JPH0383921A - 神経成長因子産生促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目　的〕 （産業上の利用分野） 本発明は、優れた神経成長因子（Ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗ
ｔｈｆａｃｔｏｒ以下ＮＣＦと略す）産生分泌促進作用
を有する化合物に関するものである。

（産業上の利用技術及び従来の技術） １９５４年Ｌｅｖｉ　−Ｍｏｎｔａｌｅｉｎｉらによっ
て発見されたＮｊＧＦは神経組織の成長や機能維持に必
要な栄養、成長因子の一つである。近年、末梢神経損傷
の回復を早め、中枢機能障害とくにアルツハイマー痴呆
症や脳虚血病態モデルの治療に有効であることが知られ
るようになったが、高分子蛋白（分子量、ｍｏｎｏｒｇ
ｅｒ　１万３千、ｄｉｍｅｒ　２万６千）であるため投
与法や安全性に問題がある。

アドレナリン、ノルアドレナリンなどのカテコール類神
経伝達物質および類似のカテコール化合物がＮＧＦ生成
を促進することが知られているが、目的とする生理作用
以外の作用特に神経興奮作用などを持たないことが望ま
しい。

（当該発明が解決しようとする問題点）本発明者等は、
神経成長因子産生分泌促進作用を有する誘導体の台底と
その薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結
果、既知の神経成長因子産生分泌促進剤とは全く構造を
異にする新規な化合物が優れた神経成長因子産生分泌促
進作用を有することを見出し、本発明を完成した。

〔構　威〕

本発明の新規な神経成長因子産生増加剤は一般式 〔式中、Ｘは酸素原子、 スルホナート基を示し、 基、アミノ基若しくはメ すａＲｌはアルキル基、 イミノ基、硫黄原子又は Ｒ６は水素原子又は水酸 ルカプト基の保！ｉ！基を示 アリール基と縮環してい てもよいシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基
又は複素環基を示し、ｍは１乃至２の整数を示し、ｍが
２である場合には、オルト位のＲ３がそれらが結合する
環炭素原子と一緒になって縮合芳香環を形成してもよい
、ｎは１乃至３の整数を示し、ｎが２または３である場
合には、Ｘは上記の基の同−又は異なった基の組み合わ
せを示すが、酸素原子のみで構成されることはない、〕
で表わされる置換ベンゼン誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を有効成分とするものである。

本発明における好適な化合物としては、前記−般式（１
）において、Ｘは酸素原子、イミノ基、硫黄原子又はス
ルホナート基を示す。

Ｒ８は水素原子；水酸基、アミノ基、若しくはメルカプ
ト基の生体に投与する際のプロドラッグ化のための保！
１基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ラウロイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基等の脂肪族アシル基
；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのよう
なアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−
クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニ
ルＬ　　２．４．６−トリメチルベンゾイル、４−トル
オイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、
４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカル
ボニル７５．４−二トロベンゾイル、２−ニトロベンゾ
イルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メ
トキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシ
カルボニル化了り−ルカルボニル基、４−フェニルベン
ゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の芳
香族アシル基：テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブ
ロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−
２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−
イルのようなテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチ
オピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラ
ヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒドロフラ
ニル又はテトラヒドロチオフラニル基：メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、２．２．２−　）ジクロロエトキシカルボニル
、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハ
ロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級
アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのよ
うなアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３
．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのようなｌ乃至２個の低級アルコキシ又は
ニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキ
ルオキシカルボニル基；ピバロイルオキシメチルオキシ
カルボニルのような脂肪族アシルオキシアルキルオキシ
カルボニル基；３−カルボキシプロパノイル、３−エト
キシカルボニルプロバノイル、４−カルボキシブタノイ
ルのようなエステル化されてもよいカルボキシ置換脂肪
族アシル基；カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジ
エチルカルバモイルのようなアルキル化されていてもよ
いカルバモイル基；またはグリシル、Ｎ−アセチルグリ
シル、アラニル、Ｎ−アセチルアラニル、アルギニル、
リジルのようなアシル化されてもよいアミノ酸アシル基
等を示す。

