DE69824194T2 - Substituierte kondensierte heterocyclische verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon mit hervorragender Wirkung als Insulinresistenzverbesserer, entzündungshemmendes Mittel, Immunregulator, Aldosereduktase-Inhibitor, 5-Lipoxygenase-Inhibitor, Lipidperoxidproduktions-Inhibitor, Aktivator eines Peroxisomen-Proliferations-aktivierten Rezeptors (PPAR), Leukotrienantagonist, Fettzellenbildungs-Promoter, Krebszellenproliferations-Inhibitor und Calciumantagonist; eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil die vorstehende substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon enthält; die Verwendung der vorstehenden substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch geeigneten Salz davon für die Herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung; oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die erhalten wird, indem die vorstehende substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon und mindestens eine Verbindung, ausgewählt unter α-Glucosidase-Inhibitoren, Aldosereduktase-Inhibitoren, Biguanid-Zubereitungen, Verbindungen auf Statinbasis, Squalinsynthese-Inhibitoren, Verbindungen auf Fibratbasis, LDL-Katabolismus-Promotern und Angiotensin-umwandelnden Enzyminhibitoren, in Kombination eingesetzt werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es wird berichtet, daß Thiazolidinverbindungen, Oxazolidinverbindungen und dergleichen als vorbeugende Mittel und/oder heilende Mittel for verschiedene Krankheiten, wie Diabetes und Hyperlipidämie, geeignet sind.
  • Zum Beispiel ist eine Reihe von Thiazolidinverbindungen mit hypoglycämischer Wirkung in Chem. Pharm. Bull., 30, 3580–3600 (1982), Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177–192 (1988), Diabe tes, 37 (11), 1549–1558 (1988), Arzneim.-Forsch., 40 (1), 37–42 (1990), EP0441605A und dergleichen offenbart.
  • Die Wirkung von Thiazolidinverbindungen auf Hyperlipämie wird in Diabetes, 40 (12), 1669–1674 (1991), Am. J. Physiol., 267 (1 Pt 1), E95–E101 (1994), Diabetes, 43 (10), 1203–1210 (1994) und dergleichen berichtet.
  • Die Wirkung von Thiazolidinverbindungen auf Glucosetoleranz-Insuffizienz und Insulinresistenz wird in Arzneim.-Forsch., 40 (2 Pt 1), 156–162 (1990), Metabolism, 40 (10), 1025–1230 (1991), Diabetes, 43 (2), 204–211 (1994) und dergleichen beschrieben.
  • Es wurde kürzlich in N. Engl. J. Med., 331 (18), 1226–1227 (1994) berichtet, daß eine normale Person mit Insulinresistenz Diabetes ohne Glucosetoleranz-Insuffizienz entwickelte und auch, daß ein Medikament für die Linderung der Insulinresistenz als vorbeugendes Mittel zu Beginn des Diabetes in einer solchen normalen Person nützlich ist.
  • Die Wirkung von Thiazolidinverbindungen auf Bluthochdruck wird in Metabolism, 42 (1), 75–80 (1993), Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726–R732 (1933), Diabetes, 43 (2), 204–211 (1994) und dergleichen berichtet.
  • Die Wirkung von Thiazolidinverbindungen auf Herzkranzarterienerkrankungen wird in Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726–R732 (1933), Hypertension, 24 (2), 170–175 (1994) und dergleichen berichtet.
  • Die Wirkung von Thiazolidinverbindungen auf Arteriosclerose wird in Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726–R732 (1933) und dergleichen berichtet.
  • Die Wirkung von Thiazolidinverbindungen auf Cachexie wird in Endocrinology, 135 (5), 2279–2282 (1994), Endocrinology, 136 (4), 1474–1481 (1995) und dergleichen berichtet.
  • Unter den Thiazolidinverbindungen mit hypoglycämischer Wirkung sind Verbindungen, die eine heterocyclische Gruppe enthalten, in WO92/07839A, WO92/07850A und EP00745600A offenbart.
  • Zudem sind Oxazolidin-2,4-dionverbindungen mit hypoglycämischer Wirkung in WO92/02520A und dergleichen offenbart.
  • In WO92/03425A ist offenbart, daß Verbindungen, die eine 3,5-Dioxooxadiazolidin-2-ylmethylphenyl- oder eine N-hydroxyureidogruppe enthalten, hypoglycämische Wirkung zeigen.
  • In EP00676398A ist 5-{4-[5-(3,5-Di-t-Butyl-4-hydroxyphenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion nur als Beispielsverbindung offenbart.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Als Ergebnis jahrelanger Untersuchungen über die Synthese einer Reihe von substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindungen und ihrer pharmakologischen Wirkung fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung, daß eine substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung mit einer neuen Struktur hervorragende Wirkung als Insulinresistenzverbesserer, entzündungshemmendes Mittel, Immunregulator, Aldosereduktase-Inhibitor, 5-Lipoxygenase-Inhibitor, Lipidperoxidproduktions-Inhibitor, Aktivator eines Peroxisomen-Proliferations-aktivierten Rezeptors (PPAR), Leukotrienantagonist, Fettzellenbildungs-Promoter, Krebszellenproliferations-Inhibitor und Calciumantagonist hat; verminderte Nebenwirkungen aufweist; und überdies eine hohe Fettlöslichkeit hat. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein vorbeugendes Mittel und/oder Heilmittel, welches als wirksamen Bestandteil die vorstehend beschriebene substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon enhält, für Krankheiten bereitzustellen, die durch die vorstehend beschriebenen Wirkungen gelindert werden, wie Diabetes, Hyperlipämie, einer erworbenen Glucosetoleranz, Hypertonie, Fettleber, diabetischen Komplikationen (z. B. Netzhauterkrankungen, Nierenleiden, Neurosen, Katarakten und Herzkranzarterienerkrankungen und dergleichen), Arteriosklerose, Schwangerschaftsdiabetes, polyzystischem Ovarialsyndrom, Herz-Gefäß-Erkrankungen (z. B. ischämische Herzerkrankungen und dergleichen), Zellschädigungen (z. B. Hirnschädigungen, die durch Schlaganfall und dergleichen hervorgerufen werden), die durch Atherosklerose oder ischämischen Herzerkrankungen hervorgerufen werden, Gicht, entzündlichen Erkrankungen (z. B. Arthrosteitis, Schmerzen, Fieberzustände, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Akne, Sonnenbrand, Schuppenflechte, Ekzeme, allergische Erkrankungen, Asthma, gastrointestina le Geschwüre, Autoimmunkrankheiten, Bauchspeicheldrüsenentzündung und dergleichen), Krebs, Osteoporose und Katarakten. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Arzneimittelzusammensetzung (insbesondere geeignet ist ein vorbeugendes Mittel und/oder Heilmittel für Diabetes oder diabetische Komplikationen) bereitzustellen, die unter Einsatz der vorstehend beschriebenen substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon in Kombination mit mindestens einer Verbindung erhalten wird, die unter α-Glucosidaseinhibitoren, Aldosereduktaseinhibitoren, Biguanidpräparationen, Statinbasenverbindungen, Squalensyntheseinhibitoren, Fibratbasenverbindungen, LDL-Katabolismuspromotoren und Angiotensin-umwandelnden Enzyminhibitoren ausgewählt ist.
  • In der vorliegenden Erfindung ist eine substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung durch die folgende Formel (I) dargestellt:
    Figure 00040001
    worin:
    R1 eine Gruppe der nachfolgenden Formel (II) darstellt:
    Figure 00040002
    oder eine Gruppe der folgenden Formel (III):
    Figure 00040003
    worin:
    R4 eine Phenylgruppe darstellt, welche mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus den unten definierten Sub stituenten α ausgewählt sind, oder eine Pyridylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus den unten definierten Substituenten α ausgewählt sind;
    R5 ein Wasserstoffatom oder einen aus den unten definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten darstellt;
    R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C6-10-Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus den unten definierten Substituenten β ausgewählt sind, oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus den unten definierten Substituenten β ausgewählt sind, darstellt;
    D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; und
    E eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom darstellt;
    R2 ein Wasserstoffatom darstellt oder einen Substituenten, der aus den unten definierten Substituenten α ausgewählt ist;
    R3 eine Gruppe darstellt, die unter den folgenden Formeln (IV-1) bis (IV-5), oder im Fall von (IV-2), (IV-3) oder (IV-4), einem Tautomer davon ausgewählt ist:
    Figure 00050001
    A eine C1-6-Alkylengruppe darstellt; und
    B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
    mit der Maßgabe, daß 5-{4-[5-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion ausgenommen ist;
    oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon;
  • Substituenten α
  • ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, die mit Substituenten subs-tituiert sein kann, die aus den unten definierten Substituenten γ ausgewählt sind, C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl-, C7-16-Aralkyl-, C6-10-Aryloxy-, C7-16-Aralkyloxy- und C6-10-Aryl-thiogruppen, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus den unten definierten Substituenten β ausgewählt sind, eine aliphatische C1-7-Acyloxygruppe, eine 4- bis 7-gliedrige, gesättigte, Stickstoff-enthaltende heterocycyclische Gruppe, eine 5- oder 6-gliedrige, aromatische, Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe, eine Nitrogruppe und eine Cyangruppe;
  • Substituenten β
  • ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, die mit Substituenten substituiert sein kann, die aus den unten definierten Substituenten γ ausgewählt sind, eine C6-10-Arylgruppe und eine Nitrogruppe;
  • Substituenten γ
  • eine C1-10-Alkylgruppe, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen, die jeweils einen Substituenten und eine Acylgruppe aufweisen können, die Substituenten aufweisen kann (die Acylgruppe ist eine aliphatische C1-7-Acylgruppe oder eine aromatische C7-11-Acyl-, eine aromatische aliphatische C8-12-Acyl-, eine C4-11-Cycloalkylcarbonyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige, aromatische, Stickstoff-enthaltende heterocyclische Carbonylgruppe, die substituiert sein kann).
  • In der vorstehenden Beschreibung umfassen Beispiele für "Halogenatom" in der Definition der Substituenten α und β Fluor, Chlor, Brom und Iod, unter denen Fluor und Chlor bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "C1-6-Alkylgruppe" in der Definition von R6 und der Substituenten α, β und γ eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methypentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Di methylbutyl und 2-Ethylbutyl. Im Hinblick auf R6 ist eine C1-4-Alkylgruppe bevorzugt, unter denen eine C1-2-Alkylgruppe stärker bevorzugt und eine Methylgruppe insbesondere bevorzugt ist. Im Hinblick auf die Substituenten α, sind Methyl- und t-Butylgruppen bevorzugt, während für die Substituenten β Methyl-, Ethyl- und t-Butylgruppen bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "Halogen(C1-6 Alkyl)gruppe" in der Definition der Substituenten α oder β die vorstehend beispielhaft genannte C1-6-Alkylgruppe mit 1 bis 3 der vorstehend beispielhaft genannten Halogenatome, die daran gebunden sind. Beispiele umfassen Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Iodethyl, 3-Chlorpropyl, 4-Fluorbutyl, 6-Iodhexyl und 2,2-Dibromethyl, unter denen eine Halogen(C1-2-Alkyl)gruppe bevorzugt und eine Trifluormethylgruppe insbesondere bevorzugt ist.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "C1-6-Alkoxygruppe" in der Definition der Substituenten α und β die vorstehend beschriebene C1-6-Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, 2-Methylbutoxy, Neopentoxy, 1-Ethylpropoxy, Hexyloxy, 4-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy. 2,3-Dimethylbutoxy und 2-Ethylbutoxy, unter denen eine C1-2-Alkoxygruppe bevorzugt und eine Methoxygruppe insbesondere bevorzugt ist.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "C1-6-Alkylthiogruppe" in der Definition der Substituenten α die vorstehend beispielhaft genannte C1-6-Alkylgruppe, die an ein Schwefelatom gebunden ist. Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, s-Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, 2-Methylbutylthio, Neopentylthio, 1-Ethylpropylthio, Hexylthio, 4-Methylpentylthio, 3-Methylpentylthio, 2-Methylpentylthio, 1-Methylpentylthio, 3,3-Dimethylbutylthio, 2,2-Dimethylbutylthio, 1,1-Dimethylbutylthio, 1,2-Dimethylbutylthio, 1,3-Dimethylbutylthio, 2,3-Dimethylbutylthio und 2-Ethylbutylthio, unter denen eine C1-2- Alkylthiogruppe bevorzugt und eine Methylthiogruppe insbesondere bevorzugt ist.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet eine "Aminogruppe, die mit Substituenten, ausgewählt unter Substituenten γ, substituiert sein kann" in der Definition der Substituenten α und β eine Aminogruppe, die substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die gleich oder verschieden sind und unter den Substituenten γ ausgewählt sind, bestehend aus C1-10-Alkylgruppen, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen, die jeweils Substituenten haben können (diese Substituenten sind 1 bis 3 Gruppen, die aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen und Hydroxy-, C1-6-Alkyl, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen, ausgewählt sind), und Acylgruppen, die Substituenten haben können (die jeweils eine C1-7 aliphatische Acylgruppe oder eine C7-11 aromatische Acyl-, C8-12 aromatische aliphatische Acyl-, C4-11-Cycloalkylcarbonyl- oder 5- oder 6-gliedrige aromatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Carbonylgruppe sein können, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen und Hydroxy-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen, ausgewählt sind).
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet eine "C1-10-Alkylgruppe" in der Definition des Substituenten γ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und Beispiele umfassen die vorstehend beispielhaft genannten Gruppen C1-6-Alkyl, Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Propylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 1-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 5-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1-Propylpentyl, 2-Ethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, Nonyl, 3-Methyloctyl, 4-Methyloctyl, 5-Methyloctyl, 6-Methyloctyl, 1-Propylhexyl, 2-Ethylheptyl, 6,6-Dimethylheptyl, Decyl, 1-Methylnonyl, 3-Methylnonyl, 8-Methylnonyl, 3-Ethyloctyl, 3,7-Dimethyloctyl und 7,7-Dimethyloctyl, unter denen C1-8-Alkylgruppen bevorzugt und Methyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl insbesondere bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C6-10-Arylteil der "C6-10-Arylgruppe, die einen Substituenten haben kann" in der Definition des Substituenten γ eine C6-10 aromatische Kohlenwas serstoffgruppe, und Beispiele umfassen Phenyl-, Indenyl- und Naphthylgruppen, unter denen Phenylgruppen bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C7-16-Aralkylteil der "C7-16-Aralkylgruppe, die einen Substituenten haben kann" in der Definition des Substituenten γ die vorstehend beschriebene C6-10-Arylgruppe, die an die vorstehend beschriebene C1-6-Alkylgruppe gebunden ist, und Beispiele umfassen Benzyl, Naphthylmethyl, Indenylmethyl, Diphenylmethyl, 1-Phenethyl, 2-Phenethyl, 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Naphthylpropyl, 2-Naphtylpropyl, 3-Naphthylpropyl, 1-Phenylbutyl, 2-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, 1-Naphthylbutyl, 2-Naphthylbutyl, 3-Naphthylbutyl, 4-Naphthylbutyl, 5-Phenylpentyl, 5-Naphthylpentyl, 6-Phenylhexyl und 6-Naphthylhexyl, unter denen die Benzylgruppe bevorzugt ist.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet die "C1-7 aliphatische Acylgruppe" in der Definition des Substituenten γ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte C1-6-Kohlenwasserstoffgruppe, die an eine Carbonylgruppe gebunden ist, und Beispiele umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, pivaloyl, Hexanoyl, Acryloyl, Methacryloyl und Crotonoyl, unter denen Acetyl-, Propionyl- und Pivaloylgruppen bevorzugt und Acetylgruppen insbesondere bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C7-11 aromatische Acylteil der "C7-11 aromatischen Acylgruppe, die Substituenten haben kann" in der Definition des Substituenten γ eine C6-10-Arylgruppe, die an eine Carbonylgruppe gebunden ist, und Beispiele umfassen Benzoyl, 1-Indancarbonyl, 2-Indancarbonyl und 1- oder 2-Naphthoyl, unter denen Benzoyl- und Naphthoylgruppen bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C8-12 aromatisch-aliphatische Acylteil der "C8-12 aromatisch-aliphatischen Acylgruppe, die Substituenten haben kann" in der Definition des Substituenten γ eine Phenylgruppe, die an eine C2-6 aliphatische Acylgruppe gebunden ist, und Beispiele umfassen Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 4-Phenylbutyryl, 5-Phenylpentanoyl und 6-Phenylhexanoyl, unter denen die Phenylacetylgruppe bevorzugt ist.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C4-11-Cycloalkylcarbonylteil der "C4-11-Cycloalkylcarbonylgruppe, die Substituenten haben kann" in der Definition des Substituenten γ eine C3-10-Cycloalkylgruppe (d. h. eine 3- bis 10-gliedrige gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die kondensiert sein kann, und Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Norbornyl und Adamantyl, unter denen C3-6-Cycloalkylgruppen bevorzugt sind), die an eine Carbonylgruppe gebunden ist, und Beispiele umfassen Cyclopropanoyl, Cyclobutyryl, Cyclopentanoyl, Cyclohexanoyl, Cycloheptylcarbonyl, Norbornylcarbonyl und Adamantylcarbonyl, unter denen C4-7-Cycloalkylcarbonylgruppen bevorzugt und Cyclopentanoyl- und Cyclohexanoylgruppen insbesondere bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der "5- oder 6-gliedrige aromatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Carbonylgruppeteil der 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbonylgruppe, die Substituenten haben kann" in der Definition des Substituenten γ eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält und gleichzeitig weitere Heteroatome enthalten kann, die unter der Heteroatomgruppe, bestehend aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, ausgewählt sind (Beispiele solcher Heterocyclen umfassen Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl), die an eine Carbonylgruppe gebunden ist, und Beispiele umfassen Pyrrolylcarbonyl, Imidazolylcarbonyl, Pyrazolylcarbonyl, Triazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrazinylcarbonyl, Pyrimidinylcarbonyl, Pyridazinylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl, Oxazolylcarbonyl, Oxadiazolylcarbonyl und Thiadiazolylcarbonyl, unter denen Pyridylcarbonylgruppen bevorzugt und Nicotinoyl- und Isonicotinoylgruppen insbesondere bevorzugt sind.
  • Beispiele für "Aminogruppen, die mit Substituenten, ausgewählt unter Substituenten γ, substituiert sein können" in der Definition der Substituenten α oder β umfassen Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, s-Butylamino, t-Butylainino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, Phenylamino, 2-, 3- oder 4-Fluorphenylamino, 2-, 3- oder 4-Chlorphenylamino, 2-, 3- oder 4-Bromphenylamino, 2,3-Difluorphenylamino, 2,4-Difluorphenylamino, 2,4-Dichlorphenylamino, 1- oder 2-Indenylamino, 1- oder 2-Naphthylamino, Diphenylamino, Benzylamino, 2-, 3- oder 4-Fluorbenzylamino, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzylamino, 2-, 3- oder 4-Brombenzylamino, 2,3-Difluorbenzylamino, 2,4-Difluorbenzylamino, 2,4-Dichlorbenzylamino, 1- oder 2-Naphthylmethylamino, 1-Indenylmethylamino, 1- oder 2-Phenethylamino, 1-, 2- oder 3-Phenylpropylamino, 4-Phenylbutylamino, 1-Phenylbutylamino, 5-Phenylpentylamino, 6-Phenylhexylamino, Dibenzylamino, Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Buturylamino, Isobutyrylamino, Valerylamino, Isovalerylamino, Pivaloylamino, Hexanoylamino, Acryloylamino, Methacryloylamino, Crotonoylamino, Benzoylamino, 1-Indanecarbonylamino, 1- oder 2-Naphthoylamino, 2-, 3- oder 4-Fluorbenzoylamino, 2-, 3, oder 4-Chlorbenzoylamino, 2-, 3- oder 4-Brombenzoylamino, 2,3-Difluorbenzoylamino, 2,4-Difluorbenzoylamino, 2,4-Dichlorbenzoylamino, 2,6-Diisopropylbenzoylamino, 4-Trifluormethylbenzoylamino, 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzoylamino, 4-Hydroxy-3,5-Di-t-butylbenzoylamino, 1-Indanecarbonylamino, 1- oder 2-Naphthoylamino, Phenylacetylamino, 3-Phenylpropionylamino, 4-Phenylbutyrylamino, 5-Phenylpentanoylamino, 6-Phenylhexanoylamino, 2-, 3- oder 4-Fluorphenylacetylamino, 2-, 3- oder 4-Chlorphenylacetylamino, 2-, 3- oder 4-Bromphenylacetylamino, 2,3-Difluorphenylacetylamino, 2,4-Difluorphenylacetylamino, 2,4-Dichlorphenylacetylamino, Cyclopropionylamino, Cyclobutyrylamino, Cyclopentanoylamino, Cyclohexanoylamino, Pyrrolylcarbonylamino, Imidazolylcarbonylamino, Pyrazolylcarbonylamino, Triazolylcarbonylamino, Tetrazolylcarbonylamino, Nicotinoylamino, Isonicotinoylamino, Pyrazinylcarbonylamino, Pyrimidinylcarbonylamino, Pyridazinylcarbonylamino, Thiazolylcarbonylamino, Oxazolylcarbonylamino, Oxadiazolylcarbonylamino, Thiadiazolylcarbonylamino, N,N-Diacetylamino, N-Formyl-N-hexylamino, N-Acetyl-N-methylamino, N-Acetyl-N-ethylamino, N-Acetyl-N-propylamino, N-Acetyl-N-butylamino, N-Acetyl-N-pentylamino, N-Acetyl-N-hexylamino, N-Benzoyl-N-methylamino, N-Benzoyl-N-ethylamino, N-Benzoyl-N-propylamino, N-Benzoyl-N-butylamino, N-Benzoyl-N-pentylamino, N- Benzoyl-N-hexylamino, N-Benzoyl-N-phenylamino, N-Benzyl-N-benzoylamino, N-4-Trifluormethylbenzyl-N-2,4-difluorbenzoylamino, N-2,4-Difluorbenzyl-N-nicotinoylamino, N-3-Chlorbenzoyl-N-methylamino, N-3-Chlorbenzoyl-N-hexylamino, N-3-Chlorbenzyl-N-acetylamino, N-2,4-Difluorbenzoyl-N-hexylamino, N-2,4-Difluorbenzoyl-N-phenylamino, N-2,4-Difluorbenzoyl-N-phenylamino, N-4-Trifluormethylbenzoyl-N-butylamino, N-3,5-Di-t-Butyl-4-hydroxybenzoyl-N-hexylamino, N-Hexyl-N-1-naphthoylamino, N-Hexyl-N-2-naphthoylamino, N-Hexyl-N-phenylacetylamino, N-Isobutyl-N-cycloheptanoylamino, N-Butyl-N-nicotinoylamino, N-Hexyl-N-nicotinoylamino und N-Isonicotinoyl-N-hexylamino, unter denen Aminogruppen, Aminogruppen, substituiert mit einem oder zwei Substituenten (wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Gruppe darstellen, die aus der Klasse ausgewählt ist, die aus C1-10-Alkylgruppen und C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen, die jeweils Substituenten haben können, besteht), und Acylaminogruppen, die mit einem Substituenten substituiert sein können, der unter den Substituenten γ ausgewählt ist (die Acylaminogruppe bedeutet eine Aminogruppe, die mit der vorstehend genannten Acylgruppe substituiert ist) bevorzugt sind; wobei Aminogruppen, Mono- oder Di-C1-10-Alkylaminogruppen und Acylaminogruppen, die jeweils mit einer C1-10-Alkylgruppe oder einer C7-16-Aralkylgruppe, die einen Substituenten haben kann, substituiert sein können, stärker bevorzugt sind; wobei Amino-, Mono- oder Di-C1-10 Aralkylaminogruppen oder C7-11 aromatische Acylamino-, C4-11-Cycloalkylcarbonylamino- und 5- oder 6-gliedrige aromatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Carbonylaminogruppen, die jeweils einen Substituenten haben können, noch stärker bevorzugt sind; und wobei Amino-, Dimethylamino-, Hexylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino-, 3-Chlorbenzoylamino-, 2,4-Difluorbenzoylamino-, 4-Hydroxy-3,5-Di-t-butylbenzoylamino-, Naphthoylamino-, Cyclopentanoylamino-, Cyclohexanoylamino-, Nicotinoylamino-, Isonicotinoylamino-, N-Acetyl-N-hexylamino- und Adamantylcarbonylaminogruppen insbesondere bevorzugt sind. Der C3-10-Cycloalkylteil der "C3-10 Cycloalkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten β, substituiert sein kann" hat die vorstehend beschriebene Bedeutung. Bevorzugte Beispiele umfassen C3-10-Cycloalkylgruppen, die mit einem Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten β, substituiert sein können, unter denen C3-10-Cycloalkylgruppen, die jeweils mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen und C1-6-Alkyl und Halogen(C1-6-Alkyl)gruppen, substituiert sein können; wobei Adamantylgruppen, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxygruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe substituiert sein können, stärker bevorzugt sind; und wobei eine Adamantylgruppe insbesondere bevorzugt ist.
  • In der vorstehenden Beschreibung hat der C6-10-Arylteil der "C6-10-Arylgruppe" der "C6-10-Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten β, substituiert sein kann" in der Definition von R6 und des Substituenten α und der "C6-10 Arylgruppe" oder in der Definition der Substituenten β die vorstehend beschriebene Bedeutung. Bezüglich R6 sind Phenylgruppen, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen und Hydroxy-, C1-6-Alkyl und Halogen(C1-6-Alkyl)gruppen, substituiert sein können, bevorzugt, und insbesondere bevorzugt sind Phenylgruppen, die jeweils mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor- und Chloratomen, und Hydroxy-, Methyl-, Ethyl- und Trifluormethylgruppen, substituiert sein können. Im Hinblick auf die Substituenten α sind C6-10-Arylgruppen, die jeweils mit einem Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten β, substituiert sein können, bevorzugt; stärker bevorzugt sind C6-10-Arylgruppen, die jeweils mit einer Aminogruppe, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer C1-6-Alkylgruppe, einer Halogen(C1-6-Alkyl)gruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einem Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten γ, substituiert sein können; noch stärker bevorzugt sind Phenylgruppen, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxygruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe substituiert sein können; und insbesondere bevorzugt ist eine Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe. Bezüglich des Substituenten β ist eine Phenylgruppe bevorzugt.
