JPH06239815A - ２―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 - Google Patents
２―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物Info
- Publication number
- JPH06239815A JPH06239815A JP5026764A JP2676493A JPH06239815A JP H06239815 A JPH06239815 A JP H06239815A JP 5026764 A JP5026764 A JP 5026764A JP 2676493 A JP2676493 A JP 2676493A JP H06239815 A JPH06239815 A JP H06239815A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- aminoethoxybenzene
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 骨粗鬆症をはじめとする代謝性骨疾患の治療
に関連した骨芽細胞におけるＴＧＦ―βの産生促進作用
を有する化合物を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔例えば、Ｎ−モルフォリノ−２−（４−ベンゾイルフ
ェノキシ）−エタナミン〕で表される２―アミノエトキ
シベンゼン誘導体及びそれを活性成分として含有した医
薬組成物。
に関連した骨芽細胞におけるＴＧＦ―βの産生促進作用
を有する化合物を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔例えば、Ｎ−モルフォリノ−２−（４−ベンゾイルフ
ェノキシ）−エタナミン〕で表される２―アミノエトキ
シベンゼン誘導体及びそれを活性成分として含有した医
薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２―アミノエトキシベン
ゼン誘導体またはその医薬上許容される塩、それを含有
する医薬組成物、及びそれらの医学的な使用に関する。
特にＴＧＦ―βの産生促進作用に基づく骨粗鬆症の治療
剤として有用な２―アミノエトキシベンゼン誘導体に関
する。
ゼン誘導体またはその医薬上許容される塩、それを含有
する医薬組成物、及びそれらの医学的な使用に関する。
特にＴＧＦ―βの産生促進作用に基づく骨粗鬆症の治療
剤として有用な２―アミノエトキシベンゼン誘導体に関
する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨粗鬆
症とは骨の化学的組成に変化を伴わずに骨量の減少した
病態をいい、多元的な要因により起こった状態の総称で
閉経後女性及び老人に好発する疾患である。骨粗鬆症の
臨床的発現は骨痛、骨折、特に腰部、脊椎、及び大腿骨
の骨折であり、日本国内の約５００万人の本症患者のう
ち約５万人に大腿骨骨折が発生し、いわゆる「寝たきり
老人」問題の主要因となっている。骨粗鬆症の治療には
活性型ビタミン製剤、カルシトニン製剤などが使用され
ているが、現在のところ薬効や安全性の面ですべてのタ
イプの骨粗鬆症に対して満足しうる薬物はない。
症とは骨の化学的組成に変化を伴わずに骨量の減少した
病態をいい、多元的な要因により起こった状態の総称で
閉経後女性及び老人に好発する疾患である。骨粗鬆症の
臨床的発現は骨痛、骨折、特に腰部、脊椎、及び大腿骨
の骨折であり、日本国内の約５００万人の本症患者のう
ち約５万人に大腿骨骨折が発生し、いわゆる「寝たきり
老人」問題の主要因となっている。骨粗鬆症の治療には
活性型ビタミン製剤、カルシトニン製剤などが使用され
ているが、現在のところ薬効や安全性の面ですべてのタ
イプの骨粗鬆症に対して満足しうる薬物はない。
【０００３】健常人の骨量は骨芽細胞による骨形成と破
骨細胞による骨吸収とがバランス良く起こることで性状
に維持されており、骨粗鬆症患者ではこのバランスが何
らかの原因によって崩れることで発症すると考えられて
いる。近年骨吸収抑制作用を有する化合物が種々発見さ
れ、その臨床応用が試みられているが未だ満足なものは
なく、また骨形成を促進する作用を有する化合物はほと
んど知られていない。
骨細胞による骨吸収とがバランス良く起こることで性状
に維持されており、骨粗鬆症患者ではこのバランスが何
らかの原因によって崩れることで発症すると考えられて
いる。近年骨吸収抑制作用を有する化合物が種々発見さ
れ、その臨床応用が試みられているが未だ満足なものは
なく、また骨形成を促進する作用を有する化合物はほと
んど知られていない。
【０００４】最近、この骨吸収と骨形成のバランスに腫
瘍増殖因子β（Transforming Growth Factorβ：ＴＧＦ
―β）が重要な役割を果たしていることが明らかにされ
てきた。ＴＧＦ―βは骨芽細胞によって産生され骨基質
なかに多く存在するタンパクのひとつであり、破骨細胞
による骨吸収時に活性化され骨吸収を抑制し、続く骨形
成を促進する重要な骨代謝調節因子と考えられている
（参考：L.F. Bonewaldand G.R. Mundy: Clin. Orthop.
Relat. Res., 250: 261-276, 1990 等）。さらにｉｎ
ｖｉｖｏの動物実験においてＴＧＦ―βの直接的な作
用として局所で骨形成を生ずること（参考：M. Noda an
d J.J. Camilliere,: Endocrinology., 124: 2991-299
4, 1989等）、ビタミンＤ欠乏食あるいは卵巣摘出手術
などで骨量の減少したラットの骨基質中のＴＧＦ―β量
は、正常の半分程度まで減少していること（参考：R.D.
Finkelman, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 8
8, 3657, 1991等）の実験事実から、骨粗鬆症をはじめ
とする代謝性骨疾患の治療薬につながるものとして、Ｔ
ＧＦ―βそのもの及び骨芽細胞におけるＴＧＦ―β産生
を促進する化合物が注目されている。しかしながら、骨
芽細胞におけるＴＧＦ―βの産生を促進する作用を有す
る化合物は現在までほとんど知られていない。
瘍増殖因子β（Transforming Growth Factorβ：ＴＧＦ
―β）が重要な役割を果たしていることが明らかにされ
てきた。ＴＧＦ―βは骨芽細胞によって産生され骨基質
なかに多く存在するタンパクのひとつであり、破骨細胞
による骨吸収時に活性化され骨吸収を抑制し、続く骨形
成を促進する重要な骨代謝調節因子と考えられている
（参考：L.F. Bonewaldand G.R. Mundy: Clin. Orthop.
Relat. Res., 250: 261-276, 1990 等）。さらにｉｎ
ｖｉｖｏの動物実験においてＴＧＦ―βの直接的な作
用として局所で骨形成を生ずること（参考：M. Noda an
d J.J. Camilliere,: Endocrinology., 124: 2991-299
4, 1989等）、ビタミンＤ欠乏食あるいは卵巣摘出手術
などで骨量の減少したラットの骨基質中のＴＧＦ―β量
は、正常の半分程度まで減少していること（参考：R.D.
