CZ20001219A3 - Substituované kumulované heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Substituované kumulované heterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20001219A3
CZ20001219A3 CZ20001219A CZ20001219A CZ20001219A3 CZ 20001219 A3 CZ20001219 A3 CZ 20001219A3 CZ 20001219 A CZ20001219 A CZ 20001219A CZ 20001219 A CZ20001219 A CZ 20001219A CZ 20001219 A3 CZ20001219 A3 CZ 20001219A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
substituents
alkyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20001219A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302475B6 (cs
Inventor
Takashi Fujita
Toshihiko Fujiwara
Kunio Wada
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ20001219A3 publication Critical patent/CZ20001219A3/cs
Publication of CZ302475B6 publication Critical patent/CZ302475B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Joining Of Building Structures In Genera (AREA)

Description

Substituované kumulované heterocyklické sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných kumulovaných heterocyklických sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí, maj'Uch vynikající účinky na zvýšení insulinové r
resistence, protizánětlivé účinky, imunomodulační aktivitu, aktivitu při inhibici aldosové reduktázy, 5-lipoxygenásovou inhibiční aktivitu, inhibiční aktivitu na produkci lipidperoxidů, aktivační vliv na receptory aktivované peroxisom proliferátory (což bude dále zkracováno jako „PPAR“), antiosteoporozní účinky, leukotrienové antagonismy, vliv na rozvoj formování tukových buněk, inhibiční aktivitu na proliferaci nádorových buněk a antagonisty vápníku; farmaceutických přípravků, zahrnujících jako účinnou složku výše zmíněnou substituovanou kumulovanou heterocyklickou sloučeninu nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl; použití výše popsaných substituovaných kumulovaných heterocyklických sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí pro přípravu farmaceutických přípravků; způsobu prevence nebo léčení diabetů nebo podobných nemocí, zahrnujících podávání účinného množství výše popsané substituované kumulované heterocyklické sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli teplokrevným živočichům; nebo farmakologické přípravky získané použitím kombinace výše popsané substituované kumulované heterocyklické sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli a nejméně jedné sloučeniny vybrané z inhibitorů aglukosidázy, inhibitorů aldosreduktázy, biguanidinových preparátů, sloučenin na bázi statinů, inhibitorů syntézy squalenu, sloučenin na bázi fibrátu, promotérů LDL katabolismu a inhibitory enzymů přeměňujících angiotensin.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že thiazolidinové sloučeniny, oxazolidinové sloučeniny a podobně, jsou užitečné jako preventivní činidla a/nebo léčiva pro mnoho nemocí jako je diabetes a hyperlipidemie.
Například, mnoho thiazolidinových sloučenin majících hypoglykemické účinky je popsáno vChem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982), Prog. Clin, Biol. Res., 265, 177-192 • · • · · « • · (1988), Diabetes 37 (11), 1549-1558 (1988), Arzneim.-Forsch., 40(1), 37-42 (1990), EP 0441605A a pod.
Účinky thiazolidinových sloučenin na hyperlipidemii jsou popsány v Diabetes, 40(12), 1669-1674 (1991), Am. J. Physiol., 267(1 Pt 1), E-95-E101 (1994), Diabetes 43(10),1203-1210 (1994) a pod.
Účinek thiazolidinových sloučenin na nedostatečnost glukosové tolerance je popsán v Arzneim.-Forsch., 40 (2 Pt 1), 156-162 (1990), Metabolism, 40 (10), 1025-1230 (1991), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) a pod.
V nedávné době bylo popsáno vN Engl. J. Med., 331 (18), 1226-1227 (1994), že u normálních osob majících inzulínovou resistenci se vyvinula diabetes bez selhání glukosové tolerance a také, že léčiva pro zlepšení insulinové resistence jsou užitečná jako preventivní činidla počátku diabetes u těchto normálních osob.
Účinek thiazolidinových sloučenin na hypertenzi je popsán v Metabolism, 42 (1), 75-80 (1993), Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) a pod.
Účinek thiazolidinových sloučenin na nemoci koronárních artérií je popsán v Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993), Hypertension, 24 (2), 170-175 (1994) a pod.
Účinek thiazolidinových sloučenin na arteriosklerozu je popsán v Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1993) a pod.
Účinek thiazolidinových sloučenin na kachexii je popsán v Endocrynology, 135 (5), 2279-2282 (1994), Endocrynology, 136 (4), 1474-1481 (1995) a pod.
Mezi thiazolidinovými sloučeninami, majícími hypoglykemické účinky, jsou popsány sloučeniny obsahující heterecyklickou skupinu vWO 92/07839A, WO 92/07850A a EP 00745600A.
Kromě toho byly popsány oxazolidin-2,4-dionové sloučeniny mající hypoglykemické účinky, např. v WO 92/02520A.
Ve WO 92/03425A je uvedeno, že sloučeniny obsahující 3,5-dioxooxadiazolidin-2ylmethylfenylovou nebo N-hydroxyureidovou skupinu mají hypoglykemický účinek.
Ve EP 00676398A je popsán 5-{4-[5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methyl3H-imidazo[4,5]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion jako jediný příklad těchto sloučenin.
• · • · · · ♦ · ··· · ···· · · · ······· · * · · · · 9
9 9 9 ····· • ·· · · · · ··· ·· ··
Podstata vynálezu
Jako výsledek mnohaletého výzkumu v oblasti syntézy série substituovaných kumulovaných heterocyklických sloučenin „ jejich farmakologické aktivity autoři tohoto vynálezu nalezli, že substituované kumulované heterocyklické sloučeniny, mající novou strukturu, mají vynikající účinky na zlepšení inzulínové resistence, protizánětlivé účinky, imunomodulační účinky, inhibiční účinky na aldosreduktázu, inhibiční účinky na 5lipoxygenázu, inhibiční účinky na produkci lipid-peroxidů, PPAR aktivační účinky, antiosteroporozní účinky, leukotrienové antagonismy, povzbuzující účinky na formování tukových buněk, inhibiční účinky na proliferaci rakovinných buněk a kalciové antagonismy; vykazují snížené vedlejší účinky a kromě toho mají vyšší rozpustnost v tucích.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajištění preventivního činidla a/nebo medicíny, které obsahuje jako účinnou složku výše zmíněné substituované kumulované heterocyklické sloučeniny nebo jejich farmakologicky akc· tovatelnou sůl, pro nemoci zmírňované výše z zmíněnými účinky, jako jsou diabetes, hyperlipidemie, obezita, vrozená glukosová tolerance, hypertenze, tukově degenerovaná játra, diabetické komplikace (např. retinopathie, nefropathie, neuróza, katarakty a nemoci koronárních tepen a pod.), arterioskleroza, těhotenský diabetes, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci (např. ischemická choroba srdeční a pod.), poranění buněk (např. poranění mozku způsobená mozkovou mrtvicí a pod.) indukované atherosklerozou nebo ischemicou chorobou srdeční, dna, zánětlivé nemoci (např. arthroosteida, bolest, pyrexie, revmatická artritida, zánětlivá enteritida, akné, úžeh, psoriáza, ekzém, alergóza, astma, GI vřed, kachexie, autoímunní onemocnění, pankreatitida a pod.), rakovina, osteoporóza a katarakt.
Dalším předmětem tohoto vynálezu j zajištění farmaceutických přípravků (obzvláště vhodná jsou preventivní činidla a/nebo medicíny pro diabetes nebo diabetické komplikace), získaná použitím kombinace výše zmíněné substituované kumulované heterocyklické sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli a nejméně jedné sloučeniny vybrané z inhibitorů aglukosidázy, inhibitorů aldosreduktázy, biguanidinových přípravků, sloučenin statinové báze, inhibitorů syntézy squalenů, sloučenin na bázi fibrátů, promotérů LDL katabolismu a inhibitorů enzymů přeměňujících angiotensin.
V tomto vynálezu je substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina reprezentována následujícím vzorcem I:
• ·· · • · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • 9 · ·
(D kde R1 reprezentuje skupinu následujícího vzorce II:
(Π) (ΠΙ) kde:
R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována s 1 až 5 substituenty vybranými ze Substituentů a nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze Substituentů a.
R5 představuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze Substituentů a.
R6 reprezentuje vodíkový atom, Cj až C6 alkylovou skupinu, Ce až Cio arylovou skupinu, která může být substituována a 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β nebo C7 až Ci6 aralkylová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β·
D reprezentuje kyslíkový nebo sírový atom a
E reprezentuje CH skupinu nebo dusíkový atom,
R2 reprezentuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze substituentů a, R3 reprezentuje skupinu mající následující obecné vzorce IV-1 až IV-5:
OH (IV-5) • · · · · · · · · ·· ·· « · · ··· ···· ··· · · · · · · ·· * ······· · · · · ·· · • · · · ····· ···· · ·· ··· ·· ··
A reprezentuje Ci až Ce alkylenovou skupinu a
B reprezentuje kyslíkový nebo sírový atom, stou výhradou, že 5-{4-[5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionová skupina je vyloučena.
Substituenty a
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Ci až Có alkylová skupina, halogen(Ci až Cé alkyl)skupina, Cj až Cq alkoxyskupina, Ci až C$ alkylthioskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, C3 až Cio cykloalkyl, Có až C10 aryl, C7 až Ci6 aralkyl, Có až C10 aryloxy, C7 až Ci6 aralkyloxy a Cg až C10 arylthioskupiny, které mohou být každá substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β, Cj až C7 alifatická acyloxyskupina, 4- až 7-mičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující dusík,
5-ti až 6-ti členná aromatická heterocyklická skupina obsahující dusík, nitroskupina a kyanoskupina.
Substituenty β
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Cj až Cí alkylová skupina, halogen(Ci až C6 alkyl)skupina, Ci až Cg alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, Ce až C10 arylová skupina a nitroskupina.
Substituenty γ
Ci až C10 alkylová skupina, Cg až C10 aryl, C7 až Ci6 aralkyl, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, která může mít substituenty (zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cg-Cn aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty).
Ve výše uvedeném popisu, příklady „atomu halogenu“ v definici Substituentů a a β zahrnují fluor, chlor, brom a jod, z nichž jsou preferovány fluor a chlor.
Ve výše uvedeném popisu termín „Cj až Cg alkylová skupina“ v definici R6 a Substituentů α, β a γ, je lineární nebo větvená Ci až alkylová skupina. Příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isopentyl, 25 • · · · · ··«· ·· ·· ··· ··· · » · · • · · · ···· · ·· · • ···· ·· · ··· · · · • · ·· ····· ···· · ····· · · ·· methylbutyl, neopeníyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a 2-ethylbutylové skupiny. Pokud jde o R6 skupinu, Cj až C4 alkylová skupina je preferována, přičemž Ci až C2 alkylová skupina je preferována více a methylová skupina je preferována nejvíce. Pokud jde o Substituenty a, jsou preferovány methylová a terc.butylová skupina, zatímco u Substituentů β jsou preferovány methyl, ethyl a terc.butylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „halogen(Ci až Có alkyl) skupina“ v definici Substituentů a nebo β, výše zmíněnou Ci až C, alkylovou skupinu, mající na sebe vázány jeden až tři výše zmíněné halogenové atomy. Příklady zahrnují trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl,
2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4fluorbutyl, 6-jodhexyl a 2,2-dicbromethylové skupiny, z nichž jsou halogen(Ci až C2 alkyl) skupiny preferovány a trifluormethylová skupina je obzvláště referována.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „Cj až Ce alkoxyskupina“ v definici Substituentů a a β, výše uvedenou Ci až Có alkylovou skupinu vázanou ke kyslíkovému atomu. Příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylp» .toxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy,
1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy a 2ethylbutoxyskupiny, z nichž je preferována Ci až C2 alkoxyskupina a methoxyskupina je obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „Ci až Cg alkylthioskupina“ v definici Substituentů a, výše uvedenou Ci až Cé alkylovou skupinu vázanou k atomu síry. Příklady zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek.butylthio, terc.butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3,3dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1,2-dimethylbutylthio, 1,3dimethylbutylthio, 2,3-dimethylbutylthio a 2-eylbutylthio skupiny, z nichž je preferována C| až C2 alkylthioskupina a methylthio skupina je obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů y“ v definici Substituentů a a β, aminoskupinu, která ·· 4 ·«···· 44 ·· • 44 · · · · · · · • 4 4 4 4444 4 44 4
4444 44 4 444 44 4
4 44 44444
4444 4 44 444 44 44 může být substituována s 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, a které jsou vybrány ze Substituentů γ, obsahující Ci až Cio alkylskupiny, Cg až Cjo aryl a C7 až Cjg aralkylskupiny, z nichž každá může mít substituenty (zmíněné substituenty znamenají 1 až 3 skupiny vybrané ze skupiny obsahující atomy halogenů a hydroxyl, Ct až alkyl, halogen(Ci až Cg alkyl)skupinu, C] až Cg alkoxyskupinu a Ci až Cé alkylthioskupinu) a acylové skupiny, které mohou mít substituenty (každý z nich znamená Ci až C7 alifatickou acylovou skupinu nebo C7 až C11 aromatický acyi, Cg až C12 aromaticko-alifctický acyl, C4 až Cn cykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti člennou aromatickou dusíkovou heterocyklickou karbonylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenů a hydroxyl, Ci až Cg alkyl, halogen(Ci až Cg alkyl), Ci až Cg alkoxy a Ci až Cg alkylthioskupiny).
Ve výše uvedeném popisu označuje termín „Ci až C10 alkylová skupina“ v definici Substituentů γ, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, mající 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž příklady zahrnují výše uvedené příklady Ci až Cg alkylů, heptyl, 1-methylhexyl, 2methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloktyl, 4methyloktyl, 5-methyloktyl, 6-methyloktyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloktyl, 3,7-dimethyloktyl a 7,7dimethyloktylové skupiny, z nichž jsou Ci až Cg alkylové skupiny preferovány a methyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl jsou obzvláště preferovány.
Ve výše uvedeném popisu označuje Cg až C10 arylová část „Cg až C10 arylové skupiny, která může mít substituent“ v definici Substituentů γ, Cg až C10 aromatickou uhlovodíkovou skupinu jejímiž příklady jsou fenyl, indenyl a naftylová skupina, z nichž je fenylová skupina obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje C7 až Cig aralkylová část „C7 až Cig aralkylové skupiny, která může mít substituent“ v definici Substituentů γ, výše uvedenou Cg až C10 aryíovou skupinu vázanou kvýše uvedené Cj až C alkylové skupině a příklady zahrnují benzyl, naftylmethyl, indenylmethyl, difenylmethyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 1-naftylethyl, 2naftylethyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, 1-naftylpropyl, 2-naftylpropyl, 3naftylpropyl, 1-fenylbutyl, 2-fenylbutyl, 3-fenylbutyl, 4-fenylbutyl, 1-naftylbutyl, 2-naftylbutyl,
3-naftylbutyl, 4-naftylbutyl, 5-fenylpentyl, 5-naftylpentyl, 6-fenylhexyl a 6-naftylhexylové skupiny, z nichž je preferována benzylová skupina.
9 9 9 · 9 9
9 9
9 9 • 9999 ·
99 9 9
9999
9
Ve výše uvedeném popisu označuje „Ci až C7 alifatická acylová skupina, v definici Substituentu γ, vodíkový atom nebo nasycený nebo nenasycený Ci až Cď uhlovodíkový řetězec, vázaný ke karbonylové skupině, přičemž příklady zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, akryloyl, methakryloyl a krotonoylovou skupinu, z nichž jsou preferovány acetyl, propionyl a pivaloylová skupina a acetylskupina je obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje C7 až Cn aromatická acylová část „C7 až Cn aromatické acylové skupiny, která může mít substituent“ v definici Substituentů γ, až C10 aromatickou uhlovodíkovou skupinu vázanou na karbonylovou skupinu a příklady zahrnují benzoyl, 1-indankarbonyl, 2-indankarbonyl a 1- nebo 2-naftoylové skupiny, z nichž je benzoylová a naftoylová skupina preferována.
Ve výše uvedeném popisu označuje Cg až C12 aromaticko-alifatická část „Cg až C12 aromaticko-alifatické acylové skupiny, která může mít substituenty“ v definici Substituentů γ, fenylovou skupinu vázanou na C2 až alifatickou acylovou skupinu a příklady zahrnují fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, 5-fenylpentanoyl a 6-fenylhexanoylová skupina, z nichž je preferována fenylacetylová skupina.'
Ve výše uvedeném popisu označuje C4-C11 cykloalkylkarbonylová část „C4 až Cn cykloalkylkarbonylové skupiny,která může mít substituenty“ v definici Substituentů γ, C3 až C10 cykloalkylovou skupinu (což znamená 3 až 10-ti člennou nasycenou cyklickou skupinu, která může být kondensována, přičemž příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbomyl a adamantylovou skupinu, z nichž je preferována C3 až Ce cykloalkylová skupina) vázanou ke karbonylové skupině a příklady zahrnují cyklopropanoyl, cyklobutyryl, cyklopentanoyl, cyklohexanoyl, cykloheptylkarbonyl, norbomylkarbonyl a adamantylkarbonylovou skupinu, z nichž jsou preferovány C4 až C7 cykloalkylkarbonylové skupiny a cyklopentanoyl a cyklohexanoylová skupina jsou obzvláště preferovány.
Ve výše uvedeném popisu „5-ti nebo 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická acylová část 5-ti nebo 6-ti členné aromatické dusíkaté heterocyklické karbonylové skupiny, která může mít substituenty“ v definici Substituentů γ, označuje 5-ti nebo 6-ti členný aromatický heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a zároveň může dále obsahovat heteroatomy ze skupiny heteroatomů obsahujících dusíkový atom, kyslíkový atom a atom síry (příklady takovýchto heterocyklů zahrnují pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl a thiadiazolylovou • · φ φφ φ φφ φ φ φ · · φφφ φφφ φφφφ φφφ · · · · · · φ φ · • φφφφ φ · · ··· ♦· · φ φ φφ φφφφφ φφφφ φ φ φ · φ φ · · ·· skupinu) vázanou ke karbonylové skupině a příklady zahrnují pyrrolylkarbonyl, imidazolylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, triazolylkarbonyl, tetrazolylkarbonyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, pyrazinylkarbonyl, pyrimidinylkarbonyl, pyridazinylkarbonyl, thiazolylkarbonyl, oxazolylkarbonyl, oxadiazolylkarbonyl a. thiadiazolylkarbonylové skupiny, z nichž pyridylkarbonylové skupiny jsou preferovány a nikotinoyl a isonikotinoylové skupiny jsou obzvláště preferovány.
Příklady „aminoskupiny, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů y“ v definici takovýchto Substituentů a a β zahrnují amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sek-butylamino, terc.butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, dihexylamino, fenylamino, 2-, 3- nebo 4fluorfenylamino, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylamino, 2-, 3- nebo 4-bromfenylamino, 2,3difluorfenylamino, 2,4-difluorfenylamino, 2,4-dichlorfenylamino, 1- nebo 2-indenylamino, 1nebo 2-naftylamino, difenylamino, benzylamino, 2-, 3- nebo 4-fluorbenzylamino, 2-, 3- nebo 4chlorbenzylamino, 2-, 3- nebo 4-brombenzylamino, 2,3-difluorbenzylamino, 2,4difluorbenzylamino, 2,4-dichlorbenzylamino, 1- nebo 2-naftylamethylamino, 1indenylmethylamino, 1- nebo 2-fenylethylamino, 1-, 2- nebo 3-fenylpropylamino, 4fenylbutylamino, 1-fenylbutylamino, 5-fenylpentylamino, 6-fenylhexylamino, dibenzylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino, hexanoylamino, akryloylamino, methakryloylamino, krotonoylamino, benzoylamino, 1-indankarbonylamino, 1- nebo 2-naftoylamino, 2-, 3- nebo 4fluorbenzoylamino, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzoylamino, 2-, 3- nebo 4-brombenzoylamino, 2,3difluorbenzoylamino, 2,4-difluorbenzoylamino, 2,4-dichlorbenzoylamino, 2,6diisopropylbenzoylamino, 4-trifluormethylbenzjylamino, 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzoylamino,
4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzoylamino, 1-indankarbonylamino, 1- nebo 2-natfoylamino, fenylacetylamino, 3-fenylpropionylamino, 4-fenylbutyrylamino, 5-fenylpentanoylamino, 6fenylhexanoylamino, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylacetylamino, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylacetylamino,
2-, 3- nebo 4-bromfenylacetylamino, 2,3-difluorfenylacetylamino, 2,4-difluorfenylacetylaraino,
2,4-dichlorfenylacetylamino, cyklopropionylamino, cyklobutyrylamino, cyklopentanoylamino, cyklohexanoylamino, pyrrolylkarbonylamino, imidazolylkarbonylamino, pyrazolylkarbonylamino, triazolylkarbonylamino, tetrazolylkarbonylamino, nikotinoylamino, isonikotinoylamino, pyrazinylkarbonylamino, pyrimidinylkarbonylamino, ····
• 44 4 pyridazinylkarbonylamino, thiazolylkarbonylamino, oxazolylkarbonylamino, • · 4 • ··· oxadiazolylkarbonylamino, thiadizolylkarbogylamino, Ν,Ν-diacetylamino, N-formyl-Nhexylamino, N-acetyl-N-methylamino, N-acetyl-N-ethylamino, N-acetyl-N-propylamino, Nacetyl-N-butylamino, N-acetyl-N-pentylamino, N-acetyl-N-hexylamino, N-benzoyl-Nmethylamino, N-benzoyl-N-ethylamino, N-benzoyl-N-propylamino, N-benzoyl-N-butylamino, N-benzoyl-N-pentylamino, N-benzoyl-N-hexylamino, N-benzoyl-N-fenylamino, N-benzyl-Nbenzoylamino, N-4-trifluormethylbenzyl-N-2,4-difluorbenzoylamino, N-2,4-difluorbenzyl-Nnikotinoylamino, N-3-chlobenzoyl-N-methylamino, N-3-chlobenzoyl-N-hexylamino, N-3chlorbenzyl-N-acetylamino, N-2,4-difluorbenzoyl-N-hexylamino, N-2,4-difluorbenzoyl-Nfenylamino, N-2,4-difluorbenzoyl-N-fenylamino, N-4-trifluormethylbenzoyl-N-butylamino, N3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzoyl-N-hexylamino, N-hexyl-N-1 -naftoylamino, N-hexyl-N-2nafitylamino, N-hexyl-N-fenylacetylamino, Ί-isobutyl-N-cykloheptanoylamino, N-butyl-Nnikotinoylamino, N-hexyl-N-nikotinoylamino a N-isonikotinoyl-N-hexylamino skupiny, z nichž aminoskupiny, aminoskupiny substituované s jedním nebo dvěma substituenty (zmíněné . substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje skupinu vybranou ze skupiny obsahující Ci až Cio alkylové skupiny a Cé až Cio aryl a C7 až Ci6 aralkylovou skupinu, z nichž každá může mít substituenty) a acylaminoskupiny, které mohou být substituovány se substituentem vybraným ze Substituentů γ (acylaminoskupina označuje aminoskupinu substituovanou s výše uvedenými acylovými skupinami) jsou preferovány; aminoskupiny, mononebo di-Cj až C10 alkylaminoskupiny a acylaminoskupiny, které mohou být každá substituované s Ci až C10 alkylovou skupinou nebo C7 až Ci6 aralkylovou skupinou, které mohou mít substituenty, jsou preferované více; amino, mc .0- nebo di-Ci až C10 aralkylamino skupiny nebo C7 až Cn aromatické acylamino, C4 až Cu cykloalkylkarbonylamino a 5-ti nebo 6-ti členné aromatické dusíkaté heterocyklické karbonylamino skupiny, které mohou mít každá substituent jsou ještě více preferované; a amino, dimethylamino, hexylamino, acetylamino, benzoylamino, 3chlorbenzoylamino, 2,4-difluorbenzoylamino, 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzoylamino, naftoylamino, cyklopentanoylamino, cyklohexanoylamino, nikotinoylamino, isonikotinoylamino, N-acety-N-hexy lamino a adamantylkarbonylamino skupiny jsou obzvláště preferované.
C3 až C10 cykloalkylová část „C3 až C10 cykloalkylové skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ má stejný význam jak bylo popsáno výše. Preferované příklady zahrnují C3 až C10 cykloalkylové skupiny, které mohou být každá substituována s jedním substituentem ybraným ze Substituentů β, z nichž C3 až C10 ·
·» · • 4 4 • · · • 4 4 4 · • · • 4 4 · 4 ·· *·· cykoalkylové skupiny, které mohou být substituovány s jedním substituentem vybraným z atomů halogenu a Ci až Cg alkyl a halogen(Ci-Cg alkyl)skupiny; adamantylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, terc.butylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina jsou preferovány více a adamantylová skupina je preferována obzvláště.
Ve výše uvedeném popisu označuje Cg až Cjo arylová část „C6 až C]0 arylové skupiny“ z „Cg až Cio arylové skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ v definici R6 a Substituentů a a definici „Ce až Cjo arylové skupiny“ nebo v definici Substituentů β, mají stejný význam jak bylo uvedeno výše. Jako R6 jsou preferovány fenylová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, Cj až Cg alkyl a halogen(Ci až C6 alkyl)skupiny a obzvláště preferované jsou fenylové skupiny, které mohou být substituovány s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující fluor a chlor a hydroxyl, methyl, ethyl a trifluormethylovou skupinu. Pokud jde o Substituenty a, preferované C6 až Cio alkylové skupiny, které každá může být substituována s jedním substituentem vybraným ze Substituentů β; více preferovány jsou Cg až Cioarylové skupiny, které mohou být každá substituovaná s jednou nebo více aminoskupinou, která může být substituována s atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Ci až Cg alkylovou skupinou, halogen (Ci až Cg alkylovou)skupinou, Ci až Cg alkoxyskupina nebo substituenty vybrané ze Substituentů γ, ještě více preferovány jsou fenylová skupina, která může být substituována s jedním atomem fluoru, chlorem, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, aminoskupinů, methylminoskupinu nebo diethylaminoskupinu; a obzvláště preferovaný je fenyl nebo 4-hydroxyfenylová jednotka. Pokud jde o Substituenty β, preferovaným substituentem je fenylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu označuje C7 až Cjg aralkylová část „C7 až Cig aralkylové skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ v definici R6 a Substituentů a má stejný význam jak bylo uvedeno výše. Pokud jde o R6, preferovaná je benzylová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atom halogenu a hydroxyl, Cj až Cg alkyl a halogen(Ci až Cg alkyl)skupiny a obzvláště preferovány jsou benzylové skupiny, které mohou být substituovány substituentem vybraným ze skupiny obsahující fluor a chlor a hydroxyl, methyl, ethyl a trifluormethyl skupinu. Pokud jde o Substituent a, preferované jsou C7 až Cig aralkylové skupiny, které mohou být ·· · • · « • * · • ···· · • ♦ ··· · 9 • · · • · · · · • · · • · · ·« ··· ♦ · ·· • « · · • · · !* » · · · · • · · · « · · » substituovány s jedním substituentem vybraným ze Substituentů β; více preferované jsou benzylové skupiny, které mohou být substituované s aminoskupinou, která může být substituována se substituentem vybraným z halogenového atomu, hydroxylové skupiny, Ci až C6 alkylové skupiny, halogen(Cj až C6 alkyl)skupiny, Ci až C6 alkoxyskupiny a Substituentů γ; ještě preferovanější jsou benzylové skupiny, které mohou být substituovány s jedním atomem fluoru, chloru, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou a obzvláště preferované jsou benzylové skupiny.
Ve výše uvedeném popisu Có až Cjo aryloxy část „Cg až Cio aryloxyskupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ označuje výše uvedenou Cg až Cio arylovou skupinu vázanou na atom kyslíku a příklady zahrnují fenoxy, 1-indenyloxy, 2indenyloxy, 3-indenyloxy, 1-naftyloxy a 2-naftylaoxy skupiny, z nichž je obzvláště preferována fenoxyskupina.
Ve výše uvedeném popisu C7 až Ci6 aralkyloxy část „C7 až Ci6 aralkyloxy skupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ v definici Substituentů a označuje výše uvedenou C7 až Cig aralkylovou skupinu vázanou na kyslíkový atom a příklady zahrnují benzyloxy, naftylmethoxy, indenylmethoxy, difenylmethoxy, 1fenylethyloxy, 2-fenylethyloxy, 1-naftylethoxy, 2-naftylethoxy, 1-fenylpropoxy, 2-fenylpropoxy,
3-fenylpropoxy, 1-naftylpropoxy, 2-naftylpropoxy, 3-naftylpropoxy, 1-fenylbutoxy, 2fenylbutoxy, 3-fenylbutoxy, 4-fenylbutoxy, 1-naftylbutoxy, 2-naftylbutoxy, 3-naftylbutoxy, 4natfylbutoxy, 5-fenylpentyloxy, 5-naftylpentyloxy, 6-fenylhexyloxy a 6-naftylhexyloxy skupiny, z nichž je benzyloxyskupina obzvláště preferována.
Ve výše uvedeném popisu Cg až C10 arylthiová část „Cg až C10 arylthioskupiny, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β“ znamená výše popsanou Cé až C10 arylovou skupinu vázanou k atomu síry a příklady zahrnují fenylthio, 1indenylthio, 2-indenylthio, 3-indenylthio, 1-naftylthio a 2-naftylthioskupina, z nichž je preferována fenylthioskupina.
Ve výše uvedeném popisu „Cj až C7 alifatická acyloxyskupina“ v definici Substituentů a označuje výše uvedenou Cj až C7 alifatickou acylovou skupinu vázanou na kyslíkový atom. Příklady zahrnují formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, akryloyloxy, methakryloyloxy a krotonoyloxy skupina, z nichž je preferována acetoxy skupina.
·· « ·· ···· ·· ·· « · · ··· ···« • (► 9 · · ··· · · · · • ««·· » · · · · · ·e • · ·· ····· ···· » ·· ··* · *·
Ve výše uvedeném popisu „4 až 7-mi členná nasycená dusíkatá heterocyklická skupina“ v definici Substituentů a označuje 4- až 7-mi člennou nasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, která obsahuje alespoň jeden dusíkový atom a zároveň může obsahovat další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Příklady zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl a homopiperazinylová skupina, z pichž jsou preferovány pyrrolidinyl, piperidinyl a morfolinylová skupina a pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl a morfolin-l-ylové skupiny jsou obzvláště preferovány.
Ve výše uvedeném popisu „5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická skupina“ v definici Substituentů a má stejný význam jako ve výše uvedené definici a preferovanými příklady jsou imidazolyl, tetrazolyl a pyridinylová skupina, z nichž pyridin-2-yl a pyridin-3-ylové skupiny jsou obzvláště preferované.
Ve výše uvedeném popisu „fenylová skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze Substituentů a“ v definici R4 je fenylová skupina substituovaná s 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogenový atom; hydroxylové skupiny; Ci až Có alkylové skupiny; halogen(Ci až Cgalkyljskupiny; Ci až C6 alkoxyskupiny; Ci až Ce alkylthioskupiny; aminoskupiny které mohou být substituovány se substituenty vybranými ze Substituentů γ; C3 až C30 cykloalkyl, C6 až C10 aryl, C7 až Ci6 aralkyl, Ce až C10 aryloxy, C7 až Ci6 aralkyloxy a Ce až Ci o arylthio skupiny, které mohou být každá substituovaná s 1 až 3 substituenty vybrané ze Substituentů β; Cj až C7 alifatická acyloxy skupina; 4- až 7-mi členná nasycená dusíkatá heterocyklická skupina; 5-ti nebo 6-ti členné aromatické dusíkaté heterocyklické skupiny; nitroskupiny a kyanoskupiny. Příklady zahrnují 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl, 2-, 3- nebo 4-chlorfenyl,
2- , 3- nebo 4-bromfenyl, 2-, 3- nebo 4-jodfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, pentafluorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 3,5-dihydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4methylfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethylfenyl, 2-, 3- nebo 4-propylfenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropylfenyl, 2-,
3- nebo 4-butylfenyl, 2-, 3- nebo 4-sek.butyl^yl, 2-, 3- nebo 4-terc.butylfenyl, 2-, 3- nebo 4trifluormethylfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4propoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-butoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4sek.butoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-terc.butoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4ethylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-aminofenyl, 3,5-diaminofenyl, 2-,
3- nebo 4-methylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-ethyl-Nmethylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-diethylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(n-pentylamino)fenyl, 2-, 313 • 9··
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
Φ Φ φ Φ ···· · Φ Φ ·
ΦΦΦΦΦΦΦ · ··· Φ φ · • · ·· ΦΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ nebo 4-(n-hexylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-fenylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-benzylaminofenyl, 2-,
3- nebo 4-formylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-acetylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-propionylaminofenyl,
2- , 3- nebo 4-benzoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzoylamino)fenyl, 2-, 3nebo 4-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(2,4-dilfuorbenzoylamino)fenyl, 2-,
3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5-diterc.butylbenzoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(l- nebo 2-naftoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4fenylacetylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4-fluorfenylacetylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(2, 3- nebo 4-chlorfenylacetylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3-fenylpropionylamino)fenyl, 2-, 3- nebo
4- cyklopentanoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-cyklohexanoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4nikotinoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-isonikotinoylaminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-acetyl-Nmethylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-acetyl-N-pentylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-acetyl-Nhexylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-benzoyl-N-hexylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-chlorbenzoylN-methylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-3-chlorbenzoyl-N-hexylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N2,4-difluorbenzoyl-N-hexylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-[N-(l- nebo 2-naftoyl)-Nhexylaminojfenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-hexyl-N-fenylacetylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-isobutylN-cykloheptanoyl)aminofenyl, 2-, 3- nebo 4-(N-butyl-N-nikotinoylamino)fenyl, 2-, 3- nebo 4cyklopentylfenyl, 2-, 3- nebo 4-cyklohexylfenyl, 2-, 3- nebo 4-(l-adamantyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4bifenylyl, 2-, 3- nebo 4-(2’-, 3’- nebo 4’-hydroxy)bifenylyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5dimethylfenyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5-diisopropylfenyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-benzylfenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxybenzyl)fenyl,
2- , 3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-di-terc.butyl-4hydroxybenzyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-fenoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxyfenoxy)fenyl, 2-, 3nebo 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-di-terc.butyl-4hydroxyfenoxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4-benzyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxybenzyloxy)fenyl, 2-,
3- nebo 4-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyíoxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-di-terc.butyl-4hydroxybenzyloxy)fenyl, 2-, 3- nebo 4-fenylthiofenyl, 2-, 3- nebo 4-(4-hydroxyfenylthio)fenyl, 2, 3- nebo 4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(3,5-di-terc.butyl-4hydroxyfenylthio)fenyl, 2-, 3- nebo 4-fonnyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-acetoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4propionyloxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-(l-azetidinyI)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(1-, 2- nebo 3pyrrolidinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4morfolinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4-thiomorfolinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(l- nebo 2piperazinyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(1-, 2- nebo 4-imidazolyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(tetrazolyl-514 • ·
4 ···· 4 4 · · • · · · · φ ·
444 4 4·44 4 44 ·
4444 ·· 4 4 4 · 44 4
4 44 44444
4444 4 44 4·4 4· 44 yl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)fenyl, 2-, 3- nebo 4-nitrofenyl, 2-, 3- nebo 4 kyanofenyl, 2- nebo 3-chlor-4-hydroxyfenyl, 4-chlor-3,5-dihydroxyfenyl, 3,5-dichlor-4· hydroxyfenyl, 2-fluor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 3-fluor-5-hydroxy-2,6-dimethylfenyl, 4fluor-3-hydroxy-2,5-dimethylfenyl, 2-chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 3-chlor-5-hydroxy-2,6dimethylfenyl, 4-chlor-3-hydroxy-2,5-dimethylfenyl, 2- nebo 3-amino-4-chlorfenyl, 2,3-dichlor4-aminofenyl, 2- nebo 3-chlor-4-methylaminofenyl, 2-hydroxy-3- nebo 4-methylfenyl, 2hydroxy-3,4-dimethylfenyl, 3-hydroxy-4- nebo 5-methylfenyl, 3-hydroxy-2,4-dimethylfenyl, 4hydroxy-2- nebo 3-methylfenyl, 2- nebo 3-ethyl-4-hydroxyfenyl, 4-hydroxy-2- nebo 3propylfenyl, 4-hydroxy-2- nebo 3-isopropylfenyl, 2- nebo 3-terc.butyl-4-hydroxyfenyl, 4hydroxy-2,3-dimethylfenyl, 4-hydroxy-2,5-dimethylfenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 3,5diethyl-4-hydroxyfenyl, 3-terc.butyl-4-hydroxy-5-methylfenyl, 4-hydroxy-3,5-dipropylfenyl, 4hydroxy-3,5-diisopropylfenyl, 2,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl,
4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenyl, 4-hydroxy-2,3,6-trimethylfenyl, 4-hydroxy-2,3,5,6tetramethylfenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl, 2- nebo 3-hydroxy-4-dimethylaminofenyl, 4benzyl-(2- nebo 3-hydroxy)fenyl, 3-, 5- nebo 6-benzyl-2-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-nitrofenyl,
3-amino-4-methyIfenyl, 4-amino-2,3-dimethylfenyl, 4-amino-2,6-dimethylfenyl, 4-amino-3,5dimethylfenyl, 4-amino-3,5-dimethylfenyl, 4-amino-3,5-dipropylfenyl, 4-amino-3,5diisopropylfenyl, 4-amino-3,5-di-terc.butylfenyl, 4-methylamino-3,5-dimethylfenyl, 4-(N-ethylN-methylamino)-3,5-dimethylfenyl, 4-acetylamino-3,5-dimethylfenyl, 4-acetylamino-3,5-diterc.butylfenyl, 4-benzoylamino-3,5-dimethylfenyl, 4-acetoxy-3,5-dimethylfenyl, 4-acetoxy2,3,5-trimethylfenyl a 3,5-dimethyl-4-nitrofenylové skupiny.