  • In der vorstehenden Beschreibung hat der C7-16-Aralkylteil der "C7-16 Aralkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten β, substituiert sein kann" in der Definition von R6 oder des Substituenten α die vorstehend beschriebene Bedeutung. Im Hinblick auf R6 sind bevorzugt Benzylgruppen, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen und Hydroxy-, C1-6-Alkyl- und Halogen(C1-6-Alkyl)gruppen, substituiert sein können, und insbesondere bevorzugt sind Benzylgruppen, die mit einem Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Fluor- und Chloratomen und Hydroxy-, Methyl-, Ethyl- und Trifluormethylgruppen. Bezüglich des Substituenten α sind C7-16-Aralkylgruppen, die jeweils mit einem Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten β, substituiert sein können, bevorzugt; stärker bevorzugt sind Benzylgruppen, die mit einer Aminogruppe, die substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt unter einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, C1-6-Alkylgruppe, Halogen(C1-6-Alkyl)gruppe, C1-6-Alkoxygruppe und Substituenten γ, substituiert sein können; noch stärker bevorzugt sind Benzylgruppen, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxygruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe substituiert sein können; und insbesondere bevorzugt sind Benzylgruppen.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C6-10-Aryloxyteil der "C6-10 Aryloxygruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten β, substituiert sein kann" die vorstehend beschriebene C6-10-Arylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und Beispiele umfassen Phenoxy, 1-Indenyloxy, 2-Indenyloxy, 3-Indenyloxy, 1-Naphthyloxy und 2-Naphthyloxy, unter denen Phenoxygruppen bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C7-16-Aralkyloxyteil der "C7-16-Aralkyloxygruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten β, substituiert sein kann" in der Definition des Substituenten α die vorstehend beschriebene C7-16-Aralkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und Beispiele umfassen Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Indenylmethoxy, Diphenylmethoxy, 1-Phenethyloxy, 2-Phenethyloxy, 1-Naphthylethoxy, 2-Naphthylethoxy, 1-Phenylpropoxy, 2-Phenylpropoxy, 3- Phenylpropoxy, 1-Naphthylpropoxy, 2-Naphthylpropoxy, 3-Naphthylpropoxy, 1-Phenylbutoxy, 2-Phenylbutoxy, 3-Phenylbutoxy, 4-Phenylbutoxy, 1-Naphthylbutoxy, 2-Naphthylbutoxy, 3-Naphthylbutoxy, 4-Naphthylbutoxy, 5-Phenylpentyloxy, 5-Naphthylpentyloxy, 6-Phenylhexyloxy und 6-Naphthylhexyloxy, unter denen Benzyloxygruppen bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet der C6-10-Arylthioteil der "C6-10-Arylthiogruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten β, substituiert sein kann" die vorstehend beschriebene C6-10-Arylgruppe, die an ein Schwefelatom gebunden ist, und Beispiele umfassen Phenylthio, 1-Indenylthio, 2-Indenylthio, 3-Indenylthio, 1-Naphthylthio und 2-Naphthylthio, unter denen Phenylthiogruppen bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "C1-7 aliphatische Acyloxygruppe" in der Definition des Substituenten α die vorstehend beispielhaft genannte C1-7 aliphatische Acylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele umfassen Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivaloyloxy, Hexanoyloxy, Acryloyloxy, Methacryloyloxy und Crotonoyloxy, unter denen Acetoxygruppen bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung bedeutet die "4- bis 7-gliedrige gesättigte Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe" in der Definition des Substituenten α eine 4- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält und gleichzeitig weitere Heteroatome enthalten kann, die aus der Heteroatomgruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ausgewählt ist. Beispiele umfassen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl und Homopiperazinyl, unter denen Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl bevorzugt sind und Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl und Morpholin-4-yl insbesondere bevorzugt sind. In der vorstehenden Beschreibung hat die "5- oder 6-gliedrige aromatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe" in der Definition des Substituenten α dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert, und bevorzugt sind Imidazolyl, Tetrazolyl und Pyridinyl, unter denen Pyridin-2-yl und Pyridin-3-yl insbesondere bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "Phenylgruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten α, substituiert ist" in der Definition von R4 eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der aus Halogenatomen bestehenden Gruppe, substituiert ist; Hydroxygruppen; C1-6-Alkylgruppen; Halogen(C1-6-Alkyl)gruppen; C1-6-Alkoxygruppen; C1-6-Alkylthiogruppen; Aminogruppen, die mit einem Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten γ, substituiert sein können; C3-10-Cycloalkyl, C6-10-Aryl, C7-16-Aralkyl, C6-10-Aryloxy, C7-16-Aralkyloxy und C6-10-Arylthiogruppen, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten β, substituiert sein können; C1-7 aliphatische Acyloxygruppen; 4- bis 7-gliedrige gesättigte Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen; 5- oder 6-gliedrige aromatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen; Nitrogruppen; und Cyangruppen. Beispiele umfassen 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 2-, 3- oder 4-Iodphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, Pentafluorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2-, 3- oder 4-hydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Propylphenyl, 2-, 3- oder 4-Isopropylphenyl, 2-, 3- oder 4-Butylphenyl, 2-, 3- oder 4-s-Butylphenyl, 2-, 3- oder 4-t-Butylphenyl, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Propoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Isopropoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Butoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-s-Butoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-t-Butoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Methylthiophenyl, 2-, 3- oder 4-Ethylthiophenyl, 2-, 3- oder 4-Isopropylthiophenyl, 2-, 3- oder 4-Aminophenyl, 3,5-Diaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Methylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Ethyl-N-methylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-Diethylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-(n-Pentylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(n-Hexylamino)phenyl, 2-, 3 oder 4-Phenylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Benzylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Formylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Propionylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Benzoylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-(2-, 3- oder 4-Fluorbenzoylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(2-, 3- oder 4-Chlorbenzoylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(2,4-Difluorbenzoylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzoyl amino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxy-3,5-di-t-Butylbenzoylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(1- oder 2-Naphthoylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-Phenylacetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-(2-, 3- oder 4-Fluorphenylacetylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(2-, 3- oder 4-Chlorphenylacetylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(3-Phenylpropionylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyclopentanoylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Cyclohexanoylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Nicotinoylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Isonicotinoylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Acetyl-N-methylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Acetyl-N-pentylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Acetyl-N-hexylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Benzoyl-N-hexylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-3-Chlorbenzoyl-N-methylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-3-Chlorbenzoyl-N-hexylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-2,4-Difluorbenzoyl-N-hexylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4[N-(1- oder 2-Naphthoyl)-N-hexylamino]phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Hexyl-N-phenylacetylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Isobutyl-N-cycloheptanoyl)amino)phenyl, 2-, 3- oder 4-(N-Butyl-N-nicotinoylamino)phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyclopentylphenylyl, 2-, 3- oder 4-Cyclohexylphenylyl, 2-, 3- oder 4-(1-Adamantyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-Biphenylyl, 2-, 3- oder 4-(2'-, 3'- oder 4'-Hydroxy)biphenylyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxy-3,5-diisopropylphenyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-Benzylphenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxybenzyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-Phenoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxyphenoxy)phenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)phenyl, 2-, 3- oder 4-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl, 2-, 3- oder 4-Benzyloxyphenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxybenzyloxy)phenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyloxy)phenyl, 2-, 3- oder 4-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyloxy)phenyl, 2-, 3- oder 4-Phenylthiophenyl, 2-, 3- oder 4-(4-Hydroxyphenylthio)phenyl, 2-, 3- oder 4-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenylthio)phenyl, 2-, 3- oder 4-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenyl, 2-, 3- oder 4-Formyloxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Acetoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Propionyloxyphenyl, 2-, 3- oder 4-(1-Azetidinyl)phenyl 2-, 3- oder 4-(1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(2-, 3- oder 4-Morpholinyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(2-, 3- oder 4-Thiomorpholinyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(1- oder 2-Piperazinyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(1-, 2- oder 4-Imidazolyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(Tetrazol-5-yl)phenyl, 2-, 3- oder 4-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)phenyl, 2-, 3- oder 4-Nitrophenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanphenyl, 2- oder 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 4-Chlor-3,5-dihydroxyphenyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, 2-Fluor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl, 3-Fluor-5-hydroxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Fluor-3-hydroxy-2,5-dimethylphenyl, 2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl, 3-Chlor-5-hydroxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Chlor-3-hydroxy-2,5-dimethylphenyl, 2- oder 3-Amino-4-chlorphenyl, 2,3-Dichlor-4-aminophenyl, 2- oder 3-Chlor-4-methylaminophenyl, 2-Hydroxy-3- oder 4-Methylphenyl, 2-Hydroxy-3,4-dimethylphenyl, 3-Hydroxy-4- oder 5-Methylphenyl, 3-Hydroxy-2,4-Dimethylphenyl, 4-Hydroxy-2- oder 3-Methylphenyl, 2- oder 3-Ethyl-4-hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-2- oder 3-Propylphenyl, 4-Hydroxy-2- oder 3-Isopropylphenyl, 2- oder 3-t-Butyl-4-hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl, 4-Hydroxy-2,5-dimethylphenyl, 4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl, 3,5-Diethyl-4-hydroxyphenyl, 3-t-Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl, 4-Hydroxy-3,5-dipropylphenyl, 4-Hydroxy-3,5-diisopropylphenyl, 2,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl, 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl, 4-Hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl, 4-Hydroxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl, 4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl, 2- oder 3-Hydroxy-4-dimethylaminophenyl, 4-Benzyl-(2- oder 3-hydroxy)phenyl, 3-, 5- oder 6-Benzyl-2-hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-nitrophenyl, 3-Amino-4-methylphenyl, 4-Amino-2,3-dimethylphenyl, 4-Amino-2,6-dimethylphenyl, 4-Amino-3,5-dimethylphenyl, 4-Amino-3,5-diethylphenyl, 4-Amino-3,5-dipropylphenyl, 4-Amino-3,5-diisopropylphenyl, 4-Amino-3,5-di-t-butylphenyl, 4-Methylamino-3,5-dimethylphenyl, 4-(N-Ethyl-N-methylamino)-3,5-dimethylphenyl, 4-Acetylamino-3,5-dimethylphenyl, 4-Acetylamino-3,5-di-t-butylphenyl, 4-Benzoylamino-3,5-dimethylphenyl, 4-Acetoxy-3,5-dimethylphenyl, 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl und 3,5-Dimethyl-4-nitrophenyl.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "Pyridylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten α, substituiert sein kann" in der Definition von R4 eine Pyridylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, substituiert sein kann; Hydroxygruppen; C1-6-Alkylgruppen; Halogen(C1-6-Alkyl)gruppen; C1-6-Alkoxygruppen; C1-6-Alkylthiogruppen; Aminogruppen, die jeweils mit Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten γ, substituiert sein können; C3-10-Cycloalkyl, C6-10-Aryl, C7-16-Aralkyl, C6-10-Aryloxy, C7-16-Aralkyloxy und C6-10-Arylthio, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten β, substituiert sein können; C1-7 aliphatische Acyloxygruppen; 4- bis 7-gliedrige gesättigte Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen; 5- oder 6-gliedrige aromatische Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppen; Nitrogruppen; und Cyangruppen. Beispiele umfassen 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Fluor-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Fluor-3-pyridyl, 2- oder 3-Fluor-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Chlor-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Chlor-3-pyridyl, 2- oder 3-Chlor-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Brom-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Brom-3-pyridyl, 2- oder 3-Brom-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Iod-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Iod-3-pyridyl, 2- oder 3-Iod-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Hydroxy-3-pyridyl, 2- oder 3-Hydroxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Methyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Methyl-4-pyridyl, 3,5-Dimethyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Ethyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Ethyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Ethyl-4-pyridyl, 3,5-Diethyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Propyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Propyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Propyl-4-pyridyl, 3,5-Dipropyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Isopropyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Isopropyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Isopropyl-4-pyridyl, 3,5-Diisopropyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-t-Butyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-t-Butyl-3-pyridyl, 2- oder 3-t-Butyl-4-pyridyl, 3,5-Di-t-butyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Trifluormethyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Trifluormethyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Trifluormethyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-3-pyridyl, 2- oder 3-Methoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Ethoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Ethoxy-3-pyridyl, 2- oder 3-Ethoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Propoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Propoxy-3-pyridyl, 2- oder 3-Propoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Isopropoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Isopropoxy-3-pyridyl, 2- oder 3-Isopropoxy- 4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-t-Butoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-t-Butoxy-3-pyridyl, 2- oder 3-t-Butoxy-4-pyridyl, 4-Methylthio-2-pyridyl, 6-Isopropylthio-3-pyridyl, 6-t-Butylthio-2-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Amino-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Amino-3-pyridyl, 2- oder 3-Amino-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methylamino-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Methylamino-3-pyridyl, 2- oder 3-Methylamino-4-pyridyl, 5-Phenylamino-2-pyridyl, 5-Benzylamino-2-pyridyl, 5-Acetylamino-2-pyridyl, 5-Benzoylamino-2-pyridyl, 5-Phenylacetylamino-2-pyridyl, 6-Phenyl-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxyphenyl)-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxy-3,5-Dimethylphenyl)-2-pyridyl, 6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-pyridyl, 6-Benzyl-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxybenzyl)-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-2-pyridyl, 6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)-2-pyridyl, 6-Phenoxy-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxyphenoxy)-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-2-pyridyl, 6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-pyridyl, 6-Benzyloxy-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxybenzyloxy)-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzyloxy)-2-pyridyl, 6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyloxy)-2-pyridyl, 6-Phenylthio-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxyphenylthio)-2-pyridyl, 6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenylthio)-2-pyridyl, 6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-2-pyridyl, 3-, 4-, 5-or 6-Formyloxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Formyloxy-3-pyridyl, 2- oder 3-Formyloxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Acetoxy-3-pyridyl, 2- oder 3-Acetoxy-4-pyridyl, 6-(1-Pyrrolidinyl)-2-pyridyl, 6-(1-Piperidinyl)-2-pyridyl, 6-(4-Morpholinyl)-2-pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Nitro-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Nitro-3-pyridyl, 2- oder 3-Nitro-4-pyridyl, 5-Amino-6-fluor-2-pyridyl, 5-Amino-6-chlor-2-pyridyl, 6-Chlor-3-nitro-2-pyridyl, 6-Methoxy-5-methyl-3-pyridyl, 6-Methyl-2-nitro-3-pyridyl, 6-Chlor-3-nitro-2-pyridyl, 6-Methoxy-3-nitro-2-pyridyl, 6-Isopropoxy-3-nitro-2-pyridyl, 6-t-Butoxy-3-nitro-2-pyridyl und 6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-5-nitro-2-pyridylgruppen.
  • Als eine solche "Pyridylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt unter Substituenten α, substituiert sein kann" sind Pyridylgruppen bevorzugt, die mit den folgenden Substituenten substituiert sein können (diese Substituenten sind Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-6-Alkylgruppen, Halogen(C1-6-Alkyl)gruppen, C1-6-Alkoxygruppen, C1-6-Alkylthiogruppen, Aminogruppen, die mit Substituenten, ausgewählt unter Substituenten γ, substituiert sein können, und Nitrogruppen); stärker bevorzugt sind Pyridylgruppen, die mit den folgenden Substituenten substituiert sein können (diese Substituenten sind Fluoratome, Chloratome, Hydroxygruppen, Methylgruppen, Ethylgruppen, t-Butylgruppen, Trifluormethylgruppen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Methylaminogruppen, Dimethylaminogruppen und Nitrogruppen); und insbesondere bevorzugt sind Pyridylgruppen.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist die "C1-6-Alkylengruppe" in der Definition von A eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylengruppe. Beispiele umfassen Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Methylethylen, Ethylethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, 3-Methyltrimethylen, 1,1-Dimethylethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 2-Methyltetramethylen, 3-Methyltetramethylen, 4-Methyltetramethylen, Propylethylen, 1,1-Dimethyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, 3,3-Dimethyltrimethylen, Hexamethylen, 1-Methylpentamethylen, 2-Methylpentamethylen, 3-Methylpentamethylen, 4-Methylpentamethylen, 5-Methylpentamethylen, 1,1-Dimethyltetramethylen, 2,2-Dimethyltetramethylen, 3,3-Dimethyltetramethylen, 4,4-Dimethyltetramethylen, Butylethylen und Isobutylethylen, unter denen C1-4-Alkylengruppen bevorzugt sind, C1-2-Alkylengruppen stärker bevorzugt sind und Methylengruppen am stärksten bevorzugt sind.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann durch ein herkömmliches Verfahren in ihr Salz umgewandelt werden. Beispiele solcher Salze umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze und Lithiumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze und Magnesiumsalze; Metallsalze, wie Aluminumsalze, Eisensalze, Zinksalze, Kupfersalze, Nickelsalze und Cobaltsalze; anorganische Salze, wie Ammoniumsalze und organische Aminesalze, wie t-Octylaminsalze, Dibenzylaminsalze, Morpholinsalze, Glucosaminsalze, Phenylglycinalkylestersalze, Ethylendiaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Guanidinsalze, Diethylaminsalze, Triethylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, Chlorprocainsalze, Procainsalze, Diethanolaminsalze, N-benzyl-N-Phenethylaminsalze, Piperazinsalze, Tetraethylammoniumsalze und Tris(hydroxymethyl)aminmethansalze; Halogenwasserstoffsalze, wie Fluorwasserstoffsäuresalze, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Iodwasserstoff, anorganische Säuresalze, wie Nitrate, Perchlorate, Sulfate und Phosphate; Niederalkanulfonatsalze, wie Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und Ethansulfonat; Arylsulfonatsalze, wie Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonat; organische Säuresalze, wie Acetate, Malate, Fumarate, Succinate, Citrate, Tartrate, Oxalate und Maleate; und Aminosäuresalze, wie Omithinat, Glutamat und Aspartat, unter denen Halogenwasserstoffsalze und organische Säuresalze bevorzugt sind. Wenn die Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung in der Luft stehengelassen oder umkristallisiert wird, kann sie Wasser absorbieren oder hat Wasser an der Oberfläche unter Bildung eines Hydrats absorbiert. Alle solchen Solvate sind von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt.
  • Zusätzlich kann die Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung bestimmte Lösungsmittel absorbieren und deren Solvate bilden. Solche Solvate werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt.
  • Im übrigen hat die erfindungsgemäße Verbindung (I) verschiedene Isomere.
  • Genauer gesagt gibt es Stereoisomere in der R-Form und der S-Form, wenn R3 eine 2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethylgruppe (IV-2) oder 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethylgruppe (IV-3) darstellt, deren Thiazolidin- oder Oxazolidinring ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der 5-Position hat. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedes der Stereoisomere und ein Gemisch, das aus den Stereoisomeren in beliebigem Verhältnis zusammengesetzt ist. Im Fall eines solchen Stereoisomers kann die Verbindung (I) aus optisch aufgelösten Ausgangsmaterialien synthetisiert werden, oder die synthetisierte Verbindung (I) kann, falls erforderlich, durch ein herkömmliches optisches Auflösungsverfahren oder Trennverfahren optisch aufgelöst werden.
  • Wenn in der erfindungsgemäßen Verbindung (I) R3 eine 2,4-Dioxothiazolin-5-ylmethylgruppe (IV-2), 2,4-Dioxooxazolidin-5-ylmethylgruppe (IV-3) oder 3,5-Dioxooxadiazolidin-2-ylmethylgruppe (IV-4) darstellt, existiert sie vermutlich als unterschiedliche Tautomere, und jedes davon oder ein Gemisch davon in beliebigem Verhältnis wird von der vorliegenden Erfindung um faßt. Solche Isomere sind beispielsweise nachstehend veranschaulicht:
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Beispiele von Arzneimitteln, die eine Arzneimittelzusammensetzung bilden können, wenn sie in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung (I) oder einem pharmakologisch geeigneten Salz oder Solvat davon eingesetzt werden, umfassen α-Glucosidaseinhibitoren, Aldosereductaseinhibitoren, Biguanidpräparationen, Statinbaseverbindungen, Squalensyntheseinhibitoren, Fibratbaseverbindungen, LDL-Katabolismuspromotoren und Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist ein α-Glucosidaseinhibitor ein Arzneimittel, das ein Verdauungsenzym, wie Amylase, Maltase, α-Dextrinase oder Sucrase, inhibiert, so daß die Verdauung von Stärke oder Saccharose verlangsamt wird. Beispiele umfassen Acarbose, N-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)variolamin (Trivialname: Voglibose) und Miglitol.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist ein Aldosereductaseinhibitor ein Arzneimittel, das ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der ersten Stufe des Polyolweges hemmt, wodurch diabetische Komplikationen inhibiert werden. Beispiele umfassen Tolrestat, Epalrestat, 2,7-Difluorspiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (Trivialname: Imirestat), 3-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-chinozolinessigsäure (Trivialname: Zenarestat), 6-Fluor-2,3-dihydro-2',5'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2-carboxamid (SNK-860), Zopolrestat, Sorbinil und 1-[(3-Brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-16209).
  • In der vorstehenden Beschreibung ist eine Biguanidpräparation ein Arzneimittel, das auf die anaerobe Glycolyseförderung, die Verstärkung der Insulinwirkung in der Peripherie, die Absorptionsinhibition von Glucose im Darm, die Inhibition der hepatischen Gluconeogenese und die Inhibition der Fettsäureoxidation wirkt, wobei Beispiele Phenformin, Metformin und Buformin umfassen.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist eine Statinbaseverbindung ein Arzneimittel, das die Hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA)-Reduktase hemmt, wodurch der Blutcholesterinspiegel gesenkt wird, wobei Beispiele Pravastatin und das Natriumsalz davon, Sirvastatin, Lovastatin, Atorvastatin und Fluvastatin umfassen.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist ein Squalensyntheseinhibitor ein Arzneimittel zur Inhibition der Squalensynthese, wodurch der Blutcholesterinspiegel gesenkt wird, und Beispiele umfassen Monokalium-(S)-α-[Bis(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methoxy]phosphinyl-3-phenoxybenzolbutansulfonat (BMS-188494).
  • In der vorstehenden Beschreibung ist eine Fibratbaseverbindung ein Arzneimittel zur Inhibition der Synthese und der Sekretion von Triglycerid in die Leber und zur Aktivierung von Lipoproteinlipase, wodurch der Triglyceridspiegel im Blut gesenkt wird. Beispiele umfassen Bezafibrat, Beclobrat, Binifibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat, Clofibrat, Clofibrinsäure, Ethofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Nicofibrat, Pirifibrat, Ronifibrat, Simfibrat und Theofibrat.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist ein LDL-Katabolismusförderer ein Arzneimittel zur Verstärkung von LDL (low-density Lipoprotein)-Rezeptoren, wodurch der Blutcholesterinspiegel gesenkt wird, und Beispiele umfassen Verbindungen, die in der Japanischen Patentanmeldung Hei 7-316144 beschrieben sind, oder Salze davon, genauer gesagt N-[2-[4-Bis(4-fluorphenyl)methyl-1-piperazinyl]ethyl]-7,7-diphenyl-2,4,6-heptatriensäureamid.
  • Die vorstehend genannten Statinbaseverbindungen, Squalensyntheseinhibitoren, Fibratbaseverbindungen und LDL-Katabolismusförderer können durch andere Chemikalien ersetzt werden, das für das Senken des Blutcholesterinspiegels oder Triglyceridspiegels wirksam ist. Beispiele solcher Arzneimittel umfassen Nicotinsäurederivatpräparationen, wie Nicomol und Niceritrol; Antioxidantien, wie Probucol; und Ionenaustauschharzpräparationen, wie Cholestyramin.
  • In der vorstehenden Beschreibung ist ein Inhibitor eines Angiotensin-umwandelnden Enzyms ein Arzneimittel zur Inhibition des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, wodurch der Blutdruck gesenkt wird und gleichzeitig der Blutzuckerspiegel eines an Diabetes leidenden Patienten gesenkt wird. Beispiele umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril, Ramipril, Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Ceronapril, Cilazapril, Enalaprilat, Fosinopril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Spirapril, Temocapril und Trandolapril.
  • Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindung (I) umfassen bevorzugte Beispiele:
    • 1) Verbindungen, worin R1 eine Gruppe der Formel (II) darstellt.
    • 2) Verbindungen, worin R2 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe oder eine Aminogruppe darstellen, die mit Substituenten substituiert sein können, die unter den Substituenten γ ausgewählt sind.
    • 3) Verbindungen, worin R2 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylthiogruppe oder eine Aminogruppe darstellen.
    • 4) Verbindungen, worin R2 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
    • 5) Verbindungen, worin R3 eine Gruppe irgendeiner der Formeln (IV-1) bis (IV-3) darstellt.
    • 6) Verbindungen, worin R3 eine Gruppe der Formel (IV-2) oder (IV-3) darstellt.
    • 7) Verbindungen, worin R3 eine Gruppe der Formel (IV-2) darstellt.
    • 8) Verbindungen, worin R4 eine Pyridylgruppe darstellt, die mit einem nachstehend beschriebenen Substituenten substituiert sein kann (der Substituent ist ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, C1-6-Alkyl-gruppe, Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, C1-6-Alkoxygruppe, C1-6-Alkylthiogruppe, Aminogruppe, die mit Substituenten substituiert sein kann, die unter den Substituenten γ ausgewählt sind, oder eine Nitrogruppe).
    • 9) Verbindungen, worin R4 eine Pyridylgruppe darstellt, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxylgruppe, Methyl gruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe, Dimethylaminogruppe oder Nitrogruppe substituiert sein kann.
    • 10) Verbindungen, worin R4 eine Pyridylgruppe darstellt.
    • 11) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt unter C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus den Substituenten β, 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen und 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind.
    • 12) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen ausgewählt ist, die mit einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus den Substituenten β, 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen und 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen.
    • 13) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen ausgewählt ist, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, C1-6-Alkylgruppe, einer Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, C1-6-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe (worin die Aminogruppe mit Substituenten substituiert sein kann, die aus Substituenten γ ausgewählt sind), 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen und 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen substituiert sein können.
    • 14) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Phenyl- und Benzylgruppen, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, C1-6-Alkylgruppe, Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, C1-6-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe (worin die Aminogruppe mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den Substituenten γ ausgewählt ist), Adamantylgruppen, Pyrrolidinylgruppen, Morpholinylgruppen, Piperidinylgruppen, Imidazo lylgruppen, Tetrazolylgruppen und Pyridinylgruppen substituiert sein können.
    • 15) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Phenyl- und Benzylgruppen, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe, Adamantylgruppen, Pyrrolidinylgruppen, Morpholinylgruppen, Piperidinylgruppen, Imidazolylgruppen, Tetrazolylgruppen und Pyridinylgruppen substituiert sein können.
    • 16) Verbindungen, worin R4 eine 4-Biphenylyl-, 4-Benzylphenyl-, 4'-Hydroxybiphenylyl-, (Pyrrolidin-1-yl)phenyl-, (Morpholin-4-yl)phenyl-, (Piperidin-1-yl)phenyl-, (Pyridin-2-yl)phenyl-, (Pyridin-3-yl)phenyl- oder 4-(1-Adamantyl)phenylgruppe darstellt.
    • 17) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Acylaminogruppe substituiert ist, worin der Aminteil weiterhin mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den Substituenten γ ausgewählt ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind.
    • 18) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Acylaminogruppe substituiert ist, worin der Aminteil weiterhin mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den Substituenten γ ausgewählt ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und C1-6-Alkylgruppen ausgewählt sind.
    • 19) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Acylaminogruppe substituiert ist, worin der Aminoteil weiter mit einer C1-10-Alkylgruppe oder einer C7-12-Aralkylgruppe substituiert sein kann, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxygruppen und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 C1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann.
    • 20) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer aromatischen C7-11-Acylamino-, C4-11-Cycloalkyl-carbonyl amino- oder einer 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Carbonylaminogruppe substituiert ist, die Substituenten aufweisen können.