Finkelman, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 8
8, 3657, 1991等）の実験事実から、骨粗鬆症をはじめ
とする代謝性骨疾患の治療薬につながるものとして、Ｔ
ＧＦ―βそのもの及び骨芽細胞におけるＴＧＦ―β産生
を促進する化合物が注目されている。しかしながら、骨
芽細胞におけるＴＧＦ―βの産生を促進する作用を有す
る化合物は現在までほとんど知られていない。
【０００５】一方、従来２―アミノエトキシベンゼン誘
導体としてはいくつかのものが知られている。例えば、
前記式（Ｉ）においてＸ＝酸素原子である化合物に含ま
れるＮ，Ｎ―ジエチル―２―（４―フェノキシフェノキ
シ）―エタナミンは、Phytochemistry, 19, 61-65 (198
0)において殺虫作用を有することが開示された化合物で
あるし、Ｘ＝メチレン基である化合物に含まれるＮ，Ｎ
―ジエチル―２―［（４―フェニルメチル）フェノキ
シ］―エタナミンは乳癌細胞の増殖抑制作用を有するこ
とが特開昭６０―１９０７４２に開示されている化合物
である。またさらにＸ＝カルボニル基である化合物に含
まれる４―（ジメチルアミノエトキシ）ベンゾフェノン
は、タモキシフェン等の抗エストロゲン剤の合成原料と
してJ. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 475-7 (1986)等
に開示されている化合物である。しかし、これらの従来
技術では、その２―アミノエトキシベンゼン誘導体の生
理活性として、骨芽細胞におけるＴＧＦ―β産生を促進
する作用についての記載は全くない。
導体としてはいくつかのものが知られている。例えば、
前記式（Ｉ）においてＸ＝酸素原子である化合物に含ま
れるＮ，Ｎ―ジエチル―２―（４―フェノキシフェノキ
シ）―エタナミンは、Phytochemistry, 19, 61-65 (198
0)において殺虫作用を有することが開示された化合物で
あるし、Ｘ＝メチレン基である化合物に含まれるＮ，Ｎ
―ジエチル―２―［（４―フェニルメチル）フェノキ
シ］―エタナミンは乳癌細胞の増殖抑制作用を有するこ
とが特開昭６０―１９０７４２に開示されている化合物
である。またさらにＸ＝カルボニル基である化合物に含
まれる４―（ジメチルアミノエトキシ）ベンゾフェノン
は、タモキシフェン等の抗エストロゲン剤の合成原料と
してJ. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 475-7 (1986)等
に開示されている化合物である。しかし、これらの従来
技術では、その２―アミノエトキシベンゼン誘導体の生
理活性として、骨芽細胞におけるＴＧＦ―β産生を促進
する作用についての記載は全くない。
【０００６】このような従来技術に鑑みて、骨粗鬆症を
はじめとする代謝性骨疾患の治療薬を目指して骨芽細胞
におけるＴＧＦ―βの産生を促進する作用を有する化合
物を求め鋭意検討の結果、２―アミノエトキシベンゼン
誘導体に骨芽細胞におけるＴＧＦ―β産生を促進する作
用を見いだし、本発明者らは本発明に到達したものであ
る。
はじめとする代謝性骨疾患の治療薬を目指して骨芽細胞
におけるＴＧＦ―βの産生を促進する作用を有する化合
物を求め鋭意検討の結果、２―アミノエトキシベンゼン
誘導体に骨芽細胞におけるＴＧＦ―β産生を促進する作
用を見いだし、本発明者らは本発明に到達したものであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は下記式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、またはＯＲ基、（Ｒ
は水素原子；無置換もしくは置換基を有するＣ1 〜Ｃ10
のアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、もしくはアラルキ
ルカルボニル基で示される置換基を表す。）で表される
基を示し、Ｒ2 ，Ｒ3 は同一もしくは異なり、無置換も
しくは置換基を有するＣ 1 〜Ｃ10のアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基を示すか；またはＲ2 とＲ3が一体
となって５〜７員の異項環を形成し、Ｘは酸素原子、硫
黄原子、またはＣＲ4 Ｒ5 を表し、ここでＲ4 ，Ｒ5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか；またはＲ
4 とＲ5 が一体となってメチレン基またはカルボニル基
の酸素原子を表す。］で示される２―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩、前記式
（Ｉ）で表される２―アミノエトキシアリール誘導体、
またはその医薬上許容される塩の有効量と薬学的に許容
される担体とからなる医薬組成物、骨粗鬆症の治療に有
効な該組成物、ＴＧＦ―β産生促進剤として有効な該組
成物である。
ニトロ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、またはＯＲ基、（Ｒ
は水素原子；無置換もしくは置換基を有するＣ1 〜Ｃ10
のアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカ
ルボニル基、アリールカルボニル基、もしくはアラルキ
ルカルボニル基で示される置換基を表す。）で表される
基を示し、Ｒ2 ，Ｒ3 は同一もしくは異なり、無置換も
しくは置換基を有するＣ 1 〜Ｃ10のアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基を示すか；またはＲ2 とＲ3が一体
となって５〜７員の異項環を形成し、Ｘは酸素原子、硫
黄原子、またはＣＲ4 Ｒ5 を表し、ここでＲ4 ，Ｒ5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか；またはＲ
4 とＲ5 が一体となってメチレン基またはカルボニル基
の酸素原子を表す。］で示される２―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩、前記式
（Ｉ）で表される２―アミノエトキシアリール誘導体、
またはその医薬上許容される塩の有効量と薬学的に許容
される担体とからなる医薬組成物、骨粗鬆症の治療に有
効な該組成物、ＴＧＦ―β産生促進剤として有効な該組
成物である。
【００１０】上記式（Ｉ）において、Ｒ1 は水素原子、
ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1 〜Ｃ 4 のアルキル基、ま
たはＯＲ基（Ｒは水素原子；無置換もしくは置換基を有
するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、も
しくはアラルキルカルボニル基で示される置換基を表
す。）で表される基を示す。本発明におけるＲ1 のハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子
を挙げることができる。
ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1 〜Ｃ 4 のアルキル基、ま
たはＯＲ基（Ｒは水素原子；無置換もしくは置換基を有
するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、も
しくはアラルキルカルボニル基で示される置換基を表
す。）で表される基を示す。本発明におけるＲ1 のハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは塩素原子
を挙げることができる。
【００１１】Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブ
チル、ｉ―ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル
基を挙げることができる。
メチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブ
チル、ｉ―ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル
基を挙げることができる。
【００１２】Ｒ1 がＯＲ基である場合のＲとしてのＣ1
〜Ｃ10のアルキル基としてはＣ1 〜Ｃ10の直鎖もしくは
分岐鎖脂肪族炭化水素残基、環状脂肪族炭化水素残基、
鎖状―環状脂肪族炭化水素残基をいい、例えばメチル、
エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、ｉ
―ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペ
ンチル、ｉ―ペンチル、ｎｅｏ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘキシルプロピル、メトキシエチル、
エトキシエチルなどを挙げることができる。
〜Ｃ10のアルキル基としてはＣ1 〜Ｃ10の直鎖もしくは
分岐鎖脂肪族炭化水素残基、環状脂肪族炭化水素残基、
鎖状―環状脂肪族炭化水素残基をいい、例えばメチル、
エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、ｉ
―ブチル、ｓｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペ
ンチル、ｉ―ペンチル、ｎｅｏ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシ
ルメチル、シクロヘキシルプロピル、メトキシエチル、
エトキシエチルなどを挙げることができる。
【００１３】アリール基としては、５もしくは６員の単
環もしくは縮合環からなる芳香族炭化水素残基または芳
香族複素環基、例えばフェニル、１―ナフチル、２―ナ
フチル、２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２
―ピリジルなどを挙げることができる。
環もしくは縮合環からなる芳香族炭化水素残基または芳
香族複素環基、例えばフェニル、１―ナフチル、２―ナ
フチル、２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２
―ピリジルなどを挙げることができる。
【００１４】アラルキル基としては、構成原子数６〜１
０個の前記低級アルキル基及びアリール基からなる基で
あって、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メ
チル―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―
フェニルプロピル、シンナミル、２―ピロリルメチル、
２―フルフリル、２―チエニルなどの低級アラルキル基
を挙げることができるが、好ましくはベンジル基を挙げ
ることができる。
０個の前記低級アルキル基及びアリール基からなる基で