Ve výše uvedeném popisu „pyridylová skupina, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze Substituentů a“ v definici R4 je pyridylová skupina, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogenové atomy; hydroxylové skupiny; Ci až Cé alkylové skupiny; halogen(Ci až Ce alkyl)skupiny; Ci až Ce alkoxyskupiny; Ci až C6 alkylthioskupiny; aminoskupiny které mohou být každá substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ; C3 až Cio cykloalkyl, Ce až Cio aryl, C7 až Ci6 aralkyl, Cé až C10 aryloxy, C7 až Cm aralkyloxy a Cé až C10 arylthioskupiny, které mohou být každá substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β; Cj až C7 alifatické acyloxyskupiny; 4- až 7-mi členné nasycené dusíkaté heterocyklické skupiny; 5-ti nebo 6-ti členné aromatické dusíkaté heterocyklické skupiny; nitroskupiny a kyanoskupiny. Příklady zahrnují 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-fiuor-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-fluor-3-pyridyl, • · • ······ ·· ·· • · · ΦΦΦ ···· • · » · ···· · ·· * φφφφφφφ φ φ φ φ φ · « • φ · · φ φ φ φ φ • · · · * φφ Φ·· · · · ·
2- nebo 3-fluor-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-chlor-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-chlor-3-pyridyl, 2nebo 3-chlor-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-brom-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-brom-3-pyridyl, 2nebo 3-brom-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-jod-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-jod-3-pyridyl, 2- nebo 3jod-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-hydroxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-hydroxy-3-pyridyl, 2- nebo 3hydroxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2-, nebo 3-methyl-4-pyridyl, 3,5-dimethyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-ethyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo
6-ethyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methyl-4-pyridyl, 3,5-diethyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-propyl-2pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-propyl-3 pyridyl, 2- nebo 3-propyl-4-pyridyl, 3,5-dipropyl-4-pyridyl, 3-,
4-, 5- nebo 6-isopropyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-isopropyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-isopropyl-4pyridyl, 3,5-diisopropyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-terc.butyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6terc.butyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-terc.butyl-4-pyridyl, 3,5-di-terc.butyl-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6trfiluormethyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-trifluormethyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-trifluormethyl-4pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methoxy-3-pyridyl, 2- nebo 3methoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-ethoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-ethoxy-3-pyridyl, 2- nebo
3- ethoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-propoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-propoxy-3-pyridyl, 2nebo 3-propoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-isopropoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-isopropoxy-3pyridyl, 2- nebo 3-isopropoxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-terc.butoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6terc.butoxy-3-pyridyl, 2- nebo 3-terc.butoxy-4-pyridyl, 4-methylthio-2-pyridyl, 6-isopropylthio3-pyridyl, 6-terc.butylthio-2-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-amino-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-amino-3pyridyl, 2- nebo 3-amino-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methylamino-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6methylamino-3-pyridyl, 2- nebo 3-methylamino-4-pyridyl, 5-fenylamino-2-pyridyl, 5benzylamino-2-pyridyl, 5-acetylamino-2-pyridyl, 5-benzoylamino-2-pyridyl, 5-fenylacetylamino2-pyridyl, 6-fenyl-2-pyridyl, 6-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridyl, 6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-2pyridyl, 6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-2-pyridyl, 6-benzyl-2-pyridyl, 6-(4-hydroxybenzyl)2-pyridyl, 6-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)-2-pyridyl, 6-(3,5’-di-terc.butyl-4-hydroxybenzyl)-2pyridyl, 6-fenoxy-2-pyridyl, 6-(4-hydroxyfenoxy)-2-pyridyl, 6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)2-pyridyl, 6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-pyridyl, 6-benzyloxy-2-pyridyl, 6-(4hydroxybenzyloxy)-2-pyridyl, 6-(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyloxy)-2-pyridyl, 6-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxybenzyloxy)-2-pyridyl, 6-fenylthio-2-pyridyl, 6-(4-hydroxyfenylthio)-2pyridyl, 6-(4-hydroxy-3,5 -dimethylfenylthio)-2-pyridyl, 6-(3,5 -di-terc .butyl-4-hydroxyfenylthio)2- pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-formyloxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-formyloxy-3-pyridyl, 2- nebo
3- formyloxy-4-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-acetoxy-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-acetoxy-3-pyridyl, 216 • · • · • · · · nebo 3-acetoxy-4-pyridyl, 6-(l-pyrrolidinyl)-2-pyridyl, 6-(l-piperidinyl)-2-pyridyl, 6-(4morfolinyl)-2-pyridyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-nitro-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-nitro-3-pyridyl, 2- nebo
3-nitro-4-pyridyl, 5-amino-6-fluor-2-pyridyl, 5-amino-6-chlor-2-pyridyl, 6-chlor-3-nitro-2pyridyl, 6-methoxy-5-methyl-3-pyridyl, 6-methyl-2-nitro-3-pyridyl, 6-chlor-3-nitro-2-pyridyl, 6methoxy-3-nitro-2-pyridyl, 6-isopropoxy-3-nitro-2-pyridyl, 6-terc.butoxy-3-nitro-2-pyridyl a 6(4-hy droxy-3,5 -dimethy lfenoxy)-5 -nitro-2-pyridylová skupina.
Jako „pyridylová skupina, která může být substituována s 1 až 4 substituenty, vybranými ze Substituentů a“, jsou preferovány skupiny, které mohou být substituovány s následujícími substituenty (zmíněné substituenty jsou atomy halogenu, hydroxylové skupiny, Ci až Cg alkylové skupiny, halogen(Ci až Cg alkyl)skupiny, Cj až Cg alkoxyskupiny, Ci až Cg alkylthioskupiny, aminoskupiny, které mohou být substituovány se substituenty vybranými ze Substituentů γ a nitroskupiny); více preferovány jsou pyridylové skupiny, které mohou být substituovány následujícími substituenty (zmíněné substituenty jsou atomy fluoru, atomy chloru, hydroxylové skupiny, methylové skupiny, ethylové skupiny, terc.butylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methoxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny a nitroskupiny); a obzvláště preferovány jsou pyridylové skupiny.
Ve výše uvedeném popisu „Ci až Cg alkylenová skupina“ v definici A je lineární nebo rozvětvená C, až Cg alkylenová skupina. Příklady zahrnují methylen, methylmethylen, ethylen, propylen, trimethylen, methylethylen, ethylethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen, 1,1-dimethylethylen, pentamethylen, 1methyltetramethylen, 2-methyltetramethylen, 3-methyltetramethylen, 4-methyltetramethylen, propylethylen, 1,1-dimethyltrimethylen, 2,2-dimethyltrimethylen, 3,3-dimethyltrimethylen, hexamethylen, 1-methylpentamethylen, 2-methylpentamethylen, 3-methylpentamethylen, 4methylpentamethylen, 5-methylpentamethylen, 1,1-dimethyltetramethylen, 2,2dimethyltetramethylen, 3,3-dimethyltetramethylen, 4,4-dimethyltetramethylen, butylethylen a isobutylethylen, z nichž jsou preferovány C| až C4 alkylenové skupiny, Cj až C2 alkylenové skupiny jsou více preferovány a methylenové skupiny jsou nejvíce preferovány.
Sloučenina I podle tohoto vynálezu může být přeměněna na její sůl pomocí konvenčních metod. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů jako jsou sodné soli, draselné soli a lithné soli; soli alkalických zemin jako jsou vápenaté soli nebo hořečnaté soli; soli kovů jako jsou soli hliníku nebo cobaltu; anorganické soli jako jsou soli amonné a soli organických aminů jako třeba soli terc.oktylaminu, soli dibenzylaminu, soli morfolinu, soli glukosaminu, soli • · · · • · • * · ··· ···« ·«· · · · · · · ·· · ······· · ··· 9 9 · • · ·« ····· « « · · · ·· ·«· ·· ·· alkylesterů fenylglycinu, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, N,N’dibenzylethylendiaminové soli, chloroprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzyl-N-fenethylaminové soli, piperazinové soli, tetramethylamonné soli a tris(hydroxymethyl)aminmetahnové soli; hydrohalogenované soli jako jsou soli kyseliny fluorovodíkové, hydrochloridy, hydrobromidy a hydrojodidy; anorganické soli kyselin jako jsou nitráty, perchloráty, sulfáty a fosfáty; soli nižších alkansulfonátů jako jsou methansulfonáty, trifluormethansulfonáty a ethansulfonáty; arylsulfonátové soli jako jsou benzensulfonáty a ptoluensulfonáty; soli organických kyselin jako jsou acetáty, maláty, fumaráty, sukcináty, citráty, tartaráty, oxaláty a maláty; a aminokyselinové soli jako jsou omithináty, glutamáty a aspartáty, z nichž jsou preferovány soli hylogenokyselin a organických kyselin.
Nechá-li se sloučenina obecného vzorce I ponechá sama na vzduchu nebo je-li rekrystalizována, může absorbovat vodu nebo může hromadit vodu na svém povrchu a někdy může dojít ke tvorbě hydrátů. Tyto solváty jsou všechny zahrnuty vtomto vynálezu.
Kromě toho, sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může absorbovat některá rozpouštědla a tvořit jejich solváty. Tyto solváty jsou také všechny zahrnuty v tomto vynálezu.
Kromě toho, sloučeniny, které za fyziologických podmínek přechází na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I nebo na jejich farmaceruticky akceptovatelné soli, to jest tak zvané proléky, jsou také zahrnuty v tomto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají různé izomery.
Konkrétněji, když R reprezentuje 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethylovou skupinu (IV-2) nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl (IV-3), thiazolidinový nebo oxazolidinový kruh má asymetrický uhlíkový atom v poloze 5, takže existují stereoizomery R- a S-formy. Každý ze stereoizomerů a dále směs složená ze stereoizomerů v libovolném poměru jsou opět zahrnuty v tomto vynálezu. V případě takovýchto stereizomerů mohou být sloučeniny obecného vzorce I syntetizovány z opticky rozštěpených výchozích látek nebo může být rozštěpena syntetizovaná sloučenina I, pokud je to nezbytné, a to pomocí konvenčních optických resolučních nebo separačních metod.
Když ve sloučenině I podle tohoto vynálezu R reprezentuje 2,4-dioxothiazolin-5ylmethylovou skupinu (IV-2) nebo 2,4-dioxooxazolidin-5-ylmethyl (IV-3) nebo 3,5dioxooxazolidin-2-ylmethylovou skupinu (IV-4), předpokládá se výskyt v několika tautomemích • · · · • · formách, přičemž každá z nich nebo jejich směsi v libovolném poměru jsou zahrnuty v tomto vynálezu. Tyto izomery lze například znázornit takto:
(IV-1) • * •· « «· ···· * ♦ * · * · ♦ v · · • · · · · · · · · · · · ·····«· · · t · · · « • · · · · · · · · 4«·· · · · ·«· « « · ·
(IV-4)
N
O
OH
Příklady medikamentů, které mohou tvořit farmaceutické přípravky, jsou-li použity v kombinaci se sloučeninou I podle tohoto vynálezu nebo její farmakologicky akceptovatelnou solí, zahrnují inhibitory α-glukosidů, inhibitory aldosových reduktáz, biguanidinové preparáty, sloučeniny na bázi statinů, inhibitory syntézy squalenů, sloučeniny fibrátových bázů, promotéry katabolismu LDL a inhibitory enzymů přeměňujících angiotensin.
Ve výše uvedeném popisuje inhibitor α-glukosidázy léčivo, mající účinky při inhibování trávících enzymů jako jsou amyláza, maltáza, α-dextrináza nebo sacharáza, čímž potlačují trávení škrobu nebo sacharózy. Příklady zahrnují acarbózu, N-(l,3-dihydroxy-2propyl)variolamin (běžné jméno: voglibose) a miglitol.
Ve výše uvedeném popisu inhibitory aldosových reduktáz jsou léčiva, která inhibují enzymy limitující rychlost prvního kroku biosyntézy polyolů, čímž inhibují diabetické komplikace. Příklady zahrnují tolrestat, epalrestat, 2,7-difluorspiro(9H-fluoren-9,4’imidazolidin)-2’,5’-dion (běžné jméno: imirestat), 3-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-7-chlor-3,4dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-chinozolinoctová kyselina (běžné jméno: zenarestat), 6-fluor-2,3dihydro-2’,5’-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,4’-imidazolidin]-2-karboxamid (SNK-860), zopolrestat, sorbinil a l-[(3-brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-16209).
Ve výše uvedeném popisu biguanidinové preparáty jsou léčiva, která mají vliv na povzbuzení anerobní glykolýzy, zesílení účinku insulinu na periferii, inhibici intestinální absorpce glukosy, inhibice hepatické glukoneogeneze a inhibici oxidace mastných kyselin, přičemž příklady zahrnují phenformin, metformin a buformin.
Ve výše uvedeném popisu jsou sloučeniny na bázi statinů léčiva, která inhibují hydroxymethylglutaryl (HMG-CoA) reduktázu, čímž snižují úroveň cholesterolu v krvi. Příklady zahrnují pravastatin a jeho sodnou sůl, simvastatin, lovastatin, atorvastatin a fluvastatin.
Ve výše uvedeném popisu inhibitory syntézy squalenů jsou léčiva, která inhibují syntézu squalenů, čímž snižují úroveň cholesterolu v krvi a příklady zahrnují monodraselnou sůl (S)-cc[bis(2,2-dimethyl-1 -oxopropoxy)methoxy] fosfinyl-3 -fenoxybenzenbutansulfonátu (BMS188494).
a ·
Ve výše uvedeném popisu sloučeniny na bázi fíbrátů jsou léčiva, která inhibují syntézu a vylučování triglyceridů v játrech a aktivují lipoproteinovou lipázu, čímž snižují koncentraci triglyceridů v krvi. Příklady zahrnují bezafibrát, beclobrat, binifibrát, ciprofíbrát, clinofibrát, clofibrát, clofibrovou kyselinu, ethofibrát, fenofibrát, gemfíbrozil, nicofibrát, pirifibrát, ronifibrát, simfibrát a theofibrát.
Ve výše uvedeném popisu označuje promotér katabolismu LDL léčivo, které zvyšuje LDL (nízkohustotní proteiny) receptory, čímž snižuje úroveň cholesterolu v krvi. Příklady zahrnují sloučeniny pospané v japonské patentové přihlášce Kokai Hei 7-316144 nebo jejích solí, konkrétněji N-[2-[4-bis(4-fluorfenyl)methyl-1 -piperazinyl]ethyl]-7,7-difenyl-2,4,6-heptatrienový amid.
Výše popsané sloučeniny na bázi statinů, inhibitory squalenové syntézy, sloučeniny na bázi fíbrátů a promotéry LDL katabolismu mohou být nahrazeny dalšími chemikáliemi, které jsou aktivní při snižování koncentrace krevního cholesterolu nebo úrovně triglyceridů v krvi. Příklady těchto léčiv zahrnují preparáty na bázi derivátů nikotinamidu jako jsou nicomol a niceritrol; antioxidanty jako jsou probucol a přípravky na bázi iontoměničových pryskyřic jako třeba cholestyramin.
Ve výše uvedeném popisu označují inhibitory enzymů přeměňujících angiotensin léčiva, která inhibují enzymy přeměňující angiotensin a tím snižují krevní tlak a zároveň částečně snižují koncentraci krevního cukru u pacientů trpících cukrovkou. Příklady zahrnují captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril a trandolapril.
Pokud jde o sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, preferované příklady zahrnují:
(1) sloučeniny, kde R1 reprezentuje skupinu obecného vzorce II, (2) sloučeniny, kde R2 * * a R5 jsou stejné nebo rozdílné a reprezentují vodíkový atom, halogen, hydroxylovou skupinu, Ci až C6 alkylovou skupinu, halogen(Cj až C6 alkyl)skupinu, Ci až C6 alkoxylovou skupinu, Ci až Cé alkylthioskupinu nebo aminoskupinu, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ, • · · * (3) sloučeniny, kde R2 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a každý reprezentuje vodíkový atom, fluor, chlor, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, nethylthioskupinu nebo aminoskupinu, (4) sloučeniny, kde R a R každý reprezentuje vodíkový atom, <5 _ (5) sloučeniny, kde R reprezentuje skupinu libovolného vzorce IV-1 až IV-3, (6) sloučeniny, kde R reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2 nebo IV-3, (7) sloučeniny, kde R3 reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2, (8) sloučeniny, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována s jedním substítuentem popsaným dále (substituent je atom halogenu, hydroxylová skupina, C] až Có alkylová skupina, halogen(Ci až Có alkylová) skupina, Ci až Có alkoxyskupina, Ci až Có alkylthioskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ nebo nitroskupina), (9) sloučeniny, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována s jedním substítuentem popsaným níže (substítuentem je atom fluoru, chlor, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, terc.butylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina nebo nitroskupina), (10) sloučeniny mající jako R4 pyridylovou skupinu, (1 l)sloučeiny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná alespoň jedním substítuentem vybraným z následujících substituentů (substituenty se skládají z C3 až Cio cykloalkylu, Có až C10 aryl a C7 až Ció aralkyovou skupinu, z nichž každá může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β, 4- až 7-mi členných nasycených dusíkatých heterocyklických skupin a 5-ti až 6-ti členných aromatických dusíkatých heterocyklických skupin), • · φ φ « · •» r «»»*·* · ♦ • ♦ · » * * ♦ » Φ · » · · ·» « » ··♦··· · • · φ · «··« «··· · · · ««· ·· (12) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná alespoň jedním níže uvedeným substituentem (substituenty jsou C3 až Cjo cykloalkyl, Cé až C10 aryl a C7 až Ci6 aralkyová skupina, které mohou být substituovány s jedním substituentem vybraným ze Substituentů β, 4až 7-mi členných nasycených dusíkatých heterocyklických skupin a 5-ti až 6-ti členných aromatických dusíkatých heterocyklických skupin), (13) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním níže popsaným substituentem (substituent je C3 až C10 cykloalkyl, až C10 aryl a C7 až Cig aralkyová skupina, která může být každá substituována s atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Ci až Cg alkylovou skupinou, halogen(Ci až C$ alkyl)skupinou, Ci až Cg alkoxylovou skupinou nebo aminoskupinou, která může být substituována substituenty vybranými ze Substituentů γ, 4- až 7-mi členných nasycených dusíkatých heterocyklických skupin a 5-ti až 6-ti členných aromatických dusíkatých heterocyklických skupin), (14) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním substituentem uvedeným níže, (substituent je fenylová nebo benzylová skupina, která může být dále substituována s halogenem, hydroxylovou skupinou, Cj až Cg alkylovou skupinou, halogen(Ci až Cg alkyl)skupinou, Ci až Cg alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, které mohou být každá substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ, adamantylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou), (15) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním substituentem uvedeným níže, (substituent je fenylová nebo benzylová skupina, která může být dále substituována s fluorem, chlorem, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, adamantylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou), « · * » ·· · ·· ··.·* * « · · ♦ * • · ♦ · · · * · • ··♦·*· « 9 • 9 * * · ·«·· · ·« ««· (16) sloučeniny, kde R4 je 4-bifenylyl, 4-benzylfenyl, 4’-hydroxybofenylyl, (pyrrolidin-1yl)fenyl, (morfolin-4-yl)fenyl, (piperidin-l-yl)fenyl, (pyridin-2-yl)fenyl, (pyridin-3-yl)fenyl nebo
4-(l-adamantyl)fenylová skupina, (17) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou acylaminoskupinou, kde aminoskupina může být substituována s dalším substituentem vybraným ze Substituentů γ a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu, hydroxyl, Ci až C6 alkyl, halogen(Ci až alkyl), Ci až Cg alkoxy a Cj až Có alkylthioskupina), (18) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou acylaminoskupinou, kde aminoskupina může být substituována se substituentem vybraným ze Substituentů γ a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a Ci až Cg alkylové skupiny), (19) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou acylaminoskupinou, kde aminoskupina může být dále substituována s Ci až Cio alkylem nebo C7 až C12 aralkylovou skupinou, které mohu mít substituenty a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 Ci až C6 alkylovými skupinami), (20) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jedním substituentem níže popsaným (substituentem je C7 až C11 aromatická acylamino, C4 až C11 cykloalkylkarbonylamino nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická skupina, která může mít substituenty), (21) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, substituovaná s benzoylamino, 3chlorbenzoylamino, 2,4-difluorbenzoylamino, 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzoylamino, naftoylamino, cyklopentanoylamino, cyklohexanoylamino, nikotinoylamino, isonikotinoylamino, N-acetyl-N-hexylamino nebo adamantylkarbonylamino skupinou, (22) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou aminoskupinou, aminoskuinou substituovanou s 1 nebo 2 substituenty (substituenty jsou stejné nebo rozdílné a • · ·♦· ·♦· » · ♦ t ··· » ♦♦·· o * · * ♦ ···*·« » « « « » · « · ·· ·«·«« <«·· · * ·«· ·« «« každý je skupinou vybranou z Ci až Cio alkyl, Cg až Cio aryl a C7 až Ci6 aralkyl, z nichž každá může mít substituenty), nitro nebo kyanoskupiny a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a hydroxyl, Ci až Cg alkyl, halogen(Ci až Cg alkyl), Ci až Cg alkoxy a Ci až Cg alkylthioskupiny), (23) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou amino, mono- nebo di(Ci až Cjo alkyl)amino nebo kyanoskupinou a zároveň může být substituována s 1 nebo 2 C| až Cg alkylovými skupinami, (24) sloučeniny, kde R4 reprezentuje 4-aminofenyl, 4-amino-3,5-dimethylfenyl, 4-amino-3,5diterc.butylfenyl, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl nebo 4-kyanofenylová skupina, (25) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s jednou Cg až Cio aryloxy, C7 až Cig aralkyloxy nebo Cg až Cio arylthioskupina, které mohou být substituovány s 1 až 3 substituenty vybrané ze Substituentů β, a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty se skládají z atomů halogenu a hydroxyl, C) až Cg alkyl, halogen(Ci až Cg alkyl), Ci až Cg alkoxy a Ci až Cg alkylthioskupiny), (26) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s Cg až Cio aryloxy, který může být substituován s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 2 Cj až Cg alkylovými skupinami, (27) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituována s Cg až Cio aryloxy, který může být substituován s jedním substituentem vybranými ze Substituentů β, (28) sloučeniny, kde R4 je 4-fenoxyfenylová skupina, (29) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s 1 až 5 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a hydroxylová skupina, Ci až Cg alkyl, halogen(Ct až C6 alkyl), Ci až C6 alkoxy, Ci až C6 alkylthio a Ct až C7 alifatické acylové • ·• · 9 ♦ * ♦ φφφφ • Φ · Φ Φ * « · φ ♦ · Φ ··«·««« · φ 9 φ » · φ
Φ Φ Φ · φφφφφ • Φφ· Φ · · 9 * · · * ·« skupiny), (30) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Cj až C6 alkylovou skupinou, halogen(Ci až C6 alkyl)skupinou, Ci až Có alkyloxyskupinou, Ci až Có alkylthioskupinou nebo Ci až C7 alifatickou acyloxyskupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 4 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a Ci až Có alkyl a halogen(Ci až Có alkyl)skupiny), (31) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou C, až Có alkylovou skupinou, halogen(Ci až Có alkyl)skupinou, Ci až Có alkyloxyskupinou nebo Ci až Có alkylthioskupinou nebo s 1 až 5 halogeny, (32) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou halogen(Ci až C2 alkyl)skupinou, C, až C2 alkyloxyskupinou nebo Ci až C2 alkylthioskupinou nebo s 1 až 5 atomy fluoru, (33) sloučeniny, kde R4 je 4-trifluormethylfenyl, 4-methylthiofenyl, 4-methoxyfenyl nebo pentafluorfenylová skupina, (34) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxylovou nebo Ci až C7 alifatickou acyloxyskupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a Ci až Có alkylové skupiny), (35) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxylovou skupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a Ci až Có alkylové skupiny), « · * · • « ·· · ······ · · · · -φ « ♦ » ♦ · · · ··· » • ···· 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 9 9· 9 99 (36) sloučeniny, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxylovou skupinou a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následujících substituentů (substituenty jsou atomy fluoru a methylové a terc.butylové skupiny), (37) sloučeniny, kde R4 je 4-hydroxyfenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl, 4-hydroxy-3,5-diterc.butylfenyl, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenyl nebo 2-chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenylová skupina, (38) sloučeniny, kde R6 je vodíkový atom, Ci až Cg alkylová skupina nebo fenylová nebo benzylová skupina, které mohou být substituovány s 1 až 3 substituenty vybranými z následuj ích substituentů (substituenty jsou atomy halogenu a hydroxyskupina, Ci až Cg alkyl a halogen(Ci až Cg alkyl)skupina), (39) sloučeniny, kde R6 je vodíkový atom, Cj až C4 alkylová skupina nebo fenylová nebo benzylová skupina, která může být substituována s jedním substituentem dále popsaným (substituent je atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina), (40) sloučeniny, kde R6 je vodíkový atom nebo Ci až C4 alkylová skupina, (41) sloučeniny, kde R6 je Ci až C2 alkylová skupina, (42) sloučeniny, kde R6 je methylová skupina, (43) sloučeniny, kde A je Cj až C4 alkylenová skupina, (44) sloučeniny, kde A je Ci až C2 alkylenová skupina, (45) sloučeniny, kde A je methylenová skupina, (46) sloučeniny, kde B je kyslíkový atom, «4 4 • * ·
4 4 • 4444 • 4 * « · 4 4
4» 4 4 4 4
4 4
4 4 44
4 4 4 · 4 ·· 4 44
4 4 4
4 · 4
4 4 4
4· 4 · 4 4 (47) sloučeniny, kde D je kyslíkový atom, (48) sloučeniny, kde D je atom síry, (49) sloučeniny, kde E je skupina CH a (50) sloučeniny kde E je dusíkový atom.
Libovolná kombinace dvou až devíti skupin vybraných z (1), (2) až (4), (5) až (7), (8) až (37), (38) až (42), (43) až (45), (46), (47) až (48) a (49) až (50) jsou také preferovány.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ukázány v Tabulkách 1 až 10. Mělo by být ovšem vzato v úvahu, že tento vynález není omezen pouze na tyto sloučeniny.
Sloučeniny v Tabulkách 1 až 10 mají každá strukturu 1-1 až 1-10 a zkratky v tabulkách
mají následující význam:
Ac: acetylová skupina
Ada(l): 1-adamantylová skupina
Bu: butylová skupina
sBu: sek.butylová skupina
tBu: terc.butylová skupina
Bz: benzylová skupina
Et: ethylová skupina
Hx: hexylová skupina
cHx: cyklohexylová skupina
Imid(l): 1-imidazolylová skupina
Me: methylová skupina
Mor(4): 4-morfolinylová skupina
Np(l): 1-nafty lová skupina
Np(2): 2-naftylová skupina
Ph: fenylová skupina
Pip(l): 1-piperidylová skupina
Pipra(l): 1-piperazinylová skupina
9 « · • · · « » · · · · • · • m i
1919 9 » »
I 1191
II 1
1 1
191
11
1
1 9
1
Pn: pentylová skupina
cPn: cyklopentylová skupina
Pr: propylová skupina
iPr: isopropylová skupina
Pyr(2): 2-pyridylová skupina
Pyr(3): 3-pyridylová skupina
Pyr(4): 4-pyridylová skupina
Pyrd(l): 1-pyrrolidinylová skupina
TioMor(4): 4-thiomorfolinylová skupina
Tz: tetrazol-5-ylová skupina
0 0 0
0 0 0 ff 0 0 0 « 0 0 0
Tabulka 1 • 0 0 • 0 0 • 0 9 • 00*0 • 0 «000 · *« mm
0 »
0 0 0 0 »00 » 0 0 · ·· 0 ··
(1-1)
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
1-1 H 2-F-Ph H Me -CHj- O 0 CH
1-2 H 3-F-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-3 H 4-F-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-4 H 4-F-Ph H ' Me -CH2- 0 s CH
1-5 H 2-CI-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-6 H 3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-7 H 4-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-8 H 4-Cl-Ph H Me -CH2- O s CH
1-9 H 4-Br-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-10 H 2-OH-Ph H Η -CH,- 0 0 CH
1-11 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-12 H 2-OH-Ph H Me -CH2- O 0 N
1-13 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-14 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-15 H 2-OH-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-16 H 2-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-17 H 2-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 N
1-18 H 2-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 s CH
1-19 H 2-OH-Ph H Me -CH(Me)- o 0 CH
*♦ φ
Φ· ··» · »· • · φ φ φ ’ ' · # * · • · » · · · ·« * φ φ φ • φφφφ φ φ φ φφφ φφ φ • φ φ φ φφφφφ
31 • Φ φφφφ Φ φ Φ Φ φφ ΦΦΦ φ φ φ Φ ♦ Φ ΦΦ
1-20 Η 2-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-21 Η 2-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-22 Η 2-OH-Ph H Me -(CH2)3- s 0 CH
1-23 Η 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-24 Η 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-25 Η 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-26 Η 2-OH-Ph H Et -(CH2)2- 0 o CH
1-27 Η 2-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-28 Η 2-OH-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-29 Η 2-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-30 Η 2-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-31 Η 2-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-32 Η 2-OH-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-33 Η 2-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-34 2-C1 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-35 3-C1 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-36 2-Me 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-37 3-Me 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-38 2-MeO 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-39 3-MeO 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-40 Η 3-OH-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-41 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-42 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-43 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-44 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-45 Η 3-OH-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-46 Η 3-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-47 Η 3-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-48 Η 3-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
4-4 4444
4 4 •
*
4 4
4 • 4 • 4 4 4
4
32 • 4*4» 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4« 4 4 44
1-49 Η 3-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-50 Η 3-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-51 Η 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-52 Η 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-53 Η 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-54 Η 3-OH-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-55 Η 3-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-56 Η 3-OH-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-57 Η 3-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-58 Η 3-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-59 Η 3-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-60 Η 3-OH-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-61 Η 3-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-62 2-C1 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-63 3-C1 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-64 2-Me 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-65 3-Me 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-66 2-MeO 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-67 3-MeO 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-68 Η 4-OH-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-69 Η 4-OH-Ph H H -CH2- 0 s CH
1-70 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-71 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-72 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-73 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-74 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-75 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- s 0 N
1-76 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
1-77 Η 4-OH-Ph H Me -CH2- s s N
·· * *· ··»· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · » 9 9 999 9 9 9 9
9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 ' 99 999 99 99
1-78 Η 4-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
1-79 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-80 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-81 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-82 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- s 0 CH
1-83 Η 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-84 Η 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-85 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-86 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-87 Η 4-OH-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-88 Η 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-89 Η 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-90 Η 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-91 Η 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s N
1-92 Η 4-OH-Ph H Et -CH2- s 0 CH
1-93 Η 4-OH-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-94 Η 4-OH-Ph H Et -(CH2)2- 0 s CH
1-95 Η 4-OH-Ph H Pr -CH2- 0 0 CH
1-96 Η 4-OH-Ph H iPr -CH2- 0 0 CH
1-97 Η 4-OH-Ph H Bu -CH2- 0 0 CH
1-98 Η 4-OH-Ph H sBu -CH2- 0 0 CH
1-99 Η 4-OH-Ph H sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-100 Η 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-101 Η 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-102 Η 4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-103 Η 4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 N
1-104 Η 4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 s CH
1-105 Η 4-OH-Ph H Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-106 Η 4-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
·« * « · · • · · • · · t · • · • * ·· » • 9 9 • ♦ 9 9 · • · · »
9 · ·« ··· ·· • « · · « · · « • · 9 9 9
9 9 · • # 99
1-107 Η 4-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 N
1-108 Η 4-OH-Ph H Bz -CH,- 0 s CH
1-109 Η 4-OH-Ph H Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-110 Η 4-OH-Ph 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-111 Η 4-OH-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-112 Η 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-113 · Η 4-OH-Ph 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-114 Η 4-OH-Ph 5-Me Me -CHj- 0 0 CH
1-115 Η 4-OH-Ph 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-116 Η 4-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-117 Η 4-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 s CH
1-118 Η 4-OH-Ph 5-MeS Me -CH2- 0 0 CH
1-119 3-F 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-120 2-C1 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-121 3-C1 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-122 2-Me 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-123 3-Me 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-124 3-CF3 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-125 2-MeO 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-126 3-MeO 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-127 H 2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-128 H 3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-129 H 4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-130 H 3-CF3-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-131 H 4-CF3-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-132 H 4-MeO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-133 H 4-EtO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-134 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-135 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- 0 s CH
·» φ ·* φφφφ φφ φ» φφφ φ ' ♦ φφφφ φφφ · * ·*· φ · > « φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ» · φ · φ ♦ φφφφφ ··*· φ φφ φφφ φφ ·Φ
1-136 Η 4-MeS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-137 Η 4-MeS-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-138 Η 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-139 Η 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-140 Η 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-141 Η 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-142 Η 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-143 Η 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-144 Η 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-145 Η 4-NH2-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-146 Η 4-NH2-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-147 Η 2-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-148 Η 3-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-149 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-150 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-151 Η 2-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-152 Η 2-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-153 Η 3-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-154 Η 3-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-155 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-156 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-157 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-158 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-159 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-160 Η 4-NHEt-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-161 Η 4-NMeEt-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-162 Η 4-NHPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-163 Η 4-NHBz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-164 Η 4-NHAc-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-165 Η 4-NHAc-Ph H
1-166 Η 4-N(Me)Ac-Ph H
1-167 Η 4-N(Me)Ac-Ph H
1-168 Η 3-Ph-Ph H
1-169 Η 4-Ph-Ph H
1-170 Η 4-Ph-Ph H
1-171 Η 4-(4-OH-Ph)Ph H
1-172 Η 4-(4-OH-Ph)Ph H
1-173 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H
1-174 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H
1-175 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H
1-176 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H
1-177 Η 4- (4-OH-3, 5- diMe-Ph)Ph H
1-178 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H
1-179 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H
1-180 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H
1-181 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H
1-182 Η 4- (4-OH-3, 5- ditBu-Ph)Ph H
1-183 Η 3-Bz-Ph H
1-184 Η 4-Bz-Ph H
Me Me Me ·· · » to • · · • ·<·· a · -CH,- -ch2- -C^- ·· ··»· • · · ·» Φ • · · • · · 9 · · CH CH CH
• · » * « ·· * <s · 0 0 0 » • s 0 s
Me -CK,- 0 0 CH
Me -ch2- 0 0 CH
Me -ch2- 0 s CH
Me -ch2- 0 0 CH
Me -ch2- 0 s CH
Me -CH,- 0 0 CH
Me -ch2- 0 0 N
Me -ch2- 0 s CH
Et -ch2- 0 0 CH
Et -ch2- 0 s CH
Me -ch2- 0 0 CH
Me -ch2- 0 0 N
Me -ch2- 0 s CH
Et -CHj- 0 0 CH
Et -ch2- 0 s CH
Me -ch2- 0 0 CH
Me -ch2- 0 0 CH
1-185 Η 4-Bz-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-186 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-187 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-188 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- diMe-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-189 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- diMe-Bz)Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-190 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- ditBu-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-191 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- ditBu-Bz)Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-192 Η 3-PhO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-193 Η 4-PhO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-194 Η 4-PhO-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-195 Η 3-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-196 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-197 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-198 Η 4-AcO-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-199 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-200 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-201 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-202 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-203 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-204 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-205 Η 2-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-206 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-207 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-208 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-209 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
38 ·· · • · · • · · • ···· · • · • · · · · • · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · ·· ·« · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · ··
1-210 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-211 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-212 Η 3-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-213 Η 4-Pyrd(l)-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-214 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-215 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-216 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-217 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-218 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-219 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH .
1-220 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-221 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-222 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-223 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-224 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-225 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-226 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-227 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-228 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-229 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-230 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-231 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-232 Η 4-Pyrd(l)-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-233 Η 4-Pyrd(l)-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-234 Η 4-Pyrd(l)-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-235 2-C1 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-236 3-C1 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-237 2-Me 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-238 3-Me 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
39 ·· · • · · • · · • · · · · · • · • · · · · • · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · · · • · • « · • · · • · · • · · • ·
1-239 2-MeO 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-240 3-MeO 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-241 H 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-242 H 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-243 H 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-244 H 2-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-245 H 2-Pip(l)-Ph H Et -CK,- 0 0 CH
1-246 H 2-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-247 H 2-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-248 H 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-249 H 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-250 H 3-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-251 H 3-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-252 H 3-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-253 H 3-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-254 H 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
1-255 H 3-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-256 H 4-Pip(l)-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-257 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-258 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-259 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-260 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-261 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-262 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-263 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-264 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-265 H 4-Pip(l)-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-266 H 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-267 H 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
• · • · · ·· ·«·
1-268 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CHj- 0 0 N
1-269 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-270 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-271 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-272 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-273 Η 4-Pip(l)-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-274 Η 4-Pip(l)-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-275 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-276 Η 4-Pip(l)-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-277 Η 4-Pip(l)-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-278 2-C1 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-279 3-C1 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-280 2-Me 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-281 3-Me 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-282 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-283 3-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-284 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-285 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-286 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-287 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-288 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-289 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-290 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-291 Η 2-Mor(4)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-292 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-293 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-294 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-295 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-296 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
• · · ·
41 • · · ♦ · · • · · · · · • · • · · · · • · · • · · « • 4 • · • · · · • • · • • • · · · • · · · • · · · • · · · • · · ·
1-297 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-298 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-299 Η 3-Mor(4)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-300 3-MeO 3-Mor(4)-Ph 4-Me Pr -(CH2)3- s s CH
1-301 Η 4-Mor(4)-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-302 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-303 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-304 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-305 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-306 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-307 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-308 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 N
1-309 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-310 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-311 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-312 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-313 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-314 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-315 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-316 Η 4-Mor(4)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-317 Η 4-Mor(4)-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-318 Η 4-Mor(4)-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-319 Η 4-Mor(4)-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-320 Η 4-Mor(4)-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-321 Η 4-Mor(4)-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-322 Η 4-Mor(4)-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-323 2-C1 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-324 3-C1 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-325 2-Me 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · · · • · · · ·
42 • · · · · · • · • · · · · • · · · • · · • · · · · • · · • · · • «
1-326 3-Me 4-Mor(4)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-327 2-MeO 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-328 3-MeO 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-329 H 2-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-330 H 2-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-331 H 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-332 H 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-333 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-334 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-335 H 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-336 H 4-TioMor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-337 H 4-TioMor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-338 H 2-Pipra(l)-Ph H Me -Clfy- 0 0 CH
1-339 H 2-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-340 H 3-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-341 H 3-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-342 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-343 H 4-Pipra(í)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-344 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-345 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-346 H 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-347 H 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-348 H 4-Pípra(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-349 H 4-Pipra(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-350 H 2-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-351 H 3-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-352 H 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-353 H 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-354 H 3-F-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · · · • · · • · • φ · • · · · · • φ • · · · • φ φφ • · φ · φ φ φ · • φ φ φ • φ φ φ • · φ φ
1-355 Η 2-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-356 Η 2-Cl-4-OH-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-357 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-358 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- O 0 N
1-359 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-360 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
1-361 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-362 Η 2-F-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-363 Η 2-F-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-364 Η 4-F-3-OH- 2,5-diEt-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-365 Η 4-F-3-OH- 2,5-diEt-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-366 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-367 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H H -CH2- 0 s CH
1-368 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-369 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-370 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-371 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-372 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
• · · 4 ·
1-373 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- S 0 N
1-374 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- s s CH
1-375 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- s s N
1-376 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-377 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-378 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-379 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-380 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- s 0 CH
1-381 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-382 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-383 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-384 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-385 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-386 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-387 Η 2-C1-4-OH- H Et -CH2- 0 0 N
3,5-diMe-Ph • · 9 9 99
1-388 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-389 Η 2-CI-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s N
1-390 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- s 0 CH
1-391 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-392 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -(CH2)2- 0 s CH
1-393 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Pr -CH2- 0 0 CH
1-394 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H iPr -CH2- 0 0 CH
1-395 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Bu -CHL,- 0 0 CH
1-396 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H sBu -CH2- 0 0 CH
1-397 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-398 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-399 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
1-400 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-401 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 N
1-402 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Ph -CH2- 0 s CH
·· · 44 44·· 44 il » · · · * · · » · · • · · · · ··· · 4 4 4 • ···· 4 4 · ··· · · · • · ·· · · 4 4 · »··· · ·· 444 ·· ··
1-403 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Ph •(ch2)2- 0 0 CH
1-404 Η 2-C1-4-OH- H Bz -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-405 Η 2-C1-4-OH- H Bz -ch2- 0 0 N
3,5-diMe-Ph
1-406 Η 2-C1-4-OH- H Bz -ch2- 0 s CH
3,5-diMe-Ph
1-407 Η 2-C1-4-OH- H Bz -(ch2)2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-408 Η 2-C1-4-OH- 5-F Me -ch2- 0 o CH
3,5-diMe-Ph
1-409 Η 2-C1-4-OH- 4-C1 Me -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-410 Η 2-C1-4-OH- 5-C1 M -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-411 Η 2-C1-4-OH- 4-Me Me -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-412 Η 2-C1-4-OH- 5-Me Me -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-413 Η 2-C1-4-OH- 4-MeO Me -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-414 Η 2-C1-4-OH- 5-MeO Me -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-415 Η 2-C1-4-OH- 5-MeS Me -CH,- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-416 3-F 2-C1-4-OH- H Me -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-417 2-C1 2-C1-4-OH- H Me -ch2- 0 0 CH
3,5-diMe-Ph
1-418
1-419
1-420
1-421
1-422
1-423
1-424
1-425
1-426
1-427
1-428
1-429
1-430
1-431
1-432
3-C1 2-C1-4-OH- Η
3,5-diMe-Ph
2- Me 2-C1-4-OH- H
3,5-diMe-Ph
3- Me 2-C1-4-OH- H
3,5-diMe-Ph
3-CF3 2-C1-4-OH- H
3,5-diMe-Ph
2- MeO 2-C1-4-OH- H
3,5-diMe-Ph
3- MeO 2-C1-4-OH- H
3,5-diMe-Ph
H 2-C1-4-OH- H
3.5- diMe-Ph
H 2-C1-4-OH- H
3.5- diEt-Ph
H 2-C1-4-OH- H
3.5- ditBu-Ph
H 2-C1-4-OH- H
3.5- ditBu-Ph
H 3-C1-5-OH- H
2.6- diMe-Ph
H 3-C1-5-OH- H
2,6-diMe-Ph
H 3-C1-5-OH- H
2,6-diMe-Ph
H 3-C1-5-OH- H
2,6-diMe-Ph
H 3-C1-5-OH- H
2,6-diMe-Ph •4 4444
4 • 4 4
4 4
4444 44 4 444 4» 4 • · · ♦ 4*444 ·♦·* · 44 ··· ··
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O S CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O S CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O N
Me -CH2- O S CH
Et -CH2- O O CH
Et -CH2- O S CH
0 • 0 0
0 0 0 0000 0
0 0 · 0 0 0 • · · . » » · » ···· » «· · ·· ···«»» • » · · * · * ·· ·«· ♦· *·
1-433 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-434 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-435 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-436 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-437 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-438 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CEL,- 0 0 CH
1-439 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-440 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-441 Η 3,5-diCl-4- ΝΗ,-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-442 Η 3,5-diCl-4- ΝΗ,-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-443 Η 3,5-diCl-4- ΝΗ,-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-444 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-445 Η 3,5-diF-4- ΝΗ,-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-446 Η 3,5-diF-4- NH2-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-447 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-448 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH,- 0 s CH
1-449 Η 3-Cl-4-Pyrd H Me -CH2- 0 0 CH
(l)-Ph
1-450 Η 3-Cl-4-Pyrd H Me -CH2- 0 s CH
1-451 Η (l)-Ph 3-OH-4-Pyrd H Me -CH2- 0 0 CH
1-452 Η (l)-Ph 3-OH-4-Pyrd H Me -CH2- 0 s CH
1-453 Η (l)-Ph 3-Cl-6-Me- H Me -CH2- 0 0 CH
1-454 Η 4-Pyrd(l)-Ph 3-Cl-6-Me- H Me -CH2- 0 s CH
1-455 Η 4-Pyrd(l)-Ph 2-Me-4-Pip H Me -CH2- 0 0 CH
1-456 Η (l)-Ph 2-Me-4-Pip H Me -CH2- 0 s CH
1-457 Η (l)-Ph 2-Me-4-Mor H Me -CH2- 0 0 CH
1-458 Η (4)-Ph 2-Me-4-Mor H Me -CH2- 0 s CH
1-459 Η (4)-Ph 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-460 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-461 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-462 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-463 Η 2-OH-3,4- H Me -CH2- 0 0 CH
1-464 Η diMe-Ph 2-OH-3,4- H Me -CH2- 0 0 N
1-465 Η diMe-Ph 2-OH-3,4- H Me -CH2- 0 s CH
1-466 Η diMe-Ph 2-OH-3,4- H Et 0 0 CH
diMe-Ph ·» »>·· » t · · · · · ·
1-467 Η 2-ΟΗ-3,4- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-468 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-469 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-470 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-471 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-472 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-473 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-474 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-475 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-476 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-477 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-478 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-479 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-480 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-481 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-482 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-483 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-484 Η 4-OH-2-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-485 Η 1 4-OH-2-Me-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-486 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-487 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-488 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-489 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-490 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-491 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-492 Η 4-OH-3-Me-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-493 Η 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-494 Η 4-OH-2-Et-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-495 Η 4-OH-2-Et-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-496 Η 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-497 Η 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-498 Η 4-OH-3-Pr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-499 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-500 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-501 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-502 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-503 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-504 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-505 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-506 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-507 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-508 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-509 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -(CH2)3- s 0 CH
1-510 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-511 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-512 Η
1-513 Η
1-514 Η
1-515 Η
1-516 Η
1-517 Η
1-518 Η
1-519 Η
1-520 Η
1-521 Η
1-522 Η
1-523 Η
1-524 Η
1-525 Η
1-526 Η
4-ΟΗ-2,3diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5diMe-Ph
4-ΟΗ-2,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3.5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph
4-ΟΗ-3,5diMe-Ph ·« · » φ φ • · · • ···· • φ ···♦ « Η tBu -CH2Η Me -CH2Η Me -CH2H Me -CH2H Et -CH2H Et -CH2H H -CH2H H -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2H Me -CH2« Φ · · < · · • · φ · · » * · Φ· «
O O CH
O O CH
O O N
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O N
O S CH
OSN
S O CH
S O N
S S CH • · • · · ·
9 9 9 • · · · · · • · · · ···· • 999999 9
9 9 9
999 9 9 99 99 9
1-527 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- S s N
1-528 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-529 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 N
1-530 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 s CH
1-531 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 s N
1-532 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- s 0 CH
1-533 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-534 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH(Me)- 0 s CH
1-535 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-536 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 s CH
1-537 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-538 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
1-539 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 N
1-540 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CHj- 0 s CH
1-541 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Et -CHj- 0 s N
diMe-Ph « » • · · · · ·
54 • · · • · · · · · • · • · · · · ♦ · · · · • · · · • · · • · · « · • · · • · · ♦ · · • ·
1-542 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH,- s 0 CH
1-543 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-544 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -(CH2)2- 0 s CH
1-545 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Pr -CH2- 0 0 CH
1-546 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η iPr -CH2- 0 0 CH
1-547 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Bu -CH2- 0 0 CH
1-548 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η sBu -CH2- 0 0 CH
1-549 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-550 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
1-551 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 s CH
1-552 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
1-553 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 N
1-554 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 s CH
1-555 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-556 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
• · · · « · · · · ♦ · · ·
55 • · · * tut i • · • · · * · ♦ · · · • « • · • · · · • • · • • • · · • o· · • · · • »
1-557 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 N
1-558 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Bz -CH2- 0 s CH
1-559 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-560 Η 4-ΟΗ-3.5- diMe-Ph 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-561 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-562 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 o CH
1-563 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-564 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 5-Me Me -CH,- 0 0 CH
1-565 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-566 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-567 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 5-MeS Me -CH2- 0 0 CH
1-568 3-F 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-569 2-C1 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-570 3-C1 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-571 2-Me 4-ΟΗ-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph • ·
56 • · · • 4 4 • · · • 4 4 4 4 • · • · · · 4 • 4 · · · · • · · • · · · · • 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
1-572 3-Me 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-573 3-CF3 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-574 2-MeO 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-575 2-MeO 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-576 3-MeO 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-577 H 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-578 H 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-579 H 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-580 H 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-581 H 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-582 H 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-583 H 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-584 H 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-585 H 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-586 H 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Et -CH2- 0 s CH
• · · · • · · · « · · • ···· · · · · • · ······ • · · · · · · • · · ·· ·· · ·
1-587 Η 4-ΟΗ-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-588 Η diPr-Ph 4-ΟΗ-3,5- H Me -CH2- 0 s CH
1-589 Η diPr-Ph 4-ΟΗ-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-590 Η diiPr-Ph 4-ΟΗ-3,5- H Me -CH2- 0 s CH
1-591 Η diiPr-Ph 3,5-ditBu- H H -CH2- 0 0 CH
1-592 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H H -CH2- 0 s CH
1-593 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
1-594 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 N
1-595 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 s CH
1-596 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CHj- 0 s N
1-597 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- s 0 CH
1-598 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- s 0 N.
1-599 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- s s CH
1-600 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH2- s s N
1-601 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-OH-Ph
58 • · 4 4 · 4 • · · • 4 4 4 4 4 • · • 444 4 4 · · · · · • « 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • * 4 « 4 · · · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 4 1 4 · 4 » 4
1-602 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-603 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-604 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-605 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- s 0 CH
1-606 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-607 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-608 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-609 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-610 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-611 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-612 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-613 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-614 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s N
1-615 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -Cřfy- s 0 CH
1-616 Η 3,5-ditBu- H Et -(CH2)2- 0 0 CH
4-OH-Ph • ·
59 • · · • 4 4 9 9 9 9 9 9 • 4 • · 9 · » • »4 4 · 4 4 · • * » • 4 4 9 9 9 9 9 9 9 9
• 4 ♦ · • 4 · · 9 9 9 9
ί-617 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -(CH2)2- 0 s CH
1-618 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Pr -CH2- 0 0 CH
1-619 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H iPr -CH2- 0 0 CH
1-620 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Bu -CH2- 0 0 CH
1-621 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H sBu -CH2- 0 0 CH
1-622 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H sBu -(CH2)3- o 0 CH
1-623 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
1-624 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H tBu -CH2- o s CH
1-625 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-626 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 N
1-627 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Ph -Clfy- 0 s CH
1-628 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-629 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-630 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 N
1-631 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Bz -CH2- 0 s CH
60 • · · • · · • · · • · · · · · • · • · · · · • · · · · · • · · • « · • · 9 • · * • · · 9 9 9 9 9 9
• · · · · • · • · • · · · · • · •
1-632 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-633 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-634 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 s CH
1-635 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-636 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-637 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-638 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-639 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-640 3-F 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-641 2-C1 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-642 3-C1 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-643 2-Me 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-644 3-Me 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-645 3-CFj 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-646 2-MeO 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · 9
9 9
9 9 • 9999
9
999 9 9 · 9 9 9 9 • 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9
9 9 9 9
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
1-647 3-MeO 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
1-648 H 4-OH-Ph 4-OH-2,3,5- H H -CH2- 0 0 CH
1-649 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H H -CH2- 0 s CH
1-650 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-651 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 N
1-652 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 s CH
1-653 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 s N
1-654 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- s 0 CH
1-655 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- s 0 N
1-656 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- s s CH
1-657 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- s s N
1-658 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-659 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-660 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-661 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -(CH2)2- 0 s N
triMe-Ph
9 9 99
9 9 9
9 9
9 9 99
9 9 » · · · · » 9 · ·· • · • · · · 9
99 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 99
1-662 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)2- S 0 CH
1-663 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-664 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH(Me)- 0 s CH
1-665 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-666 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 s CH
1-667 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)4- 0 0 CH-
1-668 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
1-669 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 N
1-670 . Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
1-671 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 s N
1-672 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- s 0 CH
1-673 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-674 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -(CH2)2- 0 s CH
1-675 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Pr -CH2- 0 0 CH
1-676 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η iPr -CH2- 0 0 CH
63 • · 4 4 * 4 4 4 4 • 4·99 4 4 4 444 4 4 • « 9 99 9 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4 • 4 441 • 4 • »
1-677 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bu -CH2- 0 0 CH
1-678 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η sBu -CH2- 0 0 CH
1-679 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-680 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η tBu -CHj- 0 0 CH
1-681 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η tBu -CH2- 0 s CH
1-682 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -ch2- 0 0 CH
1-683 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 N
1-684 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -ch2- 0 s CH
1-685 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-686 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
1-687 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 N
1-688 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 s CH
1-689 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-690 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-691 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
tt · * · · ·· ·· • · · · · · · « · ·
1-692 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 64 5-C1 • · · • · · ·· • · • · · « · Me -CH2- • · ttt • · · • · «· ··· 0 • * · · • · · * · · • · · · · • · 9 ·
0 CH
1-693 H 4-OH-2,3,5- 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-694 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-695 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-696 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-697 H triMe-Ph 4-OH-2,3,5- 5-MeS Me -CH2- 0 o CH
1-698 3-F triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-699 2-C1 triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-700 3-C1 triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-701 2-Me triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-702 3-Me triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-703 3-CF3 triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-704 2-MeO triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-705 3-MeO triMe-Ph 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
1-706 H triMe-Ph 4-OH-2,3,6- H Me -CH2- 0 0 CH
triMe-Ph φ φ » φ φ φ · φ φ φ φ φ • · · • · φ • · · • ·· ·· φ φ φφφφ φ φφ φφφφ • φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ
1-707 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-708 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-709 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-710 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-711 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-712 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-713 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-714 Η 4-OH-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-715 Η 4-OH-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-716 Η 4-OH-3,5- diCF3-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-717 Η 4-OH-3,5- diCF3-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-718 Η 4-OH-3,5- diMeO-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-719 Η 4-OH-3,5- diMeO-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-720 Η 4-OH-3,5- ditBuO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-721 Η 4-OH-3,5- ditBuO-Ph H Me -CH2- 0 s CH
. I
ΦΦΦ ·» φφφφ «· φφ φφφ « φ φ «φφφ φφφ φ * φ φ · φ · φ *
ΦΦΦΦΦΦ· · φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφ
1-722 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
1-723 Η 3-ΝΗ2 -4-Me-Ph Η Me -ch2- 0 0 N
1-724 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Me -ch2- 0 s CH
1-725 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Et -ch2- 0 0 CH
1-726 Η 3-ΝΗ2 -4-Me-Ph Η Et -ch2- 0 s CH
1-727 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
1-728 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 N
1-729 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Me -ch2- 0 s CH
1-730 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Et -ch2- 0 0 CH
1-731 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Et -ch2- 0 s CH
1-732 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
1-733 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 N
1-734 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Me -ch2- 0 s CH
1-735 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Et -ch2- 0 0 CH
1-736 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Et -ch2- 0 s CH
1-737 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η H -ch2- 0 0 CH
1-738 Η 4-ΝΗ2-3,5- Η H -ch2- 0 s CH
diMe-Ph
0« >««· «0
0 0·0 * 0 0
0 0 • 0 000
0«
1-739 Η
1-740 Η
1-741 Η
1-742 Η
1-743 Η
1-744 Η
1-745 Η
1-746 Η
1-747 Η
1-748 Η
1-749 Η
1-750 Η
1-751 Η
1-752 Η
1-753 Η
4-ΝΗ,-3,5 diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5 diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
4-ΝΗ2-3,5· diMe-Ph
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
Η
0 0 0*0 0 0000 *
0 * 00 0 0
Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -(CH2)2Me -(CH2)2Me -(CH2)2Me -(CH2)2Me -(CH2)2Me -CH(Me)Me -CH(Me)0 0
0 0 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0 0
0 0«
CH
O O N
O S CH
OSN
S O CH
S O N
S S CH
S S N
O O CH
O O N
O S CH
OSN
S O CH
O O CH
O S CH φφ φφ • φ « φ φ φ φ φ β · · · φ φ φ φ φ φ »· ·« φφφ» < φ φ φφφ • · · φ φ φ φφ φφφ • Φ φ φ · * • · · • φφφφ • · φφ» φ »
1-754 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-755 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -(ch2)3- 0 s CH
1-756 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-757 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -ch2- 0 0 CH
1-758 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -ch2- 0 0 N
1-759 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -CHj- 0 s CH
1-760 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -ch2- 0 s N
1-761 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -ch2- s 0 CH
1-762 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -(Ch2)2- 0 0 CH
1-763 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -(CH2)2- 0 s CH
1-764 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Pr -ch2- 0 0 CH
1-765 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η iPr -ch2- 0 0 CH
1-766 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Bu -ch2- 0 0 CH
1-767 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η sBu -ch2- 0 0 CH
1-768 Η 4-ΝΗ2-3,5- Η sBu -(ch2)3- 0 0 CH
diMe-Ph
69 • · · • · · • · · • · · · · 9 9 · 9 99 9 9 • · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 • · · · • · · • · · • · · · • · · • · · ·
Χ-Ί69 Η 4-NHL,-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
1-770 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η tBu -CHj- 0 s CH
1-771 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
1-772 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 N
1-773 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 s CH
1-774 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-775 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
1-776 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 N
1-777 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Bz -CHj- 0 s CH
1-778 Η 4-1^-3,5- diMe-Ph Η Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-779 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-780 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-781 Η 4-141^-3,5- diMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-782 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-783 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
• · • · ······ · • · • · · · • · · · • · · · ·
1-784 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph 4-MeO Me -CH2- 0
1-785 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph 5-MeO Me -CH2- 0
1-786 3-F 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-787 2-C1 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-788 3-C1 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-789 2-Me 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-790 3-Me 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-791 3-CF3 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-792 2-MeO 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-793 3-MeO 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0
1-794 H 4-NH2-3,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0
1-795 H 4-NH2-3,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0
1-796 H 4-NH2-3,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0
1-797 H 4-NH2-3,5- diEt-Ph H Et -CH2- 0
1-798 H 4-NH2-3,5- H Et -CH2- 0
O CH
O CH
O CH
O CH
O CH
O CH
O CH
O CH
O CH
O CH
O CH
O N
S CH
O CH
S CH diEt-Ph • 9 ··· · · · ···· ··· · · · · · · ·· · ······· · ··· ·· · • · · · · · · · · ···· · ·· ·«· ·· ··
1-799 Η 4-ΝΗ2-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-800 Η 4-ΝΗ2-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 S CH
1-801 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-802 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-803 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-804 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-805 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-806 Η 4-NHEt-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-807 Η 4-NHEt-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-808 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
1-809 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-810 Η 4-NO2-2,6- diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-811 Η 4-NO2-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-812 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-813 Η 4-NO2-3,5- H Me -CH2- 0 0 N
diMe-Ph • · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · · · • ·
• · · • · · • · · • · · · · • · • · · · ·
1-814 Η 4-ΝΟ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-815 Η 4-ΝΟ2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-816 Η 4-ΝΟ2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-817 Η 4-ΝΟ2-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-818 Η 4-ΝΟ2-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-819 Η Pyr(2) H H -CH2- 0 0 CH
1-820 Η Pyr(2) H H -CH2- 0 s CH
1-821 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-822 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
1-823 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-824 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s N
1-825 Η Pyr(2) H Me -CH2- s 0 CH
1-826 Η Pyr(2) H Me -CH2- s 0 N
1-827 Η Pyr(2) H Me -CH2- s s CH
1-828 Η Pyr(2) H Me -CH2- s s N
1-829 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-830 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-831 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-832 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 s N
1-833 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- s 0 CH
1-834 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-835 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-836 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-837 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 s CH
• · • · · ······ ··· · » · ···· ··· · · · · · · · · · ······· · · · · · · 9 • * ·· · · · · · ···· « ·· ··· «· ·»
1-838 Η Pyr(2) H Me -(CH2)4- 0 0 CH
1-839 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-840 Η Pyr(2) H Et -CHj- 0 0 N
1-841 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
1-842 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s N
1-843 Η Pyr(2) H Et -CH2- s 0 CH
1-844 Η Pyr(2) H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-845 Η Pyr(2) H Et -(CH2)2- 0 s CH
1-846 Η Pyr(2) H Pr -CH2- 0 0 CH
1-847 Η Pyr(2) H iPr -CH2- 0 0 CH
1-848 Η Pyr(2) H Bu -CH2- 0 0 CH
1-849 Η Pyr(2) H sBu -CH2- 0 0 CH
1-850 Η Pyr(2) H sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-851 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 0 CH
1-852 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 s CH
1-853 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
1-854 Η Pyr(2) H Ph -CH^ 0 0 N
1-855 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 s CH
1-856 Η Pyr(2) H Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-857 Η Pyr(2) H Bz -CH2- 0 0 CH
1-858 Η Pyr(2) H Bz -CH2- 0 0 N
1-859 Η Pyr(2) H Bz -CH2- 0 s CH
1-860 Η Pyr(2) H Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-861 Η Pyr(2) 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-862 Η Pyr(2) 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-863 Η Pyr(2) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-864 Η Pyr(2) 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-865 Η Pyr(2) 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-866 Η Pyr(2) 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
· • «
4
4
1-867 Η Pyr(2) 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-868 Η Pyr(2) 5-MeS Me -CH2- 0 0 CH
1-869 3-F Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-870 2-C1 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-871 3-C1 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-872 2-Me Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-873 3-Me Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-874 3-CF3 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-875 2-MeO Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-876 3-MeO Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-877 H 5-F-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-878 H 5-F-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-879 H 6-F-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-880 H 6-F-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-881 H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-882 H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
1-883 H 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-884 H 5-Cl-Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-885 H 5-Cl-Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
1-886 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-887 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
1-888 H 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-889 H 6-Cl-Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-890 H 6-Cl-Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
1-891 H 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-892 H 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-893 H 6-Et-Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
1-894 H 6-CF3-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-895 H 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
·· · ·· · · · · ·· · · • · · · · · · · · «
1-896 Η 6-MeO-Pyr(2) 75 H • · · • ···· · • · • · · * · Me -CH,- • · · · · * · · • · · • · · · · 0 • • · • • 0 • · • · • · • · · N
1-897 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-898 Η 6-MeO-Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-899 Η 6-MeO-Pyr(2) H Et -CH,- 0 s CH
1-900 Η 6-EtO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-901 Η 6-EtO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-902 Η 6-iPrO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-903 Η 6-MeS-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-904 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-905 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
1-906 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CHj- 0 s CH
1-907 Η 3-NH2-Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-908 Η 3-NH2-Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
1-909 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-910 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
1-911 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-912 Η 5-NH2-Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-913 Η 5-NH2-Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
1-914 Η 3-NHMe-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-915 Η 3-NHMe-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-916 Η 5-NHMe-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-917 Η 5-NHMe-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-918 Η 3-N(Me)2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-919 Η 5-N(Me)2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-920 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
1-921 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
1-922 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
1-923 Η 3-NO2-Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
1-924 Η 3-NO2-Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
• 4
4 · 4 4 ··«· 4 4
1-925 1-926 1-927 1-928 Η Η Η Η 5-NO2-Pyr(2) 5-NO2-Pyr(2) 5-NO2-Pyr(2) 5-NO2-Pyr(2) 76 H H H H • · · • · · • 4 4 4 · 4 4 · • 444 · Me -CHj- Me -CH2- Me -CH2- Et -CH2- • · · • · 4 · · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 0 0 0 0 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
0 0 s 0 CH N CH CH
1-929 Η 5-NO2-Pyr(2) H Et -CH2- o s CH
1-930 Η 5-NH2-6-Cl- H Me -CH2- 0 0 CH
1-931 Η Pyr(2) 5-NH2-6-Cl- H Me -CH2- 0 0 N
1-932 Η Pyr(2) 5-NH2-6-Cl- H Me -CH2- 0 s CH
1-933 Η Pyr(2) 5-NH2-6-Cl- H Et -CH2- o 0 CH
1-934 Η Pyr(2) 5-NH2-6-Cl- H Et -CH2- 0 s CH
1-935 3-MeO Pyr(2) 5-NH2-6-Cl- 5-MeO Et -(CH2)4- s s CH
1-936 Η Pyr(2) Pyr(3) H H -CH2- 0 0 CH
1-937 Η Pyr(3) H H -CH2- 0 s CH
1-938 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-939 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
1-940 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
1-941 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s N
1-942 Η Pyr(3) H Me -CH2- s 0 CH
1-943 Η Pyr(3) H Me -CHj- s 0 N
1-944 Η Pyr(3) H Me -CH2- s s CH
1-945 Η Pyr(3) H Me -CH2- s s N
1-946 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-947 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 N
• 4 4 4 · ···* 44 ··
444 444 4444
444 4 4444 4 · 4 4
4444444 4 4 · 4 44 ·
4 44 44444
4444 4 44 444 4* ··
1-948 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-949 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 s N
1-950 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- s 0 CH
1-951 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-952 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-953 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-954 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-955 Η Pyr(3) H Me -(CH,),- 0 0 CH
1-956 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
1-957 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 N
1-958 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
1-959 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s N
1-960 Η Pyr(3) H Et -CH2- s 0 CH
1-961 Η Pyr(3) H Et -(CH2)2- 0 0 CH
1-962 Η Pyr(3) H Et -(CH2)2- 0 s CH
1-963 . Η Pyr(3) H Pr -CH2- 0 0 CH
1-964 Η Pyr(3) H iPr -CH2- 0 0 CH
1-965 Η Pyr(3) H Bu -CH2- 0 0 CH
1-966 Η Pyr(3) H sBu -CH2- 0 0 CH
1-967 Η Pyr(3) H sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-968 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 0 CH
1-969 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 s CH
1-970 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
1-971 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
1-972 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 N
1-973 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
1-974 Η Pyr(3) H Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-975 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 0 CH
1-976 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 Q N
999 9
9
9 99 • ·
4
4
9 • · 4 • 4 ·
4 4 • 9 9 99
9
99 9 9
1-977 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 s CH
1-978 Η Pyr(3) H Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-979 Η Pyr(3) 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-980 Η Pyr(3) 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-981 Η Pyr(3) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-982 Η Pyr(3) 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-983 Η Pyr(3) 5-Me Me -Cífy- 0 0 CH
1-984 Η Pyr(3) 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-985 Η Pyr(3) 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-986 Η Pyr(3) 5-MeS Me -CH2- 0 0 CH'
1-987 3-F Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-988 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-989 3-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-990 2-Me Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-991 3-Me Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-992 3-CF3 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-993 2-MeO Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-994 3-MeO Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-995 H 6-Cl-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-996 H 6-Cl-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
1-997 H 6-Me-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-998 H 6-Me-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
1-999 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1000 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
1-1001 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
1-1002 H 5-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1003 H 5-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
1-1004 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1005 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
•» · •* ···« tt tt • · · · · ♦ 9 « 9 »
79 • ···· · · · 9 9 9 9 9999 9 99 • 9 9 99 • · • • 9 9 9 9 9 9
1-1006 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
1-1007 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-1008 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-1009 Η 6-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1010 Η 6-MeO-Pyr(3) H Et -ce:2- 0 s CH
1-1011 Η 6-MeO-Pyr(3) H tBu -CKÍ2- 0 0 CH
1-1012 Η 6-EtO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1013 Η 6-EtO-Pyr(3) H Me -CEI2- 0 s CH
1-1014 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CEI2- 0 0 CH
1-1015 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -Cl·^- 0 0 N '
1-1016 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CEÍ2- 0 s CH
1-1017 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1018 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
1-1019 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1020 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
1-1021 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
1-1022 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1023 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
1-1024 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1025 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
1-1026 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
«φ φφφφ φ » φ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φφ φφφ • Φ φφ φ ♦ φ
Φ Φ i • · φ φ φ · φ «φ φφ ♦ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφφφ φ • · φφφφ φ
1-1027 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1028 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
1-1029 Η Pyr(4) H H -CH2- 0 0 CH
1-1030 Η Pyr(4) H H -CH2- 0 s CH
1-1031 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1032 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
1-1033 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1034 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s N
1-1035 Η Pyr(4) H Me -CH2- s 0 CH
1-1036 Η Pyr(4) H Me -CH2- s 0 N
1-1037 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
1-1038 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s N
1-1039 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-1040 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-1041 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-1042 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 s N
1-1043 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- s 0 CH
1-1044 Η Pyr(4) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
1-1045 Η Pyr(4) H Me -CH(Me)- 0 s CH
1-1046 Η Pyr(4) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
1-1047 Η Pyr(4) H Me -(CH2)3- 0 s CH
1-1048 Η Pyr(4) H Me -(CH^- 0 0 CH
1-1049 Η Pyr(4) H Et -CH2- o 0 CH
1-1050 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 N
1-1051 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
1-1052 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s N
1-1053 Η Pyr(4) H Et -CH2- s o CH
1-1054 Η Pyr(4) 81 H *· · • * · • · · • ···· t ♦ · • t · · · Et -(CH2)2- ♦ · · · » · • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 999 0 9 9 9 9 • 0 ·· 99 9 9 9 9 • 9 9 9 99 99 CH
1-1055 Η Pyr(4) H Et -(CH2)2- 0 s CH
1-1056 Η Pyr(4) H Pr -CH2- 0 0 CH
1-1057 Η Pyr(4) H iPr -CH2- 0 0 CH
1-1058 Η Pyr(4) H Bu -CH2- 0 0 CH
1-1059 Η Pyr(4) H sBu -CH2- 0 0 CH
1-1060 Η Pyr(4) H sBu -(CH2)3- 0 0 CH
1-1061 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
1-1062 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 s CH
1-1063 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
1-1064 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 N
1-1065 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 s CH
1-1066 Η Pyr(4) H Ph -(CH2)2- 0 0 CH
1-1067 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 0 CH
1-1068 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 0 N
1-1069 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
1-1070 Η Pyr(4) H Bz -(CH2)2- 0 0 CH
1-1071 Η Pyr(4) 5-F Me -CH2- 0 0 CH
1-1072 Η Pyr(4) 4-C1 Me -CH2- 0 o CH
1-1073 Η Pyr(4) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
1-1074 Η Pyr(4) 4-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-1075 Η Pyr(4) 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
1-1076 Η Pyr(4) 4-MeO Me -CH2- 0 0 CH
1-1077 Η Pyr(4) 5-MeO Me -CH2- o 0 CH
1-1078 Η Pyr(4) 5-MeS Me -CH2- o 0 CH
1-1079 3-F Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1080 2-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1081 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1082 2-Me Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
• 4 4 44 4444 44 44
4·· 444 4 4 4 4 • 4 4 4 4444 4 4 4 4
444444· 4 444 44 4 • · 44 44444
• 444 4 44 ··· 44 44
2-1083 3-Me Pyr(4) H Me -CHj- 0 0 CH
1-1084 3-CF3 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1085 2-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1086 3-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1087 H 2-F-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1088 H 2-F-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1089 H 2-Cl-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1090 H 2-Cl-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1091 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1092 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N ·
1-1093 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1094 H 2-Me-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1095 H 2-Me-Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
1-1096 H 2-Et-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1097 H 2-Et-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1098 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1099 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
1-1100 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1101 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-1102 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1103 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
1-1104 H 2,6-diMe-Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
1-1105 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1106 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
1-1107 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1108 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1109 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
1-1110 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1111 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
»» ·♦♦· ·€ * · · ♦ 9 · · · · « 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 · · · • 9··· · · 9 999 99 9
83 9 9999 9 • · • 999 9 9 9 • · 9· 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 ·· ··
1-1112 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
1-1113 Η 2-MeO-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
1-1114 Η 2-MeO-Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
1-1115 Η 2-EtO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
1-1116 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1117 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1118 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1119 Η 2-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1120 Η 3-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1121 Η 3-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1122 Η 3-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1123 Η 3-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1124 Η 4-Imid(l)-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-1125 Η 4-Imid(l)-Ph H H -CH2- 0 s CH
1-1126 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1127 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1128 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1129 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1130 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- s 0 CH
1-1131 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- s 0 N
1-1132 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- s s CH
1-1133 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- s s N
1-1134 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-1135 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-1136 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-1137 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-1138 Η 4-Imid(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-1139 Η 4-Imid(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-1140 Η 4-Imid(l)-Ph H Et -αφ 0 s CH
84 00 0 • · 0 • 0 0 0 0000 0 0 0 0 00 0 0 00 0000 * 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 00 0 0 0 0 0 00 00 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1-1141 Η 4-Imid(l)-Ph H Et -ch2- 0 s N
1-1142 Η 4-Imid(l)-Ph H Ph -ch2- 0 0 CH
1-1143 Η 4-Imid(l)-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
1-1144 Η 2-Tz-Ph H Me -ch2- 0 0 N
1-1145 Η 2-Tz-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1146 Η 2-Tz-Ph H Me -ch2- 0 s CH
1-1147 Η 2-Tz-Ph H Me -ch2- 0 s N
1-1148 Η 3-Tz-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-1149 Η 3-Tz-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1150 Η 3-Tz-Ph H Me -ch2- 0 s CH·
1-1151 Η 3-Tz-Ph H Me -ch2- 0 s N
1-1152 Η 4-Tz-Ph H H -ch2- 0 0 CH
1-1153 Η 4-Tz-Ph H H -ch2- 0 s CH
1-1154 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
1-1155 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- o 0 N
1-1156 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- o s CH
1-1157 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- 0 s N
1-1158 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- s 0 CH
1-1159 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- s 0 N
1-1160 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- s s CH
1-1161 Η 4-Tz-Ph H Me -ch2- s s N
1-1162 Η 4-Tz-Ph H Me -(ch2)2- o 0 CH
1-1163 Η 4-Tz-Ph H Me -<ch2)2- 0 0 N
1-1164 Η 4-Tz-Ph H Me -(ch2)2- 0 s CH
1-1165 Η 4-Tz-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-1166 Η 4-Tz-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
1-1167 Η 4-Tz-Ph H Et -ch2- 0 0 N
1-1168 Η 4-Tz-Ph H Et -ch2- 0 s CH
1-1169 Η 4-Tz-Ph H Et -ch2- 0 s N
ΦΦ 9
ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ·9 • 99 ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ φ ΦΦ Φ
Φ ΦΦΦΦ ΦΦ β ΦΦΦ ΦΦ Φ · · ΦΦ ΦΦΦΦΦ
..... ..... ·· ··
1-1170 Η 4-Tz-Ph H Ph -ch2- 0 0 CH
1-1171 Η 4-Tz-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
1-1172 Η 2-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1173 Η 2-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1174 Η 2-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1175 Η 2-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1176 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
1-1177 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1178 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CHj- 0 s CH
1-1179 Η 3-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1180 Η 4-Ada(l)-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-1181 Η 4-Ada(l)-Ph H H -CH2- 0 s CH
1-1182 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1183 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1184 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1185 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1186 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- s o CH
1-1187 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- s 0 N
1-1188 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- s s CH
1-1189 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- s s N
1-1190 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-1191 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-1192 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-1193 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-1194 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-1195 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-1196 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-1197 Η 4-Ada(l)-Ph H Et -CH2- 0 s N
1-1198 Η 4-Ada(l)-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
·· · »· ·ΦΦ· ·» »·
1-1199 Η 4-Ada(l)-Ph 86 H • · ♦ • · « * * · f · * • ♦ • · · · · Bz -CH2- • Φ » • ♦ < ·* • · • » » · 0 • • • · * • · 0 • ♦ * · • · 9 9 ·· »» CH
1-1200 Η 2-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1201 Η 2-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1202 Η 2-CN-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1203 Η 2-CN-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1204 Η 3-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1205 Η 3-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1206 Η 3-CN-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1207 Η 3-CN-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1208 Η 4-CN-Ph H H -CH2- 0 0 CH
1-1209 Η 4-CN-Ph H H -CHj- 0 s CH
1-1210 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1211 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1212 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1213 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1214 Η 4-CN-Ph H Me -CH,- s 0 CH
1-1215 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- s 0 N
1-1216 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- s s CH
1-1217 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- s s N
1-1218 Η 4-CN-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
1-1219 Η 4-CN-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
1-1220 Η 4-CN-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
1-1221 Η 4-CN-Ph H Me -(CH2)2- 0 s N
1-1222 Η 4-CN-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
1-1223 Η 4-CN-Ph H Et -CH2- 0 0 N
1-1224 Η 4-CN-Ph H Et -CH2- 0 s CH
1-1225 Η 4-CN-Ph H Et -CH2- 0 s N
1-1226 Η 4-CN-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
1-1227 Η 4-CN-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
· ·· «·»« ·· 44 ««* 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 444 4 «4 4
4··· 4 4 < 4 4« ·« 4 · «4 0 4444 • 444 4 44 44« · * 4 4
1-1228 Η 4-Βζ-2- OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1229 Η 4-Βζ-2- OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1230 Η 4-Βζ-3- OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1231 Η 4-Βζ-3- OH-Ph H Me -CHj- 0 0 N
1-1232 Η 4-Bz-3- OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1233 Η 4-Bz-3- OH-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1234 Η 4-OH-2,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1235 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1236 Η pentaF-Ph H Me -CHj- 0 0 N
1-1237 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1238 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1239 Η 4-NHPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1240 Η 2-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1241 Η 3-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1242 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1243 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1244 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1245 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1246 Η 2-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1247 Η 3-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1248 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1249 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 N
·* · ·· ·»·· ·» ·· • · φ · · · ··»· • · · · · ··· · · · · • ···· ·· · · · · · · · • · * · · · · · « ···· Φ »Φ ··· *· ··
1-1250 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1251 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1252 Η 4-NHCO(3-F-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1253 Η 4-NHCO(2-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1254 Η 2-NHCO(3-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1255 Η 3-NHCO(3-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1256 Η 4-NHCO(3-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1257 Η 4-NHCO(3-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1258 Η 4-NHCO(3-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1259 Η 4-NHCO(3-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1260 Η 4-NHCO(4-Cl-Ph) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1261 Η 2-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1262 Η 3-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1263 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1264 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1265 Η 4-NHCO(2,4-diF- H Me -CH2- 0 s CH
Ph)-Ph • · •« · ······ ·· ··· ··· ····
89 • · · · · 6 • · • · · · · • · · • · · • · · · · • · · · · • · · · • · · ·