さらに、アミノ基の保護基として、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベン
ジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５
−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシフェニル〉フェニルメチレンのよ
うなシップ塩基ヲ形成する置換されたメチレン基であっ
てもよい。

また、ｎが２の場合には、オルト位のＲ，が−緒になっ
て示すオキサリル、スクシニル、マロイル、グルタリル
のような三塩基性酸アシル基を示すこともできる。

Ｒ８は例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、３−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、オクタドデシ
ルのような炭素数１乃至１８個の直鎖状若しくは分岐鎖
状のアルキル基；メトキシメチル、メトキシエチル、エ
トキシエチルのような炭素数１乃至１８個の直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルキコシアルキル基；シクロプロピル
、シクロブチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダ
マンチル、２−インダニルのようなアリール基と縮環し
ていてもよい炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基；
フェニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個のアリ
ール基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシのような低級アルコキシ基；水酸基；弗素；塩素；
臭素；沃素のようなハロゲン原子；トリフルオロメチル
、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２゜２−ト
リクロロエチル、２，２．２−１−リフルオロエチル、
２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエ
チル、２，２−ジブロモエチルのようなハロゲン化低級
アルキル基；メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プ
ロピレンジオキシのようなオルト位置換の低級アルキレ
ンジオキシ基：ニトロ基；アミノ基；ジメチルアミノ、
ジエチルアミノのようなジ低級アルキルア短）基；シア
ノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基；カルボモ
イル基；アセチル、プロピオニル、ブチリルのような低
級脂肪族アシル基；ベンゾイル、ｐ−クロルベンゾイル
、ｐ−アニソイルのような芳香族アシル基；ベンジル、
フェネチル、３フエニルプロピルのような炭素数７乃至
９個のアラルキル基；またはフリル、チエニル、ベンゾ
（ｂ）チエニル、テトラヒドロベンゾ（ｂ）チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピ
リジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイ逅ダゾ
リル、プリニルのような窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を１乃至３個含有する縮合していてもよい５乃至７
Ｒ複素環基を示す。

ｍが２の場合には、オルト位のＲ２かそれらが結合する
環炭素原子と一緒になって形成するインダン、テトラヒ
ドロナフタレン、シクロヘプタベンゼン、ナフタレンの
ような縮合芳香環を表わしてもよい。

上記のアリール基、アラルキル基および複素環基は、環
上に１乃至４個の下記より選択される置換基を有してい
てもよく、該置換基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低級ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシのような低級アルコキシ基、水酸基、弗素、塩素
、臭素、沃素のようなハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメ
チル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２．２−
トリクロロエチル、２．２．２−　）リフルオロエチル
、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロ
エチル、２，２−ジブロモエチルのようなハロゲン化低
級アルキル基、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
プロピレンジオキシのようなオルト位置換の低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノのようなジ低級アルキルアミノ基、シ
アノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、カルボ
モイル基、アセチル、プロピオニル、ブチリルのような
低級脂肪族アシル基、ベンゾイル、ｐ−クロルベンゾイ
ル、ｐ−アニソイルのような芳香族アシル基を挙げるこ
とができる。

本発明の化合物（１）は、薬理学上許容される無毒性塩
することができるが、そのような塩としては、好適には
ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；弗化水素塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化
水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、エタンスルホ′ン酸塩のような低級アルキル
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フ
マール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸
塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、ア
スパラギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができ
る。

本発明の化合物は、Ｒ１又はＲ８に不斉炭素を含む場合
、立体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの
混合物のいずれも本発明に包含される。

