JP2713804B2 - 縮環フェノール誘導体およびその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、優れた神経成長因子（Nerve growth factr
o以下、NGFと略す）産生分泌促進作用を有する新規な化
合物に関するものである。

（産業上の利用技術及び従来の技術） 1954年Levi−Montaleiniらによって発見されたNGF
は、神経組織の成長や機能維持に必要な栄養、成長因子
の一つである。近年、末梢神経損傷の回復を早め、中枢
機能傷害、とくにアルツハイマー痴呆症や脳虚血病態モ
デルの治療に有効であることが知られるようになった
が、高分子蛋白（分子量、monomer 1万３千、dimer 2万
６千）であるため投与法や安全性に問題がある。

アドレナリン、ノルアドレナリンなどのカテコール類
神経伝達物質および類似のカテコール化合物がNGF生成
を促進することが知られているが、目的とする生理作用
以外の作用特に神経興奮作用などを持たないことが望ま
しい。

（当該発明が解決しようとする問題点） 本発明者等は、神経成長因子産生分泌促進作用を有す
る誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り鋭意
研究を行なった結果、既知の神経成長因子産生分泌促進
剤とは全く構造を異にする新規な化合物が優れた神経成
長因子産生分泌促進作用を有することを見出し、本発明
を完成した。

［発明の構成］ 本発明は、新規な神経成長因子産生増加作用を有する 一般式 ［式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基を示し、R2は
アルキル基、アリール基と縮環していてもよいシクロア
ルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環基を
示し、R3は水素原子またはR2と同義語を有する基を示す
が、R2とR3は一緒になって隣接する窒素原子と共に環状
アミノ基を形成していても良い。ｎは１乃至３の整数を
示しい、ｌおよびｍは０乃至３の整数を示す。ｎが２ま
たは３である場合には、R1は異なった上記の基を示すこ
とができる。点線部分は単結合又は二重結合を示す。］ で表わされる縮環フェノール誘導体及びその薬理上許容
される塩に関するものである。

本発明における好適な化合物としては、前記一般式
（Ｉ）において、 R1は水素原子；水酸基の保護基、すなわち、反応にお
ける保護基並びに生体に投与する際のプロドラッグ化の
ための保護基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低級アルキル
基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イ
ソバレリル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイ
ル、パルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカル
ボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低
級アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチ
ル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブ
ロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾ
イル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリール
カルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ
化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−
イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ
チオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−
イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基；メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチ
ルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような
低級アルコキシ化エチル基;2,2,2−トリクロロエチルの
ようなハロゲン化エチル基；ベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチ
ルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α
−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルの
ような１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキ
ル基、４−メチルベンジル、２、４、６−トリメチルベ
ンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−
ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベン
ジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−
シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフ
ェニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低
級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール
環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低
級アルキル基等のアラルキル基；メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又は
トリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシ
カルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケ
ニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
のような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基で
アリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカ
ルボニル基； ｎが２の場合には、オルト位のR1が一緒になって示す
メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンのような炭素数１
乃至６個のアルキレン基；メチリデン、エチリデン、イ
ソプロピリデンのような低級アルキリデン基；ベンジリ
デンのようなアラルキリデン基又はメトキシエチリデ
ン、エトキシエチリデンのようなアルコキシエチリデン
基等の反応における保護基並びに前記の脂肪酸および芳
香族アシル基；ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ルのような脂肪族アシルオキシアルキルオキシカルボニ
ル基;3−カルボキシプロバノイル、３−エトキシカルボ
ニルプロパノイル、４−カルボキシブタノイルのような
エステル化されてもよいカルボキシ置換脂肪族アシル
基；カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイルのようなアルキル化されていてもよいカルバ
モイル基；またはグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、ア
ラニル、Ｎ−アセチルアラニル、アルギニル、リジルの
ようなアシル化されてもよいアミノ酸アシル基等のプロ
ドラッグを形成するための生体内で加水分解されやすい
保護基を示す。

R2は例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、オクタデシル
のような炭素数１乃至18個の直鎖状若しくは分枝鎖状の
アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘ
キシル、ノルボルニル、アダマンチル、２−インダニル
のようなアリール基と縮環していてもよい炭素数３乃至
10個のシクロアルキル基；フェニル、ナフチルのような
炭素数６乃至10個のアリール基；ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピルのような炭素数７乃至９個の
アラルキル基；またはフリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］
チエニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ピロリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリ
ル、プリニルのような窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を１乃至３個含有する縮合していてもよい５乃至７員
複素環基を示す。