1-1266 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1267 Η 2-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1268 Η 3-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1269 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1270 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1271 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1272 Η 4-NHCO(4-OH-3,5- ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1273 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1274 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1275 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1276 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1277 Η 4-NHCONp(2)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1278 Η 4-NHCONp(2)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1279 Η 4-NHCONp(2)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1280 Η 4-NHCONp(2)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1281 Η 4-NHCOBz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1282 Η 4-NHCO(2-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1283 Η 2-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1284 Η 3-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · · · ····· • · · · · ·· · ·· ·· ·φ
1-1285 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1286 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1287 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1288 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1289 Η 4-NHCO(4-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1290 Η 2-NHCOcPn-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1291 Η 3-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1292 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1293 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1294 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1295 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1296 Η 2-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1297 Η 3-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1298 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1299 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1300 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1301 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1302 Η 4-NHCOPyr(2)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1303 Η 2-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
1-1304 Η 3-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1305 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1306 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1307 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1308 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 s N
91 • · · • · · • · · • · · · · « • · • · · · · • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · • · · · · ·· ·· • · · · • · · ·
• · • • 9 · · • · · 9 9 1
1-1309 Η 2-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1310 Η 3-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1311 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1312 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1313 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1314 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1315 Η 4-N(Ac)Pn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1316 Η 2-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1317 Η 3-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1318 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1319 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 N
1-1320 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 s CH
1-1321 Η 4-N(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 s N
1-1322 Η 4-N(COPh)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1323 Η 4-N[CO(3-Cl- Ph)]Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1324 Η 4-N[CO(2,4-diF -Ph)]Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1325 Η 4-N[CONp(l)] Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1326 Η 4-N(COBz) Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
1-1327 Η 2-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
φ φφφφφφ φφ φφ • ΦΦ φφφ ···· φφφ φ φφφφ φ φφ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφ φ φ φ φφ φφφφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφ
Tabulka 2
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
2-1 Η 4-F-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-2 Η 4-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-3 Η 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-4 Η 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-5 Η 2-OH-Ph H Me -CH,- S 0 CH
2-6 Η 2-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
2-7 Η 2-OH-Ph H Et -CH,- 0 o CH
2-8 Η 2-OH-Ph H Et -CH,- 0 s CH
2-9 Η 2-OH-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
2-10 Η 3-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
2-11 Η 3-OH-Ph H Me -CH,- 0 s CH
2-12 Η 3-OH-Ph H Me -CH,- s 0 CH
2-13 Η 3-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
2-14 Η 3-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 s CH
2-15 Η 3-OH-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
2-16 Η 3-OH-Ph H Et -CH,- 0 s CH
2-17 Η 3-OH-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
2-18 Η 4-OH-Ph H H -CH,- 0 0 CH
2-19 Η 4-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
• 9 9 • 9 9 99
9 9
9 9
999 • · · • · · · · • · • · · · ·
9
2-20 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 N
2-21 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
2-22 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 s N
2-23 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s 0 CH
2-24 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s 0 N
2-25 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s s CH
2-26 Η 4-OH-Ph H Me -ch2- s s N
2-27 Η 4-OH-Ph H Me -((¾ 0 0 CH
2-28 Η 4-OH-Ph H Me -(ch2)2- 0 0 N
2-29 Η 4-OH-Ph H Me <ch2)2- 0 s CH
2-30 Η 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-31 Η 4-OH-Ph H Me -(ch2)3- 0 0 CH
2-32 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
2-33 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 N
2-34 Η 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
2-35 Η 4-OH-Ph H Et -(ch2)2- 0 0 CH
2-36 Η 4-OH-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
2-37 Η 4-OH-Ph H tBu -ch2- 0 s CH
2-38 Η 4-OH-Ph H Ph -ch2- 0 0 CH
2-39 Η 4-OH-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
2-40 Η 4-OH-Ph 6-CI Me -ch2- 0 0 CH
2-41 Η 4-OH-Ph 6-Me Me -ch2- 0 0 CH
2-42 Η 4-OH-Ph 6-MeO Me -ch2- 0 0 CH
2-43 2-C1 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-44 3-C1 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-45 2-Me 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-46 3-Me 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-47 2-MeO 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
2-48 3-MeO 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
·
2-49 Η 3-CF3-Ph
2-50 Η 4-iPrO-Ph
2-51 Η 4-MeS-Ph
2-52 Η 2-NH2-Ph
2-53 Η 3-NH2-Ph
2-54 Η 4-NH2-Ph
2-55 Η é-N^-Ph
2-56 Η 4-NHMe-Ph
2-57 Η 2-N(Me)2-Ph
2-58 Η 3-N(Me)2-Ph
2-59 Η 4-N(Me)2-Ph
2-60 Η 4-N(Me)2-Ph
2-61 Η 4-N(Me)2-Ph
2-62 Η 4-NHAc-Ph
2-63 Η 4-N(Me)Ac-Ph
2-64 Η 4-Ph-Ph
2-65 Η 4-(4-OH-Ph)Ph
2-66 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph
2-67 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph
2-68 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph
2-69 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph
2-70 Η 4-Bz-Ph
2-71 Η 4-(4-OH-Bz)Ph
2-72 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Bz)Ph
94 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4*44 4 4 4 4 4 4 4 4 *44 • 4 • 4 4 * * • · ♦ 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -CHj- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 s CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 s CH
H Et -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 s CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 s CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
H Me -ch2- 0 0 CH
• · · · ♦ « 4
·. * 4 · 4
95 • · · · · 4 • 4 • · 4 · · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
2-73 Η 4- (4-ΟΗ-3, 5- ditBu-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-74 Η 4-PhO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-75 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-76 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-77 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-78 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-79 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-80 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-81 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-82 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-83 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-84 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
2-85 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-86 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-87 . Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-88 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-89 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
2-90 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-91 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-92 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-93 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
2-94 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-95 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-96 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-97 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-98 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-99 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-100 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CELj- 0 0 N
• · · · · ···« 4 4 ··
96 * 4 4 4 4 • 4 4 · 4 4 444444 4 4 4 4 4 4444 4 44 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • ♦ · ♦ 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4
2-101 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-102 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-103 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-104 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
2-105 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-106 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-107 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-108 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
2-109 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-110 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-112 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-112 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
2-113 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-114 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-115 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-116 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-117 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-118 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-119 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-120 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-121 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-122 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-123 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-124 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-125 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-126 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-127 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-128 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-129 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
• 4
4
4 4 ♦ · 4
4 «
4 4 4
4
4 4 4 4
2-130 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
2-131 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
2-132 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-133 Η 4-Mor(4)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
2-134 Η 2-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-135 Η 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-136 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-137 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-138 Η 2-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-139 Η 3-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-140 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-141 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-142 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-143 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-144 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-145 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-146 Η 4-NO2-Ph H Me -Cl·^- 0 0 CH
2-147 Η 2-Cl-4-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-148 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-149 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-150 Η 2-F-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-151 Η 4-F-3-OH-2,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-152 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
2-153 Η 2-Cl-4-OH-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph
98 • · · · · ♦ 9 · · · • · · · · • ······ · • · · · • ·« · · ·· 9 09 · • 9 99 • · • 9 99 ·« • o 9 9 9 * • · • · • · • « • » • · » · • 9
2-154 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 N
2-155 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-156 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-157 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
2-158 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s s CH
2-159 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
2-160 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
2-161 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
2-162 Η 2-Cl-4-OH-3,5- díMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-163 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-164 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
2-165 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-166 Η 2-C1-4-OH-3.5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 N
2-167 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-168 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
2-169 Η 2-Cl-4-OH-3,5- H tBu -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph • 4
99 4 4 · • 4 4 4 4 4 • 4*44 4 4 4 444 4 4 44 4*4· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 44 44 44 • 4 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
2-170 Η 2-Ο-4-0Η-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
2-171 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
2-172 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
2-173 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-174 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph 6-Me Me -CH,- 0 0 CH
2-175 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-176 2-C1 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-177 3-C1 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-178 2-Me 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-179 3-Me 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-180 2-MeO 2-C1-4-OH-3.5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-181 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-182 Η 2-Cl-4-OH-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-183 Η 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-184 Η 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph H Me -CHj- 0 s CH
2-185 Η 4-Cl-3-OH-2,5- H Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph • · 4
2-186 Η 4-Cl-3-OH-2,5-
2-187 Η diMe-Ph 3-Cl-4-NH2-Ph
2-188 Η 3,5-diCl-4-
2-189 Η NH2-Ph 3,5-diCl-4-
2-190 Η NH2-Ph 3,5-diF-4-
2-191 Η NH2-Ph 4-NHMe-3-Cl-Ph
2-192 Η 3-Cl-4-Pyrd
2-193 Η (l)-Ph 3-OH-4-Pyrd
2-194 Η (l)-Ph 3-Cl-6-Me-4-
2-195 Η Pyrd(l)-Ph 2-Me-4-Pip
2-196 Η (l)-Ph 2-Me-4-Mor
2-197 Η (4)-Ph 2-OH-3-Me-Ph
2-198 Η 2-OH-4-Me-Ph
2-199 Η 2-OH-3,4-
2-200 Η diMe-Ph 2-OH-3,4-
2-201 Η diMe-Ph 3-OH-2-Me-Ph
2-202 Η 3-OH-4-Me-Ph
2-203 Η 3-OH-5-Me-Ph
2-204 Η 3-OH-6-Me-Ph
♦ f 119 9 99 99
9 9 1 1 1 9 9 9 1
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 44 44 4 1 1 991 99 1
1 11 119 9 9
4 4·· 4 44 4 44 0 4 4 s 4 4 CH
H Me -CH2-
H Me -CHj- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 s CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CHj- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 s CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 o CH
101 ·« · ·» Φ · » · · • · · · · • ······ · • · · · • ··Φ · · · • ·< · • • · · • • • ·· ♦ · • » • · 9 9 · • · • · • · • 9 9 9 9 9 9 9
2-205 Η 3-ΟΗ-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-206 Η 3-ΟΗ-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-207 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-208 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-209 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-210 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-211 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-212 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CHj- 0 0 CH
2-213 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 s CH
2-214 Η 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -C^- 0 0 CH
2-215 Η 4-OH-2-Et-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-216 Η 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-217 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-218 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-219 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-220 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-221 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-222 Η 4-OH-23- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-223 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -(CH2)3- s 0 CH
2-224 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
2-225 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
·« «·9· ·· ·» • A Α 9 9 9 9
9999 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9·9 99 99
102 φ · · • · · • ♦ I»
A 9999 • * • · · Α A
2-226 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph Η Me -CH^ 0 0 CH
2-227 Η 4-ΟΗ-2,5- Η Me -CHj- 0 s CH
diMe-Ph
2-228 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Η -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph
2-229 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph
2-230 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -CH2- 0 0 N
diMe-Ph
2-231 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -CH2- 0 s CH
diMe-Ph
2-232 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -CH2- 0 s N
diMe-Ph
2-233 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -CH2- s 0 CH
diMe-Ph
2-234 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
diMe-Ph
2-235 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -(CH2)2- 0 0 N
diMe-Ph
2-236 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -(CH2)2- 0 s CH
diMe-Ph
2-237 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -CH(Me)- 0 0 CH
diMe-Ph
2-238 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
diMe-Ph
2-239 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Et -CHj- 0 0 CH
diMe-Ph
2-240 Η 4-ΟΗ-3.5- Η Et -CH2- 0 0 N
diMe-Ph
103 ·♦ * • · * « · · » to··· · • to to»*to to •v to··· to to t to « to • · * · • to «to toto to t * to • ·· · • to *· · to toto · ·· «·
2-241 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CHj- 0 s CH
2-242 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -(CH,),- 0 0 CH
2-243 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H sBu -CH2- 0 0 CH
2-244 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
2-245 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
2-246 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
2-247 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
2-248 H 4-OH-3,5- diMe-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-249 H 4-OH-3,5- diMe-Ph 6-Me Me -CH2- o 0 CH
2-250 H 4-OH-3,5- diMe-Ph 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-251 2-C1 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-252 3-C1 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-253 2-Me 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH^- 0 0 CH
2-254 3-Me 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-255 2-MeO 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
104 ·« 9 4« ···· «4 ·· <· * * · 4 «► · · · · • · · · · «·· · · · < • ···· » · · <«···· • · · · · «··· • ••4 · *» ··· ··
2-256
2-257
2-258
2-259
2-260
2-261
2-262
2-263
2-264
2-265
2-266
2-267
2-268
2-269
2-270
3-MeO 4-OH-3,5diMe-Ph
H 3,5-diEt-4OH-Ph
H 3,5-diEt-4OH-Ph
H 3-tBu-4-OH-5Me-Ph
H 3-tBu-4-OH-5Me-Ph
Η 4-OH-3.5diPr-Ph
H 4-OH-3,5diiPr-Ph
H 3,5-ditBu4-OH-Ph
H 3,5-ditBu4-OH-Ph
H 3,5-ditBu4-OH-Ph
H 3,5-ditBu4-OH-Ph
H 3,5-ditBu4-OH-Ph
H 3,5-ditBu4-OH-Ph
H 3,5-ditBu4-OH-Ph H 3,5-ditBu4-OH-Ph
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2H -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -CH2Me -(CH2)20 O CH
O O CH
O S CH
O O CH
O S CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O CH
O O N
O S CH
OSN
S O CH
S S CH
O O CH • 999
105
9 9 ► · «
I 9 · » · · <
» · · • · · « • · 999
2-271 Η 3,5-ditBu- H Me -(CH2)2- 0 0 N
2-272 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH2)2- 0 s CH
2-273 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-274 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-275 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Me -(CH2)3- 0 s CH
2-276 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -CH2- 0 0 CH
2-277 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -CH2- 0 0 N
2-278 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -CH2- 0 s CH
2-279 . Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Et -(CH,),- 0 0 CH
2-280 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H tBu -CH2- 0 0 CH
2-281 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H tBu -CH2- 0 s CH
2-282 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Ph -CHj- 0 0 CH
2-283 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- H Bz -CH2- 0 0 CH
2-284 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 6-C1 Me -CH2- 0 s CH
2-285 Η 4-OH-Ph 3,5-ditBu- 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
106 0* 0 • · · • · · • · · · · · • 0 ···· 9 • · · · · · • · 0 • 0 0 0 0 • 0 · • 9 0 • · · · · • 9 • * • · 0 0 9 9 9 9 9 • · • « 0 · 0 0 0 · • 0
2-286 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 6-Me Me -CH2- 0 0 CH
2-287 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-288 2-C1 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-289 3-C1 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-290 2-Me 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-291 3-Me 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-292 2-MeO 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-293 3-MeO 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-294 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CHj- 0 0 CH
2-295 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CH2- 0 s CH
2-296 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-297 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-298 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-299 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-300 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
• · · · • · • ·
107 • · · · · • ······ · • · · · ···· · ·· • · · • • • · · • « • · ♦ · · • · • ·
2-301 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0
2-302 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0
2-303 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 s
2-304 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 0
2-305 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 0
2-306 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 0
2-307 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 0
2-308 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 s
2-309 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 s
2-310 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -(CH2)2- 0 0
2-311 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H iPr -CH2- 0 0
2-312 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H tBu -CH2- 0 0
2-313 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H tBu -CH2- 0 s
2-314 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Ph -CH2- 0 0
2-315 H 4-OH-2,3,5- H Bz -CH2- 0 0
triMe-Ph
CH
N
CH
CH
CH
CH
N
CH
N
CH
CH
CH
CH
CH
CH
108 • · · • · · * · · • · · · · · • · • · · · · • · · · · · • · · • · · · · • · · · • · · • · · · · ·· ·· • » · ♦ • · · · • · · · • · · · • · · ·
2-316 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-317 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 6-Me Me -CH2- 0 0 CH
2-318 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 6-MeO Me -CHf 0 0 CH
2-319 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-320 3-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-321 2-Me 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-322 3-Me 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-323 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-324 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-325 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-326 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-327 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-328 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CR,- 0 s CH
2-329 Η 4-ΟΗ-3,5- diCF3-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-330 Η 4-ΟΗ-3,5- diMeO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
109
2-331 Η 4-ΟΗ-3,5- ditBuO-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
2-332 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
2-333 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
2-334 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
2-335 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
2-336 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
2-337 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
2-338 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η H -CH2- 0 0 CH
2-339 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
2-340 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
2-341 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
2-342 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s N
2-343 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- s 0 CH
2-344 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
2-345 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 N
2-346 Η 4-ΝΗ2-3,5- Η Me -(CH2)2- 0 s CH
diMe-Ph
110 ·· · ·« • · · ♦ ♦ * · · · · • ······ · • · · · • · · · · · · • · · · • • · · • • • » · • · ♦ * • · • · · • · • ♦ • · • * • * • · « · • ·
2-347 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-348 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-349 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
2-350 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 N
2-351 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -Οφ 0 s CH
2-352 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -(CH,),- 0 0 CH
2-353 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
2-354 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 s CH
2-355 · Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
2-356 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
2-357 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-358 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph 6-Me Me -CH2- 0 0 CH
2-359 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-360 2-C1 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
2-361 3-C1 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CEL,- 0 0 CH
• 9 9
111 9 9 9 ♦ 9 9 • 9 9 • 99999 • 9 • 9 9 9 9 •9 9999 • 9 9 • *999 • · 9 • 9 · • 9 9*9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 · 9 · 9 9 9 9 9 9
2-362 2-Me 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-363 3-Me 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-364 2-MeO 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-365 3-MeO 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-366 H 4-NH2-3,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-367 H 4-NH2-3,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-368 H 4-NH2-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-369 H 4-NHMe-3,5- díMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-370 H 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- .0 s CH
2-371 H 4-NHEt-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-372 H 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-373 H 4-NO2-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-374 H 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
2-375 H 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-376 H 4-NO2-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
112 ♦ ♦ · ·· • ♦ · · « • * · · · • ····«· · • · · · ·*·· ♦ ·« • · · · • • · · • · • • · · • · • * • · « · • · • · • · < · • · • · • · ··
2-377 Η Pyr(2) H H -CH2- 0 0 CH
2-378 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-379 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
2-380 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-381 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s N
2-382 Η Pyr(2) H Me -CH2- s 0 CH
2-383 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
2-384 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 N
2-385 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 s CH
2-386 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-387 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-388 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
2-389 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 N
2-390 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
2-391 Η Pyr(2) H Et -(CH2)2- 0 0 CH
2-392 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 0 CH
2-393 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 s CH
2-394 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
2-395 Η Pyr(2) H Bz -CH2- 0 0 CH
2-396 Η Pyr(2) 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-397 Η Pyr(2) 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-398 Η Pyr(2) 6-Me Me -CH2- 0 0 CH
2-399 Η Pyr(2) 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-400 2-C1 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-401 3-C1 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-402 2-Me Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-403 3-Me Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-404 2-MeO Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-405 3-MeO Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
113
2-406 Η 5-F-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-407 Η 6-F-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-408 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-409 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-410 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-411 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-412 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-413 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-414 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-415 Η 6-EtO-Pyr(2) H Me -CHL,- 0 0 CH
2-416 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-417 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-418 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-419 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-420 Η 3-NHMe-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-421 Η 5-NHMe-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-422 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-423 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-424 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-425 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-426 Η 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
2-427 Η 5-NH2-6-C1- Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
2-428 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 6-MeO Et -(CH2)4- s s CH
2-429 Η Pyr(3) H H -CH2- 0 0 CH
2-430 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-431 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
114 ·· · ·· * · · · · • · · · · • ···· · · · ·♦·· • ··· • · • ·· ·· • · · · • · · · ♦ ♦ ♦ ♦ • · · · ·· ··
2-432 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
2-433 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s N
2-434 Η Pyr(3) H Me -CH2- s 0 CH
2-435 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
2-436 Η Pyr(3) H Me -(CH^- 0 0 N
2-437 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 s CH
2-438 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-439 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-440 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
2-441 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 N
2-442 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
2-443 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s N
2-444 Η Pyr(3) H Et -(CH2)2- 0 0 CH
2-445 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 0 CH
2-446 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 s CH
2-447 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
2-448 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
2-449 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 N
2-450 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
2-451 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 0 CH
2-452 Η Pyr(3) 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
2-453 Η Pyr(3) 6-Me Me -CH2- 0 0 CH
2-454 Η Pyr(3) 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-455 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-456 3-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-457 2-Me Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-458 3-Me Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-459 2-MeO Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-460 3-MeO Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
115 ·· · ·· • · · · · • · · · · • ···· · · « • · · · ···· · ·♦ • « ·· • · • • · · ·· ·· * · 9 9 • 9 9 9
9 ♦ • · • 9 • 9 • · • ·
2-461 Η 6-Cl-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-462 Η 6-Me-Pyr(3) H' Me -CH2- 0 0 CH
2-463 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-464 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
2-465 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-466 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
2-467 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
2-468 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-469 Η 6-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
2-470 Η 6-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
2-471 Η 6-EtO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
2-472 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CK,- 0 0 CH
2-473 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
2-474 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-475 . Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CHj- 0 s CH
2-476 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
2-477 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
2-478 Η Pyr(4) H H -CH2- 0 0 CH
2-479 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-480 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
2-481 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
2-482 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s N
2-483 Η Pyr(4) H Me -CH2- s 0 CH
2-484 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
2-485 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
116 • · · to to toto* · · φ • ···· «to t ·>· *φ 9 ! ·..·___· · ·· ·
2-486 H Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 N
2-487 H Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 s CH
2-488 H Pyr(4) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
2-489 H Pyr(4) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
2-490 H Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
2-491 H Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 N
2-492 H Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
2-493 H Pyr(4) H Et -(CH,),- 0 0 CH
2-494 H Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
2-495 H Pyr(4) H tBu -CHj- 0 s CH
2-496 H Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
2-497 H Pyr(4) H Bz -CH2- 0 0 CH
2-498 H Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
2-499 H Pyr(4) 6-C1 Me -CHj- 0 0 CH
2-500 H Pyr(4) 6-Me Me -CH2- 0 0 CH
2-501 H Pyr(4) 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
2-502 2-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-503 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-504 2-Me Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-505 3-Me Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-506 2-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-507 3-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-508 H 2-F-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-509 H 2-Cl-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-510 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-511 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
2-512 H 2-Et-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-513 H 2,6-diMe- H Me -CHj- 0 0 CH
Pyr(4)
117 • · · · · · · · φ * φ · • ·♦·* · · · · * ' · « ' :.. : · ·...» · · · «
2-514 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
2-515 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
2-516 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
2-517 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
2-518 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-519 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
2-520 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
2-521 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CHj- 0 s CH
2-522 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-523 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-524 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-525 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-526 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- o 0 CH
2-527 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-528 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-529 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-530 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-531 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-532 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-533 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-534 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-535 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-536 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 s CH
2-537 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 s N
2-538 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-539 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
2-540 Η 4-OH-2,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-541 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
118 • 4 4 4 · 4 4 4 4 • 4 4 « 4 4 » 9 4 4 4 4 · 4« 4444 • 4 4 > 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 44 444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
2-542 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-543 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H- Me -CH2- 0 0 CH
2-544 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-545 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-546 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-547 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-548 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-549 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-550 Η 4-NHCOPyr(3) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-551 Η 4-NHCOPyr(4) -Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-552 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
2-553 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
«
44W· • 4 4
4 4 « 4
4 4 »
4 4 • 4 4 ·« « · « >4 4 * 4 4 *
4 4 ·
119 • · ·
4*44 4
4
44«4 4
Tabulka 3
(1-3)
Číslo 2 4 5 6
sloučeniny R R R R -A- B D E
3-1 H 4-F-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-3 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-4 H 2-OH-Ph H Me -CH,- 0 s CH
3-5 H 2-OH-Ph H Me -CH2- S 0 CH
3-6 H 2-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
3-7 H 2-OH-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
3-8 H 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-9 H 2-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
3-10 H 3-OH-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-11 H 3-OH-Ph H Me -CH,- 0 s CH
3-12 H 3-OH-Ph H Me -CH,- s 0 CH
3-13 H 3-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
3-14 H 3-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 s CH
3-15 H 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-16 H 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-17 H 3-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
3-18 H 4-OH-Ph H H -CH,- o 0 CH
3-19 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
120 ** · ·· *·*· toto • · 4 · · to « · to · • · · · · ·♦· to ·« to • ···· «· · 4^· · o ;
4 *to to···* *••4 to toto to<« toto ’0#
3-20 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-21 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-22 H 4-OH-Ph H Me -CR,- 0 s N
3-23 H 4-OH-Ph H Me -CH2- s 0 CH
3-24 H 4-OH-Ph H Me -CH2- s 0 N
3-25 H 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
3-26 H 4-OH-Ph H Me -CH2- s s N
3-27 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-28 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
3-29 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
3-30 H 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-31 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-32 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-33 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 N
3-34 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-35 . H 4-OH-Ph H Et -(CH2)2- o 0 CH
3-36 H 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
3-37 H 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
3-38 H 4-OH-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
3-39 H 4-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
3-40 H 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-41 H 4-OH-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
3-42 H 4-OH-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-43 2-C1 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-44 3-C1 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-45 2-Me 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-46 3-Me 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-47 2-MeO 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-48 3-MeO 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 Q CH
• ·
121 ·· 4 4 4 · • 4 4 4 4444 4 • · 4 44 4 4 • · 4 · · 4 4 · · 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 · • • • 4 4 4 · • 4 • · · • 4 · 4 4 4 4 · · • 4
3-49 Η 3-CF3-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-50 Η 4-iPrO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-51 Η 4-MeS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-52 Η 2-NH2-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-53 Η 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-54 Η 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-55 Η 4-NH2-Ph H Me -Clfy- 0 s CH
3-56 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-57 Η 2-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-58 Η 3-N(Me)2-Ph H Me -Cřfy- 0 0 CH
3-59 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-60 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-61 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-62 Η 4-NHAc-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-63 Η 4-N(Me)Ac-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-64 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-65 Η 4-(4-OH-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-66 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-67 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-68 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-69 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-70 Η 4-Bz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-71 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-72 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · • · ··· · · · · · · · · ··· · · · · ♦ · · · * ······· · · · · · · · • · ·· ····· ···· · ·· ··· ·· ··
3-73 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- ditBu-Bz)Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-74 Η 4-PhO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-75 Η 4-PhS-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-76 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
3-77 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-78 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-79 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-80 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-81 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-82 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 N
3-83 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
3-84 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-85 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-86 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-87 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-88 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-89 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH,),- . 0 0 CH
3-90 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-91 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-92 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-93 Η 4-Pyrd(l)-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
3-94 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-95 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 N
3-96 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-97 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
3-98 Η 2-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-99 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-100 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
• · · · · ·
123 • · · · · • · · · · • · · 1
3-101 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-102 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-103 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-104 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
3-105 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-106 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-107 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-108 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-109 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-110 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-111 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-112 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
3-113 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-114 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-115 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-116 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-117 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-118 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-119 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-120 Η 2-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
3-121 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-122 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-123 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-124 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-125 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-126 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-127 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-128 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-129 Η 4-Mor(4)~Ph H Me -CH2- 0 s CH
• ·
0
124
0 0 0 0 0 0 · 0 000 0 0000
000000 0 0
0 0 0 0 0000 0 00 000
3-130 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-131 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-132 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
3-133 Η 4-Mor(4)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
3-134 Η 2-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-135 Η 3-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-136 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-137 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-138 Η 2-Pipra(l)-Ph H Me -CH^- 0 0 CH
3-139 Η 3-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- o 0 CH
3-140 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-141 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-142 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-143 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-144 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-145 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-146 Η 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-147 Η 2-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-148 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-149 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-150 Η 2-F-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-151 Η 4-F-3-OH-2.5- diEt-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-152 Η 2-C1-4-OH-3.5- diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
3-153 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · • 4 ·· · · · 4 4 4 4 • 44 ··· ·*·· ··· 4 · · · · · 0 · 4 ······· · 4 4 4 · 0 · • 4 44 «4444
4 4 4 4 44 · · 4 44 44
125
3-154 Η 2-Ο-4-0Η-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-155 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-156 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-157 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
3-158 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s s CH
3-159 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-160 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 N
3-161 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
3-162 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-163 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-164 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
3-165 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-166 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 N
3-167 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-168 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -(CH2)2- 0 0 CH
3-169 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
• · · · * * • · · · » · · • · · · ·«·· · · « · Φ····*· · · · I · · « • · · · · · « « β • · · · · ·» · · · ·« · ·
126 • · · · · • » · · · • » · i
3-170 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
3-171 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Ph -CHj- 0 0 CH
3-172 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
3-173 Η 2-C1-4-OH-3.5- diMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-174 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
3-175 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-176 2-C1 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-177 3-C1 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-178 2-Me 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- .0 0 CH
3-179 3-Me 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-180 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-181 Η 2-C1-4-OH-3.5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-182 Η 2-Cl-4-OH-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-183 Η 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-184 Η 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
• a • aaa
127 • · · • · · a a • a aaaa c • a a a · a a · • * • a aaa • · · • ♦ · · a a · · a a · a a
3-185 Η 4-Cl-3-OH-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-186 Η 4-Cl-3-OH-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-187 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-188 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-189 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-190 Η 3,5-diF-4- NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-191 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-192 Η 3-Cl-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-193 Η 3-OH-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-194 Η 3-Cl-6-Me-4- Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-195 Η 2-Me-4-Pip (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-196 Η 2-Me-4-Mor (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-197 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-198 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-199 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-200 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-201 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-202 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
128 • · · • 9 9 • 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 • · · · · 9 9 9 · · 9 9 9 9 9 · · 9 9 9 • 9 9 9 99 9 9 9 • • 9 9» • 9 • 9 9 9 * 9 * 9 9 9 * · • «9
3-203 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-204 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-205 Η 3-ΟΗ-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-206 Η 3-ΟΗ-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-207 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-208 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-209 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-210 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-211 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH^ 0 s CH
3-212 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-213 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-214 Η 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-215 Η 4-OH-2-Et-Ph H Me -CH2- o 0 CH
3-216 Η 4-OH-3-Et-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-217 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-218 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-219 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-220 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-221 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-222 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-223 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -(CH2)3- s 0 CH
3-224 Η 4-OH-2,3- H Et -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph • · • · · ·
129 • · · · • · · · · ·« • • · · • · · • » · ·
3-225 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
3-226 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
3-227 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
3-228 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η H -CHj- 0 0 CH
3-229 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
3-230 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
3-231 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
3-232 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s N
3-233 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- s 0 CH
3-234 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-235 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 N
3-236 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 s CH
3-237 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-238 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-239 Η 4-ΟΗ-3,5- Η Et -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph ·· ·♦ # · • · • 9
9 9
9 9
9 9 ·· · • · · · * · ♦ • 99 9 9 9 · 9 9
9·99 9 9 9 999 · 9 · 9 9
130 • · · · · • · · · · • · · ·
3-240 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -0¾. 0 0 N
3-241 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CE^- 0 s CH
3-242 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -(CH2)2- 0 0 CH
3-243 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η sBu -CH2- 0 0 CH
3-244 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η tBu -CEL,- 0 0 CH
3-245 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 s CH
3-246 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
3-247 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Bz -CHj- 0 0 CH
3-248 - Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-249 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
3-250 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-251 2-C1 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
3-252 3-C1 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
3-253 2-Me 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
3-254 3-Me 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
• · 4 • 444 · • · • 4
4 4 4 4 · •44 4 4444 4
444444 > 44«
4 4 4 4 4 4
131 • 4*4 · 4 4 4 4 4 4 · 4 4
3-255 2-MeO 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-256 3-MeO 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-257 H 3,5-diEt-4- OH-Ph H Me -CEL,- 0 0 CH
3-258 H 3,5-diEt-4- OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-259 H 3-tBu-4-OH-5- Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-260 H 3-tBu-4-OH-5- Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-261 H 4-OH-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-262 H 4-OH-3,5- diiPr-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
3-263 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H H -CH2- 0 0 CH
3-264 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-265 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-266 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-267 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-268 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s 0 CH
3-269 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
4 4 «4 ·
132 • 4 4 • 4 4
4 4
4 444 4 ·
• 444 4
44 * 4 4 4 • 4 4 · · 4 4
4 4 4
4 4 4
3-270 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-271 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH,),- 0 0 N
3-272 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
3-273 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-274 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-275 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
3-276 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
3-277 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH,- 0 0 N
3-278 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
3-279 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -(CH,),- 0 0 CH
3-280 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
3-281 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 s CH
3-282 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Ph -CH,- 0 0 CH
3-283 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
3-284 Η 3,5-ditBu- 5-C1 Me -CH,- 0 s CH
4-OH-Ph
133 ·· · ·«··«· ·· «· • 99 9 9 9 9999
9 9 9 9 999 · 9 9 9
9999 9 9 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 99
3-285 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-286 Η 3,5-ditBu- 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-287 Η 3,5-ditBu- 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-288 2-C1 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-289 3-C1 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-290 2-Me 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-291 3-Me 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-292 2-MeO 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-293 3-MeO 3,5-ditBu- H Me -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph
3-294 Η 4-OH-2,3,5- H H -CH2- 0 0 CH
triMe-Ph
3-295 Η 4-OH-2,3,5- H h -αφ 0 s CH
triMe-Ph
3-296 Η 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
triMe-Ph
3-297 Η 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 N
triMe-Ph
3-298 Η 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 s CH
triMe-Ph
3-299 Η 4-OH-2,3,5- H Me -CH,- 0 s N
triMe-Ph
to· ·· · ·· to ·· · ·· · • to
134 • to · • · · · » ···« · · ·· toto·· • to • tototo • to • to • to
3-300 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CHy S 0
3-301 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0
3-302 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0
3-303 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 s
3-304 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH(Me)- 0 0
3-305 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)3- O 0
3-306 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 0
3-307 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 0
3-308 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 s
3-309 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 s
3-310 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -(CH2)2- 0 0
3-311 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H iPr -CH2- 0 0
3-312 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H tBu -CH2- 0 0
3-313 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H tBu -CH2- 0 s
3-314 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Ph -CH2- 0 0
CH
CH
N
CH
CH
CH
CH
N
CH
N
CH
CH
CH
CH
CH
135 ♦ * · · ♦ φ ♦ * · φ φ · φ ··· ··· · « · · • o · · φφφφ φ · · · •φφφφφφ · φ · · φ · · * · · · φφφφφ • ΦΦΦ φ φφ φφφ · · ··
3-315 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
3-316 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-317 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 5-Me Me -CHj- 0 0 CH
3-318 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-319 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-320 3-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-321 2-Me 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-322 3-Me 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-323 · 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-324 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-325 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-326 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-327 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-328 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-329 Η 4-ΟΗ-3,5- diCF3-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
» » ·** · * * · • · • · • · · • · ··· ·· ·· • * 9 · • · · ·
136 • ···· · • · ·««« · • · · · • · 9 99 999 ♦ · · • · · ·· »·
3-330 Η 4-ΟΗ-3,5- diMeO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-331 Η 4-ΟΗ-3,5- ditBuO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-332 Η 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-333 Η 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-334 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-335 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-336 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-337 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-338 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
3-339 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-340 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-341 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-342 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-343 Η 4-1^-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
3-344 Η 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-345 Η 4-NH2-3,5- H Me -(CH2)2- 0 0 N
diMe-Ph • ·»·♦♦· ·* • · . · · ♦ · » · « to·· · ···· · ·· · to ···· to· to ··· · « · • · ·· · ·· » ·
3-346 H 4-NH2-3,5- 137 H • · to · · Me -(CH2)2- • · toto · 0 s ·· ·· CH
3-347 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-348 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-349 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Et -CH2- 0 0 CH
3-350 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Et -CH2- 0 0 N
3-351 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Et -CH2- 0 s CH
3-352 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Et -(CH2)2- 0 0 CH
3-353 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H tBu -CH2- 0 0 CH
3-354 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H tBu -CH2- 0 s CH
3-355 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Ph -CH2- 0 0 CH
3-356 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Bz -CH2- 0 0 CH
3-357 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-358 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
3-359 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-360 2-C1 diMe-Ph 4-NH2-3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph
3-361
3-362
3-363
3-364
3-365
3-366
3-367
3-368
3-369
3-370
3-371
3-372
3-373
3-374
3-375
138
3-C1 4-NH2-3,5- H diMe-Ph
2- Me 4-NH2-3,5- H diMe-Ph
3- Me 4-NH2-3,5 H diMe-Ph
2- MeO 4-NH2-3,5- H diMe-Ph
3- MeO 4-NH2-3,5- H diMe-Ph
Η 4-NH2-3,5- H diEt-Ph
Η 4-NH2-3,5- H diEt-Ph
Η 4-NH2-3,5- H ditBu-Ph
H 4-NHMe-3,5- H diMe-Ph
H 4-NHMe-3,5- H diMe-Ph
H 4-NHEt-3,5- H diMe-Ph
H 4-NHAc-3,5- H diMe-Ph
Η 4-NO2-2,6- H diMe-Ph
Η 4-NO2-3,5- H diMe-Ph
Η 4-NO2-3,5- H diMe-Ph «·· ♦ ♦ MU ·· M • · · · ♦ · « » « · • · * · » ··· · ♦ · · ··«»··· · « · « · · « • · * · « « · · · • ·* · « ·· «·· · · · ·
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O S CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O S CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O S ČH
139
4· · «r ··«* 9· ·« • · · · « · « · * · ·** * ···« 9 * · · *······ « ·«· ·· 9 • · · · · · · 9 · »··· · ♦ · «»· ·· »·
3-376 Η 4-ΝΟ2-3,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-377 Η Pyr(2) H H -CH2- 0 0 CH
3-378 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-379 Η Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 N
3-380 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
3-381 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s N
3-382 Η Pyr(2) H Me -CH2- s 0 CH
3-383 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-384 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 N
3-385 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 s CH
3-386 Η Pyr(2) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-387 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-388 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
3-389 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 N
3-390 Η Pyr(2) H Et -CH^ 0 s CH
3-391 Η Pyr(2) H Et -(CH2)2- 0 0 CH
3-392 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 0 CH
3-393 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 s CH
3-394 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
3-395 Η Pyr(2) H Bz -CH2- 0 0 CH
3-396 Η Pyr(2) 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-397 Η Pyr(2) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-398 Η Pyr(2) 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
3-399 Η Pyr(2) 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-400 2-C1 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-401 3-C1 Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-402 2-Me Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
3-403 3-Me Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
140 • Φ · φφ «φφφ φφ φ* • · φ · φ φ φφφφ
ΦΦΦ · Φ · Φ 9 9 ΦΦ · • φφφφ φ φ · φφφ · » ·
Φ Φ ΦΦ Ι φφφφ ♦ »· · Φ ΦΦ ΦΦ» Φ · Φ»
3-404 2-MeO Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-405 3-MeO Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-406 Η 5-F-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-407 Η 6-F-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-408 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-409 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
3-410 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-411 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
3-412 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-413 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-414 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
3-415 Η 6-EtO-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-416 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-417 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CHj- 0 s CH
3-418 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-419 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
3-420 Η 3-NHMe-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-421 Η 5-NHMe-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-422 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-423 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
3-424 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -ch2- 0 0 CH
3-425 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -ch2- 0 s CH
3-426 Η 5-NH2-6-Cl- H Me -ch2- 0 0 CH
3-427 Η Pyr(2) 5-NH2-6-Cl- H Me -ch2- 0 s CH
3-428 3-MeO Pyr(2) 5-NH2-6-Cl- 5-MeO Et -(ΟΗ2)4- s s CH
3-429 Η Pyr(2) Pyr(3) H H -ch2- 0 0 CH
141 • · φ φφ ··*· ·Φ φφ
I·· · φ ♦ ΦΦΦΦ • · · · · φφφ · φ φ φ φ φφφφ φφ · φφφ φφ φ • φ φφ φφφφφ >*·« « φ< φφφ φφ φφ
