KR102610573B1 - 통풍 또는 고뇨산혈증과 관련된 증상의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 주제는, 통풍의 치료를 위해 혈청 요산(sUA)을 저하시키고 CYP2C9 대사 경로와 관련된 감소된 간 독성을 갖기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2016년 7월 16일 출원된 미국 가특허출원 제62/363,473호의 우선권에 대한 이익을 청구한다. 본원에 논의된 이 자료 및 다른 모든 외부 자료는 그 전체가 참고로 인용된다. 인용된 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 그 용어의 정의와 일치하지 않거나 반대될 경우에는, 본원에 제공된 그 용어의 정의를 적용하며, 참고문헌에서의 그 용어의 정의를 적용하지 않는다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 통풍 또는 고뇨산혈증과 관련된 증상 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법이다.
배경기술 설명은 본 발명의 이해에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공된 정보 중 임의의 것이 현재 청구된 발명에 대한 종래 기술이거나 이와 관련된다는 것, 또는 구체적으로 또는 명확히 인용된 임의의 공개물이 종래 기술이라는 것에 대한 인정은 아니다.
고뇨산혈증은 요산의 과생성 또는 저배출에 의해 초래되며, 이는 생활의 질을 상당히 손상시키는 몇 가지 질병의 원인성 요인으로 고려된다. 예컨대, 고뇨산혈증은, 요산염 결정 축적에 의해 초래되는 관절의 압통 및 심한 통증을 특징으로 하는 염증성 관절염의 가장 일반적인 형태인 통풍의 원인성 요인으로 고려된다.
요산 농도를 낮추고 통풍의 기저 원인을 치료하기 위해 요산 배설 촉진제 및 크산틴 옥시다아제 억제제가 종종 처방된다. 알로퓨리놀 또는 페북소스타트와 같은 크산틴 옥시다아제 억제제는 요산의 형성을 감소시킬 수 있고, 요산 배설 촉진제는 URAT1 운반체를 통해 신장으로부터 다시 혈액으로의 요산의 흡수를 억제할 수 있다.
벤즈브로마론은 요산 배설 촉진제이며, 크산틴 옥시다아제의 억제제일 수 있고, 혈청 요산(sUA)을 낮추는 데에 매우 효과적인 것으로 공지되어 있다. 벤즈브로마론을 이용하는 치료는 심지어 단일 용량 후에도 sUA의 저하를 초래할 수 있고 다중 용량 후에 계속적으로 저하시킨다는 것, 및 그 만성 치료가 sUA를 <6 mg/dL의 표적 농도를 가져올 수 있음이 밝혀졌다. 안타깝게도, 다수의 다른 약물과 같이, 벤즈브로마론은 급성 간부전 및 간독성의 드문 원인과 관련되어 있다. 약물의 독성은 이익보다는 손해가 많은 것으로 여겨지며, 벤즈브로마론은 2003년에 유럽 시장에서 이의 후원자에 의해 제한된 사용으로 감소되었다.
효능이 높고 독성이 감소된 화합물 및 약제를 제제화하기 위해 다수의 시도가 이루어졌으며, 예컨대 미국 제2013/0225673호(Wempe 등에게 허여됨)는 잠재적으로 국소적으로 적용될 수 있는 요산 운반 억제제를 기재한다. 안타깝게도 그리고 부분적으로, 손상/독성의 기전이 명확하지 않았기 때문에, 모든 또는 대부분의 모든 이전에 시도는 몇 가지 단점이 있었다. 예컨대, 이러한 화합물의 국소 투여의 재생성 및 유효성에 대한 증거가 없다.
본원에 논의된 이들 자료 및 다른 모든 외부 자료는 그 전체가 참고로 인용된다. 인용된 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에 제공된 그 용어의 정의와 일치하지 않거나 반대될 경우에는, 본원에 제공된 그 용어의 정의를 적용하며, 참고문헌에서의 그 용어의 정의를 적용하지 않는다.
원하지 않는 대사 산물의 생성을 감소시키고 약물을 안정화시키기 위한 다수의 노력이 있어 왔다. 예컨대, Karra 등의 미국 제2016/0031879호는, 다발성 경화증 및 알츠하이머병의 치료를 위한 약물을 안정화시키기 위한 중수소화 인돌리진 화합물을 교시한다. 그러나, Karra는 개질된 벤즈브로마론 화합물에의 이 접근법의 적용을 교시하지 않는다.
예컨대 Groves 등의 미국 제2015/031768호에서는 일부 탄소 함유 화합물의 개질을 고려하였다. 그러나, 교시된 개질은 PET 적용을 위한 조영제를 생성시키기 위해 이러한 화합물을 표지하는 것에 관한 것으로서, 독성의 감소에 관한 것이 아니다.
따라서, 독성이 감소된 효능이 높은 통풍/고뇨산혈증 약물이 당업계에 아직 필요하다.
발명의 개요
벤즈브로마론의 간 청소율에서의 최근의 발전은, 벤즈브로마론의 생체내변환의 상당 부분이 CYP2C9를 통해 매개되며, 벤즈브로마론 그 자체는 잠재적인 CYP2C9 억제제임을 밝혔다. CYP2C9의 수반이 일반적으로 (약한 CYP2C9 대사자에서는 특히) 간 독성의 원인인 것으로 여겨지기는 하지만, 이 복잡한 상호작용은 시험관내 및 생체내 모두에서 간 독성의 원인의 확인을 제한하였다.
본 출원인은 벤즈브로마론에 비한 CYP2C9 생체내변환 경로에의 의존성의 감소 및 개선된 안정성을 나타내지만, URAT1 운반체에 대한 벤즈브로마론의 활성은 유지하는 일련의 화합물을 개발하였다.
본 발명의 주제는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물이 통풍의 치료를 위해 혈청 요산(sUA)을 저하시킬 수 있는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
본 출원인은, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I이고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬이며; 여기서 -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이고, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되며, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소에서 선택되고; 여기서 X는 할로겐, -OH, 또는 -OR일 때, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5 중 적어도 하나는 -중수소 또는 할로겐(예컨대 -F, -Cl, -Br, -I)인 화학식 1의 화합물이 이 목적에 유용함을 발견하였다.