    • 21) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Benzoylamino-, 3-Chlorbenzoylamino-, 2,4-Difluorbenzoylamino-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzoylamino, Naphthoylamino-, Cyclopentanoylamino-, Cyclohexanoylamino-, Nicotinoylamino-, Isonicotinoylamino-, N-Acetyl-N-hexylamino- oder Adamantylcarbonylaminogruppe substituiert ist.
    • 22) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Aminogruppe, einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist (wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und jeweils eine C1-10-Alkylgruppe oder eine C6-10-Aralkylgruppe sind, die Substituenten aufweisen können), einer Nitrogruppe oder einer Cyangruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind.
    • 23) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Amino-, Mono- oder Di-C1-10-Alkylamino- oder Cyangruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe weiterhin mit 1 oder 2 C1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann.
    • 24) Verbindungen, worin R4 eine 4-Aminophenyl-, 4-Amino-3,5-dimethyl-phenyl-, 4-Amino-3,5-di-t-butylphenyl-, 3-Dimethylaminophenyl-, 4-Dimethylaminophenyl- oder 4-Cyanphenylgruppe ist.
    • 25) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C6-10-Aryloxy-, C7-16-Aralkyloxy- oder C6-10-Arylthiogruppe substituiert ist, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus den Substituenten β, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind.
    • 26) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C6-10-Aryloxygruppe substituiert ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus den Substi tuenten β, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 oder 2 C1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann.
    • 27) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C6-10-Aryloxygruppe substituiert ist, die mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den Substituenten β ausgewählt ist.
    • 28) Verbindungen, worin R4 eine 4-Phenoxyphenylgruppe ist.
    • 29) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C6-10-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylthio- und aliphatischen C1-7-Acyloxygruppen ausgewählt sind.
    • 30) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, C1-6-Alkylgruppe, Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, C1-6-Alkoxygruppe, C1-6-Alkylthiogruppe oder einer aliphatischen C1-7-Acyloxygruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen, C1-6-Alkyl- und Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppen ausgewählt sind.
    • 31) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Alkylthiogruppe oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist.
    • 32) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Halogen(C1-2-Alkyl)-, C1-2-Alkoxy- oder C1-2-Alkylthiogruppe oder mit 1 bis 5 Fluoratomen oder Chloratomen substituiert ist.
    • 33) Verbindungen, worin R4 eine 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder Pentafluorphenylgruppe ist.
    • 34) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Hydroxyl- oder aliphatischen C1-7-Acyloxygruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und C1-6-Alkyl-gruppen ausgewählt sind.
    • 35) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und C1-6-Alkylgruppen ausgewählt sind.
    • 36) Verbindungen, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Fluor- und Chloratomen und Methyl- und t-Butylgruppen ausgewählt sind.
    • 37) Verbindungen, worin R4 eine 4-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl-, 4-Hydroxy-35-di-t-butylphenyl-, 4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl- oder 2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenylgruppe ist.
    • 38) Verbindungen, worin R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl- und Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppen ausgewählt sind.
    • 39) Verbindungen, worin R6 ein Wasserstoffatom ist, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe substituiert sein können.
    • 40) Verbindungen, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe ist.
    • 41) Verbindungen, worin R6 eine C1-2-Alkylgruppe ist.
    • 42) Verbindungen, worin R6 eine Methylgruppe ist.
    • 43) Verbindungen, worin A eine C1-4-Alkylengruppe ist.
    • 44) Verbindungen, worin A eine C1-2-Alkylengruppe ist.
    • 45) Verbindungen, worin A eine Methylengruppe ist.
    • 46) Verbindungen, worin B ein Sauerstoffatomen ist.
    • 47) Verbindungen, worin D ein Sauerstoffatom ist.
    • 48) Verbindungen, worin D ein Schwefelatom ist.
    • 49) Verbindungen, worin E eine CH-Gruppe ist.
    • 50) Verbindungen, worin E ein Stickstoffatom ist.
  • Jede Kombination von zwei bis neun Gruppen, ausgewählt unter (1), (2)–(4), (5)–(7), (8)–(37), (38)–(42), (43)–(45), (46), (47)–(48) und (49)–(50), ist ebenfalls bevorzugt.
  • Einige Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in den Tabellen 1–10 gezeigt. Es sollte jedoch beachtet werden, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist. Die Verbindungen in den Tabellen 1 bis 10 haben jeweils die Strukturformel (I-1) bis (I-10) und die Abkürzungen in den Ta bellen sind wie folgt:
    Ac: Acetylgruppe
    Ada(1): 1-Adamantylgruppe
    Bu: Butylgruppe
    sBu: s-Butylgruppe
    tBu: t-Butylgruppe
    Bz: Benzylgruppe
    Et: Ethylgruppe
    Hx: Hexylgruppe
    cHx: Cyclohexylgruppe
    Imid(1): 1-Imidazolylgruppe
    Me: Methylgruppe
    Mor(4): 4-Morpholinylgruppe
    Np(1): 1-Naphthylgruppe
    Np(2): 2-Naphthylgruppe
    Ph: Phenylgruppe
    Pip(1): 1-Piperidylgruppe
    Pipra(1): 1-Piperazinylgruppe
    Pn: Pentylgruppe
    cPn: Cyclopentylgruppe
    Pr: Propylgruppe
    iPr: Isopropylgruppe
    Pyr(2): 2-Pyridylgruppe
    Pyr(3): 3-Pyridylgruppe
    Pyr(4): 4-Pyridylgruppe
    Pyrd(1): 1-Pyrrolidinylgruppe
    TioMor(4): 4-Thiomorpholinylgruppe
    Tz: Tetrazol-5-ylgruppe
  • Tabelle 1
    Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Tabelle 2
    Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Tabelle 3
    Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Tabelle 4
    Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Tabelle 5
    Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Tabelle 6
    Figure 01750001
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Tabelle 7
    Figure 01860001
  • Figure 01870001
  • Figure 01880001
  • Figure 01890001
  • Figure 01900001
  • Figure 01910001
  • Figure 01920001
  • Figure 01930001
  • Figure 01940001
  • Figure 01950001
  • Figure 01960001
  • Figure 01970001
  • Figure 01980001
  • Tabelle 8
    Figure 01990001
  • Figure 02000001
  • Figure 02010001
  • Figure 02020001
  • Figure 02030001
  • Figure 02040001
  • Figure 02050001
  • Figure 02060001
  • Figure 02070001
  • Figure 02080001
  • Figure 02090001
  • Tabelle 9
    Figure 02100001
  • Figure 02110001
  • Figure 02120001
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Tabelle 10
    Figure 02230001
  • Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • Figure 02260001
  • Figure 02270001
  • Figure 02280001
  • Figure 02290001
  • Figure 02300001
  • Figure 02310001
  • Figure 02320001
  • Figure 02330001
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindungen in den vorstehenden Tabellen 1–10 umfassen: Verbindung Nr.
  • Figure 02330002
  • Figure 02340001
  • Figure 02350001
  • Figure 02360001
  • Figure 02370001
  • Figure 02380001
  • Stärker bevorzugte Beispiele umfassen:
  • Figure 02380002
  • Figure 02390001
  • Die am stärksten bevorzugten Beispiele der Verbindung umfassen:
    Verbindung Nr. 1-70:
    5-{4-[6-(4-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
    Verbindung Nr. 1-131
    5-{4-[1-Methyl-6-(4-trifluormethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-132
    5-{4-[1-Methyl-6-(4-methoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-136
    5-{4-[1-Methyl-6-(4-methylthiophenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-142
    5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-153
    5-{4-[6-(3-Dimethylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-164
    5-{4-[6-(4-Acetylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-169
    5-{4-[1-Methyl-6-(4-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2- ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-171
    5-{4-[6-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-184
    5-{4-[6-(4-Benzylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-199
    5-{4-(6-[2-(Pyrrolidin-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-241
    5-{4-(6-[2-(Piperidin-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-284
    5-{4-(6-[2-(Morpholin-4-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-292
    5-{4-(1-Methyl-6-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-368
    5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-481
    5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol- 2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-486
    5-{4-[6-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-513
    5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-520
    5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-593
    5-{4-[6-(3,5-di-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-595
    5-{4-[6-(3,5-di-t-Butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-650
    5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-651
    5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-739
    5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-808
    5-{4-[6-(4-Acetylamino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-821
    5-{4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-823
    5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-938
    5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1126
    5-{4-(6-[4-(Imidazol-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1182
    5-{4-(6-[4-(1-Adamantyl)phenoxyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1210
    5-{4-[6-(4-Cyanphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1234
    5-{4-[6-(2,5-di-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1235
    5-{4-(6-Pentafluorphenoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1248
    5-{4-[6-(4-Benzoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1263
    5-[4-{6-[4-(2,4-Difluorbenzoylamino)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1292
    5-{4-[6-(4-Cyclopentancarbonylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
    Verbindung Nr. 1-1305
    5-{4-[6-(4-Nicotinoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, und
    Verbindung Nr. 5-135
    5-{4-[6-(3,5-di-t-Butyl-4-hydroxydiphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyliden}thiazolidin-2,4-dion
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt ist, kann auf einfache Weise gemäß einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Methode A
    Figure 02420001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R1, R2, A und B dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben; R1a stellt eine ähnliche Gruppe wie Gruppe R1 dar, außer daß jede Amino- und/oder Hydroxygruppe, die in R1 enthalten ist, eine Amino- und/oder Hydroxygruppe ist, die mit einer Amino- und/oder Hydroxy-Schutzgruppe geschützt sein kann; R2a stellt eine ähnliche Gruppe wie die für Gruppe R2 dar, außer daß jede Amino- und/oder Hydroxygruppe, die in R2 ist, eine Amino- und/oder Hydroxygruppe ist, die mit einer Amino- und/oder Hydroxy-Schutzgruppe geschützt sein kann; R3a stellt die folgende Gruppe dar:
    Figure 02430001
    (worin, R8 eine Triphenylmethylgruppe darstellt); und R3b stellt die folgende Gruppe dar:
  • Figure 02430002
  • In der vorstehenden Beschreibung gibt es keine besondere Einschränkung in R1a und R2a hinsichtlich der "Schutzgruppe" der "Aminogruppe, die mit einer Amino-Schutzgruppe geschützt sein kann", vorausgesetzt, daß sie eine Amino-Schutzgruppe ist, die auf dem Gebiet der organischen Chemie eingesetzt wird. Beispiele umfassen "aliphatische Acylgruppen", zum Beispiel die vorstehend beispielhaft genannten C1-7 aliphatischen Acylgruppen, Halogen-(C2-7-Alkyl)carbonylgruppen, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl, und C2-7-Alkylcarbonylgruppen, substituiert mit C1-6-Alkoxygruppen, wie Methoxyacetylgruppen; "aromatische Acylgruppen", zum Beispiel die vorstehend beispielhaft genannten C7-11 aromatischen Acylgruppen, Halogen-(C7-11 aromatische Acyl)-Gruppen, wie 2-Brombenzoyl und 4-Chlorbenzoylgruppen, C7-11- aromatische Acylgruppen, substituiert mit C1-6-Alkylgruppen, wie 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 4-Toluoyl, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit C1-6-Alkoxygruppen, wie 4-Anisoyl, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit Nitrogruppen, wie 4-Nitrobenzyolgruppen und 2-Nitrobenzyolgruppen, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit C2-7-Alkoxycarbonylgruppen, wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoylgruppen und C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit C6-10-Arylgruppen, wie 4-Phenylbenzoylgruppen; "Alkoxycarbonylgruppen", zum Beispiel die vorstehend beispielhaft genannten C2-7-Alkoxycarbonylgruppen und C2-7-Alkoxycarbonylgruppen, substituiert mit Halogen oder Tri(C1-6 alkyl)silylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl; "Alkenyloxycarbonylgruppen", wie Vinyloxycarbonylgruppen und Allyloxycarbonylgruppen; „Aralkyloxycarbonylgruppen mit einem Arylring, der mit 1 oder 2 C1-6-Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann", wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen; "Silylgruppen", zum Beispiel Tri(C1-6-Alkyl)silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-t-butylsilyl und Triisopropylsilylgruppen und Silylgruppen, die mit drei Substituenten, ausgewählt unter Aryl und C1-6-Alkylgruppen, substituiert sind, wie Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl; „Aralkylgruppen", zum Beispiel C1-6-Alkylgruppen, substituiert mit 1 bis 3 Arylgruppen, wie Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl und 9-Anthrylmethyl und C1-6-Alkylgruppen, substituiert mit 1 bis 3 Arylgruppen mit einem Arylring, der mit C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder Nitro, Halogenatomen oder Cyangruppen substituiert ist, wie 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Cyanbenzyl, 4-Cyanbenzyldiphenylmethyl, Bis(2-nitrophenyl)methyl und Piperonyl; und "substituierte Methylengruppen, die jeweils eine Schiff'sche Base bilden", wie N,N-Dimethylaminomethylen, Benzyliden, 4-Me thoxybenzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Salicyliden, 5-Chlorsalicyliden, Diphenylmethylen und (5-Chlor-2-hydroxyphenyl)-phenylmethylen, unter denen die C1-7 aliphatischen Acylgruppen, C7-11 aromatischen Acylgruppen und C2-7-Alkoxycarbonylgruppen bevorzugt sind, die C2-7-Alkoxycarbonylgruppen stärker bevorzugt ist und die t-Butoxycarbonylgruppe am stärksten bevorzugt ist. In der vorstehenden Beschreibung gibt es keine besondere Einschränkung in R1a und R2a hinsichtlich der "Schutzgruppe" der "Hydroxylgruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe geschützt sein kann", vorausgesetzt, daß sie eine Hydroxyschutzgruppe ist, die auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie eingesetzt wird. Beispiele umfassen "aliphatische Acylgruppen", zum Beispiel die vorstehend beispielhaft genannten C1-7 aliphatische Acylgruppen, C2-7-Alkylcarbonylgruppen, substituiert mit Carboxygruppen, wie Succinoyl, Glutaroyl und Adipoyl, Halogen(C2-7-Alkyl)carbonylgruppen, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl und C2-7-Alkylcarbonylgruppen, substituiert mit C1-6-Alkoxygruppen, wie Methoxyacetylgruppen; "aromatische Acylgruppen", zum Beispiel die vorstehend beispielhaft genannten C7-11-Acylgruppen, Halogen(C7-11 aromatische Acyl)-Gruppen, wie 2-Brombenzoyl und 4-Chlorbenzyol, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit C1-6-Alkylgruppen, wie 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 4-Toluoylgruppen, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit C1-6-Alkoxygruppen, wie 4-Anisoylgruppen, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit Carboxygruppen, wie 2-Carboxybenzoyl, 3-Carboxybenzoyl und 4-Carboxybenzoylgruppen, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit Nitrogruppen, wie 4-Nitrobenzoyl und 2-Nitrobenzoylgruppen, C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit C2-7-Alkoxycarbonylgruppen, wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoylgruppen und C7-11 aromatische Acylgruppen, substituiert mit C6-10 Arylgruppen, wie 4-Phenylbenzoylgruppen; "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppen", wie Tetrahydropyran-2-yl, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-ylgruppen; "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppen", wie Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydrothiofuran-2-ylgruppen; "Silylgruppen", zum Beispiel Tri(C1-6-alkyl)silylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsi lyl, t-Butyldiinethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-t-butylsilyl und Triisopropylsilyl, und Silylgruppen, die mit 3 Substituenten, ausgewählt unter Aryl- und C1-6-Alkylgruppen, substituiert sind, wie Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl und Phenyldiisopropylsilyl; „Alkoxymethylgruppen", zum Beispiel (C1-6-Alkoxy)methylgruppen, wie Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und t-Butoxymethylgruppen, (C1-6-Alkoxy)methylgruppen, substituiert mit C1-6-Alkoxygruppen, wie 2-Methoxyethoxymethylgruppen, und Halogen(C1-6-alkoxy)methylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und Bis(2-chlorethoxy)methylgruppen; "substituierte Ethylgruppen", zum Beispiel (C1-6-Alkoxy)ethylgruppen, wie 1-Ethoxyethyl und 1-(Isopropoxy)ethylgruppen und halogenierte Ethylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethylgruppen; „Aralkylgruppen", zum Beispiel C1-6-Alkylgruppen, substituiert mit 1 bis 3 Arylgruppen, wie Benzyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl und 9-Anthrylmethylgruppen und C1-6-Alkylgruppen, substituiert mit 1 bis 3 Arylgruppen mit eine Arylring, der mit C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkoxygruppen, Halogenatomen oder Cyangruppen substituiert ist, wie 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Cyanbenzyl, 4-Cyanbenzyldiphenylmethyl und Piperonyl; „Alkoxycarbonylgruppen", wie die vorstehend beispielhaft genannten C2-7-Alkoxycarbonylgruppen und C2-7-Alkoxycarbonylgruppen, substituiert mit Halogenatomen oder Tri(C1-6-alkyl)silylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl; „Alkenyloxycarbonylgruppen", wie Vinyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; und „Aralkyloxycarbonylgruppen" mit einem Arylring, der mit 1 oder 2 C1-6-Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimnethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, unter denen C1-7 aliphatisches Acyl, C7-11 aromatisches Acyl, C2-7-Alkoxycarbonyl und (C1-6-Alkoxy)methyl bevorzugt sind, C7-11 aromatisches Acyl und (C1-6-Alkoxy)methyl stärker bevorzugt sind und die Benzoyl- und Methoxymethylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
  • Methode A ist ein Verfahren zur Herstellung der Präparation der Verbindung (Ia), die eine Verbindung (I) ist, worin R3 unter einer Gruppe der Formel (IV-1) bis (IV-4) ausgewählt ist. Stufe A1 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V') mit einer Verbindung der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Phosphins (vorzugsweise Tributylphosphin oder Triphenylphosphin) und einer Azodicarbonsäureverbindung (vorzugsweise Diethylazodicarboxylat oder 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin).
  • Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden inerten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß die Wirkung auf die vorliegende Reaktion nicht nachteilig ist. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, aromatischen Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether und Gemische dieser Lösungsmittel bevorzugt sind (stärker bevorzugt sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe und Ether, und insbesondere bevorzugt sind Toluol und Tetrahydrofuran).
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie reicht jedoch üblicherweise von –20°C bis 150°C (vorzugsweise von 0°C bis 60°C).
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie reicht jedoch üblicherweise 30 Minuten bis 5 Tage (vorzugsweise von 5 Stunden bis 72 Stunden).
  • Nach Ablauf der Reaktion wird die aus der Reaktion erhaltene Verbindung (VII) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren gewonnen. Zum Beispiel kann sie durch Entfernen des unlöslichen Materials aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration; Zugeben eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, zu dem Filtrat, wie Ethylacetat, Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und dann Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie.
  • Stufe A2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) durch Umsetzen Verbindung (VII) mit einer Säure in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) eines inerten Lösungsmittels, wodurch die Triphenylmethylgruppe von R8 entfernt wird, und anschließendes Entfernen der Amino- und/oder Hydroxy-Schutzgruppe in R1a und R2a, falls erforderlich.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Art der in der ersten Stufe der Reaktion einzusetzenden Säure, vorausgesetzt, daß sie in üblichen Reaktionen als Säurekatalysator eingesetzt wird. Beispiele umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure; Bronsted-Säuren, zum Beispiel organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure; Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Bortrichlorid, Bortrifluorid und Bortribromid; und saure Ionenaustauscherharze, unter denen anorganische und organische Säuren (insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure) bevorzugt sind.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Art des in der ersten Stufe der Reaktion einzusetzenden inerten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß die Wirkung auf die vorliegende Reaktion nicht nachteilig ist. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolve; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Wasser, und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen Ether, Alkohole und Wasser (insbesondere Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethanol und Wasser) bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt ab von der Art des Ausgangsmaterial, der Säure und des Lösungsmittels und dergleichen, sie reicht jedoch üblicherweise von –20°C bis zum Siedepunkt (vorzugsweise von 0°C bis 100°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt ab von der Art des Ausgangsmaterials, der Säure und des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen, sie reicht jedoch üblicherweise von 15 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise von 30 Minuten bis 20 Stunden). In dieser Stufe kann die Zielverbindung (Ia) auch durch katalytische Reduktion der Verbindung (VII) in einem inerten Lösungsmittel under Atmosphärendruck oder Unterdruck (vorzugswiese Unterdruck), wodurch die Triphenylmethylgruppe von R8 entfernt wird, und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe der Aminogruppe und/oder Hydroxygruppe in R1a und R2a, falls erforderlich, hergestellt werden.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Art des in der vorstehenden katalytischen Reduktion einzusetzenden Katalysators, vorausgesetzt, daß er in üblichen katalytischen Reduktionen eingesetzt wird. Beispiele umfassen Palladium-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Rhodium-Aluminiumoxid, Triphenylphosphin-Rhodiumoxid, Palladium-Bariumsulfat, Palladiumschwarz, Platinoxid und Platinschwarz, unter denen Palladium-Kohlenstoff bevorzugt ist.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Art des in der vorstehenden katalytischen Reduktion einzusetzenden i nerten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß die Wirkung auf die vorliegende Reaktion nicht nachteilig ist. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolve; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Wasser; organische Säuren, wie Essigsäure und Trifluoressigsäure; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen Ether, Alkohole und organische Säuren (insbesondere Alkohole) bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt ab von der Art des einzusetzenden Ausgangsmaterials, Katalysators und Lösungsmittels und dergleichen, sie reicht jedoch üblicherweise von 0°C bis 100°C (vorzugsweise von 10°C bis 50°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt ab von der Art des einzusetzenden Ausgangsmaterials, Katalysators und Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen, sie reicht jedoch üblicherweise von 30 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden).
  • Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe oder Hydroxygruppe hängt von deren Art ab, sie wird jedoch im Allgemeinen wie nachstehend beschrieben nach Verfahren, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, durchgeführt, wie beispielsweise beschrieben in T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons oder J. F. W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
  • Wenn die Aminoschutzgruppe eine Silylgruppe ist, kann sie durch Behandeln mit einer Verbindung, die ein Fluoranion bildet, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure-pyridin oder Kaliumfluorid, entfernt werden.
  • Hinsichtlich der Art des für die vorstehende Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Bevorzugte Beispiele umfassen Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether.
  • Obwohl es hinsichtlich der Reaktionstemperatur und der Reaktionsdauer keine besondere Einschränkung gibt, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C während 10 bis 18 Stunden durchgeführt.
  • Wenn die Aminoschutzgruppe eine aliphatische Acylgruppe, aromatische Acylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder substituierte Methylengruppe ist, die eine Schiff'sche Base bildet, kann sie durch Behandeln mit einer Säure oder Base in Anwesenheit eines wässrigen Lösungsmittels entfernt werden.
  • Hinsichtlich der Art der in der vorstehenden Reaktion eingesetzten Säure gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass sie üblicherweise als Säure eingesetzt wird und auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen anorganische Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, unter denen Chlorwasserstoffsäure bevorzugt ist.
  • Hinsichtlich der Art der in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass sie auf die anderen Teile der Verbindung keine schädliche Wirkung hat. Bevorzugte Beispiele umfassen Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Metallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid; und Ammoniak, wie wässriges Ammoniak und konzentriertes Ammoniak-Methanol.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es üblicherweise bei Hydrolysen ein gesetzt wird. Beispiele umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Wasser; und Gemische aus Wasser und den vorstehend beispielhaft genannten organischen Lösungsmitteln, unter denen Ether (insbesondere Dioxan) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Reaktionstemperatur und der Reaktionsdauer gibt es keine besondere Einschränkung, und sie hängen von der Art der Ausgangsmaterialien, des einzusetzenden Lösungsmittels und der Säure oder Base ab. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während 1 bis 10 Stunden durchgeführt, um Nebenreaktionen zu unterdrücken.
  • Wenn die Aminoschutzgruppe eine Aralkyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe ist, wird sie vorzugsweise durch Kontakt mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise katalytische Reduktion in Anwesenheit eines Katalysators bei Raumtemperatur) in einem inerten Lösungsmittel oder durch Einsatz eines Oxidationsmittels entfernt.
  • Hinsichtlich der Art des für die Entfernung durch katalytische Reduktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol und Xylol; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; organische Säuren, wie Essigsäure; Wasser und Lösungsmittelgemische aus Wasser und den vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmitteln, unter denen Alkohole, Ether, organische Säuren und Wasser (insbesondere Alkohole und organische Säuren) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Katalysators gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass er üblicherweise für katalytische Reduktionen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen Palladium-Kohlenstoff, Raneynickel, Platinoxid, Platinschwarz, Rhodium-Aluminiumoxid, Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid und Palladium-Bariumsulfat.
  • Obwohl hinsichtlich des Druckes keine besondere Einschränkung besteht, wird die Reaktion üblicherweise bei einem Druck von 1 bis 10 Atmosphären durchgeführt.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Art des Ausgangsmaterials, des Katalysators und des Lösungsmittels und dergleichen abhängt, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Art des für die Entfernung durch Oxidation eingesetzten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Wasser, das organische Lösungsmittel enthält, wird bevorzugt eingesetzt.
  • Beispiele solcher organischen Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Nitrile, wie Acetonitril; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Sulfolane, unter denen die halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether und Sulfoxide (insbesondere die halogenierten Kohlenwasserstoffe und Sulfoxide) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich des einzusetzenden Oxidationsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es üblicherweise in Oxidationen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele um fassen Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat, Cerammoniumnitrat (CAN) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ). Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Art des Ausgangsmaterials, des Katalysators und des Lösungsmittels und dergleichen abhängen, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Wenn die Aminoschutzgruppe eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann sie üblicherweise durch Behandeln mit einer Base unter ähnlichen Bedingungen entfernt werden, die eingesetzt werden, wenn die Aminoschutzgruppe die vorstehend beschriebene aliphatische Acylgruppe, aromatische Acylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder substituierte Methylengruppe ist, die eine Schiff'sche Base bildet.
  • Im Übrigen kann, wenn die Schutzgruppe eine Allyloxycarbonylgruppe ist, diese auf bequeme Weise mit geringen Nebenreaktionen durch Einsatz von insbesondere Palladium und Triphenylphosphin oder Nickeltetracarbonyl entfernt werden.
  • Wenn eine Silylgruppe als Hydroxyschutzgruppe eingesetzt wird, kann sie üblicherweise durch Behandeln mit einer Verbindung, die ein Fluoranion bildet, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure-pyridin oder Kaliumfluorid, oder durch Behandeln mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure entfernt werden.
  • Im Übrigen wird, wenn die Entfernung der Silylgruppe unter Einsatz eines Fluoridions durchgeführt wird, die Reaktion durch Zugabe einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, beschleunigt.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden inerten Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Bevorzugte Beispiele umfassen Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; organische Säuren, wie Essigsäure; Wasser; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Art des Ausgangsmaterials, des Katalysators und des Lösungsmittels und dergleichen abhängen, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C (vorzugsweise von 10 bis 50°C) während 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Wenn die Hydroxyschutzgruppe eine Aralkyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe ist, ist es üblicherweise bevorzugt, die Schutzgruppe durch Kontaktieren mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise katalytische Reduktion bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines Katalysators) oder durch Einsatz eines Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel zu entfernen.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol und Xylol; Ester, wie Ethylacetat und Propylacetat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Fettsäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure; Wasser; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen Alkohole (insbesondere Methanol) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Katalysators gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass er üblicherweise für katalytische Reduktionen eingesetzt wird. Beispiele umfassen Palladium-Kohlenstoff, Palladiumschwarz, Raneynickel, Platinoxid, Platinschwarz, Rhodium-Aluminiumoxid, Triphenylphosphin-Rhodiumchlorid und Palladium-Bariumsulfat, unter denen Palladium-Kohlenstoff bevorzugt ist.
