EA017927B1 - Замещённые 3-гидроксипиридины и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Замещённые 3-гидроксипиридины и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA017927B1
EA017927B1 EA201000832A EA201000832A EA017927B1 EA 017927 B1 EA017927 B1 EA 017927B1 EA 201000832 A EA201000832 A EA 201000832A EA 201000832 A EA201000832 A EA 201000832A EA 017927 B1 EA017927 B1 EA 017927B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
ethyl
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
EA201000832A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000832A1 (ru
Inventor
Дмитрий Валерьевич Бирюков
Игорь Анатольевич Помыткин
Original Assignee
Дмитрий Валерьевич Бирюков
Игорь Анатольевич Помыткин
Поважный, Дмитрий Борисович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дмитрий Валерьевич Бирюков, Игорь Анатольевич Помыткин, Поважный, Дмитрий Борисович filed Critical Дмитрий Валерьевич Бирюков
Publication of EA201000832A1 publication Critical patent/EA201000832A1/ru
Publication of EA017927B1 publication Critical patent/EA017927B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим соединениям, отвечающим формуле (I)в которой Rвыбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 2 до 8 атомов углерода, Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из H и алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, или фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Далее, объектами изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы лечения заболеваний, связанных с нарушением действия инсулина, с использованием соединений формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим лекарственные свойства, и их фармацевтически приемлемым солям; фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему назначение этих соединений для лечения заболеваний, связанных с нарушением действия инсулина.
Предпосылки создания изобретения
3-Гидроксипиридины - класс имеющихся в продаже лекарственных препаратов. В патентах РФ № 2168992, 2168993, 2185826 и 2190404 раскрыто использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина для лечения артрита, ишемии, метаболического синдрома и атеросклероза.
Поскольку 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин является гидрофильным соединением, его способность к транспорту в нервные ткани и головной мозг ограничена. Таким образом, желательно разработать новые 3-гидроксипиридины с повышенной липофильностью.
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить новые замещенные 3гидроксипиридины или их фармацевтически приемлемые соли и содержащие их фармацевтические композиции.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлено соединение, характеризующееся тем, что это соединение соответствует формуле (I)
где К1 выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 2 до 8 атомов углерода;
К3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода;
К4 независимо выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным солям, образованным при присоединении основания. Фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению получают посредством взаимодействия соединений, соответствующих формуле (I), с фармацевтически приемлемым основанием, используя методы, хорошо известные из уровня техники. Такие соли включают, в частности, гидрохлорид, гидробромид, сукцинат, фумарат, малат и ацетат. В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида, сукцината, фумарата, Ь-малата, кетоглутарата и цитрата.
Термин алкил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, использованный в данном изобретении, означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, за исключением тех случаев, когда длина цепи ограничена, как это указано здесь, включая, в частности, следующие радикалы: этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, и трет-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил и октил, а также простые алифатические изомеры этих соединений.
Термин алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, использованный в данном изобретении, означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, за исключением тех случаев, когда длина цепи ограничена, как это указано здесь, включая, в частности, следующие радикалы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, и трет-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил и октил, а также простые алифатические изомеры этих соединений.
Предпочтительные соединения по данному изобретению включают 2-этил-4,6-диметил-3гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1), и 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1).
Далее, настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения заболевания, связанного с нарушением действия инсулиновых рецепторов, содержащую соединение, соответствующее формуле (I)
где К1 выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 2 до 8 атомов углерода;
К3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов угле
- 1 017927 рода;
Я4 независимо выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к одному или нескольким совместимым твердым или жидким наполнителям-разбавителям или инкапсулирующим соединениям, которые пригодны для введения в любую часть тела млекопитающего, в предпочтительном варианте - человека.
Для приготовления композиций по данному изобретению используют методы, хорошо известные из уровня техники, в соответствии с признанными фармацевтическими процедурами, например, описанными в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона, 17-е издание, под ред. Альфонсо Р. Дженнаро, Мак Паблишинг Компании, Истон, Пенсильвания, 18-е издание (Яет1пд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8сюпсс5. 5сусп1ссп111 ебйюп, еб ΑΙΓοηδο Я. Сеппаго, Маск РнЫМппд Сотрапу, Еайоп, Ра., Е1дй1ееп1й ебйюп) (1990).