본원에 제시된 화학적으로 개질된 벤즈브로마론(BBR) 화합물은 1 이상의 모화합물(들)의 생체내변환에서 CYP2C9 수반을 감소시키며, (특히 약한 CYP2C9 대사자에서) BBR의 고뇨산혈증 치료 및 URAT1 억제 이익을 제공하면서, 간 독성을 감소시킬 수 있는 것으로 추정된다.
일부 고려되는 방법에서, CYP2C9에 의해 대사되는 약물의 대사에 영향을 미치는 유전형의 존재를 결정하기 위해, 유전자, 유전자 발현, 프로테옴 및 기타(예컨대 대사 및/또는 대사산물) 시험을 실시할 수 있다. 예컨대, 환자가 약한 CYP2C9 대사자라고 결정된 경우, 간부전의 가능성을 감소시키기 위해 본 발명의 주제의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 1 이상의 다른 조성물과 조합하여 제공할 수 있다.
당업계의 숙련자는 본 발명의 주제의 화합물의 다수의 합성 방식을 이해해야 한다. 예컨대, 본 발명의 주제의 화합물을 제조하기 위한 하나의 고려되는 일반적인 도식이 하기에 도식 1 및 2에 도시되어 있다. 도식 1로부터의 절차를 이용하여 (A)(화학식 2)로부터 빌딩 블록 (D) 및 (F)(각각 화학식 5 및 화학식 7)를 합성할 수 있다. 페놀(A)(화학식 2)이 포름알데히드와 MgCl2와 함께 반응하여 알데히드(B)(화학식 3)를 생성시킨다. (B)(화학식 3)와 클로로아세톤의 후속 반응으로 케톤(C)(화학식 4)이 생성된다. (C)(화학식 4)의 플루오르화로 디-플루오로 화합물(D)(화학식 5)이 생성된다. 대안적으로 또는 추가로, (C)(화학식 4)의 환원으로 알콜(E)(화학식 6)이 제공되고, 이것이 플루오르화를 거쳐 모노-플루오로 생성물(F)(화학식 7)을 생성시킨다. 도식 2에 도시된 바와 같이, 3 단계로 출발 물질(F)(화학식 7) 또는 (D)(화학식 5)로부터 본 발명의 주제의 화합물(I)(화학식 10)을 제조할 수 있음이 고려된다. (F)(화학식 7) 또는 (D)(화학식 5)를 염화아니소일로 처리하여 중간 생성물(G)(화학식 8)을 형성시킨 후, 나트륨 에탄티올레이트(NaSEt)에 의한 탈메틸화로 알콜(H)(화학식 9)을 생성시킨 후, (예컨대 실온에서의) 아세트산 중에서의 Br2로의 브롬화로 본 발명의 주제의 화합물(I)(화학식 10)을 형성시킬 수 있다.
도식 1
도식 2
다른 예로서, 하기 도식 3에 도시된 바와 같이, (2,6-디브로모-4-히드록시페닐)(2-(1-플루오로에틸)벤조푸란-3-일-4,5,6,7-D4)메타논(화학식 22)을 합성할 수 있다:
도식 3
-D(-중수소)가 상기 예(도식 3)에서는 R1-R4 각각으로서 나타나 있지만, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H(-수소), -중수소, -F(-플루오르), -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택될 수 있으며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되는 것이 고려됨을 이해해야 한다.
개시된 주제는, 유사하게 효과적인 화합물에 비해 간독성의 가능성을 감소시키면서, 고뇨산혈증 및 통풍과 관련된 병태의 매우 효과적인 치료를 비롯한 다수의 유리한 기술적 효과를 제공함을 이해해야 한다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 이점은, 동일한 부호가 동일한 요소를 나타내는 첨부 도면과 함께, 하기의 바람직한 구체예의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
상세한 설명
하기 논의는 본 발명의 주제의 예시적인 구체예를 제공한다. 각각의 구체예는 본 발명의 요소의 단일 조합을 나타내지만, 본 발명의 주제는 개시된 요소의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 고려된다. 따라서, 하나의 구체예가 요소 A, B 및 C를 포함고 제2 구체예가 요소 B 및 D를 포함하는 경우, 그 다음 본 발명의 주제는 또한 명시적으로 개시되어 있지 않더라도, A, B, C, 또는 D의 다른 나머지 조합을 포함하는 것으로 고려된다.
본 발명의 주제는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물이 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다:
화학식 1에 도시된 바와 같이, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있고; -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬일 수 있으며; -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 또는 -NHCO2R6일 수 있고; -R6은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, 일부 구체예에서 -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시, 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소일 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, X가 할로겐, -OH, 및/또는 약학적으로 허용되는 프로드럭일 때, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5 중 적어도 하나는 -중수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -X는 -OH 또는 -F이고, R3은 할로겐(-F, -Cl, -Br 또는 -I)이며, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H 또는 중수소에서 선택된다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -X는 -OH이고, -R5는 수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -X는 -F이고, -R5는 수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2 및 -R4는 각각 중수소이고, -X는 OH이고, -R3은 -F이고, -R5는 수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 수소 및 중수소에서 선택되고, -X는 -OH이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 독립적으로 수소 및 중수소에서 선택되고, -X는 -F 또는 -OH이고, -R5는 수소, -F 또는 중수소이다. 그러나, 본 발명의 주제의 화합물이 1' 위치에 할로겐, 예컨대 플루오르를 포함할 수 있고 -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5 위치 각각에 수소를 포함할 수 있는 것도 고려된다.
일부 고려되는 구체예에서, X는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -R5는 -H이다. 다른 예로서, 일부 고려되는 구체예에서, X는 -F이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -R5는 -H이다. 다른 예로서, 일부 고려되는 구체예에서, X 및 -R3은 각각 -F이고, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 -H이다. 또 다른 예로서, 일부 고려되는 구체예에서, X는 -OH이고, -R3은 -F이고, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 각각 -H이다.