  • Obwohl hinsichtlich des Drucks keine besondere Einschränkung besteht, wird die Reaktion üblicherweise bei einem Druck von 1 bis 10 Atmosphären durchgeführt.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Art der Ausgangsmaterialien, des Katalysators und des Lösungsmittels und dergleichen abhängen, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C (vorzugsweise von 20 bis 70°C) während 5 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden) durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Art des für die Entfernung durch Oxidation einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Wasser enthaltende organische Lösungsmittel werden bevorzugt eingesetzt.
  • Spezifische Beispiele eines solchen organischen Lösungsmittels umfassen Ketone, wie Aceton; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Nitrile, wie Acetonitril; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
  • Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Oxidationsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es üblicherweise in Oxidationen eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen Kaliumpersulfat, Natriumpersulfat, Cerammoniumnitrat (CAN) und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ).
  • Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Art der Ausgangsmaterialien, des Katalysators und des Lösungsmittels und dergleichen abhängen, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 150°C während 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Die Schutzgruppe kann auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall, wie metallischem Lithium oder metallischem Natrium in wässrigem Ammoniak oder einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol oder Methylcellosol bei –78°C bis 0°C entfernt werden.
  • Die Schutzgruppe kann auch durch Einsatz eines Alkylsilylhalogenids, wie Aluminiumchlorid-Natriumiodid oder Trimethylsilyliodid, in einem Lösungsmittel entfernt werden.
  • Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Bevorzugte Beispiele umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Nitrile, wie Acetonitril; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von der Art der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels und dergleichen abhängen, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 50°C während 5 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt.
  • Im Übrigen wird, wenn das Reaktionssubstrat ein Schwefelatom enthält, Aluminiumchlorid-Natriumiodid bevorzugt eingesetzt.
  • Wenn die Hydroxyschutzgruppe eine aliphatische Acyl-, aromatische Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandeln mit einer Base in einem Lösungsmittel entfernt werden.
  • Hinsichtlich der Art der in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass sie auf die übrige Verbindung keine nachteilige Wirkung hat. Bevorzugte Beispiele umfassen Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallbicarbonate, wie Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Metallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und Ammoniak, wie wässriges Ammoniak und konzentriertes Ammoniak-methanol, unter denen die Alkalime tallhydroxide, Metallalkoxide und Ammoniak (insbesondere die Alkalimetallhydroxide und Metallalkoxide) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es in üblichen Hydrolysereaktionen eingesetzt werden kann. Beispiele umfassen Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Wasser; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten organischen Lösungsmittel.
  • Hinsichtlich der Reaktionstemperatur und der Reaktionsdauer gibt es keine besondere Einschränkung, und sie hängen von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base und des Lösungsmittels und dergleichen ab. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von –20 bis 150°C während 1 bis 10 Stunden durchgeführt, um Nebenreaktionen zu unterdrücken.
  • Wenn die Hydroxyschutzgruppe eine Alkoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothiofuranyl- oder eine substituierte Ethylgruppe ist, kann sie üblicherweise durch Behandeln mit einer Säure in einem Lösungsmittel entfernt werden.
  • Hinsichtlich der in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Säure gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass sie üblicherweise als Brønsted-Säure oder Lewis-Säure eingesetzt wird. Bevorzugte Beispiele umfassen Bronsted-Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, und Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid. Ein stark saures Kationenaustauscherharz, wie Dowex 50W, kann ebenfalls eingesetzt werden.
  • Hinsichtlich der Art des für die vorstehende Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteili ge Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; hydrierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Ester, wie Ethylformiat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Isophoron und Cyclohexan; Wasser; und Lösungsmittelgemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) und die Alkohole (insbesondere Methanol) bevorzugt sind.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer von dem Ausgangsmaterial, der Säure und dem Lösungsmittel und dergleichen abhängen, wird die Reaktion üblicherweise bei einer Temperatur von –10 bis 200°C (vorzugsweise 0 bis 150°C) während 5 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden) durchgeführt.
  • Wenn die Hydroxyschutzgruppe eine Alkenyloxycarbonylgruppe ist, kann sie durch Behandeln mit einer Base unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, die eingesetzt werden, wenn die Hydroxyschutzgruppe die vorstehend beschriebene aliphatische Acyl-, aromatische Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist.
  • Im Übrigen kann, wenn die Schutzgruppe eine Allyloxycarbonylgruppe ist, diese einfacher mit weniger Nebenreaktionen durch Einsatz von insbesondere Palladium und Triphenylphosphin oder Bis(methyldiphenylphosphin) (1,5-Cyclooctadien)iridium (I)·Hexafluorphosphat entfernt werden.
  • Durch die vorstehend beschriebene Reaktion, bei der die Verbindung (VII) und eine Säure kontaktiert werden oder die Verbindung (VII) katalytisch reduziert wird, werden die Aminoschutzgruppe und/oder die Hydroxyschutzgruppe gleichzeitig entfernt.
  • Die Aminoschutzgruppe und/oder Hydroxyschutzgruppe können nacheinander in der gewünschten Reihenfolge entfernt werden.
  • Nach dem Ablauf der Reaktion kann die erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (Ia) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann sie durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, falls erforderlich, erhalten werden; durch Entfernen der unlöslichen Materialien durch Filtration; durch Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; durch Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, und durch Waschen mit Wasser oder dergleichen; Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und durch anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, eine geeignete Kombination von herkömmlichen Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Methode B
    Figure 02610001
  • Im vorstehenden Reaktionsschema haben R1, R1a, R2, R2a, A und B dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben, X stellt das vorstehend beschriebene Halogenatom dar und Y stellt ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom dar.
  • Methode B ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ib), die eine Verbindung (I) ist, worin R3 die Formel (IV-2) oder (IV-3) hat, oder zur Herstellung von Verbindung (Ic), die eine Verbindung (I) ist, worin R3 die Formel (IV-1) hat.
  • Stufe B1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) durch Umsetzen der Verbindung (V) mit einer Base in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) eines inerten Lösungsmittels und anschließendem Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel (VIII).
  • Beispiele der für die vorstehende Reaktion einzusetzenden Base umfassen Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallbicarbonate, wie Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und organische Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nona-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), unter denen die Alkalimetallhydride (insbesondere Natriumhydrid) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die Amide (insbesondere Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Temperatur der Reaktion der Verbindung (V) mit der Base hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base und des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 200°C (vorzugsweise von 0 bis 120°C).
  • Die Dauer der Reaktion der Verbindung (V) mit der Base hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base und des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 15 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Die Temperatur der Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VIII) ist üblicherweise im Bereich von –20 bis 200°C (vorzugsweise 0 bis 150°C).
  • Die Dauer der Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VIII) ist üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden).
  • Nach dem Ablauf der Reaktion kann die erhaltene Verbindung (IX) der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches erhalten werden; durch Entfernen von unlöslichen Materialien durch Filtration, durch Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat, und Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält; durch Waschen mit Wasser oder dergleichen; durch Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat und dergleichen; und durch anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels. Das so erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Stufe B2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI) und wird durch Umsetzen der Verbindung (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) eines Katalysators, wie Natriumacetat, Piperidiniumacetat oder Piperidiniumbenzoat, durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die Amide (insbesondere Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 0 bis 200°C (vorzugsweise 10°C bis 150°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Katalysators, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise 1 Stunde bis 50 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden bis 24 Stunden).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die erhaltene Verbindung (XI) dieser Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; durch Entfernen von unlöslichem Material aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittels, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie durch Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Stufe B3 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) durch katalytische Reduktion der Verbindung (XI) in einem inerten Lösungsmittel und nachfolgendem Entfernen der Aminoschutzgruppe und/oder Hydroxyschutzgruppe in R1a und R2a, falls erforderlich. Die katalytische Reduktion und die Entfernung, falls erforderlich, der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe werden auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A durchgeführt.
  • Alternativ dazu kann diese Stufe durch Umsetzen der Verbindung (XI) mit einem Metallhydrid und nachfolgendem Entfernen der der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R1a und R2a, falls erforderlich, durchgeführt werden. Die Reaktion zwischen der Verbindung (XI) und dem Metallhydrid kann auf ähnliche Weise wie in WO93/1309A beschrieben durchgeführt werden.
  • Stufe B4 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ic) durch Entfernen der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R1a und R2a der Verbindung (XIa), die eine Verbindung (XI) mit einem Schwefelatom als Y ist. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A zur Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe durchgeführt.
  • Methode C
    Figure 02660001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R1, R1a, R2, R2a, A und B dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Methode C ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Id), die eine Verbindung (I) ist, worin R3 die Formel (IV-4) ist, oder zur Herstellung der Verbindung (Ie), die eine Verbindung (I) ist, worin R3 die Formel (IV-5) hat.
  • Stufe C1 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) durch Umsetzen der Verbindung (IX) mit Hydroxylamin (Hydrochlorid) in einem inerten Lösungsmittel und nachfolgendem Kontaktieren des Reaktionsgemisches mit einem Reduktionsmittel.
  • Hinsichtlich der Art des in der Reaktion der Verbindung (IX) mit Hydroxylamin (Hydrochlorid) einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Wasser; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die gemischten Lösungsmittel in einem Alkohol (insbesondere Methanol oder Ethanol) bevorzugt sind.
  • Die Temperatur bei der Reaktion der Verbindung (IX) mit Hydroxylamin (Hydrochlorid) hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Katalysators, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –20 bis 200°C (vorzugsweise von 10 bis 120°C).
  • Die Dauer der Reaktion der Verbindung (IX) mit Hydroxylamin (Hydrochlorid) hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Katalysatoren, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 1 Stunde bis 50 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden bis 24 Stunden).
  • Beispiele für Reduktionsmittel, die in der letztgenannten Stufe der Reaktion einzusetzen sind, umfassen Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumcyanborhydrid, und Aluminiumhydride, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumtriethoxidaluminiumhydrid, unter denen die Alkalimetallborhydride (insbesondere Natriumborhydrid) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich des Lösungsmittels, das beim Kontaktieren mit dem Reduktionsmittel in der letztgenannten Stufe der Reaktion einzusetzen ist, gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Es werden vorzugsweise ähnliche Lösungsmittel wie diejenigen, die bei der Reaktion zwischen der Verbindung (IX) und Hydroxylamin (Hydrochlorid) verwendet werden, eingesetzt.
  • Die Reaktionstemperatur beim Kontaktieren mit dem Reduktionsmittel in der letztgenannten Stufe der Reaktion hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Reduktionsmittels, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 200°C (vorzugsweise 0°C bis 120°C).
  • Die Reaktionsdauer beim Kontakt mit dem Reduktionsmittel in der letztgenannten Stufe der Reaktion hängt von der Art des Ausgangsmaterials, des Reduktionsmittels, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 15 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 12 Stunden).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die in dieser Reaktion erhaltene Verbindung (XII) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder der gleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Stufe C2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII) durch Umsetzen der Verbindung (XII) mit Trimethylsilylisocyanat in einem inerten Lösungsmittel.
  • Hinsichtlich der Art des für diese Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf diese Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die aromatischen Kohlenwasserstoffe, Ether und Amide (insbesondere Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 200°C (vorzugsweise 0°C bis 120°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 15 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden).
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die in dieser Reaktion erhaltene Verbindung (XIII) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Stufe C3 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Id) durch Umsetzen der Verbindung (XIII) mit einem Carbonylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel und anschließendem Entfernen der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R1a und R2a, falls erforderlich.
  • Hinsichtlich der Art des in dieser Reaktion einzusetzenden Carbonylierungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es üblicherweise für Carbonylierungen eingesetzt wird. Beispiele umfassen Phosgen, Diphosgen, Triphosgen und 1,1'-Carbonyldiimidazol.
  • Hinsichtlich der Art des bei der Reaktion der Verbindung (XIII) mit dem Carbonylierungsmittel einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die aromatischen Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether und Amide (insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Temperatur bei der Reaktion der Verbindung (XIII) mit dem Carbonylierungsmittel hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 200°C (vorzugsweise 0 bis 120°C).
  • Die Dauer der Reaktion der Verbindung (XIII) mit dem Carbonylierungsmittel hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 15 Minuten bis 50 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden).
  • Die Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R1a und R2a wird, falls erforderlich, auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 für die Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe beschrieben durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die in dieser Reaktion erhaltene Verbindung (Id) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Stufe C4 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ie) durch Entfernen der Amino- und/oder Hydroxyschutz gruppe in R1 und R2 der Verbindung (VIII) in einem inerten Lösungsmittel. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A für die Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe beschrieben durchgeführt.
  • Stufe C5 ist eine weitere Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Id) durch Umsetzen der Verbindung (XII) mit N-(Chlorcarbonyl)isocyanat in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) eines inerten Lösungsmittels und nachfolgendem Entfernen der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R1a und R2a, falls gewünscht.
  • Hinsichtlich der Art des in der Reaktion der Verbindung (XII) mit N-(Chlorcarbonyl)isocyanat einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es keine nachteilige Wirkung auf diese Reaktion hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die aromatischen Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether und Amide (insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 100°C (vorzugsweise –20°C bis 50°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 15 Minuten bis 50 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden).
  • Die Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R1a und R2a wird, falls gewünscht, auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A für die Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe beschrieben durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die in dieser Reaktion erhaltene Verbindung (Id) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Methode D
    Figure 02740001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R2, R2a, R4, R5, R6, A, B, D, E und Y dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben; R4a stellt eine ähnliche Gruppe dar wie die in der Definition der Gruppe R4, außer dass die Amino- und/oder Hydroxygruppe, die in der Definition von R4 enthalten ist, eine Amino- und/oder Hydroxygruppe bedeutet, die durch eine Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe geschützt sein kann; R5a stellt eine ähnliche Gruppe dar wie diejenige in der Definition der Gruppe R5, außer dass die Amino- und/oder Hydroxygruppe, die in der Definition von R5 enthalten ist, eine Amino- und/oder Hydroxygruppe bedeutet, die mit einer Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe geschützt sein kann; R7 stellt eine Formyl-, Carboxy- oder C2-7-Alkoxycarbonylgruppe dar, und Boc bedeutet eine t-Butoxycarbonylgruppe.
  • Methode D ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (Ifa), die eine Verbindung (I) ist, worin R1 eine Gruppe der Formel (II) ist und R3 eine Gruppe der Formel (IV-2) oder (IV-3) ist, oder einer Verbindung (Ifb), die eine Verbindung (I) ist, worin R1 eine Gruppe der Formel (III) und R3 eine Gruppe der Formel (IV-2) oder (IV-3) ist.
  • Stufe D1 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ifa) und wird durchgeführt durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (Xva) und nachfolgendem Entfernen der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R2a, R4a und R5a, falls erforderlich.
  • Wenn R7 in Verbindung (XIV) eine Formylgruppe darstellt, wird die Verbindung (XIV) mit einer Verbindung (XVa) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, und anschließend wird die t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, aus dem Reaktionsgemisch unter Einsatz einer zum Bewirken eines Ringschlusses und nachfolgendem Umsetzen mit einem Oxidationsmittel entfernt.
  • Alternativ dazu kann diese Stufe durch Umsetzen der Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa), Isolieren und Reinigen des Intermediats, das durch Entfernen der t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, erhalten wurde, unter Einsatz einer Säure aus dem Reaktionsgemisch zum Bewirken eines Ringschlusses und nachfolgendem Kontaktieren eines Oxidationsmittels mit dem erhaltenen Intermediat.
  • Hinsichtlich der Art des in der Reaktion der Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa) einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfolan; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen Ether (insbesondere Tetrahydrofuran) bevorzugt sind.
  • Die Temperatur der Reaktion der Verbindung (XIV) mit der Verbindung (XVa) hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 0 bis 200°C (vorzugsweise 10 bis 120°C).
  • Die Dauer der Reaktion der Verbindung (XIV) mit der Verbindung (XVa) hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 1 Stunde bis 50 Stunden (vorzugsweise 5 Stunden bis 24 Stunden).
  • Die Entfernung der t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, durch Einsatz einer Säure wird auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 für die Entfernung der Alkoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Art des für die vorstehende Reaktion einzusetzenden Oxidationsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es üblicherweise in Oxidationsreaktionen eingesetzt wird. Beispiele umfassen anorganische Metalloxidationsmittel, wie Manganoxide, wie Kaliumpermanganat und Mangandioxid; Rutheniumoxide, wie Rutheniumtetroxid; Selenverbindungen, wie Selendioxid; Eisenverbindungen, wie Eisenchlorid; Osmiumverbindungen, wie Osmiumtetroxid, Kaliumosmatdihydrat (K2OsO4·2H2O); Silberverbindungen, wie Silberoxid; Quecksilberverbindungen, wie Quecksilberacetat; Bleioxidverbindungen, wie Bleioxid und Bleitetraacetat; Chromsäureverbindungen, wie Kaliumchromat, Chromsäure-Schwefelsäure-Komplex und Chromsäure-Pyridin-Komplex; und Cerverbindungen, wie Cerammoniumnitrat (CAN); anorganische Oxidationsmittel, wie Halogenmoleküle, wie Chlormoleküle, Brommoleküle und Iodmoleküle; Periodsäureverbindungen, wie Natriumperiodat; Ozon; Wasserstoffperoxid; salpetrige Säureverbindungen, wie salpetrige Säure; chlorige Säureverbindungen, wie Kaliumchlorid und Natriumchlorid; und Perschwefelsäureverbindungen, wie Kaliumpersulfat und Natriumpersulfat; und organische Oxidationsmittel, wie Reagenzien, die für die DMSO-Oxidation eingesetzt werden (Komplexe zwischen Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid, Oxalylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Phosphorsäurepentoxid oder ein Komplex zwischen Pyridin und Schwefelsäureanhydrid); eine Kombination von Peroxid, wie t-Butylhydroperoxid und Vanadium- oder Molybdänkomplex; stabile Kationen, wie Triphenylmethylkationen; eine Kombination eines Bernsteinsäureimids, wie N-Bromsuccinimid und einer Base; Oxirane, wie Dimethyldioxiran; hypochlorige Säureverbindungen, wie t-Butylhypochlorit; Azodicarbonsäureverbindungen, wie Azodicarboxylatester; Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und Perphthalsäure; Disulfide, wie Dimethyldisulfid, Diphenyldisulfid und Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphin; salpetrige Säureester, wie Methylnitrit; tetrahalogenierte Kohlenstoffe, wie Methantetrabromid; und Chinonverbindungen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon (DDQ), unter denen Halogenmoleküle (insbesondere Iodmoleküle) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des beim Kontaktieren mit dem Oxidationsmittel einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Die bei der Reaktion der Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa) eingesetzten Lösungsmittel werden vorzugsweise eingesetzt.
  • Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer beim Kontaktieren mit dem Oxidationsmittel sind denjenigen ähnlich, die bei der Reaktion der Verbindung (XIV) mit der Verbindung (XVa) verwendet werden.
  • Wenn R7 in Verbindung (XIV) eine Carboxygruppe darstellt, wird die Verbindung der Formel (XIV) oder ein reaktives Derivat da von (ein Säurehalogenid, ein aktiver Ester oder ein gemischtes Säureanhydrid) mit einer Verbindung der Formel (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon (beispielsweise das Salz einer Mineralsäure, wie Wasserstoffchlorid, Nitrat oder Sulfat) umgesetzt und dann wird die t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, unter Einsatz einer Säure entfernt, und dann erfolgt Ringschluss.
  • In dieser Stufe ist es alternativ möglich, die Amidverbindung, die als Intermediat vorgesehen ist, zu isolieren und zu reinigen, die t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, von der erhaltenen Amidverbindung auf ähnliche Weise wie in der vorstehenden Stufe beschrieben zu entfernen, und dann die Ringöffnung zu bewirken.
  • Das Säurehalogenidverfahren wird durch Umsetzen der Verbindung (XIV) mit einem Halogenierungsmittel (wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Oxalylchlorid, Oxalyldichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid) unter Bildung des Säurehalogenids und anschließendem Umsetzen des erhaltenen Säurehalogenids mit Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) einer Base durchgeführt.
  • Beispiele der in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Basen umfassen Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallbicarbonate, wie Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und organische Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nona-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), unter denen die organischen Amine (insbesondere Triethylamin) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; hydrierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Sulfolane, unter denen halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether und Amide bevorzugt sind (Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid sind besonders bevorzugt).
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Reagenzien und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –20 bis 150°C in jeder der Reaktionen des Halogenierungsmittels mit Verbindung (XIV) und des Säurehalogenids mit Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon. Die Reaktion des Halogenierungsmittels und der Verbindung (XIV) wird vorzugsweise bei einer Temperatur von –10 bis 100°C durchgeführt, während die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon bei einer Temperatur von –20 bis 100°C durchgeführt wird.
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Reagenzien, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch im Bereich von 30 Minuten bis 80 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 48 Stunden) in jeder der Reaktionen des Halogenierungsmittels mit der Verbindung (XIV) und des Säurehalogenids mit der Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon.
  • Das Verfahren mit einem aktiven Ester wird durch Umsetzen der Verbindung (XIV) mit einem aktiven Veresterungsmittel in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung des aktiven Esters und anschließendem Umsetzen des Esters mit der Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) einer Base durchgeführt.
  • Beispiele des aktiven Veresterungsmittels, das in der vorstehenden Reaktion eingesetzt werden kann, umfassen N-Hydroxyverbindungen, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid; Disulfidverbindungen, wie Dipyridyldisulfid; Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid; Carbonyldiimidazol; und Triphenylphosphin.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; hydrierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Sulflan, unter denen die Ether und Amide (insbesondere Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Basen ähneln denjenigen, die in dem vorstehend beschriebenen Säurehalogenidverfahren eingesetzt werden.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des Ausgangsmaterials und der Reagenzien und dergleichen ab, die Reaktion zur Bildung eines aktiven Esters wird jedoch üblicherweise bei einer Temperatur von –70 bis 150°C (vorzugsweise –10 bis 100°C) durchgeführt, während die nachfolgende Reaktion zwischen dem aktiven Ester und der Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon bei einer Temperatur von –20 bis 100°C (vorzugsweise 0 bis 50°C) durchgeführt wird.
  • Die Reaktionszeit hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Reagenzien, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise 30 Minuten bis 80 Stunden (vor zugsweise 1 Stunde bis 48 Stunden) in jeder der Reaktionen zur Herstellung eines aktiven Esters und zur Umsetzung eines aktiven Esters mit Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon.
  • Das Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid wird durch Umsetzen der Verbindung (XIV) und eines Mittels zur Bildung eines gemischten Säureanhydrids in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) einer Base, wobei das korrespondierende gemischte Säureanhydrid gebildet wird, und anschließendem Umsetzen des erhaltenen gemischten Säureanhydrids und der Verbindung (XVa) oder eines Säureadditionssalzes davon in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Beispiele der für die vorstehende Reaktion einzusetzenden Basen umfassen Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallbicarbonate, wie Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid; und organische Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nona-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), unter denen die organischen Amine (insbesondere Triethylamin) bevorzugt sind.
  • Beispiele des Mittels zur Bildung eines gemischten Säureanhydrids, das in der vorstehenden Reaktion eingesetzt werden kann, umfassen C1-4-Alkylhalogencarbonate, wie Ethylchlorcarbonat und Isobutylchlorcarbonat; (C1-5-Alkanoyl)-halogenide, wie Pivaloylchlorid; und Di(C1-4-alkyl)- oder Di(C6-14-aryl)-cyanphosphate, wie Diethylcyanphosphonat und Diphenylcyanphosphonat, unter denen die Di(C1-4-alkyl)- oder Di(C6-14-aryl)-cyanphosphate (insbesondere Diethylcyanphosphonat) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des bei der Herstellung des gemischten Säureanhydrids einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat und es die Ausgangssubstanz zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Sulfolan, unter denen Ether und Amide (insbesondere Tetrahydrofuran und Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Temperatur der Reaktion zur Herstellung des gemischten Säureanhydrids hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Reagenzien und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 100°C (vorzugsweise 0 bis 60°C).
  • Die Dauer der Reaktion zur Herstellung des gemischten Säureanhydrids hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, Reagenzien, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 72 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 24 Stunden).
  • Das gemischte Säureanhydrid wird mit Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Anwesenheit) einer Base umgesetzt, und die Base und das inerte Lösungsmittel, die für diese Reaktion eingesetzt werden, ähneln denjenigen, die in der Reaktion zur Herstellung des vorstehend beschriebenen gemischten Säureanhydrids verwendet werden.
  • Die Temperatur der Reaktion des gemischten Säureanhydrids mit Verbindung (XVa) oder eines Säureadditionssalzes davon hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, Reagenzien und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –30 bis 100°C (vorzugsweise 0 bis 80°C).
  • Die Dauer der Reaktion des gemischten Säureanhydrids mit der Verbindung (XVa) oder einem Säureadditionssalz davon hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Reagenzien, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 5 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 16 Stunden).
  • Wenn eine Di(C1-4-alkyl)-cyanphosphorsäure oder Di(C1-14-aryl)-cyanphosphorsäure in dieser Reaktion eingesetzt wird, kann die Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa) direkt in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden.
  • Die Entfernung der t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, durch Umsetzen einer Säure wird auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A für die Entfernung der Schutzgruppe aus der Alkoxycarbonylschutzgruppe unter Einsatz einer Säure durchgeführt.
  • Der Ringschluss nach der Entfernung der t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, durch Einsatz einer Säure kann auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A für die Entfernung der Schutzgruppe aus der Alkoxycarbonylschutzgruppe unter Einsatz einer Säure durchgeführt werden.
  • Wenn die Verbindung (XIV) eine C2-7-Alkoxycarbonylgruppe als R7 enthält, wird die Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa) in Anwesenheit oder Abwesenheit (vorzugsweise in Abwesenheit) eines inerten Lösungsmittels und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, die t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, wird unter Einsatz einer Säure entfernt, und danach erfolgt Ringschluss.
  • In dieser Stufe ist es alternativ möglich, die Amidverbindung, die als Intermediat vorgesehen ist, zu isolieren und zu reinigen, die t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, aus der erhaltenen Amidverbindung auf ähnliche Weise wie in der vorstehenden Reaktion beschrieben zu entfernen, und dann den Ringschluss zu bewirken.
  • Beispiele der für die vorstehende Reaktion der Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa) einzusetzenden Base umfassen Alka limetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkalimetallbicarbonate, wie Lithiumbicarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat; Alkalimetallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid; Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und organische Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nona-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), unter denen die organischen Amine (insbesondere Triethylamin) bevorzugt sind.
  • Hinsichtlich der Art des bei der Reaktion der Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa) einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Isoamylalkohol, Diethylenglycol, Glycerin, Octanol, Cyclohexanol und Methylcellosolv; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; und Gemische der vorstehend beispielhaft genannten Lösungsmittel, unter denen die Ether und Amide (insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 0 bis 200°C (vorzugsweise 50 bis 150°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 1 Stunde bis 50 Stunden (vorzugsweise 5 Stunden bis 24 Stunden).