Соединение, соответствующее формуле (I), или его фармацевтически приемлемая соль по данному изобретению, в форме свободного основания или солей, образованных при взаимодействии с фармацевтически приемлемыми кислотами, или их растворы, может быть введено в подходящие лекарственные формы, например композиции для орального, ректального, трансдермального, парентерального, назального или легочного введения, в соответствии с признанными фармацевтическими процедурами. Такие фармацевтические композиции по данному изобретению содержат соединения по данному изобретению в ассоциации с совместимыми фармацевтически приемлемыми материалами носителя или разбавителей, которые хорошо известны из уровня техники. Носители могут быть инертными материалами, органическими или неорганическими, пригодными для введения, и включают, например, воду, желатин, аравийскую камедь, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, натрия крахмал гликолят, кальция гидрофосфат, магния стеарат, тальк, коллоидный диоксид кремния и подобные материалы. Такие композиции могут также содержать другие фармацевтически активные соединения и традиционные добавки, например стабилизаторы, смачивающие соединения, эмульгаторы, ароматизаторы, буферные компоненты, связующие соединения, дезагреганты, лубриканты, скользящие соединения, антиадгезивные соединения, пропелленты и подобные. Содержание соединения, соответствующего формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,1 до 99%, в предпочтительном варианте от 0,5 до 10% от массы композиции.
Композиции по данному изобретению могут быть использованы для приготовления разнообразных дозированных лекарственных форм. К таким формам относятся, в частности, растворы для инъекций, глазные капли, спрей, гель, мазь, таблетка, капсулы, лекарственные формы с замедленным высвобождением и порошок.
Соединение, соответствующее формуле (I), или его фармацевтически приемлемая соль по данному изобретению могут быть введены в терапевтически эффективных количествах любым пригодным способом. Соединения по данному изобретению могут быть изготовлены в твердой или жидкой форме, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов, эликсиров и т.п., аэрозолей, стерильных растворов, суспензий или эмульсий и т.п.
Термин терапевтически эффективное количество относится к нетоксичному, но достаточному количеству активного соединения, для того чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. В предпочтительном варианте терапевтически эффективное количество соединения, соответствующего формуле (I), в дозированной лекарственной форме, содержащей композиции, раскрытые в данном изобретении, составляет от 1 до 500 мг, в более предпочтительном варианте от 50 до 150 мг.
Дозировка определенного соединения по данному изобретению будет варьировать в зависимости от его активности, способа введения, возраста и массы тела больного и тяжести состояния, по поводу которого проводится лечение. Например, лекарственный препарат может быть введен внутрь один или два раза в сутки, либо реже, либо периодически.
Соединения и композиции по данному изобретению могут быть использованы в способе лечения заболевания, состояния или нарушения, связанного с нарушением действия инсулина, выбранного из группы, включающей сахарный диабет и его осложнения, диабет 2-го типа, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, повышенное содержание жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, ожирение, гипертриглицеридемию, дислипидемию, синдром X, синдром поликистозных яичников, или старение, включающем введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном документе термин лечение заболевания означает лечение, контроль, предотвращение и/или уменьшение проявления одного или нескольких клинических признаков (симптомов) заболевания у нуждающегося в таком лечении млекопитающего.
Неисключительные примеры млекопитающих в контексте данного изобретения включают людей и домашних животных, например собак и кошек. В предпочтительном варианте млекопитающим является человек.
Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения,
- 2 017927 соответствующего формуле (II)
К3 к4
с аммиаком, где
К1 выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 2 до 8 атомов углерода;
К2 - метил СН3;
К3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода;
К4 независимо выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода.