上記のアリール基、アラルキル基および複素環基は、
環上に１乃至４個の下記より選択される置換基を有して
いてもよく、該置換基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低
級アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシのような低級アルコキシ基、水酸基、フッ
素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、フルオロ
メチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフ
ルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、２、
２、２−トリクロロエチル、２、２、２−トリフルオロ
エチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フ
ルオロエチル、２、２−ジブロモエチルのようなハロゲ
ン化低級アルキル基、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、プロピレンジオキシのようなオルト位置換の低級
アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノのようなジ低級アルキルアミノ
基、シアノ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、
カルボモイル基、アセチル、プロピオニル、ブチリルの
ような低級脂肪族アシル基、ベンゾイル、ｐ−クロルベ
ンゾイル、ｐ−アニソイルのような芳香族アシル基を挙
げることができる。

R3は水素原子または前記のR2と同意義を有する基を示
すが、例えば１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、４−メチル−
１−ピペラジニルのようなR2とR3が一緒になって隣接す
る窒素原子と共に５乃至６員環状アミノ基を形成しても
よい。

本発明の化合物（Ｉ）は、薬理学上許容される無毒性
塩とすることができるが、そのような塩としては、好適
にはナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のよう
なアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；弗化水素酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アル
キルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマー
ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、
マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩のようなアミノ酸塩をあげることができる。

本発明の化合物は、R1又はR2に不斉炭素を含む場合、
立体異性体が存在するが、その各々、あるいはそれらの
混合物のいずれも本発明に包含される。

前記一般式（Ｉ）で表わされる特に好適な化合物とし
ては、 R1が水素原子；アセチル、ベンゾイル、ピバロイルオ
キシメチルオキシカルボニル、３−カルボキシプロパノ
イル、グリシルのようなプロドラッグを形成する水酸基
の保護基を示し、R2がアダマンチルのようなシクロアル
キル基;2乃至３個の塩素原子若しくは臭素原子で置換さ
れたフェニルのようなアリール基；メトキシカルボニル
で置換されたチエニル、テトラハイドロベンゾ［ｂ］チ
エニルのような複素環基を示し、 R3としては水素原子を示し、 ｎが２または３を示し、 ｌが０又は１、ｍが１、２又は３を示す化合物を挙げ
ることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法によっ
て製造することができる。

上記式中、R1′は前記の水素基の保護基、Ｘはハロゲ
ン原子を示し、R1,R2及びR3は前述したものと同意義を
示す。

一般式で示される水酸基が保護された酸ハロゲン化物
（例えば、参考例に示すようにして得られた化合物）
と、式（III）で示されるアミン（これは既知の化合物
であるか、あるいは既知の手段を使用して容易に製造す
ることができる）との反応は、不活性溶媒、塩素化炭化
水素、エーテル又は炭化水素、例えば、塩化メチレン、
テトラハイドロフラン又はトルエン中でピリジン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下、反応温度は−10℃乃至50℃で行なわれるが、好
適には、０℃乃至30℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常１時間乃至３時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。使用される溶媒として
は、目的化合物をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢
酸プロピルのようなエステル類；エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエー
テル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、
イソアミルアルコールのようなアルコール類；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類を挙げることができる。

ついで、必要に応じて行なわれる水素基の保護基R1′
の除去は、その種類によって異なるが、一般にこの分野
の技術において周知の方法によって以下の様に実施され
る。

水酸基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基を
使用した場合には、通常フッ化テトラブチルアンモニウ
ムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理する
ことにより除去する。反応溶媒は反応を阻害しないもの
であれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類が好適である。反応温度及び
反応時間は特に限定はないが、通常室温で10乃至18時間
反応させる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基又
はアラルキル基である場合には、通常、還元剤と接触さ
せることにより除去することができる。例えば、パラジ
ウム炭素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、
常温にて接触還元を行なうことにより達成される。反応
は溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶媒として
は本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸の
ような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用
する還元剤等によって異なるが、通常は０℃乃至室温
で、５分乃至12時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノー
ルのようなアルコール中において、−78℃〜−20℃で、
金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによ
っても除去できる。