  • Der Ringschluss nach dem Entfernen der t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, unter Einsatz einer Säure kann auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A für die Entfernung der Schutzgruppe aus der Alkoxycarboxy-geschützten Aminogruppe unter Einsatz einer Säure durchgeführt werden.
  • Die etwaig erforderliche Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R2a, R4a und R5a wird auf ähnliche Weise wie in Stufe A2 der Methode A für die Entfernung der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die in der Reaktion erhaltene Verbindung (Ifa) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Stufe D2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (Ifb) und wird auf ähnliche Weise wie in Stufe D1 der Methode D beschrieben durchgeführt, genauer gesagt durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XIV) mit der Verbindung der Formel (XVb) und anschließendem Entfernen der Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppe in R2a, R4a und R5a, falls erforderlich. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe D1 beschrieben durchgeführt.
  • Wenn R4 der Verbindung (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ifa) und (Ifb), die in der vorstehend beschriebenen Methode A, Methode B, Methode C und Methode D erhalten worden sind, eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist, die mit einer Aminogruppe substituiert ist, ist es möglich, die Alkylierung, Arylierung, Aralkylierung oder Acylierung der Aminogruppe erforderlichenfalls durchzuführen. Eine solche Reaktion ist bekannt oder kann in einem bekannten Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren bewirkt werden [The Chemistry of the Amino Group, Kapitel 6, 1968, John Wiley & Sons, The Chemistry of the Amino Group, Kapitel 2, 1970, John Wiley & Sons, etc.].
  • Die Ausgangsmaterialien (V), (VI), (VIII), (X), (XIV), (XVa) und (XVb) sind jeweils bekannt oder können durch ein bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren auf einfache Weise hergestellt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien (V), (XIV), (XVa) und (XVb) können ebenfalls beispielsweise durch die folgenden Methoden hergestellt werden.
  • Methode E
    Figure 02860001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R4a, R5a, R6 R7, A, B, D, E und Boc dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Methode E ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (Va) und (Vb).
  • Stufe E1 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (Va) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI) mit Verbindung (XVa) und anschließendem Entfernen der t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, unter Einsatz einer Säure und anschließendem Ringschluss. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe D1 der Methode D beschrieben durchgeführt, worin Verbindung (XIV) mit Verbindung (XVa) umgesetzt wird und die t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, unter Einsatz einer Säure entfernt wird und anschließend ein Ringschluss bewirkt wird.
  • Insbesondere wird, wenn in Verbindung (XVa) E ein Stickstoffatom darstellt, der Ringschluss unter Einsatz der Verbindung (XVI) in einem hohen Überschuss in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
  • Stufe E2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (Vb) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XVI) mit Verbindung (XVb) und anschließendem Entfernen der t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, unter Einsatz einer Säure. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe D1 der Methode D beschrieben durchgeführt, worin Verbindung (XVI) mit einer Carboxygruppe als R7 mit Verbindung (XVa) umgesetzt wird und anschließend die t-Butoxycarbonylgruppe, die eine Aminoschutzgruppe ist, unter Einsatz einer Säure entfernt wird.
  • Der Ringschluss wird ebenfalls auf ähnliche Weise wie in Stufe D1 der Methode D beschrieben durchgeführt. Wenn in der Verbindung (XVa) E ein Stickstoffatom darstellt, wird der Ringschluss jedoch unter Einsatz eines hohen Überschusses der Verbindung (XVI) in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die erhaltene Verbindung (Va) oder (Vb) der Reaktion aus dem Reaktionsge misch durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Methode F
    Figure 02880001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R2a, R7, R8, A, B, X und Y dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben, und R7a stellt eine ähnliche Gruppe dar wie in der Definition von R7, außer dass die Formyl- oder Carboxygruppe, die in der Definition von R7 enthalten ist, eine Formyl- oder Carboxygruppe bedeutet, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann.
  • In der vorstehenden Beschreibung gibt es hinsichtlich der "Schutzgruppe" der "Formylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann" keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es eine Schutzgruppe für Formyl ist, die auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie eingesetzt wird. Beispiele umfassen eine Methylgruppe, die mit den vorstehend beispielhaft genannten C1-6-Alkoxygruppen substituiert ist, wie Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, Dipropoxymethyl und Dibutoxymethyl, und 1,3-Dioxan-2-yl, 1,3-Dioxolan-2-yl, 1,3-Dithian-2-yl und 1,3-Dithiolan-2-yl, unter denen die Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, 1,3-Dioxolan-2-yl und 1,3-Dithian-2-yl bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Beschreibung gibt es hinsichtlich der "Schutzgruppe" der "Carboxygruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann" keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es eine Schutzgruppe für Carboxygruppen ist, die auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie eingesetzt wird. Beispiele umfassen C1-6-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl und t-Butyl; und C1-6-Alkylgruppen, die mit 1 bis 3 C6-10-Arylgruppen substituiert sind, die mit einer C1-6-Alkylgruppe, C1-6-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, mit einem Halogenatom oder einer Cyangruppe substituiert sein können, wie Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 4-Methylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Fluorbenzyl und 4-Cyanbenzyl, unter denen die C1-6-Alkylgruppen und die Benzylgruppe bevorzugt sind.
  • Methode F ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (XIV).
  • Stufe F1 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XIV) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe, wenn die Formyl- oder Carboxygruppe von R7a eine geschützte Formyl- oder Carboxygruppe ist.
  • Die in der Reaktion der Verbindung der Formel (XVII) mit der Verbindung der Formel (XVIII) eingesetzte Base ähnelt derjenigen, die in der vorstehenden Stufe B1 der Methode B eingesetzt wird und ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid (insbesondere Natriumhydrid).
  • Das in der Reaktion der Verbindung der Formel (XVII) mit der Verbindung der Formel (XVIII) eingesetzte Lösungsmittel erhält denjenigen, das in der Stufe B1 der Methode B eingesetzt wird und ist vorzugsweise ein Amid oder ein Lösungsmittelgemisch aus einem Amid und einem anderen Lösungsmittel (insbesondere Dimethylformamid).
  • Die Reaktionstemperatur bei der Reaktion der Verbindung der Formel (XVII) mit der Verbindung der Formel (XVIII) hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 200°C (vorzugsweise 0 bis 120°C).
  • Die Reaktionsdauer bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (XVII) mit der Verbindung der Formel (XVIII) hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Die gewünschtenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppe der Formylgruppe oder der Carboxygruppe hängt von der Art der Gruppe ab, sie wird jedoch im Allgemeinen durch ein Verfahren, das auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie bekannt ist, durchgeführt, wie beispielsweise beschrieben in T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons oder J. F. W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
  • Die Verbindung (XIV), worin R7 eine Carboxygruppe ist, oder die Verbindung (XVIII), worin R7a eine Carboxygruppe ist, kann auf einfache Weise durch ein bekanntes Verfahren aus der Verbindung hergestellt werden, worin R7 oder R7a eine Formyl- oder geschützte Formylgruppe darstellt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung (XIV) der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Methode G
    Figure 02910001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R2a, R7, R7a, A, B, X und Y dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben, und R9 stellt eine Carboxyschutzgruppe dar (welche dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat).
  • Methode G ist ebenfalls ein Herstellungsverfahren für die Verbindung (XIV) und unterscheidet sich von Methode F.
  • Stufe G1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXI) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIX) mit einer Verbindung der Formel (XX) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe F1 der Methode F beschrieben durchgeführt.
  • Stufe G2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXII) durch Reduktion der Verbindung (XXI). Diese Reaktion wird durch katalytische Reduktion oder durch das Zink-Essigsäure-Verfahren, das Zinn-Alkohol-Verfahren oder das Zinn-Chlorwasserstoffsäure-Verfahren durchgeführt, die üblicherweise für die Reaktion einer Nitrogruppe eingesetzt werden.
  • Stufe G3 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIII) durch Meerwein-Arylierung der Verbindung (XXII) auf ähnliche Weise wie in der Japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 55-22657 (USP4258193) oder von S. Oae et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980)" beschrieben.
  • Stufe G4 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XIV) durch Umsetzen der Verbindung (XXIII) mit einer Verbindung der Formel (XXIV) und anschließender Hydrolyse des Reaktionsgemisches und, falls gewünscht, Entfernen der Formyl- oder Carboxyschutzgruppe, wie für die Gruppe R7a definiert.
  • Die Reaktion der Verbindung (XXIII) mit der Verbindung (XXIV) und die nachfolgende Hydrolyse werden auf ähnliche Weise wie in der Japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 55-22657 (USP4258193) beschrieben durchgeführt.
  • Die Entfernung der Formyl- oder Carboxyschutzgruppe, die in der Gruppe R7a definiert ist, wird auf ähnliche Weise wie das Verfahren zur Entfernung der Formyl- oder Carboxyschutzgruppe in Methode F durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die in der Reaktion erhaltene Verbindung (XIV) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten. Beispielsweise kann sie, falls erforderlich, durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Methode H
    Figure 02930001
  • Figure 02940001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R4a, R5a R6, D, E, X und Boc dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Methode H ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (XVa) und (XVb).
  • Stufe H1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXVIIa) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (XXVIa) in Anwesenheit einer Base. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie in Stufe F1 der Methode F beschrieben.
  • Stufe H2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XVa) durch Reduktion der Verbindung (XXVIIa). Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe G2 der Methode G beschrieben durchgeführt.
  • Stufe H3 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XXVIIb) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXV) mit einer Verbindung der Formel (XXVIb) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe F1 der Methode F beschrieben durchgeführt.
  • Stufe H4 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XVb) durch Reduktion der Verbindung (XXVIIb). Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe G2 beschrieben durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion können die in der Reaktion erhaltenen Verbindungen (XVa) und (XVb) durch ein bekanntes Verfahren aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. Beispielsweise können sie jeweils durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, falls erforderlich; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Methode I
    Figure 02950001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R5a, R6, E, X und Boc dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Methode I ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (XXVIa) und (XXVIb).
  • Stufe I1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIXa) durch Schützen der Aminogruppe der Verbindung der Formel (XXVIIIa) mit einer t-Butoxycarbonylgruppe auf ähnliche Weise wie allgemein auf dem Gebiet der organischen synthetischen Chemie bekannt, beispielsweise beschrieben in T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons oder J. F. W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
  • Stufe I2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XXVIa) durch Umsetzen einer Verbindung (XXIVa) mit einer Verbindung der Formel (XXX) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base.
  • Die in der vorstehenden Reaktion eingesetzte Base ähnelt derjenigen, die in der vorstehenden Stufe B1 der Methode B eingesetzt wird, wobei Alkalimetallhydride (insbesondere Natriumhydrid) bevorzugt sind.
  • Das in der vorstehenden Reaktion eingesetzte Lösungsmittel ähnelt denjenigen in Stufe B1 der Methode B, wobei Ether und Amide (insbesondere Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid) bevorzugt sind.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, dem Lösungsmittel und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –50 bis 200°C (vorzugsweise 0 bis 120°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden).
  • Stufe I3 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIXb) durch Schützen der Aminogruppe der Verbindung der Formel (XXVIIIb) mit einer t-Butoxycarbonylgruppe. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe I1 beschrieben durchgeführt.
  • Stufe I4 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XXVIb) durch Umsetzen der Verbindung (XXIXb) mit einer Verbindung der Formel (XXX) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in der vorstehenden Stufe I2 der Methode I beschrieben durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die erhaltene Verbindung (XXVIa) oder (XXVIb) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden. Beispielsweise können sie jeweils durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, falls erforderlich; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Methode J
    Figure 02970001
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema haben R5a, R6, D, E und Boc dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben, R10 stellt ein Wasserstoffatom oder eine Triphenylmethylgruppe dar, und die Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 02980001
    stellt eine Phenylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten α, substituiert sein kann, oder eine Pyridylgruppe dar, die mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter den Substituenten α substituiert sein kann.
  • Methode J ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (XVd) oder (XVf) mit einer Phenyl- oder Pyridylgruppe als R4a, die mit einer Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, die geschützt sein kann, wobei sie sich von Methode H unterscheidet.
  • Stufe J1 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XVd) durch Umsetzen der Verbindung (XVc), die eine Verbindung (XVa) ist, worin R4 eine Cyan-substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe ist, mit einer Azidverbindung in einem inerten Lösungsmittel und, falls gewünscht, anschließendem Schützen der Tetrazolylgruppe der erhaltenen Verbindung.
  • Hinsichtlich der Art des in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, dass es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung. Beispiele umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Ligroin und Petroleumether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff; Nitrile, wie Acetonitril; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Ketone, wie Aceton; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoryltriamid; und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid unter denen die aromatischen Kohlenwasserstoffe (wie Toluol) bevorzugt sind.
  • Beispiele der in der vorstehenden Reaktion einzusetzenden Azidverbindung umfassen Diarylphosphorylazidderivate, wie Diphenylphosphorylazid; Trialkylsilylazide, wie Trimethylsilylazid und Triethylsilylazid; Alkalimetallsalze von Azid, wie Natriumazid und Kaliumazid; und Trialkylzinnazide, wie Tri-n-butylzinnazid, unter denen die Trialkylzinnazide (insbesondere Tri-n-butylzinnazid) bevorzugt sind.
  • In der vorstehenden Reaktion kann die Azidverbindung entweder einzeln oder in Kombination mit beispielsweise Trialkylsilyltriflat, wie Trimethylsilyltriflat oder Triethylsilyltriflat, oder eine Lewis-Säure, wie Trifluorboranetherat, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur von der Art des Ausgangsmaterials, des einzusetzenden Azids und des Lösungsmittels und dergleichen abhängt, ist sie üblicherweise im Bereich von –10 bis 200°C (vorzugsweise 50 bis 150°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art des Ausgangsmaterials, des einzusetzenden Azids und des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 15 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 30 Stunden).
  • Die Reaktion zum Schützen der Tetrazolylgruppe wird, falls erforderlich, durch Umsetzen der durch die vorstehende Reaktion erhaltene Verbindung mit einem halogenierten Triphenylmethan in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base durchgeführt.
  • Die in der vorstehenden Reaktion eingesetzte Base ähnelt derjenigen in Stufe B1 der Methode B, wobei organische Amine (insbesondere Triethylamin) bevorzugt sind.
  • Das in der vorstehenden Reaktion eingesetzte Lösungsmittel ähnelt demjenigen, das in der Reaktion der Verbindung (XVc) mit einer Azidverbindung eingesetzt wird, wobei ein Gemisch eines Ethers und eines Amids (insbesondere ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid) bevorzugt ist.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base, des Lösungsmittels und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von –10 bis 150°C (vorzugsweise 0 bis 60°C).
  • Die Reaktionsdauer hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Base und des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und dergleichen ab, sie ist jedoch üblicherweise im Bereich von 15 Minuten bis 48 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 30 Stunden).
  • Stufe J2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung der Formel (XVf) durch Umsetzen der Verbindung (XVe), die eine Verbindung (XVb) mit einer Cyan-substituierten Phenyl- oder Pyridylgruppe als R4a ist, mit einer Azidverbindung und, falls erforderlich, Schützen der Tetrazolylgruppe der erhaltenen Verbindung. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie die in Stufe J1 der Methode J beschrieben durchgeführt.
  • Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die in der Reaktion erhaltene Verbindung (XVd) oder (XVf) aus dem Reaktionsgemisch durch ein bekanntes Verfahren erhalten. Beispielsweise können sie jeweils durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches, falls erforderlich; Entfernen unlöslicher Materialien aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und Zersetzen des Filtrats mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, wie Ethylacetat; Abtrennen der organischen Schicht, die die gewünschte Verbindung enthält, Waschen mit Wasser oder dergleichen und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Natriumbicarbonat oder dergleichen; und nachfolgendem Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Das erhaltene Produkt kann, falls erforderlich, durch jede geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisation, Umfällung und Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXIV), (XXV), (XXVIIIa), (XXVIIIb) und (XXX) sind bekannt oder können auf einfache Weise durch ein bekanntes Verfahren oder ein dazu analoges Verfahren hergestellt werden [wie zum Beispiel in der Japanischen Patentanmeldung Kokai Hei 9-188669 (EP543662A) und dergleichen beschrieben].
  • Vorteile der Erfindung
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz oder Solvat davon hat hervorragende Wirkung zur Erhöhung der Insulinresistenz, zur Senkung des Blutzuckers, sie hat entzündungshemmende Wirkung, immunmodulatorische Wirkung, inhibitorische Wirkung gegen Aldosereduktase, inhibitorische Wirkung gegen 5-Lipoxygenase, inhibitorische Wirkung gegen Lipidperoxid-Herstellung, PPAR-aktivierende Wirkung, Anit-Osteoporose-Wirkung, Wirkung als Leukotrienantagonist, Wirkung als Fettzellbildungspromotor, Krebszellenproliferationsinhibitor und Calciumantagonist, und ist deshalb als vorbeugendes Mittel und/oder Heilmittel für Diabetes, Hyperlipämie, Fettsucht, unzureichende Glucosetoleranz, Bluthochdruck, Fettleber, diabetischen Komplikationen (wie Netzhauterkrankung, Nierenleiden, Neurosen, Katarakten oder Herzkranzkrankheiten und dergleichen), Arteriosklerose, Schwangerschaftsdiabetes, polycystischem Eierstocksyndrom, Herzkreislauferkrankungen (wie ischämischer Herzkrankheit und dergleichen), Zellverletzungen (wie Gehirnschädigungen durch Schlaganfall und dergleichen), induziert durch Atherosklerose oder ischämische Herzkrankheit, Gicht, entzündliche Krankheiten (wie Arthrosteitis, Schmerzen, Fieberzustände, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Akne, Sonnenbrand, Schuppenflechte, Ekzeme, allergische Erkrankungen, Asthma, gastrointestinale Geschwüre, schlechter Körperzustand, Autoimmunkrankheiten und Pankreatitis), Krebs, Osteoporose oder Katarakten nützlich.
  • Zusätzlich ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz oder Solvat davon nützlich als Arzneimittelzusammensetzung (insbesondere als vorbeugendes Mittel und/oder Heilmittel bei Diabetes oder diabetischen Komplikationen), das durch Verwenden der Verbindung in Kombination mit mindestens einer Verbindung, ausgewählt unter α-Glucosidaseinhibitoren, Aldosereduktaseinhibitoren, Biguanidzubereitungen, Statinbaseverbindungen, Squalensynthese inhibitoren, Fibratbaseverbindungen, LDL-Katabolismuspromotoren und Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms erhalten wird.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz oder Solvat davon als das vorstehend beschriebene Heilmittel oder vorbeugende Mittel eingesetzt wird, kann sie so eingesetzt werden, wie sie ist, oder sie kann, falls erforderlich, nach Mischen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger, Verdünnungsmittel oder dergleichen oral oder als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirupe oder parenteral als Injektionen oder Zäpfchen verabreicht werden.
  • Die vorstehenden Arzneimittelformulierungen können auf bekannte Weise unter Zusatz von Additiven hergestellt werden. Beispiele der Additive umfassen einen Träger (wie organische Träger, wie Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannitol und Sorbitol; Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke und Dextrin; und Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, Gummiarabikum, Dextran und Pullulan; und anorganische Träger, wie Silicatderivate, wie weiches Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat, Calciumsilicat und Magnesiumaluminatmetasilicat; Phosphatderivate, wie Calciumhydrogenphosphat; Carbonatderivate, wie Calciumcarbonat; und Sulfate, wie Calciumsulfat), ein Gleitmittel (wie Stearinsäure, Metallsalze von Stearinsäure, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat; Talk; kolloidales Kieselgel; Wachs, wie Bienenwachs oder Spermaceti; Borsäure; Adipinsäure; Sulfate, wie Natriumsulfat; Glycol; Fumarsäure; Natriumbenzoat; DL-Leucin; Fettsäurenatriumsalze; Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat oder Magnesiumlaurylsulfat; Kieselsäuren, wie Kieselsäureanhydrid oder Kieselsäurehydrat; und die vorstehend genannten Stärkederivate), ein Bindemittel (wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Macrogol und die Verbindungen, die denjenigen ähneln, die vorstehend als Träger beschrieben sind), ein Zerfallshilfsmittel (wie Cellulosederivate, wie niedriggradig substituierte Hydro xypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium und intern vernetztes Carboxymethylcellulosenatrium, und chemisch modifizierte Stärkecellulose, wie Carboxymethylstärke, Carboxymethylstärkenatrium und vernetztes Polyvinylpyrrolidon), ein Stabilisator (wie Paraoxybenzoat, wie Methylparaben und Propylparaben; ein Alkohol, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenylethylalkohol; Benzalkoniumchlorid; Phenol und Phenolderivate, wie Cresol; Thimerosal; Dehydroessigsäure; und Sorbinsäure), ein Geschmacksverbesserer (wie üblicherweise eingesetzte Süßstoffe, Säuerungsmittel oder Aromen) und Verdünnungsmittel.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung variiert in Abhängigkeit vom Zustand und Alter des Patienten, dem Verabreichungsverfahren und dergleichen. Oral wird sie in einer Menge von 0,001 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 0,01 mg/kg Gewicht) in einer einzelnen Dosis als Untergrenze und in einer Menge von 500 mg/kg Körpergewicht (vorzugsweise 50 mg/kg Gewicht) in einer einzelnen Dosis als Obergrenze verabreicht, während sie intravenös in einer Menge von 0,005 mg/kg Gewicht (vorzugsweise 0,05 mg/kg Gewicht) in einer einzelnen Dosis als Untergrenze und in einer Menge von 50 mg/kg Gewicht (vorzugsweise 5 mg/kg Gewicht) in einer einzelnen Dosis als Obergrenze verabreicht wird. Es ist wünschenswert, dass sie in einer bis mehreren Portionen pro Tag in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten verabreicht wird.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand der Beispiele, Bezugsbeispiele und der pharmakologischen Testbeispiele eingehender beschrieben. Es sollte beachtet werden, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele oder durch diese Beispiele beschränkt wird.
  • Beispiel 1
  • 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und das Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-651)
  • (1-1) 5-{4-[5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion
  • Zu einem Gemisch von 16,4 g 5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 32,5 g 5-(4-Hydroxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion, 17,5 g Azodicarbonyldipiperidin und 400 ml Toluol wurden 50 ml einer Toluollösung von 17,2 ml Tributylphosphine tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Ultraschallbehandlung während einer Stunde und Rühren bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das unlösliche Material wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wurden durch Eindampfen konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 2/1 -> 1/1) und aus einem 2/1 n-Hexan/Ethylacetat-Lösungsmittelgemisch kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wodurch 31,7 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 190–191°C.
  • (1-2a) 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 27,0 g 5-{4-[5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion, 150 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Essigsäure wurden bei 80°C 5 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Natriumcarbonat wurden zu dem erhaltenen Gemisch zur Neutralisation gegeben. Zu dem Gemisch wurden Ethylacetat gegeben, und das unlösliche Material wurden abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, wodurch 10,2 g der Titelverbindung erhalten wurden. Zusätzlich wurden von dem Filtrat die organische Schicht abgetrennt und die Wasserschicht wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht und Der Extrakt wurde kombiniert und danach mit gesättigter Saline gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 -> 1/2 -> Ethylacetat), gefolgt von Kristallisation aus Ethanol. Die Kristalle wurden gewonnen durch Filtration, wodurch 6,90 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 215–217°C.
  • (1-2b) 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 10,2 g 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 100 ml Ethylacetat und 100 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat wurden bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Von dem Reaktionsgemisch wurden durch Filtration Kristalle gewonnen, wodurch 10,7 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 148–150°C
  • Beispiel 2
  • 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-650)
  • (2-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • 7,34 g Diethylcyanphosphonat wurden zu einem Gemisch von 18,7 g t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat, 12,6 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 4,55 g Triethylamin und 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurden bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde dann zu dem Konzentrat gegeben. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurden der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1), wodurch 23,1 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 2/3): Rf-Wert = 0,41.
  • (2-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • 0,49 g t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat wurden in 10 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurden bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Wasser und eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat als Elutionslösungsmittel gereinigt, wodurch 0,27 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Erweichungspunkt: 137–147°C.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,21.
  • (2-2b) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • 18,0 g des Rohprodukts von 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion wurden isoliert und durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat als Elutionslösungsmittel gereinigt, gefolgt von Suspendieren in 100 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetatlösung. Die erhaltene Suspension wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Von dem Reaktionsgemisch wurden Kristalle durch Filtration gewonnen und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch 14,7 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 160–165°C
  • Beispiel 3
  • 5-{4-[6-(4-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-70)
  • (3-1) t-Butyl-N-{2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 0,79 g t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat, 0,84 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 0,49 g Diethylcyanphosphonat, 0,30 g Triethylamin und 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden die Reaktion und Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) beschrieben durchgeführt, wodurch 1,49 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,35.
  • (3-2) 5-{4-[6-(4-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-1-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Unter Einsatz von 1,49 g t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat und 10 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) beschrieben durchgeführt, wodurch 0,26 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 126–131°C.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/3): Rf-Wert = 0,13.
  • Beispiel 4
  • 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und das Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-520)
  • (4-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 0,96 g t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat, 0,84 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 0,49 g Diethylcyanphosphonate, 0,30 g Triethylamin und 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) beschrieben durchgeführt, wodurch 1,44 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1): Rf-Wert = 0,27.
  • (4-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Unter Einsatz von 1,44 g t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methoxymethoxy-3,5-Dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat und 10 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) beschrieben durchgeführt, wodurch 0,62 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 147–157°C.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,21.
  • (4-2b) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Unter Einsatz von 3,11 g 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und 50 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetatlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) beschrieben durchgeführt, wodurch 3,18 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 206–209°C
  • Beispiel 5
  • 5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-368)
  • (5a) 5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 9,19 g t-Butyl-N-[5-(2-chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat, 2,5 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 400 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel des Filtrats wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 15,8 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 9,18 g Diethylcyanphosphonate und 5,69 g Triethylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1) und dann in 200 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Das Konzentrat wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran. Die Extraktlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2) und präparative Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Acetonitril/Wasser = 7/3) gereinigt, wodurch 2,56 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 240–243°C.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,21.
  • (5b) 5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Unter Einsatz von 2,54 g 5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und 50 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetatlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) beschrieben durchgeführt, wodurch 2,67 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 174–176°C.
  • Beispiel 6
  • 5-{4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-821)
  • (6-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(pyridin-2-yloxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Ein Gemisch von 0,34 g t-Butyl-N-[2-nitro-5-(pyridin-2-yloxy)phenyl]-N-methylcarbamat, 50 mg 100% Palladium auf Kohlenstoff und 10 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur 90 Minuten unter einer Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt. Von dem Reaktionsgemisch wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,34 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 0,20 g Diethylcyanphosphonat und 0,12 g Triethylamin gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Kon zentrat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2), wodurch 0,37 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,36.
  • (6-2) 5-{4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Unter Einsatz von 0,37 g t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(pyridin-2-yloxy)phenyl}-N-methylcarbamat und 20 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) beschrieben durchgeführt, wodurch 0,20 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 200–210°C
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat): Rf-Wert = 0,28.