일부 구체예에서, 예컨대 화합물이 -R3 위치에 -F를 포함하는 경우, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 각각 -H일 수 있음을 이해해야 한다. 다른 관점에서 보면, 일부 화합물, 예컨대 -R3 위치에 -F를 갖는 화합물은 중수소가 부족할 수 있음이 고려된다.
일부 고려되는 구체예에서, -X는 -F(-플루오르)이다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물은 -R2에 중수소를, -X에 -F를, -R1, -R3 및 -R4 각각에 -H를, 그리고 -R5에 -H를 포함한다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F이고, -R2 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R5 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 화합물에서, -X는 -F이고, -R2 및 -R3 각각은 -중수소이며, -R1, -R4 및 -R5 각각은 -H이다. 또 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -F이며, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R5는 각각 -H이다. -X는 -F이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이며, -R5는 -H인 화합물도 고려된다.
일부 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5는 모두 플루오르화된다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물에서, -X 및 -R5 각각은 -F이고, -R2는 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R4 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5 각각은 -F이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이다.
본 발명의 주제는 또한 하기 화학식 23 및/또는 24로 표시되는 신규한 화합물이 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다:
이러한 화합물에서, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되고, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환될 수 있고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소이다.
본 발명의 주제는 또한 하기 화학식 25 및/또는 26으로 표시되는 신규한 화합물이 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다:
이러한 화합물에서, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택될 수 있으며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소에서 선택된다.
다른 측면에서 보면, 본 발명의 주제는 다른 화합물 중에서, 하기 화합물(또는 이의 염, 킬레이트 또는 프로드럭), 하기 화합물 중 1 이상을 포함하는 제제, 및 하기 화합물 중 1 이상의 치료 유효량을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는 고뇨산혈증 또는 통풍과 관련된 병태의 치료 방법을 제공한다:
2,6-디브로모-4-[2-(1-히드록시에틸)(4,5,6,7-2H4)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[5-플루오로-2-(1-히드록시에틸)(4,6,7-2H3)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[5-플루오로-2-(1-히드록시에틸)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[5-플루오로-2-(1-플루오로에틸)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-플루오로에틸)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-플루오로에틸)(6-2H)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-플루오로에틸)(4,6-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-플루오로에틸)(5,6-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-플루오로에틸)(2H4)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-플루오로에틸)(5-2H)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-플루오로에틸)(5,7-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1,1-디플루오로에틸)(6-2H)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1,1-디플루오로에틸)(4,6-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1,1-디플루오로에틸)(5,6-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1,1-디플루오로에틸)(2H4)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1,1-디플루오로에틸)(5-2H)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1,1-디플루오로에틸)(5,7-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-클로로에틸)(6-2H)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-클로로에틸)(2H4)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-히드록시에틸)(5,6-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
2,6-디브로모-4-[2-(1-히드록시에틸)(4,6-2H2)-1-벤조푸란-3-카르보닐]페놀
본 발명의 주제의 화합물은 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료, 고뇨산혈증 또는 통풍과 관련된 병태의 치료, 신세뇨관 내에서 요산 재흡수를 담당하는 1종 이상의 신장 운반체의 억제, 신세뇨관 내에서 요산 재흡수를 담당하는 적어도 1종의 신장 운반체에 의해 매개되는 병태, 질환 또는 질병의 치료, 및 퓨린 이화대사의 억제를 통한 혈청 요산의 저하에 유용한 것으로 여겨지지만, 본 발명의 주제의 화합물은 현재 공지된 또는 나중에 발견되는 임의의 상업적으로 적절한 방식으로 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 주제의 조성물은 현재 공지되어 있던 또는 나중에 발견되던 간에, 임의의 적절한 병태를 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있음도 이해해야 한다.
본 발명의 주제는 또한, 고뇨산혈증 또는 통풍과 관련된 병태의 치료를 위한 조성물이 제공되는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
이러한 화합물 및/또는 제제에서, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬일 수 있으며; 여기서 -R2는 -중수소 또는 -H일 수 있고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소이며; 여기서 화학식 1의 화합물은 고뇨산혈증과 관련된 병태를 치료하기 위한 치료 유효량으로 존재한다.
일부 구체예에서, X가 할로겐, -OH, 또는 1 이상의 약학적으로 허용되는 프로드럭일 때, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 -중수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -X는 -OH 또는 -F일 수 있고, R3은 할로겐(예컨대 -F, -Cl, -Br 또는 -I)일 수 있으며, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H 또는 중수소에서 선택된다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -X는 -OH이고, -R5는 수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -X는 -F이고, -R5는 수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2 및 -R4는 각각 중수소이고, -X는 OH이고, -R3은 -F이고, -R5는 수소이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 수소 및 중수소에서 선택되고, -X는 -OH이다. 일부 고려되는 구체예에서, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 독립적으로 수소 및 중수소에서 선택되고, -X는 -F 또는 -OH이고, -R5는 수소, -F 또는 중수소이다. 그러나, 본 발명의 주제의 화합물이 1' 위치에 할로겐, 예컨대 플루오르를 포함하고 -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5 위치 각각에 수소를 포함할 수 있는 것도 고려된다.
예컨대, 일부 고려되는 구체예에서, X는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -R5는 -H이다. 다른 예로서, 일부 고려되는 구체예에서, X는 -F이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4는 각각 중수소이고, -R5는 -H이다. 다른 예에서, 일부 고려되는 구체예에서, X 및 -R3은 각각 -F이고, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 -H이다. 또 다른 예로서, 일부 고려되는 구체예에서, X는 -OH이고, -R3은 -F이고, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 각각 -H이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X는 -F (플루오르)이다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물은 -R2에 중수소를, -X에 -F를, -R1, -R3 및 -R4 각각에 -H를, 그리고 -R5에 -H를 포함한다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F이고, -R2 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R5 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 화합물에서, -X는 -F이고, -R2 및 -R3 각각은 -중수소이며, -R1, -R4 및 -R5 각각은 -H이다. 또 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -F이며, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R5는 -H이다. -X는 -F이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이며, -R5는 -H인 화합물도 고려된다.
