više, poželjno jednu do dve, ugljenik-ugljenik dvostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkenil" ili "C2-6alkenil" (ili alkenilen), je namenjeno da obuhvati C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila obuhvataju, ali nije ograničeno na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3, pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, i 4-metil-3-pentenil.
[0064] "Alkinil" ili "alkinilen" je namenjeno da obuhvati lance ugljovodonika bilo ravne ili razgranate konfiguracije koji imaju jednu ili više, poželjno jednu do tri, ugljenik-ugljenik trostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen), je namenjeno da obuhvati C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.
[0065] Kada je izraz "ugljovodonični lanac" upotrebljen, namenjeno je da obuhvati "alkil", "alkenil" i "alkinil", ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0066] Izraz "alkoksi" ili "alkil oksi" se odnosi na -O-alkil grupu. Na primer, "C1do C6alkoksi" ili "C1-6alkoksi" (ili alkil oksi), je namenjeno da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Alkoksi grupe kao primeri obuhvataju, ali nisu ograničene na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je definisano gore sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanim preko sumpornog mosta; na primer metil-S- i etil-S-.
[0067] "Halo" ili "halogen" obuhvata fluoro, hloro, bromo, i jodo. "Haloalkil " je namenjeno da obuhvata i razgranate i sa ravnim-lancem zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više halogena. Primeri haloalkila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe obuhvataju "fluoroalkil " koji je namenjeno da obuhvata i razgranate i sa ravnim-lancem zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj atoma ugljenika, supstituisane sa 1 ili više atoma fluora.
1
[0068] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" se odnosi na haloalkil grupu kao što je definisano gore sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanim preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1-6haloalkoksi", je namenjeno da obuhvata C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi obuhvataju, ali nije ograničeno na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano gore sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanim preko supornog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-.
[0069] Izraz "cikloalkil" se odnosi na ciklizovane alkil grupe, uključujući mono-, bi- ili policiklične prstenaste sisteme. Na primer, "C3do C6cikloalkil" ili "C3-6cikloalkil" je namenjeno da obuhvati C3, C4, C5, i C6cikloalkil grupe. Cikloalkil grupe kao primeri obuhvataju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što su 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil su obuhvaćene definicijom "cikloalkil". Izraz "cikloalkenil" se odnosi na ciklizovane alkenil grupe. C4-6cikloalkenil je namenjeno da obuhvati C4, C5, i C6cikloalkenil grupe. Cikloalkenil grupe kao primeri obuhvataju, ali nisu ograničene na, ciklobutenil, ciklopentenil, i cikloheksenil.
[0070] Kao što je korišćeno ovde, "karbociklus", "karbociklil", ili "karbociklični ostatak" je namenjeno da označava bilo koji stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-očlani biciklični ili triciklični prsten, svaki od njih može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je pokazano gore, premošćeni prstenovi su takođe obuhvaćeni definicijom karbociklusa (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbociklusi, ukoliko nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, indanil, i tetrahidronaftil. Kada je izraz "karbociklus" upotrebljen, namenjeno je da obuhvati "aril". Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma ugljenika vežu dva ne-susedna atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili više atome ugljenika. Primećeno je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
[0071] Kao što je korišćeno ovde, izraz "biciklični karbociklus " ili "biciklična karbociklična grupa" je namenjeno da označi stabilni 9- ili 10-očlani karbociklični prstenast sistem koji sadrži
1
dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan za drugi prsten; i drugi prsten je 5- ili 6-očlani ugljenični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može biti vezana za svoju bočnu grupu na bilo kom atomu ugljenika što rezultuje u stabilnoj strukturi. Biciklična karbociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na bilo kom ugljeniku ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Primeri bicikličnih karbocikličnih grupa su, ali nisu ograničeni na, naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.
[0072] "Aril" grupe se odnose na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, i naftil. Aril grupe su dobro poznate i opisane, na primer, u Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15. izdanje, J. Wiley & Sons, Inc., Njujork (2007). "C6-10aril" se odnosi na fenil i naftil.
[0073] Izraz "benzil", kao što je korišćeno ovde, se odnosi na metil grupu na kojoj jedan od atoma vodonika je zamenjen sa fenil grupom.
[0074] Kao što je korišćeno ovde, izraz "heterociklus", "heterociklil", ili "heterociklična grupa" je namenjeno da označava stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-očlani policiklični heterociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili potpuno nezasićen, i da sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od N, O i S; i obuhvata bilo koju policikličnu grupu u kojoj bilo koji od gore definisanih heterocikličnih prstenova je spojen sa prstenom benzena. Heteroatomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Heterociklični prsten može biti vezan za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje u stabilnoj strukturi. Heterociklični prstenovi opisani ovde mogu biti supstituisani na atomu ugljenika ili azota ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Azot u heterociklusu može po izboru biti kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S ili O atoma u heterociklsu prelazi 1, onda ti heteroatomi nisu jedan pored drugog. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije više od 1. Kada izraz "heterociklus" je korišćen, namenjeno je da obuhvati heteroaril.
[0075] Primeri heterociklusa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azetidinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil,
2
imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil. Takođe obuhvaćeni su fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koji sadrže, na primer, gore navedene heterocikluse.
[0076] Primeri 5- do 10-očlanih heterociklusa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, izoksazolopiridinil, hinazolinil, hinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, i pirazolopiridinil.
[0077] Primeri 5- do 6-očlanih heterociklusa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, piperazinil, piperidinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, morfolinil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tetrahidrofuranil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil. Takođe obuhvaćeni su fuzionisani prsten i spiro jedinjenja koji sadrže, na primer, gore navedene heterocikluse.
[0078] Kao što je korišćeno ovde, izraz "biciklični heterociklus" ili "biciklična heterociklična grupa" je namenjeno da označi stabilni 9- ili 10-očlani heterociklični prstenast sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-očlani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-očlani heteroaril prsten, 6-očlani heteroaril prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5-ili 6-očlani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen, i sadrži 5-očlani heterociklus, 6-očlani heterociklus ili karbociklus (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada drugi prsten je karbociklus).
[0079] Biciklična heterociklična grupa može biti vezana za njenu bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje u stabilnoj strukturi. Bicikliča heterociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na ugljenikovom ili azotnom atomu ako je rezultujuće jedinjenje stabilno. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu pređe 1, tada ovi heteroatomi nisu jedan pored drugog. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklus nije više od 1.
[0080] Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, hinolinil, izohinolinil, ftalazinil, hinazolinil, indolil, izoindolil, indolinil, 1H-indazolil, benzimidazolil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.
[0081] Kao što je korišćeno ovde, izraz "aromatična heterociklična grupa" ili "heteroaril" je namenjeno da označi stabilne monociklične i policiklične aromatične ugljovodonike što uključuje najmanje jedan heteroatomski prstenov član kao što su sumpor, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe obuhvataju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan (tj., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Heteroatomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani (tj., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2).
[0082] Primeri 5- do 6-očlanih heteroarila obuhvataju, ali nije ograničeno na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil.
[0083] Premošćeni prstenovi su takođe obuhvaćeni definicijom heterociklusa. Premošćen prsten se javlja kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma (tj., C, O, N, ili S) vežu dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Primeri premošćenih prstenova obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Primećeno je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.
[0084] Izraz "suprotni jon" je korišćen da predstavi negativno naelektrisane vrste kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfat ili pozitivno naelektrisane vrste kao što su natrijum (Na+), kalijum (K+), amonijum (RnNHm+ gde n=0-4 i m=0-4) i slično.
[0085] Kada se koristi tačkasti prsten unutar prstenaste strukture, ovo ukazuje da prstenasta struktura može biti zasićena, delimično zasićena ili nezasićena.
[0086] Kao što je korišćeno ovde, izraz "amin zaštitna grupa" označava bilo koju grupu poznatu u oblasti organske sinteze za zaštitu aminskih grupa koja je stabilna na agens za redukciju estara, disupstituisani hidrazin, R4-M i R7-M, nukleofil, agens za redukciju hidrazina, aktivator, jaku bazu, ometajuću aminsku bazu i agens za ciklizaciju. Takve amin zaštitne grupe koje odgovaraju ovim kriterijumima obuhvataju one navedene u Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, Wiley (2007) i The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, tom.3, Academic Press, Njujork (1981). Primeri amin zaštitnih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sledeće: (1) acil vrste kao što su formil, trifluoroacetil, ftalil, i ptoluensulfonil; (2) aromatične karbamatne vrste kao što su benziloksikarbonil (Cbz) i supstituisani benziloksikarbonili, 1-(p-bifenil)-1-metiletoksikarbonil, i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); (3) alifatične karbamatne vrste kao što su tercbutiloksikarbonil (Boc), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, i aliloksikarbonil; (4) ciklične alkil karbamatne vrste kao što su ciklopentiloksikarbonil i adamantiloksikarbonil; (5) alkil vrste kao što su trifenilmetil i benzil; (6) trialkil silan kao što je trimetilsilan; (7) tiol koji sadrži vrste kao što su feniltiokarbonil i ditiasukcinoil; i (8) alkil vrste kao što su trifenilmetil, metil, i benzil; i supstituisane alkil vrste kao što su 2,2,2-trihloroetil, 2-feniletil, i t-butil; i trialkil silanske vrste kao što su trimetilsilan.
[0087] Kao što je ovde navedeno, izraz "supstituisan" označava da najmanje jedan atom vodonika je zamenjen sa ne-vodoničnom grupom, pod uslovom da su uobičajene valence sačuvane i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem. Dvostruke veze prstena, kao što je korišćeno ovde, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).
[0088] U slučajevima u kojima postoje atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima predmetnog pronalaska, oni mogu biti konvertovani u N-okside tretmanom sa oksidacionim agensom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidima) da bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Prema
2
tome, za prikazane i atome azota za koje se traži zaštita se smatra da pokrivaju i prikazani azot i njegove N-oksidne (N→O) derivate.
[0089] Kada se bilo koja promenljiva pojavi više od jednog puta u bilo kojem konstituentu ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako je za grupu pokazano da je supstituisana sa 0-3 R, onda navedena grupa može po izboru biti supstituisana sa do tri R grupe, i pri svakom pojavljivanju R je izabrano nezavisno od definicije za R.
[0090] Kada je veza sa supstituentom prikazana da prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, tada takav supstituent može biti povezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez ukazivanja atoma u kojem je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu.
[0091] Kombinacije supstituentata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ukoliko takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.
[0092] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da označi ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru ispravne medicinske procene, u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja pogodni za primenu bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0093] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da formiraju soli koje su takođe u okviru obima ovog pronalska. Ukoliko nije drugačije naznačeno, pozivanje na inventivna jedinjenja se podrazumeva da uključuje pozivanje na jednu ili više njihovih soli. Farmaceutski prihvatljive soli su poželjne. Međutim, druge soli mogu biti korisne, npr., u koracima izolacije ili prečišćavanja koji mogu biti upotrebljeni prilikom pripreme, i prema tome, su razmatrani u okviru obima pronalaska.