  • Beispiel 7
  • 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-1/2-Hydrochlorid und Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-595)
  • (7-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Ein Gemisch von 359 mg t-Butyl-N-[2-nitro-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenyl]-N-methylcarbamat, 360 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff und 50 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 9 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt. Von dem Reaktionsgemisch wurde die Katalysator wurden abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. 248 mg 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 144 mg Diethylcyanphosphonate und 89 mg Triethylamin wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde dann durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/2), wodurch 275 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1): Rf-Wert = 0,44.
  • (7-2a) 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-1/2-Hydrochlorid
  • 259 mg t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenyl}-N-methylcarbamat wurden in 10 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zum Eintrocknen eingedampft. Nach der Zugabe von Ether wurde das unlösliche Material durch Filtration gewonnen und mit Ether gewaschen. Die erhaltene feste Substanz wurde durch Umkehrphasendünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel Acetonitril/Wasser = 5/1) gereinigt, wodurch 115 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 120–123°C.
  • (7-2b) 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Unter Einsatz von 2,29 g 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazoli din-2,4-dion und einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetatlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) beschrieben durchgeführt, wodurch 1,25 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 144–146°C.
  • Beispiel 8
  • 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und Dihydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-739)
  • (8-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylaminol-5-(4-t-butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 1,56 g t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat, 1,05 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 0,61 g Diethylcyanphosphonat, 0,38 g Triethylamin und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) beschrieben durchgeführt, wodurch 1,89 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/2): Rf-Wert = 0,19.
  • (8-2a) 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Unter Einsatz von 1,88 g t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-t-butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat und 20 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) beschrieben durchgeführt, wodurch 0,26 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 209–211°C.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,29.
  • (8-2b) 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid
  • Unter Einsatz von 0,25 g 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und 50 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetatlösung wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) durchgeführt, wodurch 0,25 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 165–175°C.
  • Beispiel 9
  • 5-{4-[6-(4-Acetylamino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-808)
  • Ein Gemisch von 155 mg 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid, 36 mg Essigsäureanhydrid, 107 mg Pyridin, 7,3 mg 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetate gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 21 Stunden gerührt. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration gewonnen, gefolgt von Waschen mit Ether, wodurch 97 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Erweichungspunkt: 160–165°C
  • Beispiel 10
  • 5-{4-(1-Methyl-6-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion und das Dihydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-284)
  • (10-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 1,18 g t-Butyl-N-{2-amino-5-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]-phenyl}-N-methylcarbamat, 0,92 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 0,53 g Diethylcyanphosphonat, 0,33 g Triethylamin und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) durchgeführt, wodurch 1,47 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1): Rf-Wert = 0,30.
  • (10-2a) 5-{4-(1-Methyl-6-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Unter Einsatz von 1,45 g t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[2-morpholin-4-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat und 20 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxan wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2a durchgeführt, wodurch 0,94 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,33.
  • (10-2b) 5-{4-(1-Methyl-6-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid
  • 0,64 g 5-{4-(1-Methyl-6-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion wurden in einem Gemisch von 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 30 ml 1,4-Dioxan aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Eintrocknen eingedampft, gefolgt von der Zugabe von Ether. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Ether gewaschen, wodurch 0,71 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Erweichungspunkt: 120–130°C.
  • Beispiel 11
  • 5-{4-(1-Methyl-6-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-292)
  • (11-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 1,18 g t-Butyl-N-{2-amino-5-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat, 0,92 g 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure, 0,53 g Diethylcyanphosphonat, 0,33 g Triethylamin und 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) durchgeführt, wodurch 1,48 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1): Rf-Wert = 0,26.
  • (11-2) 5-{4-(1-Methyl-6-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochloride
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat und 20 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxan wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Eintrocknen unter vermindertem Druck eingedampft, gefolgt von der Zugabe von Ether. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Ether gewaschen, wodurch 1,27 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Erweichungspunkt: 150–160°C.
  • Beispiel 12
  • 5-{4-(1-Methyl-6-[2-piperidin-1-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-241)
  • (12-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[2-(piperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-amino-5-[2-(piperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methyl-carbamat (1,19 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,93 g), Diethylcyanphosphonat (0,54 g), Triethylamin (0,33 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,80 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,39
  • (12-2) 5-{4-(1-Methyl-6-[2-piperidin-1-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[2-(piperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (1,80 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration gewonnen und einer Umkehrphasen-HPLC unter Einsatz von Acetonitril/Wasser = 1/1 als Elutionsmittel unterworfen und dann mit 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,47 g) behandelt.
    Schmelzpunkt: 151–154°C
  • Beispiel 13
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und Dihydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-823)
  • (13-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(pyridin-2-ylthio)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(pyridin-2-ylthio)phenyl]-N-methylcarbamat (0,78 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,06 g), Diethylcyanphosphonat (0,61 g), Triethylamin (0,38 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (0,68 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,51
  • (13-2a) 5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(pyridin-2-ylthio)phenyl}-N-methylcarbamat (0,63 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,20 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Ethylacetat: Rf = 0,26
  • (13-2b) 5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[1-methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (0,20 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,21 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 139–147°C
  • Beispiel 14
  • 5-{4-(1-Methyl-6-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-199)
  • (14-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenoxyl]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-amino-5-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (0,77 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,90 g), Diethylcyanphosphonat (0,52 g), Triethylamin (0,32 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,26 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,40
  • (14-2) 5-{4-(1-Methyl-6-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[2-(pyrrolidin-1-ylphenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (1,25 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (25 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,94 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,27
  • Beispiel 15
  • 5-{4-[6-(2-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-11)
  • (15-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,99 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,93 g), Diethylcyanphosphonat (0,54 g), Triethylamin (0,33 g) und wasserfreie Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,18 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/3: Rf = 0,47
  • (15-1) 5-{4-[6-(2-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,16 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt und dann auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) mit 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetate (20 ml) umgesetzt und gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (0,79 g).
    Schmelzpunkt: 155–165°C
  • Beispiel 16
  • 5-{4-(6-[4-(1-Adamantyl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1182)
  • (16-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[4-(1-adamantyl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-amino-5-[4-(1-adamantyl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (1,34 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,93 g), Diethylcyanphosphonat (0,54 g), Triethylamin (0,33 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung des gewünschten Produkts (1,83 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,29
  • (16-2) 5-{4-(6-[4-(1-Adamantyl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[4-(1-adamantyl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (1,82 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 29 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft und zu dem Rückstand wurde Ether gegeben, und das unlösliche Produkt wurde filtriert und mit Ether unter Bildung der Titelverbindung (1,35 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 160–165°C
  • Beispiel 17
  • 5-{4-[6-(3-Dimethylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-153)
  • (17-1) t-Butyl-N-{5-(3-dimethylaminophenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-Dimethylaminophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,00 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,57 g), Diethylcyanphosphonat (0,91 g), Triethylamin (0,57 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,69 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,26
  • (17-2) 5-{4-[6-(3-Dimethylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{5-(3-dimethylaminophenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]phenyl}-N-methylcarbamat (1,68 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,57 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 180–186°C
  • Beispiel 18
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-938)
  • (18-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-N-methylcarmbamate (0,63 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,62 g), Diethylcyanphsphonate (0,36 g), Triethylamin (0,22 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (0,88 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,38
  • (18-2) 5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl}-N-methylcarbamat (0,87 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 4,5 Stunden gerührt und 9 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,77 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 146–156°C
  • Beispiel 19
  • 5-{4-(6-[4-(Imidazol-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1126)
  • (19-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[4-(imidazol-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-amino-5-[4-(imidazol-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (1,14 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,93 g), Diethylcyanphosphonat (0,54 g), Triethylamin (0,33 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,75 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol = 10/1: Rf = 0,51
  • (19-2) 5-{4-(6-[4-Imidazol-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch von 1-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[4-(imidazol-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (1,75 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration gewonnen. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Einsatz von Acetonitril/Wasser = 7/13 als Elutionsmittel gereinigt und mit 4 N Chlorwasserstoff/Acetat unter Bildung der Titelverbindung (0,20 g) behandelt.
    Schmelzpunkt: 183–186°C
  • Beispiel 20
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(2-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1327)
  • (20-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2-phenylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,60 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,26 g), Diethylcyanphosphonat (0,73 g), Triethylamin (0,45 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (2,33 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/2: Rf = 0,25
  • (20-2) 5-{4-[1-Methyl-6-(2-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2-phenylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (2,33 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und unlösliches Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (1,87 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 142–152°C
  • Beispiel 21
  • 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-506)
  • (21-1) -t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,60 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,38 g), Diethylcyanphosphonat (0,80 g), Triethylamin (0,50 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (2,35 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,54
  • (21-2) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (2,35 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 44 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und unlösliches Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (1,82 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 168–170°C
  • Beispiel 22
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(4-phenoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-193)
  • (22-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-phenoxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-phenoxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,66 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,26 g), Diethylcyan phosphonat (0,73 g), Triethylamin (0,45 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung des gewünschten Produkts (1,99 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,62
  • (22-2) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-phenoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-phenoxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,99 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und unlösliches Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (1,57 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 190–200°C
  • Beispiel 23
  • 5-{4-[6-(4-Hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und das Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-72)
  • (23-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-thiazolidin-2,4-dion
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxyphenylthio)phenyl]-N-methylcarbamat (2,36 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (2,87 g), Diethylcyanphosphonat (1,67 g), Triethylamin (1,03 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt. Dann wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) eine Reaktion unter Einsatz des vorstehenden Produkts und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde (0,72 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,19
  • (23-2b) 5-{4-[6-(4-Hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(4-Hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (0,72 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetate (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,63 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 204–207°C
  • Beispiel 24
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(3-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-168)
  • (24-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3-phenylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,60 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,26 g), Diethylcyanphosphonat (0,73 g), Triethylamin (0,45 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (2,57 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,32
  • (24-2) 5-{4-[1-Methyl-6-(3-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3-phenylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (2,57 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 63 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft, und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung von Titelverbindung (2,01 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 150–160°C
  • Beispiel 25
  • 5-{4-[6-(3-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-501)
  • (25-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,11 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,89 g), Diethylcyanphosphonat (0,52 g), Triethylamin (0,32 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,75 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,26
  • (25-2) 5-{4-[6-(3-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,75 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft, und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (1,11 g) ge waschen.
    Schmelzpunkt: 160–170°C
  • Beispiel 26
  • 5-{4-[6-(2-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-499)
  • (26-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,95 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,76 g), Diethylcyanphosphonat (0,44 g), Triethylamin (0,27 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,24 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,19
  • (26-2) 5-{4-[6-(2-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,24 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft, und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,75 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 167–172°C
  • Beispiel 27
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(4-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-169)
  • (27-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-phenylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,60 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,26 g), Diethylcyanphosphonat (0,73 g), Triethylamin (0,45 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (2,39 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,32
  • (27-2) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-phenylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (2,39 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 21 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft, und zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (1,90 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 170–180°C
  • Beispiel 28
  • 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-513)
  • (28-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,54 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,51 g), Diethylcyanphosphonat (0,29 g), Triethylamin (0,18 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (0,71 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,68
  • (28-2) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (0,71 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und einer Umkehrphasen-HPLC unter Einsatz von Acetonitril/Wasser = 9/11 als Elutionsmittel unterworfen und dann mit 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,41 g) behandelt.
    Schmelzpunkt: 170–171°C
  • Beispiel 29
  • 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-593)
  • (29-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,55 g), 4- (2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,42 g), Diethylcyanphosphonat (0,24 g), Triethylamin (0,15 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (0,72 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,68
  • (29-2) 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (0,72 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,41 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 173–178°C
  • Beispiel 30
  • 5-{4-[6-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-171)
  • (30-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4'-hydroxybiphenyl-4-yloxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4'-hydroxybiphenyl-1-yloxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,61 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,51 g), Diethylcyanphosphonat (0,29 g), Triethylamin (0,18 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylace tatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 als Elutionsmittel unter Bildung des gewünschten Produkts gereinigt.
  • (30-2) 5-{4-[6-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-{4'-hydroxybiphenyl-4-yloxy)phenyl}-N-methylcarbamat in 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,23 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 160–163°C
  • Beispiel 31
  • 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-481) und 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-486)
  • (31-1) t-Butyl-N-{2-[4-{2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-2-methylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz eines Gemisches von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2-methylphenoxy)phenyl]-N-methyl-carbamat und N-[2-Amino-5-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,88 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,69 g), Diethylcyanphosphonat (0,98 g), Triethylamin (0,61 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung eines Gemisches der gewünschten Produkte (1,57 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,53
  • (31-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxyl]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid und
  • (31-2b) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-2-methylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat und t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,57 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 66 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt (1,24 g) wurde durch Filtration isoliert und durch Umkehrphasen-HPLC unter Einsatz von Acetonitril/Wasser, enthaltend Essigsäure (0,2%) und Triethylamin (0,2%) = 2/3, gereinigt und dann mit 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetate unter Bildung von 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (50 mg; Schmelzpunkt: 165–168°C) und 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (183 mg; Schmelzpunkt: 165–168°C) behandelt.
  • Beispiel 32
  • 5-[4-{6-[4-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzoylamino)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1269)
  • 1-Ethyl-3-(3'-Dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (287 mg) wurde zu einer Lösung von 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-di on-Dihydrochlorid (400 mg), Cyclopentanecarbonsäure (204 mg) und Triethylamin (304 mg) in Dimethylformamid (8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und 2 Nächte stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2–1/3 als Elutionsmittel gereinigt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus n-Hexan/Ethylacetat = 1/3 umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde (176 mg).
    Schmelzpunkt: 159,8–162,0°C
  • Beispiel 33
  • 5-{4-[6-(4-Benzyl-3-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1230)
  • (33-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-benzyl-3-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat und t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-benzyl-3-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,8 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (1,16 g), Diethylcyanphosphonat (0,99 g), Triethylamin (0,76 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der desired products (1,5 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,32
  • (33-2) 5-{4-[6-(4-Benzyl-3-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-benzyl-3-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,4 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Bei Zugabe von Ethylacetat und n-Hexan wurde ein unlösliches Produkt gebildet und durch Filtration unter Bildung der Titelverbindung (1,5 g) isoliert.
    Schmelzpunkt: 205–219°C
  • Beispiel 34
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methylthiophenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und das Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-136)
  • (34-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methylthiophenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methylthiophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (1,93 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (3,01 g), Diethylcyanphosphonat (1,75 g), Triethylamin (1,08 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung des gewünschten Produkts (2,96 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 7/3: Rf = 0,11
  • (34-2a) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methylthiophenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methylthiophenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (2,95 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (60 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (2,15 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 199–200°C
  • (34-2b) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methylthiophenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methylthiophenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (1,15 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetate (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,06 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 137–147°C
  • Beispiel 35
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-132)
  • (35-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (2,0 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (2,0 g), Diethylcyanphosphonat (1,3 g), Triethylamin (0,81 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (3,3 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,61
  • (35-2a) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (3,28 g) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde bei 65°C 8 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur eine Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und mit wässriger Natriumbicar bonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Bei Zugabe von Ether/Ethylacetat = 1/1 zu dem Rückstand wurden Kristalle gebildet und durch Filtration unter Bildung der Titelverbindung (1,91 g) isoliert.
    Schmelzpunkt: 122–126°C
  • (35-2b) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl thiazolidin-2,4-dion (1,8 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetate (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,85 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 148–151°C
  • Beispiel 36
  • 5-{4-[1-Methyl-6-(4-trifluormethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und das Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-131)
  • (36-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-trifluormethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-trifluormethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,68 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,73 g), Diethylcyanphosphonat (0,49 g), Triethylamin (0,30 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (0,97 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,23
  • (35-2a) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-trifluormethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Eine Lösung von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-trifluormethylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (0,95 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde bei 60°C 3 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (5%) neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (0,60 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,29
  • (36-2b) 5-{4-[1-Methyl-6-(4-trifluormethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[1-Methyl-6-(4-trifluormethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (0,58 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetate (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (0,55 g).
    Schmelzpunkt: 145–147°C
  • Beispiel 37
  • 5-{4-[6-(4-Benzylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-184)
  • (37-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-benzylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-benzylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,61 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,51 g), Diethylcyanphosphonat (0,29 g), Triethylamin (0,18 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (0,91 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,26
  • (37-2) 5-{4-[6-(4-Benzylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(4-benzylphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (0,91 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,69 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 170–180°C
  • Beispiel 38
  • 5-{4-[6-(3-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-41)
  • (38-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,95 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,89 g), Diethylcyanphosphonat (0,52 g), Triethylamin (0,32 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,18 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,28
  • (38-2) 5-{4-[6-(3-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(3-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,18 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde bis zum Eintrocknen eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und das Gemisch wurde mit Ultraschallwellen behandelt. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,86 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 192–195°C
  • Beispiel 39
  • 5-[4-{6-[4-(Tetrazol-5-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1154)
  • (39-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[4-(tetrazol-5-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-amino-5-[4-(tetrazol-5-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (0,69 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,37 g), Diethylcyanphosphonat (0,21 g), Triethylamin (0,13 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (0,76 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,49
  • (39-2) 5-[4-{6-[4-(Tetrazol-5-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-[4-(tetrazol-5-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat (0,76 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel des Reaktionsgemisches wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat gegeben und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,94 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 232–235°C
  • Beispiel 40
  • 5-{4-[6-(4-Cyanphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1210)
  • Ein Gemisch von 5-{4-[6-(4-Cyanphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion (0,69 g) und wässriger Essigsäurelösung (80%, 25 ml) wurde bei 70°C 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat (10%, 250 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet, wobei 5-{4-[6-(4-Cyanphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion erhalten wurde. Ein Gemisch des Produkts und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,41 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 215–218°C
  • Beispiel 41
  • 5-[4-(6-Pentafluorphenoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1235)
  • (41-1a) 5-[4-(6-Pentafluorphenoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 2-Hydroxymethyl-1-methyl-6-pentafluorphenoxy-1H-benzimidazol (1,17 g), 5-(4-Hydroxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion (1,86 g), Azodicarbonyldipiperidin (1,01 g), Tri-n-butylphosphin (0,81 g) und Toluol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unterworfen. Die mit n-Hexan/Ethylacetat = 3/2 eluierte Fraktion wurde gewonnen, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei 5-[4-(6-Pentafluorphenoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion erhalten wurde. Ein Gemisch des Produkts und wässriger Essigsäure (80%, 100 ml) wurde bei 70°C 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (10%) neutralisiert. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (1,29 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,42
  • (41-1b) 5-[4-(6-Pentafluorphenoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-[4-(6-Pentafluorphenoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (1,29 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,13 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 169–172°C
  • Beispiel 42
  • 5-{4-[6-(2,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion und Hydrochlorid davon (Beispielsverbindung Nr. 1-1234)
  • (42-1) t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2,5-Di-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (0,71 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (0,68 g), Diethylcyanphosphonat (0,39 g), Triethylamin (0,24 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (1,13 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,41
  • (42-2a) 5-{4-[6-(2,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2a) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]-5-(2,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl}-N-methylcarbamat (1,12 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (25 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,73 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,19
  • (42-2b) 5-{4-[6-(2,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-2b) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(2,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (0,73 g) und 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,31 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 182–195°C
  • Beispiel 43
  • 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzylidene}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 5-135)
  • Ein Gemisch von 4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzaldehyd (502 mg), Thiazolidin-2,4-dion (234 mg), Piperidin (170 mg) und Ethanol (60 ml) wurde unter Rückfluß 19 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Eintrocknen eingedampft, und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, und unlösliches Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und Diisopropylether unter Bildung der Titelverbindung (517 mg) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 247–249°C
  • Beispiel 44
  • 5-{4-[6-(4-n-Hexylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1242)
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoxycarbonyl-n-hexylaminophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (4,10 g), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (2,81 g), Diethylcyanphsphonate (1,63 g), Triethylamin (1,01 g) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 28 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Ein Gemisch des Rückstandes und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 66 Stunden gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 2/3 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (2,89 g) ge reinigt.
    Schmelzpunkt: 177–179°C
  • Beispiel 45
  • 5-{4-(6-[4-(N-Acetyl-N-n-hexylamino)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Hydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-1318)
  • Ein Gemisch von 5-{4-[6-(4-n-Hexylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (502 mg), Essigsäureanhydrid (112 mg), Pyridin (356 mg), 4-(dimethylamino)pyridin (37 mg) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/3 als Elutionsmittel gereinigt und dann mit 4 N Chlorwasserstoff/Ethylacetat (20 ml) unter Bildung der Titelverbindung (410 mg) behandelt.
  • Beispiel 46
  • 5-{4-(6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (Beispielsverbindung Nr. 1-142)
  • (46-1) t-Butyl-N-{5-(4-aminophenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel (2-1) wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (500 mg), 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyessigsäure (366 mg), Diethylcyanphosphonat (212 mg), Triethylamin (132 mg) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde (395 mg).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/3 : Rf = 0,51
  • (46-2) 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch einer Lösung von t-Butyl-N-{5-(4-aminophenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxyacetylamino]phenyl}-N-methylcarbamat (27,08 g) in 1,4-Dioxan (50 ml) und 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (150 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (14,43 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 195°C (Zersetzung)
  • Beispiel 47
  • 5-{4-[6-(4-Acetylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-164)
  • Ein Gemisch von 5-{4-[6-{4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg), Acetylchlorid (71 mg), Triethylamin (263 mg) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/4 -> Ethylacetat -> Ethylacetat/Methanol = 1/10 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (320 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 92,2–95,0°C
  • Beispiel 48
  • 5-{4-[6-(4-Benzoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1248)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg), Benzoylchlorid (126 mg), Triethylamin (263 mg) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (247 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 200,2–204,4°C
  • Beispiel 49
  • 5-[4-{6-[4-(3-Chlorbenzoylamino)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1256)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg), 3-Chlorbenzoylchlorid (123 mg), Triethylamin (263 mg) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (232 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 237,8–238,8°C
  • Beispiel 50
  • 5-{4-[6-(4-Isonicotinoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1311)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg), Isonicotinoylchlorid (142 mg), Triethylamin (232 mg) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (306 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 222°C (Zersetzung)
  • Beispiel 51
  • 5-{4-[6-(4-Nicotinoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1305)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg), Nicotinoylchlorid (195 mg), Triethylamin (354 mg) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (297 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 213,0–214,7°C
  • Beispiel 52
  • 5-[4-{6-[4-(2,4-Difluorbenzoylamino)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}-benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1236)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg), 2,4-Difluorbenzoylchlorid (141 mg), Triethylamin (232 mg) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (251 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 171,5–174,2°C
  • Beispiel 53
  • 5-[4-{6-[4-(2-Naphthoylamino)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1277)
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 47 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg), 2-Naphthoylchlorid (153 mg), Triethylamin (232 mg) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (337 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 220,7–222,7°C
  • Beispiel 54
  • 5-{4-[6-(4-Cyclohexanoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1298)
  • Ethylchlorformiat (87 mg) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Cyclohexanecarbonsäure (90 mg) und Triethylamin (232 mg) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei der selben Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 5-{4-[6-(4-aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion Dihydrochlorid (400 mg) in kleinen Portionen gegeben. Das Gemisch wurde bei 50°C 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Bei Zugabe von Ethylacetat zu dem Rückstand wurde unlösliches Produkt gebildet und durch Filtration isoliert und mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (262 mg) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 181,7–183,7°C
  • Beispiel 55
  • 5-{4-[6-(4-Cyclopentanoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Beispielsverbindung Nr. 1-1292)
  • Ethylchlorformiat (87 mg) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Cyclopentanecarbonsäure (90 mg) und Triethylamin (232 mg) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei der selben Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 5-{4-[6-(4-aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-Dihydrochlorid (400 mg) in kleinen Portionen gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und bei der selben Temperatur über Nacht stehengelassen. Nach der Konzentrierung des Gemisches wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das unlösliche Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (236 mg) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 227,3–228,4°C
  • Referenzbeispiel 1
  • 4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenol
  • 50 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) wurde mit n-Hexan gewaschen, dann wurden 2000 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 500 ml einer Lösung von 240 g 2,3,6-Trimethyl-4-pivaloyloxyphenol in wasserfreiem Tetrahydrofuran über 90 Minuten unter Eiskühlung tropfenweise gegeben; das Gemische wurde dann bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. 86 ml Chlormethylmethylether wurden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch über 30 Minuten unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Etwa 50 Vol.-% Tetrahydrofuran wurden aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen und über wasserfreiem Natriumacetat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 294 g eines gelben Öls erhalten wurden. Zu dem gelben Öl wurden 1000 ml Methanol zugegeben, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von 500 ml einer Lösung von 116 g Kaliumhydroxid in Methanol unter Eiskühlung. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit einer 6 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 5/1 -> 3/1) gereinigt, wodurch 193 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1): Rf-Wert = 0,47.
  • Referenzbeispiel 2
  • 6-(4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-2-methylamino-3-nitropyridin
  • Zu einer Suspension von 50 g Natriumhydrid (55 Gew.-%, gewaschen mit n-Hexan) in 1000 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 300 ml einer Lösung von 193 g 4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenol in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid über 1 Stunde unter Eiskühlung tropfenweise gegeben; das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 800 ml einer Lösung von 197 g 6-Chlor-2-methylamino-3-nitropyridin in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid über 1 Stunde unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben, und danach wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden Ethylacetat und Wasser gegeben. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wodurch 141 g der Titelverbindung erhalten wurden. Getrennt davon wurde die organische Schicht von dem Filtrat abgetrennt und die Wasserschicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt wurden vereint, gefolgt von Waschen mit gesättigter Saline und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, wodurch 126 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 102–103°C.
  • Referenzbeispiel 3
  • 2-Hydroxymethyl-5-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Ein Gemisch von 288 g 6-(4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-2-methylamino-3-nitropyridin, 14 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 1500 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 14 g 10% Palladium auf Kohlenstoff, 500 ml Methanol und 500 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 50°C 8 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Palladium auf Kohlenstoff in die Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 500 g Glycol säure gegeben, und das Gemisch wurde bei 150°C 6 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1000 ml einer 4 N wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben, und das Gemisch wurde bei 120°C eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, dann mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und einer wässrigen Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene feste Substanz wurde durch Filtration abgetrennt und durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule mit Tetrahydrofuran als Elutionslösungsmittel gereinigt. Die erhaltene feste Substanz des Eluats wurde mit Ethanol gewaschen, wodurch 45,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 181–182°C.
  • Referenzbeispiel 4
  • 2-Acetoxymethyl-5-(4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Zu 400 ml einer Lösung von 38,0 g 2-Hydroxymethyl-5-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin in Pyridin wurden 69 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel n-Hexan/Ethylacetat = 1/2) gereinigt, wodurch 39,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 128–129°C
  • Referenzbeispiel 5
  • 5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Zu 500 ml einer Lösung von 26,0 g 2-Acetoxymethyl-5-(4-aceto xy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin in Methanol wurde eine 1,2 ml Lösung (28%) von Natriummethoxid in Methanol tropfenweise bei –18°C gegeben, gefolgt von Rühren bei der selben Temperatur während 1 Stunde. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Saline gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wodurch 20,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 179–180°C.
  • Referenzbeispiel 6
  • t-Butyl-N-[5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • 6,11 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) wurden in 300 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 27,5 g 4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenol. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 40,1 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat in kleinen Portionen gegeben und das Gemisch wurde bei 120°C 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 5/1), wodurch 57,0 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,55.