前記一般式（１）で表わされる特に好適な化合物として
は、Ｘは酸素原子、イミノ基又は硫黄原子で、Ｒ１は水
素原子；アセチル、ベンゾイル、ピバロイルオキシメチ
ルオキシカルボニル、３−カルボキシプロパノイル、グ
リシルのようなプロドラッグを形成する保護基を示し、
Ｒｔがアルキル、シクロアルキル、フェニル基を示し、
ｎが２または３を示す化合物を挙げることができる。

本発明の化合物ＣＩ）は、後述する製造例に記載するよ
うに、公知の製造法に従って得ることができる。

〔効　果〕

（作用の測定法） Ｆｕｒｕｋａｗａらは、マウス結合組織由来の線維芽細
胞樹立株Ｌ−Ｍ細胞が、比較的多量のＮＧＦを産生、分
泌すること、カテコールアミン類がこのＮＧＦ産生、分
泌を促進することを報告している（　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、
　Ｃｈｅｗ、、　２６１．６０３９−６０４７．１９８
６）。そこで、本報告に準じて被験化合物のＮＧＦ産生
、分泌促進作用の有無を検討した。

Ｌ−Ｍ細胞の培養には、０．５％、ペプトン含有１９９
培地を用いた。Ｌ−Ｍ細胞を２４孔培養プレートに各孔
約５Ｘ１０’個まき、ＣＯインキュベーター中（３７℃
、５％ＣＯ，＞でコンフルエントに達するまで培養した
。培養液を除去後、０．５％牛血清アルプξン（Ｆｒａ
ｃｔｉｏｎ　Ｌ　Ｓｉｇｎ＋ａ　）含有１９９培地で細
胞を一度洗浄した。被験化合物は、０．５％牛血清アル
ブ果ン含有１９９培地に規定の濃度で含有させ、０．５
ｍｊ！Ｌ−Ｍ細胞に処置した。

Ｌ−Ｍ細胞を２４時間ＣＯｚインキュベーター中で培養
した後、培養液を回収し培養液中のＮＧＦを定量した。

ＮＧＦは酸素免疫測定法（ＫｏｒｓｃｈｉｎｇとＴｈｏ
ｅｎｅｎ＋Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ
ｉ、　ＵＳＡ＋　８０　＋　３５１３−３５１６＋１９
８３）により定量した。ポリスチレン製の９６孔プレー
トに抗マウスβＮＧＦ抗体（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａ
ｎｎｈｅｉｍ　）溶液（０，３μｇ／　ｍｌ、ｐＨ９，
６）を番孔７５μｌずつ分注し、室温で１時間放置した
。

抗体を除去後、洗浄液で番孔を３回洗浄した。標準βＮ
ＣＦ　（和光純薬）溶液あるいは試料溶液５０μｌを番
孔に分注し、室温で６〜８時間放置した。標準βＮＧＦ
あるいは試料溶液を除去し各孔３回の洗浄を行なった後
、β−Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ標識抗βＮＧＦモノ
クロナール抗体（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉ
ｍ　）溶液（１００ｍＵ／　ｍｌ、　ｐ）１７．０）　
５０μｌを番孔に分注し４℃で１５〜１８時間放置した
。酵素標識抗体を除去し３回の洗浄を行なった後、Ｃｈ
ｌｏｒｏｐｈｅｎｏｌｒｅｄ−β−Ｄ　−ｇａｌａｃｔ
ｏｐｙｒａｎｏ−ｓｉｄｅ　（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　
Ｍａｎｎｈａｔｍ　）溶液（１ｍｇ１０＋　ｌ　。

ｐＨ７，３）を番孔１００μβずつ分注した。適度の発
色が得られた後（室温で２〜３時間後）、５７０ｎｎ＋
の吸光度を測定した。標準曲線よりＮＧＦｉｔを算出し
、結果は被験化合物無処置細胞の産生、分泌するＮＧＦ
量に対する相対値（％）で表わした。