[0094] Kao što je korišćeno ovde, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate jedinjenja koja su ovde stavljena na uvid javnosti gde je osnovno jedinjenje izmenjeno dobijanjem njegovih kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih grupa kao što su amini; i alkalne ili organske soli kiselih grupa kao što su karboksilne kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju uobičajene ne-toksične soli ili kvaternerne amonijumove soli osnovnog jedinjenja formirane, na primer, od ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve uobičajene ne-toksične soli obuhvataju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna, i azotna; i soli dobijene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzoeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etan disulfonska, oksalna, i izetionska, i slično..
[0095] Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetisane iz osnovnog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu grupu uobičajenim hemijskim metodama. Uopšteno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši dva; uopšteno, nevodeni medij kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Liste pogodnih soli se nalaze u Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22. izdanje, Pharmaceutical Press, London, UK (2012).
[0096] Kao dodatak, jedinjenja predmetne objave mogu imati oblike proleka. Bilo koje jedinjenje koje će biti konvertovano in vivo da obezbedi bioaktivni agens (tj., jedinjenje formule I) je prolek. Različiti oblici prolekova su dobro poznati u oblasti. Za primere takvih derivata proleka, videti:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, str. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); i
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), tom 47, Wiley-VCH (2011).
[0097] Jedinjenja koja sadrže karboksilnu grupu mogu da formiraju fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi tako što se hidrolizuju u telu da se dobiju per se jedinjenja sa formulom I. Takvi prolekovi su poželjno administrirani oralno pošto se hidroliza u mnogim slučajevima uglavnom javlja pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može biti primenjena gde je estar per se aktivan, ili u onim slučajevima gde se hidroliza dešava
2
u krvi. Primeri fiziološki hidrolizabilnih estara jedinjenja formule I uključuju C1-6alkil, C1-6alkil benzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1-6alkoksikarboniloksi-C1-6alkil (npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i drugi dobro poznati fiziološki hidrolizabilni estri korišćeni, na primer, u oblasti penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu biti pripremljeni uobičajenim tehnikama poznatim u oblasti.
[0098] Dobijanje prolekova je dobro poznato u oblasti i opisano u, na primer, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Kembridž, UK (drugo izdanje, reprodukovano, 2006); Testa, B. et al., Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Cirih, Švajcarska (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, treće izdanje, Academic Press, San Dijego, CA (2008).
[0099] Predmetni pronalazak je namenjeno da obuhvati sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika obuhvataju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika obuhvataju<13>C i<14>C. Izotopski-obeležena jedinjenja pronalska mogu uopšteno biti pripremljena uobičajenim tehnikama poznatim stručnjacima u oblasti ili procesima analognim onima opisanim ovde, korišćenjem odgovarajućeg izotopski-obelezenog reagensa umesto ne-obeleženog reagensa koji se inače upotrebljava.
[0100] Izraz "solvat" označava fizičko povezivanje jedinjenje ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskih ili neorganskih. Ovo fizičko povezivanje obuhvata vezivanje vodonika. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača inkorporisano u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastarača u solvatu mogu biti prisutni u regularnom rasporedu i/ili neuređenom rasporedu. Solvat može da sadrži ili stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata i fazu rastvora i solvate koji se mogu izolovati. Solvati uzeti kao primer uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode solvatacije su uopšteno poznate u oblasti tehnike.
[0101] Kao što je korišćeno ovde, "polimorf(i)" označavaju kristalni oblik(e) koji imaju istu hemijsku strukturu/kompoziciju ali različit prostorni raspored molekula i/ili jona koji formiraju kristale. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena kao amorfne čvrste
2
supstance ili kristalne čvrste supstance. Liofilizacija može biti upotrebljena da obezbedi jedinjenja predmetnog pronalaska kao čvrstu supstancu.
[0102] Sva merenja su podložna eksperimentalnoj grešci i unutar su razmatranja pronalaska.
[0103] Kada je pronalazak opisan ili okarakterisan bilo kojom tabelom koja je stavljena na uvid javnosti, podrazumeva se da su sve varijacije unutar ograničenja i/ili granica greške eksperimenata i tehnologije razmatrane.
[0104] Skraćenice kao što je korišćeno ovde, su definisane kao što sledi: "1 x" za jednom, "2 x" za dvaput, "3 x" za triput, "°C" za stepen Celzijusov, "eq" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grami, "mg" za miligram ili miligrami, "L" za litar ili litri, "mL" za mililitar ili mililitri, "µL" za mikrolitar ili mikrolitri, "N" za normalni, "M" za molarni, "mmol" za milimol ili milimolovi, "min" za minut ili min, "h" za sat ili h, "st" za sobna temperatura, "RT" za retenciono vreme, "atm" za atmosferski, "psi" za funte po kvadratnom inču (pounds per square inch), "conc." za koncentracija, "aq" za "vodeni", "zas" ili "zasićeni" za zasićeni, "MW" za molekulska težina, "mp" za tačka topljenja, "MS" ili "Mass Spec" za masena spektometrija, "ESI" za elektrosprej jonizaciona masena spektometrija, "HR" za visoka rezolucija, "HRMS" za masena spektrometrija visoke rezolucije, "LCMS" za tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom, "HPLC" za tečna hromatografija pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za reverzno faza HPLC, "TLC" ili "tlc" za tankoslojna hromatografija, "NMR" za nuklearno magnetno rezonantna spektroskopija, "nOe" za spektroskopiju nuklearnog Overhauserovog efekta, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok, "Hz" za herc, i "α", "β", "R", "S", "E", "Z" i "ee" su stereohemijske oznake poznate stručnjacima u oblasti.
Me metil
Et etil
Pr propil
i-Pr izopropil
Bu butil
i-Bu izobutil
t-Bu terc-butil
Ph fenil
Bn benzil
Hex heksani
2
MeOH metanol
EtOH etanol
i-PrOH ili IPA izopropanol
AcOH ili HOAc sirćetna kiselina
Ag2CO3srebro karbonat
AgOAc srebro acetat
CDCl3deuterisani hloroform
CHCl3hloroform
cDNA komplementarna DNK
DCC N,N'-dicikloheksilkarbodiimid DIAD diizopropil azodikarboksilat DMA dimetilamin
DME dimetiletar
DMF dimetil formamid
DMSO dimetil sulfoksid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina EtOAc etil acetat
Et2O dietil etar
AlCl3aluminjum hlorid
Boc terc-butiloksikarbonil CH2Cl2dihlorometan
CH3CN ili CAN acetonitril
Cs2CO3cezijum karbonat
HCl hlorovodonična kiselina H2SO4sumporna kiselina
K2CO3kalijum karbonat
KCN kalijum cijanid
mCPBA ili m-CPBA meta-hloroperbenzoeva kiselina Pd/C paladijum na ugljeniku
2
PhSO2Cl benzensulfonil hlorid
i-Pr2Net diizopropiletilamin
PS polistiren
SFC superkritična tečna hromatografija
SiO2silicijum oksid
SnCl2kalaj(II) hlorid
TBAT tetrabutilamonijum trifenidifluorosilikat
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
KOAc kalijum acetat
MgSO4magnezijum sulfat
NaCl natrijum hlorid
NaH natrijum hidridi
NaHCO3natrijum bikarbonat
NaOH natrijum hidroksid
Na2SO3natrijum sulfit
Na2SO4natrijum sulfat
NH3amonijak
NH4Cl amonijum hlorid
NH4OH amonijum hidroksid
LG odlazeća grupa
Pd2dba3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
SELECTFLUOR® N-fluoro-N'-metil-trietilendiamin bis(tetrafluoroborat)
[0105] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na više načina koji su poznati stručnjacima u oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti sintetisana pomoću metoda opisanih ispod, zajedno sa sintetičkim metodama poznatim u oblasti sintetičke organske hemije, ili njihovim varijacijama kao što je shvaćeno od strane stručnjaka u oblasti. Poželjne metode obuhvataju, ali nisu ograničene na, one opisane ispod. Reakcije se izvode u rastvaraču ili smeši rastvarača odgovarajućim za upotrebljene reagense i materijale i pogodnim za transformacije koje se izvode. Stručnjaci iz oblasti organske sinteze
2
će razumeti da funkcionalnost prisutna na molekulu bi trebalo da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati odluku da se modifikuje redosled sintetskih koraka ili da se odabere jedna određena procesna shema među drugima kako bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska.
[0106] Nova jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena pomoću reakcija i tehnika opisanih u ovom delu. Takođe, u opisu sintetskih metoda opisanih ispod, podrazumeva se da su svi predloženi reakcioni uslovi, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i procedura obrade, izabrani da budu uslovi standardni za tu reakciju, što bi bilo lako prepoznato od strane stručnjaka u oblasti. Ograničenja za supstituente koji su kompatibilni sa reakcionim uslovima će biti očigledni za stručnjaka u oblasti i alternativne metode se tada moraju koristiti.
SINTEZA
[0107] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena tipičnim procesima opisanim u narednim shemama i radnim primerima, kao i procedurama iz relevantne objavljene literature koje koriste stručnjaci iz oblasti. Tipični reagensi i procedure za ove reakcije se pojavljuju u nastavku i u radnim primerima. Zaštita i uklanjanje zaštite u procesima ispod može biti izvedeno procedurama uopšteno poznatim u oblasti (videti, na primer, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, Wiley (2007)). Opšte metode organske sinteze i transformacija funkcionalnih grupa se nalaze u: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Njujork, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. šesto izdanje, Wiley & Sons, Njujork, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, drugo izdanje, Elsevier Science Inc., Taritaun, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH izdavači, Inc., Njujork, NY (1999), i reference u njima.
[0108] Na primer, jedinjenja formule (I), gde R<3>= R<4>= H mogu biti pripremljena prema shemi 1. α-Bromoketon 1 je kombinovan sa trifenilfosfinom u rastvaraču kao što je THF, dihlorometan ili 1,4-dioksan na temperaturama između sobne temperature i refluksa. Intermedijer trifenilfosfonijum bromid se tretira sa bazom, kao što je NaOH, u rastvaraču kao što su metanol i voda da se formira fosforov ilid 2. Fosforov ilid 2 se zagreva (oko 60-80 °C) sa ketonom 3 u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili DMSO da se dobije α,β-nezasićen keton 4, koji može da postoji kao smeša E/Z izomera. Mikrotalasno zračenje može biti upotrebljeno da se skrati retenciono vreme. α,β-nezasićen keton 4 se tretira sa koncentrovanim aq NH4OH u rastvaraču kao što je DMSO u zapečaćenoj posudi da se dobije amin 5.