Исходные соединения, соответствующие формуле (II), могут быть приготовлены способами, хорошо известными из уровня техники. Например, соединения, соответствующие формуле (II), могут быть получены посредством взаимодействия между хорошо известными из уровня техники алкилзамещенными фуранами с ангидридами карбоновой кислоты в присутствии катализатора, предпочтительно фосфорной кислоты. Реакция, посредством которой получают 3-гидроксипиридины из 2-ацилфуранов, хорошо известна из литературы (Р. Во88Йагб, С.Н. Еи§з1сг, Αάν. Нс1сгосус-1. СЬсш. 7, 377, 1966). В предпочтительном варианте осуществления изобретения эту реакцию осуществляют в абсолютном этаноле, который используют в качестве растворителя газообразного аммиака. В предпочтительном варианте реакцию осуществляют в автоклаве при высокой температуре, однако эта реакция может быть проведена и в других условиях. Готовую фармацевтически приемлемую соль получают посредством взаимодействия между образовавшимся 3-гидроксипиридином и кислотой в безводной среде.
Ниже представлены примеры для демонстрации изобретения. Примеры имеют иллюстративное значение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом.
Пример 1. 2-Этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1).
(1) 2-Пропионил-3,4,5-триметилфуран.
85%-ную фосфорную кислоту (0,05 моль) медленно, по каплям, добавляют к смеси 2,3,4диметилфурана (0,3 моль, номер по реестру СЛ8 [10599-57-2]) и пропионового ангидрида (78,1 г, 0,6 моль), нагретой до 40°С. Реакционную смесь прогревают при 60°С в течение 2 ч. Оставляют до охлаждения до комнатной температуры, затем добавляют при перемешивании 120 мл воды и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и обрабатывают насыщенным раствором натрия карбоната, перемешивают в течение 24 ч, чтобы разрушить непрореагировавшие ангидрид и кислоты. После этого раствор экстрагируют хлороформом (300 млх3), затем объединенные органические фазы сушат в присутствии Να28Ο4 и выпаривают, чтобы получить маслянистый осадок, который отгоняют под вакуумом, получая фракцию, кипящую при температуре 86-89°С (0,6 мм). Получен чистый кетон (25,1 г, 49%).
(2) 2-Этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин.
Насыщенный раствор аммиака в абсолютном этаноле (50 мл), полученный при -20°С, помещают в автоклав, затем добавляют к нему кетон (0,36 моль), приготовленный, как описано выше. Реакционную смесь прогревают при 170°С в течение 15 ч при перемешивании. После охлаждения этанол выпаривают в условиях сниженного давления, чтобы получить маслянистый осадок, который собирают 2Ν раствором гидроксида натрия (400 мл). После перемешивания и тщательного растирания щелочной раствор экстрагируют хлороформом (100 млх4), чтобы извлечь непрореагировавший кетон. Щелочные жидкости нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, чтобы отделить 2-этил-4,5,6-триметил-3гидроксипиридин. Жидкости экстрагируют хлороформом (200 млх8), органические экстракты промывают водой, сушат в присутствии Να28Ο4, фильтруют и выпаривают, чтобы получить дополнительное количество продукта. Две твердые фракции объединяют и повторно обрабатывают безводным эфиром (250 млх6), чтобы отделить присутствующий хлорид. Из раствора эфира во время концентрации прогрессивно кристаллизуется 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин (27 г, 61%); КГ=0,39 (АсОЕ1).
(3) 2-Этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1).
Насыщенный раствор янтарной кислоты (0,1 моль) в безводном этаноле добавляют к раствору 2этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридина (0,1 моль) в безводном этаноле. Этанол выпаривают и продукт перекристаллизовывают из изопропанола-ацетона до получения чистого соединения.
Элементарный анализ С14Н2^О5 (283,3):
расчетный состав, %, С 59,35, Н 7,47, N 4,94;
обнаруженный состав, % С 59,42, Н 7,52, N 4,89.
Ожидаемая структура подтверждена данными 'Н-ЯМР-анализа.
- 3 017927
Пример 2. 2-Этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1).
(1) 2-Пропионил-3,5 -диметилфуран.
85%-ную фосфорную кислоту (0,05 моль) медленно, по каплям, добавляют к смеси 2,4диметилфурана (0,3 моль, номер по реестру САБ [3710-43-8]) и пропионового ангидрида (78,1 г, 0,6 моль), нагретой до 40°С. Реакционную смесь прогревают при 60°С в течение 2 ч. Оставляют до охлаждения до комнатной температуры, затем добавляют при перемешивании 120 мл воды и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и обрабатывают насыщенным раствором натрия карбоната, перемешивают в течение 24 ч, чтобы разрушить непрореагировавшие ангидрид и кислоты. После этого раствор экстрагируют хлороформом (300 млх3), затем объединенные органические фазы сушат в присутствии №ьБО4 и выпаривают, чтобы получить маслянистый осадок, который отгоняют под вакуумом, получая фракцию, кипящую при температуре 71-75°С (0,6 мм). Получен чистый кетон (19,6 г, 41%).
(2) 2-Этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин.
Насыщенный раствор аммиака в абсолютном этаноле (50 мл), полученный при -15°С, помещают в автоклав, затем добавляют к нему кетон (0,36 моль), приготовленный, как описано выше. Реакционную смесь прогревают при 170°С в течение 15 ч при перемешивании. После охлаждения этанол выпаривают в условиях сниженного давления, чтобы получить маслянистый осадок, который собирают 2Ν раствором гидроксида натрия (400 мл). После перемешивания и тщательного растирания щелочной раствор экстрагируют хлороформом (100 млх4), чтобы извлечь непрореагировавший кетон. Щелочные жидкости нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, чтобы отделить 2-этил-4,6-диметил-3гидроксипиридин. Жидкости экстрагируют хлороформом (200 млх8), органические экстракты промывают водой, сушат в присутствии №12БО4. фильтруют и выпаривают, чтобы получить дополнительное количество продукта. Две твердые фракции объединяют и повторно обрабатывают безводным эфиром (250 млх6), чтобы отделить присутствующий хлорид. Из раствора эфира во время концентрации прогрессивно кристаллизуется 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин (29 г, 67%); Ш=0,37 (АеОЕ1).
(3) 2-Этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1).
Насыщенный раствор янтарной кислоты (0,1 моль) в безводном этаноле добавляют к раствору 2этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридина (0,1 моль) в безводном этаноле. Этанол выпаривают и продукт перекристаллизовывают из изопропанола-ацетона до получения чистого соединения.
Элементарный анализ 03Η19ΝΟ5 (269,3): расчетный состав, %, С 57,98, Н 7,11, N 5,20; обнаруженный состав, % С 57,92, Η 7,19, N 5,12. Ожидаемая структура подтверждена данными 'Н-ЯМР-анализа. Пример 3.
Данный пример демонстрирует лекарственную форму для инъекций, содержащую соединение, соответствующее формуле (I).
Ингредиент Содержание
Соединение, соответствующее формуле (1) Динатриевая соль фосфорной кислоты (Фармакопея США/Европейская фармакопея) Вода для инъекций (Фармакопея США/Европейская фармакопея) 200 мг ск. требуется до рН 5.5 до 4.0 мл
Соединение, соответствующее формуле (I), растворяют в воде для инъекций до желаемого объема, добавляют 0,4 М раствор динатриевой соли фосфорной кислоты до рН 5,0. Приготовлен 5%-ный раствор соединения, соответствующего формуле (I). Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают по ампулам.
Пример 4.
Данный пример демонстрирует лекарственную форму для инъекций, содержащую 2-этил-4,6диметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1).
Ингредиент Содержание
2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной 100 мг
кислоты (1:1).
Динатриевая соль фосфорной кислоты (Фармакопея ск. требуется до
США/Европейская фармакопея) рН 5.5
Вода для инъекций (Фармакопея США/Европейская до 4.0 мл
фармакопея)
2-Этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1), растворяют в воде для инъ- 4 017927 екций до желаемого объема, добавляют 0,4 М раствор динатриевой соли фосфорной кислоты до рН 5,5. Приготовлен 5%-ный раствор 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридина, соли янтарной кислоты (1:1). Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают по ампулам.
Пример 5.
Данный пример демонстрирует лекарственную форму для инъекций, содержащую 2-этил-4,5,6триметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1).
Ингредиент Содержание
2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной 100 мг
кислоты (1:1).
Динатриевая соль фосфорной кислоты (Фармакопея ск. требуется до
США/Европейская фармакопея) рН 5.5
Вода для инъекций (Фармакопея США/Европейская до 4.0 мл
фармакопея)
2-Этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1), растворяют в воде для инъекций до желаемого объема, добавляют 0,4 М раствор динатриевой соли фосфорной кислоты до рН 5,5. Приготовлен 5%-ный раствор 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридина, соли янтарной кислоты (1:1). Раствор фильтруют через фильтр для стерилизации (с размером пор 0,2 мкм) и разливают по ампулам.
Пример 6.
Данный пример демонстрирует эффективность соединений по данному изобретению при применении их для усиления активации инсулинового рецептора.
Клетки человеческой гепатомы НсрС2 в течение 10 мин обрабатывали 5 пМ инсулина; 50 мкМ 2этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридина, соли янтарной кислоты (1:1); 50 мкМ 2-этил-4,6-диметил-3гидроксипиридина, соли янтарной кислоты (1:1); или их комбинацией в забуференном фосфатом растворе, содержащем 5 мМ глюкозы. Активацию инсулинового рецептора в клетках оценивали посредством фосфорилирования остатков тирозина 1162/1163 в области киназного домена рецептора, используя инсулиновый рецептор Р1ю5р1юОе1ес1™ (рТуг1 162/1163), набора для твердофазного иммуноферментного анализа ЕЬ18А (Са1Ыосйет). Общепризнано, что фосфорилирование усиливает активность рецептора приблизительно 200-кратно, по сравнению с активностью нефосфорилированного рецептора. Эти результаты, выраженные в процентах от ответа на воздействие 100 пМ инсулина, представлены в табл. 1 (среднее±СОС (п=8)).
Таблица 1
Обработка Фосфорилирование инсулинового рецептора, %
Контроль (отсутствие обработки) 11 ±3
Инсулин, 5 нМ 24 ±8*
2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1), 50 мкМ 14 ±4
2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1), 50 мкМ 13 ±2
Инсулин, 5 пМ + 2-этил-4,6-диметил-3гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1), 50 мкМ 56±7*#
Инсулин, 5 пМ + 2-этил-4,5,6-триметил-3гидроксипиридин, соль янтарной кислоты (1:1), 50 мкМ 62 ± 8*#
* Достоверно отличается от контроля (Р<0,05).
# Достоверно отличается от инсулина 5 нМ (Р<0,05).
Данные, представленные в табл. 1, демонстрируют, что соединения по данному изобретению значимо усиливают активацию инсулинового рецептора.
Пример 7.
Данный пример демонстрирует эффективность соединений по данному изобретению при применении их для лечения резистентности к инсулину, дислипидемии и сахарного диабета.
В хвостовую вену самцов-альбиносов крысы Вистар вводили инъекцию растворенного в цитратном буферном растворе (0,05 М, рН 5,5) стрептозотоцина (81дта, Сент-Луси, штат Миссури, США) в дозе 35 мг/кг массы тела животного, чтобы вызвать декомпенсированную резистентность к инсулину. При проведении эксперимента через 1 неделю после инъекции стрептозотоцина использовали крыс с концентрацией глюкозы выше 14,0 ммоль/л. Для определения концентрации глюкозы в сыворотке натощак использовали глюкозооксидазный метод; концентрации инсулина в плазме определяли с помощью набора для сэндвич-радиоиммуноанализа; содержание триглицеридов в плазме определяли ферментативными методами.
Крыс, индуцированных стрептозотоцином, распределяли по 3 группам: контрольная группа (п=10)
- 5 017927 и 2 экспериментальные группы (п=20). Контрольным крысам ежедневно в течение 7 дней вводили внутрибрюшинные инъекции солевого раствора. Экспериментальным крысам ежедневно в течение 7 дней вводили внутрибрюшинные инъекции 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридина, соли янтарной кислоты (1:1) в дозе 10 мг/кг, или 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридина, соли янтарной кислоты (1:1). Биохимические параметры определяли перед началом лечения и на 14-й день после начала лечения. Результаты представлены в табл. 2, среднее±СОС (п=10).
Таблица 2
Лечение Глюкоза, моль/л
До лечения На 14-й день
Контроль (п=10) 15.3 ±2.9 13.7 ± 1.2
2-этил-4,6-диметил-З-гидроксипиридин (п=10) 15.9 ±2.1 8.5+ 1.3*
2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин (п=10) 16.0 ±2.6 7.3 ±1.1*
Инсулин, нг/мл
До лечения На 14-й день
Контроль (п=10) 10.8 ± 1.4 10.3 ± 1.7
2-этил-4,6-диметил-З-гидроксипиридин (п=10) 11.2 ±1,7 2.9 ±0.4*
2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин (п=10) 11.4 ±2.0 2.3 ±0.5*
Триглицериды, ммоль/л
До лечения На 14-й день
Контроль (п=10) 3.0 ±0.3 2.7 ±0.3
2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин (п=10) 2.9 ±0.4 1,8 ±0.4*
2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин (п=10) 3.1 ±0.2 1.6 ±0.3*
* Достоверно отличается от контроля (Р<0,05).
Данные, представленные в табл. 2, демонстрируют, что соединения по данному изобретению полезны при применении для лечения сахарного диабета, резистентности к инсулину и гиперлипидемии.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где К1 выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 2 до 8 атомов углерода;
    К3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода;
    К4 независимо выбирают из группы, состоящей из алкилов, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида, сукцината, фумарата, Б-малата, кетоглутарата и цитрата.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из соли, образованной 2-этил-4,6-диметил3-гидроксипиридином и янтарной кислотой (1:1) и 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридом и янтарной кислотой (1:1).
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с нарушением действия инсулиновых рецепторов, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Способ лечения заболевания, состояния или нарушения, связанного с нарушением действия инсулина, выбранного из группы, включающей сахарный диабет и его осложнения, диабет 2-го типа, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперинсулинемию, повышенное содержание жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемию, ожирение, гипертриглицеридемию, дислипидемию, синдром X, синдром поликистозных яичников, или старение, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000832A 2007-12-18 2007-12-18 Замещённые 3-гидроксипиридины и содержащие их фармацевтические композиции EA017927B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2007/000715 WO2009078746A1 (en) 2007-12-18 2007-12-18 Substituted 3 -hydroxypyridines and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000832A1 EA201000832A1 (ru) 2010-12-30
EA017927B1 true EA017927B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=39816716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000832A EA017927B1 (ru) 2007-12-18 2007-12-18 Замещённые 3-гидроксипиридины и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20100261764A1 (ru)
EP (1) EP2231603B1 (ru)
JP (1) JP5291721B2 (ru)
KR (1) KR101214353B1 (ru)
CN (1) CN101903352B (ru)
DK (1) DK2231603T3 (ru)
EA (1) EA017927B1 (ru)
ES (1) ES2408172T3 (ru)
WO (1) WO2009078746A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA020371B1 (ru) * 2012-07-19 2014-10-30 Хэндельсорт Аг Алкилзамещенные 3-гидроксипиридины для лечения депрессии
RU2605825C1 (ru) * 2015-12-01 2016-12-27 Виталий Эдуардович Боровиков Раствор для внутривенного и внутримышечного введения на основе этилметилгидроксипиридина сукцината и способ его получения