果） 表土二重 Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ Ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ −ＤＯＰＡ Ｃａｆｆｅｉｃ　　Ａｃ１ｄ １４０±２４ １６８±２２ １１７±　７ １２３±１４ 表１−２ （続） 表に」ヒ」二次ユ ・２１（１ 表１−２ （ 続 ） ・２ＨＣ１ 亥上二２（扶ユ １１、Ｎ 表１−２ （続） 数（Ｉｉ！（％Ｃｏｎｔｒｏｌ）は対照（化合物無添加
）の３ＵｇＪ実験（３ｅｙｅｌｌ　）の平均値で示した
。

本発明の化合物（１）は、優れた神経成長因子産生分泌
促進作用を有し、且つ、毒性も少ないので、痴呆性、脳
虚血障害及び各種神経損傷の治療剤として有用である。

本発明の化合物の投与形態としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経
口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を挙
げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用い
て周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等
により異なるが、１日１〜１０００ｍｇを通常成人に対
して、１日１回又は数回に分けて投与することができる
。

乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
５３．６ｍｇトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１
００　　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
１．４ｍｇ計２８０　ｒａｇ 上記の処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通
した後、この粉末２８０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とした。

〔製造例１〕 （ａ）４−エチル−２−ニトロ−アセトアニリド３２ｇ
の４−エチル−アセトアニリドを３５ｍ１の無水酢酸と
８０ｎｌの酢酸に溶かす。

２５℃から３５℃で２３ｍ１の発煙硝酸（ｄ＝１．５）
を３０分で加える０反応液を氷水８００ｒａｌに投じ析
出する沈殿を濾取しエーテル−ｎ−へキサンで再結晶す
ると、３０ｇの標記目的化合物が得られた。

融点３０〜３５℃ （ｂ）４−エチル−２−アミノ−アセトアニリド１５ｇ
の製造例１　（ａ）化合物をメタノール１００Ｉｌｌに
溶かし、酢酸１　ｍｌと１０％のＰｄ−炭素１．５ｇを
加え、常圧下接触還元する。触媒を濾過し、溶媒を留去
し残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、酢酸エチ
ル−ｎ−へキサンから再結晶すると、１０ｇの標記目的
化合物が得られた。

融点９５〜９７℃ 〔製造例２〕 ４−エチル−〇−フェニレンシアごン ２ｇの製造例２化合物を、２０ｓｊ！の濃塩酸中。

２時間還流する。溶媒を留去し、３１１Ｉｔの水に溶か
し活性炭を加える。濾液にエタノールを加えると、１．
０ｇの標記目的化合物が得られた。

融点　〉２２０℃ 〔製造例３〕 （ａ）２−二トロー４−プロピルフェノール３０ｇの４
−プロピルフェノールを製造例１（ａｌと同様にしてニ
トロ化すると、２０ｇの標記目的化合物が油として得ら
れた。

（ｂ）２−アミノ−４−プロピルフェノール１５ｇの製
造例３（ａ）化合物を製造例１（ｂ）と同様に還元した
。生成物を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンから再結晶する
と、１０ｇの標記目的化合物が得られた。

融点１４０〜１４１’ｌｌ：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは酸素原子、イミノ基、硫黄原子又はスルホ
   ナート基を示し、Ｒ＿１は水素原子又は水酸基、アミノ
   基若しくはメルカプト基の保護基を示す。 Ｒ＿２はアルキル基、アリール基と縮環していてもよい
   シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基又は複素
   環基を示し、ｍは１乃至２の整数を示し、ｍが２である
   場合には、オルト位のＲ＿２がそれらが結合する環炭素
   原子と一緒になって縮合芳香環を形成してもよい。ｎは
   １乃至３の整数を示し、ｎが２または３である場合には
   、Ｘは上記の基の同一又は異なった基の組み合わせを示
   すが、酸素原子のみで構成されることはない。〕 で表わされる置換ベンゼン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩を有効成分とする神経成長因子産生及び分泌促進
   剤。