JPH06239815A - 2―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 - Google Patents
2―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物Info
- Publication number
- JPH06239815A JPH06239815A JP5026764A JP2676493A JPH06239815A JP H06239815 A JPH06239815 A JP H06239815A JP 5026764 A JP5026764 A JP 5026764A JP 2676493 A JP2676493 A JP 2676493A JP H06239815 A JPH06239815 A JP H06239815A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 骨粗鬆症をはじめとする代謝性骨疾患の治療
に関連した骨芽細胞におけるTGF―βの産生促進作用
を有する化合物を提供する。 【構成】 下記式(I) 〔例えば、N−モルフォリノ−2−(4−ベンゾイルフ
ェノキシ)−エタナミン〕で表される2―アミノエトキ
シベンゼン誘導体及びそれを活性成分として含有した医
薬組成物。
に関連した骨芽細胞におけるTGF―βの産生促進作用
を有する化合物を提供する。 【構成】 下記式(I) 〔例えば、N−モルフォリノ−2−(4−ベンゾイルフ
ェノキシ)−エタナミン〕で表される2―アミノエトキ
シベンゼン誘導体及びそれを活性成分として含有した医
薬組成物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は2―アミノエトキシベン
ゼン誘導体またはその医薬上許容される塩、それを含有
する医薬組成物、及びそれらの医学的な使用に関する。
特にTGF―βの産生促進作用に基づく骨粗鬆症の治療
剤として有用な2―アミノエトキシベンゼン誘導体に関
する。
ゼン誘導体またはその医薬上許容される塩、それを含有
する医薬組成物、及びそれらの医学的な使用に関する。
特にTGF―βの産生促進作用に基づく骨粗鬆症の治療
剤として有用な2―アミノエトキシベンゼン誘導体に関
する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨粗鬆
症とは骨の化学的組成に変化を伴わずに骨量の減少した
病態をいい、多元的な要因により起こった状態の総称で
閉経後女性及び老人に好発する疾患である。骨粗鬆症の
臨床的発現は骨痛、骨折、特に腰部、脊椎、及び大腿骨
の骨折であり、日本国内の約500万人の本症患者のう
ち約5万人に大腿骨骨折が発生し、いわゆる「寝たきり
老人」問題の主要因となっている。骨粗鬆症の治療には
活性型ビタミン製剤、カルシトニン製剤などが使用され
ているが、現在のところ薬効や安全性の面ですべてのタ
イプの骨粗鬆症に対して満足しうる薬物はない。
症とは骨の化学的組成に変化を伴わずに骨量の減少した
病態をいい、多元的な要因により起こった状態の総称で
閉経後女性及び老人に好発する疾患である。骨粗鬆症の
臨床的発現は骨痛、骨折、特に腰部、脊椎、及び大腿骨
の骨折であり、日本国内の約500万人の本症患者のう
ち約5万人に大腿骨骨折が発生し、いわゆる「寝たきり
老人」問題の主要因となっている。骨粗鬆症の治療には
活性型ビタミン製剤、カルシトニン製剤などが使用され
ているが、現在のところ薬効や安全性の面ですべてのタ
イプの骨粗鬆症に対して満足しうる薬物はない。
【0003】健常人の骨量は骨芽細胞による骨形成と破
骨細胞による骨吸収とがバランス良く起こることで性状
に維持されており、骨粗鬆症患者ではこのバランスが何
らかの原因によって崩れることで発症すると考えられて
いる。近年骨吸収抑制作用を有する化合物が種々発見さ
れ、その臨床応用が試みられているが未だ満足なものは
なく、また骨形成を促進する作用を有する化合物はほと
んど知られていない。
骨細胞による骨吸収とがバランス良く起こることで性状
に維持されており、骨粗鬆症患者ではこのバランスが何
らかの原因によって崩れることで発症すると考えられて
いる。近年骨吸収抑制作用を有する化合物が種々発見さ
れ、その臨床応用が試みられているが未だ満足なものは
なく、また骨形成を促進する作用を有する化合物はほと
んど知られていない。
【0004】最近、この骨吸収と骨形成のバランスに腫
瘍増殖因子β(Transforming Growth Factorβ:TGF
―β)が重要な役割を果たしていることが明らかにされ
てきた。TGF―βは骨芽細胞によって産生され骨基質
なかに多く存在するタンパクのひとつであり、破骨細胞
による骨吸収時に活性化され骨吸収を抑制し、続く骨形
成を促進する重要な骨代謝調節因子と考えられている
(参考:L.F. Bonewaldand G.R. Mundy: Clin. Orthop.
Relat. Res., 250: 261-276, 1990 等)。さらにin
vivoの動物実験においてTGF―βの直接的な作
用として局所で骨形成を生ずること(参考:M. Noda an
d J.J. Camilliere,: Endocrinology., 124: 2991-299
4, 1989等)、ビタミンD欠乏食あるいは卵巣摘出手術
などで骨量の減少したラットの骨基質中のTGF―β量
は、正常の半分程度まで減少していること(参考:R.D.
Finkelman, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 8
8, 3657, 1991等)の実験事実から、骨粗鬆症をはじめ
とする代謝性骨疾患の治療薬につながるものとして、T
GF―βそのもの及び骨芽細胞におけるTGF―β産生
を促進する化合物が注目されている。しかしながら、骨
芽細胞におけるTGF―βの産生を促進する作用を有す
る化合物は現在までほとんど知られていない。
瘍増殖因子β(Transforming Growth Factorβ:TGF
―β)が重要な役割を果たしていることが明らかにされ
てきた。TGF―βは骨芽細胞によって産生され骨基質
なかに多く存在するタンパクのひとつであり、破骨細胞
による骨吸収時に活性化され骨吸収を抑制し、続く骨形
成を促進する重要な骨代謝調節因子と考えられている
(参考:L.F. Bonewaldand G.R. Mundy: Clin. Orthop.
Relat. Res., 250: 261-276, 1990 等)。さらにin
vivoの動物実験においてTGF―βの直接的な作
用として局所で骨形成を生ずること(参考:M. Noda an
d J.J. Camilliere,: Endocrinology., 124: 2991-299
4, 1989等)、ビタミンD欠乏食あるいは卵巣摘出手術
などで骨量の減少したラットの骨基質中のTGF―β量
は、正常の半分程度まで減少していること(参考:R.D.