Alternativno, alken 4 može biti tretiran sa NH3u rastvaraču kao što su DMSO ili DMSO i metanol u zapečaćenoj posudi da se dobije amin 5. Amin 5 može biti kuplovan sa kiselinom 6 dajući amid 7 korišćenjem raznih reakcija za formiranje amidne veze (npr., DCC u THF-u ili DMF-u). Amid 7 može biti konvertovan u jedinjenje 8 putem ciklizacije u prisustvu baze kao što su piperidin, natrijum hidroksid ili natrijum etoksid u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa. Jedinjenje formule I može biti pripremljeno uklanjanjem zaštitne grupe (PG) iz jedinjenaja 8. Intermedijeri 5, 7 ili 8 mogu po izboru biti razdvojeni na pojedinačne enantiomere pomoću metoda hiralne separacije poznatim stručnjacima u oblasti, kao što su hiralna HPLC, hiralna SFC, kristalizacija, itd. i dalje obrađeni da se dobiju pojedinačni enantiomeri formule (I). Pojedinačni enantiomeri formule (I) mogu alternativno biti dobijeni separacijom racemske formule (I) korišćenjem metoda hiralne separacije koje su gore navedene.
[0109] Ne-komercijalni ketoni 3, gde R<2>= CF3, mogu biti pripremljeni od odgovarajućih aldehida 9 kao što je pokazano u shemi 2. Aldehid 9 je reagovao sa trimetil-(trifluorometil)silanom u prisustvu izvora fluorida kao što je cezijum fluorid u pogodnom rastvaraču kao što je dimetoksietan na sobnoj temperaturi. Drugi izvori fluorida kao što su
1
kalijum hidrogen fluorid ili tetrabutilamonijum difluorotrifenilsilikat, i drugi rastvarači kao što su THF ili acetonitril i metanol, mogu takođe biti upotrebljeni. Trifluorometil alkohol 10 se oksiduje, na primer pomoću Des-Martinovog perjodinana ili MnO2, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan da se dobije keton 3 (R<2>= CF3).
[0110] Karboksilna kiselina 6 može biti pripremljena prema shemi 3. Reakcija etil izocijanatoacetata (11) sa natrijum azidom u prisustvu aluminjum trihlorida daje tetrazolon 12.
Alternativno, tetrazolon 12 može biti pripremljen tretiranjem 11 sa trimetilsilil azidom. Jedinjenje 6 može biti pripremljeno zaštitom funkcionalnosti tetrazolona u 12 praćeno saponifikacijom. Često korišćene N-zaštitne grupe, poznate stručnjacima iz oblasti, kao što je 4-metoksibenzil mogu biti upotrebljene.
[0111] Jedinjenja formule (I), gde R<3>= R<4>= H, mogu takođe biti dobijena prema shemi 4. Keton 3 se meša sa metilpropan-2-sulfinamidom u prisustvu pogodne Luisove kiseline, kao što je Ti(OEt)4ili Ti(OiPr)4u rastvaraču kao što je THF na temperaturi refluksa obezbeđujući E ili Z ili smešu E/Z imina 15. Druge Luisove kiseline, rastvarači i temperature mogu biti primenjene kao što je utvrđeno od strane stručnjaka iz oblasti. Imin 15 se alkiluje sa ketonom 16 u prisustvu baze, kao što je LiHMDS, KHMDS, NaHMDS, ili LDA u aprotičnom rastvaraču kao što je THF ili etar na temperaturi u rasponu od -78 °C do ambijentalne da se dobije keton 17. Keton 17 može biti prečišćen i razdvojen u pojedinačne izomere, na primer, hromatografijom pre uklanjanja sulfinilne grupe. Drugi enolati metala (kao što je titanijum
2
enolat), rastvarači, i temperature mogu biti primenjeni kao što je utvrđeno od strane stručnjaka u oblasti (Tang, T.P. et al., J. Org. Chem., 64:12-13 (1999), J. Org. Chem., 67:7819-7832 (2002)). Hiralni S- ili R-2-metilpropan-2-sulfinamid može po izboru biti korišćen da se generiše svaki od optički čistih enantiomera imina 15 koji mogu omogućiti hiralnu indukciju da bi se pripremio dijastereoizomerno obogaćen keton 17. U ovim slučajevima, smeša proizvoda se dalje može prečistiti hromatografijom da se dobiju željeni proizvodi sa dijastereoizomernim viškom od >97%. Keton 17 tako formiran je deprotektovan korišćenjem kiseline kao što je HCl u pogodnom rastvaraču kao što je MeOH da se dobije β-amino keton 5. Drugi uslovi za ukljanjanje t-butilsulfinil grupe mogu biti upotrebljeni kao što je utvrđeno od strane stručnjaka u oblasti. Racemska ili enantiomerno čista jedinjenja formule (I) mogu prema tome biti pripremljena iz odgovarajućeg racemskog ili enantiomerno čistog β-amino ketona 5 korišćenjem protokola opisanih za shemu 1.
[0112] Jedinjenja formule (I), gde R<3>= R<4>= H i R<1>= -CONHC4-18alkil,-CONHC2-8haloalkil ili -CONH(CH2)1-8Ph mogu biti pripremljena prema shemi 5. Fosforov ilid 2 može biti zagrejan (ca. 60-80 °C) sa α-ketoestrom 18 u pogodnom rastvaraču kao što je THF ili DMSO da se dobije α,β-nezasićen keton 19. Mikrotalasno zračenje može biti korišćeno da se skrati vreme reakcije. Tretman α,β-nezasićenog ketona 19 sa koncentrovanim aq NH4OH u rastvaraču kao što je DMSO u zapečaćenoj posudi može dati amin 20. Alternativno, alken 19 može biti tretiran sa NH3u rastvaraču kao što je DMSO ili DMSO i metanol u zapečaćenoj posudi da obezbedi amin 20. Amin 20 može biti kuplovan sa karboksilnom kiselinom 6 kao što je opisano za shemu 1 da se dobije amid 21. Ciklizacija amida 21 da se dobije 22 može da se desi mešanjem 21 u prisustvu slabe baze kao što je piperidin u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH na temperaturi između sobne temperature i refluksa. Dobijeni ciklizovani proizvod može biti konvertovan u kiselinu 22 saponifikacijom sa bazom kao što je litijum hidroksid u pogodnom rastvaraču kao što su THF i voda na sobnoj temperaturi. Karboksilna kiselina 22 i odgovarajući amin mogu biti kuplovani zajedno korišćenjem standardnih uslova za formiranje amidnih veza. Na primer, treatman karboksilne kiseline 22 i amina sa HOBt, EDC i DIEA u prisustvu piridina u pogodnom rastvaraču kao što je DCM na sobnoj temperaturi može da obezbedi amid 8. Druge reakcije za formiranje amidnih veza poznate stručnjacima iz oblasti mogu biti upotrebljene.
4
Jedinjenje 8 može biti konvertovano u jedinjenje formule (I) praćenjem protokola opisanog za shemu 1.
[0113] Jedinjenja formule (I) gde R<1>je supstituisani pirazol mogu biti pripremljena kao što je opisano u shemi 6. Kuplovanje kiseline 22 sa N,O-dimetilhidroksilaminom korišćenjem tipičnih reakcija formiranja amidnih veza (npr., EDC u prisustvu baze, poželjno N-metilmorfolin, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan) može da obezbedi Vejnrebov amid 23. Druge reakcije formiranja amida poznate stručnjacima iz oblasti mogu takođe biti upotrebljene. Intermedijer 23 može da reaguje sa etinilmagnezijum bromidom u aprotičnom rastvaraču kao što je THF na 0-35 °C da se obezbedi acilacetilidni intermedijer 24. Reakcija 24 sa raznim hidrazinima 25 u prisustvu baze kao što je TEA u pogodnom rastvaraču kao što je EtOH može da da pirazole 26 koji mogu da se transformišu u jedinjenja formule (I) kao što je opisano za shemu 1.
[0114] Jedinjenja formule (I) gde R<1>je supstituisani oksazol mogu da se pripreme kao što je opisano u shemi 7. Reakcija 22 sa alfa amino ketonom 27 pomoću tipične reakcije formiranja amidnih veza (npr., EDC i HOBt u prisustvu baze, poželjno DIEA, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan) može da obezbedi ketoamid 28. Druge reakcije za formiranje amida poznate stručnjacima iz oblasti mogu takođe da se upotrebe. Oksazol 29 može da se dobije putem dehidrativne ciklizacije pomoću dehidrirajućeg agensa, poželjno POCl3, u prisustvu pogodne baze, kao što je DIEA, u pogodnom rastvaraču kao što je dihloroetan na temperaturi od 50-120 °C. Jedinjenje 29 može da se konvertuje u jedinjenje formule (I) praćenjem protokola opisanog za shemu 1.
IV. BIOLOGIJA
[0115] Kod sisara, postoje dva puta sinteze triglicerida: put glicerol-3-fosfata i put monoacilglicerola. Prvi je uglavnom odgovoran za skladištenje energije u perifernim tkivima kao što su mast, jetra, skeletni mišić; drugi je esencijalan za apsorpciju masti, koja se koristi u ishrani, koja se odigrava u tankom crevu. Kada se unese mast koja se koristi u ishrani, pankreasna lipaza digestira trigliceride u slobodne masne kiseline i 2-monoacilglicerol, koje apsorbuju intestinalni epitelni enterociti. Jednom unutar enterocita, slobodne masne kiseline i 2-monoacilglicerol se koriste kao sastavni blokovi za ponovnu sintezu triglicerida pomoću dva sekvencijalna koraka acilacije; prvo pomoću MGAT i zatim pomoću DGAT enzimske reakcije. Trigliceridi se zatim ugrađuju u hilomikrone i izlučuju u limfu da bi se koristili kao izvor energije za telo.
[0116] Monoacilglicerol aciltransferaza 2 (MGAT2) je aciltransferaza vezana za membranu koja pripada genskoj familiji diacilglicerol aciltransferaze 2 (DGAT2). Ona je visoko i selektivno eksprimirana u tankom crevu. Genetička delecija MGAT2 kod miševa smanjila je brzinu apsorpcije oralno unetih triglicerida, ukazujući na to da MGAT2 igra značajnu ulogu za intestinalni MGAT/DGAT put [Yen, C.L. et al, Nat. Med., 15(4):442-446 (2009); Okawa, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3):377-381 (2009)]. Kada su hronično izazvani ishranom bogatom mastima, za razliku od miševa divljeg tipa koji su postali gojazni, MGAT2 nokaut miševi su odoleli uticaju hranjenja sa visokim sadržajem masti i imali su nižu telesnu masu, manju adipoznost, i manju akumulaciju masti u jetri. Nasuprot hiperinsulinemijskim miševima divljeg tipa nakon visoko-masnog izazova, MGAT2 delecija normalizuje nivo insulina i smanjenu glukozu tokom posta. U testu tolerancije glukoze, takođe su imali poboljšano glukozno kretanje. U skladu sa njihovim poboljšanim glikemijskim profilom, MGAT2 nokaut miševi takođe su imali povećani nivo GLP1, inkretinskog crevnog hormona koji veoma utiče na metabolizam glukoze [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Uzeto zajedno, očekuje se da bi inhibicija MGAT2 kroz farmakološku intervenciju obezbedila istu korist kao što je pokazano kod nokaut miševa, npr., otpornost na povećanje mase, ili obrnuto, smanjenje mase telesne masti. Dodatno, inhibicija MGAT2 bi dovela do poboljšane insulinske osetljivosti i metabolizma glukoze što ili dovodi do smanjenja incidence dijabetesa tipa II, ili do lečenja dijabetičkog stanja.