일부 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5는 모두 플루오르화된다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물에서, -X 및 -R5 각각은 -F이고, -R2는 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R4 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5 각각은 -F이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X는 -Cl(염소)이다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물은 -R2에 중수소를, -X에 -Cl를, -R1, -R3 및 -R4 각각에 -H를, 그리고 -R5에 -H를 포함한다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -Cl이고, -R2 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R5 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 화합물에서, -X는 -Cl이고, -R2 및 -R3 각각은 -중수소이며, -R1, -R4 및 -R5 각각은 -H이다. 또 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -Cl이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R5는 -H이다. -X는 -Cl이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이며, -R5는 -H인 화합물도 고려된다.
일부 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5는 모두 염소화된다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물에서, -X 및 -R5 각각은 -Cl이고, -R2는 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R4 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5 각각은 -Cl이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5는 모두 할로겐화된다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고, -R5는 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고, -R2는 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R4 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고, -R5는 -Cl, -Br, -I 또는 -F이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이다.
일부 고려되는 구체예에서, 치료되어야 할 고뇨산혈증과 관련된 병태는 통풍, 고혈압, 갑상선기능저하증, 신기능부전, 비만 및 당뇨병 중 적어도 하나이다. 일부 고려되는 구체예에서, 상기 조성물은 고뇨산혈증 외의 병태 또는 고뇨산혈증과 관련된 병태의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 주제에 따른 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입에 의해, 국소적으로, 점막을 통해(예컨대 직장으로, 코로, 질로 등) 및/또는 이식 저장기를 통한 것을 비롯하여 다양한 경로를 이용하여 투여될 수 있으며, 여기서 본원에서 사용되는 바의 용어 "비경구적"은 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내(intrasynovial), 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 투여(통상적으로 주사 또는 주입)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 트로키, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검, 현탁액 및/또는 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 경구로 허용되는 제형으로 경구 투여될 수 있다. 용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상학자에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응, 예컨대 sUA의 감소, 발적, 통증, 통풍결절의 발생의 감소, 및 이환율의 감소를 끌어내는 화합물 또는 약학 조성물의 양을 지칭한다.
조성물 중 고려되는 화합물의 양에 관해, 특정량은 통상적으로 특정 제제, 활성 성분 및 소정 목적에 따라 달라짐을 인지해야 한다. 따라서, 고려되는 화합물의 양은 유의적으로 변동됨을 인지해야 한다. 그러나, 화합물이 치료 효과를 전달하기에 또는 실험관내 또는 생체내에서 시각화되기에 효과적인 최소량으로 존재하는 것이 일반적으로 선호된다.
본 발명의 주제에 따른 조성물의 용량은 다른 것들 중에서도, 치료받는 사람의 연령, 성별 또는 체중, 병태의 증상 또는 심각도, 투여의 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정 화합물에 따라 적절히 선택될 수 있다. 통상적으로, 용량은 보통 1 일당 체중 1 kg당 0.01∼500 mg, 더욱 바람직하게는 0.1∼100 mg, 또는 0.1∼50 mg/kg/일이다. 일부 고려되는 구체예에서, 조성물은 단일 용량으로서 투여된다. 일부 고려되는 구체예에서, 조성물은 다중 용량으로 투여된다. 적절한 투여 용량은 하루 동안 변동될 수 있으며, 예컨대 1 일당 1-10 회, 1 일당 1-5 회, 1 일당 1-4 회, 또는 1 일당 2-4 회 투여될 수 있다. 다른 측면에서 보면, 치료될 사람에게 투여되는 조성물의 용량은 10-250 mg/일, 10-100 mg/일, 20-75 mg/일, 50-250 mg/일, 100-200 mg/일 또는 임의의 다른 적절한 양일 수 있다.
용량 단위에 관해, 소정 치료 효과를 달성하기에 효과적인 용량으로 또는 실험관내 또는 생체내에서 시각화를 제공하기에 효과적인 용량으로 화합물이 투여되는 것이 일반적으로 고려된다.
특정 용도 및 구조에 따라, 본 발명의 주제에 따른 화합물은 단일 용량 단위당 1 ㎍ 내지 1000 mg, 더욱 통상적으로 10 ㎍ 내지 500 mg, 가장 통상적으로 10 mg 내지 250 mg의 양으로 조성물에 존재하는 것이 고려된다. 따라서, 생체내 또는 시험관내 고려되는 화합물의 농도는 0.1 nM 내지 100 μM, 더욱 통상적으로 1 nM 내지 50 μM, 가장 통상적으로 10 nM 내지 10 μM일 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 고뇨산혈증, 당뇨병 또는 통풍과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 고려되는 방법은 약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다:
이러한 화합물에서, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬일 수 있으며; 여기서 -R2는 -중수소 또는 -H이고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X는 할로겐 또는 -OH이다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물은 R2에 -중수소 또는 -H를, -X에 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH를, -R1, -R3 및 -R4 및 -R5 각각에 -H를 포함한다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R4 각각은 -중수소 또는 -H이고, -R1, -R3 및 -R5 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R3 각각은 -중수소 또는 -H이고, -R1, -R4 및 -R5 각각은 -H이다. 또 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소 또는 -H이며, -R5는 -H이다. 일부 고려되는 화합물에서, 예컨대, 여기서 -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소 또는 -H이며, -R5는 -H이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X는 할로겐 또는 -OH이다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물은 -R2에 중수소를, -X에 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH를, -R1, -R3 및 -R4 및 -R5 각각에 -H를 포함한다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R5 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R3 각각은 -중수소이며, -R1, -R4 및 -R5 각각은 -H이다. 또 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R5는 -H이다. 일부 고려되는 화합물에서, 예컨대, 여기서 -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이며, -R5는 -H이다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R3은 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 -H이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5는 모두 할로겐화된다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물에서, -X 및 -R5 각각은 -F, -Cl, -Br 또는 -I에서 선택되고, -R2는 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R4 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5 각각은 -F, -Cl, -Br 또는 -I에서 선택되고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이다.