水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基
又はアルコキシカルボニル基である場合には、溶媒の存
在下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との
混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物
質及び用いる塩基等によって異なり、特に限定はない
が、副反応を抑制するために、通常は０℃乃至150℃
で、１乃至10時間である。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換された
エチル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理するこ
とにより除去することができる。使用される酸として
は、好適には塩酸、酢酸−硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸又は酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類又はこれらの有機
溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応
時間は出発物質及び用いる酸の種類等によって異なる
が、通常は０℃乃至50℃で、10分乃至18時間である。

水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基で
ある場合は、通常前記水酸基の保護基が脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である
場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理すること
によって脱離させることができる。尚、アリルオキシカ
ルボニルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニルホ
スフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して
除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することが
できる。

以下の参考例および実施例は既知の原料化合物から本
発明の化合物を製造する方法を例示するものである。前
記に記述されている本発明は、これらの例により制限さ
れるものではない。

参考例１ 6,7−ジメトキシ−２−メトキシカルボニル−１−テト
ラロン 窒素気流下、6,7−ジメトキシ−１−テトラロン2.78g
（0.0135mol）を100mlの炭酸ジメチルに溶解し、0.26g
のナトリウムメトキシドを加え、５時間加熱還流した。
冷却後反応液を、2N酢酸水溶液で中和し、酢酸エチルを
加えた後、これを炭酸水素ナトリウム水、0.5N塩酸で順
次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製すると、表記目的化合物が白色結晶2.8g（0.0106mo
l,74.5％）として得られた。

参考例２ 6,7−ジメトキシ,1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフト
エ酸メチルエステル 参考例１の化合物1g（0.038mol）を、酢酸50mlメタノ
ール30mlの混合溶媒に溶解し、10％パラジウム炭素触媒
で水素添加を行なった。約170mlの水素を吸収させたの
ち、パラジウム炭素触媒を濾別し、溶媒を留去して、表
記目的化合物0.91g（3.64mmol,96.3％）の白色結晶を得
た。

参考例３ 6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフト
エ酸 0.9gの参考例２の化合物を47％臭化水素水30mlに溶解
し４時間加熱還流した。濃縮後、氷冷下水を加え撹拌し
て得られる結晶を濾取すると、表記目的化合物の淡黄色
結晶0.7g（3.36mmol,98.8％）が得られた。

参考例４ 6,7−ジアセトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフ
トエ酸 0.7gの参考例３の化合物を無水酢酸30mlに溶解し、硫
酸１滴を加え２時間攪拌した。ここに水を30ml加えさら
に２時間攪拌した。エーテルを加えて、水、飽和食塩水
で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残渣にトルエンを加え残存する酢酸を共沸
して除くと、0.96g（3.28mmol,97.8％）の表記目的化合
物を得た。

参考例５ １−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２−ナフトエ酸メチルエステル 1.9g（7.19mmol）の参考例１の化合物をメタノール30
mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム4gを45℃で20分間
で加えた。さらに40分攪拌の後、溶媒を約半分濃縮し酢
酸エチルを加えて炭酸水素ナトリウム水、0.5N塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去すると、1.9g（7.14mmol,99.3
％）の表記化合物を得た。

参考例６ 6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−２−ナフトエ酸 1.9gの参考例５の化合物を70mlのジクロルメタンに溶
解し０℃でトリエチルアミン2.98ml、塩化チオニル0.78
mlを順次加え室温として１時間攪拌した。ここに０℃で
水、及び酢酸エチルを加え炭酸水素ナトリウム水、0.5N
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し溶媒を留去し、表記化合物を得た。

参考例７ 6,7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２−ナフトエ酸 参考例６で得られた化合物を5mlのジクロルメタンに
溶解し窒素気流下−78℃で３臭化ホウ素の1Mジクロルメ
タン溶液を30ml滴下した。室温まで昇温し３時間攪拌し
た。冷却後反応液を氷水にあけ１時間攪拌し酢酸エチル
で抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウム、活性炭と処理したのち溶媒を留去した。残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、0.
63g（3.06mmol,42.9％）の白色結晶の表記目的化合物を
得た。

参考例８ 6,7−ジアセトキシ−3,4−ジヒドロ−２−ナフトエ酸 0.7gの参考例７の化合物を無水酢酸30mlに溶解し硫酸
１滴を加え２時間攪拌した。ここに水を30ml加えさらに
２時間攪拌した。エーテルを加えて、水、飽和食塩水で
順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留
去した。残渣にトルエンを加え残存する酢酸を共沸して
除くと、0.96g（3.28mmol,97.8％）の表記目的化合物を
得た。