あって、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メ
チル―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―
フェニルプロピル、シンナミル、２―ピロリルメチル、
２―フルフリル、２―チエニルなどの低級アラルキル基
を挙げることができるが、好ましくはベンジル基を挙げ
ることができる。
【００１５】本発明におけるアルキルカルボニル基とし
ては、前記低級アルキル基とカルボニル基からなる基で
あって、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、
２―メチルプロパノイル、ペンタノイル、２―メチルブ
タノイル、３―メチルブタノイル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、シクロプロピルカルボニルなどのＣ2 〜Ｃ7低
級脂肪族アシル基を挙げることができる。
ては、前記低級アルキル基とカルボニル基からなる基で
あって、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、
２―メチルプロパノイル、ペンタノイル、２―メチルブ
タノイル、３―メチルブタノイル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、シクロプロピルカルボニルなどのＣ2 〜Ｃ7低
級脂肪族アシル基を挙げることができる。
【００１６】アリールカルボニル基としては、前記アリ
ール基とカルボニル基からなる基であって、例えばベン
ゾイル、トルオイル、２―ピロールカルボニル、２―フ
ロイル、２―チオフェンカルボニルなどが挙げられる。
ール基とカルボニル基からなる基であって、例えばベン
ゾイル、トルオイル、２―ピロールカルボニル、２―フ
ロイル、２―チオフェンカルボニルなどが挙げられる。
【００１７】アラルキルカルボニル基としては、前記ア
ラルキル基とカルボニル基からなる基であって、例えば
フェニルアセチル、３―フェニルプロパノイル、４―フ
ェニルブタノイル、シンナモイル、２―ピロリルアセチ
ル、２―フリルアセチル、２―チエニルアセチル、等の
Ｃ5 〜Ｃ10アラルキルカルボニル基を挙げることができ
る。
ラルキル基とカルボニル基からなる基であって、例えば
フェニルアセチル、３―フェニルプロパノイル、４―フ
ェニルブタノイル、シンナモイル、２―ピロリルアセチ
ル、２―フリルアセチル、２―チエニルアセチル、等の
Ｃ5 〜Ｃ10アラルキルカルボニル基を挙げることができ
る。
【００１８】Ｒ2 ，Ｒ3 は同一もしくは異なり、無置換
もしくは置換基を有するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を示すか；またはＲ2 とＲ3 が一
体となって５〜７員の異項環を形成する基を示す。アル
キル基、アリール基、アラルキル基としては前記に記し
たものが挙げられる。従ってＮＲ2 Ｒ3 としては、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミ
ノ、Ｎ―エチルアニリノ基等を挙げることができ、Ｒ2
とＲ3 が一体となって５〜７員の異項環となる場合に
は、モルホリノ、１―ピロリル、１―ピロリジニル、ピ
ペリジノ、ピペラジノ基等を挙げることができる。
もしくは置換基を有するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を示すか；またはＲ2 とＲ3 が一
体となって５〜７員の異項環を形成する基を示す。アル
キル基、アリール基、アラルキル基としては前記に記し
たものが挙げられる。従ってＮＲ2 Ｒ3 としては、例え
ばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミ
ノ、Ｎ―エチルアニリノ基等を挙げることができ、Ｒ2
とＲ3 が一体となって５〜７員の異項環となる場合に
は、モルホリノ、１―ピロリル、１―ピロリジニル、ピ
ペリジノ、ピペラジノ基等を挙げることができる。
【００１９】Ｒ2 ，Ｒ3 に関する特に好ましいものとし
ては、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリ
ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
ては、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリ
ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等が挙げられる。
【００２０】前記式（Ｉ）において、Ｘは酸素原子、硫
黄原子、またはＣＲ4 Ｒ5 を表し、ここでＲ4 ，Ｒ5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか；またはＲ
4 とＲ5 が一体となってメチレン基、またはカルボニル
基の酸素原子を表す。
黄原子、またはＣＲ4 Ｒ5 を表し、ここでＲ4 ，Ｒ5 は
同一もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基
を有するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、アラル
キル基、アルコキシ基または水酸基を示すか；またはＲ
4 とＲ5 が一体となってメチレン基、またはカルボニル
基の酸素原子を表す。
【００２１】かかるＸとしては、ＸがＣＲ4 Ｒ5 であり
Ｒ4 が水素原子であるものとしてメチレン基、メチルメ
チレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、フ
ェニルメチレン基、ｐ―クロロフェニルメチレン基、２
―フルフリルメチレン基、２―チエニルメチレン基等を
挙げることができる。ＸがＣＲ4 Ｒ5 でありＲ4 が水酸
基であるものとしてはメチルヒドロキシメチレン基、エ
チルヒドロキシメチレン基、フェニルヒドロキシメチレ
ン基、ｐ―クロロフェニルヒドロキシメチレン基、２―
フルフリルヒドロキシメチレン基、２―チエニルヒドロ
キシメチレン基等を挙げることができる。ＣＲ4 Ｒ5 の
その他の組み合わせとしてジメチルメチレン基、ジメト
キシメチレン基等を挙げることができる。
Ｒ4 が水素原子であるものとしてメチレン基、メチルメ
チレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、フ
ェニルメチレン基、ｐ―クロロフェニルメチレン基、２
―フルフリルメチレン基、２―チエニルメチレン基等を
挙げることができる。ＸがＣＲ4 Ｒ5 でありＲ4 が水酸
基であるものとしてはメチルヒドロキシメチレン基、エ
チルヒドロキシメチレン基、フェニルヒドロキシメチレ
ン基、ｐ―クロロフェニルヒドロキシメチレン基、２―
フルフリルヒドロキシメチレン基、２―チエニルヒドロ
キシメチレン基等を挙げることができる。ＣＲ4 Ｒ5 の
その他の組み合わせとしてジメチルメチレン基、ジメト
キシメチレン基等を挙げることができる。
【００２２】Ｘに関する好ましいものとしては、酸素原
子、硫黄原子、ＣＨ2 、カルボニル基及びＣＲ4 Ｒ5 が
挙げられる。ここでＣＲ4 Ｒ5 としては、Ｒ4 が水素原
子でＲ5 がアリール基であるもの、Ｒ4 が水酸基でＲ5
がアリール基であるものが好ましい。
子、硫黄原子、ＣＨ2 、カルボニル基及びＣＲ4 Ｒ5 が
挙げられる。ここでＣＲ4 Ｒ5 としては、Ｒ4 が水素原
子でＲ5 がアリール基であるもの、Ｒ4 が水酸基でＲ5
がアリール基であるものが好ましい。
【００２３】前記式（Ｉ）で示される２―アミノエトキ
シベンゼン誘導体は塩基の存在下、フェノール誘導体に
２―クロロエチルアミン類を反応させることによって製
造することができる。またさらに、かくして製造される
２―アミノエトキシベンゼン誘導体のＸの官能基を適当
な反応剤で変換することによって、新たなるＸを有する
２―アミノエトキシベンゼン誘導体を製造することがで
きる。
シベンゼン誘導体は塩基の存在下、フェノール誘導体に
２―クロロエチルアミン類を反応させることによって製
造することができる。またさらに、かくして製造される
２―アミノエトキシベンゼン誘導体のＸの官能基を適当
な反応剤で変換することによって、新たなるＸを有する
２―アミノエトキシベンゼン誘導体を製造することがで
きる。
【００２４】
【化３】
【００２５】例えば、４―ヒドロキシベンゾフェノンに
水酸化ナトリウム存在下、Ｎ―（２―クロロエチル）―
モルホリンを反応させることによって４―［２―（１―
モルホリノ）エトキシ］ベンゾフェノンを製造すること
ができ、さらにこれにフェニルマグネシウムブロミドを
反応させることにより、４―［２―（１―モルホリノ）
エトキシ］フェニルジフェニルメタノールを製造するこ
とができ、さらにこれをトリエチルシラン等で還元する
ことにより、４―［２―（１―モルホリノ）エトキシ］
フェニルジフェニルメタンを製造することができる。
水酸化ナトリウム存在下、Ｎ―（２―クロロエチル）―
モルホリンを反応させることによって４―［２―（１―
モルホリノ）エトキシ］ベンゾフェノンを製造すること
ができ、さらにこれにフェニルマグネシウムブロミドを
反応させることにより、４―［２―（１―モルホリノ）
エトキシ］フェニルジフェニルメタノールを製造するこ
とができ、さらにこれをトリエチルシラン等で還元する
ことにより、４―［２―（１―モルホリノ）エトキシ］
フェニルジフェニルメタンを製造することができる。
【００２６】
【化４】
【００２７】かくして得られた２―アミノエトキシベン
ゼン誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性の酸
付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩酸、硫
酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの
製薬上許容される有機酸が挙げられる。
ゼン誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性の酸
付加塩にも変換されうる。かかる酸としては塩酸、硫
酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、安息香酸、フマル酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの
製薬上許容される有機酸が挙げられる。
【００２８】さらに、本発明で得られた化合物は、公知
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカブリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
の方法で適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ
剤等の経口剤、注射剤、坐剤または外用剤として提供さ