Finkelman, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 8
8, 3657, 1991等)の実験事実から、骨粗鬆症をはじめ
とする代謝性骨疾患の治療薬につながるものとして、T
GF―βそのもの及び骨芽細胞におけるTGF―β産生
を促進する化合物が注目されている。しかしながら、骨
芽細胞におけるTGF―βの産生を促進する作用を有す
る化合物は現在までほとんど知られていない。
【0005】一方、従来2―アミノエトキシベンゼン誘
導体としてはいくつかのものが知られている。例えば、
前記式(I)においてX=酸素原子である化合物に含ま
れるN,N―ジエチル―2―(4―フェノキシフェノキ
シ)―エタナミンは、Phytochemistry, 19, 61-65 (198
0)において殺虫作用を有することが開示された化合物で
あるし、X=メチレン基である化合物に含まれるN,N
―ジエチル―2―[(4―フェニルメチル)フェノキ
シ]―エタナミンは乳癌細胞の増殖抑制作用を有するこ
とが特開昭60―190742に開示されている化合物
である。またさらにX=カルボニル基である化合物に含
まれる4―(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾフェノン
は、タモキシフェン等の抗エストロゲン剤の合成原料と
してJ. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 475-7 (1986)等
に開示されている化合物である。しかし、これらの従来
技術では、その2―アミノエトキシベンゼン誘導体の生
理活性として、骨芽細胞におけるTGF―β産生を促進
する作用についての記載は全くない。
導体としてはいくつかのものが知られている。例えば、
前記式(I)においてX=酸素原子である化合物に含ま
れるN,N―ジエチル―2―(4―フェノキシフェノキ
シ)―エタナミンは、Phytochemistry, 19, 61-65 (198
0)において殺虫作用を有することが開示された化合物で
あるし、X=メチレン基である化合物に含まれるN,N
―ジエチル―2―[(4―フェニルメチル)フェノキ
シ]―エタナミンは乳癌細胞の増殖抑制作用を有するこ
とが特開昭60―190742に開示されている化合物
である。またさらにX=カルボニル基である化合物に含
まれる4―(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾフェノン
は、タモキシフェン等の抗エストロゲン剤の合成原料と
してJ. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 475-7 (1986)等
に開示されている化合物である。しかし、これらの従来
技術では、その2―アミノエトキシベンゼン誘導体の生
理活性として、骨芽細胞におけるTGF―β産生を促進
する作用についての記載は全くない。
【0006】このような従来技術に鑑みて、骨粗鬆症を
はじめとする代謝性骨疾患の治療薬を目指して骨芽細胞
におけるTGF―βの産生を促進する作用を有する化合
物を求め鋭意検討の結果、2―アミノエトキシベンゼン
誘導体に骨芽細胞におけるTGF―β産生を促進する作
用を見いだし、本発明者らは本発明に到達したものであ
る。
はじめとする代謝性骨疾患の治療薬を目指して骨芽細胞
におけるTGF―βの産生を促進する作用を有する化合
物を求め鋭意検討の結果、2―アミノエトキシベンゼン
誘導体に骨芽細胞におけるTGF―β産生を促進する作
用を見いだし、本発明者らは本発明に到達したものであ
る。
【0007】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は下記式
(I)
(I)
【0008】
【化2】
【0009】[式中、R1 は水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、C1 〜C4 アルキル基、またはOR基、(R
は水素原子;無置換もしくは置換基を有するC1 〜C10
のアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、もしくはアラルキ
ルカルボニル基で示される置換基を表す。)で表される
基を示し、R2 ,R3 は同一もしくは異なり、無置換も
しくは置換基を有するC 1 〜C10のアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基を示すか;またはR2 とR3が一体
となって5〜7員の異項環を形成し、Xは酸素原子、硫
黄原子、またはCR4 R5 を表し、ここでR4 ,R5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するC1 〜C10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか;またはR
4 とR5 が一体となってメチレン基またはカルボニル基
の酸素原子を表す。]で示される2―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩、前記式
(I)で表される2―アミノエトキシアリール誘導体、
またはその医薬上許容される塩の有効量と薬学的に許容
される担体とからなる医薬組成物、骨粗鬆症の治療に有
効な該組成物、TGF―β産生促進剤として有効な該組
成物である。
ニトロ基、C1 〜C4 アルキル基、またはOR基、(R
は水素原子;無置換もしくは置換基を有するC1 〜C10
のアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、もしくはアラルキ
ルカルボニル基で示される置換基を表す。)で表される
基を示し、R2 ,R3 は同一もしくは異なり、無置換も
しくは置換基を有するC 1 〜C10のアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基を示すか;またはR2 とR3が一体
となって5〜7員の異項環を形成し、Xは酸素原子、硫
黄原子、またはCR4 R5 を表し、ここでR4 ,R5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するC1 〜C10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか;またはR
4 とR5 が一体となってメチレン基またはカルボニル基
の酸素原子を表す。]で示される2―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩、前記式
(I)で表される2―アミノエトキシアリール誘導体、
またはその医薬上許容される塩の有効量と薬学的に許容
される担体とからなる医薬組成物、骨粗鬆症の治療に有
効な該組成物、TGF―β産生促進剤として有効な該組
成物である。
【0010】上記式(I)において、R1 は水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、C1 〜C 4 のアルキル基、ま
たはOR基(Rは水素原子;無置換もしくは置換基を有
するC1 〜C10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、も
しくはアラルキルカルボニル基で示される置換基を表
す。)で表される基を示す。本発明におけるR1 のハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子
を挙げることができる。
ハロゲン原子、ニトロ基、C1 〜C 4 のアルキル基、ま
たはOR基(Rは水素原子;無置換もしくは置換基を有
するC1 〜C10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、も
しくはアラルキルカルボニル基で示される置換基を表
す。)で表される基を示す。本発明におけるR1 のハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子
を挙げることができる。
【0011】C1 〜C4 のアルキル基としては、例えば
メチル、エチル、n―プロピル、i―プロピル、n―ブ
チル、i―ブチル、sec―ブチル、tert―ブチル
基を挙げることができる。
メチル、エチル、n―プロピル、i―プロピル、n―ブ
チル、i―ブチル、sec―ブチル、tert―ブチル
基を挙げることができる。
【0012】R1 がOR基である場合のRとしてのC1
〜C10のアルキル基としてはC1 〜C10の直鎖もしくは
分岐鎖脂肪族炭化水素残基、環状脂肪族炭化水素残基、
鎖状―環状脂肪族炭化水素残基をいい、例えばメチル、
エチル、n―プロピル、i―プロピル、n―ブチル、i
―ブチル、sec―ブチル、tert―ブチル、n―ペ
ンチル、i―ペンチル、neo―ペンチル、n―ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘキシルプロピル、メトキシエチル、