CN112724076A (zh) * 2020-12-28 2021-04-30 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077902A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 Biostratum, Inc. Methods for the synthesis of pyridoxamine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2190404C1 (ru) * 2001-06-29 2002-10-10 Смирнов Леонид Дмитриевич Средство для лечения облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей и способ его лечения
RU2276138C2 (ru) * 2004-05-12 2006-05-10 Марвел Лайф Сайнсез Лтд. Вещество, обладающее антиоксидантной, геропротекторной и противоишемической активностью, и способ его получения

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005077902A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 Biostratum, Inc. Methods for the synthesis of pyridoxamine

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002500018, retrieved from STN order number: OVS20804317, abstract, & TIMTEC OVERSEAS STOC: 20 November 2007 (2007-11-20), TIMTEC INC., NEWARK, DE, USA *
DATABASE WPI, Thomson Scientific, London, GB; AN 2003-013789, XP002500134, INCHINA ET AL.: "Treatment of atherosclerosis of lower limbs by injection of 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine succinate", & RU 2190404 A (INCHINA ET AL.), 10 October 2002 (2002-10-10), cited in the application, abstract, & RU 2190404 A (INCHINA ET AL.), 10 October 2002 (2002-10-10) *
WEBER ET AL.: "Synthese und Photoisomerisierung von sterisch gehinderten 2,6-Dialkylpyridin-N-oxiden", ZEITSCHRIFT FÜR NATURFORSCHUNG B, vol. 45, no. 5, 1990, pages 701-706, XP009107210, page 702-page 705; example 9 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2231603B1 (en) 2013-05-01
EP2231603A1 (en) 2010-09-29
WO2009078746A1 (en) 2009-06-25
ES2408172T3 (es) 2013-06-18
EA201000832A1 (ru) 2010-12-30
CN101903352A (zh) 2010-12-01
KR101214353B1 (ko) 2012-12-20
JP5291721B2 (ja) 2013-09-18
DK2231603T3 (da) 2013-06-03
KR20100085192A (ko) 2010-07-28
CN101903352B (zh) 2013-07-10
US20120270908A1 (en) 2012-10-25
JP2011506597A (ja) 2011-03-03
US20100261764A1 (en) 2010-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005532982A (ja) 肥満の処置のためのピロール誘導体の製造及び使用
WO2003059871A1 (fr) Derives de n-alkylsulfonyle amide
WO2009038204A1 (ja) 新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とするｇタンパク質共役型レセプター作動剤
TW201838983A (zh) Ask1抑制劑化合物及其用途
WO2016159577A2 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
EP3497085B1 (en) Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
JP6114316B2 (ja) カルシウム感知受容体調節剤としての置換クロマン化合物
JP6054368B2 (ja) 代謝性疾患治療用ｏ−フルオロ置換化合物またはその塩
BR112020005064A2 (pt) aminas beta-hidróxi heterocíclicas e seu uso no tratamento de hiperglicemia
US20060223884A1 (en) Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
JP2014523887A5 (ru)
JP4703563B2 (ja) 代謝障害を治療するための化合物
CA2971707C (fr) Derives sulfoximin-phenol-amino antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
JP2024122966A (ja) 芳香族化合物およびその医薬用途
WO2016162785A1 (en) Novel pyridinium compounds
WO2003080556A1 (fr) Derive d&#39;amine a fonction regulatrice des canaux potassiques, sa preparation et son utilisation
EA017927B1 (ru) Замещённые 3-гидроксипиридины и содержащие их фармацевтические композиции
EP0134179B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 4-phényl 4-oxo-buten 2-oique, leur procédé de préparation, des médicaments et des compositions les renfermant
KR20240044465A (ko) 글루코키나제 활성화제로서의 피롤리돈 유도체의 전구약물
TW200418459A (en) Derivatives of asimadoline with covalently bonded acids
JPH06509110A (ja) 胃及び十二指腸障害を治療する方法及び組成物並びに新規なｐｇｅ↓２誘導体
WO2024106529A1 (ja) 抗肥満作用を有する新規化合物
WO2003004484A1 (fr) Nouveaux composes aliphatiques, procede de synthese et leur procede d&#39;utilisation
PT87732B (pt) Processo para a preparacao da (e)-2-(p-fluorofenetil)-3-fluoroalilamina
WO2022238741A1 (en) Coumarin compounds and a process for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ RU