れる。かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコ
シ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生
油、オリーブ油等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油
状エステル、鉱物油、トリカブリリン、トリアセチン等
のグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール
類、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体
（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。
【００２９】
【発明の効果】本発明者らは、本発明の誘導体が、骨芽
細胞におけるＴＧＦ―β産生促進作用を有することを知
見した。ＴＧＦ―βは破骨細胞形成抑制作用、骨芽細胞
の基質合成促進作用、局所における骨形成促進作用など
が報告されており、正常な骨代謝回転の維持に深く関与
することが推察されている。
細胞におけるＴＧＦ―β産生促進作用を有することを知
見した。ＴＧＦ―βは破骨細胞形成抑制作用、骨芽細胞
の基質合成促進作用、局所における骨形成促進作用など
が報告されており、正常な骨代謝回転の維持に深く関与
することが推察されている。
【００３０】従って、本発明の２―アミノエトキシベン
ゼン誘導体等は、骨粗鬆症をはじめとする代謝性骨疾患
の治療剤として、ＴＧＦ―β産生促進を作用機作とする
ため、従来の骨吸収抑制剤、カルシウム剤、活性型ビタ
ミン製剤等とは全く異なる治療効果が期待される。
ゼン誘導体等は、骨粗鬆症をはじめとする代謝性骨疾患
の治療剤として、ＴＧＦ―β産生促進を作用機作とする
ため、従来の骨吸収抑制剤、カルシウム剤、活性型ビタ
ミン製剤等とは全く異なる治療効果が期待される。
【００３１】
【実施例】次に具体例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
【実施例１】水酸化ナトリウム（４．３６ｇ）の水（２
０ml）溶液に４―ヒドロキシベンゾフェノン９．９０ｇ
を加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モル
ホリン塩酸塩（１１．０ｇ）を加え、６０℃で３時間、
さらに室温で１０時間反応させたのち、反応混合物を酢
酸エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を２Ｎ水酸化ナ
トリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得
られた残渣（約１３ｇ）をエタノール２００mlより再結
晶するとＮ―モルフォリノ―２―（４―ベンゾイルフェ
ノキシ）―エタナミン１０．０ｇが得られた（収率６４
％）。 ｍ．ｐ．９４．０―９４．５℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．４―７．９（ｍ，
７Ｈ），６．９―７．０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），
２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．６
（ｍ，４Ｈ）．
０ml）溶液に４―ヒドロキシベンゾフェノン９．９０ｇ
を加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モル
ホリン塩酸塩（１１．０ｇ）を加え、６０℃で３時間、
さらに室温で１０時間反応させたのち、反応混合物を酢
酸エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を２Ｎ水酸化ナ
トリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得
られた残渣（約１３ｇ）をエタノール２００mlより再結
晶するとＮ―モルフォリノ―２―（４―ベンゾイルフェ
ノキシ）―エタナミン１０．０ｇが得られた（収率６４
％）。 ｍ．ｐ．９４．０―９４．５℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．４―７．９（ｍ，
７Ｈ），６．９―７．０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），
２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．６
（ｍ，４Ｈ）．
【００３３】
【実施例２】実施例１で合成したＮ―モルフォリノ―２
―（４―ベンゾイルフェノキシ）―エタナミン３．１１
ｇのＴＨＦ（１５ml）―ＥｔＯＨ（４０ml）溶液に水素
化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を少量ずつ加えて１０
時間攪拌した。希塩酸を少しずつ加えて過剰の試薬を分
解した後、水５００mlを少しずつ攪拌しながら加えた。
析出してきた白色沈殿を濾取し、水―メタノール混合溶
媒より再結晶すると１―｛４―（２―［Ｎ―モルフォリ
ノ］エトキシ）フェニル｝―１―フェニル―メタノール
２．０７ｇが得られた（収率６６％）。 ｍ．ｐ．９０．０―９１．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．０―７．５（ｍ，
７Ｈ），６．８―７．０（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，
１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―
３．８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．４５―２．６５（ｍ，４Ｈ）．
―（４―ベンゾイルフェノキシ）―エタナミン３．１１
ｇのＴＨＦ（１５ml）―ＥｔＯＨ（４０ml）溶液に水素
化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を少量ずつ加えて１０
時間攪拌した。希塩酸を少しずつ加えて過剰の試薬を分
解した後、水５００mlを少しずつ攪拌しながら加えた。
析出してきた白色沈殿を濾取し、水―メタノール混合溶
媒より再結晶すると１―｛４―（２―［Ｎ―モルフォリ
ノ］エトキシ）フェニル｝―１―フェニル―メタノール
２．０７ｇが得られた（収率６６％）。 ｍ．ｐ．９０．０―９１．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．０―７．５（ｍ，
７Ｈ），６．８―７．０（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，
１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―
３．８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．４５―２．６５（ｍ，４Ｈ）．
【００３４】
【実施例３】実施例１で合成したＮ―モルフォリノ―２
―（４―ベンゾイルフェノキシ）―エタナミン６．２３
ｇのＴＨＦ（１００ml）溶液に、−２０℃でメチルマグ
ネシウムブロマイドの３Ｍエーテル溶液（１０ml）を少
量ずつ加えて２時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少
しずつ加えて過剰の試薬を分解した後、水１００mlを加
え、酢酸エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、濃縮し、得られた残渣（約７ｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、１―｛４―
（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１
―フェニル―メタノール７．０ｇが得られた（収率９９
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．５（ｍ，
７Ｈ），６．７―６．９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），
２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４５―２．６
５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
―（４―ベンゾイルフェノキシ）―エタナミン６．２３
ｇのＴＨＦ（１００ml）溶液に、−２０℃でメチルマグ
ネシウムブロマイドの３Ｍエーテル溶液（１０ml）を少
量ずつ加えて２時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少
しずつ加えて過剰の試薬を分解した後、水１００mlを加
え、酢酸エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を飽和食
塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、濃縮し、得られた残渣（約７ｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、１―｛４―
（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１
―フェニル―メタノール７．０ｇが得られた（収率９９
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．５（ｍ，
７Ｈ），６．７―６．９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），
２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４５―２．６
５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
【００３５】
【実施例４】実施例１で合成したＮ―モルフォリノ―２
―（４―ベンゾイルフェノキシ）―エタナミン４．７ｇ
のＴＨＦ（１５０ml）溶液に、−６０℃で、別途調製し
たフェニルマグネシウムブロマイドの３Ｍエーテル溶液
（１０ml）を少量ずつ加えて−６０℃で２時間、次いで
室温で２時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少しずつ
加えて過剰の試薬を分解した後、水１００mlを加え、酢
酸エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、濃縮し、得られた残渣（約７ｇ）を酢酸エチル（１
００ml）に溶解した。次いでここから４Ｎ塩酸で抽出
し、この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてｐＨ９とし、再度酢酸エチル（２００ml）