エトキシエチルなどを挙げることができる。
〜C10のアルキル基としてはC1 〜C10の直鎖もしくは
分岐鎖脂肪族炭化水素残基、環状脂肪族炭化水素残基、
鎖状―環状脂肪族炭化水素残基をいい、例えばメチル、
エチル、n―プロピル、i―プロピル、n―ブチル、i
―ブチル、sec―ブチル、tert―ブチル、n―ペ
ンチル、i―ペンチル、neo―ペンチル、n―ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘキシルプロピル、メトキシエチル、
エトキシエチルなどを挙げることができる。
【0013】アリール基としては、5もしくは6員の単
環もしくは縮合環からなる芳香族炭化水素残基または芳
香族複素環基、例えばフェニル、1―ナフチル、2―ナ
フチル、2―ピロリル、2―フリル、2―チエニル、2
―ピリジルなどを挙げることができる。
環もしくは縮合環からなる芳香族炭化水素残基または芳
香族複素環基、例えばフェニル、1―ナフチル、2―ナ
フチル、2―ピロリル、2―フリル、2―チエニル、2
―ピリジルなどを挙げることができる。
【0014】アラルキル基としては、構成原子数6〜1
0個の前記低級アルキル基及びアリール基からなる基で
あって、例えばベンジル、1―フェニルエチル、1―メ
チル―1―フェニルエチル、2―フェニルエチル、3―
フェニルプロピル、シンナミル、2―ピロリルメチル、
2―フルフリル、2―チエニルなどの低級アラルキル基
を挙げることができるが、好ましくはベンジル基を挙げ
ることができる。
0個の前記低級アルキル基及びアリール基からなる基で
あって、例えばベンジル、1―フェニルエチル、1―メ
チル―1―フェニルエチル、2―フェニルエチル、3―
フェニルプロピル、シンナミル、2―ピロリルメチル、
2―フルフリル、2―チエニルなどの低級アラルキル基
を挙げることができるが、好ましくはベンジル基を挙げ
ることができる。
【0015】本発明におけるアルキルカルボニル基とし
ては、前記低級アルキル基とカルボニル基からなる基で
あって、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、
2―メチルプロパノイル、ペンタノイル、2―メチルブ
タノイル、3―メチルブタノイル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、シクロプロピルカルボニルなどのC2 〜C7低
級脂肪族アシル基を挙げることができる。
ては、前記低級アルキル基とカルボニル基からなる基で
あって、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、
2―メチルプロパノイル、ペンタノイル、2―メチルブ
タノイル、3―メチルブタノイル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、シクロプロピルカルボニルなどのC2 〜C7低
級脂肪族アシル基を挙げることができる。
【0016】アリールカルボニル基としては、前記アリ
ール基とカルボニル基からなる基であって、例えばベン
ゾイル、トルオイル、2―ピロールカルボニル、2―フ
ロイル、2―チオフェンカルボニルなどが挙げられる。
ール基とカルボニル基からなる基であって、例えばベン
ゾイル、トルオイル、2―ピロールカルボニル、2―フ
ロイル、2―チオフェンカルボニルなどが挙げられる。
【0017】アラルキルカルボニル基としては、前記ア
ラルキル基とカルボニル基からなる基であって、例えば
フェニルアセチル、3―フェニルプロパノイル、4―フ
ェニルブタノイル、シンナモイル、2―ピロリルアセチ
ル、2―フリルアセチル、2―チエニルアセチル、等の
C5 〜C10アラルキルカルボニル基を挙げることができ
る。
ラルキル基とカルボニル基からなる基であって、例えば
フェニルアセチル、3―フェニルプロパノイル、4―フ
ェニルブタノイル、シンナモイル、2―ピロリルアセチ
ル、2―フリルアセチル、2―チエニルアセチル、等の
C5 〜C10アラルキルカルボニル基を挙げることができ
る。
【0018】R2 ,R3 は同一もしくは異なり、無置換
もしくは置換基を有するC1 〜C10のアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を示すか;またはR2 とR3 が一
体となって5〜7員の異項環を形成する基を示す。アル
キル基、アリール基、アラルキル基としては前記に記し
たものが挙げられる。従ってNR2 R3 としては、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミ
ノ、N―エチルアニリノ基等を挙げることができ、R2
とR3 が一体となって5〜7員の異項環となる場合に
は、モルホリノ、1―ピロリル、1―ピロリジニル、ピ
ペリジノ、ピペラジノ基等を挙げることができる。
もしくは置換基を有するC1 〜C10のアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を示すか;またはR2 とR3 が一
体となって5〜7員の異項環を形成する基を示す。アル
キル基、アリール基、アラルキル基としては前記に記し
たものが挙げられる。従ってNR2 R3 としては、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミ
ノ、N―エチルアニリノ基等を挙げることができ、R2
とR3 が一体となって5〜7員の異項環となる場合に
は、モルホリノ、1―ピロリル、1―ピロリジニル、ピ
ペリジノ、ピペラジノ基等を挙げることができる。
【0019】R2 ,R3 に関する特に好ましいものとし
ては、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリ
ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
ては、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリ
ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
【0020】前記式(I)において、Xは酸素原子、硫
黄原子、またはCR4 R5 を表し、ここでR4 ,R5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するC1 〜C10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか;またはR
4 とR5 が一体となってメチレン基、またはカルボニル
基の酸素原子を表す。
黄原子、またはCR4 R5 を表し、ここでR4 ,R5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するC1 〜C10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか;またはR
4 とR5 が一体となってメチレン基、またはカルボニル
基の酸素原子を表す。
【0021】かかるXとしては、XがCR4 R5 であり
R4 が水素原子であるものとしてメチレン基、メチルメ
チレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、フ
ェニルメチレン基、p―クロロフェニルメチレン基、2
―フルフリルメチレン基、2―チエニルメチレン基等を
挙げることができる。XがCR4 R5 でありR4 が水酸
基であるものとしてはメチルヒドロキシメチレン基、エ
チルヒドロキシメチレン基、フェニルヒドロキシメチレ
ン基、p―クロロフェニルヒドロキシメチレン基、2―
フルフリルヒドロキシメチレン基、2―チエニルヒドロ
キシメチレン基等を挙げることができる。CR4 R5 の
その他の組み合わせとしてジメチルメチレン基、ジメト
キシメチレン基等を挙げることができる。
R4 が水素原子であるものとしてメチレン基、メチルメ
チレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、フ
ェニルメチレン基、p―クロロフェニルメチレン基、2
―フルフリルメチレン基、2―チエニルメチレン基等を
挙げることができる。XがCR4 R5 でありR4 が水酸
基であるものとしてはメチルヒドロキシメチレン基、エ
チルヒドロキシメチレン基、フェニルヒドロキシメチレ
ン基、p―クロロフェニルヒドロキシメチレン基、2―
フルフリルヒドロキシメチレン基、2―チエニルヒドロ
キシメチレン基等を挙げることができる。CR4 R5 の
その他の組み合わせとしてジメチルメチレン基、ジメト
キシメチレン基等を挙げることができる。
【0022】Xに関する好ましいものとしては、酸素原
子、硫黄原子、CH2 、カルボニル基及びCR4 R5 が
挙げられる。ここでCR4 R5 としては、R4 が水素原
子でR5 がアリール基であるもの、R4 が水酸基でR5
がアリール基であるものが好ましい。
子、硫黄原子、CH2 、カルボニル基及びCR4 R5 が
挙げられる。ここでCR4 R5 としては、R4 が水素原
子でR5 がアリール基であるもの、R4 が水酸基でR5
がアリール基であるものが好ましい。
【0023】前記式(I)で示される2―アミノエトキ
シベンゼン誘導体は塩基の存在下、フェノール誘導体に
2―クロロエチルアミン類を反応させることによって製
造することができる。またさらに、かくして製造される
2―アミノエトキシベンゼン誘導体のXの官能基を適当
な反応剤で変換することによって、新たなるXを有する
2―アミノエトキシベンゼン誘導体を製造することがで
きる。
シベンゼン誘導体は塩基の存在下、フェノール誘導体に
2―クロロエチルアミン類を反応させることによって製
造することができる。またさらに、かくして製造される
2―アミノエトキシベンゼン誘導体のXの官能基を適当
な反応剤で変換することによって、新たなるXを有する
2―アミノエトキシベンゼン誘導体を製造することがで
きる。
【0024】
【化3】
【0025】例えば、4―ヒドロキシベンゾフェノンに
水酸化ナトリウム存在下、N―(2―クロロエチル)―
モルホリンを反応させることによって4―[2―(1―
モルホリノ)エトキシ]ベンゾフェノンを製造すること
ができ、さらにこれにフェニルマグネシウムブロミドを
反応させることにより、4―[2―(1―モルホリノ)
エトキシ]フェニルジフェニルメタノールを製造するこ
とができ、さらにこれをトリエチルシラン等で還元する
ことにより、4―[2―(1―モルホリノ)エトキシ]
フェニルジフェニルメタンを製造することができる。
水酸化ナトリウム存在下、N―(2―クロロエチル)―
モルホリンを反応させることによって4―[2―(1―
モルホリノ)エトキシ]ベンゾフェノンを製造すること
ができ、さらにこれにフェニルマグネシウムブロミドを
反応させることにより、4―[2―(1―モルホリノ)
エトキシ]フェニルジフェニルメタノールを製造するこ
とができ、さらにこれをトリエチルシラン等で還元する
ことにより、4―[2―(1―モルホリノ)エトキシ]
フェニルジフェニルメタンを製造することができる。
【0026】
【化4】
【0027】かくして得られた2―アミノエトキシベン
ゼン誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性の酸
付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩酸、硫
酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの
製薬上許容される有機酸が挙げられる。
ゼン誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性の酸
付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩酸、硫
酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの
製薬上許容される有機酸が挙げられる。
【0028】さらに、本発明で得られた化合物は、公知
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油(例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等)、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカブリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
(結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス)、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油(例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等)、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカブリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
(結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス)、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
【0029】
【発明の効果】本発明者らは、本発明の誘導体が、骨芽
細胞におけるTGF―β産生促進作用を有することを知
見した。TGF―βは破骨細胞形成抑制作用、骨芽細胞
の基質合成促進作用、局所における骨形成促進作用など
が報告されており、正常な骨代謝回転の維持に深く関与
することが推察されている。
細胞におけるTGF―β産生促進作用を有することを知
見した。TGF―βは破骨細胞形成抑制作用、骨芽細胞
の基質合成促進作用、局所における骨形成促進作用など
が報告されており、正常な骨代謝回転の維持に深く関与
することが推察されている。
【0030】従って、本発明の2―アミノエトキシベン
ゼン誘導体等は、骨粗鬆症をはじめとする代謝性骨疾患
の治療剤として、TGF―β産生促進を作用機作とする
ため、従来の骨吸収抑制剤、カルシウム剤、活性型ビタ
ミン製剤等とは全く異なる治療効果が期待される。
ゼン誘導体等は、骨粗鬆症をはじめとする代謝性骨疾患
の治療剤として、TGF―β産生促進を作用機作とする
ため、従来の骨吸収抑制剤、カルシウム剤、活性型ビタ
ミン製剤等とは全く異なる治療効果が期待される。
【0031】
【実施例】次に具体例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0032】
【実施例1】水酸化ナトリウム(4.36g)の水(2
0ml)溶液に4―ヒドロキシベンゾフェノン9.90g
を加えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モル
ホリン塩酸塩(11.0g)を加え、60℃で3時間、
さらに室温で10時間反応させたのち、反応混合物を酢
酸エチル(300ml)で抽出し、抽出液を2N水酸化ナ
トリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得
られた残渣(約13g)をエタノール200mlより再結
晶するとN―モルフォリノ―2―(4―ベンゾイルフェ
ノキシ)―エタナミン10.0gが得られた(収率64
%)。 m.p.94.0―94.5℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.4―7.9(m,
7H),6.9―7.0(m,2H),4.20(t,
2H,J=6Hz),3.6―3.8(m,4H),
2.84(t,2H,J=6Hz),2.5―2.6
(m,4H).
0ml)溶液に4―ヒドロキシベンゾフェノン9.90g
を加えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モル
ホリン塩酸塩(11.0g)を加え、60℃で3時間、
さらに室温で10時間反応させたのち、反応混合物を酢
酸エチル(300ml)で抽出し、抽出液を2N水酸化ナ
トリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得
られた残渣(約13g)をエタノール200mlより再結
晶するとN―モルフォリノ―2―(4―ベンゾイルフェ
ノキシ)―エタナミン10.0gが得られた(収率64
%)。 m.p.94.0―94.5℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.4―7.9(m,
7H),6.9―7.0(m,2H),4.20(t,
2H,J=6Hz),3.6―3.8(m,4H),
2.84(t,2H,J=6Hz),2.5―2.6
(m,4H).
【0033】
【実施例2】実施例1で合成したN―モルフォリノ―2
―(4―ベンゾイルフェノキシ)―エタナミン3.11
gのTHF(15ml)―EtOH(40ml)溶液に水素
化ホウ素ナトリウム(0.4g)を少量ずつ加えて10
時間攪拌した。希塩酸を少しずつ加えて過剰の試薬を分
解した後、水500mlを少しずつ攪拌しながら加えた。
析出してきた白色沈殿を濾取し、水―メタノール混合溶
媒より再結晶すると1―{4―(2―[N―モルフォリ
ノ]エトキシ)フェニル}―1―フェニル―メタノール
2.07gが得られた(収率66%)。 m.p.90.0―91.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.0―7.5(m,
7H),6.8―7.0(m,2H),5.76(s,
1H),4.06(t,2H,J=6Hz),3.6―
3.8(m,4H),2.74(t,2H,J=6H
z),2.45―2.65(m,4H).