  • Referenzbeispiel 7
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylphenoxy)phenyl]N-methylcarbamat
  • Ein Gemisch von 57,0 g t-Butyl-N-[5-(4-methoxymethoxy-2,3,5- trimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat, 3 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 500 ml Methanol bei Raumtemperatur 8 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde heftig gerührt. Das Palladium auf Kohlenstoff in dem Reaktionsgemisch wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1), wodurch 52,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1): Rf-Wert = 0,31.
  • Referenzbeispiel 8
  • 2-Chlor-3,5-dimethylbenzol-1,4-diol
  • Ein Gemisch von 12,08 g 3,5-Dimethyl-4-nitrosophenol, 11,45 g Kupfer(I)-oxid, 100 ml 1,4-Dioxan, 10 ml Aceton und 100 ml 6 N Chlorwassexstoffsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Ether. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3,61 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 50 ml Methanol bei einer Innentemperatur von nicht höher als 10°C. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Das Konzentrat wurde in Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gewonnen, nacheinander mit Wasser und n-Hexan gewaschen, wodurch 5,93 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,35.
  • Referenzbeispiel 9
  • 3-Chlor-2,6-dimethyl-4-pivaloyloxyphenol
  • Zu einem Gemisch von 5,91 g 2-Chlor-3,5-dimethylbenzol-1,4-diol wurden 8,13 g Pyridin und 30 ml Dichlormethan, 10 ml einer Dichlormethanlösung, enthaltend 4,54 g Pivaloylchlorid, tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren bei der selben Temperatur während 1 Stunde und bei Raumtemperatur während 90 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1) gereinigt, wodurch 8,02 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,53.
  • Referenzbeispiel 10
  • 2-Chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenol
  • Zu 20 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuransuspension, enthaltend 1,78 g Natriumhydrid (55 Gew.-%), wurden 30 ml einer Lösung von 8,02 g 3-Chlor-2,6-dimethyl-4-pivaloyloxyphenol in wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3,28 g Chlormethylmethylether gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. In 30 ml Methanol wurden 9,30 g des Rückstands aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 30 ml einer Lösung von 3,51 g Kaliumhydroxid in Methanol tropfenweise gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure und Natriumbicarbonat neutralisiert, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde abgetrennt und gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1), wodurch 5,65 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1): Rf-Wert = 0,29.
  • Referenzbeispiel 11
  • 2,6-Dimethyl-4-pivaloyloxyphenol
  • Unter Einsatz von 6,90 g 2,6-DimethylBenzol-1,4-diol, 6,63 g Pivaloylchlorid, 11,85 g Pyridin und 60 ml Dichlormethan wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 9 durchgeführt, wodurch 6,77 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 92–94°C.
  • Referenzbeispiel 12
  • 4-Methoxymethoxy-3,5-dimethylphenol
  • Zu 50 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuransuspension, enthaltend 1,72 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) wurden 6,75 g 2,6-Dimethyl-4-pivaloyloxyphenol in kleinen Portionen gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur während 30 Minuten. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3,18 g Chlormethylmethylether gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei der selben Temperatur 3 Stunden gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 8,17 g 4-Methoxymethoxy-3,5-dimethylphenylpivaloat als ein Rohprodukt erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1): Rf-Wert = 0,39.
  • 8,09 g rohes 4-Methoxymethoxy-3,5-dimethylphenylpivaloat wurden in 30 ml Methanol aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 30 ml einer Lösung von 3,40 g Kaliumhydroxid in Methanol tropfenweise zugegeben, und danach wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurden mit 3 N Chlorwasserstoffsäure und Natriumbicarbonat neutralisiert, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1), wodurch 5,58 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1): Rf-Wert = 0,10.
  • Referenzbeispiel 13
  • t-Butyl-N-[5-(4-benzyloxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 1,60 g 4-Benzyloxyphenol, 2,29 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat, 0,35 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) und 20 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 3,33 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Melting point 108–110°C
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 5/1): Rf-Wert = 0,36.
  • Referenzbeispiel 14
  • t-Butyl-N-[5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 1,46 g 4-Methoxymethoxy-3,5-dimethylphenol, 2,29 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat, 0,35 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) und 30 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 3,14 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 5/1): Rf-Wert = 0,29.
  • Referenzbeispiel 15
  • t-Butyl-N-[5-(2-chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 5,65 g 2-Chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenol, 8,88 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat, 1,35 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) und 100 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 9,19 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,47.
  • Referenzbeispiel 16
  • t-Butyl-N-[5-(pyridin-2-yloxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 0,76 g 2-Hydroxypyridin, 2,29 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat, 0,35 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) und 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 0,36 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,32.
  • Referenzbeispiel 17
  • t-Butyl-N-[5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 476 mg 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzolthiol, 573 mg t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat, 175 mg Natriumhydrid (55 Gew.-%) und 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 371 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,59.
  • Referenzbeispiel 18
  • t-Butyl-N-[5-(4-amino-3,5-Dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 1,10 g 4-Amino-3,5-dimethylphenol, 2,29 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat, 0,35 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) und 30 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 2,27 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1): Rf-Wert = 0,24.
  • Referenzbeispiel 19
  • t-Butyl-N-[5-[4-(t-butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Ein Gemisch von 2,27 g t-Butyl-N-[5-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat, 1,28 g Di-t-butyldicarbonate, 0,59 g Triethylamin und 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen konzentriert. Wasser wurde zu dem Konzentrat gegeben, und danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule (Elutionslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1), wodurch 1,74 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Schmelzpunkt: 154–156°C.
  • Referenzbeispiel 20
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 3,32 g t-Butyl-N-[5-(4-benzyloxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat, 0,39 g 10% Palladium auf Kohlenstoff, 100 ml Methanol und 100 ml 1,4-Dioxan wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 durchgeführt, wodurch 2,40 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/2): Rf-Wert = 0,59.
  • Referenzbeispiel 21
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 3,12 g t-Butyl-N-[5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat, 0,33 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 30 ml Methanol wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 durchgeführt, wodurch 2,72 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1): Rf-Wert= 0,14.
  • Referenzbeispiel 22
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-t-Butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Ein Gemisch von 1,71 g N-[5-(4-t-Butoxycarbonylamino-3,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat, 0,2 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 100 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur 11 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert, wodurch 1,56 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1): Rf-Wert = 0,14.
  • Referenzbeispiel 23
  • t-Butyl-N-{5-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 0,72 g 2-(4-Morpholino)phenol, 1,15 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat, 0,17 g Natriumhydrid (55 Gew.-%) und 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 1,44 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel n-Hexan/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,34.
  • Referenzbeispiel 24
  • t-Butyl-N-{5-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 2,16 g 3-(4-Morpholino)phenol, 3,37 g t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat und 15 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wodurch 5,0 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Ethylacetat = 10/1): Rf-Wert = 0,34.
  • Referenzbeispiel 25
  • t-Butyl-N-{2-amino-5-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 1,44 g t-Butyl-N-{5-[2-(morpholin-4-yl)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat, 0,20 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und 50 ml Methanol wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 durchgeführt, wodurch 1,20 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 2/1): Rf-Wert = 0,25.
  • Referenzbeispiel 26
  • t-Butyl-N-{2-amino-5-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Unter Einsatz von 5,0 g t-Butyl-N-{5-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat, 0,5 g 10% Palladium auf Kohlenstoff und eines Lösungsmittelgemisches von 30 ml Methanol und 70 ml Toluol wurden die Reaktion und die Reinigung auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 durchgeführt, wodurch 4,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    Kieselgeldünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Ethylacetat = 4/1): Rf-Wert = 0,23.
  • Referenzbeispiel 27
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-piperidinophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,04 g) wurde zu einer Lösung von 2-piperidinophenol (3,4 g) in N,N-Dimethylformamid (35 ml) in einem Eisbad unter einer Stickstoffatomosphere gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (5,25 g) in kleinen Portionen gegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel eingedampft, und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde mit konzentriertem Hydrochlorid neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule unter Einsatz von c-Hexan/Isopropylether = 5/1 als Elutionsmittel, wobei t-Butyl-N-[2-nitro-5-(2-piperidinophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat erhalten wurde, dessen Rf-Wert in der Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von c-Hexan/Isopropylether = 5/1 als Elutionsmittel 0,27 war. Ein Gemisch einer Lösung dieses Produkts in Toluol/Methanol = 7/3 (100 ml) und Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,63 g) wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 14,5 Stunden. Der heftig gerührte Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit gekühltem Methanol und n-Hexan unter Bildung der Titelverbindung (4,2 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 108–110°C
  • Referenzbeispiel 28
  • t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5(pyridin-2-ylthio)phenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2-Mercaptopyridin (0,89 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,29 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,11 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,13 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 5/1: Rf = 0,20
  • Referenzbeispiel 29
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-pyrrolidinophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 27 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2-Pyrrolidinophenol (1,88 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (3,34 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,52 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (22 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung von t-Butyl-N-[2-nitro-5-(2-pyrrolidinophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat, dessen Rf-Wert in der Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von c-Hexan/Ethylacetat = 10/1 0,25 war. Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 27 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz dieses Produkts, von Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,45 g) und Toluol/Methanol = 7/3 (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (3,0 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 136–138°C
  • Referenzbeispiel 30
  • t-Butyl-N-[5-(2-benzyloxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2-Benzyloxyphenol (2,00 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,87 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,44 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (4,16 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1: Rf = 0,62
  • Referenzbeispiel 31
  • t-Butyl-N-{5-[4-(1-adamantyl)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-(1-Adamantyl)phenol 2,28 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,87 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,44 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (4,30 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1: Rf = 0,76
  • Referenzbeispiel 32
  • t-Butyl-N-[5-(3-dimethylaminophenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 3-Dimethylaminophenol (0,82 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (1,72 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,26 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (2,17 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 9/1: Rf = 0,21
  • Referenzbeispiel 33
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 27 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 3-Hydroxypyridin (3,1 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (9,3 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,4 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (25 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung von t-Butyl-N-[2-nitro-5-(2-pyridin-3-yloxy)phenyl]-N-methylcarbamat (9,2 g). Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 27 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz dieses Produkts, von Palladium auf Kohlenstoff (10%, 1,0 g) und Toluol/Methanol = 7/3 (100 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (7,5 g).
    Schmelzpunkt: 101–102°C
  • Referenzbeispiel 34
  • t-Butyl-N-{5-[4-(imidazol-1-yl)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-(Imidazol-1-yl)phenol (4,1 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (7,85 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,25 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (45 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (8,8 g).
    Schmelzpunkt: 182–184°C
  • Referenzbeispiel 35
  • t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(2-phenylphenoxy)phenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2-Phenylphenol (3,5 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (5,6 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,08 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (35 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (8,3 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat = 10/1: Rf = 0,56
  • Referenzbeispiel 36
  • t-Butyl-N-[5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2,3-Dimethylhydrochinon (1,38 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,87 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,87 g) und wasserfreies N-N-Dimethylformamid (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (1,92 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1: Rf = 0,35
  • Referenzbeispiel 37
  • t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-phenoxyphenoxy)phenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Phenoxyphenol (4,0 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (5,8 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,1 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (35 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (8,6 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Toluol/isopropylether = 20/1:
    Rf = 0,41
  • Referenzbeispiel 38
  • t-Butyl-N-[5-(4-hydroxyphenylthio)-2-nitrophenyl] N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-hydroxythiophenol (1,26 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,87 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,87 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (2,86 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1: Rf = 0,27
  • Referenzbeispiel 39
  • t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(3-phenylphenoxy)phenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 3-Phenylphenol (4,0 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (6,5 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,13 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (35 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (8,7 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 10/1: Rf = 0,22
  • Referenzbeispiel 40
  • t-Butyl-N-[5-(3-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat und t-Butyl-N-[5-(2-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 eine Reaktion wurden durchgeführt unter Einsatz von t-Butylhydrochinon (1,66 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,87 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,87 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 4/1 unter Bildung von t-Butyl-N-[5-(3-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (1,35 g), dessen Rf-Wert 0,45 in Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1 war, und t-Butyl-N-[5-(2-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (1,11 g), dessen Rf-Wert in Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1 0,35 war.
  • Referenzbeispiel 41
  • t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-phenylphenoxy)phenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Phenylphenol (4,0 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (6,5 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,13 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (35 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (5,5 g).
    Schmelzpunkt: 166–167°C
  • Referenzbeispiel 42
  • t-Butyl-N-[5-(3,5-Di-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2,6-Di-t-butylhydrochinon (4,44 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (8,60 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 2,18 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (0,60 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 10/1: Rf = 0,22
  • Referenzbeispiel 43
  • t-Butyl-N-[5-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl] N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2,5-Dimethylhydrochinon (1,38 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,87 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,87 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (1,72 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat = 5/1: Rf = 0,58
  • Referenzbeispiel 44
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2-methylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat und t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,87 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Methylhydrochinon (1,24 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Zu dem Gemische wurde t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,87 g) in kleinen Portionen gegeben und es wurde bei 120°C 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1 als Elutionsmittel unter Bildung von eines Gemisches (2,20 g) von t-Butyl-N-[5-(4-hydroxy-2-methylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat und t-Butyl-N-[5-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat. Ein Gemisch einer Lösung des vorstehenden Produkts und Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,21 g) wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre während 2 Stunden heftig gerührt. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurden unter Bildung der Titelverbindung (1,88 g) konzentriert.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,16
  • Referenzbeispiel 45
  • t-Butyl-N-[5-(4'-benzyloxybiphenyl-4-yloxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4'-Benzyloxybiphenyl-4-ol (11,07 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (11,5 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 2,2 g) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid/wasserfreies Tetrahydrofuran/wasserfreies Toluol = 1/1/1 (360 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (14,75 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 123–125°C
  • Referenzbeispiel 46
  • t-Butyl-N-[5-(4-cyanphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Cyanphenol (5,1 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (11,5 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,19 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid/wasserfreiem Tetrahydrofuran = 5/3 (80 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (8,45 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 141–143°C
  • Referenzbeispiel 47
  • N-Methyl-N-[2-nitro-5-(pentafluorphenoxy)phenyl]amin
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,66 g) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Pentafluorphenol (6,38 g) gegeben. Das Gemisch wurden sitrred bei Raumtemperatur mehrerer Minuten. Zu diesem Gemisch wurde t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (10 g) in kleinen Portionen gegeben und das Gemisch wurde bei 150°C 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Toluol = 4/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (2,2 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Toluol = 2/1: Rf = 0,14
  • Referenzbeispiel 48
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(pyridin-2-ylthio)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(pyridin-2-ylthio)phenyl]carbamat (1,08 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 1,00 g) und Methanol (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,78 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/2: Rf = 0,33
  • Referenzbeispiel 49
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-(5-(2-benzyloxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (4,14 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,41 g) und Methanol (60 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (2,89 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,26
  • Referenzbeispiel 50
  • t-Butyl-N-{5-[4-(1-adamantyl)phenoxy]-2-aminophenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{5-[4-(1-adamantyl)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat (4,28 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,42 g) und Methanol (60 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (4,00 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,49
  • Referenzbeispiel 51
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-Dimethylaminophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(3-dimethylaminophenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (2,14 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 2,14 g) und Methanol (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,63 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,41
  • Referenzbeispiel 52
  • t-Butyl-N-{2-amino-5-[4-(imidazol-1-yl)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{5-[4-(imidazol-1-yl)phenoxy]-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (8,8 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,8 g) und N,N-Dimethylformamid (160 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Ti telverbindung (5,7 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 115–116°C
  • Referenzbeispiel 53
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(2-phenylphenoxy)phenyl]carbamat (8,3 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,66 g) und Toluol/Methanol = 7/3 (100 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (6,9 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat = 4/1: Rf = 0,30
  • Referenzbeispiel 54
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (1,90 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,20 g) und Methanol (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,61 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,13
  • Referenzbeispiel 55
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-phenoxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-nitro-5-(4-phenoxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (8,6 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,6 g) und Toluol/Methanol = 16/3 (190 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (7,2 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 105–106°C
  • Referenzbeispiel 56
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxyphenylthio)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-hydroxyphenylthio)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (2,84 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 1,52 g) und Methanol (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (2,37 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 62–67°C
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/2: Rf = 0,59
  • Referenzbeispiel 57
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-nitro-5-(3-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (8,7 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,69 g) und Toluol/Methanol = 7/3 (100 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (6,06 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 114–115°C
  • Referenzbeispiel 58
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(3-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (1,29 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,16 g) und Methanol (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (1,11 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,18
  • Referenzbeispiel 59
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(2-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(2-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (1,09 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,15 g) und Methanol (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,95 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,18
  • Referenzbeispiel 60
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[2-nitro-5-(4-phenylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat (5,32 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,68 g) und Toluol/Ethylacetat = 1/1 (140 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (4,82 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 122–123°C
  • Referenzbeispiel 61
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,5-Dimethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-hydroxy-2,5-dimetylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (1,73 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,17 g) und Methanol (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (1,44 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,17
  • Referenzbeispiel 62
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4'-hydroxybiphenyl-4-yloxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4'-benzyloxybiphenyl-4-yloxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (14,75 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,86 g) und Toluol/Ethylacetat = 1/1 (140 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (10,2 g).
    Schmelzpunkt: 89–91°C
  • Referenzbeispiel 63
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-hydroxy-3,5-di-t-butylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (0,58 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,12 g) und Methanol (20 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (0,55 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1: Rf = 0,29
  • Referenzbeispiel 64
  • [2-Amino-5-(4-cyanphenoxy)phenyl]methylamine
  • Eine Lösung von t-Butyl-N-[5-(4-cyanphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (3,29 g) und Zinndichloriddihydrat (10,06 g) in t-Butanol/Ethylacetat = 1/9 (100 ml) wurde bei 60°C 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde dann Natriumborohydrid (0,17 g) gegeben und dann wurde das Gemisch bei der selben Temperatur 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Dieses Gemisch wurden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und Ethylacetat wurde zu der neutralisierten Lösung gegeben. Das Gemisch wurden durch Celite zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 3/2 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (1,49 g).
    Schmelzpunkt: 80–82°C
  • Referenzbeispiel 65
  • t-Butyl-N-[5-(4-benzoyl-3-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 2,4-Dihydroxybenzophenon (4,5 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (6,0 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,75 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (130 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (2,2 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 5/1: Rf = 0,36
  • Referenzbeispiel 66
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-benzyl-3-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Ein Gemisch einer Lösung von N-[5-(4-benzoyl-3-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (2,1 g) in Methanol/Tetrahydrofuran = 5/3 (80 ml) und Palladium auf Kohlenstoff (20%, 0,5 g) wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,8 g) konzentriert.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 2/1: Rf = 0,26
  • Referenzbeispiel 67
  • t-Butyl-N-methyl-N-[5-(4-methylthiophenoxy)-2-nitrophenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Methylthiophenol (0,98 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (2,00 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,31 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (60 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (2,56 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 9/1: Rf = 0,17
  • Referenzbeispiel 68
  • t-Butyl-N-methyl-N-[5-(4-methoxyphenoxy)-2-nitrophenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Methoxyphenol (5,0 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (10,9 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 2,2 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (120 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (12,2 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 8/1: Rf = 0,32
  • Referenzbeispiel 69
  • t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-trifluormethylphenoxy)phenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Trifluormethylphenol (3,0 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (4,3 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,1 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (70 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (1,26 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 92–93°C
  • Referenzbeispiel 70
  • t-Butyl-N-methyl-N-[5-(4-benzylphenoxy)-2-nitrophenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Benzylphenol (7 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (9,15 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,74 g) und wasserfreiem N,N-Dime thylformamid (70 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (12,2 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Toluol/Diisopropylether = 20/1: Rf = 0,40
  • Referenzbeispiel 71
  • t-Butyl-N-methyl-N-[5-(3-benzyloxyphenoxy)-2-nitrophenyl]carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 3-Benzyloxyphenol (5 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (6 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,1 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (7,8 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 5/1: Rf = 0,32
  • Referenzbeispiel 72
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methylthiophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-methyl-N-[5-(4-methylthiophenoxy)-2-nitrophenyl]carbamat (2,53 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 2,5 g) und Methanol (55 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (1,94 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 4/1: Rf = 0,15
  • Referenzbeispiel 73
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-methoxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-methoxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (7,2 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,5 g) und Methanol (100 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (6,23 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 5/1: Rf = 0,18
  • Referenzbeispiel 74
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-Trifluormethylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Natriumbicarbonat (4,2 g) und Natriumdithionit (3,5 g) wurden zu einer Lösung von t-Butyl-N-methyl-N-[5-(4-Trifluormethylphenoxy)-2-nitrophenyl]carbamat in Wasser/Dioxan = 1/5 (60 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1–2/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (0,7 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 4/1: Rf = 0,27
  • Referenzbeispiel 75
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-benzylphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-benzylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (12,2 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,91 g) und Toluol/Ethylacetat = 1/1 (140 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (10,1 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 114–115°C
  • Referenzbeispiel 76
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(3-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(3-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (7,8 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,9 g) und Toluol/Ethylacetat = 1/1 (140 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (6 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1: Rf = 0,50
  • Referenzbeispiel 77
  • t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ylphenoxy)phenyl]carbamat
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-[5-(4-cyanphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (2,95 g), Azidotributylzinn (7,97 g) und wasserfreiem Toluol (30 ml) wurden 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter Einsatz von Wasser/Acetonitril = 1/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (3,20 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 81–84°C
  • Referenzbeispiel 78
  • t-Butyl-N-methyl-N-{2-nitro-5-[4-(2-triphenylmethyltetrazol-5-yl)phenoxy]phenyl}carbamat
  • Ein Gemisch von t-Butyl-N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ylphenoxy)phenyl]carbamat (3,22 g), Triphenylmethylchlorid (2,18 g), Triethylamin (0,79 g), wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 5/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (3,15 g).
    Schmelzpunkt: 161–163°C
  • Referenzbeispiel 79
  • t-Butyl-N-methyl-N-{2-amino-5-[4-(2-triphenylmethyltetrazol-5-yl)phenoxy]phenyl}carbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-methyl-N-{2-nitro-5-[4-(2-triphenylmethyltetrazol-5-yl)phenoxy]phenyl}carbamat (0,98 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,13 g) und Ethylacetat (100 ml), und das Reaktionsgemisch wurde gereinigt unter Bildung der Titelverbindung (0,70 g).
    Schmelzpunkt: 192–193°C
  • Referenzbeispiel 80
  • 2-Hydroxymethyl-1-methyl-6-pentafluorphenoxy-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von N-Methyl-N-[2-nitro-5-(pentafluorphenoxy)phenyl]amin (2,10 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,23 g) und Methanol (300 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 3/1 als Elutionsmittel unter Bildung von N-[2-amino-5-(pentafluorphenoxy)phenyl]-N-methylamin (1,48 g), dessen Rf in der Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat = 4/1 0,26 war. Ein Gemisch von diesem Produkt, Glycolsäure (0,76 g), 4 N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) und Dioxan (25 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurden mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von Ethylacetat/Methanol = 20/1 als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus n-Hexan unter Beschallung mit Ultraschallwellen um kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit n-Hexan unter Bildung der Titelverbindung (1,17 g) gewaschen.
    Schmelzpunkt: 121–128°C
  • Referenzbeispiel 81
  • 4-Cyanphenoxy-2-hydroxymethyl-1-methyl-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch von N-[2-Amino-5-(4-cyanphenoxy)phenyl]-N-methylamin (1,08 g), Glycolsäure (0,68 g), 4 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und 1,4-Dioxan (20 ml) wurde 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule unter Einsatz von Ethylacetat/Methanol = 20/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (0,86 g).
    Schmelzpunkt: 183–185°C
  • Referenzbeispiel 82
  • 5-{4-[6-(4-Cyanphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion
  • Ein Gemisch von 4-Cyanphenoxy-2-hydroxymethyl-1-methyl-1H-benzimidazol (279 mg), 5-(4-Hydroxybenzyl)-3-triphenylmethylthiazolidin-2,4-dion (558 mg), Azodicarbonylpiperidin (378 mg), Tri-n-butylphosphin (303 mg) und Toluol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (706 mg) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 135–138°C
  • Referenzbeispiel 83
  • 4-Benzyloxy-2,5-di-t-butylphenylacetat
  • Benzylbromid (5,17 g) und Kaliumcarbonat (4,15 g) wurden zu einer Lösung von 2,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylacetat (5,3 g) in Aceton (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurden über wasserfreiem Natriumsufat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von c-Hexan/Diisopropylether = 10/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (4,9 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von c-Hexan/Diisopropylether = 10/1: Rf = 0,35
  • Referenzbeispiel 84
  • 4-Benzyloxy-2,5-di-t-butylphenol
  • Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (1,51 g) in Methanol (12 ml) wurde 4-Benzyloxy-2,5-di-t-butylphenylacetat (4,9 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zum Eintrocknen unter Bildung der Titelverbindung (4,3 g) eingedampft.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von c-Hexan/Diisopropylether = 10/1: Rf = 0,44
  • Referenzbeispiel 85
  • t-Butyl-N-[5-(4-benzyloxy-2,5-di-t-butylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von 4-Benzyloxy-2,5-di-t-butylphenol (4,3 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (3,51 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 0,72 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (15 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (7,1 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von c-Hexan/Diisopropylether = 10/1: Rf = 0,20
  • Referenzbeispiel 86
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-benzyloxy-2,5-di-t-butylphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (7,1 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 0,7 g) und Toluol/Methanol/Ethylacetat = 16/16/25 (57 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (3,56 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 208–210°C
  • Referenzbeispiel 87
  • 6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy)phenylthio-2-hydroxymethyl-1-methyl-1H-benzimidazol
  • Zu einer Lösung von [2-Amino-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)phenyl]methylamin (11,68 g), das durch Hydrierung und Behandlung von t-Butyl-N-[5-(3,5-Di-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat mit Säure erhalten wurde, in 4 N Chlorwasserstoffsäure (300 ml) wurde Glycolsäure (7,43 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Kieselgelsäule unter Einsatz von Ethylacetat/Methanol = 20/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (8,66 g) gereinigt.
    Schmelzpunkt: 195–198°C
  • Referenzbeispiel 88
  • 4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzaldehyd
  • Ein Gemisch von 6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy)phenylthio-2-hy droxymethyl-1-methyl-1H-benzimidazol (5,33 g), 4-Hydroxybenzaldehyd (2,22 g), 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (4,59 g), Tri-n-butylphosphin (3,68 g) und wasserfreiem Toluol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (3,74 g).