[0117] Takođe je povoljno i poželjno pronaći jedinjenja sa povoljnim i poboljšanim karakteristikama u poređenju sa poznatim anti-dijabetičkim agensima, u jednoj ili više od sledećih kategorija koje su date kao primeri, i nisu namenjene da budu ograničavajuće: (a) farmakokinetička svojstva, uključujući oralnu bioraspoloživost, poluživot, i klirens; (b) farmaceutska svojstva; (c) dozni zahtevi; (d) faktori koji smanjuju karakteristike maksimalnedo-minimalne („peak-to-trough“) koncentracije leka u krvi; (e) faktori koji povećavaju koncentraciju aktivnog leka na receptoru; (f) faktori koji smanjuju odgovornost za kliničke interakcije lek-lek; (g) faktori koji smanjuju potencijal za neželjene sporedne efekte, uključujući selektivnost u odnosu na druge biološke ciljeve; i (h) poboljšani terapijski indeks sa manjom sklonošću za hipoglikemiju.
[0118] Kao što je ovde korišćeno, termin "pacijent" obuhvata sve vrste sisara.
[0119] Kao što je ovde korišćeno, termin "subjekat" odnosi se na humani ili ne-humani organizam koji bi potencijalno imao korist od tretmana sa MGAT2 inhibitorom. Subjekti koji služe kao primer uključuju ljudska bića bilo kog uzrasta sa faktorima rizika za metaboličku bolest. Uobičajeni faktori rizika uključuju, ali nisu ograničeni na, uzrast, pol, masu, porodičnu istoriju, ili znakove insulinske rezistencije kao što su acanthosis nigricans, hipertenzija, dislipidemija, ili sindrom policističnih jajnika (polycystic ovary syndrome - PCOS).
[0120] Kao što je ovde korišćeno, "lečenje" ili "tretman" pokriva tretman stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, i uključuju: (a) inhibiranje stanja bolesti, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; (b) olakšavanje stanja bolesti, tj., uzrokovanje regresije stanja bolesti; i/ili (c) prevenciju stanja bolesti od pojavljivanja kod sisara, naročito, kada je takav sisar predisponiran za stanje bolesti ali nije još dijagnostikovan da je ima.
[0121] Kao što je ovde korišćeno, "sprečavanje" ili "prevencija" pokriva preventivni tretman (tj., profilaksu i/ili smanjenje rizika) subkliničkog stanja bolesti kod sisara, posebno kod čoveka, usmeren na smanjenje verovatnoće pojave kliničkog stanja bolesti. Pacijenti su odabrani za preventivnu terapiju na osnovu faktora za koje se zna da povećavaju rizik od oboljevanja od kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. Terapije "profilakse" mogu se podeliti na (a) primarnu prevenciju i (b) sekundarnu prevenciju. Primarna prevencija je definisana kao tretman kod subjekta kod koga još nije prikazano kliničko stanje bolesti, dok je sekundarna prevencija definisana kao sprečavanje druge pojave istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.
[0122] Kao što je ovde korišćeno, "smanjenje rizika" ili "smanjivanje rizika" pokriva terapije koje smanjuju incidencu razvoja kliničkog stanja bolesti. Kao takve, primarne i sekundarne preventivne terapije su primeri smanjenja rizika.
[0123] "Terapijski efikasna količina" bi trebalo da uključi količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je efikasna kada se administrira sama ili u kombinaciji da inhibira MGAT2 i/ili da spreči ili tretira poremećaje koji su ovde navedeni. Kada se primenjuje na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultuju u preventivnom ili terapijskom efektu, bilo da su administrirane u kombinaciji, serijski, ili istovremeno.
METODE TESTIRANJA MGAT LCMS Test
[0124] MGAT enzimske reakcije su izvedene u Corning FALCON® polipropilenskim pločama od 96 bunarića, u ukupnoj zapremini od 60 µL 50 mM kalijum fosfatnog pufera pH 7.4, koji sadrži finalnu koncentraciju 100 µM 2-oleoilglicerola, 15 µM oleoil-koenzima A i 0.0013 µg/µL humanog ili mišjeg MGAT-2 ili 0.0026 µg/µL pacovskih rekombinantnih MGAT-2 membrana eksprimiranih u Sf9 ćelijama. Test ploče su puštene kroz potpuno automatizovani sistem robotike i mućkane tokom 5 sekundi svakog minuta tokom ukupno 10 minuta. Reakcije su zatim kvenčovane sa 120 µL ledeno hladnog metanola koji sadrži 1 µg/mL 1,2-distearoil-rac-glicerola kao interni standard. Ploče su mućkane tokom 2 minuta i rotirane da bi se uklonila proteinska precipitacija. Nakon izdvajanja rotiranjem, uzorci su prebačeni u LC/MS kompatibilne PCR ploče. Za LC/MS analizu, ThermoFisher Surveyor pumpa, koja koristi Waters SYMMETRY® C8, 50 x 2.1 mm kolonu, je korišćena za hromatografiju enzimskih proizvoda. Puferski sistem se sastoji od 0.1% mravlje kiseline u vodi sa mobilnom fazom koja sadrži 0.1% mravlju kiselinu u metanolu. Uski gradijent je 90-100% mobilne faze u 0.2 min sa ukupnim vremenom trajanja od 2.3 min. Prvih 0.5 minuta svakog ubrizgavanja je preusmereno na otpad kako bi se eliminisalo prisustvo Fosfatnog pufera u enzimskoj reakciji. Kolona je puštena pri 0.6 mL/min i temperaturi od 65 °C. Analiza uzoraka masenom spektrometrijom je izvedena na ThermoFisher Quantum Triple quad korišćenjem APCI (+) kao metode jonizacije. Podaci su dobijeni u metodi praćenja pojedinačnog jona (Single Ion Monitoring - SIM) analiziranjem Dioleina =m/z 603.6 (PROIZVOD) i 1,2- distearoil-racglicerola (IS)= m/z 607.6. Odnos Dioleina prema internom standardu (Odnos oblasti ispod pika) je korišćen kako bi se izračunale IC50vrednosti.
[0125] Predstavljeni Primeri stavljeni na uvid javnosti ispod su testirani u MGAT2 in vitro testovima opisanim iznad i nađeno je da imaju MGAT2 inhibitornu aktivnost. Tabela 1 ispod prikazuje IC50vrednosti humanog MGAT2 izmerene za primere koji slede. Primeri br.1-5, 17 i 21 su referentni primeri.
Tabela 1
[0126] Jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju aktvnost kao inhibitori za MGAT2, i, stoga, mogu biti korišćena u lečenju bolesti povezanih sa MGAT2 aktivnošću. Preko modulacije MGAT2, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu poželjno biti korišćena da modulišu, ili poboljšaju ili smanje proizvodnju/sekreciju insulina i/ili crevnih hormona, kao šo su GLP1, GIP, CCK, PYY, PP, Amilin.
[0127] Shodno tome, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu administrirati sisarima, poželjno ljudima, za lečenje raznih stanja i poremećaja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, lečenje, prevenciju ili usporavanje progresije dijabetesa i srodnih stanja, mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa sa dijabetesom, makrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, kardiovaskularnih bolesti, metaboličkog sindroma i njegovih komponentnih stanja, inflamatornih bolesti i drugih oboljenja. Stoga, veruje se da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu koristiti u prevenciji, inhibiranju ili lečenju dijabetesa, hiperglikemije,
4
poremećene tolerancije glukoze, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, retinopatije, neuropatije, nefropatije, zarastanja rana, ateroskleroze i njenih posledica (akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, angina pektoris, periferna vaskularna bolest, intermitentna klaudikacija, miokardijalna ishemija, moždani udar, srčana insuficijencija), metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskog HDL, visokog LDL, poremećaja lipida, PCOS i glaukoma.
[0128] Metabolički sindrom ili "Sindrom X" je opisan u Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) i Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001).
V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE [0129] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se administrirati za bilo koju od ovde opisanih primena bilo kojim pogodnim sredstvima, na primer, oralno, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka sadrži formulacije sa kontinuiranim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije (uključujući nanosuspenzije, mikrosuspenzije, disperzije osušene raspršivanjem), sirupi i emulzije; sublingualno; bukalno; parenteralno, kao što su subkutana, intravenska, intramuskularna ili intrasternalna injekcija, ili tehnike infuzije (npr., kao sterilni injektabilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije); nazalno, uključujući administriranje na nazalne membrane, kao što je pomoću inhalacionog spreja; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija. Oni se mogu administrirati sami, ali generalno će se administrirati sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta administracije i standardne farmaceutske prakse.
[0130] Termin "farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljivi nosač" se odnosi na sredstva opšte prihvaćena u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, naročito sisarima, uključujući, tj. adjuvans, ekscipijens ili nosač, kao što su razblaživači, konzervansi, punioci, agensi za regulisanje protoka, agensi za raspadanje, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzifikaciju, agensi za suspendovanje, zaslađivači, agensi za poboljšanje ukusa, parfemi, antibakterijski agensi, antifungalni agensi, lubrikansi i agensi za dispenzovanje, u zavisnosti od prirode i načina administracije i doznih oblika.
[0131] Farmaceutski prihvatljivi nosači su formulisani u skladu sa brojnim faktorima koji su sasvim u domenu prosečnih poznavaoca oblasti. Oni uključuju, bez ograničenja: vrstu i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; subjekat kojem se daje kompozicija koja sadrži agens; predviđeni put administracije kompozicije; i terapijsku indikaciju koja se cilja. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodena i nevodena tečna sredstva, kao i različite čvrste i polučvrste dozne oblike. Takvi agensi mogu da uključe nekoliko različitih sastojaka i aditiva pored aktivnog agensa, takvi dodatni sastojci su uključeni u formulaciju iz raznih razloga, npr., stabilizacija aktivnog agensa, vezivnog sredstva, itd., dobro poznatih prosečnim poznavaocima oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktori uključeni u njihov odabir, su nađeni u raznim lako dostupnim izvorima kao što su, na primer, Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 toma), 22. izdanje, Pharmaceutical Press (2012).