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過、濃縮し、１―｛４―（２―［Ｎ
―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１，１―ジフ
ェニル―メタノール５．３４ｇが得られた（収率９１
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２３（ｓ，１０
Ｈ），７．０―７．５（ｍ，２Ｈ），６．８―７．０
（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ），２．５―２．６５（ｍ，４Ｈ）．
―（４―ベンゾイルフェノキシ）―エタナミン４．７ｇ
のＴＨＦ（１５０ml）溶液に、−６０℃で、別途調製し
たフェニルマグネシウムブロマイドの３Ｍエーテル溶液
（１０ml）を少量ずつ加えて−６０℃で２時間、次いで
室温で２時間攪拌した後、塩化アンモニウムを少しずつ
加えて過剰の試薬を分解した後、水１００mlを加え、酢
酸エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、濃縮し、得られた残渣（約７ｇ）を酢酸エチル（１
００ml）に溶解した。次いでここから４Ｎ塩酸で抽出
し、この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてｐＨ９とし、再度酢酸エチル（２００ml）
で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過、濃縮し、１―｛４―（２―［Ｎ
―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１，１―ジフ
ェニル―メタノール５．３４ｇが得られた（収率９１
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２３（ｓ，１０
Ｈ），７．０―７．５（ｍ，２Ｈ），６．８―７．０
（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ），２．５―２．６５（ｍ，４Ｈ）．
【００３６】
【実施例５】実施例４で合成した１―｛４―（２―［Ｎ
―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１，１―ジフ
ェニル―メタノール１．９６ｇの塩化メチレン（５０m
l）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、１
５分間攪拌した後、トリエチルシラン（２ml）を加え、
室温で３０分間攪拌した。反応今後物に水１００ml及び
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、酢酸エ
チル（１００ml）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮
し、得られた残渣（約２．５ｇ）をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、１―｛４―（２―［Ｎ―
モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１，１―ジフェ
ニル―メタン１．９１ｇが得られた（収率９９％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．８―７．４（ｍ，
１４Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），２．
７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４５―２．６５
（ｍ，４Ｈ）．
―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１，１―ジフ
ェニル―メタノール１．９６ｇの塩化メチレン（５０m
l）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、１
５分間攪拌した後、トリエチルシラン（２ml）を加え、
室温で３０分間攪拌した。反応今後物に水１００ml及び
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）を加え、酢酸エ
チル（１００ml）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮
し、得られた残渣（約２．５ｇ）をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、１―｛４―（２―［Ｎ―
モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１，１―ジフェ
ニル―メタン１．９１ｇが得られた（収率９９％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；６．８―７．４（ｍ，
１４Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８（ｍ，４Ｈ），２．
７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４５―２．６５
（ｍ，４Ｈ）．
【００３７】
【実施例６】実施例３で合成した１―｛４―（２―［Ｎ
―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１―フェニル
―エタノール３．４２ｇのジメチルスルホキシド（３０
ml）溶液を１６０℃で６時間攪拌した後、水１００mlを
加え、酢酸エチル（１００ml）で抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過、濃縮し、得られた残渣（約３．５ｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、１―｛４―
（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１
―フェニル―エチレン２．３７ｇが得られた（収率７６
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．４（ｍ，
７Ｈ），６．８―６．９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．６５―３．８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．７（ｍ，４Ｈ）．
―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１―フェニル
―エタノール３．４２ｇのジメチルスルホキシド（３０
ml）溶液を１６０℃で６時間攪拌した後、水１００mlを
加え、酢酸エチル（１００ml）で抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過、濃縮し、得られた残渣（約３．５ｇ）をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、１―｛４―
（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝―１
―フェニル―エチレン２．３７ｇが得られた（収率７６
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．４（ｍ，
７Ｈ），６．８―６．９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．６５―３．８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．７（ｍ，４Ｈ）．
【００３８】
【実施例７】水酸化ナトリウム（４．３６ｇ）の水（２
０ml）溶液に４―フェノキシフェノール（９．３１ｇ）
を加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モル
ホリン塩酸塩（１１．０ｇ）を加え、６０℃で５時間、
さらに室温で１０時間反応させた後、反応混合物を酢酸
エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を２Ｎ水酸化ナト
リウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得ら
れた残渣（約１４ｇ）を水―エタノール混合溶媒より再
結晶するとＮ―モルフォリノ―２―（４―フェノキシフ
ェノキシ）―エタナミン１０．０ｇが得られた（収率６
０％）。 ｍ．ｐ．６０．５―６１．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．４（ｍ，
７Ｈ），６．９―７．１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５―３．８（ｍ，４Ｈ），
２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．６５
（ｍ，４Ｈ）．
０ml）溶液に４―フェノキシフェノール（９．３１ｇ）
を加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モル
ホリン塩酸塩（１１．０ｇ）を加え、６０℃で５時間、
さらに室温で１０時間反応させた後、反応混合物を酢酸
エチル（３００ml）で抽出し、抽出液を２Ｎ水酸化ナト
リウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、得ら
れた残渣（約１４ｇ）を水―エタノール混合溶媒より再
結晶するとＮ―モルフォリノ―２―（４―フェノキシフ
ェノキシ）―エタナミン１０．０ｇが得られた（収率６
０％）。 ｍ．ｐ．６０．５―６１．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．４（ｍ，
７Ｈ），６．９―７．１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５―３．８（ｍ，４Ｈ），
２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．６５
（ｍ，４Ｈ）．
【００３９】
【実施例８】水酸化ナトリウム（４．４ｇ）の水（２５
ml）溶液に４，４′―チオジフェノール（９．０ｇ）を
加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モルホ
リン塩酸塩（１０．４ｇ）を加え、室温で４時間、さら
に６０℃で３時間反応させた後、反応混合物に６Ｎ塩酸
を加えて不溶物を溶解して分液ロートに移し、酢酸エチ
ル（１００ml×２）で洗浄した後、この塩酸溶液を氷冷
しながら水酸化ナトリウムを少しずつ加えてｐＨ１２と
し、再度酢酸エチル（２００ml）で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過、濃縮し、得られた残渣（約１２ｇ）を温メタノール