3-430 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-431 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
3-432 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
3-433 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s N
3-434 Η Pyr(3) H Me -CH2- s 0 CH
3-435 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-436 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 N
3-437 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 s CH
3-438 Η Pyr(3) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-439 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-440 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
3-441 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 N
3-442 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
3-443 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s N
3-444 Η Pyr(3) H Et -(CH2)2- 0 0 CH
3-445 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 0 CH
3-446 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 s CH
3-447 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
3-448 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
3-449 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 N
3-450 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
3-451 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 0 CH
3-452 Η Pyr(3) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
3-453 Η Pyr(3) 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
3-454 Η Pyr(3) 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-455 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-456 3-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-457 2-Me Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-458 3-Me Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
··· ······ ·· ·· • · · · · · ···· • · · · ···· · ·· · ······· · ··· ·· ·
3-459 2-MeO Pyr(3) 142 H • · · · · Me -CH2- • · · · · 0 0 • · · · CH
3-460 3-MeO Pyr(3) H Me -Cífy- 0 0 CH
3-461 H 6-Cl-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-462 H 6-Me-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-463 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH,- 0 0 CH
3-464 H 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
3-465 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-466 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
3-467 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
3-468 H 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- o 0 CH
3-469 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
3-470 H 6-MeO-Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
3-471 H 6-EtO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-472 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
3-473 H 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
3-474 H 6-MeO-5-Me- H Me -CH2- 0 0 CH
3-475 H Pyr(3) 6-MeO-5-Me- H Me -CH2- 0 s CH
3-476 H Pyr(3) 2-NO2-6-Me- H Me -CH2- 0 0 CH
3-477 H Pyr(3) 2-NO2-6-Me- H Me -CH2- 0 s CH
3-478 H Pyr(3) Pyr(4) H H -CH2- 0 0 CH
3-479 H Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-480 H Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
3-481 H Pyr(4) H Me -CH2- o s CH
3-482 H Pyr(4) H Me -CH2- 0 s N
3-483 H Pyr(4) H Me -CH2- s 0 CH
• · • · • · • ·
143 • · · · · · · • · · • · • «
3-484 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
3-485 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
3-486 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 N
3-487 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 s CH
3-488 Η Pyr(4) H Me -CH(Me)- 0 0 CH
3-489 Η Pyr(4) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
3-490 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
3-491 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 N
3-492 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
3-493 Η Pyr(4) H Et -(CH2)2- 0 o CH
3-494 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
3-495 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 s CH
3-496 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
3-497 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 0 CH
3-498 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
3-499 Η Pyr(4) 5-C1 Me -CH2- 0 o CH
3-500 Η Pyr(4) 5-Me Me -CH2- 0 0 CH
3-501 Η Pyr(4) 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
3-502 2-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-503 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-504 2-Me Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-505 3-Me Pyr(4) H Me -CH2- 0 o CH
3-506 2-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-507 3-MeO Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-508 Η 2-F-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-509 Η 2-Cl-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-510 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-511 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
3-512 Η 2-Et-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
♦ · • · • · • · · ► φφφφ φ * · · · φ φ φ · φ · φ φ
144 ΦΦΦΦ Φ φ Φ φ · Φ φ · φ Φ
3-513 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-514 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H' Me -CH2- 0 0 N
3-515 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH^ 0 s CH
3-516 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
3-517 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
3-518 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-519 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
3-520 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
3-521 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
3-522 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-523 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-524 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-525 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-526 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-527 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-528 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-529 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-530 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-531 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-532 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-533 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-534 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-535 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-536 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 s CH
3-537 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 s N
3-538 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-539 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
3-540 Η 4-OH-2,5- ditBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
145 • · · · · · · · ·· • · · · > « · • ···· · · · · • · · * · · · β • · · · · · ♦ • · ··· ·· · ·
3-541 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-542 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-543 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-544 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-545 Η 4-NHCO(4-OH-3,5- ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-546 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-547 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-548 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-549 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-550 Η 4-NHCOPyr (3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-551 Η 4-NHCOPyr (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-552 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
3-553 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · • · a a
146
Tabulka 4
β · aaaa • « · · • · · · a a ♦ · aaa a a a a a a aaa (1-4)
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
4-1 H 4-F-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-3 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-4 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-5 H 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-6 H 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-7 H 3-OH-Ph H Me -CH2- Ó 0 CH
4-8 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-9 H 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-10 H 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-11 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-12 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
4-13 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-14 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-15 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-16 H 4-OH-Ph H Et -CHj- 0 s CH
4-17 H 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
4-18 H 3-CF3-Ph H Me -CH2- O 0 CH
4-19 H 4-iPrO-Ph H Me -CH.- 0 0 CH
• · • · · · * · · · • · · · • · · · «
147 • · · • · · * • · · · • ······
4-20 Η 4-MeS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-21 Η 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-22 Η 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-23 Η 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-24 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-25 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
4-26 Η 4-N(Me),-Ph H Et -CH,- 0 o CH
4-27 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-28 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-29 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-30 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-31 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
4-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
4-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
4-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-43 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-44 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH,-. 0 o CH
4-45 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-46 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
• · 9 9 9 9 9 · 99
9 9 9 9 9 9
999 9 9999 9 9 9 9
999· 99 · 9 « 9 99 ·
9 99 99999
4-47 Η 3-Pip(l)-Ph 148 H 9 9 9 9 9 Me -CH2- 9 9 · 9 9 0 9 9 «9
s CH
4-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
4-49 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-50 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
4-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 o CH
4-54 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-55 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-56 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
4-57 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
4-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-62 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-63 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-64 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-66 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
4-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-70 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-71 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-72 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-73 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4 4 *44444 tt 99 • · 9 9· 9 9 9 9
9 9 9 4 4 4 4 9 9 9
9999 9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9
149 »♦·· · 4*4 44 ··
4-76 Η 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-77 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-78 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-79 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H • Me -CH2- 0 0 N
4-80 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-81 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
4-82 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
4-83 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-84 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-85 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
4-86 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
4-87 3-C1 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-88 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-89 Η 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-90 Η 4-Cl-3-OH-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-91 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-92 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-93 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
• · · ·«♦»♦· φ φ ·Φ • φ · ··· φ · · · φφφ φ φφφφ φ φφ φ φ ΦΦΦΦΦΦ φ φφφ φφ φ φ φ φφ ΦΦΦΦΦ φφ·· · * · φφφ ·· Φ·
150
4-94 Η 3-Cl-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-95 Η 3-OH-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-96 Η 3-Cl-6-Me-4- Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-97 Η 2-Me-4-Mor (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-98 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-99 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-100 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-101 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-102 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-103 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-104 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-105 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
4-106 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-107 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-108 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-109 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-110 Η 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
4-111 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-112 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-113 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-114 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-115 Η 4-OH-2,3- H Me -(CH2)3- s 0 CH
diMe-Ph
151 • 44 444444 · · «· • · 4 « · 4 4 · « · • · · 4 4 4 4 4 « φ · « • 4444 44 4 4 4 4 44 4 · 4 4 4 4 · * ·
444 4 4 ·· 444 44 »4
4-116 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-117 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
4-118 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
4-119 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
4-120 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-121 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
4-122 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-123 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
4-124 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-125 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H sBu -CH,- 0 0 CH
4-126 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
4-127 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
4-128 Η 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-129 Η 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-130 Η 3-tBu-4-OH- H Me -CH2- 0 s CH
5-Me-Ph
152 ·· · ·· ·♦·· ·· ·· • · · · 9 « « · « · ♦ · · · · *·» · · 9 9
9999 9 9 9 ··« · · '
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 · ·· ··· · · *·
4-131 Η 4-ΟΗ-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-132 Η 4-ΟΗ-3,5- diiPr-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
4-133 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-134 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
4-135 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-136 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
4-137 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-138 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
4-139 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
4-140 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
4-141 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
4-142 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
4-143 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 6-C1 Me -CHLj- 0 s CH
4-144 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CH2- 0 s CH
4-145 Η 4-OH-2,3,5- H Me -CH2- 0 0 CH
triMe-Ph
153 «« to • to· to·· • ···· to to · • · · · · • to to toto « to ·· ♦ » ♦·to • to · • ·· « to· • ·· to ·· toto to
• · • · to· ··· to to to
4-146 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
4-147 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
4-148 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-149 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-150 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
4-151 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
4-152 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η iPr -CH,- 0 0 CH
4-153 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
4-154 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
4-155 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
4-156 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
4-157 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
4-158 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
4-159 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
4-160 Η 4-ΟΗ-2,3,5, Η Me -CH2- 0 0 CH
6-tetraMe-Ph
154
4-161 Η 4-ΟΗ-3,5- diMeO-Ph Η
4-162 Η 3-NH,-4-Me-Ph Η
4-163 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η
4-164 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η
4-165 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-166 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-167 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-168 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-169 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-170 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-171 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-172 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-173 Η 4-ΝΗ2-3,5- Me-Ph Η
4-174 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-175 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η
4-176 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph Η
• 99 99 9999 99 99
• · ♦ 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 999 9 • · · 9 9 999 9 9 9 9 99 999 9 9 9 • ♦ · « · · • » · • · · 99 9
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
H -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 N
Me -CH2- 0 s CH
Me -(CH2)2- 0 0 CH
Et -CH2- 0 0 CH
Et -CH2- 0 s CH
tBu -CH2- o 0 CH
Ph -CEL,- 0 0 CH
Bz -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
155 A A A • · · • A » * 9999 9 A · • A · · 9 »4 A»·· A A A A 9 9 A · ♦ 9 9 9 9 9 9· 9 99 Α» ·< ♦ A A A A A ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 99
4-ΪΊΊ Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-178 Η 4-ΝΟ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-179 Η 4-ΝΟ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
4-180 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-181 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
4-182 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
4-183 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-184 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-185 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
4-186 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
4-187 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 0 CH
4-188 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
4-189 Η Pyr(2) 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
4-190 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-191 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-192 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-193 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-194 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-195 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-196 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-197 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-198 Η 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
4-199 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 6-MeO Et -(CH2)4- s s CH
4-200 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
♦ a a »a ·
156 aaaa · «a aaa aa aa
4-201 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
4-202 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
4-203 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-204 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-205 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
4-206 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
4-207 Η Pyr(3) H tBu -CHy O 0 CH
4-208 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
4-209 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
4-210 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
4-211 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 0 CH
4-212 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
4-213 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
4-214 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
4-215 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
4-216 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
4-217 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
4-218 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
4-219 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
4-220 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-221 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
4-222 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
4-223 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
4-224 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
4-225 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
4-226 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
4-227 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
toto · v· · toto to
157 ♦ toto to · · • ··*· • · to·· · · • ·· • ·> « · · • « · to « • to ··· • to » · • «to « ··· ♦ · to • to · · t • to ··
4-228 H Pyr(4) H Ph -CF^- 0 0 CH
4-229 H Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
4-230 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-231 H 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-232 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-233 H 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
4-234 H 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-235 H 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
4-236 H 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-237 H 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-238 H 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-239 H 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 o CH
4-240 H 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-241 H pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-242 H 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-243 H 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-244 H 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
4-245 H 4-NHCO(4-OH-3,5- di-tBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-246 H 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-247 H 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-248 H 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-249 H 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
4-250 H 4-NHCOPyr H Me -CH2- 0 0 CH
(3)-Ph
158 • · 0··0 0 ♦ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00
4-251 Η 4-NHCOPyr (4)-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
4-252 Η 4-NHHx-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
4-253 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
·» · »· «W«ta ·>« ·· • · · ··· · · Μ » ·> » · · · · · » · «· · « 9999 ·· 9 9 9 9 * » « * · · * · » a · · ♦··· 9 99 9 99 99 99
159
Tabulka 5
Číslo sloučeniny R2 R4 RS R6 -A- B D E
5-1 H 4-F-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-2 H 4-Cl-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
5-3 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-4 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-5 H 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-6 H 2-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
5-7 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-8 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-9 H 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-10 H 3-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
5-11 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-12 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
5-13 H 4-OH-Ph H Me -CHj- 0 s CH
5-14 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH /
5-15 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-16 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
5-17 H 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
5-18 H 3-CF3-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
5-19 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
160 β 00 000« 00 ··
0 0 0 0 0 *000 • · · · · ··· · 0 · · • ···· · 0 0 000 00 0
0 · 0 00000 • 000 0 00 000 00 00
5-20 Η 4-MeS-Ph H Me -CHf 0 0 CH
5-21 Η 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-22 Η 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-23 Η 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-24 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-25 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-26 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-27 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-28 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-29 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-30 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-31 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
5-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
5-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-43 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
5-44 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-45 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-46 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• ·
161 • · · · ···· · ·· • • · · • · · ·· ··
5-47 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
5-49 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-50 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
5-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
5-54 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-55 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
5-56 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
5-57 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
5-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
5-62 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 o CH
5-63 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-64 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
5-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-66 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
5-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-70 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CHj- 0 s CH
5-71 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-72 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-73 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
5-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-76 Η 4-NO2-Ph
5-77 Η 3-Cl-4-OH-Ph
5-78 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-79 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-80 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-81 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-82 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-83 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-84 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-85 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-86 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-87 3-C1 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-88 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph
5-89 Η 3-Cl-5-OH-2,6- diMe-Ph
5-90 Η 4-Cl-3-OH-2,5- diMe-Ph
5-91 Η 3-Cl-4-NH2-Ph
• · · · · ·
162 • · · · · • · · · · • · · · · • ······ · • · · · ··· · · ·· • · · · • • · · • • • · · ·· • · • · • · · • · • · ·· • · • · • · • · • ·
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 N
H Me -CH2- 0 s CH
H Me -(CH2)2- 0 0 CH
H Me -(CH,)4- 0 0 CH
H Et -CH2- 0 0 CH
H Et -CH2- 0 s CH
H tBu -CH2- 0 0 CH
5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -Cífy- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
H Me -CH2- 0 0 CH
163 • · 4 4 · · 4 4· « 4 · 4 4 4 • 4 4 4·· 4 • · 4 · · 4 • ♦ · • 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 • · · · 4 44 44 • · ♦ · • 4 4 · 4 4 4 · 4 • 4 4 · 4 · · ·
5-92 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-93 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-94 Η 3-Cl-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-95 Η 3-OH-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-96 Η 3-Cl-6-Me-4- Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-97 Η 2-Me-4-Mor (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-98 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-99 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-100 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-101 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-102 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-103 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-104 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-105 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-106 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-107 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-108 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-109 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-110 Η 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
5-111 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-112 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
164
5-113 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-114 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
5-115 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- s 0 CH
5-116 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
5-117 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-118 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- o 0 CH
5-119 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
5-120 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
5-121 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- s 0 CH
5-122 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-123 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
5-124 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
5-125 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η sBu -CH2- 0 0 CH
5-126 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
5-127 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
• ·
9 9
9 ·
165
5-128 Η 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-129 Η 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-130 Η 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-131 Η 4-OH-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-132 Η 4-OH-3,5- diiPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-133 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-134 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
5-135 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-136 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
5-137 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-138 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
5-139 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
5-140 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
5-141 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
5-142 Η 3,5-ditBu- H tBu -CH2- 0 0 CH
4-OH-Ph • 9
166 99 9 «9 • · 9 9 · 9 9· 9 9 9 999999 9 • 9 9 9 9 99 9 9 · · 9 9 9 9 9 9 9 9 • • 9*9 9 9 9 9 9 9 9 '
5-143 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 s
5-144 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CH2- 0 s
5-145 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0
5-146 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0
5-147 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 s
5-148 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH,),- 0 0
5-149 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -(CH2)3- 0 0
5-150 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 0
5-151 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Et -CH2- 0 s
5-152 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H iPr -CH2- 0 0
5-153 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H tBu -CH2- 0 0
5-154 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Ph -CH2- 0 0
5-155 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Bz -CH2- 0 0
5-156 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0
5-157 2-C1 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0
CH
CH
CH
N
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
167 • 1 • · · ► · · · · • · • · • · · • · · · · • · · 9 • « · * • ♦ · · · · • · · · ·
5-158 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-159 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-160 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-161 Η 4-ΟΗ-3,5- diMeO-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-162 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Me -CH,- 0 0 CH
5-163 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-164 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
5-165 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η H -CH2- 0 0 CH
5-166 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CHj- 0 0 CH
5-167 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
5-168 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
5-169 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-170 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
5-171 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
5-172 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
5-173 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH,- 0 0 CH
• · • · · ·
168 • · « · · • ····«· · • · · · ··♦» · ·· • · · • • • « · • • · • • · • « * • · · • · · • ·
5-174 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
5-175 Η 4-ΝΗ2-3,5- diEt-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
5-176 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-177 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-178 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-179 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
5-180 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-181 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
5-182 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
5-183 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-184 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
5-185 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
5-186 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
5-187 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 0 CH
5-188 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
5-189 Η Pyr(2) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
5-190 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-191 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-192 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-193 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-194 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-195 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-196 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-197 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- o 0 CH
4
169 ♦* * 44 • 4 4 4 « ••4 44 • 44·· « « ' • · 4 4 4444 4 M 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • * 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4 • 4 4 4 4 · • 4 4
5-198 Η 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
5-199 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 5-MeO Et -(CH2)4- s s CH
5-200 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
5-201 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
5-202 Η Pyr(3) H Me -CEL,- 0 s CH
5-203 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-204 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
5-205 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
5-206 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
5-207 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 0 CH
5-208 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
5-209 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
5-210 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
5-211 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 0 CH
5-212 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
5-213 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
5-214 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
5-215 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
5-216 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
5-217 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
5-218 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
5-219 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
5-220 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
5-221 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
5-222 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
5-223 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
170 • 9 9 99 ♦ · · · 9 9 9 9 9 9 9 999999 9 • 9 9 # •999 9 ·« 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 • 9 ·· 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 • 9 9 9 9 9
5-224 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
5-225 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
5-226 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
5-227 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
5-228 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
5-229 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
5-230 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
5-231 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
5-232 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
5-233 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
5-234 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
5-235 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
5-236 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-237 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-238 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-239 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-240 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-241 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-242 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-243 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-244 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-245 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-246 Η 4-NHCONp (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-247 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
171 ·· « • · ♦ • · · • 9999 · * · • ·· · · ·♦ ·<*»· • · · • · · · · • · f • · · ·· ·♦· ·« ·· * « · ♦ • · · · • · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 ··
5-248 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-249 Η 4-NHCOcHx-Ph H- Me -CH2- 0 0 CH
5-250 Η 4-NHCOPyr (3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-251 Η 4-NHCOPyr (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-252 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
5-253 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
Číslo sloučeniny R2 4 R RS R6 -A- B D E
6-1 H 4-F-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-2 H 4-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-3 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-4 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-5 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-6 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-7 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-8 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
6-9 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-10 H 4-OH-Ph H Et -CH2- O o CH
6-11 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
6-12 H 3-CF3-Ph H Me -CH2- 0 o CH
6-13 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- 0 o CH
6-14 H 4-MeS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-15 H 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-16 H 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-17 H 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 o CH
6-18 H 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-19 H 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-20 H 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
173 ·· · toto • toto e to • · · ·· • toto·· to to · • · to · ···· to »· • to to · • • · · • • ··· ·· ·· • *· · • ·· to * « to· · • ·· · • to ··
6-21 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-22 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-23 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-24 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-25 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-26 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-27 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-28 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CK,- 0 s CH
6-29 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
6-30 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-31 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -Cl·^- 0 0 CH
6-32 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-33 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
6-34 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
6-35 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-36 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-37 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
6-38 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-39 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-40 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
6-41 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-42 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
6-43 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
6-44 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-45 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-46 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-47 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
174 ·· · 99 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9999 99 9 • <* 9 9 9999 9 99 • · · · 4 • 9 9 9 9 999 ·* • « 9 9 • · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
6-48 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-49 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-50 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-51 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-52 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-53 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-54 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-55 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH,),- 0 0 CH
6-56 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-57 Η 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-58 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-59 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
6-60 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-61 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
6-62 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-63 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
6-64 Η 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph 6-MeO Me -CH2- 0 0 CH
6-65 3-C1 2-C1-4-OH-3.5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-66 2-MeO 2-Cl-4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-67 Η 4-Cl-3-OH-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
175 ·· Φ • « Φ • Φ · 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 Φ» φφφφ φ Φ · • φφφφ • φ φ • · φ ·· φφφ 99 φφ φ φφφ • φ φ φ • 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99
6-68 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-69 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H' Me -CH2- 0 0 CH
6-70 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-71 Η 3-Cl-4-Pyrd (D-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-72 Η 3-OH-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-73 Η 3-Cl-6-Me-4- Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-74 Η 2-Me-4-Mor (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-75 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-76 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-77 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-78 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- ο 0 CH
6-79 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-80 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-81 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-82 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-83 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-84 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-85 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-86 Η 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
6-87 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-88 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
176 a
aaaa ·· aaaa a a a • aaaa a a a a • a a *· aaa ·· aa a a a a a a a a • · a a • · a a aa aa
6-89 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-90 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -(CH^- S 0 CH
6-91 H 4-OH-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-92 H 4-OH-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-93 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-94 H 4-OH-3.5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
6-95 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-96 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
6-97 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 o CH
6-98 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-99 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
6-100 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H sBu -CH2- 0 0 CH
6-101 H 4-OH-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- o 0 CH
6-102 H 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-103 H 3-tBu-4-OH- H Me -CH2- 0 0 CH
5-Me-Ph
177 ·· ··»· ·· »· • · · * »·
6-104 Η 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-105 Η 4-ΟΗ-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-106 Η 4-ΟΗ-3,5- diiPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-107 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-108 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
6-109 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-110 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- S s CH
6-111 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
6-112 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
6-113 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-114 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et CH2_ 0 s CH
6-115 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 s CH
6-116 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CH2- 0 s CH
6-117 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-118 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
178
·♦· ··
6-119 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -ch2- 0 s CH
6-120 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(ch2)2- 0 0 CH
6-121 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-122 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -ch2- 0 0 CH
6-123 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -ch2- 0 s CH
6-124 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η iPr -ch2- o 0 CH
6-125 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -ch2- 0 0 CH
6-126 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -ch2- 0 0 CH
6-127 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 6-C1 Me -ch2- 0 0 CH
6-128 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
6-129 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
6-130 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
6-131 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
6-132 Η 4-ΟΗ-3,5- diMeO-Ph Η Me -CHj- 0 0 CH
6-133 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Me -CHj- 0 0 CH
6-134 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph Η Me -ch2- 0 0 CH
179 4 4 4 444444 • · · 4 4 4 4 4 4 · · · · · • · • · • * • 4 • · 4 « 4 4 4 · 4 · 4 4 4 4 4 ·
• ······ * • 4 4 4 • · · 4 4 4 4 • · • 4 · *
6-135 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-136 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
6-137 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-138 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
6-139 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-140 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- o 0 CH
6-141 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
6-142 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
6-143 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
6-144 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
6-145 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-146 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-147 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-148 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
6-149 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-150 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
6-151 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
• · • · · · • · ··· ·«· · · · ♦
6-152 6-153 Η Η Pyr(2) Pyr(2) 180 H H • · · · · • ······ · • · · · • · · · · · · Me -(CH2)2- Me -(CH2)3- • · · • • • · · 0 0 « · · « • · · · · • · · ·
• · 0 0 • · CH CH
6-154 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
6-155 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
6-156 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
6-157 Η Pyr(2) 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
6-158 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-159 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-160 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-161 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
6-162 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-163 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-164 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
6-165 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 6-MeO Et -(CH2)4- s s CH
6-166 . Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 o CH
6-167 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
6-168 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
6-169 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-170 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
6-171 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
6-172 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
6-173 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
6-174 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
6-175 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
6-176 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
6-177 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
6-178 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
6-179 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
« · • · · ······ ·· • · · ··· · · · · • · * · · · · · · · · ·
181 • ······ · • · · · • · · · · · · • 9 9 9·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
6-180 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
6-181 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
6-182 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
6-183 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
6-184 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
6-185 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
6-186 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
6-187 Η Pyr(4) H Et -CH2- o 0 CH
6-188 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
6-189 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
6-190 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
6-191 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
6-192 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
6-193 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
6-194 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CHj- 0 s CH
6-195 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
6-196 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
6-197 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-198 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-199 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-200 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-201 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-202 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-203 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-204 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · • ·
182
6-205 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-206 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-207 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-208 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-209 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-210 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-211 Η 4-NHCOPyr (3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-212 Η 4-NHCOPyr (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-213 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
6-214 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• · · · • ·
183 • · · · · • · · · • · · · ···· • ······ · • « · « •··· · ·· ··· • · • · ♦ · • · · · ♦ · · · • · · · ·· ··
Tabulka 7
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
7-1 H 4-F-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-2 H 4-Cl-Ph H Me -ch2- o 0 CH
7-3 H 2-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-4 H 2-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
7-5 H 2-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
7-6 H 2-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
7-7 H 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-8 H 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
7-9 H 3-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
7-10 H 3-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
7-11 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
7-12 H 4-OH-Ph H Me -ch2- o o N
7-13 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
7-14 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-15 H 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
7-16 H 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
7-17 H 4-OH-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
7-18 H 3-CF3-Ph H Me -ch2- 0 0 CH,
7-19 H 4-iPrO-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
184
7-20 Η 4-MeS-Ph H
7-21 Η 2-NH2-Ph H
7-22 Η 3-NH2-Ph H
7-23 Η 4-NH2-Ph H
7-24 Η 4-NHMe-Ph H
7-25 Η 4-N(Me)2-Ph H
7-26 Η 4-N(Me)2-Ph H
7-27 Η 4-Ph-Ph H
7-28 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph H
7-29 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph H
7-30 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H
7-31 Η 4-PhS-Ph H
7-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H
7-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H
7-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H
7-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H
7-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H
7-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H
7-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H
7-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H
7-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H
7-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H
7-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H
7-43 Η 4-Pyrd(l)-Ph H
7-44 Η 2-Pip(l)-Ph H
7-45 Η 2-Pip(l)-Ph H
7-46 Η 3-Pip(l)-Ph H
4 4 · · ·
44 « 4 4 4 4 4« • 4444 4 4 4 • 4· 4 · Me -CH2- Me -CH2- Me -CH2- 4 4 444· 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 · 4 4 4 4· 4 4· 0 0 0 •4 44 4 #4 · 4 4 4 · • · 4 4 4
• • 4 0 0 0 • · · 4 4 CH CH CH
Me -CH,- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Et -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 s CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 s CH
Me -(CH2)2- 0 0 CH
Et -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 0 N
Me -CH2- 0 s CH
Me -(CH2)3- 0 0 CH
Et -CH2- 0 0 CH
Et -CH2- 0 s CH
Me -CH2- 0 0 CH
Me -CH2- 0 s CH
Me -CH2- 0 0 CH
185 • 9 9 99 9 9 9 9 9 • 9 « *9 9 999999 · 9 9 9 9 9999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9
7-47 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
7-49 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-50 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-54 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-55 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-56 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
7-57 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
7-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-62 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-63 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-64 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-66 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-70 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-71 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-72 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-73 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
186 • · · · 0 0 • * 000 0 · • · · • · » • · · · · • · · · 0 • · · · • · · 0
7-76 Η 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-77 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-78 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-79 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-80 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-81 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-82 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- o 0 CH
7-83 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-84 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CHj- 0 s CH
7-85 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
7-86 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph 5-MeO Me -CH2- 0 0 CH
7-87 3-C1 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-88 2-MeO 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-89 Η 3-C1-5-OH- 2,6-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-90 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-91 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
** ··♦· «· • * · « ·
187 • ·
7-92 Η 3,5-diCl-4- H Me -CH2- 0 0 CH
7-93 Η NH2-Ph 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-94 Η 3-Cl-4-Pyrd H Me -CH2- 0 0 CH
7-95 Η (l)-Ph 3-OH-4-Pyrd H Me -CH2- 0 0 CH
7-96 Η (l)-Ph 3-Cl-6-Me-4- H Me -CH2- 0 0 CH
7-97 Η Pyrd(l)-Ph 2-Me-4-Mor H Me -CH2- 0 0 CH
7-98 Η (4)-Ph 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-99 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-100 Η 2-OH-3,4- H Me -CH2- 0 0 CH
7-101 Η diMe-Ph 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 o CH
7-102 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-103 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-104 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-105 Η 3-OH-2,4- H Me -CH2- 0 0 CH
7-106 Η diMe-Ph 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-107 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-108 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-109 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-110 Η 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
7-111 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-112 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• «
188 “ W » • aaaa · • a • aa · · • · » · · • a a • · a a a aaa * * a i • a a a • · a i ·· aa
7-113 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
7-114 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
7-115 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- s 0 CH
7-116 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
7-117 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
7-118 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
7-119 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
7-120 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
7-121 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- s 0 CH
7-122 Η 4-ΟΗ-3.5- diMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-123 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
7-124 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
7-125 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η sBu -αφ 0 0 CH
7-126 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
7-127 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
φφ · 99 999 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 ··· · Φ Φ ·
9 9 Φ Φ 9 9 9 · · Φ φ 9 · φ Φ Φ· ΦΦΦΦΦ
189 ΦΦΦΦ φ φφ • Φ Φ φ Φ φ ·
7-128 Η 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-129 Η 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-130 Η 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-131 Η 4-OH-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-132 Η 4-QH-3,5- diiPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-133 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-134 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-135 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-136 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
7-137 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-138 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
7-139 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
7-140 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-141 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-142 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
190
ΦΦ · • φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φφ φφφ · φ φ φ φ φφφφ φ φ φ • φ φ φ φ · · · φφ φφ φ φ φ φ • φ · · φ φ φ · φ φ φ φ · φ φ φ φ
7-143 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 s CH
7-144 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Η -CH2- 0 s CH
7-145 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
7-146 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
7-147 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
7-148 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-149 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-150 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
7-151 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH^ 0 s CH
7-152 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η iPr -CH2- 0 0 CH
7-153 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
7-154 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
7-155 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
7-156 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
7-157 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- Η Me -CH2- 0 0 CH
triMe-Ph
191 99 9 99 9999 • · 9 9 9 9 • 9 * 9 9 ··· 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 9
• ······ 9 9 9 9 9 9999 9 99 9 ♦ 9 9 99
7-158 2-MeO 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-159 H 4-OH-2,3,6- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-160 H 4-OH-2,3,5,6- tetraMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-161 H 4-OH-3,5- diMeO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-162 H 3-NH2-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-163 H 4-NH2-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-164 H 4-NH2-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-165 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
7-166 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-167 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
7-168 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-169 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-170 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
7-171 H 4-NH2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
7-172 H 4^-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
7-173 H 4-NH2-3,5- H Ph -CEL,- 0 0 CH
diMe-Ph
192 ·
• 9 9
9 9
4444 9
9
9999 9
9 9
9 9 99
9 4 • 4 4
444
44
4« 4
4 4 9
9 9 9
4 4 4
44
7-174 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
7-175 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-176 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-177 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-178 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-179 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
7-180 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-181 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
7-182 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
7-183 Η Pyr(2) H Me -(CH,),- 0 0 CH
7-184 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-185 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
7-186 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
7-187 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 0 CH
7-188 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
7-189 Η Pyr(2) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
7-190 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-191 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-192 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-193 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-194 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-195 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-196 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
193 ·· · »« aaa · a • · a a a • aaaa · a a • aaa ··«· a ·· aa·· a a a a • a aaa ♦ a aa a a a · • a a a a a aaa a a a a aa aa
7-197 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-198 Η 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
7-199 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 5-MeO Et -(CH2)4- s s CH
7-200 Η Pyr(3) H Me -CHy 0 0 CH
7-201 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
7-202 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
7-203 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-204 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-205 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
7-206 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
7-207 Η Pyr(3) H tBu -CH2- 0 0 CH
7-208 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
7-209 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
7-210 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
7-211 Η Pyr(3) H Bz -CH2- 0 0 CH
7-212 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 o CH
7-213 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
7-214 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 o CH
7-215 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
7-216 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
7-217 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
7-218 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
7-219 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
7-220 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
7-221 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
194 • · · ·· ···« « · · · ♦ · • · · · * ·*· ·· « · • « • · · • · ·· ·· • * • · • * • · • ·
• ···· · · · • · · · • · · · · · · • •
7-222 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
7-223 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
7-224 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
7-225 Η Pyr(4) H Et -CK,- 0 0 CH
7-226 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
7-227 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
7-228 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
7-229 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
7-230 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
7-231 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
7-232 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
7-233 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
7-234 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
7-235 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
7-236 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-237 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- o 0 CH
7-238 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-239 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-240 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-241 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-242 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-243 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-244 Η 4-NHCO(2,4- diF-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-245 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-246 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