―(4―ベンゾイルフェノキシ)―エタナミン3.11
gのTHF(15ml)―EtOH(40ml)溶液に水素
化ホウ素ナトリウム(0.4g)を少量ずつ加えて10
時間攪拌した。希塩酸を少しずつ加えて過剰の試薬を分
解した後、水500mlを少しずつ攪拌しながら加えた。
析出してきた白色沈殿を濾取し、水―メタノール混合溶
媒より再結晶すると1―{4―(2―[N―モルフォリ
ノ]エトキシ)フェニル}―1―フェニル―メタノール
2.07gが得られた(収率66%)。 m.p.90.0―91.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.0―7.5(m,
7H),6.8―7.0(m,2H),5.76(s,
1H),4.06(t,2H,J=6Hz),3.6―
3.8(m,4H),2.74(t,2H,J=6H
z),2.45―2.65(m,4H).
【0034】
【実施例3】実施例1で合成したN―モルフォリノ―2
―(4―ベンゾイルフェノキシ)―エタナミン6.23
gのTHF(100ml)溶液に、−20℃でメチルマグ
ネシウムブロマイドの3Mエーテル溶液(10ml)を少
量ずつ加えて2時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少
しずつ加えて過剰の試薬を分解した後、水100mlを加
え、酢酸エチル(300ml)で抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、濃縮し、得られた残渣(約7g)をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、1―{4―
(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1
―フェニル―メタノール7.0gが得られた(収率99
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.5(m,
7H),6.7―6.9(m,2H),4.09(t,
2H,J=6Hz),3.6―3.8(m,4H),
2.78(t,2H,J=6Hz),2.45―2.6
5(m,4H),1.92(s,3H).
―(4―ベンゾイルフェノキシ)―エタナミン6.23
gのTHF(100ml)溶液に、−20℃でメチルマグ
ネシウムブロマイドの3Mエーテル溶液(10ml)を少
量ずつ加えて2時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少
しずつ加えて過剰の試薬を分解した後、水100mlを加
え、酢酸エチル(300ml)で抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、濃縮し、得られた残渣(約7g)をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、1―{4―
(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1
―フェニル―メタノール7.0gが得られた(収率99
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.5(m,
7H),6.7―6.9(m,2H),4.09(t,
2H,J=6Hz),3.6―3.8(m,4H),
2.78(t,2H,J=6Hz),2.45―2.6
5(m,4H),1.92(s,3H).
【0035】
【実施例4】実施例1で合成したN―モルフォリノ―2
―(4―ベンゾイルフェノキシ)―エタナミン4.7g
のTHF(150ml)溶液に、−60℃で、別途調製し
たフェニルマグネシウムブロマイドの3Mエーテル溶液
(10ml)を少量ずつ加えて−60℃で2時間、次いで
室温で2時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少しずつ
加えて過剰の試薬を分解した後、水100mlを加え、酢
酸エチル(300ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、濃縮し、得られた残渣(約7g)を酢酸エチル(1
00ml)に溶解した。次いでここから4N塩酸で抽出
し、この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてpH9とし、再度酢酸エチル(200ml)
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過、濃縮し、1―{4―(2―[N
―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1,1―ジフ
ェニル―メタノール5.34gが得られた(収率91
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.23(s,10
H),7.0―7.5(m,2H),6.8―7.0
(m,2H),4.07(t,2H,J=6Hz),
3.6―3.8(m,4H),2.78(t,2H,J
=6Hz),2.5―2.65(m,4H).
―(4―ベンゾイルフェノキシ)―エタナミン4.7g
のTHF(150ml)溶液に、−60℃で、別途調製し
たフェニルマグネシウムブロマイドの3Mエーテル溶液
(10ml)を少量ずつ加えて−60℃で2時間、次いで
室温で2時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少しずつ
加えて過剰の試薬を分解した後、水100mlを加え、酢
酸エチル(300ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、濃縮し、得られた残渣(約7g)を酢酸エチル(1
00ml)に溶解した。次いでここから4N塩酸で抽出
し、この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてpH9とし、再度酢酸エチル(200ml)
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過、濃縮し、1―{4―(2―[N
―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1,1―ジフ
ェニル―メタノール5.34gが得られた(収率91
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.23(s,10
H),7.0―7.5(m,2H),6.8―7.0
(m,2H),4.07(t,2H,J=6Hz),
3.6―3.8(m,4H),2.78(t,2H,J
=6Hz),2.5―2.65(m,4H).
【0036】
【実施例5】実施例4で合成した1―{4―(2―[N
―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1,1―ジフ
ェニル―メタノール1.96gの塩化メチレン(50m
l)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、1
5分間攪拌した後、トリエチルシラン(2ml)を加え、
室温で30分間攪拌した。反応今後物に水100ml及び
1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、酢酸エ
チル(100ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮
し、得られた残渣(約2.5g)をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、1―{4―(2―[N―
モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1,1―ジフェ
ニル―メタン1.91gが得られた(収率99%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;6.8―7.4(m,
14H),5.49(s,1H),4.08(t,2
H,J=6Hz),3.6―3.8(m,4H),2.
77(t,2H,J=6Hz),2.45―2.65
(m,4H).
―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1,1―ジフ
ェニル―メタノール1.96gの塩化メチレン(50m
l)溶液に0℃でトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、1
5分間攪拌した後、トリエチルシラン(2ml)を加え、
室温で30分間攪拌した。反応今後物に水100ml及び
1N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加え、酢酸エ
チル(100ml)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮
し、得られた残渣(約2.5g)をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、1―{4―(2―[N―
モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1,1―ジフェ
ニル―メタン1.91gが得られた(収率99%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;6.8―7.4(m,
14H),5.49(s,1H),4.08(t,2
H,J=6Hz),3.6―3.8(m,4H),2.
77(t,2H,J=6Hz),2.45―2.65
(m,4H).
【0037】
【実施例6】実施例3で合成した1―{4―(2―[N
―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1―フェニル
―エタノール3.42gのジメチルスルホキシド(30
ml)溶液を160℃で6時間攪拌した後、水100mlを
加え、酢酸エチル(100ml)で抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過、濃縮し、得られた残渣(約3.5g)をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、1―{4―
(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1
―フェニル―エチレン2.37gが得られた(収率76
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.4(m,
7H),6.8―6.9(m,2H),5.47(d,
2H,J=4Hz),4.13(t,2H,J=6H
z),3.65―3.8(m,4H),2.81(t,
2H,J=6Hz),2.5―2.7(m,4H).
―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1―フェニル
―エタノール3.42gのジメチルスルホキシド(30
ml)溶液を160℃で6時間攪拌した後、水100mlを
加え、酢酸エチル(100ml)で抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過、濃縮し、得られた残渣(約3.5g)をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、1―{4―
(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}―1
―フェニル―エチレン2.37gが得られた(収率76
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.4(m,
7H),6.8―6.9(m,2H),5.47(d,
2H,J=4Hz),4.13(t,2H,J=6H
z),3.65―3.8(m,4H),2.81(t,
2H,J=6Hz),2.5―2.7(m,4H).
【0038】
【実施例7】水酸化ナトリウム(4.36g)の水(2
0ml)溶液に4―フェノキシフェノール(9.31g)
を加えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モル
ホリン塩酸塩(11.0g)を加え、60℃で5時間、
さらに室温で10時間反応させた後、反応混合物を酢酸
エチル(300ml)で抽出し、抽出液を2N水酸化ナト
リウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得ら
れた残渣(約14g)を水―エタノール混合溶媒より再
結晶するとN―モルフォリノ―2―(4―フェノキシフ
ェノキシ)―エタナミン10.0gが得られた(収率6
0%)。 m.p.60.5―61.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.4(m,
7H),6.9―7.1(m,2H),4.09(t,
2H,J=6Hz),3.65―3.8(m,4H),
2.79(t,2H,J=6Hz),2.5―2.65
(m,4H).
0ml)溶液に4―フェノキシフェノール(9.31g)
を加えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モル
ホリン塩酸塩(11.0g)を加え、60℃で5時間、
さらに室温で10時間反応させた後、反応混合物を酢酸
エチル(300ml)で抽出し、抽出液を2N水酸化ナト
リウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得ら
れた残渣(約14g)を水―エタノール混合溶媒より再
結晶するとN―モルフォリノ―2―(4―フェノキシフ
ェノキシ)―エタナミン10.0gが得られた(収率6
0%)。 m.p.60.5―61.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.4(m,
7H),6.9―7.1(m,2H),4.09(t,
2H,J=6Hz),3.65―3.8(m,4H),
2.79(t,2H,J=6Hz),2.5―2.65
(m,4H).
【0039】
【実施例8】水酸化ナトリウム(4.4g)の水(25
ml)溶液に4,4′―チオジフェノール(9.0g)を
加えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モルホ
リン塩酸塩(10.4g)を加え、室温で4時間、さら
に60℃で3時間反応させた後、反応混合物に6N塩酸
を加えて不溶物を溶解して分液ロートに移し、酢酸エチ
ル(100ml×2)で洗浄した後、この塩酸溶液を氷冷
しながら水酸化ナトリウムを少しずつ加えてpH12と
し、再度酢酸エチル(200ml)で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過、濃縮し、得られた残渣(約12g)を温メタノール
に溶解後、放冷したところ、4―(2―[N―モルフォ
リノ]エトキシ)フェニル―4′―ヒドロキシフェニル
スルフィド2.13gが得られた(収率15%)。 m.p.151.5―152.0℃1 H―NMR(CDCl3 +CD3 OD)δ;7.1―
7.3(m,4H),6.7―6.9(m,4H),
4.07(t,2H,J=6Hz),3.7―3.85
(m,4H),2.79(t,2H,J=6Hz),
2.5―2.7(m,4H).
ml)溶液に4,4′―チオジフェノール(9.0g)を
加えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モルホ
リン塩酸塩(10.4g)を加え、室温で4時間、さら
に60℃で3時間反応させた後、反応混合物に6N塩酸
を加えて不溶物を溶解して分液ロートに移し、酢酸エチ
ル(100ml×2)で洗浄した後、この塩酸溶液を氷冷
しながら水酸化ナトリウムを少しずつ加えてpH12と
し、再度酢酸エチル(200ml)で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過、濃縮し、得られた残渣(約12g)を温メタノール
に溶解後、放冷したところ、4―(2―[N―モルフォ
リノ]エトキシ)フェニル―4′―ヒドロキシフェニル
スルフィド2.13gが得られた(収率15%)。 m.p.151.5―152.0℃1 H―NMR(CDCl3 +CD3 OD)δ;7.1―
7.3(m,4H),6.7―6.9(m,4H),
4.07(t,2H,J=6Hz),3.7―3.85
(m,4H),2.79(t,2H,J=6Hz),
2.5―2.7(m,4H).
【0040】
【実施例9】実施例8に示した結晶化の母液を濃縮し、
得られた残渣(約9.5g)をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、実施例8に示した化合物より
も高極性の化合物として、ビス{4―(2―[N―モル
フォリノ]エトキシ)フェニル}スルフィド3.6gを
得た(収率20%)。 m.p.110.0―111.5℃1 H―NMR(CDCl3 +CD3 OD)δ;7.2―
7.4(m,4H),6.7―6.9(m,4H),
4.08(t,4H,J=6Hz),3.6―3.8
(m,8H),2.78(t,4H,J=6Hz),
2.5―2.65(m,8H).
得られた残渣(約9.5g)をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、実施例8に示した化合物より
も高極性の化合物として、ビス{4―(2―[N―モル
フォリノ]エトキシ)フェニル}スルフィド3.6gを
得た(収率20%)。 m.p.110.0―111.5℃1 H―NMR(CDCl3 +CD3 OD)δ;7.2―
7.4(m,4H),6.7―6.9(m,4H),
4.08(t,4H,J=6Hz),3.6―3.8
(m,8H),2.78(t,4H,J=6Hz),
2.5―2.65(m,8H).
【0041】
【実施例10】水酸化ナトリウム(4.4g)の水(2
5ml)溶液にビス(p―ヒドロキシフェニル)メタン
(8.0g)を加えて溶解し、これにN―(2―クロロ
エチル)モルホリン塩酸塩(10.4g)を加え、室温
で1時間、60℃で3時間、さらに室温で4時間反応さ
せた後、反応混合物および水(200ml)、酢酸エチル
(200ml)を分液ロートに移し、濃塩酸を加えて不溶
物を溶解して分液し、さらに有機層を6N塩酸で抽出し
た。この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてpH12とし、再度酢酸エチル(200m
l)で抽出した。この時水層に浮遊している白色不溶物
を濾取し、温メタノールに溶解後、放冷したところ、4
―{4―(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)ベンジ
ル}フェノールの白色結晶2.4gを得た(収率19
%)。 m.p.176.0―177.0℃1 H―NMR(CDCl3 +CD3 OD)δ;6.6―
7.2(m,8H),4.08(t,2H,J=6H
z),3.82(s,2H),3.6―3.9(m,4
H),3.1―3.3(br,1H),2.78(t,
2H,J=6Hz),2.5―2.65(m,4H).