본 발명의 주제는 또한 예컨대, 1종 이상의 크산틴 옥시다아제 억제제, 예컨대 알로퓨리놀, 옥시퓨리놀, 페북소스타트, 토피록소스타트, 이노시톨 및 하기 화학식 1의 화합물과의 조합 치료를 포함하는, 고뇨산혈증 또는 통풍과 관련된 병태의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 고려되는 화합물, 조성물 및 방법은 크산틴 옥시다아제 억제제, 및 약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다:
이러한 화합물에서, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬일 수 있으며; 여기서 -R2는 -중수소 또는 -H이고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X는 할로겐 또는 -OH이다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물은 R2에 -중수소 또는 -H를, -X에 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH를, -R1, -R3 및 -R4 및 -R5 각각에 -H를 포함한다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R4 각각은 -중수소 또는 -H이고, -R1, -R3 및 -R5 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R3 각각은 -중수소 또는 -H이고, -R1, -R4 및 -R5 각각은 -H이다. 또 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소 또는 -H이며, -R5는 -H이다. 일부 고려되는 화합물에서, 예컨대, 여기서 -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소 또는 -H이며, -R5는 -H이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X는 할로겐 또는 -OH이다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물은 -R2에 중수소를, -X에 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH를, -R1, -R3 및 -R4 및 -R5 각각에 -H를 포함한다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R5 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R2 및 -R3 각각은 -중수소이며, -R1, -R4 및 -R5 각각은 -H이다. 또 다른 고려되는 구체예에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이고, -R5는 -H이다. 일부 고려되는 화합물에서, 예컨대, 여기서 -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이며, -R5는 -H이다. 일부 고려되는 화합물에서, -X는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R3은 -F, -Cl, -Br, -I 또는 -OH이고, -R1, -R2, -R4 및 -R5는 -H이다.
일부 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5는 모두 할로겐화된다. 예컨대, 일부 고려되는 화합물에서, -X 및 -R5 각각은 -F, -Cl, -Br 또는 -I에서 선택되고, -R2는 -중수소이고, -R1, -R3 및 -R4 각각은 -H이다. 일부 다른 고려되는 구체예에서, -X 및 -R5 각각은 각각 -F, -Cl, -Br 또는 -I에서 선택되고, -R1, -R2, -R3 및 -R4 각각은 -중수소이다.
일부 고려되는 구체예에서, 치료되는 병태는 통풍, 고혈압 및 당뇨병 중 적어도 하나이다.
본원에 기재된 용어 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성 또는 발암성 없이, 바람직하게는 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 산 또는 염기 염이다. 이러한 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 및 유기산 염 뿐 아니라, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다. 특정의 약학적 염은 산, 예컨대 염화수소산, 인산, 염화브롬산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 설팜산, 설파닐산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, 에탄 디설폰산, 2-히드록시에틸설폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 팜산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 요오드화수소산, 페닐아세트산, 알칸산, 예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH(식 중, n은 0-4임) 등의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
유사하게, 약학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 알루미늄을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 당업계의 숙련자들은 본원에 제공된 화합물에 대한 추가의 약학적으로 허용되는 염을 인지할 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 염은 임의의 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 간단히, 이러한 염은 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용이 선호된다 적절한 염의 리스트는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]의 1418 페이지에서 찾을 수 있다.
용어 "용매화물"은, 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적절한 용매화물은 일수화물 및 반수화물을 비롯한 수화물과 같은 약학적으로 허용되는 용매화물이다.
본 발명은 1 이상의 활성 약물 및 약학적으로 허용되는 담체의 제제인 주제의 화합물 뿐 아니라 조성물을 제공한다. 이러한 측면에서, 본 발명은 본원에 제시된 화합물 중 1 이상 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 킬레이트 또는 이의 프로드럭을 포함할 수 있는, 포유동물 피험체에게 투여하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적절한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 그 자체가 약학적으로 허용되는 것은 아니지만 옥살산과 같은 다른 산은, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염을 얻는 데에 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 혼화성이 있어야 하며 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 지칭한다.
용어 "화합물의 투여" 또는 "화합물을 투여하는 것" 또는 "조성물을 투여하는 것"은, 치료가 필요한 피험체에게 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 제공하는 행위를 지칭한다. 2종 이상의 화합물을 투여시, 공동투여가 통상적으로 선호되며, 공동 투여는 조합 제제를 통해 또는 2가지 화합물의 평행 또는 후속 투여를 통해 이루어진다. 가장 통상적으로는, 제2 화합물이 투여되었을 때, 제1 화합물이 측정가능한 양으로 환자의 신체에 존재하는 식으로, 순차 공동투여가 수행된다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예컨대 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예컨대 마그네슘, 칼슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 포함 기의 사량체화를 상정한다. 이러한 사량체화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 주제의 화합물의 임의의 비대칭 원자가 라세미체 또는 거울상이성질체가 풍부한, 예컨대 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바의 본 발명의 주제의 화합물은 실질적으로 순수한 광학적 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서의 가능한 이성질체, 회전이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 개념의 제제는 본 발명의 개념의 1종 이상의 화합물의 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 개념의 제제는 대부분(즉, 약 50% 초과)의 본 발명의 개념의 화합물의 선택된 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 개념의 제제는 본 발명의 개념의 화합물의 단 하나의 거울상이성질체를 포함할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 풍부 또는 단일 거울상이성질체 제제는 일부 예에서는 라세미 혼합물을 포함하는 제제로의 치료에 비해 더 적은 부작용으로 및/또는 감소된 용량으로, 본원에 기재된 병태의 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬"은 달리 정의되지 않는 한, 1∼12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 알칸(탄화수소) 유도 라디칼을 지칭한다. 알킬기는 임의의 이용가능한 부착점에서 치환될 수 있다. 다른 알킬기로 치환된 알킬기는 "분지쇄형 알킬기"로도 지칭된다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다.