195 • to · • ·· • · · • toto·· • « • *· · >
to ·<· • · « toto ·· ·· • to · • to · ·· »· ···· to · · ·· « ·· · ·· « • · ·· ··
7-247 H 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-248 H 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-249 H 4-NHCOcHx-Ph H Me -CFL,- 0 0 CH
7-250 H 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-251 H 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-252 H 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
7-253 H 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
196 ·· · *· ···» · ·· • » · · · · · 4 * 9
9 9 9 9 9 99 · 9 9 9
9999999 9 999 · » ·
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 9 99 99 9 9
Tabulka 8
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
8-1 H 4-F-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-2 H 4-Cl-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
8-3 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-4 H 2-OH-Ph H Me -CH2- 0 S CH
8-5 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-6 H 3-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-7 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-8 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
8-9 H 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-10 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
8-11 H 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
8-12 H 3-CF3-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-13 H 4-iPrO-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-14 H 4-MeS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-15 H 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-16 H 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-17 H 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-18 H 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
0« 0 0» ·#·· 00 00 0*0 * 0 * 000« 0 0 0 0 · 00* * 0 0 0 * »000 »· 0 *00 00 0
0 00 *0000
197 *00* 0 00 000 *0 0*
8-19 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-20 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
8-21 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-22 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-23 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-24 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-25 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-26 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-27 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-28 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-29 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
8-30 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 ó CH
8-31 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-32 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-33 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
8-34. Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-35 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-36 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-37 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(CH2)3- s 0 CH
8-38 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-39 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-40 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
8-41 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
8-42 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 o CH
8-43 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
8-44 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-45 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
198
Φ* · Φ· ΦΦΦ· φφ φφ • · · φ φ · ΦΦΦ· • · · φ · ΦΦΦ · φ φ φ • φφφφ « · · · · · φ · · • · * φ · · · · · • ΦΦΦ φ φφ ΦΦΦ φφ φφ
8-46 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH^- 0 0 CH
8-47 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-48 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
8-49 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
8-50 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
8-51 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-52 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH,- 0 s CH
8-53 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-54 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-55 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
8-56 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
8-57 Η 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-58 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-59 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
8-60 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-61 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
8-62 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
8-63 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
8-64 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph 6-MeO Me -CEL,- 0 0 CH
8-65 3-C1 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-66 2-MeO 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
·· · ·· ··
199 • · · • · · · · • · • · · · · • · · · · • · · • · • · · · · • • · · • · • • · • · • · • · ·
8-67 Η 4-C1-3-OH- H Me -CH2- 0 0 CH
2,5-diMe-Ph
8-68 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-69 Η 3,5-diCI-4- H Me -CH2- 0 0 CH
NH2-Ph
8-70 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-71 Η 3-Cl-4-Pyrd H Me -CHj- 0 0 CH
(l)-Ph
8-72 Η 3-OH-4-Pyrd H Me -CH2- 0 0 CH
(l)-Ph
8-73 Η 3-Cl-6-Me-4- H Me -CH2- 0 0 CH
Pyrd(l)-Ph
8-74 Η 2-Me-4-Mor H Me -CH2- 0 0 CH
(4)-Ph
8-75 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-76 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-77 Η 2-ΟΗ-3Λ H Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph
8-78 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-79 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-80 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-81 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-82 Η 3-OH-2,4- H Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph
8-83 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-84 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-85 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
8-86 Η 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
8-87 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• 4 • · ·· · · · ··· • · · · 4 · 4 4 4 · ·
200 • · · · · · · • · · • · 4 ·
8-88 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
8-89 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -CHj- 0 s CH
8-90 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Me -(CH2)3- s 0 CH
8-91 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
8-92 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
8-93 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
8-94 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
8-95 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
8-96 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Me -CH2- s 0 CH
8-97 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph . Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
8-98 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
8-99 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
8-100 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η sBu -CH2- 0 0 CH
8-101 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
8-102 Η 3,5-diEt- 4-OH-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
• · · • · · · · • · · · • · ·
201 • · · · · · · • « ·
8-103 H 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0
8-104 H 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CH2- 0 s
8-105 H 4-OH-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0
8-106 H 4-OH-3,5- diiPr-Ph H Me -CH,- 0 0
8-107 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0
8-108 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0
8-109 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s
8-110 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s s
8-111 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s
8-112 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s
8-113 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0
8-114 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- o s
8-115 H 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 s
8-116 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CH2- 0 s
8-117 H 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0
CH
CH
CH
CH
CH
N
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH • ·
202 • · · • · · • · · • · · · · · • · • · · · · • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · • · · · · • • • · • • · · · • · • · • · • · • · · ·
8-118 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
8-119 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
8-120 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
8-121 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH^- 0 0 CH
8-122 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
8-123 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
8-124 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η iPr -CH2- 0 0 CH
8-125 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
8-126 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
8-127 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
8-128 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
8-129 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
8-130 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
8-131 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph Η Me -CELj- 0 0 CH
8-132 Η 4-ΟΗ-3,5- diMeO-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
» · · · · « · • · · ·
203 • · · · ·
8-133 Η 3-NH2-4-Me-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-134 Η 4-ΝΗ2-2,3- diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-135 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-136 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H H -ch2- 0 0 CH
8-137 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-138 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 N
8-139 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -ch2- 0 s CH
8-140 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -(ch2)2- 0 0 CH
8-141 Η 4-141^-3,5- diMe-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
8-142 Η 4-1^-3,5- diMe-Ph H Et -ch2- 0 s CH
8-143 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Ph -ch2- 0 0 CH
8-144 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Bz -ch2- 0 0 CH
8-145 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-146 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
8-147 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
• * · · • · · · • · · · • · · ·
204 • tt
8-148 Η 4-ΝΟ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
8-149 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
8-150 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
8-151 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
8-152 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
8-153 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
8-154 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
8-155 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
8-156 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
8-157 Η Pyr(2) 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
8-158 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
8-159 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
8-160 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH,- 0 ó CH
8-161 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
8-162 . Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
8-163 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
8-164 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
8-165 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 6-MeO Et -(CH2)4- s s CH
8-166 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
8-167 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
8-168 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
8-169 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
8-170 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
8-171 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
8-172 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
8-173 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
8-174 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
φ · φ·φ· · · ·· « · ♦ « » ··· • · · φ φφφφ · · ·
205 • · · φ Φ Φ ····*· · ♦ φ φ Φ • φ · φ · «» Φ Φ Φ • • Φ · · Φ • Φ Φ • Φ · · • · · Φ · · • · ·
8-175 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
8-176 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -αφ 0 0 CH
8-177 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
8-178 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
8-179 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 0 CH
8-180 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
8-181 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
8-182 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
8-183 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
8-184 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
8-185 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
8-186 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
8-187 Η Pyr(4) H Et -CELj- 0 0 CH
8-188 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
8-189 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
8-190 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
8-191 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
8-192 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
8-193 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
8-194 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
8-195 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
8-196 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
8-197 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-198 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-199 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-200 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-201 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
206 • · * • « ♦ • · · 9 99 9 9 • 9 99 9 9 9 9 · · · · • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 · · • 9 9 9 9 * · · • · · • · · · 4 • · · 9 9 · · «
8-202 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-203 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-204 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-205 Η 4-NHCO(2,4- diF-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-206 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-207 Η 4-NHCONp(I)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-208 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-209 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-210 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-211 Η 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-212 Η 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-213 Η 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
8-214 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
·
207 (1-9) • » · • · * 0 0 0 000 0 0000 • 000000 0
0 0 0 • 000 0 00 00«
0 0 · '
0 0 0
0 0 0
0· « 0
Tabulka 9
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
9-1 H 4-F-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-2 H 4-Cl-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-3 H 2-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-4 H 2-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-5 H 2-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
9-6 H 2-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
9-7 H 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-8 H 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-9 H 3-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
9-10 H 3-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
9-11 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-12 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 N
9-13 H 4-OH-Ph H Me -CH,- 0 s CH
9-14 H 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-15 H 4-OH-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
9-16 H 4-OH-Ph H Et -CH,- 0 s CH
9-17 H 4-OH-Ph H tBu -CH,- 0 0 CH
9-18 H 3-CF3-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
9-19 H 4-iPrO-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
9-20 H 4-MeS-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
ΦΦΦ· φ
φφφ • φ
208 φ φ · · « * * • φ · φ φ φ φ · φ φ · · ·
9-21 Η 2-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-22 Η 3-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-23 Η 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-24 Η 4-NHMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-25 Η 4-N(Me)2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-26 Η 4-N(Me)2-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-27 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-28 Η 4-(4-OH-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-29 Η 4-(4-OH-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-30 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-31 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-32 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 ó CH
9-33 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
9-34 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-35 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
9-36 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-37 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-38 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-39 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 N
9-40 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
9-41 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
9-42 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-43 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-44 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-45 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- ó s CH
9-46 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-47 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
209 • 4 4 * 4 · • 4 4 • 4444 · • 4 ··♦· · 4· «*· 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 •44 4 4 ·· 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4· 44
9-48 Η 3-Pip(l)-Ph H Et -(ch2)3- s 0 CH
9-49 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-50 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
9-51 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-52 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(ch2)2- 0 0 CH
9-53 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(ch2)3- 0 0 CH
9-54 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
9-55 Η 4-Pip(l)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
9-56 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -ch2- 0 0 CH
9-57 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -ch2- 0 0 CH
9-58 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-59 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-60 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-61 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(ch2)3- 0 0 CH
9-62 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-63 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-64 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(ch2)3- 0 0 CH
9-65 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
9-66 Η 4-Mor(4)-Ph H ' Me -ch2- 0 0 CH
9-67 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 N
9-68 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-69 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
9-70 Η 4-Mor(4)-Ph H Et -ch2- 0 s CH
9-71 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-72 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
9-73 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -ch2- 0 s CH
9-74 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
9-75 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
9-76 Η 4-NO2-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
210
9· 9 • 9 9
9 9 • 9999·
9
9 9 9 9
9999 • ·9 • 9 9 99 •9 9 •9 9
9 9 9 9
99 • 9 9 9
9 9 9 * 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9-77 Η 3-Cl-4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-78 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-79 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
9-80 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
9-81 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-82 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
9-83 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-84 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-85 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
9-86 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph 5-MeO Me -CHj- 0 0 CH
9-87 3-C1 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-88 2-MeO 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-89 Η 3-C1-5-OH- 2,6-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-90 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-91 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-92 Η 3,5-diCl- 4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
211 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • ♦··· * • 9 9 99 9 9 • · · · · · • · · • · · · · • * · • · · 99 9 99 • • • ♦ · • • • 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 99
9-93 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-94 Η 3-Cl-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CHj- 0 0 CH
9-95 Η 3-OH-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-96 Η 3-Cl-6-Me-4- Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-97 Η 2-Me-4-Mor (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-98 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-99 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-100 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-101 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-102 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-103 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- o 0 CH
9-104 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-105 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-106 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-107 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-108 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 s CH
9-109 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-110 Η 4-OH-3-Me-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
9-111 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-112 Η 4-OH-3-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-113 Η 4-OH-2,3-diMe-Ph H Me -CHy 0 0 CH
9-114 Η 4-OH-2,3- H Me -C^- 0 s CH
diMe-Ph *4 ···♦
212 • 4 ♦ · *·· · · 44 • ··· 4 4 4 4 4 4 4 4
9-115 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph H Me -(CH^- s 0 CH
9-116 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-117 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-118 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-119 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
9-120 Η 4-ΟΗ-3.5- diMe-Ph H Me -Cřfy- 0 s CH
9-121 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
9-122 Η 4-ΟΗ-3.5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-123 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-124 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-125 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H sBu -CH2- 0 0 CH
9-126 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
9-127 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
9-128 Η 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-129 Η 3-tBu-4-OH- H Me -CH2- 0 0 CH
5-Me-Ph
213 • 4 · • 4 ♦ • · · • 4··· » 4 4 444 4 4 *» 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 44 4*4 4 4 4 4 * 4 4 * 4 4 4 4 4 • · « 4 4 4 4 4 · 4 44
9-130 Η 3-tBu-4-OH- 5-Me-Ph H Me -CHj- 0 s CH
9-131 Η 4-ΟΗ-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-132 Η 4-ΟΗ-3,5- diiPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-133 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-134 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 N
9-135 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
9-136 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
9-137 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-138 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
9-139 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
9-140 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
9-141 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
9-142 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
9-143 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 s CH
9-144 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CH2- 0 s CH
«4 *
214 «4 * • 4 · • · 4 • * · · · 4 • 4 44·· 4 <4 «444 • 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 • · 4 4« 4 · » 44 4» 4 4 4 • 4 4 • · 4 4 4 4 4 ♦ 4
9-145 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
9-146 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 N
9-147 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 s CH
9-148 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-149 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
9-150 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
9-151 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
9-152 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η iPr -CH2- 0 0 CH
9-153 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η tBu -CH2- 0 0 CH
9-154 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
9-155 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
9-156 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
9-157 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
9-158 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
9-159 Η 4-ΟΗ-2,3,6- Η Me -CH2- 0 0 CH
triMe-Ph
215
9-160 H 4-OH-2,3,5,6- H
9-161 H tetraMe-Ph 4-OH-3,5- H
9-162 H diMeO-Ph 3-NH2-4-Me-Ph H
9-163 H 4-NH2-2,3- H
9-164 H diMe-Ph 4-NH2-2,6- H
9-165 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-166 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-167 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-168 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-169 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-170 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-171 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-172 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-173 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
9-174 H diMe-Ph 4-NH2-3,5- H
diMe-Ph
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
H -CH2- O O CH
Me -CH2- O O CH
Me -CH2- O O N
Me -CH2- O S CH
Me -(CH2)2- O O CH
Et -CH2- O O CH
Et -CH2- O S CH tBu -CH2- O O CH
Ph -CH2- O O CH
Bz -CH2- O O CH
216 ·· · • · · • · · • ···· · • · ···· » • · · · · · • · · • * · · · • · · • · · »♦ · · · • · · · • · · ·
• • · • • · • · · • · · • · · • ·
9-175 Η 4-ΝΗ2-3,5- diEt-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-176 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-177 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-178 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-179 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
9-180 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
9-181 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
9-182 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
9-183 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-184 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
9-185 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
9-186 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
9-187 Η Pyr(2) H tBu -CH2- 0 0 CH
9-188 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
9-189 Η Pyr(2) 5-C1 Me -CH2- 0 0 CH
9-190 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
9-191 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
9-192 Η 6-Me-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
9-193 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
9-194 Η 3-NH,-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
9-195 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 o CH
9-196 Η 3-NO,-Pyr(2) H Me -CHj- 0 0 CH
9-197 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
9-198 Η 5-NH2-6-Cl- H Me -CH,- 0 0 CH
Pyr(2) • a • · · • a a
217 • · · · · •··· a «a aaa a a a a a a a a
9-199 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 5-MeO Et -(CH,),- S s CH
9-200 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
9-201 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
9-202 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
9-203 Η Pyr(3) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-204 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
9-205 Η Pyr(3) H Et -CHj- 0 0 CH
9-206 Η Pyr(3) H Et -CHy 0 s CH
9-207 Η Pyr(3) H tBu -CEL,- 0 0 CH
9-208 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
9-209 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 0 CH
9-210 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
9-211 Η Pyr(3) H Bz -CHj- 0 ó CH
9-212 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 o CH
9-213 Η 5-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
9-214 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CHj- 0 o CH
9-215 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
9-216 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
9-217 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
9-218 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
9-219 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
9-220 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
9-221 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
9-222 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
9-223 Η Pyr(4) H Me -CH2- s s CH
9-224 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
9-225 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
218
9-226 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
9-227 Η Pyr(4) H tBu -CH2- 0 0 CH
9-228 Η Pyr(4) H Ph -CKL,- 0 0 CH
9-229 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
9-230 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
9-231 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
9-232 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
9-233 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
9-234 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
9-235 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
9-236 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-237 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-238 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-239 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-240 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-241 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-242 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-243 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-244 Η 4-NHCO(2,4-diF- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-245 Η 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-246 Η 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-247 Η 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-248 Η 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-249 Η 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
9-250 Η 4-NHCOPyr H Me -CH2- 0 0 CH
(3)-Ph • · * • · · · • · · · • * · ·
219
9-251 Η 4-NHCOPyr (4)-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
9-252 Η 4-NHHx-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
9-253 Η 4-NH(Ac)Hx-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
0· 0 · · 0
I · · » 0 · · ·
220 (1-10) ·
• · * • · · • · · · · • · • · 0 · 0
0 0 » 0 0 ,
0 ·0
Tabulka 10
Číslo sloučeniny R2 R4 R5 R6 -A- B D E
10-1 H 4-F-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-2 H 4-Cl-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-3 H 2-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-4 H 2-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
10-5 H 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-6 H 3-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
10-7 H 4-OH-Ph H Me -CH,- O 0 CH
10-8 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 0 N
10-9 H 4-OH-Ph H Me -ch2- 0 s CH
10-10 H 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 0 CH
10-11 H 4-OH-Ph H Et -ch2- 0 s CH
10-12 H 3-CF3-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-13 H 4-iPrO-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-14 H 4-MeS-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-15 H 2-ΝΗ,-ΡΗ H Me -ch2- 0 0 CH
10-16 H 3-NH,-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-17 H 4-NH,-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-18 H 4-NHMe-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-19 H 4-N(Me),-Ph H Me -ch2- 0 0 CH
10-20 H 4-N(Me),-Ph H Et -CH,- 0 0 CH
« A · A • · · • · · A · « · · I ···· · · · · · β • ♦ · A »
221 A · A A A A A A A A· A · A A A A A A A »·
10-21 Η 4-Ph-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-22 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-23 Η 4-(4-ΟΗ-3,5- ditBu-Ph)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-24 Η 4-(4-OH-Bz)Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-25 Η 4-PhS-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-26 Η 2-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-27 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH,- 0 0 CH
10-28 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-29 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
10-30 Η 3-Pyrd(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-31 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-32 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-33 Η 4-Pyrd(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-34 Η 2-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-35 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-36 Η 3-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-37 Η 3-Pip(l)-Ph H Eí -(CH2)3- s 0 CH
10-38 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-39 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-40 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)2- 0 0 CH
10-41 Η 4-Pip(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-42 Η 4-Pip(l)-Ph H tBu -CH2- 0 0 CH
10-43 Η 4-Pip(l)-Ph 4-C1 Me -CH2- 0 0 CH
10-44 2-MeO 4-Pip(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-45 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-46 Η 2-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-47 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
• * · · • · ♦ · · · ··« · • · « · « · · * · · • · · • · ·
222
10-48 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-49 Η 3-Mor(4)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-50 Η 3-Mor(4)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-51 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-52 Η 4-Mor(4)-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-53 Η 4-TioMor(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-54 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-55 Η 4-Pipra(l)-Ph H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-56 Η 4-Pipra(l)-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-57 Η 4-NO2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-58 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-59 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
10-60 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-61 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -(CH2)4- 0 0 CH
10-62 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-63 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
10-64 Η 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph 6-MeO Me -CHj- 0 0 CH
10-65 3-C1 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-66 2-MeO 2-C1-4-OH- 3,5-diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-67 Η 4-C1-3-OH- 2,5-diMe-Ph H M -CH2- 0 0 CH
10-68 Η 3-Cl-4-NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
223 • ··»» • · • * · · a » · · • · ·· ♦ · · v V · • « β a a • · · · • · · ·
10-69 Η 3,5-diCl-4- NH2-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-70 Η 4-NHMe-3-Cl-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-71 Η 3-Cl-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-72 Η 3-OH-4-Pyrd (l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-73 Η 3-Cl-6-Me-4- Pyrd(l)-Ph H Me -CH^ 0 0 CH
10-74 Η 2-Me-4-Mor (4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-75 Η 2-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-76 Η 2-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-77 Η 2-OH-3,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-78 Η 3-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-79 Η 3-OH-4-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-80 Η 3-OH-5-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-81 Η 3-OH-6-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-82 Η 3-OH-2,4- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-83 Η 4-OH-2-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-84 Η 4-OH-3-Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-85 Η 4-OH-3-Me-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-86 Η 4-OH-3-Me-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
10-87 Η 4-OH-2-tBu-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-88 Η 4-OH-2,3- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-89 Η 4-OH-2,3- H Me -CH2- 0 s CH
diMe-Ph • ·
9
224 • 9 « · · · · 9 9 99 9*9 • · · · • · 9 9
10-90 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph H Me -(CH2)3- s 0 CH
10-91 Η 4-ΟΗ-2,3- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-92 Η 4-ΟΗ-2,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-93 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-94 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
10-95 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- o s CH
10-96 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- s 0 CH
10-97 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Me -(CH2)2- 0 o CH
10-98 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-99 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
10-100 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H sBu -CH2- 0 0 CH
10-101 Η 4-ΟΗ-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
10-102 Η 3,5-diEt- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-103 Η 3-tBu-4-OH-5- Me-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-104 Η 3-tBu-4-OH-5- H Me -CH2- 0 s CH
Me-Ph « φ • · · · φ '# · · · • · * · · · · * • · φ · φ φ φ
225 • * « « · · · • * » » · * · . . « · » ·
10-105 Η 4-ΟΗ-3,5- diPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-106 Η 4-ΟΗ-3,5- diiPr-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-107 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-108 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CEL,- 0 0 N
10-109 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-110 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -CH2- s s CH
10-111 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)2- 0 s CH
10-112 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Me -(CH2)3- 0 s CH
10-113 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-114 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph H Et -CH2- 0 s CH
10-115 Η 3,5-ditBu- 4-OH-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 s CH
10-116 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H H -CH2- 0 s CH
10-117 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-118 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
10-119 Η 4-OH-2,3,5- triMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
• *
226
10-120 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me 0 0 CH
10-121 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-122 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 0 CH
10-123 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Et -CH2- 0 s CH
10-124 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η iPr -CH2- 0 0 CH
10-125 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Ph -CH2- 0 0 CH
10-126 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Bz -CH2- 0 0 CH
10-127 Η 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
10-128 2-C1 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
10-129 2-MeO 4-ΟΗ-2,3,5- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
10-130 Η 4-ΟΗ-2,3,6- triMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
10-131 Η 4-ΟΗ-2,3,5,6- tetraMe-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
10-132 Η 4-ΟΗ-3,5- diMeO-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
10-133 Η 3-NH2-4-Me-Ph Η Me -CH2- 0 0 CH
10-134 Η 4-ΝΗ2-2,3- Η Me -CH2- 0 0 CH
diMe-Ph « * · ·
227 ··> · ♦ » 9 9 9· » 9 9 91 9 ·· «♦· « · 9 9 9 ♦ »« « · « · <» · » · • 9 9 · · * * * « * ♦ • ♦ · 19 • * · « < · · fc
10-135 Η 4-ΝΗ2-2,6- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-136 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H H -CH2- 0 0 CH
10-137 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 o CH
10-138 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 N
10-139 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 s CH
10-140 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Me -(CH,),- 0 o CH
10-141 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 0 CH
10-142 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Et -CH2- 0 s CH
10-143 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Ph -CH2- 0 0 CH
10-144 Η 4-ΝΗ2-3,5- diMe-Ph H Bz -CH2- 0 0 CH
10-145 Η 4-NHMe-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-146 Η 4-NHAc-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-147 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-148 Η 4-NO2-3,5- diMe-Ph H Me -CH2- 0 š CH
10-149 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-150 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 N
10-151 Η Pyr(2) H Me -CH2- 0 s CH
228 «4 4 • 4 4 4 4· * 44 44 * • 4 ••44 4 44 444· 4 4 4 4 4 4 4 « • 4 4 • 4 · 4 4 « · 4 ·· 44 * « « • 4 4 * 4 4 4 • 4 4 * · 4 4
10-152 Η Pyr(2) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
10-153 Η Pyr(2) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-154 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 0 CH
10-155 Η Pyr(2) H Et -CH2- 0 s CH
10-156 Η Pyr(2) H Ph -CH2- 0 0 CH
10-157 Η Pyr(2) 6-C1 Me -CH2- 0 0 CH
10-158 Η 5-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-159 Η 6-Cl-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-160 Η 6-MeO-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-161 Η 3-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-162 Η 5-NH2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-163 Η 3-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-164 Η 5-NO2-Pyr(2) H Me -CH2- 0 0 CH
10-165 3-MeO 5-NH2-6-Cl- Pyr(2) 6-MeO Et -(CH2)4- s s CH
10-166 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
10-167 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 N
10-168 Η Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
10-169 Η Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-170 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 0 CH
10-171 Η Pyr(3) H Et -CH2- 0 s CH
10-172 Η Pyr(3) H Pn -(CH2)3- 0 0 CH
10-173 Η Pyr(3) H Ph -CHj- 0 0 CH
10-174 Η Pyr(3) H Ph -CH2- 0 s CH
10-175 2-C1 Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
10-176 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
10-177 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 s CH
10-178 Η 6-MeO-Pyr(3) H Me -(CH2)3- 0 0 CH
10-179 Η 6-iPrO-Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
229 ♦ 9 9 ♦ · 9 9 9» * 9··* 9 • 9 * ♦ » » • * 9 • 9 ··· • 9 · • 9 9 » · • 9 « 9 * 9 • « » • 9 9 9 • 9 • 9 • 9 • »
10-180 Η 6-MeO-5-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
10-181 Η 2-NO2-6-Me- Pyr(3) H Me -CH2- 0 0 CH
10-182 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
10-183 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 N
10-184 Η Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
10-185 Η Pyr(4) H Me -CH,- s s CH
10-186 Η Pyr(4) H Me -(CH2)2- 0 0 CH
10-187 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 0 CH
10-188 Η Pyr(4) H Et -CH2- 0 s CH
10-189 Η Pyr(4) H Ph -CH2- 0 0 CH
10-190 Η Pyr(4) H Bz -CH2- 0 s CH
10-191 3-C1 Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
10-192 Η 2-Me-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
10-193 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
10-194 Η 2,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 s CH
10-195 Η 3,6-diMe-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
10-196 Η 2-MeO-Pyr(4) H Me -CH2- 0 0 CH
10-197 Η 4-Imid(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-198 Η 4-Tz-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-199 Η 4-Ada(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-200 Η 4-CN-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-201 Η 4-Bz-3-OH-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-202 Η pentaF-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-203 Η 4-NHCOPh-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-204 Η 4-NHCO(3-Cl- Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
230
10-205 H 4-NHCO(2,4- diF-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-206 H 4-NHCO(4-OH- 3,5-ditBu-Ph)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-207 H 4-NHCONp(l)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-208 H 4-NHCO(3-Cl- Bz)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-209 H 4-NHCOcPn-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-210 H 4-NHCOcHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-211 H 4-NHCOPyr(3)-Ph H Me -CH2- O 0 CH
10-212 H 4-NHCOPyr(4)-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-213 H 4-NHHx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
10-214 H 4-NH(Ac)Hx-Ph H Me -CH2- 0 0 CH
Příklady preferovaných sloučenin ve výše uvedených Tabulkách 1 až 10 zahrnují;
Čísla sloučeniny
1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-8, 1-10, Ml,
1-13, 1-18, 1-25, 1-41, 1-42, 1-43, 1-48,
1-51, 1-60, 1-68, 1-69, 1-70, 1-71, 1-72,
1-77, 1-80, 1-86, 1-89, 1-90, 1-94, 1-97,
1-104, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132,
1-133, 1-134, 1-135, 1-136, 1-137, 1-141, 1-142,
1-143, 1-144, 1-148, 1-149, 1-150, 1-153, 1-154,
1-155, 1-156, 1-157, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162,
1-163, 1-164, 1-165, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171,
1-172, 1-175, 1-181, 1-182, 1-184, 1-185, 1-186,
1-191, 1-193, 1-195, 1-199, 1-200, 1-201, 1-206,
1-208, 1-213, 1-214, 1-215, 1-216, 1-221, 1-223,
*· ·*·· * 9 * * * » · * * · « • ·.
* • · · • * ♦ • » · • ♦ * · · • ♦ • · · · ·
231
1-230, 1-236, 1-241, 1-242, 1-243, 1-244, 1-245,
1-246, 1-248, 1-249, 1-250, 1-251, 1-253, 1-256,
1-257, 1-258, 1-259, 1-260, 1-264, 1-267, 1-269,
1-282, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287, 1-288, 1-289,
1-290, 1-292, 1-293, 1-294, 1-295, 1-296, 1-297,
1-298, 1-299, 1-300, 1-302, 1-303, 1-304, 1-305,
1-307, 1-309, 1-312, 1-325, 1-329, 1-330, 1-331,
1-332, 1-333, 1-335, 1-339, 1-342, 1-344, 1-351,
1-354, 1-357, 1-358, 1-359, 1-362, 1-363, 1-366,
1-367, 1-368, 1-369, 1-370, 1-371, 1-375, 1-378,
1-408, 1-421, 1-429, 1-430, 1-433, 1-438, 1-439,
1-440, 1-441, 1-442, 1-447, 1-458, 1-463, 1-465,
1-468, 1-469, 1-470, 1-476, 1-481, 1-482, 1-483,
1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-497, 1-499, 1-501,
1-502, 1-503, 1-504, 1-506, 1-507, 1-508, 1-513,
1-514, 1-515, 1-519, 1-520, 1-521, 1-522, 1-523,
1-528, 1-538, 1-540, 1-541, 1-543, 1-544, 1-560,
1-561, 1-565, 1-566, 1-567, 1-569, 1-572, 1-574,
1-575, 1-577, 1-578, 1-579, 1-590, 1-592, 1-593,
1-594, 1-595, 1-597, 1-598, 1-599, 1-600, 1-601,
1-602, 1-603, 1-607, 1-608, 1-609, 1-610, 1-613,
1-624, 1-627, 1-631, 1-633, 1-634, 1-635, 1-636,
1-637, 1-638, 1-639, 1-640, 1-641, 1-642, 1-643,
1-644, 1-645, 1-646, 1-647, 1-650, 1-651, 1-652,
1-653, 1-660, 1-661, 1-666, 1-668, 1-669, 1-670,
1-671, 1-690, 1-692, 1-693, 1-696, 1-697, 1-698,
1-705, 1-706, 1-707, 1-708, 1-710, 1-711, 1-713,
1-715, 1-722, 1-723, 1-724, 1-727, 1-728, 1-729,
232
1-738, 1-739, 1-740, 1-741, 1-742, 1-743, 1-747,
1-748, 1-749, 1-757, 1-758, 1-759, 1-764, 1-765,
1-767, 1-773, 1-777, 1-779, 1-786, 1-796, 1-800,
1-808, 1-809, 1-812, 1-814, 1-820, 1-821, 1-822,
1-823, 1-824, 1-829, 1-830, 1-831, 1-832, 1-839,
1-840, 1-841, 1-846, 1-859, 1-877, 1-878, 1-879,
1-881, 1-883, 1-888, 1-895, 1-897, 1-907, 1-909,
1-910, 1-911, 1-912, 1-913, 1-916, 1-917, 1-920,
1-922, 1-925, 1-926, 1-927, 1-930, 1-932, 1-937,
1-938, 1-939, 1-940, 1-941, 1-946, 1-948, 1-954,
1-956, 1-957, 1-958, 1-979, 1-984, 1-988, 1-989,
1-994, 1-998, 1-1001, 1-1006, 1-1010, 1-1018, 1-1019,
1-1020, 1-1021, 1-1026, 1-1028, 1-1030, 1-1110, 1-1111,
1-1112, 1-1115, 1-1126, 1-1127, 1-1128, 1-1154, 1-1182,
1-1183, 1-1184, 1-1185, 1-1210, 1-1211, 1-1212, 1-1213,
1-1230, 1-1234, 1-1235, 1-1236, 1-1237, 1-1242, 1-1248,
1-1249, 1-1256, 1-1263, 1-1264, 1-1265, 1-1269, 1-1270,
1-1271, 1-1277, 1-1285, 1-1286, 1-1287, 1-1292, 1-1293,
1-1294, 1-1298, 1-1299, 1-1305, 1-1306, 1-1307, 1-1311,
1-1312, 1-1313, 1-1318, 1-1319, 1-1320, 1-1327, 2-18,
2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-55, 2-56, 2-57,
2-58, 2-59, 2-60, 2-76, 2-77, 2-78, 2-81,
2-83, 2-86, 2-87, 2-88, 2-94, 2-95, 2-96,
2-99, 2-105, 2-115, 2-116, 2-117, 2-119, 2-121,
2-122, 2-123, 2-127, 2-134, 2-135, 2-153, 2-154,
2-155, 2-173, 2-185, 2-186, 2-187, 2-205, 2-206,
2-218, 2-219, 2-229, 2-230, 2-231, 2-232, 2-233,
2-234, 2-262, 2-263, 2-264, 2-265, 2-266, 2-267,
233
2-270, 2-286,
2-300, 2-325,
2-341, 2-342,
2-385, 2-406,
2-534, 2-541,
2-553, 3-1,
3-19, 3-20,
3-56, 3-57,
3-78, 3-81,
3-95, 3-96,
3-117, 3-119,
3-142, 3-148,
3-184, 3-188,
3-229, 3-230,
3-248, 3-250,
3-272, 3-275,
3-306, 3-326,
3-341, 3-342,
3-380, 3-381,
3-430, 3-431,
3-531, 3-532,
3-547, 3-552,
4-32, 4-38,
4-63, 4-66,
4-121, 4-131,
4-146, 4-147,
4-181, 4-182,
4-243, 4-245,
2-292, 2-296,
2-326, 2-334,
2-378, 2-379,
2-430, 2-431,
2-545, 2-547,
3-2, 3-3,
3-21, 3-22,
3-58, 3-59,
3-83, 3-86,
3-105, 3-106,
3-120, 3-127,
3-149, 3-153,
3-189, 3-205,
3-231, 3-232,
3-263, 3-264,
3-276, 3-296,
3-334, 3-335,
3-344, 3-349,
3-383, 3-385,
3-432, 3-433,
3-534, 3-540,
3-553, 4-11,
4-44, 4-49,
4-87, 4-90,
4-132, 4-133,
4-159, 4-166,
4-200, 4-201,
4-247, 4-252,
ΦΦ · • φ φ • φ φ • φφφφ · φ φ • * ♦ · ·
2-297, 2-298,
2-335, 2-339,
2-380, 2-381,
2-432, 2-433,
2-548, 2-549,
3-4, 3-6,
3-53, 3-54,
3-60, 3-69,
3-87, 3-88,
3-107, 3-115,
3-134, 3-136,
3-154, 3-155,
3-206, 3-218,
3-234, 3-239,
3-265, 3-266,
3-297, 3-298,
3-338, 3-339,
3-351, 3-378,
3-388, 3-406,
3-521, 3-522,
3-541, 3-542,
4-13, 4-24,
4-59, 4-60,
4-105, 4-118,
4-134, 4-135,
4-167, 4-168,
4-202, 4-238,
5-11, 5-13,
·* · ·♦ · ·· · ·
ΦΦΦ · · 4
Φ φ ··« « , φ * Φ · ♦ φ Φ « • Φ · Φ Φ Φ
Φ· Φ * Φ · · ·*
2-299,
2-340,
2-384,
2-513,
2- 552,
3- 10,
3-55,
3-76,
3-94,
3-116,
3-137,
3-156,
3-219,3-241,
3-267,
3-299,
3-340,
3-379,
3-408,
3-530,
3- 545,
4- 25,
4-62,
4-120,
4-145,
4-180,
4- 239,
5- 24,
234
5-25, 5-32, 5-33, 5-35, 5-39, 5-44, 5-45,
5-49, 5-50, 5-51, 5-59, 5-60, 5-62, 5-63,
5-65, 5-66, 5-71, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80,
5-105, 5-112, 5-118, 5-119, 5-120, 5-122, 5-131,
5-132, 5-133, 5-134, 5-135, 5-137, 5-145, 5-146,
5-147, 5-148, 5-159, 5-163, 5-166, 5-167, 5-168,
5-170, 5-171, 5-180, 5-181, 5-182, 5-183, 5-192,
5-200, 5-201, 5-202, 5-236, 5-238, 5-242, 5-245,
5-247, 5-252, 5-253, 6-7, 6-8, 6-9, 6-26,
6-45, 6-47, 6-48, 6-58, 6-59, 6-60, 6-67,
6-82, 6-93, 6-107, 6-108, 6-109, 6-116, 6-117,
6-134, 6-149, 6-166, 6-199, 6-200, 6-208, 7-1,
7-2, 7-3, 7-4, 7-11, 7-13, 7-24, 7-25,
7-32, 7-38, 7-44, 7-49, 7-59, 7-60, 7-62,
7-63, 7-66, 7-87, 7-90, 7-105, 7-118, 7-120,
7-121, 7-131, 7-132, 7-133, 7-134, 7-135, 7-145,
7-146, 7-147, 7-159, 7-166, 7-167, 7-168, 7-180,
7-181, 7-182, 7-200, 7-201, 7-202, 7-236, 7-238,
7-239, 7-241, 7-242, 7-243, 7-244, 7-245, 7-247,
7-248, 7-249, 7-250, 7-251, 7-252, 7-253, 8-7,
8-9, 8-19, 8-26, 8-31, 8-34, 8-38, 8-45,
8-47, 8-48, 8-51, 8-58, 8-67, 8-82, 8-93,
8-95, 8-96, 8-105, 8-106, 8-107, 8-108, 8-109,
8-117, 8-118, 8-119, 8-130, 8-137, 8-138, 8-139,
8-149, 8-150, 8-151, 8-166, 8-167, 8-168, 8-199,
8-206, 8-213, 9-11, 9-13, 9-24, 9-32, 9-33,
9-35, 9-39, 9-44, 9-45, 9-49, 9-50, 9-51,
9-59, 9-60, 9-62, 9-63, 9-65, 9-66, 9-71,
0 » 0 0 0
0 0
0 0 0 0
235 ·· ·
0 0 • « 0 • 00*0 0
0
0000 0
9-77, 9-78, 9-79, 9-80, 9-105, 9-118, 9-119,
9-120, 9-122, 9-131, 9-132, 9-133, 9-134, 9-135,
9-137, 9-145, 9-146, 9-147, 9-148, 9-159, 9-163,
9-166, 9-167, 9-168, 9-170, 9-171, 9-180, 9-181,
9-182, 9-183, 9-192, 9-200, 9-201, 9-202, 9-236,
9-238, 9-239, 9-242, 9-245, 9-247, 9-250, 9-252,
10-7, 10-8, 10-9, 10-26, 10-45, 10-47, 10-48,
10-58, 10-59, 10-60, 10-67, 10-82, 10-93, 10-107,
10-108, 10-109, 10-116, 10-117, 10-133, 10-149, 10-166,
10-197, 10-200, 10-203, 10-211 a 10-213,
Příklady preferovanějších sloučenin: Číslo sloučeniny:
1-69, 1-70, 1-72, 1-131, 1-132, 1-136, 1-137,
1-142, 1-149, 1-150, 1-153, 1-154, 1-155, 1-157,
1-160, 1-161, 1-164, 1-168, 1-169, 1-171, 1-172,
1-184, 1-185, 1-193, 1-199, 1-200, 1-201, 1-214,
1-215, 1-216, 1-221, 1-241, 1-242, 1-243, 1-246,
1-257, 1-258, 1-259, 1-284, 1-285, 1-286, 1-290,
1-292, 1-302, 1-329, 1-330, 1-357, 1-368, 1-369,
1-370, 1-371, 1-375, 1-378, 1-408, 1-476, 1-481,
1-486, 1-501, 1-502, 1-503, 1-506, 1-513, 1-514,
1-515, 1-520, 1-521, 1-522, 1-523, 1-560, 1-577,
1-593, 1-594, 1-595, 1-603, 1-607, 1-609, 1-633,
1-634, 1-640, 1-650, 1-651, 1-652, 1-653, 1-660,
1-708, 1-727, 1-729, 1-739, 1-740, 1-741, 1-742,
1-747, 1-757, 1-759, 1-808, 1-821, 1-822, 1-823,
1-824, 1-831, 1-877, 1-878, 1-879, 1-938, 1-939,
1-940, 1-1126, 1-1182, 1-1210, 1-1211, 1-1212, 1-123-
236
1-1235, 1-1236, 1-1237, 1-1242, 1-1248, 1-1263, 1-1269,
1-1270, 1-1271, 1-1277, 1-1285, 1-1292, 1-1298, 1-1305,
1-1306, 1-1307, 1-1311, 1-1312, 1-1313, 1-1318, 2-19,
2-76, 2-115, 2-121, 2-153, 2-185, 2-205, -229,
2-233, 2-264, 2-266, 2-267, 2-296, 2-298, 2-339,
2-378, 2-545, 2-547, 3-94, 3-115, 3-153, 3-229,
3-231, 3-263, 3-266, 3-267, 3-298, 3-339, 3-340,
3-341, 3-342, 3-430, 3-432, 3-530, 5-11, 5-44,
5-78, 5-118, 5-133, 5-135, 5-145, 5-146, 5-147,
5-166, 5-180, 5-236, 5-245, 9-11, 9-44, 9-78,
9-118, 9-133, 9-135, 9-145, 9-147, 9-180, 9-238, a
9-239.
Příklady nejpreferovanějších sloučenin zahrnují:
Sloučeninu č. 1-70: 5-{4-[6-(4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-131: 5-{4-[l-methyl-6-(4-trifluormethylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl }thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-132: 5-{4-[l-methyl-6-(4-methoxylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl }thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-136: 5-{4-[l-methyl-6-(4-methylthiofenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-142: 5-{4-[6-(4-arr.i iofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-153: 5-{4-[6-(3-dimethylaminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2 ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-164: 5-{4-[6-(4-acetylaminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-169: 5-{4-[l-methyl-6-(4-fenylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion, • 0
Sloučeninu č. 1-171: 5-{4-[6-(4’-hydroxybifenyl-4-yloxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2 ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-184: 5-{4-[6-(4-benzylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-199: 5-{4-(6-[2-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2· ylmethoxy)-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-241: 5-{4-(6-[2-(piperidin-l-yl)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy)-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-284: 5-{4-(6-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy)-benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-292: 5-{4-(l-methyl-6-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy]-lH-benzimidazol-2ylmethoxy)-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-368: 5-{4-[6-(2-chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy]-lmethyl-lHbenzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-481: 5-{4-[6-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)-l-methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-486: 5-{4-[6-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2y Imethoxy] -benzy 1} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-513: 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy] -benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-520: 5-{4-[6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy] -benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-593: 5-{4-[6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-595: 5-{4-[6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-650: 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-651: 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-lH-imidazo[4,5b]pyridin-2-y lmethoxyjbenzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-739: 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimeťhylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion, φφ-*φ φ φ • Φφφ ·♦
238 φ» φ 9 Φ » * 9 9 • ΦΦΦΦ • Φ
Φ Φ
Φ Φ
ΦΦ «
ΦΦΦ
Φ» » Φ ·
9 ·
Φ Φ »
Φ Φ Φ »*
Sloučeninu č. 1-808: 5-{4-[6-(4-acetylamino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2 ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-821: 5-{4-[6-(pyridin-2-yloxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-823: 5-{4-[l-methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-938: 5-{4-[l-methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]· benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1126: 5-{4-(6-[4-(imidazo-l-yl)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1182: 5-{4-(6-[4-(l-adamantyl)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2y lmethoxy)benzy 1} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1210: 5-{4-[6-(4-kyanofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1234: 5-{4-[6-(2,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1235: 5-{4-[6-(pentafluorfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1248: 5-{4-[6-(4-benzoylaminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1263: 5-[4-{6-[4(2,4-difluorbenzoylamino)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol2-ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1292: 5-{4-[6-(4-cyklopentanoylaminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 1-1305: 5-{4-[6-(4-nikotinoylaminofenoxy)-l-methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
Sloučeninu č. 5-135: 5-{4-[6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol2-ylmethoxy]benzyliden}thiazolidin-2,4-dion.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu reprezentované obecným vzorcem I mohou být snadno připraveny podle některé z následujících metod:
***· * .··. í*·· ♦· ·· • · ♦ · · ·»· · « · · . ··:· ·: : ··.!?:
·»·· · ·. ...·
239 rtcfcíá<L A
Rla— A-B /V (vn)
3a krok A2
R—A—B
<?R (Ia)
R
3b i 'y
Ne výše uvedeném reakčním schématu R , R , A a B mají stejný význam jako v dříve uvedeném popisu; Rla reprezentuje podobnou skupinu k definované skupině R1, s tou výjimkou, že libovolná amino- a/nebo hydroxyskupina obsažená vR1 je amino- a/nebo hydroxlovou skupinou, která může být chráněna chránící skupinou pro amino- a/nebo hydroxyskupinu; R2a reprezentuje podobnou skupinu k definované skupině R , s tou výjimkou, že libovolná aminoa/nebo hydroxyskupina obsažená vR2 je amino- a/nebo hydroxyskupina, která může být chráněna chránící skupinou pro amino- a/nebo hydroxyskupiny; R3a reprezentuje následující skupiny:
nebo (IV-la) (IV-2a) (TV-3a)
NR
O (IV-4a) (kde R8 reprezentuje trifenylmethylovou skupinu) a R3b reprezentuje následující skupinu: .0
Y o
/
NH
O (IV-1)
Ύ o
(IV-2)
nebo
O f
NH
Y o
(IV-4)
Ve výše uvedeném popisu není žádné konkrétní omezení pro „chránící skupinu“ „aminoskupiny, která může být chráněna chránící skupinou pro aminoskupiny“ vRla a R2a, za φ < · φ · · > φ φ * φ φ
240 ·· · • · · • · · • ···* <
• » ···· · •φ φφ·· • φ φ • φ φφ· • φ φ • * · φφ φφφ φφ •· předpokladu, že jde ο chránící skupinu používanou v oblasti syntetické organické chemie. Příklady zahrnují „alifatické acylové skupiny“ jako například výše zmíněné Ci až C7 alifatické acylové skupiny, halogen(C2 až C7 alkyl)karbonylové skupiny jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetylová skupina a C2 až C7 alkylkarbonylové skupiny substituované s Ci až Cg alkoxyskupinami jako jsou methoxyacetylová skupina, „aromatické acylové skupiny“ např. výše uvedené C7 až Cn aromatické acylové skupiny, halogen(C7 až Cn aromatické acylové)skupiny jako jsou 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoylová skupina, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s Cj až Cg alkylovými skupinami jako třeba 2,4,6trimethylbenzoyl a 4-toluoyl, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s nitroskupinami jako třeba 4-nitrobenzoylové skupiny a 2-nitrobenzoylové skupiny, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s C2 až C7 alkoxykarbonylovými skupinami jako jsou 2-(methoxykarbonyl)benzoylové skupiny a C?až Cn aromatické acylové skupiny substituované s C6 až C10 arylovými skupinami jako třeba 4-fenylbenzoylové skupiny; „alkoxykarbonylové skupiny“ např. výše uvedené C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny a C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny substituované s halogen nebo tri(Ci až Cg alkyl)silylovými skupinami jako jsou 2,2,2trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonylové skupiny; „alkenyloxykarbonylové skupiny“ jako jsou vinyloxykarbonylové skupiny a allyloxykarbonylové skupiny; „aralkyloxykarbonylové skupiny mající arylový kruh, který může být substituován s 1 nebo 2 C| až Cg alkoxy nebo nitroskupinami“ jako jsou benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl,
3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; „silylové skupiny“ např. tri(Ci až Cg alkyl)silylové skupiny jako jsou trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methylditerc.butylsilyl a triisopropylsilylová skupina a silylové skupiny substituované se třemi substituenty vybranými zCi až Cg alkylových skupin, jako jsou difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilylová skupina; „aralkylové skupiny“ jako např. Cj až Cg alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami jako jsou benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethylové skupiny a Cj až Cg alkylové akupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami majícími arylový kruh substituovaný s Ci až Cg alkyl, Ci až Cg alkoxy nebo nitroskupiny, atom halogenu nebo kyanoskupiny jako jsou 4-methylbenzyl, 2,4,6trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl, 4··
241 ·· · • · · • · · • ···· • · ···· s ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· • · · • · · • · · • · · ·· ·« kyanobenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a piperonylová skupina a „substituované methylenové skupiny“, z nichž každá tvoří Schiffbvu bázi jako je N,N-dimethylaminoethylen, benzyliden, 4-methoxybenzyliden, 4-nitrobenzyliden, salicyliden, 5-chlorsalicyliden, difenylmethylen a (5-chlor-2-hydroxyfenyl)fenylmethylenová skupina, z nichž jsou preferovány Ci až C7 alifatické acylové skupiny, C7 až Cn aromatické acylové skupiny a C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny a nejvíce preferována je terc.butylkarbonylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu není žádné omezení „chránící skupiny“ „hydroxylové skupiny, která může být chráněna chránící skupinou pro hydroxylovou skupinou“ vRla a R2a, za předpokladu, že jde o chránící skupinu používanou v oblasti syntetické organické chemie. Příklady zahrnují „alifatické acylové skupiny“ jako například výše zmíněné Ci až C7 alifatické acylové skupiny, C2 až C7 alkylkarbonylové skupiny substituované s karboxy skupinou jako jsou např. sukcinoyl, glutaroyl a adipoylskupina, halogen(C2 až C7 alkyl)karbonylové skupiny jako je chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetylová skupina a C2 až C7 alkylkarbonylové skupiny substituované s Cj až Cg alkoxyskupinami jako jsou methoxyacetylová skupina, „aromatické acylové skupiny“ např. výše uvedené C7 až Cn aromatické acylové skupiny, halogen(C7 až Cn aromatické acylové)skupiny jako jsou 2-brombenzoyl a 4-chlorbenzoylová skupina, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s Ci až Cg alkylovými skupinami jako třeba 2,4,6-trimethylbenzoyl a 4-toluoyl, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované sCi až Cg alkoxy skupinami jako je anisoylová skupina, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s karboxyskupinami jako jsou 2-karboxybenzoyl, 3karboxybenzoyl a 4-karboxybenzoylové skupiny, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s nitroskupinami jako třeba 4-nitrobenzoylové skupiny a 2-nitrobenzoylové skupiny, C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s C2 až C7 alkoxykarbonylovými skupinami jako jsou 2-(methoxykarbonyl)benzoylové skupiny a C7 až Cn aromatické acylové skupiny substituované s Cg až C10 arylovými skupinami jako třeba 4-fenylbenzoylové skupiny; „tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyranylové skupiny“ jako jsou tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydropyran-2-yl a 4methoxytetrahydrothiopyran-4-ylové skupiny, „tetrahydrofuranylové nebo tetrahydrothiofuranylové skupiny“ jako je tetrahydrofuran-2-yl a tetrahydrothiofuran-2-ylové skupiny, „silylové skupiny“ např. tri(Ci až Cg alkyl)silylové skupiny jako jsou trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methylditerc.butylsilyl a triisopropylsilylová skupina a silylové skupiny substituované se třemi · · · · · • · · 4 • · ·
4 4
242 • · · • · · • · · • 4444 • · • ·· · 4 substituenty vybranými zCi až Cg alkylových skupin, jako jsou difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl a fenyldiisopropylsilylová skupina; „alkoxymethylové skupiny“ jako např. (Ci až Cg alkoxy)methylové skupiny jako jsou methoxymethyl, 1,1dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl a terc.butoxymethylové skupiny, (Cj až C6 alkoxy)methylové skupiny substituované s Ci až CĎ alkoxyskupinou jako je 1-methoxyethoxymethylová skupina a halogen(Ci až C6 alkoxy)methylové skupiny jako třeba 2,2,2-trichlorethoxymethyl a bis(2-chlorethoxy)methylová skupina; „substituované ethylové skupiny“ např. (Ci až Cg alkoxy)ethylová skupina jako 1ethoxyethyl a l-(isopropoxy)ethylová skupina a halogenované ethylové skupiny jako jsou 2,2,2trichlorethylová skupina; „aralkylové skupiny“ např. Cj až Cg alkylové skupiny substituované s 1 až 3 arylovými substituenty jako jsou benzyl, a-naftylmethyl, β-naňylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl a 9-anthrylmethylové skupiny a Ci až C6 alkylové akupiny substituované s 1 až 3 arylovými skupinami majícími arylový kruh substituovaný s Ci až Cg alkyl nebo Ci až Cg alkoxyskupinami, atomy halogenu nebo kyanoskupinami jako jsou 4methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4kyanobenzyl, 4-kyanobenzyldifenylmethyl a piperonylová skupina; „alkoxykarbonylové skupiny“ jako jsou výše uvedené C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny a C2 až C7 alkoxykarbonylové skupiny substituované s halogenovými atomy nebo tri(Ci až Cg alkyl)silylovými skupinami jako jsou 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonylové skupiny; „alkenyloxykarbonylové skupiny“ jako jsou vinyloxykarbonylové skupiny a allyloxykarbonylové skupiny; a „aralkyloxykarbonylové skupiny mající arylový kruh, který může být substituován s 1 až 2 Cj až Cď alkoxy nebo nitroskupinami“ jako jsou benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2nitrobenzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina; z nichž jsou preferovány Ci až C7 alifatický alkyl, C7 až Cn aromatický acyl, C2 až C7 alkoxykarbonyl a (Ci až Cf) alkoxy)methylové skupiny, C7 až Cu aromatický acyl a (Ci až Cg alkoxy)methylové skupiny jsou preferovány více a benzoylová a methoxymethylová skupina jsou nejvíce preferovány.
