JP2012067029A - シス−4−ヒドロキシプロリンの製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
カラム:CAPCELL PAK C18(SG120),5μm 150mm*4.6mmφ(株式会社資生堂製)
移動層A:5mMドデシル硫酸ナトリウム+20mMリン酸緩衝液(pH2.8調整)
移動層B:アセトニトリル
A/B=80/20(10分)−10分→45/55(25分)
流量:1.0ml/min
温度:40℃
検出器波長:210nm
保持時間:
1.8分:シス−4−ヒドロキシ−L−プロリン
3.4分:トランス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリン
4.8分:シス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリン 。
カラム:InertCap1 60m×0.25mm,0.4μm(ジーエルサイエンス株式会社製)
検出器:FID
キャリアガス:ヘリウム
カラム温度:70℃(10分)→+20℃/分→270℃(20分)
カラム流量:2.8ml/min
保持時間:(S)−3−ヒドロキピロリジン:9.0分 。
光学純度は(S)−3−ヒドロキピロリジンをジパラトルオイル−L−酒石酸無水物で誘導体化し、その誘導体をHPLCで分析する。
溶離液:0.03%アンモニア水(pH5.5酢酸調整)/アセトニトリル=64/36
流量:1.0ml/min
温度:40℃
検出波長:244nm
保持時間:
(S)−3−ヒドロキピロリジン誘導体:34.0分
(R)−3−ヒドロキピロリジン誘導体:37.0分
光学純度(%e.e.)=(A−B)/(A+B)×100(A及びBは対応する鏡像異性体量を表し、A>Bである)。
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた3000mlの4つ口フラスコにメタノール1771g、トランス−L−ヒドロキシプロリン354g(2.70モル)を加えた。15℃に冷却し、攪拌しながら滴下ロートを用いて塩化チオニル193gを1時間かけて滴下した。滴下終了後60℃に昇温して5時間熟成した。次いで温度を保ちながら13kPaで減圧濃縮を行いメタノールを留出させて、トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステルを含む827gのスラリーを得た(トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル2.65モル(収率95.7%)含有)。
参考例1のスラリー827gに水354gと炭酸ナトリウム358gを添加した。温度を10℃に冷却しながら滴下ロートにて約3時間かけてベンジルオキシカルボニルクロライド484gを滴下添加した。滴下終了後は20℃で2時間反応熟成した後、トルエン531gを加え分液してトランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステルを抽出した。分液した水層側からはさらにトルエン177gを加えてトランス−ベンジルオキシカルボニル−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステルを抽出した。分液した2種類のトルエン層は混合した後、60℃で8kPaの減圧下で濃縮し、トランス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステルの粗体799gを得た(トランス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル2.41モル(収率91.6%)含有)。
参考例2で得た粗体にトルエン799g、トリエチルアミン373gを混合した後、温度を5℃以下に冷却した。温度を保ちながら滴下ロートを用いてメタンスルホニルクロライドを2時間かけて滴下混合し、さらに20℃で2時間熟成した。反応の熟成終了後、10%食塩水460gを加えて洗浄し、分液した。分液した水層側にはトルエン283gを加えて抽出した。抽出したトルエン層側は混合し、50℃で5kPaの減圧下で濃縮し、トランス−ベンジルオキシカルボニル−4−メタンスルホニルオキシ−L−プロリンメチルエステルの粗体928gを得た(トランス−ベンジルオキシカルボニル−4−メタンスルホニルオキシ−L−プロリンメチルエステル2.35モル(収率97.5%)含有)。
参考例3で得た粗体928gに水708g、48%苛性ソーダ337gを加えた後、80℃に昇温して3時間反応熟成した。熟成終了後、同温度条件で13kPaに減圧して146gを留出させた。濃縮後、温度を20℃に冷却して48%苛性ソーダ180gを添加し、25℃で12時間熟成した。反応液中のシス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリンの含量は2.19モル(トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンからの収率は81.0%)であった。
参考例4で得た濃縮液896g(シス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリン2.12モル含有,シス/トランス=98.3/1.7)に水569g、濃塩酸876g(4.0モル倍)を添加した。温度を80℃に昇温し、3時間熟成した。シス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリンの転化率は98.6%であった。
参考例4と同じ方法で得たシス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリン50.0g(0.19モル)、水166.1g、濃塩酸196.4g(10モル倍)を混合し、80℃に昇温して1時間反応させたところ、シス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリンの転化率は99.1%だった。
参考例と同じ方法で得たシス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリン1.0g、水7.1g、硫酸1.9g(5モル倍)を混合し、80℃に昇温して1時間反応させたところ、シス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリンの転化率は37.3%だった。その後、温度を95℃に昇温してさらに2時間反応させることでシス−ベンジルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−L−プロリンの転化率は99.1%に達した。
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた100mlの4つ口フラスコに実施例1で得られたシス−4−ヒドロキシ−L−プロリン13.1g(0.1モル)、ジイソブチルケトン56.9g(0.4モル)を加えた。温度を160℃に昇温し、5時間還流下で反応させた。反応終了後20℃まで冷却し、水13.3gを添加して分液することで水層21.6gを得た。水層を分析したところ(S)−3−ヒドロキシピロリジン7.5g含有、収率86.4%であった。
Claims (7)
- 一般式(1)のR1が、アラルキルオキシカルボニル基である請求項1に記載のシス−4−ヒドロキシプロリンの製造法。
- 一般式(1)のR1が、ベンジルオキシカルボニル基である請求項1に記載のシス−4−ヒドロキシプロリンの製造法。
- 有機塩基による中和終点がpH4.7〜pH7.7の範囲である請求項1〜3いずれか1項に記載のシス−4−ヒドロキシプロリンの製造法。
- 有機塩基が、ピリジン、キノリン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ヘキサメチレンテトラミン、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン、および、N,N,N’,N’−テトラメチルヘキサメチレンジアミンから選ばれる少なくとも1種の塩基である請求項1〜4いずれか1項に記載のシス−4−ヒドロキシプロリンの製造法。
- ヒドロキシプロリン誘導体が、光学活性ヒドロキシプロリン誘導体であり、シス−4−ヒドロキシプロリンが、光学活性シス−4−ヒドロキシプロリンである請求項1〜5記載のシス−4−ヒドロキシプロリンの製造法。
- 請求項6記載の方法で得られた光学活性シス−4−ヒドロキシプロリンを脱炭酸する光学活性3−ヒドロキシピロリジンの製造法。
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