実施例１ Ｎ−（2,4−ジクロルフェニル）−6,7−ジアセトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸アミド 0.17g（0.58mmol）の参考例４の化合物（6mlジクロル
メタン溶液）にジメチルホルムアミド１滴を加え０℃に
冷却した。ここに塩化オキザリル0.4gを加え、室温に昇
温して２時間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固し
た。これを6mlのジクロルメタンに溶解し、2,4−ジクロ
ルアニリン0.113g（0.7mmol）およびトリエチルアミン
0.071mg（0.7mmol）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸
エチルを加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製すると、0.201g（0.461mmo
l,79.2％）の表記目的化合物を得た。

融点166〜168℃ 実施例２ Ｎ−（３−キノリル）−6,7−ジアセトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−２−ナフトエ酸アミド 0.17g（0.58mmol）の参考例４の化合物（6mlジクロル
メタン溶液）にジメチルホルムアミド１滴を加え０℃に
冷却した。ここに塩化オキザリル0.4gを加え、室温に昇
温して２時間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固し
た。これを6mlのジクロルメタンに溶解し、３−アミノ
キノリン0.084g（0.58mmol）およびトリエチルアミン0.
088mg（0.82mmol）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸
エチルを加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製すると、0.207g（0.495mmo
l,84.1％）の表記目的化合物を得た。

融点194〜196℃ 実施例３ Ｎ−（１−アダマンチル）−6,7−ジアセトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸アミド 0.13g（0.45mmol）の参考例４の化合物（6mlジクロル
メタン溶液）にジメチルホルムアミド１滴を加え０℃に
冷却した。ここに塩化オキザリル0.4gを加え、室温に昇
温して２時間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固し
た。これを6mlのジクロルメタンに溶解し、１−アダマ
ンチルアミン0.067g（0.58mmol）およびトリエチルアミ
ン0.068mg（0.67mmol）を加え３時間攪拌した。ここに
酢酸エチルを加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製して、0.114g（0.268m
mol,60.3％）の表記目的化合物を得た。

融点234〜235℃ 実施例４ Ｎ−（2,4−ジクロルフェニル）−6,7−ジアセトキシ−
3,4−ジヒドロ−２−ナフトエ酸アミド 0.075g（0.26mmol）の参考例８の化合物（5mlのジク
ロルメタン溶液）にジメチルホルムアミド１滴を加え０
℃に冷却した。ここに塩化オキザリル0.3gを加え、室温
に昇温して２時間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固
した。これを5mlのジクロルメタンに溶解し、2,4−ジク
ロルアニリン0.050g（0.31mmol）およびトリエチルアミ
ン0.039mg（0.39mmol）を加え３時間攪拌した。ここに
酢酸エチルを加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製して、表記目的化合物
を0.100g（0.23mmol,89.4％）得た。

融点180〜182℃ 実施例５ Ｎ−（３−キノリル）−6,7−ジアセトキシ−3,4−ジヒ
ドロ−２−ナフトエ酸アミド 0.082g（0.28mmol）の参考例８の化合物（5mlのジク
ロルメタン溶液）にジメチルホルムアミド１滴を加え０
℃に冷却した。ここに塩化オキザリル0.3gを加え室温に
昇温して２時間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固し
た。これを5mlのジクロルメタンに溶解し、３−アミノ
キノリン0.049g（0.34mmol）およびトリエチルアミン0.
043mg（0.34mmol）を加え３時間攪拌した。ここに酢酸
エチルを加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで分離精製して、表記目的化合物を0.
096g（0.231mmol,81.6％）得た。

融点214〜216℃ 実施例６ Ｎ−（１−アダマンチル）−6,7−ジアセトキシ−3,4−
ジヒドロ−２−ナフトエ酸アミド 0.072g（0.25mmol）の参考例８の化合物（5mlのジク
ロルメタン溶液）にジメチルホルムアミド１滴を加え０
℃に冷却した。ここに塩化オキザリル0.3gを加え室温に
昇温して２時間攪拌したのち溶媒を完全に留去し乾固し
た。これを5mlのジクロルメタンに溶解し、１−アダマ
ンチルアミン0.045g（0.30mmol）およびトリエチルアミ
ン0.038mg（0.37mmol）を加え３時間攪拌した。ここに
酢酸エチルを加え水、および希炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製して、表記目的化合物
を0.082g（0.194mmol,78.4％）得た。