Způsob A je proces pro přípravu sloučenin obecného vzorce la, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je vybrán ze skupiny obecných vzorců IV-1 až TV-4.
Krok Al je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce VII reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle v přítomnosti fosfinu (s • ·
• · · • · ·
243 ,·* · • · · · výhodou tributylfosímu nebo trifenylfosfinu) a azodikarboxylové kyseliny (s výhodou diethylazodikarboxylát nebo l,l’-(azodikarbonyl)dipiperidin).
Není zde žádné konkrétní omezení druhu rozpouštědla, které se používá ve výše uvedené reakci, za předpokladu, že nemá žádný neblahý vliv na tuto reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy jako jsou formamid, dimethalformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a směsi těchto rozpouštědel (více preferovány jsou aromatické uhlovodíky a ethery a obzvláště preferovány jsou toluen a tetrahydrofuran).
Reakční teplota závisí na druhu surovin a rozpouštědle a podobně, ovšem nejčastěji se pohybuje od -20 °C do 150 °C (s výhodou od 0 °C do 60 °C).
Reakční doba závisí na druhu surovin a rozpouštědlu, reakční teplotě a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 minut do 5 dní (s výhodou od 5 h do 72 h).
Po provedení reakce se sloučenina obecného vzorce VII vzniklá podle této reakce získává z reakční směsi pomocí známých metod. Např. může být získána odstraněním nerozpuštěné hmoty z reakce pomocí filtrace; přidáním organického rozpouštědla k filtrátu, nemísitelného s vodou jako jsou ethylacetát, odstraněním organické vrstvy obsahující požadovanou látku, promytí vodou a sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod.,a poté oddestilováním rozpouštědla. Takto získaný produkt může být izolován a čištěn, pokud je to potřeba, libovolnou kombinací vhodných konvenčních metod, např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok A2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce la reakcí sloučeniny obecného vzorce VH s kyselinou v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla, čímž dojde k odstranění trifenylmethylové skupiny R8 a poté odstranění chránící skupiny amino- a nebo hydroxylové skupiny v Rla a R2a, pokud je to nutné.
Není zde žádné konkrétní omezení ohledně druhu použité kyseliny v prvotním stádiu reakce, za předpokladu, že se používá v obyčejných reakcích jako kyselý katalyzátor. Příklady zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná; Broenstedovy kyseliny jako např.
• · • · • · I
244 organické kyseliny jako jsou kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina šťavelová, methansulfonová kyselina, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, trifluoroctová kyselina a kyselina trifluormethansulfonová; Lewisovy kyseliny jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý a bromid boritý, a kyselé iontově-výměnné pryskyřice, z nichž jsou preferovány anorganické a organické kyseliny (obzvláště kyselina chlorovodíková, kyselina octová a kyselina trifluoroctová).
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o inertní rozpouštědlo použité v prvním stádiu reakce, za předpokladu, že nemá žádný špatný vliv na tuto reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky jako třeba benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky jako třeba chloroform, dichlormethan,
1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery jako třeba methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a ethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery, alkoholy a voda (obzvláště dioxan, tetrahydrofuran, ethanol a voda).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, kyselině a rozpouštědle, ovšem obvykle se pohybují od -20 °C do bodu varu daného rozpouštědla (s výhodou od 0 °C do 100 °C).
Reakční doba závisí na surovinách, kyselině a rozpouštědle, reakční teplotě a pod., ovšem pohybuje se obvykle v rozsahu od 15 min do 48 hod (s výhodou od 30 min do 20 h).
V tomto kroku může být sloučenina Ia také připravena podrobením látky VII katalytické redukci v inertním rozpouštědle za atmosférického tlaku nebo za zvyýšeného tlaku (přednostně za tlaku), čímž dochází k odstranění trifenylmethylové skupiny R8 a poté, podle potřeby, odstranění chránící skupiny z aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny v Rla a R2a.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh katalyzátoru použitého ve výše zmíněných katalytických redukcích, za předpokladu, že se používají při obvyklých katalytických redukcích. Příklady zahrnují paladium na uhlíku, Raney nikl, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfín-oxid rhodia, síran paladnatý-síran bamatý, paladiová čerň, oxid platičitý a platinová čerň, z nichž je preferováno paladium na uhlíku.
245 • ·
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných katalytických redukcích, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci.Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, npropylalkohol, isopropyl, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; voda; organické kyseliny jako jsou kyselina octová a trifluoroctová kyselina a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery, alkoholy a organické kyseliny (obzvláště alkoholy).
Reakční teplota závisí na použitých surovinách, katalyzátoru a rozpouštědle, ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 100 °C (s výhodou od 10 °C do 50 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědle použitých v reakci, reakční teplotě a pod., obecně se pohybuje v rozmezí od 30 minut do 48 hodin (s výhodou od 1 h do 24 hodin).
Odstraňování chránící skupiny z aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny závisí na povaze chránící skupiny, ovšem obecně se provádí podle níže uvedeného popisu v souladu se způsoby známými v oblasti syntetické organické chemie, např. T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons nebo J. F. W. McOmis (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenům Press.
Je-li chránící skupinou aminoskupiny silylová skupina, může být odstraněna reakcí se sloučeninou obsahující fluoridový anion jako třeba tetrabutylamonium fluorid, fluorovodíková kyselina, pyridinium hydrofluorid nebo fluorid draselný.
Nejsou zde žádná omezení pokud jde o druh rozpouštědla pro výše uvedenou reakci, za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný negativní vliv na reakci. Preferované příklady zahrnují ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether.
Ačkoliv nejsou žádná konkrétní omezení pokud jde o reakční teplotu a reakční čas, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 50 °C po dobu 10 až 18 hodin.
φ φ φφφφ ··· φ φφφφ φ φφ ·
946 · ···· ·· · · · · *· ί ΖΗΟ · · · > φ φ · · · • •φφ φ φφ φφφ ·· ··
Je-li chránící skupinou aminoskupiny alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná methylenová skupina tvořící Schiffovu bázi, může být odstraněna reakcí s kyselinou nebo bází v přítomnosti vodného rozpouštědla.
Nejsou zde žádná omezení pokud jde o druh použité kyseliny ve výše uvedených reakcích, za předpokladu, že se běžně používají jako kyseliny a nemají žádný negativní vliv na výše zmíněnou reakci. Příklady kyselin zahrnují anorganické kyseliny jako jsou kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina fosforečná a kyselina dusičná, z nichž jsou preferovány kyselina chlorovodíková.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh báze použité ve výše uvedených reakcích, za předpokladu že nemají negativní vliv na jinou část molekuly. Preferované příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů jako jsou uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy kovů jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný a amonné sloučeniny jako třeba vodný amoniak a koncentrovaný methanolický roztok amoniaku.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla použitého ve výše popsaných reakcích za předpokladu, že mohou být použity pro obyčejnou hydrolýzu. Příklady zahrnují alkoholy jako je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; voda a směsi vody a výše zmíněných organických rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery (obzvláště dioxan).
Je-li chránící skupinou aminoskupiny aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, může být s výhodou odstraněna reakcí s redukčním činidlem (s výhodou katalytickou redukcí v přítomnosti katalyzátoru při laboratorní teplotě) v inertním rozpouštědle nebo s použitím oxidujícího činidla.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněném odstraňování pomocí katalytické redukce, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, estery jako třeba methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a
247 • •a a····· · · ·· a · · · ♦ · · · · * a·· · · * · · · ♦ · · • ···· ·· · ··· ·· · a a · · a a · · · aaaa · ·· aaa aa aa diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; organické kyseliny jako jsou kyselina octová, voda a směsi vody a výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alkoholy, ethery, organické kyseliny a voda (obzvláště alkoholy a organické kyseliny).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh katalyzátoru použitého ve výše zmíněných katalytických redukcích, za předpokladu, že se používají při obvyklých katalytických redukcích. Příklady zahrnují paladium na uhlíku, Raney nikl, oxid platičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfín-oxid rhodia, síran paladnatý-síran bamatý.
Ačkoliv nejsou žádná omezení pokud jde o tlak, reakce se obvykle provádí při tlacích od 1 do 10 atm.
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědla a pod., reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C po dobu 5 minut až 24 hod.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla použitého pro odstranění chránící skupiny oxidací, za předpokladu, že nemá žádný negativní vliv na danou reakci. S výhodou se používají rozpouštědla obsahující vodu.
Příklady takovýchto organických rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; nitrily jako jsou acetonitril; ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako je aceton; ammidy jako je formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány halogenované uhlovodíky, ethery a sulfoxidy (obzvláště halogenované uhlovodíky).
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o oxidační činidlo, za předpokladu, že se používají při normálních oxidacích. Preferované příklady zahrnují peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, nitrát ceritoamonný (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ). Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátorů a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 150 °C po dobu 10 minut až 24 hod.
Je-li chránící skupinou aminoskupiny alkenyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna reakcí s bází za podmínek podobných při odstraňování chránící skupiny, kterou je • « · · · ·
248 ······· · *·· ·· · · · · · ·.··· ···· · ·· ··· ·· ·· výše popsaná alifatická acylová skupina, aromatická aromatická skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná methylenová skupina tvořící Schiffovu bázi.
Je-li chránící skupinou allyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna snadno s menší možností vedlejších reakcí, a to pomocí paladia a trifenylfosfinu nebo nikltetrakarbonylu.
Je-li použita silylová skupina jako chránící skupina pro hydroxyl, může být obvykle odstraněna reakcí se sloučeninami obsahujícími fluoridový anion, jako třeba tetrabutylamonium fluorid, kyselina fluorovodíková, pyridinium fluorid nebo fluorid draselný, nebo reakcí s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná nebo organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trifluormethansulfonová.
Když se odstraňování silylové skupiny provádí použitím fluoridového iontu, reakce může být urychlena přídavkem organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina propionová.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o inertní rozpouštědlo, použité ve výše zmíněné reakci pokud nemá žádný negativní vliv na tuto reakci. Preferované příklady zahrnují ethery jako třeba diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako třeba avetonitril a isobutyronitril; organické kyseliny, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel.
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C (s výhodou od 10 °C do 50 °C) po dobu 1 až 24 hod.
Je-li chránící skupinou hydroxyskupiny aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, obvykle se preferuje odstranění chránící skupiny reakcí s redukčním činidlem (s výhodou katalytickou redukcí při laboratorní teplotě v přítomnosti katalyzátoru) nebo s využitím oxidačních činidel v inertním rozpouštědle.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněném odstraňování chránící skupiny, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, estery jako třeba methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát; ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol
249 dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; mastné kyseliny jako jsou kyselina mravenčí a octová, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alkoholy (obzvláště methanol).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh katalyzátoru použitého ve výše zmíněných katalytických redukcích, za předpokladu, že se používají při obvyklých katalytických redukcích. Příklady zahrnují paladium na uhlíku, paladiovou čerň, Raney nikl, oxid piatičitý, platinová čerň, rhodium na oxidu hlinitém, trifenylfosfín-oxid rhodia, síran paladnatý-síran bamatý, z nichž je preferováno paladium na uhlíku.
Ačkoliv nejsou žádná omezení pokud jde o tlak, reakce se obvykle provádí při tlacích od 1 do 10 atm.
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědla a pod., reakce se obvykle provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C (s výhodou od 20 °c do 70 °C) po dobu 5 minut až 48 hod (s výhodou od 1 do 24 h).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla použitého pro oxidaci za předpokladu, že nepůsobí negativně na tuto reakci. Jsou preferována rozpouštědla obsahující vodu.
Konkrétní příklady těchto rozpouštědel zahrnují ketony jako třeba aceton, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, nitrily jako jsou acetonitril, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy jako jsou dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o oxidační činidlo, za předpokladu, že se používají při normálních oxidacích. Preferované příklady zahrnují peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, nitrát ceritoamonný (CAN) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ).
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 150 °C po dobu 10 minut až 24 hod.
Chránící skupina může být také odstraněna reakcí s alkalickými kovy jako je kovové lithium nebo kovový sodík v kapalném amoniaku nebo alkohol jako je methanol, ethanol, n00 0000 » 0 0 » 0 0 0 0
250 • 0 • 0 0 0 0 0
00 0 0
0
0 0 0 0 ·
0 0
0 0
0 0 propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol nebo methylcellosolv při teplotách od -78 °C do 0 °C.
Chránící skupiny mohou být také odstraněny pomocí alkylsilylhalidů jako jsou chlorid hlinitý-jodid sodný nebo trimethylsilyljodid v rozpouštědle.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení druhu rozpouštědla, která mohou být použity v reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na danou reakci. Preferované příklady zahrnují halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform a chlorid uhličitý, nitrily jako je acetonitril a směsi výše uvedených rozpouštědel.
Ačkoliv reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek a rozpouštědle, reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 50 °C po dobu 5 minut až 72 hod.
Má-li reakční substrát atom síry, používá se s výhodou chlorid hlinitý-jodid sodný.
Je-li chránící skupinou hydroxylu alifatická acylová nebo alkoxykarbonylová skupina, může být odstraněna reakcí s bází nebo rozpouštědlem.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o báze použité ve výše zmíněné reakci, za předpokladu, že nepůsobí negativně na zbývající funkční skupiny. Preferované příklady zahrnují uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické alkoxidy jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a amoniak jako je vodný amoniak a koncentrovaný roztok amoniaku v methanolu, z nichž jsou preferovány hydroxidy alkalických kovů, alkalické alkoxidy a amoniak (obzvláště alkalické hydroxidy a alkoxidy).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněné reakci, a to za předpokladu, že mohou být použity pro obyčejnou hydrolýzu. Příklady zahrnují ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methaňol, ethanol, npropylalkohol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; voda a směsi výše uvedených rozpouštědel.
Ačkoliv zde nejsou žádná konkrétní omezení, reakční teplota a reakční doba závisí na druhu výchozích látek, bázi a rozpouštědle. Reakce se obvykle provádí při teplotě od -20 °C do 150 °C po dobu 1 až 10 hod za účelem potlačení vedlejších reakcí.
251 • · · ··· ··»· • · · · ·«·· · * · * . ·««· » · · ··· »· ♦ , a a a a a a a · aa·· · a···· ·· ··
Když je chránící skupinou hydroxylu alkoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl nebo substituovaná ethylová skupina, obvykle se odstraňují pomocí reakce s kyselinou v rozpouštědle.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o kyseliny, které mohou být použity ve výše zmíněné reakci, za předpokladu že jde o běžně používané Bronstedovy nebo Lewisovy kyseliny. Preferované příklady zahrnují Bronstedovy kyseliny, např. chlorovodík, anorganické kyseliny jako třeba chlorovodíková kyselina, kyselina sírová a kyselina dusičná a organické kyseliny jako kyselina octová, trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina a ptoluensulfonová kyselina a Lewisovy kyseliny jako je fluorid boritý. Mohou být také použity silné kation-exchange pryskyřice jako třeba Dowex 50W.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných reakcích, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, chlorbenzen, dichlorbenzen, estery jako jsou ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát, diethylkarbonát, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; ketony jako jsou aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, isoforon a cyklohexanon, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery (obzvláště tetrahydrofuran) a alkoholy (obzvláště methanol).
Ačkoliv je reakční teplota a reakční doba závislá na použitých výchozích látkách, kyselině a rozpouštědlu, reakce se obvykle provádí při teplotách od -10 do 200 °C (s výhodou od 0 do 150 °C) po dobu 5 minut až 48 hod (s výhodou od 30 min do 10 h).
Když je chránící skupinou hydroxylu alkenyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna reakcí s bází za podmínek podobným těm, které se používají při odstraňování acylové, aromatické acylové nebo alkoxykarbonylové chránící skupiny.
Je-li chránící skupinou allyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna snadno s menší možností vedlejších reakcí pomocí paladia a trifenylfosfínu nebo bis(methyldifenylfosfín)(l ,5-cyklooktadien)iridium (I) hexafluorfosfátu.
252 • · · φ ···· • « • · · · · ·· ···· ·· ··
9 9 9 · 9 ·
9999 9 99 9 · ··· · · · * · · · · · · • · · ·· ·· · ·
Výše zmíněnou reakcí, kde sloučenina obecného vzorce VII a kyselina jsou přivedeny do kontaktu nebo kde jde o katalytickou redukci látky VII, chránící skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxylu jsou odstraňovány zároveň.
Aminochránící skupina a/nebo hydroxylová chránící skupina mohou být odstraněny postupně v určeném pořadí.
Po ukončení reakce může být získána sloučenina obecného vzorce la podle tohoto vynálezu z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla, vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Μ ···· • · • · ··
253
Metoda Β krokB2 ···· ·♦ ·· ♦ ·♦ ··· · * ♦ · • · · ♦ · ··· · * · · A A»·· ·· * · · · · · · • - - - - *
R — Α-ΒΗ (V) »·♦· ·
(vm)
krok B3 ► · ·· v™ (X)
krokB4
Ve výše uvedeném schématu R1, Rla, R2, R2a, A a B mají stejný význam jako ve výše uvedeném popisu, X reprezentuje výše popsaný atom halogenu a Y treprezentuje kyslík nebo síru.
Metoda B je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ib, která je sloučeninou I kde R3 je vzorce IV-2 nebo IV-3 nebo sloučeninou I, kde R3 je vzorce IV-1.
Krok B1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce IX reakcí sloučeniny obecného vzorce V s bází v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a poté reakcí vzniklé sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce VIII.
Příklady bází, které lze použít do výše zmíněné reakce zahrnují uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany • •toto
254 • · ·« to···· • •toto to ·· ·*· ·· ·· alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako třeba hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické alkoxidy jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z nichž jsou preferovány hydridy alkalických kovů (obzvláště hydrid sodný).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných reakcích, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy jako jsou dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány amidy (obzvláště diemthylformamid).
Teplota reakce sloučeniny V s bází závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 do 120 °C).
Doba reakce sloučeniny obecného vzorce V s bází závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční teplotě a pod., ovšem obecně se pohybuje od 15 minut do 24 hod (s výhodou od 1 h do 10 h).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VIII se obvykle pohybuje v rozmezí od -20 °C do 200 °C (s výhodou od 0°C do 150 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VIII se obvykle pohybuje od 30 min do 48 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce IX podle tohoto vynálezu pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, ·· • · · tfc *···
255 » · · • · » • * · * ···♦ · • ·
1111 ·
• »* libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok B2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XI a je prováděn reakcí sloučeniny IX se sloučeninou X v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) katalyzátoru jako je acetát sodný, piperidinium acetát nebo piperidinium benzoát.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného ve výše zmíněných reakcích, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy ethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány amidy (obzvláště dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 200 °C (s výhodou od 10 °C do 150 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 1 h do 50 h (s výhodou od 2 h do 24 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce XI pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok B3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ib, a to tak, že se sloučenina obecného vzorce XI podrobí katalytické redukci v inertním rozpouštědle a poté se odstraní
♦· ··»♦ • · * • 9 9 * 9
9 9
9 9
999
256 ·
• 9 9
9 9
9 999 9
9
99 9 9 chránící skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny v Rla a R2a. Katalytická redukce a odstranění chránících skupin může být provedeno podobným způsobem jak bylo popsáno v Kroku A2 metody A.
Alternativně může být tento krok proveden reakcí sloučeniny XI s kovovým hydridem a poté odstraněním chránících skupin aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny vRIa a R2a, pokud je to třeba. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XI a kovovým hydridem může být provedena podobným způsobem jak bylo popsáno ve WO93/1309A.
Krok B4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic odstraněním chránících skupin z aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny vRla a R2a ve sloučenině Xla, což je sloučenina XI mající atom síry jako Y. Tento krok se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno pro Krok A2 Metody A pro odstraňování chránících skupin u aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny.
• Φ φφ φ · φ φ φ φ • φ φ φ φ φ *
257
Metoda C
(IX) ·« « • · Φ • · · • φφφ • · • · φ Φ Φ ·· ···· • Φ · • · ·»« • · Φ · · • · · φφ φφφ
2a (ΧΠ)
ΝΗ
I
ΟΗ
νη2 krok C-4
(Μ) t
9
258 ·· · ·· ···· 9 9 9 9 9 9
9 9 99 999 • »····· * · • 9 9 9 · »·»· · ·9 999
9 9 • 9 9
9 9 9
9 9
9
Ve výše uvedeném reakčním schématu mají R1, Rla, R2, R2a, A a B stejný význam jako ve výše uvedeném popisu.
Metoda C je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Id, což je sloučenina o
obecného vzorce I, kde R je skupina vzorce IV-4, nebo sloučeniny obecného vzorce Ie, což je sloučenina I, kde R3 je skupina obecného vzorce IV-5.
Krok Cl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XH reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxylaminem (hydrochloridem) v inertním rozpouštědle a poté reakcí reakční směsi s redukčním činidlem.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxylaminem (hydrochloridem), za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, voda a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány alkoholy (obzvláště methanol nebo ethanol).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxylaminem (hydrochloridem) závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -20 °C do 200 °C (s výhodou od 10 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxylaminem (hydrochloridem) závisí na druhu výchozích látek, katalyzátoru, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 1 h do 50 h (s výhodou od 2 h do 24 h).
Příklady redukčních činidel používaných pro pozdější stádium reakce zahrnují borohydridy alkalických kovů jako třeba natrium borohydrid, lithium borohydrid a natrium kyanoborohydrid a hydridy hliníku jako třeba diisobutylaluminium hydrid, lithium aluminium hydrid a lithium triethoxidaluminium hydrid, z nichž jsou preferovány alkalické borohydridy (obzvláště natrium borohydrid).
259 ·· * • · · • · · • ···· • · ···· · ·· ···« • · · • · ··· • · * • · * ·· »»· ·· ·· • · · * · · φ * · · • * « #· β*
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o rozpouštědlo použité pro redukci v pozdějším stádiu reakce, za předpokladu, že nemá negativní vliv na průběh reakce. S výhodou se používají stejná rozpouštědla jako pro reakci sloučeniny obecného vzorce IX s hydroxylaminem (hydrochloridem).
Reakční teplota reakce s redukčním činidlem v pozdějším stádiu reakce závisí na druhu výchozích látek, redukčním činidlu, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce s redukčním činidlem v pozdějším stádiu reakce závisí na druhu výchozích látek, redukčním činidle, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 24 h (s výhodou od 1 h do 12 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce ΧΠ pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad hezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizaci, srážením nebo chromatografií.
Krok C2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce ΧΠΙ reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΠ s trimethylsilylisokyanátem v inertním rozpouštědle.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro tuto reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště diethylether, tetrahydrofuran a dimethylformamid).
Reakční teplota reakce závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
• · · ·
260 • · • · · • · ♦ • · · • · · · · • · • ·· · ·
Reakční doba reakce závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 48 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce ΧΤΠ pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok C3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Id reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ s karbonylačním činidlem v inertním rozpouštědle a poté odstraněním chránících skupin amino a/nebo hydroxyskupiny v Rla a R2a, pokud je to třeba.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení druhu použitého karbony lačního činidla ve výše uvedené reakci, za předpokladu, že se činidlo obvykle používá pro karbonylace. Příklady zahrnují fosgen, difosgen, trifosgen a Ι,Γ-karbonyldiimidazol.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ s karbonylačním činidlem, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ s karbonylačním činidlem závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
261 φ · ···· ·· φ e ··· · · · · · · · • · « · · · · · · · φ » φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ · φ φ φφ φφφφφ φφφφ φ φφ φφφ φ · φ φ
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ s karbonylačním činidlem závisí závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 50 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Odstranění chránící skupiny aminoskupiny nebo hydroxyskupiny vRla a R2a se provádí, pokud je to nutné, stejným způsobem jak bylo popsáno pro odstranění chránící skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny v Kroku A2.
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce Id pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekiystalizací, srážením nebo chromatografií.
Krok C4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ie odstraněním chránící skupiny amino- a/nebo hydroskupin v R a R sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí podobným způsobem jak bylo popsáno v kroku A2 Metody A pro odstraňování chránících skupin amino- a/nebo hydroxyskupiny.
Krok C5 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Id reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΠ s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a poté odstraněním chránících skupin aminoa/nebo hydroxyskupiny v Rla a R2a, pokud je to třeba.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce ΧΠ s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorid uhličitý, estery jako jsou methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethylkarbonát, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; nitrily jako je acetonitril a isobutyronitril, amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky,
I • ·
262
0 • 0 • · 0 0 • 0 0 · · · · • · 0 0 * • 0 0 0000 0 •00000 · 000 • · · 0 · • 0· 000 halogenované uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce ΧΠ s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 100 °C (s výhodou od -20 °C do 50 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce XH s N-(chlorkarbonyl)isokyanátem závisí na druhu výchozích látek, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 50 h (s výhodou od 1 h do 24 h).
Odstranění chránící skupiny aminoskupiny nebo hydroxyskupiny vRla a R2a se provádí, pokud je to nutné, stejným způsobem jak bylo popsáno pro odstranění chránící skupiny aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny v Kroku A2.
Po ukončení reakce může být z reakční směsi získána sloučenina obecného vzorce Id pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním s vodou nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu, jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí organické vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
I · · · · · • · • · · ·
263
Ve výše uvedeném schématu mají R2, R2a, R4, R5, R6, A, B, D, E a Y stejný význam jak bylo již uvedeno výše, R4a reprezentuje podobnou skupinu jako je definice skupiny R4 s tou výjimkou, že amino- a/nebo hydroxyskupina zahrnutá v definici R4 označuje aminoa/nebo hydroxyskupinu, která může být chráněná příslušnou chránící skupinou; R5a reprezentuje podobnou skupinu jako je definice skupiny R5 s tou výjimkou, že amino- a/nebo hydroxyskupina zahrnutá v definici R5 označuje amino- a/nebo hydroxyskupinu, která může
264 • · · být chráněná příslušnou chránící skupinou; R7 reprezentuje formylovou, karboxy nebo C2 až C7 alkoxykarbonylovou skupinu a Boc označuje t-butoxykarbonylovou skupinu.
Metoda D je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ifa, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je skupina vzorce Π a R3 je vzorce IV-2 nebo IV-3 nebo sloučeniny obecného vzorce Ifb, což je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je skupina vzorce EU a R3 je skupina vzorce IV-2 nebo IV-3.
Krok Dl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ifa a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa a poté odstraněním chránících skupin z amino- a/nebo hydroxyskupin v R2a, R4a a R5a, pokud je to třeba.
Když R7 ve sloučenině XIV reprezentuje formylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce XIV reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVa v inertním rozpouštědle a poté se z reakční směsi odstraňuje terc.butoxykarbonylová skupina, což je chránící skupina aminoskupiny, s využitím kyseliny ovlivňující uzavření kruhu, následovaném reakcí s oxidačním činidlem.
Alternativně může být tento krok proveden reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa, izolací a čištěním intermediátu získaného odstraněním terc.butoxykarbonylové skupiny, což je chránící skupina pro aminoskupinu, využitím kyseliny v reakční směsi pro uzavření kruhu a poté reakcí intermediátu s oxidačním činidlem.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro reakci sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropyl, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, kyseliny jako jsou kyselina octová, kyselina propionová, sulfoxidy jako třeba dimethylsulfoxid, sulfolan a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery (obzvláště tetrahydrofuran).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 200 °C (s výhodou od 10 °C do 120 °C).
• · · · · · • · · • · · · · • · · • · ·
265 • · · * • · · ♦ • · · · · • · · · • · · ·
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 1 h do 50 h (s výhodou od 5 h do 24 h).
Odstraňování terc-butyloxykarbonylové skupiny, která je chránící skupinou pro aminoskupiny, s využitím kyseliny se provádí podobným způsobem jak bylo popsáno v Kroku A2 pro odstraňování alkoxykarboxylové skupiny, která je chránící skupinou pro aminoskupinu.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o oxidační činidlo použité pro výše uvedenou reakci, za předpokladu že se normálně používá pro oxidační reakce. Příklady zahrnují anorganická kovová oxidační činidla jako třeba oxidy manganu jako např. manganistan draselný a oxid manganičitý, oxidy ruthenia jako třeba oxid rutheničelý, sloučeniny selenu jako třeba oxid seleničitý, sloučeniny železa jako např. chlorid železitý, sloučeniny osmia jako třeba oxid osmičelý, dihydrát osmanu draselný (K2OSO4.2H2O), sloučeniny stříbra jako třeba oxid stříbmný, sloučeniny rtuti jako třeba acetát rtuťnatý, oxidy olova jako třeba oxid olovnatý a octan olovičitý, sloučeniny kyseliny chromové jako např. chroman draselný, komplex kyseliny sírové a kyseliny chromové a komplex pyridinu s kyselinou chromovou a sloučeniny ceru jako třeba dusičnan ceritoamonný (CAN), anorganická oxidační činidla jako třeba molekuly halogenu jako např. molekulární chlor, brom a jod, sloučeniny kyseliny jodisté jako třeba jodistan sodný, ozon, peroxid vodíku, sloučeniny kyseliny dusičné jako kyselina dusičná, sloučeniny chloru jako třeba chloritan draselný s chloritan sodný a sloučeniny kyseliny peroxosírové jako třeba peroxosíran draselný a peroxosíran sodný a organická oxidační činidla jako např. činidla používaná pro DMSO oxidaci (komplexy mezi dimethylsulfoxidem a dicyklohexylkarbodiimidem, oxalylchlorid, anhydrid kyseliny octové nebo oxid fosforečný nebo komplexy pyridinu a anhydridu kyseliny sírové), kombinace peroxidu jako třeba terc.butylhydroperoxid a komplexu vanadu nebo molybdenu, stabilní kationty jako jsou trifenylmethylové kationty, kombinace sukcinimidu jako je N-bromsukcinimid a aíkalií, oxirany jako je dimethyldioxiran, sloučeniny kyseliny chlomé jako třeba terc.butylhypochlorit, sloučeiny azodikarboxylové kyseliny jako třeba azodikarboxylátové estery, peroxykyseliny jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina a kyselina peroxyftalová, disulfidy jako třeba diemthyldislufid, difenyldisulfíd a dipyridyldisulfxd a trifenylfosfin, estery kyseliny dusité jako třeba methylnitrit, tetrahalogenované uhlíky jako třeba bromid uhličitý a chinonové sloučeniny jako je 2,3• «
266
A • A A A
A A · * ···»
AA · · ♦ A A A * A · • · A · « · · AA· ·· «
A A A · A···
A A · AI A A · AA dichlor-5,6-dikyano-p-benzochinon (DDQ), z nichž jsou preferovány molekuly halogenu (obzvláště jod).
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla použitého pro reakci s oxidačním činidlem, za předpokladu, že nemá žádný negativní vliv na danou reakci. Rozpouštědla používaná pro reakci sloučeniny obecného vzorce XTV se sloučeninou obecného vzorce XVa se používají přednostně.
Reakční doba a reakční teplota oxidační reakce jsou podobné jako bylo použito u reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa.
»7
Když R ve sloučenině obecného vzorce XIV reprezentuje karboxylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce XIV nebo její reaktivní deriváty (acylhalidy, aktivní ester nebo směsný anhydrid) reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí (např. sůl minerální kyseliny jako je hydrochlorid, nitrát nebo sulfát) a poté je terc-butoxykarbonylová skupina, jenž je chránící skupinou aminoskupiny, odstraněna s využitím kyseliny, což je následováno uzavřením kruhu.
V tomto kroku je alternativně možné izolovat a čistit amidovou sloučeninu, která je intermediátem, odstranit terc.butoxykarbonylovou skupinu, chránící aminoskupinu, ze vzniklé amidické sloučeniny podobným způsobem jak bylo popsáno ve výše uvedeném kroku a poté provést uzavření kruhu.
Metoda používající acylhalid se provádí tak, že se sloučenina XIV nechá reagovat s halogenačním činidlem (např. thionylchlorid, thionylbromid, oxalylchlorid, oxalyldichlorid, fosforoxychlorid, chlorid fosforitý nebo chlorid fosforečný) za vzniku acylhalidu a poté reakcí vzniklého halidu se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.
Příklady bází používaných ve výše zmíněné reakci zahrnují uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalický akloxid jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, 1,4• 4
267 ·4· diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z nichž organické aminy jsou preferovány (obzvláště triethylamin).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro danou reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen, chlorované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy jako třeba dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány halogenované uhlovodíky, ethery a amidy (obzvláště dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran a dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, reagenciích, a pod., obvykle se však pohybuje v rozmezí od -20 °C do 150 °C při reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a při reakci acylhalidu se sloučeninou XVa nebo její adiční solí. S výhodou se reakce halogenačního činidla se sloučeninou XTV provádí při teplotách od -10 °C do 100 °C, zatímco reakce acylhalidu se sloučeninou XVa nebo její adiční solí se provádí při teplotách od -20 °C do 100 °C.
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, reagenciích, reakční teplotě a pod., ovšem reakční doba se obvykle pohybuje od 30 min do 80 h (s výhodou od 1 h do 48 h) v každé reakci halogenačního činidla se sloučeninou obecného vzorce XIV a při reakci acylhalidu se sloučeninou XVa nebo s její adiční solí s kyselinou.
Metoda aktivního esteru se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XTV s aktivním esterifikačním činidlem v inertním rozpouštědle za vzniku aktivního esteru a poté reakcí esteru se sloučeninou obecného vzorce XlVa nebo její adiční solí v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.
Příklady aktivních esterifikujících činidel používaných v této reakci zahrnují Nhydroxy sloučeniny jako jsou N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxy-benzotriazol a N-hydroxy-5norbomen-2,3-dikarboximid; disulfidické sloučeniny jako je dipyridyldisulfid, karbodiimidy jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol a trifenylfosfin.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro danou reakci, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické • * uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan,
1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako je aceton; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid).
Báze používané v dané reakci jsou stejné jako ty, které se používají ve výše popsané acylhalidové metodě.
Reakční teplota závisí na druhu výchozích materiálů a reagenciích, ovšem reakce vzniku aktivního esteru se normálně provádí při teplotách od -70 °C do 150 °C (s výhodou od -10 °C do 100 °C), zatímco následná reakce mezi aktivním esterem a sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí se provádí při teplotách od -20 °C do 100 °C (s výhodu od 0 °C do 50 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, reagujících činidlech, reakční teplotě a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 min do 80 hod (s výhodou od 1 h do 48 h) v každé reakci za vzniku aktivního esteru a v reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí.
Metoda směsného anhydridu se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV a činidla tvořícího směsný anhydrid v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze za vzniku odpovídajícího směsného anhydridu a poté reakcí vzbiklého směsného anhydridu a sloučeniny obecného vzorce XVa nebo její adiční soli s kyselinou v inertním rozpouštědle.
Příklady bází, které lze použít do výše zmíněné reakce zahrnují uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako třeba hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické alkoxidy jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z nichž jsou preferovány organické aminy (obzvláště triethylamin).
• φ
269 • · • Φ· · · • · « φ • · ♦ φ • 1 Φ · • · φ * • · · · « · « ·
Příklady činidel tvořících směsné anhydridy, používané v této reakci, zahrnují Ci až C4 alkylhylokarbonáty jako je ethyl chlorkarbonát a isobutylchlorkarbonát; (Cj až C5 alkanoyl)halidy jako je pivaloylchlorid a di(Ci až C4 alkyl) nebo di(Ce až C14 aryl)kyanofosfonáty jako je diethylkyanofosfonát a difenylkyanofosfonát, z nichž jso preferovány di(Cj až C4 alkyl) nebo di(C6 až C14 aryl)kyanofosfonáty (obzvláště diethyl kyanofosfonát).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného pro přípravu směsného anhydridu, za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci a mohou rozpouštět do určité míry výchozí látky. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako je aceton; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a sulfolan, z nichž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran a dimethylformamid).
Reakční teplota při přípravě směsného anhydridu závisí na druhu výchozích materiálů a reagenciích, ovšem normálně se provádí při teplotách od -50 °C do 100 °C (s výhodou od -0 °C do 60 °C.
Reakční doba při přípravě směsného anhydridu závisí na druhu výchozích látek, reagujících činidlech, reakční teplotě a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 min do 72 hod (s výhodou od 1 h do 24 h).
Směsný anhydrid se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční solí s kyselinou v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a báze a inertní rozpouštědlo používané v této reakci jsou podobné jako ve výše popsané reakci přípravy směsného anhydridu.
Reakční teplota reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční sloučeninou závisí na druhu výchozích materiálů a reagenciích, ovšem reakce vzniku aktivního esteru se normálně provádí při teplotách od -30 °C do 100 °C (s výhodou od 0 °C do 80 °C.
Reakční doba reakce směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce XVa nebo její adiční sloučeninou závisí na druhu výchozích látek, reagujících činidlech, reakční teplotě
270 ♦ · · ♦ 19 111
1111 1 · • · * 1 i • 1 111
11
9 99 9 • 1 1
1
9 9 9 1
11 « 1 1
9 1 ·
11 1
11 1 a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 5 min do 24 hod (s výhodou od 30 min do 16 h).
Jsou-li v této reakci použity di(Cj až C4 alkyl)kyanofosforečné kyseliny nebo di(C6 až C14 aryl)kyanofosforečné kyseliny, sloučenina obecného vzorce XIV může reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa přímo v přítomnosti báze.
Odstraňování terc.butoxykarbonylové skupiny, která je chránící skupinou aminoskupiny, s využitím kyseliny, se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstraňování chránící skupiny z aminoskupiny chráněné alkoxykarbonylem.
Uzavření kruhu následující po odstranění terc.butoxykarboynlové skupiny, s využitím kyseliny, se provádí podobně jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstranění chránící skupiny z aminoskupiny chráněné alkoxykarbonylem.
Když sloučenina obecného vzorce XIV obsahuje C2 až C7 alkoxykarbonylovou skupinu jako R , nechá se sloučenina obecného vzorce XIV reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla a v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze a terc.butoxykarbonylová sloučenina, která chrání aminoskupinu, se odstraňuje s využitím kyseliny což je následováno uzavřením kruhu.
V tomto kroku je alternativně možné izolovat a čistit amidickou sloučeninu, která je intermediátem, odstranit chránící terc.butoxykarbonylovou skupinu z aminoskupiny vzniklé amidické sloučeniny podobným způsobem jako tomu bylo popsáno ve výše uvedené reakci a poté uzavřít kruh.
Příklady bází, které lze použít do výše zmíněné reakce sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa zahrnují uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, hydridy alkalických kovů jako třeba hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, alkalické alkoxidy jako jsou methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, 1,5diazabicyklo[4.3.0]nona-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]-oktan (DABCO), 1,8• · · · · · * to
271 ♦ ♦ ♦♦ • «* to « toto · • «· · to ·· · • to ·· diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z nichž jsou preferovány organické aminy (obzvláště triethylamin).
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh rozpouštědla, používaného ve výše zmíněné reakci sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVa, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc.butanol, isoamylalkohol, diethylenglykol, glycerín, oktanol, cyklohexanol a methylcellosolv; amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid a směsi výše uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od 0 °C do 200 °C (s výhodou od 50 °C do 150 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 1 h do 50 h (s výhodou od 5 h do 24 h).
Uzavření kruhu následující po odstranění terc.butoxykarbonylové chránící skupiny z aminoskupiny, s využitím kyseliny, lze provést podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstranění chránící alkoxykarbonylové skupiny z aminoskupiny pomocí kyseliny.
Odstranění chránící skupiny z amino- nebo hydroxylové skupiny v R2a, R4a a RSa se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku A2 Metody A pro odstranění chránící skupiny z amino- nebo hydroxyskupiny.