5ml)溶液にビス(p―ヒドロキシフェニル)メタン
(8.0g)を加えて溶解し、これにN―(2―クロロ
エチル)モルホリン塩酸塩(10.4g)を加え、室温
で1時間、60℃で3時間、さらに室温で4時間反応さ
せた後、反応混合物および水(200ml)、酢酸エチル
(200ml)を分液ロートに移し、濃塩酸を加えて不溶
物を溶解して分液し、さらに有機層を6N塩酸で抽出し
た。この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてpH12とし、再度酢酸エチル(200m
l)で抽出した。この時水層に浮遊している白色不溶物
を濾取し、温メタノールに溶解後、放冷したところ、4
―{4―(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)ベンジ
ル}フェノールの白色結晶2.4gを得た(収率19
%)。 m.p.176.0―177.0℃1 H―NMR(CDCl3 +CD3 OD)δ;6.6―
7.2(m,8H),4.08(t,2H,J=6H
z),3.82(s,2H),3.6―3.9(m,4
H),3.1―3.3(br,1H),2.78(t,
2H,J=6Hz),2.5―2.65(m,4H).
【0042】
【実施例11】実施例10に示した二度目の酢酸エチル
抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣(約9g)をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例8に
示した化合物よりも高極性の化合物として、ビス{4―
(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}メタ
ン3.1gを得た(収率18%)。 m.p.110.0―111.5℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.0―7.2(m,
4H),6.7―6.9(m,4H),4.07(t,
4H,J=6Hz),3.82(s,2H),3.6―
3.8(m,8H),2.77(t,4H,J=6H
z),2.5―2.65(m,8H).
抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣(約9g)をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例8に
示した化合物よりも高極性の化合物として、ビス{4―
(2―[N―モルフォリノ]エトキシ)フェニル}メタ
ン3.1gを得た(収率18%)。 m.p.110.0―111.5℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.0―7.2(m,
4H),6.7―6.9(m,4H),4.07(t,
4H,J=6Hz),3.82(s,2H),3.6―
3.8(m,8H),2.77(t,4H,J=6H
z),2.5―2.65(m,8H).
【0043】
【実施例12】水酸化ナトリウム(4.36g)の水
(20ml)溶液に4―ベンジルフェノール9.2gを加
えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)ジエチル
アミン塩酸塩(11.0g)を加え、室温で1時間、6
0℃で3時間反応させたのち、反応混合物に水(200
ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出し、抽出液
を2N水酸化ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃
縮し、粗製のN―[2―(4―ベンジルフェノキシ)―
エチル]―ジエチルアミン約15gを得た(収率100
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.0―7.4(m,
7H),6.7―6.9(m,2H),4.48(t,
2H,J=6Hz),3.90(s,2H),3.1―
3.55(m,6H),1.44(t,6H,J=7H
z).
(20ml)溶液に4―ベンジルフェノール9.2gを加
えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)ジエチル
アミン塩酸塩(11.0g)を加え、室温で1時間、6
0℃で3時間反応させたのち、反応混合物に水(200
ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出し、抽出液
を2N水酸化ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃
縮し、粗製のN―[2―(4―ベンジルフェノキシ)―
エチル]―ジエチルアミン約15gを得た(収率100
%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.0―7.4(m,
7H),6.7―6.9(m,2H),4.48(t,
2H,J=6Hz),3.90(s,2H),3.1―
3.55(m,6H),1.44(t,6H,J=7H
z).
【0044】
【実施例13】実施例12で得られた粗製のアミンをエ
ーテル(200ml)に溶解し、4N塩酸/ジオキサン溶
液(12ml)を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコールより再結晶して、N―
[2―(4―ベンジルフェノキシ)―エチル]―ジエチ
ルアミン塩酸塩11.9gを得た(収率74%)。m.
p.160.0―162.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;13.5(br,1
H),6.9―7.4(m,7H),6.7―6.9
(m,2H),4.5(br,2H),3.90(s,
2H),3.0―3.6(br,6H),2.0―2.
1(br,1H),1.45(br,6H). IR(KBr disk,cm-1) 2950,2600,2490,1610,1515,
1495,1450,1400,1300,1245,
1230,1180,1020,850,725,69
0.
ーテル(200ml)に溶解し、4N塩酸/ジオキサン溶
液(12ml)を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコールより再結晶して、N―
[2―(4―ベンジルフェノキシ)―エチル]―ジエチ
ルアミン塩酸塩11.9gを得た(収率74%)。m.
p.160.0―162.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;13.5(br,1
H),6.9―7.4(m,7H),6.7―6.9
(m,2H),4.5(br,2H),3.90(s,
2H),3.0―3.6(br,6H),2.0―2.
1(br,1H),1.45(br,6H). IR(KBr disk,cm-1) 2950,2600,2490,1610,1515,
1495,1450,1400,1300,1245,
1230,1180,1020,850,725,69
0.
【0045】
【実施例14】水酸化ナトリウム(4.36g)の水
(20ml)溶液に4―ベンジルフェノール9.2gを加
えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モルホリ
ン塩酸塩(10.8g)を加え、室温で1時間、60℃
で3時間反応させたのち、反応混合物に水(200ml)
を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出し、抽出液を2
N水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
濃縮し、粗製のN―[2―(4―ベンジルフェノキシ)
―エチル]―モルホリン約15gが得られた(収率10
0%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.5(m,
5H),6.96(m,2H),4.99(s,2
H),4.06(t,2H,J=6Hz),3.65―
3.80(m,4H),2.77(t,2H,J=6H
z),2.5―2.7(m,4H).
(20ml)溶液に4―ベンジルフェノール9.2gを加
えて溶解し、これにN―(2―クロロエチル)モルホリ
ン塩酸塩(10.8g)を加え、室温で1時間、60℃
で3時間反応させたのち、反応混合物に水(200ml)
を加え、酢酸エチル(200ml)で抽出し、抽出液を2
N水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
濃縮し、粗製のN―[2―(4―ベンジルフェノキシ)
―エチル]―モルホリン約15gが得られた(収率10
0%)。1 H―NMR(CDCl3 )δ;7.2―7.5(m,
5H),6.96(m,2H),4.99(s,2
H),4.06(t,2H,J=6Hz),3.65―
3.80(m,4H),2.77(t,2H,J=6H
z),2.5―2.7(m,4H).