"임의로 치환된" 것으로 지칭된 라디칼에 대한 예시적인 치환기는 하기 기 중 1 이상을 포함한다: 알킬, 아릴, 할로(예컨대 F, Cl, Br, I), 할로알킬(예컨대 CCl3 또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시(-COOH), 알킬옥시카르보닐(-C(O)R), 알킬카르보닐옥시(-OCOR), 아미노(-NH2), 카르바모일(-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아(-NHCONHR-) 또는 티올(-SH). 본 발명의 일부 구체예에서, 알킬기는 예컨대, 아미노, 또는 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 아제티딘, 히드록실, 메톡시, 또는 헤테로아릴 기, 예컨대 피롤리딘으로 치환된다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 3∼9개, 바람직하게는 3∼7개의 탄소 원자의 완전 포화 및 부분 불포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 포함한다. 시클로알킬은 치환될 수 있다. 예컨대, 치환된 시클로알킬은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 니트로, 시아노, 옥소(=O), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, CO2-알킬, -C(=O)알킬, 케토, =N-OH, =N-O-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, -NR'R", -C(=O)NR'R", -CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2R", -NR'C(=O)R", -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R"(식 중, R' 및 R" 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로알킬에서 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)로 이루어진 군에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 이러한 고리를 지칭한다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "알케닐"은 2∼12개의 탄소 원자 및 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 기의 예는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐 등을 포함한다. 알케닐기는 또한 임의의 이용가능한 부착점에서 치환될 수 있다. 알케닐기에 대한 예시적인 치환기는 알킬기에 대해 상기 열거된 것들을 포함하고, 특히 예컨대, 아미노, 옥소, 히드록실 등으로 더 치환될 수 있는 C3 내지 C7 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "알키닐"은 그 중의 하나가 삼중 결합인, 1 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킨기를 지칭한다. 알키닐기는 각각 2∼8개, 2∼6개 또는 2∼4개의 탄소 원자를 갖는 C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 및 C2-C4 알키닐 기를 포함한다. 알키닐기의 예시는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. 알키닐기는 또한 임의의 이용가능한 부착점에서 치환될 수 있다. 알키닐기에 대한 예시적인 치환기는 알킬기에 대해 상기 열거된 것들, 예컨대 아미노, 알킬아미노 등을 포함한다. 기호 "C" 다음의 첨자로 된 수는 특정 기를 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 한정한다.
단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "알콕시"는 산소 결합(-O-)을 통해 결합된 상기 기재된 바의 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알콕시기는 1∼8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 및 2-에틸헥실옥시를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 황 가교를 거쳐 부착된 상기 기재된 바의 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알콕시 및 알킬티오 기는, 알칼기가 헤테로원자 가교를 거쳐 부착된 것들이다. 바람직한 알킬티오기는 1∼8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티올, n-부틸티올 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "옥소"는 케토(C=O)기를 지칭한다. 비방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소기로 -CH2-에서 -C(=O)-로의 전환이 일어난다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시기를 지칭한다. 알콕시카르보닐 라디칼은 화학식 -C(O)OR(식 중, R기는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 표시된다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알킬기를 지칭한다. 알콕시카르보닐 라디칼은 화학식 -C(O)R(식 중, R기는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 표시된다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "알카노일옥시"는 단일 결합을 통해 결합된 RCOO- 기를 지칭한다. 알카노일옥시 라디칼은 화학식 RCOO-(식 중, R기는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 표시된다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "알카노일아미노"는 단일 결합을 통해 결합된 RCONH- 기를 지칭한다. 알카노일아미노 라디칼은 화학식 RCONH-(식 중, R기는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-C6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 표시된다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "아릴알킬"은 상기 기재된 바와 같은 알킬기(예컨대 벤질기)를 통해 결합된 방향족 고리를 지칭한다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "아릴"은 단환식 또는 이환식 방향족 고리, 예컨대 페닐, 치환된 페닐 등 뿐 아니라, 융합된 기, 예컨대 나프틸, 페난트레닐 등을 지칭한다. 이에 따라 아릴기는 적어도 6개 원자를 갖는 적어도 하나의 고리를 포함하며, 5개 이하의 이러한 고리가 존재하고, 그 안에 20개 이하의 원자를 포함하며, 인접한 탄소 원자 또는 적절한 헤테로원자 사이에 교대(공명) 이중 결합을 갖는다. 아릴기는 할로겐, 예컨대 I, Br, F 또는 Cl; 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 알케닐옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)m(m=0, 1, 2), 또는 티올을 포함하나 이에 한정되지 않는 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "방향족"은 케큘레(Kekule) 구조와 같이 가상적인 국소화된 구조보다 상당히 큰 비편재화로 인해 안정성을 갖는 주기적으로 공액된 분자 실체를 지칭한다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다. "아미노"는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환기, 예컨대 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실로 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기는 카르복실산, 본원에 기재된 알킬 또는 아릴 치환기 중 임의의 것으로 더 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐로 치환되어 N-아실 또는 N-카르바모일 유도체를 형성한다.
용어 "알킬설포닐"은 황 원자가 부착점인 화학식 (SO2)-알킬의 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬설포닐기는 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6 알킬설포닐기를 포함한다. 메틸설포닐은 하나의 대표적인 알킬설포닐기이다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 이외의 임의의 원자, 예컨대, N, O 또는 S를 지칭한다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "헤테로아릴"은 고리의 적어도 하나에 1 이상의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 갖는, 치환된 및 비치환된 방향족 5 또는 6 원 단환식 기, 9 또는 10 원 이환식 기, 및 11∼14원 삼환식 기를 지칭한다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기의 각각의 고리는 1개 또는 2개의 산소 또는 황 원자 또는 1∼4개의 질소 원자를 포함할 수 있으며, 단, 각 고리 내 헤테로원자의 총수는 4개 이하이고, 각 고리는 1 이상의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 단독으로의 또는 다른 기의 일부로서의 용어 "헤테로환식" 또는 "헤테로시클로알킬"은, 고리 내 탄소 원자 중 하나가 O, S 또는 N에서 선택되는 헤테로원자로 치환된 시클로알킬기(비방향족)를 지칭한다. "헤테로환"은 1∼3개의 융합, 현수 또는 스피로 고리를 가지며, 이중 1 이상은 헤테로환식 고리이다(즉, 1 이상의 고리 원자는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소임). 헤테로환식 고리는 임의로 치환될 수 있으며, 이는 헤테로환식 고리가 1 이상의 치환가능한 고리 위치에서 알킬(바람직하게는 저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시(바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하게는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노(바람직하게는 알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬(바람직하게는 저급 알콕시; 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴(바람직하게는 페닐)에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수 있음을 의미하며, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시 기로 임의로 치환된다. 헤테로환식기는 적절한 화합물이 나온다면, 일반적으로 임의의 고리 또는 치환기 원자를 거쳐 연결될 수 있다. N-연결된 헤테로환식기는 성분 질소 원자를 거쳐 연결된다.
통상적으로, 헤테로환식 고리는 1-4개의 헤테로원자를 포함하며; 특정 구체예에서, 각각의 헤테로환식 고리는 고리당 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 각각의 헤테로환식 고리는 일반적으로 3∼8개의 환원을 포함하며(7원환까지를 갖는 고리가 특정 구체예에 기재되어 있음), 융합, 현수 또는 스피로 고리를 포함하는 헤테로환은 통상적으로 탄소 원자로 이루어지고 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 9∼14환원을 포함한다. "헤테로환식" 또는 "헤테로시클로알킬" 기의 예는 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘 및 티아졸라이드를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치환기"는 해당 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 모이어티를 지칭한다. 예컨대, "고리 치환기"는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 환원인 원자(바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합된 본원에 논의된 다른 기와 같은 모이어티일 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "임의로 치환된"은, 아릴, 헤테로시클릴 또는 다른 기가 1 이상의 치환가능한 위치에서 알킬(바람직하게는 저급 알킬), 알콕시(바람직하게는 저급 알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하게는 1∼6개의 탄소를 갖는 것), 디알킬아미노(바람직하게는 1∼6개의 탄소를 갖는 것), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하게는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬(바람직하게는 저급 알콕시 및 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하게는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하게는 저급 알킬카르보닐옥시) 및 아릴(바람직하게는 페닐)에서 독립적으로 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수 있음을 의미하며, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 임의로 치환된다. 임의의 치환도 표현 "0∼X개의 치환기로 치환된"으로 나타내며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대수이다. 특정한 임의로 치환된 기는 0 내지 2, 3 또는 4 개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다.
2개의 문자 또는 부호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예컨대, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착되어 있다. 헤테로환 고리의 내부에 위치하는 대시 기호 사이클은 공액계를 나타내기 위해 사용된다. 2개 원자 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다.
용어 "보호된"은 기가 보호된 위치에서 원하지 않는 부반응을 불가능하게 하기 위해 개질된 형태로 존재함을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 대한 적절한 보호기는 당업계 숙련자의 수준을 고려시 본원으로부터 인지될 것이며, 문헌[Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999)]과 같은 표준 서적을 참조한다.
특정 목적에 따라, 치료 또는 예방 효과를 부가적으로 또는 상승작용적으로 제공하기 위해, 고려되는 화합물을 1 이상의 다른 약학적 활성 제제와 (생체내에서 또는 약학적 제제 또는 투여 계획 중에) 조합할 수 있음도 인지되어야 한다. 제2의 약학적 활성 성분의 농도는 통상적으로 표준 단독 투여에 대해 권유되는 농도이거나 또는 바람직하게는 그 미만이지만, 더 높은 농도도 본 발명에 사용하기에 적절한 것으로 간주된다.
따라서, 고려되는 약학 조성물은, 고려되는 화합물(및 임의로 추가의 약학적 활성 성분)이 적절한 담체와 함께 제공되는 것들을 특별히 포함할 것이며, 여기서 고려되는 화합물은 바람직하게는 고뇨산혈증과 관련된 병태 또는 질병의 치료 또는 예방에 효과적인 농도로 존재한다.
본 발명의 주제는 또한 고뇨산혈증 또는 통풍과 관련된 병태를 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 고려되는 방법은, 약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제제의 제제화를 포함할 수 있다:
이러한 화합물 또는 조성물에서, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬일 수 있으며; 여기서 -R2 는 -중수소 또는 -H일 수 있고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소이다.
본 발명의 주제는 또한 고뇨산혈증 또는 통풍과 관련된 병태를 치료하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 고려되는 방법은, 약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제제를 제제화하는 단계를 포함할 수 있다:
이러한 화합물 또는 조성물에서, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬일 수 있으며; 여기서 -R2 는 -중수소 또는 -H일 수 있고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되고, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소에서 선택되며; 여기서 화학식 1의 화합물은 고뇨산혈증과 관련된 병태를 치료하기 위한 치료 유효량으로 존재한다.
더 추가로, 본 발명의 주제는 또한 신세뇨관 내에서 요산 재흡수를 담당하는 적어도 1종의 신장 운반체를 억제하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 고려되는 방법은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다:
여기서 -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I이고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬이며; 여기서 -R2는 -중수소 또는 -H이고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 고려되는 구체예에서, 요산의 신장 재흡수의 매개는, URAT1 활성, OAT4 활성 및 SGLT2 활성 중 1 이상의 조정을 포함한다. 유사하게, 본 발명자들은, 본 발명의 개념의 화합물 및 URAT1 활성을 조정하는 1종 이상의 화합물(들), OAT4 활성을 조정하는 1종 이상의 화합물(들), 및/또는 SGLT2 활성을 조정하는 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조합된 제제와, 이러한 조합된 제제가 본원에 개시된 병태의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 고려한다.
본 발명의 주제는 또한 신세뇨관 내에서 요산 재흡수를 담당하는 적어도 1종의 신장 운반체에 의해 매개되는 병태, 질환 또는 질병의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 고려되는 방법은 약학적으로 허용되는 담체, 및 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다:
여기서 -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I이고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬이며; 여기서 -R2는 -중수소 또는 -H이고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸이며, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 주제는 또한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
이러한 화합물에서, -X는 -OH, -OR, -OC(O)R, -NH3+, -NO2, -SO2R, -CN, -SO3H, -CHO, -COOH, -COCl, -CONH2, -F, -Cl, -Br 또는 -I일 수 있고, 여기서 -R은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C1-C10 치환된 알킬일 수 있으며; 여기서 -R2는 -중수소 또는 -H일 수 있고; 여기서 -R1, -R3, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, -중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 치환된 -C6-C14-아릴, C1-C14-알콕시, -히드록실, -카르복실, -C1-C6-알킬설포닐, -트리플루오로메틸, -C1-C6-알카노일옥시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬설포닐, -C2-C6-알콕시카르보닐, -C2-C6-알카노일아미노, -O-R6, -S2R6, -SO2-R6, -NHSO2R6 및 -NHCO2R6에서 선택되고, 여기서 -R6은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, -C1-C6-알킬, -C6-C10-아릴, -C1-C6-알콕시 및 할로겐, 및 -C4-C20-히드록시헤테로아릴에서 선택되는 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C4-C20-히드록시헤테로아릴 중 헤테로원자는 질소 또는 산소이다.
본 발명의 주제는 또한 약물의 제조에서의 상기 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 일부 고려되는 구체예에서, 화합물은 고뇨산혈증 또는 통풍과 관련된 병태의 치료에 효과적인 양으로 존재한다. 상기 기재된 화합물은 또한 고뇨산혈증과 관련된 병태의 치료에 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 기재된 화합물은 사람에서의 URAT1 활성의 조정에 사용될 수 있다. 더 추가로, 상기 기재된 화합물을 URAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음도 고려된다.
본원 명세서 및 하기 청구범위 전체에서 사용된 바의 부정관사 및 정관사의 의미는, 문맥이 그렇지 않다고 명확히 지시하지 않으면, 복수에 대한 지칭을 포함한다. 또한, 본원 명세서에서 사용되는 바의 "∼ 내"의 의미는, 문맥이 그렇지 않다고 명확히 지시하지 않으면, "∼ 내" 및 "∼ 위"를 포함한다.
또한, 본원에서 사용된 바의 그리고 문맥이 달리 지시하지 않으면, 용어 "∼에 결합된"은 (서로 결합된 2개 부재가 서로 접촉하는) 직접 결합 및 (1 이상의 추가의 부재가 2개 부재 사이에 위치한) 간접 결합 모두를 포함시키고자 한다. 따라서, 용어 "∼에 결합된" 및 "∼와 결합된"은 동의어로 사용된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 특정 구체예를 기술하고 청구하기 위해 사용되는 성분, 특성, 예컨대 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 수는, 일부 경우 용어 "약"에 의해 변경되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구체예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는, 특정 구체예에 의해 얻으려고 하는 소정 특성에 따라 변경될 수 있는 근사치이다. 일부 구체예에서, 수치 파라미터는 보고된 유의적인 자리수를 고려하여 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구체예의 넓은 범위를 기재하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이지만, 특정 실시예에 기재된 수치 값은 실행가능한 한 정확히 보고된다. 본 발명의 일부 구체예에 제시된 수치 값은 이들 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차에서 필연적으로 나오는 특정 에러를 포함할 수 있다. 추가로 그리고 문맥이 반대라고 지시하지 않는 한, 본원에 기재된 모든 범위는 이의 끝점을 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 개방형으로 끝난 범위는 상업적으로 실질적인 값만을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, 값의 모든 리스트는 문맥이 반대라고 지시하지 않는 한, 중간 값을 포함하는 것으로 고려되어야 한다.
따라서, 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 위한 특정한 화합물, 조성물 및 방법을 개시하였다. 그러나, 당업계의 숙련자에게는, 본원에서의 본 발명의 개념로부터 벗어나지 않는 한, 이미 기재된 것 외에 다수의 더 많은 변경이 가능함이 명백해야 한다. 따라서, 본 발명의 주제는 개시의 사상을 제외하고 제한되어서는 안 된다. 또한, 개시를 해석하는 데에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가능한 한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특정하게는, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은, 비배제적 방식으로 부재, 성분 또는 단계를 지칭하는 것으로서 해석되어야 하며, 이는 지칭된 부재, 성분 또는 단계가 명시적으로 지칭되지 않은 다른 부재, 성분 또는 단계와 함께 존재하거나 이용되거나 또는 이와 조합될 수 있음을 나타낸다.
Claims (44)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
(i) -R1, -R2, -R3, 및 -R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -중수소이고;
-X는 -F 또는 -OH이며;
-R5는 -H, -F, 또는 -중수소이거나;
또는
(ii) -X는 -OH 또는 -F이고;
-R3은 -F, -Cl, -Br 또는 -I이며;
-R1, -R2, -R4 및 -R5는 각각 독립적으로 -H, 또는 -중수소이며;
여기서, -R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5 중 적어도 하나는 -중수소이다. - 제1항에 있어서,
-R1, -R2, -R3, 및 -R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -중수소이고;
-X는 -F 또는 -OH이고;
-R5는 -H, -F, 또는 -중수소이며;
-R1, -R2, -R3, -R4 및 -R5 중 적어도 하나는 -중수소인 화합물. - 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물:
. - 제1항에 있어서, 화합물은인 화합물.
- 고뇨산혈증 또는 통풍의 치료를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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