[0132] Dozni režim za jedinjenja predmetnog pronalaska će, naravno, varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike posebnog agensa i njegov način i put administracije; vrste, uzrasta, pola, zdravlja, medicinskog stanja, i mase primaoca; prirode i obima simptoma; vrste istovremenog tretmana; učestalosti tretmana; puta administracije, renalne i hepatične funkcije pacijenta, i željenog efekta.
[0133] Kao opšta smernica, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada je korišćen za naznačene efekte, će biti u opsegu između oko 0.001 do oko 5000 mg po danu, poželjno između oko 0.01 do oko 1000 mg po danu, i najpoželjnije između oko 0.1 do oko 250 mg po danu. Intravenski, najpoželjnije doze će biti u opsegu od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/minuti tokom infuzije pri konstantnoj brzini. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti administrirana u jednoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može biti administrirana u podeljenim dozama od dva, tri, ili četiri puta dnevno.
[0134] Jedinjenja se tipično administriraju u smeši sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima ili nosačima (koji su zajedno ovde označeni kao farmaceutski nosači) koji su prikladno odabrani u odnosu na željeni oblik administracije, npr., oralne tablete, kapsule, eliksiri i sirupi, i u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.
[0135] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodne za administraciju mogu da sadrže od oko 1 miligram do oko 2000 miligrama aktivnog sastojka po doznoj jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivni sastojak će obično biti prisutan u količini od oko 0.1-95% po masi na osnovu ukupne mase kompozicije.
[0136] Tipična kapsula za oralnu administraciju sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg), laktozu (75 mg), i magnezijum stearat (15 mg). Smeša je propuštena kroz sito veličine 60 „mash“-a i zakovana u želatinsku kapsulu br.1.
[0137] Tipični injektabilni preparat je proizveden aseptičnim postavljanjem najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg) u bočicu, aseptično osušenu zamrzavanjem i zatvorenu. Za primenu, sadržaji bočice su izmešani sa 2 mL fiziološkog ratsvora, kako bi se proizveo injektabilni preparat.
[0138] Predmetni pronalazak uključuje unutar svog obima farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, terapijski efikasnu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska, samog ili u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Po izboru, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena sama, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa, npr., anti-dijabetičnim agensom ili drugim farmaceutski aktivnim materijalom.
[0139] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim MGAT2 inhibitorima ili jednim ili više drugih terapijskih agenasa korisnih u lečenju prethodno pomenutih poremećaja uključujući: anti-diabetične agense, antihiperglikemijske agense, antihiperinsulinemijske agense, anti-retinopatske agense, anti-neuropatske agense, antinefropatske agense, anti-aterosklerotične agense, anti-ishemijske agense, anti-hipertenzitivne agense, agense protiv gojaznosti, anti-dislipidemijske agense, anti-dislipidemijske agense, antihiperlipidemijske agense, anti-hipertrigliceridemijske agense, anti-hiperholesterolemijske agense, anti-restenotične agense, anti-pankreatične agense, agense za snižavanje lipida, anorektične agense, agense za poboljšanje memorije, agense protiv demencije, ili agense za unapređivanje kognicije, agense za smanjivanje apetita, tretmane za srčanu insuficijenciju, tretmane za perifernu arterijsku bolest ili anti-inflamatorne agense.
[0140] Kada je poželjno, jedinjenje predmetnog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova antidijabetičnih agenasa i/ili jednim ili više drugih tipova terapijskih agenasa koji se mogu administrirati oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku ili injekcijom. Drugi tip anti-dijabetičkog agensa koji se može opciono koristiti u kombinaciji sa MGAT2 inhibitorom predmetnog pronalaska može biti jedno, dva, tri ili više anti-dijabetičkih agenasa ili antihiperglikemijskih agenasa koji se mogu administrirati oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralni dozni obliku, ili injekcijom da bi se proizvela dodatna farmakološka korist.
[0141] Anti-dijabetički agensi korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, insulinske sekretagoge ili insulinske senzibilizatore, druge MGAT2 inhibitore, ili druge anti-dijabetičke agense. Ovi uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DP4) (na primer, sitagliptin, saksagliptin, alogliptin,
4
vildagliptin i slično), bigvanide (na primer, metformin, fenformin i slično), sulfonil uree (na primer, gliburid, glimepirid, glipizid i slično), inhibitore glukozidaze (na primer, akarboza, miglitol, i slično), PPARγagoniste kao što su tiazolidindioni (na primer, rosiglitazon, pioglitazon, i slično), PPAR α/γ dvostruke agoniste (na primer, muraglitazar, tesaglitazar, aleglitazar, i slično), aktivatore glukokinaze (kao što je opisano u Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)), modulatore GPR40 receptora, modulatore GPR119 receptora (MBX-2952, PSN821, APD597 i slično), SGLT2 inhibitore (dapagliflozin, kanagliflozin, remagliflozin i slično), analoge amilina kao što su pramlintid, i/ili insulin. Pregledi trenutnih i novih terapija za lečenje dijabetesa mogu se naći u: Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), i Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).
[0142] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe po izboru biti korišćeni u kombinaciji sa agensima za lečenje komplikacija dijabetesa. Ovi agensi uključuju PKC inhibitore i/ili AGE inhibitore.
[0143] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe po izboru biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više hipofagnih agenasa kao što su dietilpropion, fendimetrazin, fentermin, orlistat, sibutramin, lorkaserin, pramlintid, topiramat, antagonisti MCHR1 receptora, oksintomodulin, naltrekson, Amilin peptid, modulatori NPY Y5 receptora, modulatori NPY Y2 receptora, modulatori NPY Y4 receptora, cetilistat, modulatori 5HT2c receptora, i slično. Jedinjenje sa strukturom I može takođe biti korišćeno u kombinaciji sa agonistom receptora za glukagonu-sličan peptid-1 (GLP-1 R), kao što su eksenatid, liraglutid, GPR-1(1-36) amid, GLP-1(7-36) amid, GLP-1(7-37) (kao što je stavljeno na uvid javnosti u američkom patentu br. 5,614,492 od Habener-a), koji mogu biti administrirani preko injekcije, intranazalno, ili pomoću transdermalnih ili bukalnih sredstava. Prikazi trenutnih i novih terapija za lečenje gojaznosti mogu se naći u: Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); i Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1): 10-24 (2009).
[0144] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu po izboru biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih tipova terapijskih agenasa, kao što su DGAT inhibitori, lekovi za snižavanje LDL kao što su statini (inhibitori HMG CoA reduktaze) ili inhibitori apsorpcije holesterola, modulatori za PCSK9, lekovi koji povećavaju HDL kao što su CETP inhibitori.
[0145] Gorepomenuti terapijski agensi, kada su upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu biti korišćeni, na primer, u onim količinama naznačenim u Physicians' Desk Reference, kao što je u patentima prikazanim iznad, ili kako je drugačije određeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti.
[0146] Posebno kada je obezbeđen kao pojedinačna dozna jedinica, mogućnost postoji za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada su jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinovani u jednoj doznoj jedinici oni su formulisani tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u jednoj doznoj jedinici, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je minimizovan (to jest, smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka, moguće je ne samo minimizovati kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, već takođe, moguće je kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenti u gastrointestinalni trakt tako da se jedna od ovih komponenti ne oslobađa u stomaku već se pre oslobođa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka može takođe biti obložen materijalom koji utiče na produženo oslobađanje kroz gastrointestinalni trakt i takođe služi da minimizira fizički kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka. Dalje, komponenta sa produženim oslobađanjem može biti dodatno enterički obložena tako da se oslobađanje ove komponente odvija samo u crevima. Još jedan drugi pristup bi uključivao formulaciju proizvoda kombinacije u kome je jedna komponenta obložena sa polimerom koji ima produženo oslobađanje i/ili enteričko oslobađanje, i druga komponenta je takođe obložena polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza (HPMC) niskog stepena viskoznosti ili drugim odgovarajućim materijalima koji su poznati u oblasti, da bi se dalje razdvojile aktivne komponente. Oblaganje polimerom služi da formira dodatnu barijeru za interakciju sa drugom komponentom.
[0147] Ovi kao i drugi načini minimiziranja kontakta između komponenti proizvoda kombinacije predmetnog pronalaska, bilo da se administriraju u jednom doznom obliku ili administriraju u odvojenim oblicima ali u isto vreme na isti način, će biti odmah očigledni prosečnim poznavaocima oblasti, jednom kada se upoznaju sa predmetnom objavom.
[0148] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. Pod "administriran u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" se misli da jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa su aministrirani istovremeno sisaru koji se tretira. Kada se administrira u kombinaciji, svaka komponenta može biti administrirana u isto vreme ili sekvencijalno po bilo kom redosledu u različitim tačkama u vremenu. Prema tome, svaka komponenta može biti administrirana odvojeno ali dovoljno blizu u vremenu tako da obezbedi željeni terapijski efekat.
4
[0149] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao standardna ili referentna jedinjenja, na primer kao standard za kvalitet ili kontrola, u analizama ili testovima koji uključuju MGAT2 enzim. Takva jedinjenja mogu biti obezbeđena u komercijalnom kompletu, na primer, za primenu u farmaceutskom istraživanju koje uključuje MGAT2 ili anti-dijabetičku aktivnost. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska bi moglo biti korišćeno kao referenca u testu za poređenje njegove poznate aktivnosti sa jedinjenjem sa nepoznatom aktivnošću. Ovo bi uverilo onoga ko izvodi eksperiment da je test izveden ispravno i obezbedilo osnovu za poređenje, posebno ako je test jedinjenje derivat referentnog jedinjenja. Dok se razvijaju novi testovi ili protokoli, jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom bi mogla biti korišćena za testiranje njihove efikasnost.
[0150] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćena u dijagnostičkim testovima koji uključuju MGAT2.
[0151] Predmetni pronalazak takođe obuhvata predmet proizvodnje. Kao što je ovde korišćeno, predmet proizvodnje bi trebalo da uključi, ali ne da bude ograničen na, komplete i pakovanja. Predmet proizvodnje predmetnog pronalaska, sadrži: (a) prvi kontejner; (b) farmaceutsku kompoziciju smeštenu unutar prvog kontejnera, gde kompozicija, sadrži: prvi terapijski agens, koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili oblik njegove farmaceutski prihvatljive soli; i, (c) cedulju na kojoj se navodi da farmaceutska kompozicija može biti korišćena za lečenje i/ili profilaksu više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2 (kao što je definisano prethodno). U još jednom tehničkom rešenju, na cedulji se navodi da farmaceutska kompozicija može biti korišćena u kombinaciji (kao što je definisano prethodno) sa drugim terapijskim agensom, za lečenje i/ili profilaksu više bolesti ili poremećaja povezanih sa MGAT2. Predmet proizvodnje može dalje da sadrži: (d) drugi kontejner, gde komponente (a) i (b) su smeštene unutar drugog kontejnera i komponenta (c) je smeštena unutar ili izvan drugog kontejnera. Smešten unutar prvog i drugog kontejnera znači da odgovarajući kontejner drži predmet unutar svojih granica.