    Schmelzpunkt: 219–221°C
  • Referenzbeispiel 89
  • t-Butyl-N-[5-(4-t-butoxycarbonylaminophenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 6 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-(4-hydroxyphenyl)carbamat (15,6 g), t-Butyl-N-(5-chlor-2-nitrophenyl)-N-methylcarbamat (21 g), Natriumhydrid (55 Gew.-%, 3,22 g) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (130 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (27,7 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Toluol/Diisopropylether = 10/1: Rf = 0,33
  • Referenzbeispiel 90
  • t-Butyl-N-[2-amino-5-(4-t-butoxycarbonylaminophenoxy)phenyl]-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-[5-(4-t-butoxycarbonylaminophenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (27,7 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 1,07 g) und Tetrahydrofuran/Ethylacetat = 9/8 (170 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (26,2 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von c-Hexan/tetrahydrofuran = 2/1: Rf = 0,37
  • Referenzbeispiel 91
  • t-Butyl-N-{5-[4-(t-butoxycarbonyl-n-hexylamino)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (55 Gew.-%, 1,26 g) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde N-[5-(4-t-Butoxycarbonylaminophenoxy)-2-nitrophenyl]-N-methylcarbamat (12,1 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur mehrere Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde Hexylbromid (6,5 g) unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde bei der selben Temperatur 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von Toluol/Diisopropylether = 100/7 als Elutionsmittel unter Bildung der Titelverbindung (13,8 g).
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Toluol/Diisopropylether = 100/7: Rf = 0,32
  • Referenzbeispiel 92
  • t-Butyl-N-{2-amino-5-[4-(t-butoxycarbonyl-n-hexylamino)phenoxy]phenyl}-N-methylcarbamat
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 7 wurde eine Reaktion durchgeführt unter Einsatz von t-Butyl-N-{5-[4-(t-butoxycarbonyl-n-hexylamino)phenoxy]-2-nitrophenyl}-N-methylcarbamat (13,8 g), Palladium auf Kohlenstoff (10%, 1,0 g) und Toluol/Ethylacetat = 1/1 (140 ml), und das Reaktionsgemisch wurde unter Bildung der Titelverbindung (13,1 g) gereinigt.
    Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat = 3/1 : Rf = 0,44.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 1
  • Anti-Lipidperoxid-Wirkung
  • Die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegen die Herstellung von Lipidperoxid wurde unter Einsatz von hepathischen Mikrosomen aus Ratten durchgeführt.
  • Zu 400 μl eines 1 : 2-Gemisches eines Puffers [eine 0,1 M wässrige Tris(hydroxymethyl)aminomethanlösung, eingestellt mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,4] und einer 0,15 M wässrigen Kaliumchloridlösung wurden 5 μl einer Lösung einer vorbestimmten Konzentration der Testverbindung in Dimethylsulfoxid und 100 μl hepathische Mikrosomen, hergestellt aus Wister-Ratten (10 Wochen alt), gegeben, und danach wurde 5 Min bei 37°C gerührt. Um die Reaktion des Gemisches zu starten, wurden 10 μl einer 1 : 1 gemischten Lösung einer 0,5 mM wässrigen Lösung von Eisen(II)-sulfatheptahydrat und einer 50 mM wässrigen Cysteinlösung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Min bei 37°C gerührt. 1 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Trichloressigsäure wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Min bei 5°C bei 3000 UpM zentrifugiert, und der Überstand wurde abgetrennt. Zu 1,0 ml des Überstandes wurde 1,0 ml einer 50%igen wässrigen Essigsäure, enthaltend 0,67% Thiobarbitursäure, gegeben, und das Gemisch wurde 15 Min bei 100°C gekocht. Nach dem Abkühlen des erhaltenen Gemisches auf Raumtemperatur während 15 Min wurde die Absorption bei einer Wellenlänge von 535 nm gemessen. Aus der Absorption der Kontrolle, die ohne die Testverbindung gemessen wurde, und der Absorption der Testverbindungen bei einer vorbestimmten Konzentration wurde die Inhibitionsrate (%) und die 50%-Inhibitionskonzentration der Testverbindung gegen Lipidperoxid bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt.
  • Tabelle 11
    Figure 03880001
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Anti-Lipidperoxid-Wirkung zeigen.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 2
  • Inhibitorische Wirkung gegen 5-Lipoxygenase
  • In 5 μl einer Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid wurden 57 μl eines 1/15 M Phospatpuffers (pH 7,4), der durch Auflösen eines Päckchens Phosphatpufferpulver (Yatron) in 10 ml Wasser erhalten wurde, 40 μl einer 30 mM wässrigen Kalziumchloridlösung, 50 μl einer 20 mM wässrigen GSH (Glutathion, reduzierte Form)-Lösung, 50 μl einer 40 mM wässrigen ATP (Adenosin-5-Triphosphat)-Lösung und 100 μl eines Enzyms der polymorphkernigen Leukozyten aus Meerschweinchen gegeben, und danach wurde 5 Min bei 25°C gerührt. Um die Reaktion zu starten, wurden 5 μl Arachinsäure (10 mg/ml Ethanol) zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 5 Min bei 25°C gerührt. 50 μl einer 2 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um die Reaktion zu beenden. 2,0 ml Ethylacetat, enthaltend eine innere Standardsubstanz (innere Standardsubstanz: 2 μg/ml Isoamylparabin), wurden dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Min mit einem Mixer extrahiert und dann 5 Min bei 300 UpM durch Zentrifugation aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, unter vermindertem Druck bis zum Eintrocknen eingedampft und dann in 200 μl Acetonitril aufgelöst. Durch Hochleistungsflüssigchromatographie wurde die Menge von gebildetem 5-HETE bestimmt. Anhand der Bestimmung von 5-HETE der Kontrolle ohne die Testverbindungen und mit den Testverbindungen wurde die Inhibitionsrate (%) und die 50%-Inhibitionskonzentration der Testverbindungen gegen 5-Lipoxygenase bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.
  • Tabelle 12
    Figure 03890001
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende inhibitorische Wirkung gegen 5- Lipoxygenase zeigen.
  • Pharmakologisches Testbeispiel 3
  • Hypoglycämische Wirkung
  • Eine Blutprobe wurde aus der Vena caudalis von KK-Mäusen (4 bis 5 Monate alt), welche Diabetes entwickelten, gewonnen, und deren Blutzuckerspiegel wurde gemessen. Die Mäuse wurden dann in Gruppen eingeteilt (4 Mäuse pro Gruppe), sodass sie hinsichtlich des mittleren Blutzuckerspiegels gleich waren. Pulveriges Futter (F-1, hergestellt von Funabashi Farm), das die Testverbindung in einer Menge von 0,01% enthielt, wurde den Mäusen während drei Tagen verabreicht. Die Mausgruppe, an die die Testverbindung verabreicht wurde, wurde als „Medizin-verabreichte Gruppe" bezeichnet, während die Gruppe, der pulveriges Futter ohne die Testverbindung verabreicht wurde, als „Kontrolle" bezeichnet wurde. Nach drei Tagen wurden Blutproben aus der Vena caudalis jeder der Mäuse genommen, und die Glucosekonzentration in dem durch Zentrifugationstrennung erhaltenen Plasma wurde durch ein Glucoseanalysiergerät („Glycoroder", A&T, Inc.) gemessen. Die Verringerung des Blutzuckerspiegels wurde durch die folgende Gleichung berechnet:
    Verringerung des Blutzuckerspiegels (&) =(mittlerer Blutzuckerspiegel der Kontrolle – mittlerer Blutzuckerspiegel der Medizin-verabreichten Gruppe) × 100/Blutzuckerspiegel der Kontrolle
  • Tabelle 13
    Figure 03900001
  • Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende hypoglycämische Wirkung zeigen.

Claims (75)

  1. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
    Figure 03920001
    worin: R1 eine Gruppe der nachfolgenden Formel (II) darstellt:
    Figure 03920002
    oder eine Gruppe der folgenden Formel (III):
    Figure 03920003
    worin: R4 eine Phenylgruppe darstellt, welche mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus den unten definierten Substituenten α ausgewählt sind, oder eine Pyridylgruppe, die mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus den unten definierten Substituenten α ausgewählt sind; R5 ein Wasserstoffatom oder einen aus den unten definierten Substituenten α ausgewählten Substituenten darstellt; R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C6-10-Arylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus den unten definierten Substituenten β ausgewählt sind, oder eine C7-16-Aralkylgruppe, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus den unten definierten Substituenten β ausgewählt sind, darstellt; D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; und E eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom darstellt; R2 ein Wasserstoffatom darstellt oder einen Substituenten, der aus den unten definierten Substituenten α ausgewählt ist; R3 eine Gruppe darstellt, die aus den folgenden Formeln (IV-1) bis (IV-5) ausgewählt ist, oder im Fall von (IV-2), (IV-3) oder (IV-4) einem Tautomer davon:
    Figure 03930001
    A eine C1-6-Alkylengruppe darstellt; und B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; mit der Maßgabe, daß 5-{4-[5-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion ausgenommen ist; oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon; Substituenten α ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, die mit Substituenten substituiert sein kann, die aus den unten definierten Substituenten γ ausgewählt sind, C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl-, C7-16-Aralkyl-, C6-10-Aryloxy-, C7-16-Aralkyloxy- und C6-10-Arylthiogruppen, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus den unten definierten Substituenten β ausgewählt sind, eine aliphatische C1-7-Acyloxygruppe, eine 4- bis 7-gliedrige, gesättigte, Stickstoff-enthaltende heterocycyclische Gruppe, eine 5- oder 6-gliedrige, aromatische, Stickstoff-enthaltende heterocyclische Gruppe, eine Nitrogruppe und eine Cyanogruppe; Substituenten β: ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, die mit Substituenten substituiert sein kann, die aus den unten definierten Substituenten γ ausgewählt sind, eine C6-10-Arylgruppe und eine Nitrogruppe; Substituenten γ: eine C1-10 Alkylgruppe, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen, die jeweils 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind, und eine Acylgruppe (diese Acylgruppe ist eine aliphatische C1-7-Acylgruppe oder eine aromatische C7-11-Acyl-, eine aromatische aliphatische C8-12-Acyl-, eine C4-11-Cycloalkylcarbonyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige, aromatische, Stickstoff- enthaltende heterocyclische Carbonylgruppe, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind).
  2. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe der Formel (II) darstellt.
  3. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe oder eine Aminogruppe darstellen, die mit Substituenten substituiert sein können, die aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten γ ausgewählt sind.
  4. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Methylthiogruppe oder eine Aminogruppe darstellen.
  5. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
  6. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 eine Gruppe irgendeiner der Formeln (IV-1) bis (IV-3) oder im Fall von (IV-2) und (IV-3) ein Tautomer davon darstellt.
  7. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 eine Gruppe der Formel (IV-2) oder (IV-3) oder ein Tautomer davon darstellt.
  8. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 eine Gruppe der Formel (IV-2) oder ein Tautomer davon darstellt.
  9. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Pyridylgruppe darstellt, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkyl-gruppe, einer Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer C1-6-Alkylthiogruppe, einer Aminogruppe, die mit Substitu-enten substituiert sein kann, die aus den in Anspruch 1 definier-ten Substituenten γ ausgewählt sind, oder einer Nitrogruppe substituiert sein kann.
  10. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Pyridylgruppe darstellt, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxylgruppe, Methyl-gruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Methylthiogruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe, Dimethylaminogruppe oder Nitrogruppe substituiert sein kann.
  11. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Pyridylgruppe darstellt.
  12. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten β, 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Gruppen und 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind.
  13. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 12, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen ausgewählt ist, die mit einem Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten β, 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen und 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen.
  14. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 12, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, der aus C3-10-Cycloalkyl-, C6-10-Aryl- und C7-16-Aralkylgruppen ausgewählt ist, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, C1-6-Alkylgruppe, einer Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, C1-6-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe (worin die Aminogruppe mit Substituenten substituiert sein kann, die aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten γ ausgewählt sind), 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen und 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Gruppen substituiert sein können.
  15. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 12, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Phenyl- und Benzylgruppen, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, C1-6-Alkylgruppe, Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, C1-6-Alkoxygruppe oder einer Aminogruppe (worin die Aminogruppe mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten γ ausgewählt ist), Adamantylgruppen, Pyrrolidinylgruppen, Morpholinylgruppen, Piperidinylgruppen, Imidazolylgruppen, Tetrazolylgruppen und Pyridinylgruppen substituiert sein können.
  16. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 12, worin R4 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Phenyl- und Benzylgruppen, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxylgruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, t-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe, Adamantylgruppen, Pyrrolidinylgruppen, Morpholinylgruppen, Piperidinylgruppen, Imidazolylgruppen, Tetrazolylgruppen und Pyridinylgruppen substituiert sein können.
  17. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 12, worin R4 eine 4-Biphenylyl-, 4-Benzylphenyl-, 4'-Hydroxybiphenylyl-, (Pyrrolidin-1-yl)phenyl-, (Morpholin-4-yl)phenyl-, (Piperidin-1-yl)phenyl-, (Pyridin-2-yl)phenyl-, (Pyridin-3-yl)phenyl- oder 4-(1-Adamantyl)phenylgruppe darstellt.
  18. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Acylaminogruppe substituiert ist, worin der Aminteil weiterhin mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten γ ausgewählt ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind.
  19. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 18, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Acylaminogruppe substituiert ist, worin der Aminteil weiterhin mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten γ ausgewählt ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und C1-6-Alkylgruppen ausgewählt sind.
  20. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 18, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Acylaminogruppe substituiert ist, worin der Aminoteil weiter mit einer C1-10-Alkylgruppe oder einer C7-12-Aralkylgruppe substituiert sein kann, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxygruppen und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 C1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann.
  21. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 18, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer aromatischen C7-11-Acylamino-, C4-11-Cycloalkyl-carbonylamino- oder einer 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, Stickstoff-enthaltenden heterocyclischen Carbonylaminogruppe substituiert ist, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxygruppen und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind.
  22. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 18, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Benzoylamino-, 3-Chlorbenzoylamino-, 2,4-Difluorbenzoylamino-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzoylamino, Naphthoylamino-, Cyclopentanoylamino-, Cyclohexanoylamino-, Nicotinoylamino-, Isonicotinoylamino-, N-Acetyl-N-hexylamino- oder Adamantylcarbonylaminogruppe substituiert ist.
  23. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Aminogruppe, einer Aminogruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist (wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und jeweils eine C1-10-Alkylgruppe oder eine C6-10-Aralkylgruppe sind, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus Halogenatomen und einer Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxygruppe und C1-6-Alkyl-thiogruppen), einer Nitrogruppe oder einer Cyanogruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind.
  24. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 23, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Amino-, Mono- oder Di-C1-10-Alkylamino- oder Cyanogruppe substituiert ist, wobei die Phenylgruppe weiterhin mit 1 oder 2 C1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann.
  25. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 23, worin R4 eine 4-Aminophenyl-, 4-Amino-3,5-dimethylphenyl-, 4-Amino-3,5-di-t-butylphenyl-, 3-Dimethylaminophenyl-, 4-Dimethylaminophenyl- oder 4-Cyanophenylgruppe ist.
  26. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C6-10-Aryloxy-, C7-16-Aralkyloxy- oder C6-10-Arylthiogruppe substituiert ist, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten β, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- und C1-6-Alkylthiogruppen ausgewählt sind.
  27. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 26, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C6-10-Aryloxygruppe substituiert ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten β, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 oder 2 C1-6-Alkylgruppen substituiert sein kann.
  28. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 26, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C6-10-Aryloxygruppe substituiert ist, die mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus den in Anspruch 1 definierten Substituenten β ausgewählt ist.
  29. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 26, worin R4 eine 4-Phenoxyphenylgruppe ist.
  30. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C6-10-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylthio- und aliphatischen C1-7-Acyloxygruppen ausgewählt sind.
  31. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, C1-6-Alkylgruppe, Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppe, C1-6-Alkoxygruppe, C1-6-Alkylthiogruppe oder einer aliphatischen C1-7-Acyloxygruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen, C1-6-Alkyl- und Halogen(C1-6-Alkyl)-Gruppen ausgewählt sind.
  32. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer C1-6-Alkyl-, Halogen(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Alkylthiogruppe oder mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist.
  33. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Halogen(C1-2-Alkyl)-, C1-2-Alkoxy- oder C1-2-Alkylthiogruppe oder mit 1 bis 5 Fluoratomen oder Chloratomen substituiert ist.
  34. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine 4-Trifluormethylphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder Pentafluorphenylgruppe ist.
  35. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Hydroxyl- oder aliphatischen C1-7-Acyloxygruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und C1-6-Alkylgruppen ausgewählt sind.
  36. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, und die Phenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Halogenatomen und C1-6-Alkylgruppen ausgewählt sind.
  37. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, und die Peenylgruppe weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus Fluor- und Chloratomen und Methyl- und t-Butylgruppen ausgewählt sind.
  38. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 30, worin R4 eine 4-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl-, 4-Hydroxy-35-di-t-butylphenyl-, 4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl- oder 2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenylgruppe ist.
  39. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38, worin R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus Halogenatomen und Hydroxyl-, C1-6-Alkyl- und Halogen(C1-6-Alkyl-Gruppen ausgewählt sind.
  40. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38, worin R6 ein Wasserstoffatom ist, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe, die mit einem Fluoratom, Chloratom, einer Hydroxylgruppe, Methylgruppe oder Ethylgruppe substituiert sein können.
  41. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe ist.
  42. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38, worin R6 eine C1-2-Alkylgruppe ist.
  43. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38, worin R6 eine Methylgruppe ist.
  44. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 43, worin A eine C1-4-Alkylengruppe ist.
  45. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 43, worin A eine C1-2-Alkylengruppe ist.
  46. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 43, worin A eine Methylengruppe ist.
  47. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 46, worin B ein Sauerstoffatomen ist.
  48. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 47, worin D ein Sauerstoffatom ist.
  49. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 47, worin D ein Schwefelatom ist.
  50. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 49, worin E eine CH-Gruppe ist.
  51. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 49, worin E ein Stickstoffatom ist.
  52. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1, ausgewählt aus der folgenden Gruppe von Verbindungen und deren pharmakologisch akzeptablen Salzen, Pro-Arzneimitteln und Solvaten: 5-{4-[6-(4-Hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[1-Methyl-6-(4-trifluormethylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methoxyphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[1-Methyl-6-(4-methylthiophenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Aminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(3-Dimethylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Acetylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[1-Methyl-6-(4-phenylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Benzylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[2-(Pyrrolidin-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[2-(Piperidin-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[2-(Morpholin-4-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(1-Methyl-6-[3-(morpholin-4-yl)phenoxy]-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(3,5-di-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(3,5-di-t-Butyl-4-hydroxyphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Acetylamino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[1-Methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[4-(Imidazol-1-yl)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-[4-(1-Adamantyl)phenoxyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Cyanophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(2,5-di-t-Butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-(6-Pentafluorphenoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Benzoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-[4-{6-[4-(2,4-Difluorbenzoylamino)phenoxy]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Cyclopentancarbonylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, 5-{4-[6-(4-Nicotinoylaminophenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion, und 5-{4-[6-(3,5-di-t-Butyl-4-hydroxydiphenylthio)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyliden}thiazolidin-2,4-dion.
  53. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil eine substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 umfasst.
  54. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 53, worin die Zusammensetzung in Kombination mit der substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz oder Solvat davon weiterhin mindestens eine Verbindung enthält, die aus α-Glucosidase-Inhibitoren, Aldosereduktase-Inhibitoren, Biguanid-Zubereitungen, Verbindungen auf Statinbasis, Squalinsynthese-Inhibitoren, Verbindungen auf Fibratbasis, LDL-Katabolismus-Promotern und Angiotensin-umwandelnden Enzyminhibitoren ausgewählt ist.
  55. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung als Arzneimittel.
  56. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung bei einem pharmakologischen Eingriff in einem Warmblüter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Wirkung als Insulinresistenzverbesserer, als entzündungshemmendes Mittel, Immunregulator, Aldosereduktase-Inhibitor, 5-Lipoxygenase-Inhibitor, Lipidperoxidproduktions-Inhibitor, Aktivator eines Peroxisomen-Proliferations-aktivierten Rezeptor (PPAR), Leukotrienantagonist, Fettzellenbildungs-Promoter, Krebszellenproliferations-Inhibitor und Calciumantagonist.
  57. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung als Lipidperoxidproduktions-Inhibitor.
  58. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung als 5-Lipoxygenase-Inhibitor.
  59. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung als Insulinresistenz-verbesserer.
  60. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung bei einem Warmblüter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diabetes, Hyperlipämie, einer erworbenen Glucosetoleranz, Hypertonie, diabetischen Komplikationen, Arteriosklerose, Schwangerschaftsdiabetes, polyzystischem Ovarialsyndrom, Herz-Gefäß-Erkrankungen, Atherosklerose, Zellschädigungen, die durch ischämische Herzerkrankungen hervorgerufen werden, Gicht, entzündlichen Erkrankungen, Krebs und Katarakten.
  61. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Diabetes.
  62. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Hyperlipämie.
  63. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer erworbenen Glucosetoleranz.
  64. Substituierte kondensierte heterocyclische Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Schwangerschaftsdiabetes.
  65. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 54 zur Verwendung in einem pharmakologischen Eingriff wie in einem der Ansprüche 56 bis 59 definiert.
  66. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 54 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung wie in einem der Ansprüche 60 bis 64 definiert.
  67. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einem pharmakologischen Eingriff in einem Warmblüter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Wirkung als Insulinresistenzverbesserer, entzündungshemmendes Mittel, Immunregulator, Aldosereduktase-Inhibitor, 5-Lipoxygenase-Inhibitor, Lipidperoxidproduktions-Inhibitor, Aktivator eines Peroxisomen-Proliferations-aktivierten Rezeptors (PPAR), Leukotrienantagonist, Fettzellenbildungs-Promoter, Krebszellenproliferations-Inhibitor und Calciumantagonist.
  68. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Lipidperoxidproduktions-Inhibitor.
  69. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als 5-Lipoxygenase-Inhibitor.
  70. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Insulinresistenzverbesserer.
  71. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Erkrankung in einem Warmblüter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diabetes, Hyperlipämie, einer erworbenen Glucosetoleranz, Hypertonie, diabetischen Komplikationen, Arteriosklerose, Schwangerschaftsdiabetes, polyzystischem Ovarialsyndrom, Herz-Gefäß-Erkrankungen, Atherosklerose, Zellschädigungen, die durch ischämische Herzerkrankungen hervorgerufen werden, Gicht, entzündlichen Erkrankungen, Krebs und Katarakten.
  72. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Diabetes.
  73. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Hyperlipämie.
  74. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer erworbenen Glucosetoleranz.
  75. Verwendung einer substituierten kondensierten heterocyclischen Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Schwangerschaftsdiabetes.
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061581A1 (en) 1999-04-07 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Amine derivatives
WO2000061582A1 (fr) * 1999-04-08 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Derives imidazole condenses substitues
CZ20014412A3 (cs) 1999-06-28 2002-04-17 Sankyo Company Limited Anilinové deriváty jako meziprodukty pro výrobu benzimidazolového derivátu a způsob jejich výroby
JP2001072671A (ja) * 1999-06-28 2001-03-21 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール化合物の合成中間体およびその製造方法
EP1197211A4 (de) 1999-07-19 2004-09-01 Sankyo Co Wirkstoffe zur vorbeugung und behandlung von krebs
FI20000542A (fi) * 2000-03-09 2001-09-10 Nokia Networks Oy Siirtokapasiteettien sovittaminen pakettivälitteisessä verkossa
WO2002013864A1 (fr) * 2000-08-16 2002-02-21 Sankyo Company, Limited Preparation medicinale de prevention et traitement du cancer
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2003033494A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Derive de benzimidazole
WO2003032988A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Composition pharmaceutique
TW200300677A (en) * 2001-12-11 2003-06-16 Sankyo Co A pharmaceutical composition
TW200403055A (en) * 2002-06-25 2004-03-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition of a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma atcivetor and a diuretic
WO2004013109A1 (ja) * 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
KR101150739B1 (ko) * 2004-09-28 2012-06-08 상꾜 가부시키가이샤 6-치환-1-메틸-1-ｈ-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 및 그 제조 중간체
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060106014A1 (en) * 2004-10-14 2006-05-18 Sekhar Boddupalli Methods for treating diabetes
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ES2319461T3 (es) 2005-02-10 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht.
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP5133071B2 (ja) * 2006-02-09 2013-01-30 第一三共株式会社 抗癌医薬組成物
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
BRPI0716272A2 (pt) * 2006-12-02 2015-01-20 Seoul Nat Univ Ind Foundation Compostos arila como ligantes de ppar e sua utilização
TW200838512A (en) * 2007-02-08 2008-10-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of a thiazolidinedione compound and manufacturing methods thereof
WO2008126732A1 (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Daiichi Sankyo Company, Limited 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
TW201008935A (en) * 2008-07-31 2010-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
US20110160462A1 (en) 2008-07-31 2011-06-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
CA2781800A1 (en) 2009-11-26 2011-06-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for manufacturing a 6-substituted 1-methyl-1h-benzimidazole derivative and an intermediate of said method
US8207351B2 (en) * 2010-04-30 2012-06-26 International Business Machines Corporation Cyclic carbonyl compounds with pendant carbonate groups, preparations thereof, and polymers therefrom
EP2892897A1 (de) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolon- oder pyrrolidinon-antagonisten des melaninkonzentrierenden hormonrezeptor-1
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
US20140221369A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione and 5-deutero-2,4-oxazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US8969581B2 (en) 2013-03-14 2015-03-03 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US10188639B2 (en) 2014-01-15 2019-01-29 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
CA3105626A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US5143930A (en) 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH0678326B2 (ja) 1990-08-23 1994-10-05 フアイザー・インコーポレイテツド 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体
GB9023585D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023584D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
CZ289317B6 (cs) 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JP3291164B2 (ja) * 1995-06-02 2002-06-10 日石三菱株式会社 接触分解ガソリンの脱硫方法
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤
NZ314406A (en) 1996-03-18 2000-12-22 Sankyo Co Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles
JPH1072371A (ja) * 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255386C (zh) 2006-05-10
ATE267814T1 (de) 2004-06-15
CA2305807C (en) 2008-01-22
CA2305807A1 (en) 1999-04-15
RU2196141C2 (ru) 2003-01-10
CZ20001219A3 (cs) 2000-08-16
WO1999018081A1 (fr) 1999-04-15
ID23891A (id) 2000-05-25
EP1022272A4 (de) 2002-07-17
US6432993B1 (en) 2002-08-13
PL200859B1 (pl) 2009-02-27
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NO20001816D0 (no) 2000-04-07
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ES2221203T3 (es) 2004-12-16
AU9458798A (en) 1999-04-27
BR9813848A (pt) 2000-10-03
CZ302475B6 (cs) 2011-06-08
HK1027354A1 (en) 2001-01-12
IL135537A0 (en) 2001-05-20
KR100666887B1 (ko) 2007-01-10
HU228193B1 (en) 2013-01-28
TR200000946T2 (tr) 2000-07-21
NO318070B1 (no) 2005-01-31
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PL339771A1 (en) 2001-01-02
NO20001816L (no) 2000-06-07
NZ503794A (en) 2002-09-27
BR9813848B1 (pt) 2011-07-12
EP1022272B1 (de) 2004-05-26
DK1022272T3 (da) 2004-09-27
HUP0003859A2 (hu) 2001-08-28
IL135537A (en) 2006-08-20
TW475931B (en) 2002-02-11
CN1280570A (zh) 2001-01-17
KR20010030961A (ko) 2001-04-16
AU740704B2 (en) 2001-11-15
PT1022272E (pt) 2004-08-31
DE69824194D1 (de) 2004-07-01

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