に溶解後、放冷したところ、４―（２―［Ｎ―モルフォ
リノ］エトキシ）フェニル―４′―ヒドロキシフェニル
スルフィド２．１３ｇが得られた（収率１５％）。 ｍ．ｐ．１５１．５―１５２．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）δ；７．１―
７．３（ｍ，４Ｈ），６．７―６．９（ｍ，４Ｈ），
４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７―３．８５
（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．５―２．７（ｍ，４Ｈ）．
ml）溶液に４，４′―チオジフェノール（９．０ｇ）を
加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モルホ
リン塩酸塩（１０．４ｇ）を加え、室温で４時間、さら
に６０℃で３時間反応させた後、反応混合物に６Ｎ塩酸
を加えて不溶物を溶解して分液ロートに移し、酢酸エチ
ル（１００ml×２）で洗浄した後、この塩酸溶液を氷冷
しながら水酸化ナトリウムを少しずつ加えてｐＨ１２と
し、再度酢酸エチル（２００ml）で抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過、濃縮し、得られた残渣（約１２ｇ）を温メタノール
に溶解後、放冷したところ、４―（２―［Ｎ―モルフォ
リノ］エトキシ）フェニル―４′―ヒドロキシフェニル
スルフィド２．１３ｇが得られた（収率１５％）。 ｍ．ｐ．１５１．５―１５２．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）δ；７．１―
７．３（ｍ，４Ｈ），６．７―６．９（ｍ，４Ｈ），
４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７―３．８５
（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．５―２．７（ｍ，４Ｈ）．
【００４０】
【実施例９】実施例８に示した結晶化の母液を濃縮し、
得られた残渣（約９．５ｇ）をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、実施例８に示した化合物より
も高極性の化合物として、ビス｛４―（２―［Ｎ―モル
フォリノ］エトキシ）フェニル｝スルフィド３．６ｇを
得た（収率２０％）。 ｍ．ｐ．１１０．０―１１１．５℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）δ；７．２―
７．４（ｍ，４Ｈ），６．７―６．９（ｍ，４Ｈ），
４．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８
（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．５―２．６５（ｍ，８Ｈ）．
得られた残渣（約９．５ｇ）をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、実施例８に示した化合物より
も高極性の化合物として、ビス｛４―（２―［Ｎ―モル
フォリノ］エトキシ）フェニル｝スルフィド３．６ｇを
得た（収率２０％）。 ｍ．ｐ．１１０．０―１１１．５℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）δ；７．２―
７．４（ｍ，４Ｈ），６．７―６．９（ｍ，４Ｈ），
４．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６―３．８
（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
２．５―２．６５（ｍ，８Ｈ）．
【００４１】
【実施例１０】水酸化ナトリウム（４．４ｇ）の水（２
５ml）溶液にビス（ｐ―ヒドロキシフェニル）メタン
（８．０ｇ）を加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロ
エチル）モルホリン塩酸塩（１０．４ｇ）を加え、室温
で１時間、６０℃で３時間、さらに室温で４時間反応さ
せた後、反応混合物および水（２００ml）、酢酸エチル
（２００ml）を分液ロートに移し、濃塩酸を加えて不溶
物を溶解して分液し、さらに有機層を６Ｎ塩酸で抽出し
た。この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてｐＨ１２とし、再度酢酸エチル（２００m
l）で抽出した。この時水層に浮遊している白色不溶物
を濾取し、温メタノールに溶解後、放冷したところ、４
―｛４―（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）ベンジ
ル｝フェノールの白色結晶２．４ｇを得た（収率１９
％）。 ｍ．ｐ．１７６．０―１７７．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）δ；６．６―
７．２（ｍ，８Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６―３．９（ｍ，４
Ｈ），３．１―３．３（ｂｒ，１Ｈ），２．７８（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．６５（ｍ，４Ｈ）．
５ml）溶液にビス（ｐ―ヒドロキシフェニル）メタン
（８．０ｇ）を加えて溶解し、これにＮ―（２―クロロ
エチル）モルホリン塩酸塩（１０．４ｇ）を加え、室温
で１時間、６０℃で３時間、さらに室温で４時間反応さ
せた後、反応混合物および水（２００ml）、酢酸エチル
（２００ml）を分液ロートに移し、濃塩酸を加えて不溶
物を溶解して分液し、さらに有機層を６Ｎ塩酸で抽出し
た。この塩酸溶液を氷冷しながら水酸化ナトリウムを少
しずつ加えてｐＨ１２とし、再度酢酸エチル（２００m
l）で抽出した。この時水層に浮遊している白色不溶物
を濾取し、温メタノールに溶解後、放冷したところ、４
―｛４―（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）ベンジ
ル｝フェノールの白色結晶２．４ｇを得た（収率１９
％）。 ｍ．ｐ．１７６．０―１７７．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ）δ；６．６―
７．２（ｍ，８Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６―３．９（ｍ，４
Ｈ），３．１―３．３（ｂｒ，１Ｈ），２．７８（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５―２．６５（ｍ，４Ｈ）．
【００４２】
【実施例１１】実施例１０に示した二度目の酢酸エチル
抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣（約９ｇ）をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例８に
示した化合物よりも高極性の化合物として、ビス｛４―
（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝メタ
ン３．１ｇを得た（収率１８％）。 ｍ．ｐ．１１０．０―１１１．５℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．０―７．２（ｍ，
４Ｈ），６．７―６．９（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，
４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６―
３．８（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．５―２．６５（ｍ，８Ｈ）．
抽出層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣（約９ｇ）をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例８に
示した化合物よりも高極性の化合物として、ビス｛４―
（２―［Ｎ―モルフォリノ］エトキシ）フェニル｝メタ
ン３．１ｇを得た（収率１８％）。 ｍ．ｐ．１１０．０―１１１．５℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．０―７．２（ｍ，
４Ｈ），６．７―６．９（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，
４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６―
３．８（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．５―２．６５（ｍ，８Ｈ）．
【００４３】
【実施例１２】水酸化ナトリウム（４．３６ｇ）の水
（２０ml）溶液に４―ベンジルフェノール９．２ｇを加
えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）ジエチル
アミン塩酸塩（１１．０ｇ）を加え、室温で１時間、６
０℃で３時間反応させたのち、反応混合物に水（２００
ml）を加え、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、抽出液
を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃
縮し、粗製のＮ―［２―（４―ベンジルフェノキシ）―
エチル］―ジエチルアミン約１５ｇを得た（収率１００
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．０―７．４（ｍ，
７Ｈ），６．７―６．９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．１―
３．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）．
（２０ml）溶液に４―ベンジルフェノール９．２ｇを加
えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）ジエチル
アミン塩酸塩（１１．０ｇ）を加え、室温で１時間、６
０℃で３時間反応させたのち、反応混合物に水（２００
ml）を加え、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、抽出液
を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃
縮し、粗製のＮ―［２―（４―ベンジルフェノキシ）―
エチル］―ジエチルアミン約１５ｇを得た（収率１００
％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．０―７．４（ｍ，