[0152] Prvi kontejner je kutija koja se koristi za čuvanje farmaceutske kompozicije. Ovaj kontejner može biti za proizvodnju, skaldištenje, otpremanje, i/ili pojedinačnu/zbirnu prodaju. Prvi kontejner bi tebalo da pokrije flašu, teglu, bočicu, sud, špric, epruvetu (npr., za pripremanje kreme), ili bilo koji drugi kontejner korišćen da se proizvede, čuva, skladišti, ili distribuira farmaceutski proizvod.
[0153] Drugi kontejner je onaj koji se koristi za držanje prvog kontejnera i, po izboru, cedulju. Primeri drugog kontejnera uključuju, ali nisu ograničeni, kutije (npr., kartonske ili plastične), sanduke, kartone, kese (npr., papirne ili plastične kese), kesice i vreće. Cedulja može biti fizički
4
pričvršćena za spoljašnju stranu prvog kontejnera putem trake, lepka, spajalice ili drugim postupkom pričvršćivanja, ili može da ostane unutar drugog kontejnera bez fizičkih sredstava za pričvršćivanje za prvi kontejner. Alternativno, cedulja se nalazi na spoljašnjoj strani drugog kontejnera. Kada se nalazi sa spoljne strane drugog kontejnera, poželjno je da je cedulja fizički pričvršćena putem trake, lepka, spajalice ili drugim načinom pričvršćivanja. Alternativno, ona može biti uz ili dodirivati spoljašnji deo drugog kontejnera bez fizičkog pričvršćivanja.
[0154] Cedulja je etiketa, oznaka, znak, itd. koji navodi informacije koje se odnose na farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar prvog kontejnera. Navedene informacije će obično odrediti regulatorna agencija koja upravlja oblašću u kojoj će se predmet proizvodnje prodavati (npr., Američka uprava za hranu i lekove). Poželjno, cedulja posebno navodi indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Cedulja može biti napravljena od bilo kog materijala sa kog osoba može da čita informacije sadržane u njemu ili na njemu. Poželjno cedulja je materijal na kome se može štampati (npr., papir, plastika, karton, folija, lepljivi papir ili plastika, itd.). na kom je formirana željena informacija (npr., odštampana ili nanešena).
[0155] Druge karakteristike pronalaska će postati očigledne tokom sledećih opisa tehničkih rešenja koja služe kao primer koja su data za ilustraciju pronalaska i nisu namenjeni da budu ograničavajući.
VI. PRIMERI I REFERENTNI PRIMERI
[0156] Sledeći Primeri su ponuđeni kao ilustrativni, kao delimični obim i posebna tehnička rešenja pronalaska i ne bi trebalo da ograničavaju obim pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoja uobičajena i redovna značenja ukoliko nije drugačije naznačeno. Ukoliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja opisana ovde su pripremljena, izolovana i okarakterisana korišćenjem shema i drugih metoda stavljenih ovde na uvid javnosti ili mogu biti pripremljena korišćenjem istih. HPLC/MS, preparativna/analitička HPLC, i metode hiralne separacije korišćene u karakterizaciji ili prečišćavanju Primera
[0157] Analitička HPLC/MS (ukoliko nije drugačije naznačeno) je izvedena na Shimadzu SCL-10A tečnim hromatografima i Waters MICROMASS® ZQ masenim spektrometrima (Desolvacioni gas: azot; Desolvaciona temp. 250 °C; Temperatura izvora jona: 120 °C; pozitivni elektrosprej uslovi) korišćenjem sledećih metoda:
Linearni gradijent od 0% do 100% Rastvarača B tokom 2 min, sa zadržavanjem od 1 minuta na 100% B, ili
4
Linearni gradijent od 0% do 100% Rastvarača B tokom 4 min, sa zadržavanjem od 1 minuta na 100% B;
UV vizuelizacija na 220 nm;
Kolona: PHENOMENEX® Luna C18 (2) 30mm × 4.6 mm; 5µ čestica (zagrejano do Temp. 40 °C);
Brzina protoka: 1.0 mL/min (2 min gradijent) ili 0.8 ml/min (4 min gradijent);
Rastvarač A: 10% ACN, 90% voda, 0.1% TFA; ili, 10% MeOH, 90% voda, 0.1% TFA; i
Rastvarač B: 90% ACN, 10% voda, 0.1% TFA; ili, 90% MeOH, 10% voda, 0.1% TFA.
[0158] Preparativna HPLC (ukoliko nije drugačije naznačeno) je izvedena na Shimadzu SCL-10A tečnom hromatografu sa linearnim gradijentom od 20-100% Rastvarača B tokom 10 do 30 min, sa ili 2 do 5 min zadržavanjem na 100% Rastvarača B kao što je određeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti;
UV vizuelizacija na 220 nm;
Kolona: PHENOMENEX® Luna Axia 5µ C1830 × 100 mm;
Brzina protoka: 20 mL/min;
Rastvarač A: 10% ACN, 90% voda, 0.1 % TFA; ili 10% MeOH, 90% voda, 0.1 % TFA; i
Rastvarač B: 90% ACN, 10% voda, 0.1 % TFA; ili 90% MeOH, 10% voda, 0.1 % TFA.
NMR korišćena u karakterizaciji Primera
[0159]<1>H NMR spektri (ukoliko nije drugačije naznačeno) su dobijeni sa JEOL® ili Bruker Furijerovim transformacionim spektrometrima koji funkcionišu na 400 MHz ili 500 MHz.<1>H-nOe eksperimenti su izvedeni u nekim slučajevima za objašnjenje regiohemije sa 400 MHz Bruker Furijerovim transformacionim spektrometrom.
[0160] Spektralni podaci su prijavljeni kao hemijsko pomeranje (višestrukost, broj vodonika, konstante kuplovanja u Hz) i prijavljeni su u ppm (δ jedinice) u odnosu na ili interni standard (tetrametil silan = 0 ppm) za<1>H NMR spektre, ili su upućeni na pik rezidualnog rastvarača (2.49 ppm za CD3SOCD2H, 3.30 ppm za CD2HOD, 1.94 za CHD2CN, 7.26 ppm za CHCl3, 5.32 ppm za CDHCl2).
[0161] Mikrotalasna instrumentacija korišćena u reakcijama zagrevanja.
4
[0162] BIOTAGE® Inicijator 2.5, maksimalan snaga 400 W, opseg reakcione zapremine 0.2-10 mL. Reakcije su izvedene u zatvorenim sudovima pod pritiskom posebno proizvedenim za ovaj instrument.
Intermedijer 1
2-(4-(4-Metoksibenzil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)sirćetna kiselina
[0163]
[0164] Intermedijer 1A. Etil 2-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acetat: Rastvor aluminijum hlorida (0.568 g, 4.26 mmol) u THF-u (3 mL) je dodat u kapima u mešanu smešu etil izocijanatoacetata (0.5 g, 3.87 mmol) i natrijum azida (0.579 g, 8.91 mmol) u THF-u (10 mL) i mešan na refluksu tokom 21 h (US 2010/0016365 A1). Reakciona smeša je ohlađena do st i zakiseljena do pH ~3 korišćenjem 4N HCl. Smeša je razblažen sa EtOAc-om i MeOH-om, filtrirana, i filtrat je koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem ISCO fleš hromatografije (silika gel/DCM:MeOH 100:0 do 80:20 gradijent) da se dobije 1A (179 mg, 27%) kao žuto ulje (očvrslo stajanjem na st).
[0165] Alternativno, Intermedijer 1A može biti pripremljen kao što sledi: Azidotrimetilsilan (4.1 g, 35.6 mmol) i etil izocijanatoacetat (2.0 g, 15.49 mmol) su nasuti u zatvorenu epruvetu koja je opremljena sa magnetnom mešalicom i reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 18 h. Reakcija je ohlađena do st i koncentrovana u vakuumu do bistrog ulja koje je prečišćeno korišćenjem ISCO fleš hromatografije kao iznad da se dobije Intermedijer 1A (1.82 g, 68.2%) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) [M+H]<+>173.
[0166] Intermedijer 1B. Etil 2-(4-(4-metoksibenzil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acetat: Smeša Intermedijera 1A (2.386 g, 13.86 mmol), 1-(hlorometil)-4-metoksibenzena (2.82 g, 18.02 mmol), i kalijum karbonata (3.83 g, 27.7 mmol) u acetonitrilu (75 mL) je mešana na 70 °C tokom 20 h. Reakcija je ohlađena do st, filtrirana, i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem ISCO fleš hromatografije (silika gel/EtOAc-heksani 0:100 do 50:50 gradijent) da se dobije Intermedijer 1B (2.66 g, 66%). MS (m/z) [M+H]<+>293.
[0167] Intermedijer 1: Smeša Intermedijera 1B (2.66 g, 9.11 mmol) i IN NaOH (27.3 mL, 27.3 mmol) u THF-u (200 mL) je mešana na st tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu do žute čvrste supstance koja je rastvorena u EtOAc-u (50 mL) i zakiseljena
4
korišćenjem IN HCl. Faze su podeljene i organska faza je osušena (MgSO4), i koncentrovana da se dobije Intermedijer 1 kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS (m/z) [M+H]<+>265.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
Intermedijer 2
(S)-3-Amino-4,4,4-trifluoro-1-(p-tolil)-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-1-on [0168]
[0169] Intermedijer 2A. 4-(4,4,4-Trifluorobutoksi)benzaldehid: U rastvor 4-hidroksibenzaldehida (20 g, 164 mmol) i 4,4,4-trifluorobutan-1-ola (25 g, 195 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2-u (500 mL) na 0 °C pod Ar je dodat rastvor PPh3(51.5 g, 196 mmol) u CH2Cl2-u (200 mL) tokom 15 min, praćeno dodavanjem u kapima rastvora DIAD (36.4 g, 180 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2-u (150 mL). Smeša je mešana na 0 °C tokom 0.5 h. Reakcija je zagrejana do st i mešana tokom još 3 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je triturisan sa CH2Cl2-om tri puta kako bi se uklonile nerastvorne čvrste supstance. Kombinovani CH2Cl2ispirci su koncentrovani i ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (330 g silika gel, eluiran sa EtOAc-om u heksanima) da se dobije Intermedijer 2A (27 g, 71%) kao svetlo braon ulje. MS (m/z) [M+H]<+>233.
[0170] Intermedijer 2B. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)etanol: U rastvor Intermedijera 2A (26.7 g, 114 mmol) i trimetil(trifluorometil)silana (16.9 g, 119 mmol) u anhidrovanom DME (112 mL) je dodat CsF (500 mg, 3.29 mmol). Reakcija je mešana na st tokom 16 h. U smešu je dodata 4N vod HCl (114 mL) i smeša je mešana na st tokom 2.5 h. Reakcija je razblažen sa EtOAc-om (300 mL) i sekvencijalno oprana sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko anhidrovanog MgSO4, filtrirana i koncentrovana da se dobije Intermedijer 2B (42.5 g, 122%) kao ulje. Sirov proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (m/z) [M-H] 301.