融点224〜226℃ ［効果］ （作用の測定法） Furukawaらは，マウス結合組織由来の線維芽細胞樹立
株Ｌ−Ｍ細胞が、比較的多量のNGFを産生、分泌するこ
と、カテコールアミン類がこのNGF産生、分泌を促進す
ることを報告している（J.Biol.Chem.,261,6039−6047,
1986）。そこで、本報告に準じて被験化合物のNGF産
生、分泌促進作用の有無を検討した。

Ｌ−Ｍ細胞の培養には、0.5％ペプトン含有199培地を
用いた。Ｌ−Ｍ細胞を24孔培養プレートに各孔約5x10⁴
個まき、CO₂インキュベーター中（37℃,5％CO₂）でコン
フルエントに達するまで培養した。培養液を除去後、0.
5％牛血清アルブミン（Fraction V,Sigma）含有199培地
で細胞を一度洗浄した。被験化合物は0.5％牛血清アル
ブミン含有199培地に規定の濃度で含有させ、0.5ml L−
Ｍ細胞に処置した。Ｌ−Ｍ細胞を24時間CO₂インキュベ
ーター中で培養した後、培養液を回収し、培養液中のNG
Fを定量した。

NGFは酵素免疫測定法（KorschingとThoenen,Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA,80,3513−3516,1983）により定量し
た。ポリスチレン製の96孔プレートに抗マウスβNGF抗
体（Boehringer Mannheim）溶液（0.3μg/ml,pH9.6）を
各孔75μｌずつ分注し、室温で１時間放置した。抗体を
除去後、洗浄液で各孔を３回洗浄した。標準βNGF（和
光純薬）溶液あるいは試料溶液50μｌを各孔に分注し、
室温で６〜８時間放置した。標準βNGFあるいは試料溶
液を除去し、各孔３回の洗浄を行なった後、β−Galact
osidase標識抗βNGFモノクロナール抗体（Boehringer M
annheim）溶液（100mU/ml、pH7.0）50μｌを各孔に分注
し、４℃で15−18時間放置した。酵素標識抗体を除去し
３回の洗浄を行なった後、Chlorophenolred−β−Ｄ−g
alactopyranoside（Boehringer Mannheim）溶液（1mg/m
l,pH7.3）を各孔100μｌずつ分注した。適度の発色が得
られた後（室温で２−３時間後）、570nmの吸光度を測
定した。標準曲線よりNGF量を算出し、結果は被験化合
物無処置細胞の産生、分泌するNGF量に対する相対値
（％）で表わした。

（結果） 既知化合物 ％ control（化合物濃度:20γ/ml） Epinephrin 140±24 Isoproterenol 168±22 Ｌ−DOPA 117± 7 Caffeic Acid 123±14 実施例化合物 ％ control（化合物濃度:10γ/ml） １ 575 ２ 167 ３ 941 ４ 459 ５ 341 ６ 558 数値（％ control）は対照（化合物無添加）の３回実
験（3 well）の平均値で示した。

本発明の新規な化合物は、優れた神経成長因子産生分
泌促進作用を有し、且つ、毒性も少ないので、痴呆症、
脳虚血障害及び各種神経損傷の治療剤として有用であ
る。

本発明の化合物の投与形態としては、例えば、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による
経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を
挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を
用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年
齢等により異なるが、１日１−1000mgを通常、成人に対
して、１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。

製剤例（カプセル剤） Ｎ−（１−アダマンチル）−6,7− ジアセトキシ−1,2,3,4− テトラヒドロ−２−ナフトエ 酸アミド （実施例３の化合物） 25mg 乳糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100mg ステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280mg 上記の処方の粉末を混合し、60メツシュのふるいを通
すした後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 521/00 521/00 209/48

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ ［式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基を示し、R2は
   アルキル基、アリール基と縮環していてもよいシクロア
   ルキル基、アリール基、アラルキル基または複素環基を
   示し、R3は水素原子またはR2と同意義を有する基を示す
   が、R2とR3は一緒になって隣接する窒素原子と共に環状
   アミノ基を形成していても良い。ｎは１乃至３の整数を
   示し、ｌおよびｍは０乃至３の整数を示す。ｎが２また
   は３である場合には、R1は異なった上記の基を示すこと
   ができる。点線部分は単結合又は二重結合を示す。］ で表わされる縮環フェノール誘導体及びその薬理上許容
   される塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の縮環フェノール誘導体及び
   その薬理上許容される塩を有効成分とする神経成長因子
   産生及び分泌促進剤。