７Ｈ），６．７―６．９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．１―
３．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）．
【００４４】
【実施例１３】実施例１２で得られた粗製のアミンをエ
ーテル（２００ml）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液（１２ml）を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコールより再結晶して、Ｎ―
［２―（４―ベンジルフェノキシ）―エチル］―ジエチ
ルアミン塩酸塩１１．９ｇを得た（収率７４％）。ｍ．
ｐ．１６０．０―１６２．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１３．５（ｂｒ，１
Ｈ），６．９―７．４（ｍ，７Ｈ），６．７―６．９
（ｍ，２Ｈ），４．５（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，
２Ｈ），３．０―３．６（ｂｒ，６Ｈ），２．０―２．
１（ｂｒ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ，６Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ｃｍ-1） ２９５０，２６００，２４９０，１６１０，１５１５，
１４９５，１４５０，１４００，１３００，１２４５，
１２３０，１１８０，１０２０，８５０，７２５，６９
０．
ーテル（２００ml）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液（１２ml）を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコールより再結晶して、Ｎ―
［２―（４―ベンジルフェノキシ）―エチル］―ジエチ
ルアミン塩酸塩１１．９ｇを得た（収率７４％）。ｍ．
ｐ．１６０．０―１６２．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１３．５（ｂｒ，１
Ｈ），６．９―７．４（ｍ，７Ｈ），６．７―６．９
（ｍ，２Ｈ），４．５（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，
２Ｈ），３．０―３．６（ｂｒ，６Ｈ），２．０―２．
１（ｂｒ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ，６Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ｃｍ-1） ２９５０，２６００，２４９０，１６１０，１５１５，
１４９５，１４５０，１４００，１３００，１２４５，
１２３０，１１８０，１０２０，８５０，７２５，６９
０．
【００４５】
【実施例１４】水酸化ナトリウム（４．３６ｇ）の水
（２０ml）溶液に４―ベンジルフェノール９．２ｇを加
えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モルホリ
ン塩酸塩（１０．８ｇ）を加え、室温で１時間、６０℃
で３時間反応させたのち、反応混合物に水（２００ml）
を加え、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、抽出液を２
Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
濃縮し、粗製のＮ―［２―（４―ベンジルフェノキシ）
―エチル］―モルホリン約１５ｇが得られた（収率１０
０％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．５（ｍ，
５Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２
Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５―
３．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．５―２．７（ｍ，４Ｈ）．
（２０ml）溶液に４―ベンジルフェノール９．２ｇを加
えて溶解し、これにＮ―（２―クロロエチル）モルホリ
ン塩酸塩（１０．８ｇ）を加え、室温で１時間、６０℃
で３時間反応させたのち、反応混合物に水（２００ml）
を加え、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、抽出液を２
Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、
濃縮し、粗製のＮ―［２―（４―ベンジルフェノキシ）
―エチル］―モルホリン約１５ｇが得られた（収率１０
０％）。1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；７．２―７．５（ｍ，
５Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２
Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５―
３．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．５―２．７（ｍ，４Ｈ）．
【００４６】
【実施例１５】実施例１４で得られた粗製のアミンをエ
ーテル（２００ml）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液（１２ml）を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコール―メタノール混合溶媒
より再結晶して、Ｎ―［２―（４―ベンジルフェノキ
シ）―エチル］―モルホリン１１．４ｇを得た（収率６
８％）。 ｍ．ｐ．１９５．０―１９８．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１３．５（ｂｒ，１
Ｈ），７．０―７．４（ｍ，７Ｈ），６．７―６．９
（ｍ，２Ｈ），４．５―４．７（ｍ，２Ｈ），３．９１
（ｓ，２Ｈ），３．３―３．８（ｍ，６Ｈ），２．８―
３．３（ｍ，２Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ｃｍ-1） ２８８０，１６１０，１５１０，１４９０，１４５０，
１４１０，１３００，１２６０，１２３０，１１３０，
１０２０，９４０，９２０，８５０，７２５．
ーテル（２００ml）に溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液（１２ml）を加え、生じた塩酸塩をグラスフィルター
で集め、イソプロピルアルコール―メタノール混合溶媒
より再結晶して、Ｎ―［２―（４―ベンジルフェノキ
シ）―エチル］―モルホリン１１．４ｇを得た（収率６
８％）。 ｍ．ｐ．１９５．０―１９８．０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ；１３．５（ｂｒ，１
Ｈ），７．０―７．４（ｍ，７Ｈ），６．７―６．９
（ｍ，２Ｈ），４．５―４．７（ｍ，２Ｈ），３．９１
（ｓ，２Ｈ），３．３―３．８（ｍ，６Ｈ），２．８―
３．３（ｍ，２Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ｃｍ-1） ２８８０，１６１０，１５１０，１４９０，１４５０，
１４１０，１３００，１２６０，１２３０，１１３０，
１０２０，９４０，９２０，８５０，７２５．
【００４７】
【実施例１６】 薬理試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定方法） １）試験化合物の調製 試験化合物を生理食塩水に溶解後、濾過滅菌後、所定濃
度の溶液を調製した。
度の溶液を調製した。
【００４８】２）測定方法 ヒト骨肉腫由来細胞ＭＧ―６３、４×１０3 ／cm2 を１
０％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、α―ＭＥＭ培
地にて３日間培養した後培地を交換し、所定の濃度の試
験化合物を含んだ０．１％ウシ血清アルブミン、α―Ｍ
ＥＭ培地に交換して１６時間培養した。もう一度培地を
交換後、３０時間培養し培地を交換した。培地は脱塩濃
縮した後ＴＧＦ―β１のＥＬＩＳＡシステム（アマシャ
ムジャパン株式会社）にてＴＧＦ―β１濃度を定量し
た。細胞は、ジアミノベンゾイン酸による蛍光ラベル法
にてＤＮＡ量を定量し、ＤＮＡ量当たりのＴＧＦ―β１
量を求めた。
０％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、α―ＭＥＭ培
地にて３日間培養した後培地を交換し、所定の濃度の試
験化合物を含んだ０．１％ウシ血清アルブミン、α―Ｍ
ＥＭ培地に交換して１６時間培養した。もう一度培地を
交換後、３０時間培養し培地を交換した。培地は脱塩濃
縮した後ＴＧＦ―β１のＥＬＩＳＡシステム（アマシャ
ムジャパン株式会社）にてＴＧＦ―β１濃度を定量し
た。細胞は、ジアミノベンゾイン酸による蛍光ラベル法
にてＤＮＡ量を定量し、ＤＮＡ量当たりのＴＧＦ―β１
量を求めた。
【００４９】薬理試験例 （ＴＧＦ―β１産生促進作用） ＜化合物＞ ＜ＴＧＦ―β１産生量（ng／100 μｇＤＮＡ）＞ コントロール ２．８５２ タモキシフェン ４．０６４ エストロジェン ３．９４７ 実施例１の化合物 ６．７７１ 実施例２の化合物 ４．１１２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/20 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (72)発明者 藤井 克彦 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (14)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル基、またはＯＲ基、（Ｒは水素原子；
無置換もしくは置換基を有するＣ1 〜Ｃ10のアルキル
基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、もしくはアラルキルカルボ
ニル基で示される置換基を表す。）で表される基を示
し、Ｒ2 ，Ｒ3 は同一もしくは異なり、無置換もしくは
置換基を有するＣ 1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、
アラルキル基を示すか；またはＲ2 とＲ3が一体となっ
て５〜７員の異項環を形成し、Ｘは酸素原子、硫黄原
子、またはＣＲ4 Ｒ5 を表し、ここでＲ4 ，Ｒ5 は同一
もしくは異なり、水素原子、無置換もしくは置換基を有
するＣ1 〜Ｃ10のアルキル基、アリール基、アラルキル
基、アルコキシ基または水酸基を示すか；またはＲ4 と
Ｒ5 が一体となってメチレン基またはカルボニル基の酸