【0046】
【実施例15】実施例14で得られた粗製のアミンをエ
ーテル(200ml)に溶解し、4N塩酸/ジオキサン溶
液(12ml)を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコール―メタノール混合溶媒
より再結晶して、N―[2―(4―ベンジルフェノキ
シ)―エチル]―モルホリン11.4gを得た(収率6
8%)。 m.p.195.0―198.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;13.5(br,1
H),7.0―7.4(m,7H),6.7―6.9
(m,2H),4.5―4.7(m,2H),3.91
(s,2H),3.3―3.8(m,6H),2.8―
3.3(m,2H). IR(KBr disk,cm-1) 2880,1610,1510,1490,1450,
1410,1300,1260,1230,1130,
1020,940,920,850,725.
ーテル(200ml)に溶解し、4N塩酸/ジオキサン溶
液(12ml)を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコール―メタノール混合溶媒
より再結晶して、N―[2―(4―ベンジルフェノキ
シ)―エチル]―モルホリン11.4gを得た(収率6
8%)。 m.p.195.0―198.0℃1 H―NMR(CDCl3 )δ;13.5(br,1
H),7.0―7.4(m,7H),6.7―6.9
(m,2H),4.5―4.7(m,2H),3.91
(s,2H),3.3―3.8(m,6H),2.8―
3.3(m,2H). IR(KBr disk,cm-1) 2880,1610,1510,1490,1450,
1410,1300,1260,1230,1130,
1020,940,920,850,725.
【0047】
【実施例16】 薬理試験(in vitro測定方法) 1)試験化合物の調製 試験化合物を生理食塩水に溶解後、濾過滅菌後、所定濃
度の溶液を調製した。
度の溶液を調製した。
【0048】2)測定方法 ヒト骨肉腫由来細胞MG―63、4×103 /cm2 を1
0%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、α―MEM培
地にて3日間培養した後培地を交換し、所定の濃度の試
験化合物を含んだ0.1%ウシ血清アルブミン、α―M
EM培地に交換して16時間培養した。もう一度培地を
交換後、30時間培養し培地を交換した。培地は脱塩濃
縮した後TGF―β1のELISAシステム(アマシャ
ムジャパン株式会社)にてTGF―β1濃度を定量し
た。細胞は、ジアミノベンゾイン酸による蛍光ラベル法
にてDNA量を定量し、DNA量当たりのTGF―β1
量を求めた。
0%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、α―MEM培
地にて3日間培養した後培地を交換し、所定の濃度の試
験化合物を含んだ0.1%ウシ血清アルブミン、α―M
EM培地に交換して16時間培養した。もう一度培地を
交換後、30時間培養し培地を交換した。培地は脱塩濃
縮した後TGF―β1のELISAシステム(アマシャ
ムジャパン株式会社)にてTGF―β1濃度を定量し
た。細胞は、ジアミノベンゾイン酸による蛍光ラベル法
にてDNA量を定量し、DNA量当たりのTGF―β1
量を求めた。
【0049】薬理試験例 (TGF―β1産生促進作用) <化合物> <TGF―β1産生量(ng/100 μgDNA)> コントロール 2.852 タモキシフェン 4.064 エストロジェン 3.947 実施例1の化合物 6.771 実施例2の化合物 4.112
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 323/20 7419−4H C07D 295/08 Z (72)発明者 藤井 克彦 東京都日野市旭が丘4丁目3番2号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (14)
- 【請求項1】 下記式(I) 【化1】 [式中、R1 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、C
1 〜C4 アルキル基、またはOR基、(Rは水素原子;
無置換もしくは置換基を有するC1 〜C10のアルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、もしくはアラルキルカルボ
ニル基で示される置換基を表す。)で表される基を示
し、R2 ,R3 は同一もしくは異なり、無置換もしくは
置換基を有するC 1 〜C10のアルキル基、アリール基、
アラルキル基を示すか;またはR2 とR3が一体となっ
て5〜7員の異項環を形成し、Xは酸素原子、硫黄原
子、またはCR4 R5 を表し、ここでR4 ,R5 は同一
もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基を有
するC1 〜C10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルコキシ基または水酸基を示すか;またはR4 と
R5 が一体となってメチレン基またはカルボニル基の酸
素原子を表す。]で示される2―アミノエトキシベンゼ
ン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項2】 Xが酸素原子である請求項1記載の2―
アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項3】 Xが硫黄原子である請求項1記載の2―
アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項4】 XがCH2 である請求項1記載の2―ア
ミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項5】 Xがカルボニル基である請求項1記載の
2―アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上
許容される塩。 - 【請求項6】 XがCR4 R5 であり、R4 が水素原
子、R5 がアリール基である請求項1記載の2―アミノ
エトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容される
塩。 - 【請求項7】 XがCR4 R5 であり、R4 が水酸基、
R5 がアリール基である請求項1記載の2―アミノエト
キシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項8】 NR2 R3 がジエチルアミノ基である請
求項1〜7にいずれか1項記載の2―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項9】 NR2 R3 がジメチルアミノ基である請
求項1〜7にいずれか1項記載の2―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項10】 NR2 R3 がモルホリノ基である請求
項1〜7にいずれか1項記載の2―アミノエトキシベン
ゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項11】 NR2 R3 がピロリジノ基、またはピ
ペリジノ基である請求項1〜7にいずれか1項記載の2
―アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許
容される塩。 - 【請求項12】 請求項1〜11のいずれか1項記載の
2―アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上
許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とから
なる医薬組成物。 - 【請求項13】 骨粗鬆症の治療に有効な請求項12記
載の医薬組成物。 - 【請求項14】 TGF―β産生促進剤として有効な請
求項12記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5026764A JPH06239815A (ja) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | 2―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5026764A JPH06239815A (ja) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | 2―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06239815A true JPH06239815A (ja) | 1994-08-30 |
Family
ID=12202358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5026764A Pending JPH06239815A (ja) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | 2―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06239815A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996010999A3 (en) * | 1994-10-11 | 1996-09-19 | Searle & Co | Lta4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
US5719306A (en) * | 1994-10-11 | 1998-02-17 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitors |
WO2002018334A3 (en) * | 2000-08-31 | 2002-06-13 | Advanced Medicine Inc | Sodium channel modulators |
JP2008502624A (ja) * | 2004-06-14 | 2008-01-31 | コグニス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | Pth断片含有化粧品 |
-
1993
- 1993-02-16 JP JP5026764A patent/JPH06239815A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996010999A3 (en) * | 1994-10-11 | 1996-09-19 | Searle & Co | Lta4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
US5719306A (en) * | 1994-10-11 | 1998-02-17 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitors |
US5723492A (en) * | 1994-10-11 | 1998-03-03 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
US6506876B1 (en) | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
WO2002018334A3 (en) * | 2000-08-31 | 2002-06-13 | Advanced Medicine Inc | Sodium channel modulators |
JP2008502624A (ja) * | 2004-06-14 | 2008-01-31 | コグニス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | Pth断片含有化粧品 |
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