[0171] Intermedijer 2C. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)etanon: U rastvor Intermedijera 2B (115 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2-u (320 mL) je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (50.2 g, 118 mmol) u porcijama na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 0.5 h zatim na st tokom 3 h. U reakciju je dodato 100 mL zasićenog vod Na2CO3i 250 mL EtOAca. Reakcija je mešana tokom još 2 h. Nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom. Slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran zasićenim vod Na2CO3-om. Dodatne čvrste supstance koje su formirane nakon stajanja preko noći su uklonjene. Organski rastvor je ispran sa zasićenim vod NaCl-om, osušen preko anhidrovanog MgSO4, filtriran i koncentrovan da se dobije tamno braon tečnost. Ovaj materijal je prečišćen silika gel hromatografijom (220 g silika gel, eluiran sa EtOAc-om u heksanima da se dobije Intermedijer 2C (26 g, 76%) kao bezbojno ulje.
[0172] Intermedijer 2D. (S,E)-2-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamid: U rastvor Intermedijera 2C (10 g, 33.3 mmol) i (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (8.07 g, 66.6 mmol) u THF-u (125 mL) je dodat rastvor tetraizopropoksititanijuma (37.9 g, 133 mmol) u THF-u (45 mL) i reakciona smeša je mešana na 65 °C tokom 4 h. Reakcioni rastvarač je uklonjen pod vakuumom, ostatak je rastvoren u EtOAc-u (200 mL) i rastvor je ispran sa zas. vod NaHCO3-om (150 mL). Formirana je velika količina čvrstih supstanci koje su uklonjene filtracijom kroz CELITE®. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc-om (2 x 140 mL). Kombinovani filtrat je ispran sa zas. vod NaHCO3-om (100 mL), osušen preko MgSO4i koncentrovan u vakuumu da se dobije žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom (silika ge/heksani-EtOAc gradijent) da se dobije željeni imin Intermedijer 2D kao žuto ulje (9.64 g, 71.7%).
[0173] Intermedijer 2E. 2-Metil-N-((S)-1,1,1-trifluoro-4-okso-4-(p-tolil)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-il)propan-2-sulfinamid: Kalijum bis(trimetilsilil)amid (0.709 mL, 0.709 mmol) je dodat na -78 °C u rastvor 1-(p-tolil)etanona (0.130 g, 0.967 mmol) u etru (2 mL) i mešan tokom 5 min. Zatim, rastvor 2D (0.26 g, 0.645 mmol) u etru (2 mL) je dodat i mešan na -78 °C tokom 1 h. Smeša je kvenčovana sa MeOH-om, razblažena sa DCM-om, oprana sa vodom, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena korišćenjem ISCO fleš hromatografije (silika gel/heksani-etil acetat 100:0 do 50:50 gradijent) da se dobije Intermedijer 2E (0.24 g, 0.448 mmol, 70% prinos) kao bezbojno ulje.
[0174] Intermedijer 2. (S)-3-Amino-4,4,4-trifluoro-1-(p-tolil)-3-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-1-on: Rastvor Intermedijera 2E (0.24 g, 0.446 mmol) i 5N HCl u izopropil alkoholu (1.5 mL, 7.50 mmol) u MeOH-u (2 mL) je mešan na st tokom 40 min. Smeša je koncentrovana, razblažena sa DCM-om, oprana sa zas. NaHCO3-om, osušena (MgSO4), i koncentrovana da se dobije Intermedijer 2 (0.179 g, 0.413 mmol, 93% prinos) kao bezbojno ulje.
[0175] Referentni Primer 1 (S)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on
1
[0176] 1A. (S)-2-(4-(4-Metoksibenzil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-N-(1,1,1-trifluoro-4-okso-4-(p-tolil)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)butan-2-il)acetamid:
Trihloroacetonitril (0.02 mL, 0.17 mmol) je dodat u kapima u rastvor Intermedijera 1 (20 mg, 0.08 mmol) i trifenilfosfina (76 mg, 0.29 mmol) u DCM-u (1.5 mL) i mešano je na st tokom 1.5 h. Zatim, rastvor Intermedijera 2 (25 mg, 0.06 mmol) u DCM-u (0.5 mL) praćeno piridinom (0.014 mL, 0.17 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na st preko noći, koncentrovana, i sirov proizvod je prečišćen korišćenjem prep HPLC (C18 kolona/10:90:0.1 do 90:10:0.1 ACN -H2O-TFA gradijent) da se dobije 1A (16 mg, 40.8%). MS (m/z) [M+H]<+>680.
[0177] 1B. (S)-3-(4-(4-Metoksibenzil)-5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on: Natrijum etoksid (0.03 mL, 0.07 mmol) je dodat u rastvor od 1A (16 mg, 0.02 mmol) u EtOH-u (0.6 mL) i mešan na st tokom 2 h. Smeša je razblažena sa DCM-om, oprana sa IN HCl, osušena (MgSO4), i koncentrovana da se dobije sirov 1B (13.5 mg, 87%). MS (m/z) [M+H]<+>662.
[0178] Primer 1. (S)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on: Rastvor od 1B (8 mg, 0.012 mmol) i amonijum cerijum (IV) nitrata (66.3 mg, 0.12 mmol) u acetonitrilu (0.5 mL) i vodi (0.2 mL) je mešan na st tokom 3 h, razblažen sa EtOAc-om, opran sa vodom, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen korišćenjem prep HPLC (C18 kolona/10:90:0.1 do 90:10:0.1 MeOH-H2O-TFA gradijent) da se dobije Primer 1 (5.3 mg, 79%) kao bela čvrsta supstanca. MS (m/z) [M+H]<+>542.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ
2
7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 (br. s., 1H), 3.54 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 5H), 2.14 - 2.04 (m, 2H).
[0179] Sledeći Primeri u Tabeli 2 su pripremljeni na sličan način kao Primer 1.
Tabela 2 Primeri br.2-5, 17 i 21 su referentni primeri.
4
1

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa Formulom (I):
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, solvat ili hidrat tog jedinjenja, gde: prsten A je nezavisno 5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<e>, O i S; gde pomenuti heteroaril je supstituisan sa 0-1 R<6>i 0-2 R<7>; R<1>je nezavisno odabrano od: -(CH2)m-(C3-6karbociklus supstituisan sa 0-2 R<b>i 0-2 R<g>), -(CH2)m-(5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<e>, O i S; gde pomenuti heteroaril je supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>), i (C1-12ugljovodonični lanac supstituisan sa 0-3 R<a>; gde pomenuti ugljovodonični lanac može biti ravan ili razgranat, zasićen ili nezasićen); R<2>je nezavisno odabrano od: C1-4alkil, C3-4cikloalkil, i C1-4haloalkil; R<3>je nezavisno odabrano od: H, F, C1-4alkil i CN; 2 R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, i C1-4alkil; R<3>i R<4>mogu biti kombinovani sa ugljenikovim atomom za koji su oni vezani da formiraju 3- do 6-očlani karbociklus; R<6>je nezavisno odabrano od: halogen, C1-6alkil supstituisan sa 0-2 R<h>, C1-4alkoksi, C1- 4haloalkil, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), -(CH2)m-C3-6karbociklus, -(CH2)m-NR<f>R<i>, CN, OR<i>, SR<i>, i (4- do 6-očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<e>, O, i S); R<7>je nezavisno odabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; alternativno, R<6>i R<7>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su oni vezani, se kombinuju da formiraju 5- do 6-očlani karbociklični prsten ili 5- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži ugljenikove atome i 1-3 heteroatoma odabrana od N, NR<e>, O, i S; gde pomenuti heterociklus je supstituisan sa 0-2 R<g>; R<a>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, OH, C1-6alkoksi, C1- 6haloalkil, C1-6haloalkoksi, N(C1-4alkil)2, COOH, i -(CH2)n-R<c>; R<b>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, OH, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkil, C1-10haloalkoksi, C1-10alkiltio, C1-10haloalkiltio, N(C1-4alkil)2, -CONH(C4-20alkil), -CONH(C4-20haloalkil), -O(CH2)sO(C1-6alkil), -O(CH2)sO(C1-6haloalkil), R<c>, i -(CH2)n-(O)t-(CH2)mR<c>; R<c>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: C3-6cikloalkil supstituisan sa 0-2 R<d>, C3-6cikloalkenil supstituisan sa 0-2 R<d>, -(CH2)m-(fenil supstituisan sa 0-3 R<d>), i (5- do 6-očlani heterociklus koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<e>, O, i S; gde pomenuti heterociklus je supstituisan sa 0-2 R<d>); R<d>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, OH, CN, NO2, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, tetrazolil, OBn i fenil; R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: H, C1-8alkil, C1-8haloalkil, -(CH2)n-C3-6karbociklus, CO(C1-4alkil) i COBn; R<f>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: H i C1-4alkil; R<g>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; R<h>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: OH, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; R<i>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C3-4cikloalkil i fenil; n, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 0 ili 1; m, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4; s, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 1, 2, ili 3; i t, pri svakom pojavljivanju, je nezavisno 0 ili 1.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde: R<1>je nezavisno odabrano od: (C3-6karbociklus supstituisan sa 0-2 R<b>i 0-2 R<g>), i (5- do 6-očlani heteroaril koji sadrži ugljenikove atome i 1-4 heteroatoma odabrana od N, NR<e>, O i S; gde pomenuti heteroaril je supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>); R<3>je nezavisno odabrano od: H, F, C1-4alkil i CN; R<4>je nezavisno odabrano od: H, F, i C1-4alkil; R<b>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, C1-10alkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkil, C1-10haloalkoksi, C1-10alkiltio, C1-10haloalkiltio, N(C1-4alkil)2, -CONH(C4-20alkil), -CONH(C4-20haloalkil), -O(CH2)sO(C1-6alkil), -O(CH2)sO(C1-6haloalkil), R<c>, i -(CH2)n-(O)t-(CH2)mR<c>; i R<d>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, tetrazolil, OBn i fenil.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde: prsten A je nezavisno odabran od pirolil, tienil, tiazolil, pirazolil, piridil, i pirimidinil; gde svaki segment prstena je supstituisan sa 0-1 R<6>i 0-2 R<7>; i alternativno, R<6>i R<7>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su oni vezani, se kombinuju da formiraju 6-očlani karbociklični prsten.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde: prsten A je nezavisno odabran od:
    4 R<1>je nezavisno odabrano od: (fenil supstituisan sa 1 R<b>i 0-2 R<g>), i (5-očlani heteroaril koji sadrži ugljenikove atome i 1-2 heteroatoma odabrana od N, NR<e>, O i S; gde pomenuti heteroaril je supstituisan sa 0-1 R<b>i 0-2 R<g>); R<2>je nezavisno odabrano od: C1-4alkil i C1-4haloalkil; R<6>je nezavisno odabrano od: halogen, C1-6alkil sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), N(C1-4alkil)2, i -(CH2)0-1-C3-6cikloalkil; R<7>je nezavisno odabrano od: halogen, C1-4alkil i C1-4alkoksi; alternativno, R<6>i R<7>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su oni vezani, se kombinuju da formiraju 6-očlani karbociklični prsten; R<b>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, C1-8alkil, C1-8alkoksi, C1-8haloalkil, C1-10haloalkoksi, i fenoksi; R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: C1-6alkil, C1-8haloalkil, i -(CH2)n-C3-6karbociklus; i R<g>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi.
  5. 5. Jedinjenje sa Formulom (IIb), (IId), ili (IIe) u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4:
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, solvat ili hidrat tog jedinjenja, gde: R<1>je nezavisno odabrano od:
    R<2>je nezavisno odabrano od: CF3i CH3; R<6>je nezavisno odabrano od: halogen, C1-4alkil supstituisan sa 0-1 OH, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, CO(C1-4alkil), i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; R<b>je nezavisno odabrano od: -(CH2)1-6CF3, -(CH2)1-4CF2CF3, -O(CH2)1-6CF3, i -O(CH2)1-4CF2CF3; R<e>je, pri svakom pojavljivanju, nezavisno odabrano od: C1-4alkil, -(CH2)1-6CF3, i -(CH2)0-1-C3-4cikloalkil; i R<g>je nezavisno halogen.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, gde: R<1>je
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevima 1-6, gde jedinjenje je odabrano od (S)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-4-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-ciklopropil-1H-pirazol-3-il)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-ciklobutil-1H-pirazol-3-il)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-6-(2-fluoro-4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-4-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-3-il)-6-(2-fluoro-4-(5,5,5-trifluoropentil) fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-6-(2-fluoro-4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-4-(1-izobutil-1H-pirazol-3-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-6-(2-fluoro-4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-3-il)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi) fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-4-(1-izobutil-1H-pirazol-3-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-(ciklobutilmetil)-1H-pirazol-3-il)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi) fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(5-acetiltiofen-2-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (6S)-4-(5-(1-hidroksietil)tiofen-2-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-3-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-6-(4-(5,5,5-trifluoropentil)fenil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(5-ciklopropiltiazol-2-il)-6-(2-fluoro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-4-(5-etiltiofen-2-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; (S)-6-(2-hloro-4-(4,4,4-trifluorobutoksi)fenil)-4-(5-etiltiofen-2-il)-3-(5-okso-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on; ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, solvat ili hidrat tog jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje iz bilo kog prethodnog patentnog zahteva, gde jedinjenje ima sledeću formulu:
    ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljiva so, polimorf, solvat ili hidrat tog jedinjenja.
  9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8, gde jedinjenje je:
  10. 10. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-9.
  11. 11. Jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-9, gde jedinjenje ima hMGAT2 IC50vrednosti ≤ 1 µM, korišćenjem MGAT2 LCMS testa.
  12. 12. Jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-9, gde jedinjenje ima hMGAT2 IC50vrednosti ≤ 0.5 µM, korišćenjem MGAT2 LCMS testa.
  13. 13. Jedinjenje iz bilo kod od patentnih zahteva 1-9, gde jedinjenje ima hMGAT2 IC50vrednosti ≤ 0.1 µM, korišćenjem MGAT2 LCMS testa.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-9 i koja dalje sadrži inhibitor dipeptidil peptidaze-IV (DPP4).
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-9 za primenu u terapiji.
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-9 za primenu u lečenju najmanje jedne bolesti ili poremećaja odabranih iz grupe koja se sastoji od dijabetesa, hiperglikemije, poremećene tolerancije glukoze, gestacionog dijabetesa, insulinske rezistencije, hiperinsulinemije, bolesti nealkoholne masne jetre (nonalcoholic fatty liver disease - NAFLD) uključujući nealkoholni steatohepatitis (NASH), retinopatije, neuropatije, nefropatije, odloženog zarastanja rane, ateroskleroze i njenih posledica, abnormalne srčane funkcije, miokardijalne ishemije, moždanog udara, metaboličkog sindroma, hipertenzije, gojaznosti, dislipidemije, dislipidemije, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, hiperholesterolemije, niskog lipoproteina visoke gustine (high-density lipoprotein - HDL), visokog lipoproteina niske gustine (low-density lipoprotein - LDL), ne-kardijalne ishemije, lipidnih poremećaja i/ili glaukoma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190436A 2014-03-07 2015-03-05 Tetrazolonom supstituisani dihidropiridinonski mgat2 inhibitori RS58740B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461949490P 2014-03-07 2014-03-07
PCT/US2015/018870 WO2015134699A1 (en) 2014-03-07 2015-03-05 Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors
EP15710686.5A EP3114120B1 (en) 2014-03-07 2015-03-05 Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58740B1 true RS58740B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=52686513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190436A RS58740B1 (sr) 2014-03-07 2015-03-05 Tetrazolonom supstituisani dihidropiridinonski mgat2 inhibitori

Country Status (32)

Country Link
US (6) US9688656B2 (sr)
EP (1) EP3114120B1 (sr)
JP (1) JP6449919B2 (sr)
KR (1) KR102336371B1 (sr)
CN (1) CN106061968B (sr)
AU (1) AU2015227140B2 (sr)
BR (1) BR112016019487B1 (sr)
CA (1) CA2941951C (sr)
CL (1) CL2016002238A1 (sr)
CY (1) CY1121746T1 (sr)
DK (1) DK3114120T3 (sr)
EA (1) EA030561B1 (sr)
ES (1) ES2719713T3 (sr)
HR (1) HRP20190668T1 (sr)
HU (1) HUE044272T2 (sr)
IL (1) IL247592B (sr)
LT (1) LT3114120T (sr)
MA (1) MA39335B1 (sr)
MX (1) MX2016011223A (sr)
MY (1) MY176921A (sr)
NZ (1) NZ724890A (sr)
PE (1) PE20161369A1 (sr)
PH (1) PH12016501517A1 (sr)
PL (1) PL3114120T3 (sr)
PT (1) PT3114120T (sr)
RS (1) RS58740B1 (sr)
SG (1) SG11201607393XA (sr)
SI (1) SI3114120T1 (sr)
SM (1) SMT201900256T1 (sr)
TR (1) TR201906325T4 (sr)
WO (1) WO2015134699A1 (sr)
ZA (1) ZA201606174B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
SI3114120T1 (sl) * 2014-03-07 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolon-substituirani dihidropiridinon mgat2 inhibitorji
ES2666569T3 (es) 2014-06-11 2018-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Piridinonas sustituidas como inhibidores de MGAT2
CN105218518B (zh) * 2015-09-15 2018-01-12 青岛科标检测研究院有限公司 一种可用于制备供热采暖系统清洗剂的化合物及其制备方法
WO2017069224A1 (ja) * 2015-10-22 2017-04-27 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有するスピロ環誘導体
WO2017110841A1 (ja) * 2015-12-21 2017-06-29 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体
JP2020158390A (ja) * 2017-06-20 2020-10-01 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
KR20210114001A (ko) 2019-01-11 2021-09-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 Mgat2 저해 활성을 갖는 다이하이드로피라졸로피라지논 유도체
CN118215478A (zh) * 2021-09-08 2024-06-18 盐野义制药株式会社 用于预防和治疗与抗肥胖作用有关的疾病的药物
EP4201923A1 (en) 2021-12-23 2023-06-28 Karl-Franzens-Universität Graz 5-substituted 2,3-dihydropyridin-4-ones and process for preparing the same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US20100016365A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-piperidines
US8791091B2 (en) * 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
MX2015015562A (es) 2013-05-29 2016-02-05 Squibb Bristol Myers Co Dihidropiridinona como inhibidores de monoacilglicerol aciltransferasa 2.
SI3114120T1 (sl) * 2014-03-07 2019-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolon-substituirani dihidropiridinon mgat2 inhibitorji
JP6498705B2 (ja) 2014-03-07 2019-04-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 代謝障害の治療に用いるためのジヒドロピリジノンｍｇａｔ２阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EA030561B1 (ru) 2018-08-31
KR102336371B1 (ko) 2021-12-06
CN106061968B (zh) 2020-03-27
HRP20190668T1 (hr) 2019-06-14
US10538505B2 (en) 2020-01-21
SMT201900256T1 (it) 2019-07-11
PH12016501517B1 (en) 2017-02-06
US20170015648A1 (en) 2017-01-19
CA2941951A1 (en) 2015-09-11
CY1121746T1 (el) 2020-07-31
AU2015227140B2 (en) 2019-01-24
PE20161369A1 (es) 2016-12-17
BR112016019487B1 (pt) 2023-01-17
TR201906325T4 (tr) 2019-05-21
EA201691670A1 (ru) 2016-12-30
MY176921A (en) 2020-08-26
US20190263776A1 (en) 2019-08-29
DK3114120T3 (da) 2019-05-20
PH12016501517A1 (en) 2017-02-06
US20180370945A1 (en) 2018-12-27
LT3114120T (lt) 2019-05-10
SG11201607393XA (en) 2016-10-28
US20200095221A1 (en) 2020-03-26
CL2016002238A1 (es) 2017-03-03
US20170260159A1 (en) 2017-09-14
CA2941951C (en) 2021-11-16
AU2015227140A1 (en) 2016-10-20
JP6449919B2 (ja) 2019-01-09
US9688656B2 (en) 2017-06-27
WO2015134699A1 (en) 2015-09-11
HUE044272T2 (hu) 2019-10-28
JP2017508794A (ja) 2017-03-30
IL247592B (en) 2018-12-31
MA39335B1 (fr) 2019-12-31
ZA201606174B (en) 2018-05-30
MX2016011223A (es) 2016-11-30
CN106061968A (zh) 2016-10-26
PT3114120T (pt) 2019-05-08
MA39335A1 (fr) 2017-09-29
PL3114120T3 (pl) 2019-08-30
BR112016019487A2 (sr) 2017-08-15
US10093650B2 (en) 2018-10-09
US10329273B2 (en) 2019-06-25
US11479538B2 (en) 2022-10-25
EP3114120A1 (en) 2017-01-11
US9896431B2 (en) 2018-02-20
SI3114120T1 (sl) 2019-04-30
US20180127394A1 (en) 2018-05-10
EP3114120B1 (en) 2019-02-13
KR20160120789A (ko) 2016-10-18
ES2719713T3 (es) 2019-07-12
NZ724890A (en) 2019-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10369140B2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinone MGAT2 inhibitors
US11479538B2 (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
US9856244B2 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
US9822074B2 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
HK1232537A1 (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors
HK1232537B (en) Tetrazolone-substituted dihydropyridinone mgat2 inhibitors