素原子を表す。］で示される２―アミノエトキシベンゼ
ン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｘが酸素原子である請求項１記載の２―
アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項３】 Ｘが硫黄原子である請求項１記載の２―
アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容
される塩。 - 【請求項４】 ＸがＣＨ2 である請求項１記載の２―ア
ミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項５】 Ｘがカルボニル基である請求項１記載の
２―アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上
許容される塩。 - 【請求項６】 ＸがＣＲ4 Ｒ5 であり、Ｒ4 が水素原
子、Ｒ5 がアリール基である請求項１記載の２―アミノ
エトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容される
塩。 - 【請求項７】 ＸがＣＲ4 Ｒ5 であり、Ｒ4 が水酸基、
Ｒ5 がアリール基である請求項１記載の２―アミノエト
キシベンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 ＮＲ2 Ｒ3 がジエチルアミノ基である請
求項１〜７にいずれか１項記載の２―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項９】 ＮＲ2 Ｒ3 がジメチルアミノ基である請
求項１〜７にいずれか１項記載の２―アミノエトキシベ
ンゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 ＮＲ2 Ｒ3 がモルホリノ基である請求
項１〜７にいずれか１項記載の２―アミノエトキシベン
ゼン誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１１】 ＮＲ2 Ｒ3 がピロリジノ基、またはピ
ペリジノ基である請求項１〜７にいずれか１項記載の２
―アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上許
容される塩。 - 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
２―アミノエトキシベンゼン誘導体、またはその医薬上
許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体とから
なる医薬組成物。 - 【請求項１３】 骨粗鬆症の治療に有効な請求項１２記
載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 ＴＧＦ―β産生促進剤として有効な請
求項１２記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5026764A JPH06239815A (ja) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | ２―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5026764A JPH06239815A (ja) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | ２―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06239815A true JPH06239815A (ja) | 1994-08-30 |
Family
ID=12202358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5026764A Pending JPH06239815A (ja) | 1993-02-16 | 1993-02-16 | ２―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06239815A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996010999A3 (en) * | 1994-10-11 | 1996-09-19 | Searle & Co | Lta4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5719306A (en) * | 1994-10-11 | 1998-02-17 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitors |
| WO2002018334A3 (en) * | 2000-08-31 | 2002-06-13 | Advanced Medicine Inc | Sodium channel modulators |
| JP2008502624A (ja) * | 2004-06-14 | 2008-01-31 | コグニス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | Ｐｔｈ断片含有化粧品 |
-
1993
- 1993-02-16 JP JP5026764A patent/JPH06239815A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996010999A3 (en) * | 1994-10-11 | 1996-09-19 | Searle & Co | Lta4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| US5719306A (en) * | 1994-10-11 | 1998-02-17 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitors |
| US5723492A (en) * | 1994-10-11 | 1998-03-03 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6506876B1 (en) | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO2002018334A3 (en) * | 2000-08-31 | 2002-06-13 | Advanced Medicine Inc | Sodium channel modulators |
| JP2008502624A (ja) * | 2004-06-14 | 2008-01-31 | コグニス・フランス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | Ｐｔｈ断片含有化粧品 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH068263B2 (ja) | 新規な４−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途 | |
| EP0031104B1 (en) | Thiazolidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0770058A (ja) | α−アミノケトン誘導体 | |
| JP5014332B2 (ja) | 非ステロイド型男性ホルモン受容体作用剤、その調製における化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩の用途 | |
| CN115304593B (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN115304590B (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| JPH10338658A (ja) | レチノイド作用調節剤 | |
| CN101302215A (zh) | 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物 | |
| JP2010520176A (ja) | ５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルアミドの酸付加塩、水和物および多形、ならびにこれらの形態を含む製剤 | |
| CN101412714A (zh) | 5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物 | |
| TW438764B (en) | Pharmaceutical composition containing 4-oxobutanoic acids | |
| WO1999002512A1 (en) | Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans | |
| JPH06239815A (ja) | ２―アミノエトキシベンゼン誘導体及び医薬組成物 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| EP0703915B1 (en) | Xamoneline tartrate | |
| WO1998014444A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR19990044478A (ko) | 2-아실아미노벤즈아미드 유도체 및 혈관내막세포 과잉증식에 기인하는 질환의 예방 및 치료제 | |
| FR2678269A1 (fr) | Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique. | |
| JPS61286359A (ja) | Ｎ−〔〔５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−ｎ−メチルグリシンアミド | |
| JPH04316557A (ja) | ６−アリール環状アントラニル酸誘導体 | |
| JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPWO2006082820A1 (ja) | 性器ヘルペス治療剤 | |
| CN113121331B (zh) | 具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用 | |
| US5468761A (en) | 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity | |
| FR2845385A1 (fr) | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique |