JPH0873492A - アザステロイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化１】 ［Ｒ¹ ，Ｒ² ：Ｈ，アルキル、Ｒ³ ：アルキル，アリー
ル、Ｒ⁴ ：ＯＨ，保護されたＯＨ、Ｒ⁵ ：Ｈ，ＯＨ，ア
ルコキシ，ＯＣＯＮＨ₂ ，置換されたＯＣＯＮＨ₂ ，保
護されたＯＨ、点線を含む結合：単結合，二重結合］を
有するアザステロイド類。 【効果】 テストステロン５α−リダクターゼ阻害作用
を有し、アンドロゲン作用に基づく疾患の治療に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、前立腺肥大症の予防、
治療剤として有用なアザステロイド類及びその薬理上許
容される塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】従来、テストステロン５α−リダクター
ゼ阻害作用を有し、前立腺肥大症の治療薬として有用な
化合物は、例えば、次に示す化合物Ａ等が知られている
（特開昭５４−１４５６６９号、特開昭６０−２２２４
９７号）。

【０００４】

【化２】

【０００５】上記式中、Ｒ及びＲ′はエチル基を示す
（化合物Ａ₁ ）か、Ｒは水素原子を示し、Ｒ′はｔ−ブ
チル基を示す（化合物Ａ₂ ）。

【０００６】しかしながら、これらの化合物の作用は、
その効力等で必ずしも満足されるものとは言えず、さら
に強い効力を有する化合物の開発が望まれている。

【０００７】本発明者らは、５α−リダクターゼ阻害活
性を有する化合物の合成とその薬理作用について、長年
に亘り鋭意検討を重ねた結果、アザステロイド骨格の１
７位に特異な置換基を有する化合物が優れた５α−リダ
クターゼ阻害活性を有することを見出し、特許出願（特
願平第３−２８１４８４号）をした（特開平第５−３２
６９３号公報）。

【０００８】

【当該発明が解決しようとする課題】本発明者らは、５
α−リダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬理作用に
ついて、更に鋭意検討を重ねた結果、水酸基を有する本
願発明の化合物が、優れた５α−リダクターゼ阻害活性
を有し、アンドロゲン作用に基づく疾患、例えば、良性
前立腺肥大症、座瘡、女性多毛症、男性禿頭症、前立腺
癌等の治療に有用であることを見出して、本発明を完成
させた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】

【００１０】

【発明の構成】本発明のアザステロイド類は、下記の一
般式を有する。

【００１１】

【化３】

【００１２】式中、Ｒ¹ は、水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｒ² は、水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｒ³ は、低級アルキル基又はアリール基を示し、Ｒ
⁴ は、水酸基又は保護された水酸基を示し、Ｒ⁵ は、水
素原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキ
シ基、置換されたカルバモイルオキシ基又は保護された
水酸基を示し、点線を含む結合は、単結合又は二重結合
を示す。

【００１３】又、本発明のアザステロイド類において、
好適な化合物としては、（１）上記において、Ｒ¹ が水
素原子である化合物、（２）上記において、Ｒ² が低級
アルキル基である化合物、（３）上記において、Ｒ³ が
低級アルキル基である化合物、（４）上記において、Ｒ
² が水素原子であり、Ｒ³ がアリール基である化合物、
（５）上記において、Ｒ⁵ が水酸基又は保護された水酸
基である化合物、（６）上記において、点線を含む結合
が二重結合である化合物、を挙げることができ、本発明
の、テストステロン５α−リダクターゼ阻害剤、前立腺
肥大症の予防剤及び前立腺肥大症の治療剤は、上記アザ
ステロイド類又はそれらの薬理上許容される塩を含有す
る。

【００１４】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及
びＲ³ の定義における「低級アルキル基」とは、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペ
ンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−
メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチル
ブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブ
チル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのよ
うな炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示
し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキ
ル基である。

【００１５】Ｒ³ の定義における「アリール基」とは、
例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンス
レニル、アントラセニルのような炭素数５乃至１４個の
芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニ
ル基である。

【００１６】尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至
１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例え
ば、２−インダニルのような基を挙げることができる。

【００１７】Ｒ⁴ 及びＲ⁵ の定義における「保護された
水酸基」の「保護基」とは、加水素分解、加水分解、電
気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る
「反応における保護基」、及び、「生体内で加水分解の
ような生物学的方法により開裂し得る保護基」を示す。
斯かる「反応における保護基」としては、例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチ
ルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオク
タノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノ
イル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイ
ル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチル
ペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１
３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイ
ル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイ
ル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、ア
イコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカ
ルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイル
のようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリ
フルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボ
ニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級
アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテ
ノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪
族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフ
トイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベン
ゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−
ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、
４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボ
ニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ
−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カ
ルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのよう
なカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベン
ゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−
ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイ
ルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボ
ニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化ア
リ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒ
ドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン
−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒ
ドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テト
ラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−
２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒ
ドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ
−tert−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのよう
なトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリ
ル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピル
シリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至
２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル
基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチ
ル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、tert
−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２
−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低
級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキ
シメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような
ハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル
基」；１−エトキシエチル、１−(イソプロポキシ）エ
チルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−
トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置
換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナ
フチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメ
チルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級
アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメ
チルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−
メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−
クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベン
ジル、メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換さ
れた１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基等の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又は
トリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシ
カルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような
「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ
又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「ア
ラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができる。
一方、「生体内で加水分解のような生物学的方法により
開裂し得る保護基」としては、例えば、エチルカルボニ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ジメチルア
ミノアセチルキシメチル、１−アセトキシエチルのよう
なアシルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（tert−ブト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチルのような１−（アルコキシカル
ボニルオキシ）アルキル基；フタリジル基；４−メチル
−オキソジオキソレニルメチル、４−フェニル−オキソ
ジオキソレニルメチル、オキソジオキソレニルメチルの
ようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニル
オキシアルキル基」；上記「脂肪族アシル基」；上記
「芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残
基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステ
ル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級アル
キル基で置換されたカルバモイル基；及び、ピバロイル
オキシメチルオキシカルボニルのような「カルボニルオ
キシアルキルオキシカルボニル基」を挙げることがで
き、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのよう
な実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体
液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容され
る塩を検出できることにより決定でき、好適には、「カ
ルボニルオキシアルキル基」であり、より好適には、ア
シルオキシアルキル基及び１−（アルコキシカルボニル
オキシ）アルキル基である。

【００１８】Ｒ⁵ の定義における「低級アルコキシ基」
とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基
をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペ
ントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−
ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペ
ントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブ
トキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチル
ブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチ
ルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのような炭素数
１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適
には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基で
ある。

【００１９】本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることが
でき、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、
カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩を挙げ
ることができる。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）は、その分子中に不
斉炭素を有し、各々が Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性
体が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物のい
ずれも本発明に包含される。

【００２１】本発明の代表的化合物としては、例えば、
第１表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。

【００２２】尚、下記表中、Ａｃはアセチル基、Ｍｅは
メチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｐｒは
プロピル基、Ｂｏｃはtert−ブチルカルボニルオキシメ
チル基、Ｅｏｃはエトキシカルボニルオキシメチル基、
Ｍｃｍはメトキシカルボニルメチル基、Ｅｏｅは１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、Ｅｔｃはエト
キシカルボニル基、を示す。

【００２３】〔第１表〕

【００２４】

【化４】

【００２５】 ──────────────────────────────────── 番号 点線を含む結合 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ ──────────────────────────────────── １ 単結合 Ｈ Me Me OH Ｈ ２ 単結合 Me Me Me OH Ｈ ３ 単結合 Et Me Me OH Ｈ ４ 単結合 Ｈ Et Et OH Ｈ ５ 単結合 Me Et Et OH Ｈ ６ 単結合 Ｈ Ph Ｈ OH Ｈ ７ 単結合 Me Ph Ｈ OH Ｈ ８ 単結合 Et Ph Ｈ OH Ｈ ９ 単結合 Ｈ Me Me OMe 3-OH １０ 単結合 Me Me Me OMe 3-OH １１ 単結合 Et Me Me OMe 3-OH １２ 単結合 Ｈ Et Et OMe 3-OH １３ 単結合 Me Et Et OMe 3-OH １４ 単結合 Ｈ Me Me OH 3-OMe １５ 単結合 Me Me Me OH 3-OMe １６ 単結合 Et Me Me OH 3-OMe １７ 単結合 Ｈ Et Et OH 3-OMe １８ 単結合 Me Et Et OH 3-OMe １９ 単結合 Ｈ Pr Pr OH Ｈ ２０ 単結合 Me Pr Pr OH Ｈ ２１ 二重結合 Ｈ Me Me OH Ｈ ２２ 二重結合 Me Me Me OH Ｈ ２３ 二重結合 Et Me Me OH Ｈ ２４ 二重結合 Ｈ Et Et OH Ｈ ２５ 二重結合 Me Et Et OH Ｈ ２６ 二重結合 Ｈ Ph Ｈ OH Ｈ ２７ 二重結合 Me Ph Ｈ OH Ｈ ２８ 二重結合 Et Ph Ｈ OH Ｈ ２９ 二重結合 Ｈ Me Me OMe 3-OH ３０ 二重結合 Me Me Me OMe 3-OH ３１ 二重結合 Et Me Me OMe 3-OH ３２ 二重結合 Ｈ Et Et OMe 3-OH ３３ 二重結合 Me Et Et OMe 3-OH ３４ 二重結合 Ｈ Me Me OH 3-OMe ３５ 二重結合 Me Me Me OH 3-OMe ３６ 二重結合 Et Me Me OH 3-OMe ３７ 二重結合 Ｈ Et Et OH 3-OMe ３８ 二重結合 Me Et Et OH 3-OMe ３９ 二重結合 Ｈ Pr Pr OH Ｈ ４０ 二重結合 Me Pr Pr OH Ｈ ４１ 二重結合 Ｈ Me Me OBoc Ｈ ４２ 二重結合 Ｈ Et Et OBoc Ｈ ４３ 二重結合 Ｈ Ph Ｈ OBoc Ｈ ４４ 二重結合 Ｈ Me Me OMe 3-OBoc ４５ 二重結合 Ｈ Et Et OMe 3-OBoc ４６ 二重結合 Ｈ Me Me OBoc 3-OMe ４７ 二重結合 Ｈ Et Et OBoc 3-OMe ４８ 二重結合 Me Me Me OBoc Ｈ ４９ 二重結合 Ｈ Me Me OEoc Ｈ ５０ 二重結合 Ｈ Me Me OEoe Ｈ ５１ 二重結合 Ｈ Me Me OAc Ｈ ５２ 二重結合 Ｈ Et Et OAc Ｈ ５３ 二重結合 Ｈ Ph Ｈ OAc Ｈ ５４ 二重結合 Ｈ Me Me OMe 3-OAc ５５ 二重結合 Ｈ Et Et OMe 3-OAc ５６ 二重結合 Ｈ Me Me OAc 3-OMe ５７ 二重結合 Ｈ Et Et OAc 3-OMe ５８ 二重結合 Me Me Me OAc Ｈ ５９ 単結合 Ｈ Me Me OBoc Ｈ ６０ 単結合 Me Me Me OBoc Ｈ ６１ 単結合 Ｈ Me Me OAc Ｈ ６２ 単結合 Me Me Me OAc Ｈ ６３ 単結合 Ｈ Me Me OMe 3-OBoc ６４ 単結合 Me Me Me OMe 3-OBoc ６５ 単結合 Ｈ Me Me OMe 3-OAc ６６ 単結合 Me Me Me OMe 3-OAc ６７ 二重結合 Ｈ Me Me OCONHPh Ｈ ６８ 二重結合 Ｈ Me Me OEtc Ｈ ６９ 二重結合 Ｈ Me Me OMcm Ｈ ７０ 二重結合 Me Me Me OEtc Ｈ ──────────────────────────────────── 上記例示化合物のうち、好適な化合物としては、１，
２，３，４，５，６，９，１２，１４，１７，１９，２
１，２２，２３，２４，２５，２６，２９，３２，３
４，３７，３９，４１，４２，４３，４４，４６，４
７，４８，５１，５３，５５，５６，５８，５９，６
０，６１，６３，６５，６７，６８，６９及び７０の化
合物を挙げることができる。

【００２６】更に、好適な化合物としては、１，６，
９，１４，２１，２４，２６，２９，３２，３４，４
１，４４，４８，５１，５３，５６，５８，５９，６１
及び６５の化合物を挙げることができる。

【００２７】本願発明の化合物（Ｉ）は、次に示す方法
によって製造することができる。

【００２８】

【化５】

【００２９】

【化６】

【００３０】

【化７】

【００３１】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
及び点線を含む結合は、前記と同意義を示し、Ｒ^1'は、
水素原子を除いた前記Ｒ¹ と同意義を示し、Ｘは、脱離
基を示し、通常、求核残基として脱離する基であれば特
に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のような
ハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハ
ロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオ
キシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタ
フルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級
アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキ
シ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ニトロベンゼンス
ルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を
挙げることができ、更に好適には、ハロゲン原子であ
る。

【００３２】Ａ法は、カルボン酸誘導体（ＩＩ）とアミ
ン誘導体（ＩＩＩ）を縮合させ、目的化合物（Ｉ）を製
造する方法である。ＳｔｅｐＡ１は、カルボン酸化合物
（ＩＩ）又はその反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）を用
いて、アミド化合物を製造した後、所望により、（１）
Ｒ⁴ 及び／又はＲ⁵ が保護された水酸基を示す場合に、
該保護基の除去、及び／又は（２）Ｒ⁴ 及び／又はＲ⁵
が水酸基を示す場合に、該基の保護化をして、本発明の
化合物（Ｉ）を製造する工程で、主工程は、ペプチド合
成法における常法、例えば、アジド法、活性エステル
法、混合酸無水物法又は縮合法によって行われる。

【００３３】上記方法において、アジド法は、カルボン
酸化合物（ＩＩ）又はそのエステル体をヒドラジンと、
不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、室温
付近で反応させ、次いで製造されたアミノ酸ヒドラジド
を亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に変換した
後、アミン化合物（ＩＩＩ）と処理することにより行わ
れる。使用される亜硝酸化合物としては、例えば、亜硝
酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸
イソアミルのような亜硝酸アルキルをあげることができ
る。反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ、使用さ
れる溶剤としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンの
ようなピロリドン類をあげることができる。又、本方法
の２つの工程は、通常１つの反応液中で行われ、反応温
度は、前段が−５０℃乃至０℃、後段が−１０℃乃至１
０℃であり、又、反応に要する時間は、前段が５分間乃
至１時間、後段が１０時間乃至５日間である。

【００３４】活性エステル法は、カルボン酸化合物（Ｉ
Ｉ）を活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製
造した後、アミン化合物（ＩＩＩ）と反応させることに
よって行われる。両反応は、好適には、不活性溶剤中で
行われ、使用される溶剤としては、例えば、メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類、アセトニトリルのようなニトリル類をあげることが
できる。使用される活性エステル化剤としては、例え
ば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ
化合物又はジピリジルジスルフィドのようなジスルフィ
ド化合物をあげることができ、活性エステル化反応は、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾールまたはトリフェニルホスフィンのような縮合剤の
存在下に好適に行われる。反応温度は、活性エステル化
反応では、−１０℃乃至１００℃であり、カルボン酸化
合物（ＩＩ）の活性エステル誘導体とアミン化合物（Ｉ
ＩＩ）との反応では室温付近であり、反応に要する時間
は両反応ともに３０分乃至８０時間である。

【００３５】混合酸無水物法は、カルボン酸化合物（Ｉ
Ｉ）の混合酸無水物を製造した後、アミン化合物（ＩＩ
Ｉ）と反応させることにより行われる。混合酸無水物を
製造する反応は、不活性溶剤（例えば、前記のハロゲン
化炭化水素類、アミド類、エーテル類）中、混合酸無水
物化剤、例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブ
チルのような炭酸低級（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルハライ
ド、ピバロイルクロリドのような低級アルカノイルハラ
イド又はジエチルシアノリン酸、ジフェニルシアノリン
酸のような低級アルキル若しくはジアリールシアノリン
酸等と化合物（ＩＩ）を反応させることにより達成され
る。反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応
温度は、−１０℃乃至５０℃であり、反応に要する時間
は３０分間乃至２０時間である。混合酸無水物とアミン
（ＩＩＩ）の反応は、好適には不活性溶剤（例えば、前
記のアミド類、エーテル類）中、前記の有機アミンの存
在下に行われ、反応温度は０℃乃至８０℃であり、反応
に要する時間は１時間乃至２４時間である。また、本反
応は、カルボン酸化合物（ＩＩ）、アミン化合物（ＩＩ
Ｉ）及び混合酸無水物化剤の存在下にも行われる。

【００３６】縮合法は、カルボン酸化合物（ＩＩ）とア
ミン化合物（ＩＩＩ）をジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミジゾール、１−メチル−２−クロ
ロ−ピリジニウムヨージド−トリエチルアミンのような
縮合剤の存在下、直接反応することによって行われる。
本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同様に行
われる。

【００３７】本工程の所望の工程である、水酸基の保護
基の除去工程は、保護基の種類によって異なるが、一般
にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様
に実施される。

【００３８】水酸基の保護基として、シリル基を使用し
た場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗
化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのよう
な弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、
酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のよう
な有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより
除去できる。尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。使用される溶媒
としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチル
エ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；水；酢
酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることが
できる。反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、
通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３０
℃）で、１乃至２４時間実施される。

【００３９】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。接触還元による除去におい
て使用される溶媒としては、本反応に関与しないもので
あれば特に限定はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イ
ソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル
類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化
水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル
類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸の
ような脂肪酸類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であ
り、更に好適には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−
ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との
混合溶媒、又は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。

【００４０】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。圧力は、特に限定はない
が、通常１乃至１０気圧で行なわれる。反応温度及び反
応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異な
るが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至
７０℃）、５分乃至４８時間（好適には、１時間乃至２
４時間）である。

【００４１】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機
溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチ
レンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル
類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類を挙げることができる。使用される酸化剤とし
ては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はない
が、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、ア
ンモニウムセリウムナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ
-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種
類等により異なるが、通常、０乃至１５０℃で、１０分
乃至２４時間実施される。

【００４２】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。

【００４３】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのようなア
ルキルシリルハライド類を用いても除去することができ
る。使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適には、アセトニトリル
のようなニトリル類、メチレンクロリド、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が
使用される。反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。

【００４４】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。

【００４５】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。

【００４６】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メ
タノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。使用され
る溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるもの
であれば特に限定はなく、水；メタノ−ル、エタノ−
ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類等の有機溶媒
又は水と上記有機溶媒との混合溶媒が好適である。反応
温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び使用される塩
基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制する
ために、通常は０乃至１５０℃で、1 乃至１０時間実施
される。

【００４７】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。使用される
酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸とし
て使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、
塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：三
弗化ホウ素のようなルイス酸であるが、ダウエックス５
０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用すること
ができる。使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はな
いが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石
油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチ
ルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−
ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、
n-ブタノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソア
ミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、
オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソル
ブ、のようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘ
キサノンのようなケトン類；水、又は、これらの混合溶
媒が好適であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素
類、エステル類又はエ−テル類である。反応温度及び反
応時間は、出発物質、溶媒及び使用される酸の種類・濃
度等により異なるが、通常は−１０乃至１００℃（好適
には、−５乃至５０℃）で、５分乃至４８時間（好適に
は、３０分乃至１０時間）である。

【００４８】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。

【００４９】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオク
タジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。

【００５０】本工程の所望の工程である、水酸基の保護
化の工程は、以下の方法により実施される。

【００５１】＜方法１＞一般式 Ｒ^4'−Ｘを有する化合
物、又は、一般式 Ｒ^4'−Ｏ−Ｒ^4'を有する化合物（Ｒ
^4'がアシル基の場合）［上記式中、Ｘは、前記と同意義
を示し、Ｒ^4'は、Ｒ⁴ の定義における水酸基の保護基を
示す。］の１乃至４当量（好適には、２乃至３当量）
と、化合物とを、溶媒中、塩基の存在又は非存在下に、
反応させる方法＜方法２＞ 一般式 Ｒ^4'−ＯＨ を有する化合物（Ｒ^4'
がアシル基の場合）［上記式中、Ｒ^4'は、前記と同意義
を示す。］と、化合物とを、溶媒中、「エステル化剤」
及び触媒量の塩基の存在下に、反応させる方法 使用される「エステル化剤」としては、縮合剤；クロロ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチルのようなハロゲン化蟻酸
エステル；シアノ燐酸ジエチルのようなシアノ燐酸ジエ
ステルを挙げることができ、斯かる「縮合剤」として
は、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒド
ロキシ誘導体；２，２’−ジピリジルジサルファイドの
ようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシン
イミジルカ−ボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，
Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホス
フィニッククロライドのようなホスフィニッククロライ
ド化合物類；Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレー
ト（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジフタールイミドオキザレー
ト（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシ
ンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１’−ビス
（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、
１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキ
ザレート（ＢＣＴＯ）、１，１’−ビス（６−トリフル
オロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢ
Ｏ）のようなオキザレート誘導体；トリフェニルホスフ
ィンのようなトリアリールホスフィン類、アゾジカルボ
ン酸ジエチル−トリフェニルホスフィンのようなアゾジ
カルボン酸ジ低級アルキル−トリアリールホスフィン類
等のトリアリールホスフィン類；Ｎ−エチル−５−フェ
ニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのような
Ｎ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−
３’−スルホナート類；Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）のようなＮ’，Ｎ’−ジシク
ロアルキルカルボジイミド類、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＰ
Ｃ）等のカルボジイミド誘導体；ジ−２−ピリジルジセ
レニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；ｐ−ニ
トロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリール
スルホニルトリアゾリド類；２−クロル−１−メチルピ
リジニウム ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級ア
ルキルピリジニウム ハライド類；ジフェニルホスホリ
ルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルア
ジド類；１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール
誘導体；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
Ｔ）のようなベンゾトリアゾール誘導体；Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
（ＨＯＮＢ）のようなジカルボキシイミド誘導体を挙げ
ることができるが、好適には、ジアリールホスホリルア
ジド類である。

【００５２】＜方法３＞一般式 Ｒ^4'−ＯＨ を有する
化合物（Ｒ^4'がアシル基の場合）［上記式中、Ｒ^4'は、
前記と同意義を示す。］と、化合物とを、溶媒中で、塩
化燐酸ジエチルのようなハロゲン化燐酸ジアルキルエス
テル類及び塩基の存在下に、反応させる方法＜方法４＞ 塩基の存在下に、対応するイソシアナートと
反応させ、置換されたカルバモイル基で保護する方法 のいずれかの方法に準じて実施される。

【００５３】＜方法１＞において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。＜方法１＞に
おいて使用される塩基としては、通常の反応において塩
基として使用されるものであれば、特に限定はないが、
好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジ
ン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（tert−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができる。尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンは、他の
塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもでき、又、
反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリ
ドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ−１８−
クラウン−６のようなクラウンエーテル類等を添加する
こともできる。反応温度は、通常、−２０℃乃至使用す
る溶媒の還流温度で行なわれるが、好適には、０℃乃至
使用する溶媒の還流温度である。反応時間は、主に反応
温度、原料化合物、使用される塩基又は使用される溶媒
の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３日間で
あり、好適には、１時間乃至６時間である。

【００５４】一般式 Ｒ^4'−Ｘを有する化合物の具体例
としては、例えば、アセチルクロライド、プロピオニル
クロライド、ブチリルブロマイド、バレリルクロライ
ド、ヘキサノイルクロライドのような脂肪族アシルハラ
イド；メトキシカルボニルクロライド、メトキシカルボ
ニルブロマイド、エトキシカルボニルクロライド、プロ
ポキシカルボニルクロライド、ブトキシカルボニルクロ
ライド、ヘキシルオキシカルボニルクロライドのような
低級アルコキシカルボニルハライド又はベンゾイルクロ
ライド、ベンゾイルブロマイド、ナフトイルクロライド
のようなアリールカルボニルハライドのようなアシルハ
ライド類、ピバロイルオキシメチルクロライド、１−
（ピバロイルオキシ）エチルクロライド、メトキシカル
ボニルメチルブロマイド、エトキシカルボニルメチルブ
ロマイドのようなアルキルハライド類を挙げることがで
きる。

【００５５】一般式 Ｒ^6'−Ｏ−Ｒ^6'を有する化合物の
具体例としては、例えば、ギ酸と酢酸のような混合酸無
水物、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水バレリル酸、
無水ヘキサン酸のような脂肪族カルボン酸無水物を挙げ
ることができる。

【００５６】＜方法２＞において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。＜方法２＞に
おいて使用される塩基としては、上記＜方法１＞におい
て記載したのと同様の塩基を使用することができる。反
応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわれるが、好適に
は、０℃乃至室温である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によっ
て異なるが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、
３０分間乃至１日間である。

【００５７】＜方法３＞において使用される溶媒として
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプ
タンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類を挙げることができる。＜方法３＞に
おいて使用される塩基としては、上記＜方法１＞におい
て記載したのと同様の塩基を使用することができる。反
応温度は、０℃乃至使用される溶媒の還流温度で行なわ
れるが、好適には、室温乃至５０℃である。反応時間
は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至３
日間で、好適には、３０分間乃至１日間である。

【００５８】低級アルキル化の場合には、例えば、ジメ
チル硫酸、ジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸を反応
させることにより行われる。使用される塩基は、好適に
は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ムのようなアルカリ金属水素化物である。反応温度は０
乃至120 ℃（好適には、２０乃至８０℃）であり、反応
時間は１乃至２４時間（好適には、１乃至１６時間）で
ある。＜方法４＞において使用される溶媒としては、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエス
テル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テ
ル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることが
できる。＜方法４＞において使用される塩基としては、
通常の反応において塩基として使用されるものであれ
ば、特に限定はないが、好適には、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属
水素化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリ
ウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類又はブチルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメ
チルシリル）アミドのような有機金属塩基類を挙げるこ
とができる。反応温度は、０℃乃至１００℃で行なわれ
るが、好適には、室温乃至５０℃である。反応時間は、
主に、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される
溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間乃至１日
間で、好適には、３０分間乃至５時間である。

【００５９】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、
有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、
シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系の
フロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグ
ラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア
社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド
・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社
製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー
等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを
使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シ
リカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法
（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を
適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分
離、精製することができる。

【００６０】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【００６１】Ｂ法は、化合物（Ｉ）において、Ｒ¹ が水
素原子である化合物（Ｉａ）をアルキル化して、化合物
（Ｉ）において、Ｒ¹ が低級アルキル基である化合物
（Ｉｂ）を製造する方法である。

【００６２】ＳｔｅｐＢ１は、化合物（Ｉｂ）を製造す
る工程で、不活性溶剤中、好適には、塩基の存在下、化
合物（Ｉａ）と化合物（ＩＶ）を反応させ、所望によ
り、（１）Ｒ⁴ 及び／又はＲ⁵ が保護された水酸基を示
す場合に、該保護基の除去、及び／又は（２）Ｒ⁴ 及び
／又はＲ⁵ が水酸基を示す場合に、該基の保護化を、Ｓ
ｔｅｐＡ１の所望の工程に従って行うことによって行わ
れる。使用される塩基は、例えば、水素化ナトリウム、
水素化カリウムのような水素化アルカリ金属物、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert
−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキド、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸
化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩であり、好適には、アルカリ
金属水素化物である。使用される不活性溶剤は、反応に
関与しなければ特に限定されないが、例えば、エーテ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドのようなアミド
類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又は
これら溶剤の混合物であり、好適には、アミド類であ
る。反応温度は、通常−５０℃乃至１５０℃（好適に
は、−１０℃乃至１００℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、３０分間乃至２４時
間（好適には、１時間乃至１０時間）である。

【００６３】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過に
より除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、
有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、
シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系の
フロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグ
ラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア
社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド
・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社
製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー
等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを
使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シ
リカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法
（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を
適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分
離、精製することができる。

【００６４】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【００６５】Ｃ法は、１，２位の結合が単結合である化
合物（Ｉｃ）を脱水素させ、１，２位に二重結合を導入
して、化合物（Ｉｄ）を製造し、所望により、（１）Ｒ
⁴ 及び／又はＲ⁵ が保護された水酸基を示す場合に、該
保護基の除去、及び／又は（２）Ｒ⁴ 及び／又はＲ⁵ が
水酸基を示す場合に、該基の保護化を、ＳｔｅｐＡ１の
所望の工程に従って行う方法で、主工程は、以下の４つ
の方法によって達成される。

【００６６】（１）２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−ｐ−ベンゾキノンによる脱水素法 化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）と２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを、不活性溶剤
中、シリル化剤の存在下、反応させることにより製造さ
れる。使用されるシリル化剤は、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（ト
リエチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリプ
ロピルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリブチ
ルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリ
エチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビ
ス（トリプロピルシリル）トリフルオロアセトアミド、
Ｎ，Ｏ−ビス（トリブチルシリル）トリフルオロアセト
アミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ペンタフル
オロプロピオニルアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリエチルシ
リル）ペンタフルオロプロピオニルアミド、Ｎ，Ｏ−ビ
ス（トリプロピルシリル）ペンタフルオロプロピオニル
アミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリブチルシリル）ペンタフル
オロプロピオニルアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）トリクロロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリエ
チルシリル）トリクロロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス
（トリプロピルシリル）トリクロロアセトアミド、Ｎ，
Ｏ−ビス（トリブチルシリル）トリクロロアセトアミド
のようなビス［トリ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）シリル］脂
肪酸アミドであり、好適には、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス
（トリエチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ペンフルオロプロピオニ
ルアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリエチルシリル）ペンタフ
ルオロプロピオニルアミドであり、更に好適には、Ｎ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリエチルシリル）トリフルオロア
セトアミドである。使用される不活性溶剤は、反応に関
与しなければ特に限定されず、例えば、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
のような炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類であり、
好適には、エーテル類である。反応温度は、シリル化剤
の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃（好
適には、室温乃至１２０℃）であり、反応時間は、１時
間乃至２４時間（好適には、３時間乃至２０時間）であ
る。

【００６７】（２）ベンゼンセレン酸無水物による脱水
素法 化合物（Ｉｄ）は、不活性溶剤中、化合物（Ｉｃ）をベ
ンゼンセレン酸無水物と反応させることによって製造さ
れる。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ
特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド
類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であ
り、好適には、芳香族炭化水素類である。反応温度は、
原料化合物等により異なるが、通常、５０℃乃至２５０
℃（好適には、１００℃乃至２００℃）であり、反応時
間は、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１０
時間）である。

【００６８】（３）脱スルフィン酸法 化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）を スルフェニル化、 酸化、 加熱 することによって達成される。 化合物（Ｉｃ）のスルフェニル化 本反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（Ｉ
ｃ）をジアリールジスルフィドと反応させることによっ
て行われる。使用されるジアリールジスルフィドは、例
えば、ジフェニルジスルフィド、ジトリルジスルフィ
ド、ジ−ｐ−クロロフェニルジスルフィド、ジ−ｐ−メ
トキシフェニルジスルフィド、ジナフチルジスルフィド
であり、好適には、ジフェニルジスルフィドである。使
用される塩基は、例えば、ジイソプロピルリチウムアミ
ド、ジシクロヘキシルリチウムアミド、イソプロピルシ
クロヘキシルリチウムアミドのようなジアルキルリチウ
ムアミド類であり、好適には、ジイソプロピルリチウム
アミドである。使用される不活性溶剤は、反応に関与し
なければ特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンの
ような炭化水素類であり、好適には、エーテル類であ
る。反応温度は、原料化合物等により異なるが、通常、
−７８℃乃至５０℃（好適には、−３０℃乃至室温）で
あり、反応時間は、１時間乃至２４時間（好適には、３
時間乃至２０時間）である。

【００６９】 スルフィドの酸化 で得られたスルフィド体を、不活性溶剤中、酸化剤と
反応させることによって、スルフィニル体が製造され
る。使用される酸化剤は、例えば、過酢酸、過安息香
酸、過トルエン酸、ｍ−クロロ過安息香酸のような過
酸、過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウム、過臭素酸
ナトリウム、過ヨード酸リチウム、過ヨード酸ナトリウ
ム、過ヨード酸カリウムのようなアルカリ金属過ハロゲ
ン酸であり、好適には、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息
香酸、過ヨード酸ナトリウム、過ヨード酸カリウムであ
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特
に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノールのようなアルコール類、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンの
ような炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類であり、好適
には、アルコール類である。反応温度は、酸化剤等によ
り異なるが、通常、−２０℃乃至５０℃（好適には、０
℃乃至室温）であり、反応時間は、１時間乃至２４時間
（好適には、３時間乃至２０時間）である。

【００７０】 脱スルフィン酸 本反応は、で得られたスルフィニル体を、不活性溶剤
中、有機塩基の存在下、加熱することによって行われ
る。使用される有機塩基は、（４）で後述するものと
同様である。使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類であり、好適には、芳香族炭化水素類である。反応温
度は、通常、５０℃乃至２５０℃（好適には、１００℃
乃至２００℃）であり、反応時間は、１時間乃至２４時
間（好適には、３時間乃至２０時間）である。

【００７１】（４）脱臭化水素酸法 化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）を オキザリル化、 臭素化、 脱オキザリル酸反応、 脱臭化水素酸反応 を行うことによって製造される。 オキザリル化 本反応は、不活性溶剤中、有機塩基の存在下、化合物
（Ｉｃ）をオキザリルハライドと反応させることによっ
て行われる。使用されるオキザリルハライドは、例え
ば、オキザリルクロリド、オキザリルブロミドであり、
好適には、オキザリルクロリドである。使用される有機
塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり、好適に
は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピ
リジンである。使用される不活性溶剤は、反応に関与し
なければ特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンの
ような炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類であり、好適
には、エーテル類である。反応温度は、原料化合物等に
より異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃（好適に
は、０℃乃至室温）であり、反応時間は、３０分間乃至
１０時間（好適には、１時間乃至５時間）である。

【００７２】 臭素化 本反応は、で得られた化合物を、不活性溶剤中、臭素
と反応させることにより行われる。使用される不活性溶
剤は、反応に関与しなければ特に制限されず、例えば、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
シクロヘキサンのような炭化水素類、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であ
る。反応温度は、原料化合物等により異なるが、通常、
−２０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至室温）であ
り、反応時間は、３０分間乃至２４時間（好適には、１
時間乃至１０時間）である。

【００７３】 脱オキザリル酸 本反応は、不活性溶剤中、で得られた化合物をエチレ
ンジアミンと反応させることにより行われる。使用され
る不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に制限され
ず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類、メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハ
ロゲン化炭化水素類であり、好適には、エーテル類であ
る。反応温度は、原料化合物等により異なるが、通常、
０℃乃至２００℃（好適には、室温乃至１００℃）であ
り、反応時間は、３０分間乃至２４時間（好適には、１
時間乃至１０時間）である。

【００７４】 脱臭化水素酸 本反応は、不活性溶剤中、で得られた化合物を有機塩
基と反応させることによって行われる。使用される有機
塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であり、好適に
は、ＤＢＮ，ＤＢＵである。使用される不活性溶剤は、
反応に関与しなければ特に制限されず、例えば、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロ
ヘキサンのような炭化水素類、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類で
あり、好適には、エーテル類、炭化水素類である。反応
温度は、原料化合物等により異なるが、通常、−２０℃
乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反
応時間は、３０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃
至５時間）である。

【００７５】各方法の各工程の反応終了後、それぞれの
目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取され
る。

【００７６】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば
再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に
慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、
マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体
を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデッ
クスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライト
ＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤ
イオンＨＰ−２０（三菱化成社製）ような担体を用いた
分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用す
る方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シ
リカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆
相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体ク
ロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離
剤で溶出することによって分離、精製することができ
る。

【００７７】尚、異性体を分離する必要がある場合に
は、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後
の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうこと
ができる。

【００７８】なお、原料化合物（ＩＩ）は、公知である
か公知の方法に従って製造される［例えば、J. Med, Ch
em., 27, 1690(1984);J. Med. Chem., 29, 2298(1986)
］。

【００７９】又、化合物（ＩＩＩ）は、公知であるか公
知の方法（例えば、 特開平第５−３２６９３号公報； Synthesis, 593 (1976); J.Org.Chem., 36, 305(1971); Angew.Chem., 82, 138(1970); Synthesis, 24(1978); Synthetic Commun., 18, 777(1988); Snythetic Commun., 18, 783(1988); Organic Reaction, 3, 337(1946); Org.Synthesis, 51, 48(1971); Tetrahedron, 30, 2151(1974); J.Org.Chem., 37,188(1972) ］ に従って製造され、例えば、本願発明の原料化合物（Ｉ
Ｘ）は、Ｄ法に従って製造される。

【００８０】

【化８】

【００８１】上記式中、Ｒ⁵ は、前記と同意義を示し、
Ｒ⁶ は、Ｒ³ と同様の基又は保護された水酸基を示し、
Ｒ^6'は、Ｒ⁶ がＲ³ と同様の基を示す場合には、Ｒ⁶ と
同意義を示し、Ｒ⁶ が保護された水酸基を示す場合に
は、Ｒ² と同意義を示す。

【００８２】Ｒ⁷ は、Ｒ⁴ の定義における水酸基の保護
基と同様の基を示す。

【００８３】ＳｔｅｐＤ１は、化合物（Ｖ）の水酸基を
保護基Ｒ⁷ で保護し、化合物（ＶＩ）を製造する工程で
あり、ＳｔｅｐＡ１の所望の工程に従って行われる。

【００８４】ＳｔｅｐＤ２は、化合物（ＶＩ）のカルボ
ニル基に対して、グリニヤール反応を行い、水酸基を有
する化合物（ＶＩＩ）を、常法に従って、製造する工程
である。

【００８５】ＳｔｅｐＤ３は、化合物（ＶＩＩ）の水酸
基をアジド基に変換し、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する
工程で、常法に従い、例えば、ナトリウムアジドのよう
なアジ化金属塩とトリフルオロ酢酸のような酸を使用し
て行う。

【００８６】ＳｔｅｐＤ４は、化合物（ＶＩＩＩ）のア
ジド基を接触還元により、アミノ基に変換して、化合物
（ＩＸ）を製造する工程であり、常法に従って、例え
ば、酸化白金のような触媒を使用することによって達成
される。

【００８７】

【発明の効果】本発明の新規なアザステロイド類は、優
れたテストステロン５α−リダクターゼ阻害活性を有
し、毒性も弱いため、前立腺肥大症の予防、治療剤とし
て有用である。本発明の化合物（Ｉ）の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤
は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯
臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その
使用量は症状、年齢等により異なるが、１日０．５〜５
００ｍｇを成人に対して、１日１回又は数回に分けて投
与することができる。

【００８８】次に実施例、参考例及び試験例をあげて、
本発明をさらに具体的に説明する。

【００８９】

【実施例１】Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−３−オキソ−４ −アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド Ｎ−｛１−〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カル
ボキサミド４．８ｇの塩化メチレン溶液４０mlに、室温
で、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラ
ヒドロフラン溶液１０mlを室温でゆっくり滴下した後、
室温で３０分間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈
し、１規定塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーで精製（溶出溶剤：アセトン／塩化メチレン＝10/90
から50/50 ）し、３．８３ｇの目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ： 3305, 2936,
1672, 1593, 1516, 1450, 1225, 1175, 833, 815 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.68(3H,s),
0.98(3H,s), 0.95-2.20(16H,m), 1.67(3H,s), 1.69(3H,
s), 3.33(1H,t,J=8Hz), 5.38(1H,br.s), 5.58(1H,br.
s), 5.82(1H,d,J=10Hz)、 6.65(2H,d,J=9Hz), 6.79(1H,
d,J=10Hz), 7.20(2H,d,J=9Hz)

【００９０】

【実施例２】Ｎ−〔１−（４−アセトキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド１００mgのピリジン
溶液２mlに、無水酢酸５００μl を室温で加えて、一夜
攪拌した。反応液に水１０mlを加えて、１０分間攪拌し
た後、沈殿を濾過した。得られた固形物を減圧下十分に
乾燥して１１０mgの目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ： 3327, 2937,
1766, 1676, 1508, 1367, 1202 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.68(3H,s),
0.98(3H,s), 0.95-2.45(16H,m), 1.69(3H,s), 1.72(3H,
s), 2.29(3H,s), 3.34(1H,t,J=8Hz), 5.52(1H,br.s),
5.73(1H,br.s), 5.84(1H,d,J=10Hz), 6.82(1H,d,J=10H
z), 7.05(2H,d,J=9Hz), 7.41(2H,d,J=9Hz)

【００９１】

【実施例３】Ｎ−｛１−〔４−（エトキシカルボニルオキシ）フェニ
ル〕−１−メチルエチル｝−３−オキソ−４−アザ−５
α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド２００mgの塩化メチ
レン溶液１０mlに、０℃で、トリエチルアミン２００μ
l 及びクロロギ酸エチル１５０μl を順次加え、その
後、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加えて、塩
化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を１規定塩酸及び
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗生成物を１０ｇのシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶
剤：アセトン／塩化メチレン＝5/95から30/70 ）し、２
１０mgの目的化合物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ： 3330, 2937,
1762, 1676, 1601, 1509, 1252, 1218 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.68(3H,s),
0.98(3H,s), 0.95-2.50(16H,m), 1.39(3H,t,J=7Hz), 1.
69(3H,s), 1.72(3H,s), 3.35(1H,t,J=8Hz), 4.31(2H,q,
J=7Hz), 5.52(1H,br.s), 5.85(1H,d,J=10Hz), 5.90(1H,
br.s), 6.85(1H,d,J=10Hz), 7.14(2H,d,J=9Hz), 7.41(2
H,d,J=9Hz)

【００９２】

【実施例４】Ｎ−｛１−〔４−（Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）
フェニル〕−１−メチルエチル｝−３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキ
サミド Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド１００mgの塩化メチ
レン溶液１０mlに、室温で、トリエチルアミン２００μ
l 及びフェニルイソシアナート１００μl を順次加え
て、一夜攪拌した。反応液に水を加えて、塩化メチレン
で抽出し、塩化メチレン層を、１規定塩酸及び飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られた粗生成物を１０ｇのシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶剤：ア
セトン／塩化メチレン＝5/95から30/70 ）し、６９mgの
目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ： 3303, 2936,
1738, 1675, 1601, 1549, 1500, 1446, 1323, 1230, 1
168 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.65(3H,s),
0.97(3H,s), 0.95-2.30(16H,m), 1.66(3H,s), 1.69(3H,
s), 3.33(1H,t,J=8Hz), 5.52(1H,br.s), 5.63(1H,br.
s), 5.84(1H,d,J=10Hz), 6.81(1H,d,J=10Hz), 7.01(2H,
d,J=9Hz), 7.08-7.53(7H,m), 10.73(2H,br.s)

【００９３】

【実施例５】Ｎ−｛１−〔４−（ピバロイルオキシメチルオキシ）フ
ェニル〕−１−メチルエチル｝−３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサ
ミド Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド２００mgの無水ジメ
チルホルムアミド溶液１０mlに、５５％水素化ナトリウ
ム４０mgを加え、５０℃で３０分間攪拌した。これに、
ピバル酸ヨードメチル２００μl を加えて、更に５０℃
で３時間攪拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
粗生成物を、２０ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィーで精製（溶出溶剤：アセトン／塩化メチレ
ン＝5/95から30/70 ）し、４９mgの目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ： 2971, 2936,
1748, 1675, 1602, 1512, 1230, 1125 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.67(3H,s),
0.98(3H,s), 0.90-2.20(16H,m), 1.21(9H,s), 1.69(3H,
s), 1.70(3H,s), 3.34(1H,t,J=8Hz), 5.51(2H,br.s),
5.74(2H,s), 5.83(1H,d,J=10Hz), 6.81(1H,d,J=10Hz),
6.98(2H,d,J=9Hz),7.34(2H,d,J=9Hz)

【００９４】

【実施例６】Ｎ−｛１−〔４−（メトキシカルボニルメチルオキシ）
フェニル〕−１−メチルエチル｝−３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキ
サミド Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−１７β−カルボキサミドとブロモ酢酸メチル
を用い、実施例５と同様の方法で、収率７８％で目的物
を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ： 2937, 1761,
1675, 1601, 1512, 1210, 1180 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.67(3H,s),
0.98(3H,s), 0.95-2.45(16H,m), 1.68(3H,s), 1.70(3H,
s), 3.35(1H,t,J=8Hz), 3.81(3H,s), 4.62(2H,s), 5.49
(1H,br.s), 5.85(1H,d,J=10Hz), 5.87(1H,br.s), 6.83-
6.88(3H,m), 7.33(2H,d,J=9Hz)

【００９５】

【実施例７】Ｎ−〔１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−１７−カルボン酸及び１−〔４−メトキシ−３−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル〕−１−メ
チルエチルアミンを原料として、参考例５及び実施例１
と同様に反応処理すると、収率７２％で目的化合物が得
られた。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ：3328, 2970,
2937, 1675, 1597, 1508, 1454, 1276, 1254, 1214, 11
36, 817 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.70(3H,s),
0.98(3H,s), 1.00-2.17(16H,m), 1.67(3H,s), 1.69(3H,
s), 3.35(1H,t,J=8Hz), 3.88(3H,s), 5.50(1H,s), 5.79
(1H,br.s), 5.85(1H,d,J=10Hz), 6.80(1H,d,J=9Hz), 6.
84(1H,d,J=10Hz),6.90(1H,d,J=9Hz), 6.98(1H,s)

【００９６】

【実施例８】Ｎ−〔１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル〕−３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−１７−カルボン酸及び１−〔４−（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−メトキシフェニル〕−１−メ
チルエチルアミンを用い、参考例５及び実施例１と同様
に反応処理すると、収率９１％で目的化合物が得られ
た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ：3330, 2970,
2937, 1672, 1599, 1518, 1453, 1383, 1363, 1272, 12
12, 1126, 818 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.70(3H,s),
0.98(3H,s), 1.00-2.19(16H,m), 1.70(3H,s), 1.72(3H,
s), 3.34(1H,dd,J=8,9Hz), 3.89(3H,s), 5.50(1H,s),
5.70(1H,br.s), 5.84(1H,d,J=10Hz), 6.83(1H,d,J=10H
z), 6.89(1H,d,J=10Hz), 6.91(1H,d,J=10Hz), 6.93(1H,
s)

【００９７】

【参考例１】４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸メ
チルエステル ４−ヒドロキシ安息香酸メチル５０ｇとイミダゾール２
８ｇを、無水ジメチルホルムアミド５００mlに溶解し、
tert−ブチルジメチルシリルクロリド５５ｇを加えて、
室温で一夜攪拌した。反応液を水にあけて、エーテルで
抽出し、エーテル層を水で３回洗浄した後、飽和食塩水
で洗浄した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、９４ｇの油状目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(film)：2955, 1723,
1604, 1510, 1272, 1163, 912 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.20(6H,s),
0.96(9H,s), 3.85(3H,s), 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.91(2H,
d,J=9Hz)

【００９８】

【参考例２】２−〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェ
ニル〕−２−プロパノール ４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸メ
チルエステル９４ｇの無水エーテル溶液２００mlを、臭
化メチルマグネシウム９００mmolの無水エーテル溶液８
００mlに０℃で滴下し、滴下後、室温で５時間攪拌し
た。反応液に氷冷下、１０％塩化アンモニウム水溶液５
００mlを加え、エーテルで抽出した。エーテル層を水及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して、９４ｇの油状目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(film)：3373, 2959,
1607, 1511, 1255, 919,841。

【００９９】核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：
0.19(6H,s), 0.98(9H,s), 1.56(6H,s), 6.79(2H,d,J=9H
z), 7.33(2H,d,J=9Hz)

【０１００】

【参考例３】２−アジド−２−〔４−（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）フェニル〕プロパン ２−〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェ
ニル〕−２−プロパノール９４ｇとアジ化ナトリウム４
５ｇのアセトン２００mlとクロロホルム４００mlの混合
溶媒懸濁液に、０℃で１時間かけてトリフルオロ酢酸１
３０mlとクロロホルム２００mlの混合液を滴下した。滴
下後、室温で３時間攪拌した後、大部分の溶媒を減圧下
留去した。残渣を、氷冷下、１０％水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とし、エーテルで３回抽出した。エー
テル層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を５００
ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精
製（溶出溶剤：エーテル／ヘキサン＝1/99から4/96）
し、９４ｇの油状目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(film)：2932, 2105,
1608, 1512, 1259, 918,839 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.20(6H,s),
0.98(9H,s), 1.61(6H,s), 6.81(2H,d,J=9Hz), 7.29(2H,
d,J=9Hz)

【０１０１】

【参考例４】１−〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェ
ニル〕−１−メチルエチルアミン ２−アジド−２−〔４−（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）フェニル〕プロパン４．９ｇのメタノール溶液
１００mlに、酸化白金２００mgを加え、水素雰囲気下、
激しく攪拌した。水素添加終了後、白金触媒を濾別し、
溶媒を減圧留去して４．１８ｇの油状目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(film)：2960, 1606,
1511, 1263, 920, 839,780 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.19(6H,s),
0.98(9H,s), 1.47(6H,s), 1.57(2H,br.s), 6.78(2H,d,J
=9Hz), 7.34(2H,d,J=9Hz)

【０１０２】

【参考例５】Ｎ−｛１−〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−３−オキソ−４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β− カル
ボキサミド ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン
−１７β−カルボン酸１．０ｇ、１−〔４−（tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ）フェニル〕−１−メチルエ
チルアミン１．０ｇ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン３０mg及びトリエチルアミン１．０ｇの無水クロロ
ホルム溶液５０mlに、２，４，６−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロリド１．２ｇを、３０分おきに、
３回に分けて室温で加えた。反応液を室温で一晩攪拌し
た後、塩化メチレンで希釈し、１規定塩酸、炭酸水素ナ
トリウム水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
渣を７０ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製（溶出溶剤：アセトン／塩化メチレン＝5/95
から30/70 ）し、１．１８ｇの目的物を得た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ：2932, 1678,
1511, 1266, 1254, 920,840 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.19(6H,s),
0.68(3H,s), 0.98(12H,s), 0.95-2.25(16H,m), 1.70(3
H,s), 1.71(3H,s), 3.33(1H,t,J=8Hz), 5.36(1H,br.s),
5.46(1H,br.s), 5.81(1H,d,J=9Hz), 6.78(3H,d,J=9H
z), 7.26(2H,d,J=9Hz)

【０１０３】

【参考例６】１−〔４−メトキシ−３−（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）フェニル〕−１−メチルエチルアミン イソバニリン酸エチルエステルを用い、参考例１乃至４
と同様に反応処理すると、収率５４％で目的化合物が得
られた。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ：2959, 2931,
1509, 1271, 1145, 969,877, 859, 840, 812, 783 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.16(6H,s),
1.00(9H,s), 1.48(6H,s), 2.35(2H,br.s), 3.79(3H,s),
6.79(1H,d,J=8Hz), 6.98(1H,d,J=2.3Hz), 7.03(1H,dd,
J=2.3,8Hz)

【０１０４】

【参考例７】１−〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
−メトキシフェニル〕−１−メチルエチルアミン バニリン酸エチルエステルを用い、参考例１乃至４と同
様に反応処理すると、収率５４％で目的化合物が得られ
た。 赤外吸収スペクトル ν_max cm^-1(KBr) ：3362, 2966,
2928, 1516, 1275, 1252, 1133, 896, 838, 826, 814,
782 核磁気共鳴スペクトル δppm (CDCl₃) ：0.15(6H,s),
0.99(9H,s), 1.52(6H,s), 2.65(2H,br.s), 3.82(3H,s),
6.77(1H,d,J=8Hz), 6.90(1H,dd,J=2.2,8Hz), 7.06(1H,
d,J=2.2Hz)

【０１０５】

【試験例１】(1) ラット前立腺からの５α−リダクターゼの調製 成熟雄ラット（３５０〜４００ｇ：Sprague-Dawley）の
前立腺腹葉をはさみで小片に細切後、組織の約３倍量の
緩衝液〔0.33Ｍシュクロース、１ｍＭジチオスレイトー
ル、５０μＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホ
スフェート−還元体(NADPH),0.001 ％フェニルメチルス
ルホニルフルオライド(PMSF)を含む２０ｍＭリン酸カリ
ウム緩衝液（pH7.4)を加え、まずポリトロン(KINEMATIC
A,GmbH)で、ついでテフロン・ガラスホモゲナイザーで
ホモゲナイズした。ホモゲナイズした前立腺組織懸濁液
を遠心分離（140000×ｇ, ６０分間）し、沈渣に組織の
約３倍量の上記緩衝液を加えて懸濁し、再び遠心分離
（140000×ｇ, ６０分間）して、洗浄した。この沈渣を
ラット５α−リダクターゼとし、上記緩衝液を加えて蛋
白質量を３０〜４０mg／mlに調製後、−８０℃で凍結保
存した。なお蛋白質量の測定には、バイオ−ラド蛋白分
析法(Bio-Rad Protein Assay) を用い、蛋白標準品とし
てブロビンγ−グロブリン(Cohn Fraction II,Sigma)を
用いた。(2) ラットの５α−リダクターゼ阻害試験 ラットの５α−リダクターゼ（蛋白質量 １mg），１μ
Ｍ〔¹⁴Ｃ〕テストステロン、１ｍＭジチオスレイトー
ル、５００μＭ NADPHを含む４０ｍＭリン酸カリウム緩
衝液（pH6.5)0.5ml にジメチルスルホキシドまたはエタ
ノールに溶解した検体５μｌ（試験化合物の最終濃度：
１０^-8Ｍ）を加えて、３７℃で１５- ３０分間インキュ
ベーションした。なお、対照群には溶媒のみを加えた。
その後、テストステロン、５α−ジヒドロテストステロ
ン、アンドロステンダイオン各々１０μｇを含む酢酸エ
チル２mlを加えて反応を停止し、遠心分離（1400×ｇ,
５分間）した後、酢酸エチル分画を別の試験管に移し、
窒素ガス噴霧下で蒸発乾固した。ステロイドを酢酸エチ
ル４０μｌ中に溶解し、薄層クロマトプレート(LK5DFsi
lica plate, Whatman) にスポットし、酢酸エチル：シ
クロヘキサン（１：１）混合液にて室温で２度展開し
た。ステロイド分画は紫外線および１％硫酸セシウム・
１０％硫酸水溶液を用いての加熱染色により同定した。
薄層クロマトプレート上の放射活性はバイオ・イメージ
アナライザー（富士写真フィルム（株））を用いて測定
した。酵素活性は、加えた〔¹⁴Ｃ〕テストステロンのう
ち〔¹⁴Ｃ〕５α−ジヒドロテストステロンとなった割合
（変換率（％））で表示した。また検体のラット５α−
リダクターゼ阻害活性は、次式を用いて求めた。 ラットの５α−リダクターゼ阻害活性＝（検体添加群の
変換率）／（対照群の変換率）×100(％) その結果、本願発明化合物は、良好な、５α−リダクタ
ーゼ阻害活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 掘越 大能 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 浜田 孝和 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 池田 敏彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ は、水素原子又は低級アルキル基を示し、 Ｒ² は、水素原子又は低級アルキル基を示し、 Ｒ³ は、低級アルキル基又はアリール基を示し、 Ｒ⁴ は、水酸基又は保護された水酸基を示し、 Ｒ⁵ は、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、カルバ
   モイルオキシ基、置換されたカルバモイルオキシ基又は
   保護された水酸基を示し、 点線を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。］を有
   するアザステロイド類及びそれらの薬理上許容される
   塩。
2. 【請求項２】請求項１において、Ｒ¹ が水素原子であ
   る、アザステロイド類及びそれらの薬理上許容される
   塩。
3. 【請求項３】請求項１乃至請求項２より選択される一項
   において、Ｒ² が低級アルキル基である、アザステロイ
   ド類及びそれらの薬理上許容される塩。
4. 【請求項４】請求項１乃至請求項３より選択される一項
   において、Ｒ³ が低級アルキル基である、アザステロイ
   ド類及びそれらの薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】請求項１乃至請求項２より選択される一項
   において、Ｒ² が水素原子であり、Ｒ³ がアリール基で
   ある、アザステロイド類及びそれらの薬理上許容される
   塩。
6. 【請求項６】請求項１乃至請求項５より選択される一項
   において、Ｒ⁵ が水酸基又は保護された水酸基である、
   アザステロイド類及びそれらの薬理上許容される塩。
7. 【請求項７】請求項１乃至請求項６より選択される一項
   において、点線を含む結合が二重結合である、アザステ
   ロイド類及びそれらの薬理上許容される塩。
8. 【請求項８】請求項１乃至請求項７より選択される一項
   に記載されたアザステロイド類又はそれらの薬理上許容
   される塩を含有する、テストステロン５α−リダクター
   ゼ阻害剤。
9. 【請求項９】請求項１乃至請求項７より選択される一項
   に記載されたアザステロイド類又はそれらの薬理上許容
   される塩を含有する、前立腺肥大症の予防剤。
10. 【請求項１０】請求項１乃至請求項７より選択される一
    項に記載されたアザステロイド類又はそれらの薬理上許
    容される塩を含有する、前立腺肥大症の治療剤。