Po ukončení reakce může být získána sloučenina obecného vzorce Ifa podle tohoto vynálezu z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla, vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
to ♦ to · • « « ♦
272 * · • » toto · ·· ···« ♦ toto · · ♦ tototo · ♦ ♦♦· • to · · to · · · ♦ to · » · · ♦to*· to ♦· ♦♦·
Krok D2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ifb a provádí se podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku Dl Metodě D, konkrétněji reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XVb a poté odstraněním chránící skupiny z amino- nebo hydroxyskupiny v R2a, R4a a R5a, pokud je to nutné. Tento krok může být proveden podobně jako bylo popsáno v kroku Dl.
Je-li R4 ve sloučeninách la, lb, lc, Id, Ie, Ifa a Ifb, získaných výše popsanými metodami A, B, C a D, fenylová skupina nebo pyridylová skupina substituovaná s aminoskupinou, je možné provést alkylační, arylační, aralkylační nebo acylační reakci aminoskupiny, pokud je to třeba. Takovéto reakce mohou být provedeny pomocí známých metod nebo metod analogických [The Chemistry of the Amino Group, kapitola 6, 1968, John Wiley & Sons, The Chemistry of the Amino Group, kapitola 2,1970, John Wiley & Sons, a pod.].
Výchozí látky V, VI, VÍK, X, XIV, XVa a XVb jsou všechny známé nebo se snadno připravují pomocí známých metod nebo metod k nim analgických.
Výchozí látky V, XIV, XVa a XVb mohou být také připraveny následujícím způsobem:
Metoda E
krok E-2
R—A-BH (XVI)
4a
(Vb)
N—Boc (XVb) R
273 φφφ ♦ φ φ φφφ φφφ φ φ φφφ • φφφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Ve výše uvedeném schématu mají R4a, R5a, R6, R7, A, B, D, E a Boc stejný význam jako bylo uvedeno dříve.
Metoda E je způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce Va a Vb.
Krok El je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Va reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XVa a poté odstraněním terc.butoxykarbonylové chránící skupiny z aminoskupiny s využitím kyseliny, následované uzavřením kruhu. Tento krok se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno u Kroku Dl metody D, kde sloučenina obecného vzorce XTV reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVa a terc.butoxykarbonylová skupina se odstraňuje z aminoskupiny pomocí kyseliny a následně se uzavírá kruh.
Když ve sloučenině obecného vzorce XVa označuje E atom dusíku, uzavření kruhu se s výhodou provádí s využitím sloučeniny obecného vzorce XVI ve velkém přebytku bez přítomnosti rozpouštědla.
Krok E2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Vb reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou XVb a poté odstraněním chránící terc.butoxykarbonylové skupiny z aminoskupiny pomocí kyseliny. Tento krok se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno k kroku Dl Metody D, kde sloučenina obecného vzorce XIV, mající karboxylovou skupinu jako R7, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVa a poté se chránící terc.butoxykarbonylová skupina odstraní z aminoskupiny pomocí kyseliny.
Uzavření kruhu se také provádí podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku Dl Metody D. Když ve sloučenině obecného vzorce XVa reprezentuje E atom dusíku, ovšem uzavření kruhu se s výhodou provádí s využitím velkého přebytku sloučeniny XVI bez přítomnosti rozpouštědla.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce Va nebo Vb získány z reakční směsi pomocí známých metod. Například, mohou být získány neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla, vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
• 4 · 44 ·
4
4·4
275
4
4* 4
4 4 4 • 4 4 ·
4444 444 4
4 4 4 4
4444 4 44 444 • 4 44
4 4 • 4 4 • 4 4 • 4 4 « ··
Metoda F
krokF-1
R7—A-X (xvm)
Ve výše uvedeném schématu mají R2a, R7, R8, A, Β, X a Y stejný význam jako bylo popsáno výše a R7a reprezentuje podobnou skupinu jako v definici R7, s tou výjimkou, že formylová nebo karboxylová skupina zahrnutá v definici R7 označuje formylovou nebo karboxylovou skupinu, která může být chráněna chrámci skupinou.
Ve výše uvedeném popisu není žádné konkrétní omezení pokud jde o „chránící skupinu“ „formylové skupiny, která může být chráněna chránící skupinou, za předpokladu, že jde o chránící skupinu používanou v oboru syntetické organické chemie. Příklady zahrnují methylovou skupinu substituovanou s výše popsanými Ci až Cg alkoxyskupinami jako jsou dimethoxymethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl a dibutoxymethyl a l,3-dioxan-2-yl, l,3-dioxolan-2-yl, l,3-dithian-2-yl a l,3-dithiolan-2-yl, z nichž jsou preferovány dimethoxymethyl, diethoxymethyl, l,3-dioxolan-2-yl a l,3-dithian-2-ylová skupina.
Ve výše uvedeném popisu není žádné konkrétní omezení „chránící skupiny“ „karboxylové skupiny, která může být chráněna chránící skupinou“, za předpokladu, že jde o chránící skupinu používanou v oblasti syntetické organické chemie. Příklady zahrnují Cj až Cg alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terc.butyl a Ci až Cg alkylové skupiny substituované s 1 až 3 Cg až Cio arylovými skupinami, které mohou být substituované s Cj až Cg alkylovou skupinou, Cj až Cg alkoxyskupinou, nitroskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou jako jsou benzyl, fenethyl, 3fenylpropyl, 1-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, 4-methylbenzyl, 4methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorbenzyl a 4-kyanobenzylové skupiny, z nichž jsou preferovány Cj až Cg alkylové skupiny a benzylová skupina.
Metoda F je způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce XIV.
Krok F1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a poté odstraněním chránící skupiny, pokud je formylová nebo karboxylová skupina v R7a chráněnou formylovou nebo karboxylovou skupinou.
· < 9 C 9
276
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999
99999· · ·· <999
9999 · 99 999
9 9
9 9 • · · • 9 9
Báze používané pro reakci sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII jsou podobné jako báze použité ve výše popsaném Kroku B1 Metody B a jsou s výhodou hydridy alkalických kovů (obzvláště hydrid sodný).
Rozpouštědla používané pro reakci sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIII jsou podobné jako rozpouštědla ve výše popsaném Kroku B1 Metody B a jsou s výhodou amidy nebo směsná rozpouštědla amidu a dalšího rozpouštědla (obzvláště diemthylformamid).
Reakční teplota reakce sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVHI závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
Reakční doba reakce sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce XVIH závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle, reakční době a pod., ovšem obvykle se pohybuje od 30 min do 24 hod (s výhodou od 1 h do 10 h).
Odstranění chránící skupiny formylové nebo karboxylové skupiny, pokud je to třeba, se obecně provádí způsoby známými v oboru syntetické organické chemie, např. T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons nebo J. F. W. McOmie (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenům Press.
Sloučenina XIV, kde R7 je karboxylová skupina nebo sloučenina XVIII, kde R7a je karboxylová skupina, může být snadno připravena pomocí známých metod ze sloučeniny, kde R7 a R7a reprezentuje formylovou nebo chráněnou formylovou skupinu.
Po ukončení reakce může být vzniklá sloučenina obecného vzorce XTV získána z reakční směsi pomocí známých metod. Například, mohou být získány neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
·♦ 00 · ·«· • *
277 • 0 0 · « 0· 0
0 ·· 0
0 0 0
00
krok G-l R7— A-BH (XX)
2a krok G-2
R7— A-B—
NH, krok G-3
(XXIII) krok G-4
Ό H,N-C-NH, ii 2
Y (XXIV)
2) H+/H2O
Ve výše uvedeném schématu mají R2a, R7, R7a, A, Β, X a Y stejný význam jako bylo popsáno výše a R9 reprezentuje chránící skupinu karboxylu (což má stejný význam jako ve výše uvedeném popisu).
Metoda G je také způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV a liší se od Metody F.
Krok G1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXI reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XX v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze. Tento krok se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno pro Krok F1 Metody F.
·· ·« • · 9 9 « 9 · 9
9 9 9 9
9 9 9
99 ··» v···
278 ·· · • · · * « « • ·· · · • · • · · · * • · · « t · · t • · · • · » ·· · 0 ·
Krok G2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXII redukcí sloučeniny obecného vzorce XXL Tato reakce se provádí katalytickou redukcí nebo zinkem v kyselině octové, cínem v alkoholu nebo cínem v kyselině chlorovodíkové, které jsou obvykle používány pro redukce nitroskupiny.
Krok G3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXIII což se dosáhne tím, že se sloučenina obecného vzorce XXII podrobí Meerweinově arylaci podobným způsobem jako je popsáno v Japonské patentové přihlášce Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193) nebo
S. Oae et al., „Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980)“.
Krok G4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV a poté podrobením reakční směsi hydrolýze a pokud je to nutné, odstraněním chránící skupiny formylu nebo karboxylu jak je definováno v R7a.
Reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV a následná hydrolýza se provádí podobným způsobem jak bylo popsáno v japonské patentové přihlášce Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193).
Odstranění chránící skupiny formylové nebo karboxylové skupiny, definované v R7a se provádí podobným způsobem jako je popsáno odstranění chránících skupin formylové nebo karboxylové skupiny v Metodě F.
Po ukončení reakce může být vzniklá sloučenina obecného vzorce XIV získána z reakční směsi pomocí známých metod. Například, mohou být získány neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
27y « *·*· · * · · · · · * *
• • ·· · • Φ · * »··♦ 9 »· ·»· »♦ ♦*
Metoda H r5\ ,no2
R4—DH krokH-1 11. krokH-2
/NO, 4a^D E R 'N—Boc - |,
(XXV) IX X E N-Hoc (XXVIa) R6 (XXVHa) R6
(XVa)
R4—DH (XXV)
krok H-4
Ve výše uvedeném schématu mají R4a, R5a, R6, D, E, X a Boc stejný význam jako bylo uvedeno výše.
Metoda H je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XVa a XVb.
Krok H1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVIIa reakcí sloučeniny obecného vzorce XXV se sloučeninou obecného vzorce XXVIa v přítomnosti báze. Tento krok se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku F1 Metody F.
Krok H2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVa redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVIIa. Tento krok se provádí podobným způsobem jaký je popsán v kroku G2 Metody G.
280 «a a ·« ···· ·· *· » · < .·· · · · · t « a · · ··· · * · · • »·♦* ·· « * * · ·· · • « * · · ···** ···· · ·· **» *· ·*
Krok H3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVIIb reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX se sloučeninou obecného vzorce XXVIb v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze. Tento krok se provádí podobným způsobem jako je popsáno v Kroku F1 Metody F.
Krok H4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVb redukcí sloučeniny obecného vzorce XXVIIb. Tento krok se provádí podobně jako bylo popsáno v Kroku G2.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce XVa a XVb získány z reakční směsi pomocí známých metod. Například, každá z nich může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
99
9
9
9
9
9999
9 9
9 999 • ♦ * • · · «· 99 * • ·
281
9
9 9
9 9
9999 ·
• •e» · ··
Metoda I
r\ xno2 krokl-l R5t xno2 krok 1-2
X E ........ > p' X E N—Boc 1 H R6-X (XXX)
(XXVIIIa) (XXKa)
(xxvmb) (XXKb)
krok 1-4
R6-X (XXX)
Ve výše uvedeném schématu mají RSa, R6, E, X a Boc stejný význam jako je uvedeno dříve.
Metoda I je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XXVia a XXVIb.
Krok II je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXIXa ochráněním aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce XXVIIIa s terc.butoxykarbonylovou skupinou podobným způsobem jaké jsou známy v oblasti organické syntetické chemii, např. T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons nebo J. F. W. Mcomie (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenům Press.
• · • · • ·
282 • · · · · · · ··· · · · · · · • ······ · · · · • « · · ····· ···· · ·· ··· ·· ··
Krok 12 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVia reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIXa se sloučeninou obecného vzorce XXX v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Báze používané ve výše zmíněné reakci jsou podobné jako báze používané v kroku Bl
Metody B a jsou preferovány alkalické hydridy (obzvláště hydrid sodný).
Rozpouštědla používaná ve výše zmíněné reakci jsou podobná těm, která se používají v kroku Bl Metody B, přičemž jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště tetrahydrofuran, dioxan a dimethylformamid).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od -50 °C do 200 °C (s výhodou od 0 °C do 120 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozmezí od 30 min do 24 hod (s výhodou od 1 h do 10 h).
Krok 13 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXIXb ochráněním aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce XXVIIIb s terc.butoxykarbonylovou skupinou. Tento krok se provádí podobným způsobem jak bylo popsáno v kroku II.
Krok 14 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVIb reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIXb se sloučeninou obecného vzorce XXX v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze. Tento krok se provádí podobným způsobem jak bylo popsáno v kroku 12 Metody I.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce XXVIa a XXVIb získány z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
• · • · · ·
283 • ·
Ve výše uvedeném schématu R5a, R6, D, E a Boc mají stejný význam jak bylo uvedeno dříve, R10 reprezentuje vodíkový atom nebo trifenylmethylovou skupinu a skupina následujícího vzorce:
M reprezentuje fenylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze Substituentů a nebo pyridylová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů a.
Metoda J je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XVd nebo XVf, mající jako R4a fenylovou nebo pyridylovou skupinu substituovanou s tetrazolylovou skupinou, jež může být chráněna a je jiná než v Metodě H.
Krok JI je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVd reakcí sloučeniny obecného vzorce XVc, což je sloučenina obecného vzorce XVa mající jako R4 kyanosubstituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu, s azidovou sloučeninou v inertním rozpouštědle a poté, podle potřeby, ochráněním tetrazolylové skupiny vznikající sloučeniny.
Nejsou zde žádná konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla, používaného ve výše zmíněné reakci, a to za předpokladu, že nemají žádný negativní vliv na • · · · • · • · · · • ·
284 zmíněnou reakci. Příklady zahrnují alifatické uhlovodíky jako jsou hexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako jsou benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky jako jsou chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý, nitrily jako jsou acetonitril, ethery jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethylenglykol dimethylether; ketony jako třeba aceton, amidy jako jsou formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid, z nichž jsou preferovány aromatické uhlovodíky (obzvláště toluen).
Příklady azidové sloučeniny používané v této reakci zahrnují diarylfosforylazidové deriváty jako je difenylfosforylázid, trialkylsilylazidy jako třeba trimethylsilylazid a triethylsilylazid, alkalické soli azidů jako jsou azid sodný a azid draselný, a trialkylcínazidy jako jsou tri-n-butylcínazid, z nichž jsou trialkylcínazidy preferovány (obzvláště tri-nbutylcínazid).
Ve výše uvedené reakci může být azidová sloučenina použita samotná nebo v kombinaci s např. trialkylsilyltriflátem jako je triemthylsilyltriflát nebo triethylsilyltriflát nebo Lewisovo kyselinou jako je trifluorboran etherát, chlorid hlinitý nebo chlorid zinečnatý.
Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, použitém azidu, rozpouštědle a pod., obecně se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 200 °C (s výhodou od 50 °C do 150 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, použitém azidu, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 48 h (s výhodou od 30 min do 30 h).
Reakce ochránění tetrazolylové skupiny se provádí pokud je to nutné reakcí sloučeniny získané ve výše uvedené reakci s halogenovaným trifenylmethanem v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Báze použitá ve zmíněné reakci je podobná bázi použité v Kroku Β1 Metody B a jsou preferovány organické aminy (obzvláště triethylamin).
Rozpouštědlo použité do reakce je podobné jako rozpouštědlo použité pro reakci sloučeniny obecného vzorce XVc s azidovou sloučeninou a jsou preferovány ethery a amidy (obzvláště směs tetrahydrofuranu a dimethylformamidu).
Reakční teplota závisí na druhu výchozích látek, bázi, rozpouštědle a pod., ovšem obecně se pohybuje v rozmezí od -10 °C do 150 °C (s výhodou od 0 °C do 60 °C).
Reakční doba závisí na druhu výchozích látek, použitém azidu, rozpouštědle, reakční teplotě, ovšem obvykle se pohybuje v rozsahu od 15 min do 48 h (s výhodou od 30 min do 30 h).
• · · · • · · ··· ···· ··· · · · · · · ·· ·
Ooc · ...... · ···♦··
XQJ * « ·· ···«· ···· · ·· ·«· · · ··
Krok J2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVf reakcí sloučeniny XVe se sloučeninou XVb mající jako R4a kyanosubstituovanou benzenovou nebo pyridylovou skupinu, s azidovou sloučeninou a podle nutnosti ochráněním tetrazolylové skupiny vznikající sloučeniny. Tento krok se provádí podobným způsobem jako bylo popsáno v Kroku JI Metody 1.
Po ukončení reakce mohou být vzniklé sloučeniny obecného vzorce XVd a XVf získány z reakční směsi pomocí známých metod. Například, může být získána neutralizací reakční směsi, pokud je to třeba, odstraněním nerozpustného materiálu filtrací, přidáním nemísitelného organického rozpouštědla k filtrátu jako třeba ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovaný produkt a promytí vrstvy vodou, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým, síranem sodným, uhličitanem sodným a pod a poté oddestilováním rozpouštědla. Vzniklý produkt může být izolován a čištěn, pokud je to nutné, libovolnou vhodnou kombinací konvenčních způsobů, jako např. rekrystalizací, srážením nebo chromatografií.
Výchozí sloučeniny XVI, XVII, XVIH, XIX, XX, XXIV, XXV, XXVIHa, XXVIHb a XXX jsou známé nebo snadno připravitelné známými metodami nebo metodami analogickými (např. Japonská patentová přihláška Kokai Hei 9-188669 (EP543662A) a pod).
Výhody vynálezu
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl podle tohoto vynálezu má vynikající účinek při úpravě insulinové resistence, snižování obsahu cukru v krvi, protizánětlivý účinek, imunomodulační účinky, inhibiční účinky na 5-lipoxygenázu, inhibiční účinky na produkci lipid-peroxidů, PPAR aktivační účinky, anti-osteroporozní účinky, leukotrienové antagonismy, vliv na rozvoj formování tukových buněk, inhibiční aktivitu na proliferaci nádorových buněk a antagonisty vápníku a je tedy užitečná jako preventivní činidlo pro diabetes, hyperlipidemie, obezita, vrozená glukosová tolerance, hypertenze, tukově degenerovaná játra, diabetické komplikace (např. retinopathie, nefropathie, neuróza, katarakty a nemoci koronárních tepen a pod.), arterioskleroza, těhotenský diabetes, syndrom polycystických ovárií, kardiovaskulární nemoci (např. ischemická choroba srdeční a pod.), poranění buněk (např. poranění mozku způsobená mozkovou mrtvicí a pod.) indukované atherosklerozou nebo ischemicou chorobou srdeční, dna, zánětlivé nemoci (např. arthroosteida, bolest, pyrexie, revmatická artritida, zánětlivá
286 · • · • · • · enteritida, akné, úžeh, psoriáza, ekzém, alergóza, astma, GI vřed, kachexie, autoimunní onemocnění, pankreatitida a pod.), rakovina, osteoporóza a katarakt.
Kromě toho sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle tohoto vynálezu je užitečná jako farmaceutický přípravek (obzvláště jako preventivní činidlo a/nebo medicína pro diabetes nebo diabetické komplikace) získaný použitím kombinace s alespoň jedním inhibitorem α-glukosidás, inhibitorem aldosreduktás, biguanidinovým preparátem, sloučeninami na bázi statinů, inhibitorem syntézy squalenů, sloučeniny na bázi fíbrátů, promotéry katabolismu LDL a inhibitory enzymů převádějících angiotensin.
Když je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle tohoto vynálezu použita jako výše uvedená medicína nebo preventivní činidlo, může být podávána jako taková nebo, pokud je to nutné, po smíchání s farmakologicky akceptovatelným excipientem, ředidlem a pod, orálně nebo v tabletách, kapslích, granulích, prášků nebo syrupů nebo parenterálně pomocí injekcí nebo dávkovačích zařízení.
Výše zmíněné farmaceutické přípravky mohou být připraveny známými způsoby s využitím aditiv. Příklady aditiv zahrnují excipient (např. organické excipienty jako jsou deriváty cukru jako třeba laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu jako třeba obilný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin a celulosové deriváty jako třeba krystalická celulosa, arabská guma, dextran a pallulan a anorganické excipienty jako např. silikátové deriváty jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminiový silikát, silikát vápenatý a hořečnatý aluminát metasilikát, fosfátové deriváty jako je hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitanové deriváty jako je uhličitan vápenatý a sulfáty jako je sulfát vápenatý), lubrikant (např. kyselina stearová, kovové soli kyseliny stearové jako je stearát vápenatý a stearát hořečnatý, talek, koloidní silikagel, vosky jako je včelý guma nebospermacet, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany jako třeba síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL leucin, sodná sůl mastné kyseliny, laurylsulfáty jako třeba natrium laurylsulfát nebo magnesium laurylsulfát, kyseliny křemičitá jako třeba křemiřitý anhydrid nebo hydrátovaný oxid křemičitý a výše jmenované škrobové deriváty), pojivá (např. hydroxymethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidin, Macrogol a sloučeniny podobné jako jsou popsány u výše uvedených excipientů), desintegrátory (např. deriváty celulosy jako třeba hydroxypropylcelulosa s nízkým stupněm substituce, karboxymethylcelulosa, karboxymethylcelulosa vápenatá a vnitřně zesíťovaná sodná karboxymethylcelulosa a chemicky modifikovaný škrob-celulosu jako je
I • · φ · φ · φ φ • φ φφφφ φ φ
287 karboxymethylškrob, sodný karboxymethylškrob a zesíťovaný polyvinylpyrrolidin), stabilizátor (např. paraoxybenzoát jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy jako jsou chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenethylalkohol, benzalkonium chlorid, fenol a fenolové deriváty jako jsou kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), korigenty jako např. normálně používaná sladidla, okyselující činidla nebo vůně) a ředidlo.
Dávky sloučeniny podle tohoto vynálezu se budou lišit v závislosti na kondici a věku pacienta, způsobu podávání a pod. Orálně se podává 0,001 mg/kg hmotnosti těla (s výhodou 0,01 mg/kg hmotnost) v jediné dávce coby spodní limit a 500 mg/kg hmotnosti těla (s výhodou 50 mg/kg) v jediné dávce jako horní limit, zatímco intravenozně se podává množství 0,004 mg/kg hmotnosti (s výhodou 0,05 mg/kg hmotnosti) v jediné dávce jako spodní limit a 50 mg/kg hmotnosti (s výhodou 5 mg/kg hmotnosti) v jediné dávce jako horní limit. Je vhodné podávání v jedné až několika částech během dne podle pacientovy kondice.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález bude dále popsán konkrétněji pomocí příkladů, referenčních příkladů a příkladů farmakologických testů. Ovšem mělo by být zřejmé, že tento vynález není limitován těmito příklady.
Příklad 1
5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-651) (1-1) 5-{4-[5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin2-ylmethoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
Ke směsi 16,4 g 5-(4-acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3Himidazo[4,5-b]pyridinu, 32,5 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu,
17,5 g azodikarbonyldipiperidinu a 400 ml toluenu bylo přikapáno 50 ml toluenového roztoku 17,2 ml tributylfosfínu při laboratorní teplotě a směs byla poté ozařována ultrazvukem při laboratorní teplotě za míchání po dobu 3 h. Reakční směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Nerozpustný materiál byl odfiltrován z reakční směsi a filtrát byl koncentrován odpařením. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 2/1 --> 1/1) a krystalizován ze směsi n-hexan/ethylacetát φφ φφφ· φφ ·· φφφ φφφφ φ φφφφ φ φφ · φ φ φφφ φφ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ ··
2/1. Získané krystaly byly sebrány filtrací, čímž bylo získáno 31,7 g požadované sloučeniny. Bod tání: 190-191 °C.
(l-2a) 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-thiazolidin-2,4-dion
Směs 5-{4-[5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-lH-imidazo[4,5b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 150 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 200 ml kyseliny octové byla míchána 5 h při teplotě 80 °C a poté nalita na led. Ke vzniklé směsi byl přidán uhličitan sodný kvůli neutralizaci, poté ethylacetát a nerozpuštěný materiál byl odfiltrován. Zbytek byl promyt ethanolem, čímž bylo získáno 10,2 g titulní sloučeniny. Kromě toho byla z filtrátu oddělena organická vrstva a vodná vrstva byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva a extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 1/1 --> 1/2) a krystalizován z ethanolu. Filtrací krystalů bylo získáno 6,90 g titulní sloučeniny. Bod tání: 215-217 °C.
(l-2b) 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-thiazolidin-2,4-dionhydrochlorid
Směs 5-{4-[5-(4-Hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}-3-thiazolidin-2,4-dionu, 100 ml ethylacetátu a 100 ml 4N HCl/ethylacetát byla míchána při laboratotní teplotě 6 h. Reakční směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Krystaly byly získány z reakční směsi pomocí filtrace a bylo získáno 10,7 g titulní sloučeniny. Bod tání: 148 - 150 °C.
Příklad 2
5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-650) (2-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)fenoxyacetylamino]-5-(4methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
Diethylkyanofosfonát (7,34 g) byl přidán do směsi 18,7 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 12,6 g 4-(2,4dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 4,55 g triethylaminu a 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá směs byla míchána 17 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařením a ke koncentrátu byla přidána voda. Po extrakci ethylacetátem byl • to to to · ·
289 • · • to to · • to toto·· ♦ toto • to to to to • · · · toto to • · to ·· extrakt sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: nhexan/ethylacetát = 1/1), čímž bylo získáno 23,1 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/3), Rf hodnota = 0,41.
(2-2a) 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)fenoxyacetylamino]-5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát (0,49 g) byl rozpuštěn v 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. vzniklý roztok byl ponechán stát dva dny při laboratorní teplotě. K reakční směsi byla přidána voda a vodný roztok hydrogeuhličitanu sodného a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku 0,27 g titulní sloučeniny.
Bod změknutí: 137 - 147 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,21.
(2-2b) 5- {4- [6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dionhydrochlorid g surového produktu 5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-l-methyl-lHbenzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion bylo izolováno a čištěno chromatograficky pomocí sloupce silikagelu a ethylacetátu jako elučního činidla, poté bylo suspendováno ve 100 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu. Vzniklá suspenze byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Z reakční směsi byly odfiltrovány krystaly a promyty ethylacetátem, čímž bylo získáno 14,7 g titulní sloučeniny.
Bod tání: 160 - 165 °C.
Příklad 3
5- {4-[6-(4-Hydroxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4dion (Příklad sloučeniny číslo 1-70) (3-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylammo]-5-(4hydroxy fenoxy )feny 1} -N-methy lkarbamát • 9
9 9
9 9
9 9 · 9
Μ 9 9 9· • · • · · · •
290
9 9 · • · 9 · • 9 9 9 9 · · • · · ·«·· 9
S využitím terč. butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu (0,79 g), 0,84 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,49 g diethylkyanofosfonátu, 0,30 g triethylaminu a 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce podobně jako u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,49 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,35.
(3-2) 5-{4-[6-(4-Hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl }thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,49 g terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem jako tomu bylo popsáno u Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,26 g titulní sloučeniny.
Bod tání: 126-131 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/3), Rf hodnota = 0,13.
Příklad 4
5-{4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a její hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-520) (4-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím terč. butyl N-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]N-methylkarbamátu (0,96 g), 0,84 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,49 g diethylkyanofosfonátu, 0,30 g triethylaminu a 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,44 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,27.
(4-2a) 5- {4- [6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)~ 1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,44 g terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a toto · to · · • · • · · ·
291 toto · « ·· • to · • toto·· • · to··· · • to • · • · • to ml 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno u Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,62 g titulní sloučeniny.
Bod tání: 147- 157 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,21.
(4-2b) 5- {4-[6-(4-Hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím 3,11 g 5-{4-[6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lHbenzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazoIidin-2,4-dionu a 50 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), čímž bylo získáno 3,18 g titulní sloučeniny.
Bod tání: 206 - 209 °C.
Příklad 5
5- {4- [6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5 -dimethylfenoxy]-1 methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-368) (5 a) 5 - {4- [6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5-dimethy lfenoxy]-1 methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion
Směs 9,19 g terc.butyl N-[5-(2-chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)-2nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 2,5 g 10% paladia na uhlíku a 400 ml methanolu bylo prudce mícháno 90 min při laboratorní teplotě pod atmosférou vodíku. Katalyzátor byl poté zflitrován a rozpouštědlo z filtrátu bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 15,8 g 4-(2,4dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 9,18 g diethylkyanofosfonátu a 5,69 g triethylaminu. Vzniklá směs byla míchána 64 h při laboratorní teplotě a poté zakoncentrována odpařením. Ke koncentrátu byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 1/1) a poté rozpuštěn ve 200 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny vdioxanu. Vzniklý roztok byl ponechán stát při laboratorní teplotě po dobu 19 h. Reakční směs byla zakoncentrována odpařením. Koncentrát byl neutralizován vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahován směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Extrakt φφ φφφφ • φ φ ΦΦΦ
292 φφ φ
φ φ
ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ · · · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ · · · · φ · φ· byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: nhexan/ethylacetát = 1/2) a poté preparativní vysokorozlišovací kapalinovou chromatografii na reverzní fázi (eluent: acetonitril/voda = 7/3), čímž bylo získáno 2,56 g titulní sloučeniny.
Bod tání :240-243 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,21.
(5 b) 5- { 4-[6-(2-Chlor-4-hydroxy-3,5 -dimethylfenoxy]-1 methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím 2,45 g 5-{4-[6-(2-chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy]-lmethyl-lHbenzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dionu a 50 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), čímž bylo získáno 2,67 g titulní sloučeniny.
Bod tání: 174- 176 °C.
Příklad 6
5-{4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4dion (Příklad sloučeniny číslo 1-821) (6-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5(pyridin-2-yloxy)fenyl}-N-methylkarbamát
Směs 0,34 g terc.butyl N-[2-nitro-(5-pyridin-2-yloxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 50 mg 10 % paladia na uhlíku a 10 ml methanolu byla prudce míchána 90 min pod atmosférou vodíku za laboratorní teploty. Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K roztoku bylo přidáno 0,34 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,20 g diethylkyanofosfonátu a 0,12 g triethylaminu a vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 h. Reakční směs byla zakoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 1/2), čímž bylo získáno 0,37 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,36.
φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φφφ
293 φ
ΦΦ φ
φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φφφ (6-2) 5- (4-[6-(Pyridin-2-yloxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl} thiazolidin-2,4-dion
S využitím 0,37 g terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(pyridin-2-ylxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny vdioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,20 g titulní sloučeniny. Bod tání: 200 - 210 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: ethylacetát), Rf hodnota = 0,28.
Příklad 7
5-{4-[6-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion 1/2 hydroxhlorid a hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-595) (7-1) terc.Butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3,5di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl}-N-methylkarbamát
Směs 359 mg terc.butyl N-[2-nitro-5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 360 mg 10 % paladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla prudce míchána 9 h pod atmosférou vodíku za laboratorní teploty. Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. K roztoku bylo přidáno 248 mg 4-(2,4-dioxothiazolidin-5ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 144 mg diethylkyanofosfonátu a 89 mg triethylaminu. Vzniklá směs byla ponechána stát při laboratorní teplotě 15 h. Reakční směs byla zakoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 3/2), čímž bylo získáno 275 mg titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,44.
(7-2a) 5- {4-[6-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion 1/2 hydroxhlorid
259 mg terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl}-N-methylkarbamátu bylo rozpuštěno v 10 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny vdioxanu. Vzniklá směs byla ponechána stát 18 h při
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 ·· 99
294 • * 9
9 9 ·
9 9 9
9999 9 9
9 9
99 9 9 9
9
9 laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Poté byl přidán ether, nerozpustná látka byla odfiltrována a promyta etherem. Vzniklá tuhá látka byla čištěna tenkovrstvou preparativní chromatografií na reverzní fázi (vyvíjecí činidlo: acetonitril/voda = 5/1), čímž bylo získáno 115 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 120 - 123 °C.
(7-2b) 5- {4-(6-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím 5-{4-[6-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyl-lHbenzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dionu a 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), čímž bylo získáno 1,25 g titulní sloučeniny.
Bodtání: 144- 146 °C.
Příklad 8
5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-739) (8-1) terc.Butyl N-{2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4terc.butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím terč. butyl N-[2-amino-5-(4-terc.butoxykarbonylamino-3,5dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu (1,56 g), 1,05 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,61 g diethylkyanofosfonátu, 0,38 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,89 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 3/2), Rf hodnota = 0,19.
(8-2a) 5- {4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,88 g terc.butyl N-{2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-terc.butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenyl}-Nmethylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v dioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,26 g titulní sloučeniny.
• *
295
0*0 • 000 • 0 0000 0
Bod tání : 209-211 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,29.
(8-2b) 5- {4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
S využitím 0,25 g 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu a 50 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b), čímž bylo získáno 0,25 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 165- 175 °C.
Příklad 9
5-{4-[6-(4-acetylamino-3,5-dimethylfenoxy)-l-metbyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-808)
Směs 155 mg 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu, 36 mg acetanhydridu, 107 mg pyridinu, 7,3 mg 4-(N,N-dimethylamino)pyridin a 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla zahřívána 2 h krefluxu. Reakční směs byla zakoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 10 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu a směs byla míchána 21 h při laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl shromážděn filtrací, promyt etherem, čímž bylo získáno 97 mg titulní sloučeniny.
Bod měknutí: 160 - 165 °C.
Příklad 10
5-(4-(1 -Methyl-6-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-benzyl}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-284) (10-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[2(morfolin-4-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,18 g terč. butyl N-{2-amino-5-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]fenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,92 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,53 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla
296 provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,47 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,30.
(10-2a) 5 - {4-( 1 -Methyl-6- [2-(morfolin-4-yl)fenoxy]-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} -thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,45 g terc.butyl N-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny vdioxanu byla provedena reakce a následné čištění podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu 2a, přičemž bylo získáno 0,94 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,33.
(10-2b) 5-(4-(1 -Methyl-6-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}-thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
5-(4-(1 -Methyl-6-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-benzyl} thiazolidin-2,4-dion (0,64 g) bylo rozpuštěno ve směsi 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 ml 1,4-dioxanu. Vzniklý roztok byl míchán 90 min při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha a byl přidán ether. Nerozpustný produkt byl odfiltrován a promyt etherem, přičemž bylo získáno 0,71 g titulní sloučeniny.
Bod měknutí: 120 - 130 °C.
Přikladli
5-(4-(1 -methyl-6- [3 -(morfolin-4-y l)fenoxy]-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-292) (11-1) terc.Butyl N-(2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[3(morfolin-4-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,18 g terč. butyl N-(2-amino-5-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy]fenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,92 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,53 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), čímž bylo získáno 1,48 g požadované sloučeniny.
297
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,26.
(11-2) 5 - {4-( 1 -Methyl-6-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy]- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}-thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
Směs terc.butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[3(morfolin-4-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha za sníženého tlaku a ke zbytku byl přidán ether. Nerozpustný produkt byl odfiltrován a promyt etherem, přičemž bylo získáno 1,27 g titulní sloučeniny.
Bod měknutí: 150 - 160 °C.
Příklad 12
- {4-(6- [2-(piperidin-1 -yl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-241) (12-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylammo]-5-[2(piperidin-1 -yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,19 g terč. butyl N-{2-amino-5-[2-(piperidin-l-yl)fenoxy]fenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,93 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,54 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,80 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,39.
(12-2) 5 - {4-(6-[2-(piperidin-1 -y l)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
Směs terc.butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[2(piperidin-l-yl)fenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu (1,80 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 19 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno za sníženého tlaku a k suchému zbytku byl přidán ethylacetát. Nerozpuštěný produkt byl zfiltrován a podroben vysokorozlišovací kapalinové chromatografií na reverzní fázi s využitím směsi acetonitril/voda =1/1 jako eluentu a poté byl reagován se 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku titulní sloučeniny (0,47 g).
·«·
9 ·
• ·
C «
298 «V · • » ♦ • · · • · * · · • 9 ·*·· · ··» · • 9 · • 9 9
9
9
9
Teplota tání: 151 -154 °C.
Příklad 13
5-{4-[l-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4dion a jeho dihydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-823) (13-1) terc.Butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5(piridin-2-ylthio)fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 0,78 g terč. butyl N-[2-amino-5-(pyridin-2-ylthio)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,06 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,61 g diethylkyanofosfonátu, 0,38 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,68 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,51.
(13-2a) 5- {4-[l-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím 0,63 g terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(piridin-2-ylthio)fenyl}-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem jak bylo popsáno u Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,20 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: ethylacetát), Rf hodnota = 0,26.
(13-2 b) 5 - {4- [ 1 -Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
S využitím 0,20 g 5-{4-[l-Methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a 50 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem jak bylo popsáno u Příkladu (2-2b), přičemž bylo získáno 0,21 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 139 - 147 °C.
Příklad 14
5- {4-( 1 -methyl-6-[2-(pyrrolidin-1 -yl)fenoxy]- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)-benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny 1-199) ·· ·· • · · • · · • · · • · ·
299 ·· · • · · • · · « *··· • · ···* * ·· ···· • · · • · ··» • · ♦ · · • · · »· ·*· (14-1) terc.Butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[2(pyrrolidin-1 -yl)fenoxy]fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 0,77 g terč. butyl N- {2-amino-5-[2-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy]fenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,90 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,52 g diethylkyanofosfonátu, 0,32 g trieťhylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,26 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,40.
(14-2) 5-{4-( 1 -methyl-6-[2-(pyrrolidin-1 -yl)fenoxy]-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} -thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,25 g terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[2-(pyrrolidin-l-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát a 25 ml 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem jak bylo popsáno u Příkladu (2-2a), čímž bylo získáno 0,94 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,27.
Příklad 15 _ {4_ [6-(2-Hy droxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzy 1} thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-11) (15-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2hydroxy fenoxy)feny 1} -N-methylkarbamát
S využitím 0,99 g terč. butyl N-[2-amino-5-(hydroxyfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,93 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,54 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,18 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/3), Rf hodnota = 0,47.
(15-2) 5-{4-[6-(2-Hydroxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid a . ·· · ···· ..... ..... ·· ··
S využitím 1,16 g terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a 20 ml 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem jak bylo popsáno u Příkladu (2-2b) a produkt byl ponechán reagovat s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) a čištěn za vzniku 0,79 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 155 - 165 °C.
Příklad 16
5- {4-(6-[4-( 1 -Adamantyl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1182) (16-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[4(1 -adamantyl)fenoxy] feny 1} -N-methylkarbamát
S využitím 1,34 g terč. butyl N-{2-amino-5-[4-(l-adamantyl)fenoxy]fenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,93 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,54 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,83 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,29.
(16-2) 5- {4-(6-[4-( 1 -Adamantyl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} -thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[4(l-adamantyl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu (1,82 g) a 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu (20 ml) byla míchána 29 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakce odstraněno a k suchému zbytku byl přidán ether a nerozpustný materiál byl zfiltrován a promyt etherem za vzniku 1,35 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 160 - 165 °C.
Příklad 17
5-{4-[6-(3-Dimethylaminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-153) (17-1) terc.Butyl N- {5-(3-dimethylaminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamát
301
• · • · · · · • ······ · • · · ·· · ··
S využitím 1,00 g terč. butyl N-[2-amino-5-(3-dimethylamínofenox)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,57 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,91 g diethylkyanofosfonátu, 0,57 g triethylaminu a 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,69 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,26.
(17-2) 5- {4-[6-(3-Dimethylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} -thiazolidin-2,4-dion
S využitím 1,68 g terc.butyl N-{5-(3-dimethylaminofenoxy)-2-[4-(2,4dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-N-methylkarbamátu a 30 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla provedena reakce a čištění podobným způsobem jak bylo popsáno u Příkladu (2-2a) za vzniku 0,57 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 180- 186 °C.
Příklad 18
5-{4-[l-Methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-938) (18-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(pyridin-3yloxy)fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 0,63 g terč. butyl N-[2-amino-5-(pyridin-3-yloxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,62 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,36 g diethylkyanofosfonátu, 0,22 g triethylaminu a 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,88 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,38.
(18-2) 5- {4- [ 1 -Methyl-6-(pyridin-3 -y loxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5(pyridin-3-yloxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,87 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (15 ml) byla míchána 4,5 h při laboratorní teplotě a poté nechána stát při laboratorní teplotě 9 • ·
302 dní. Nerozpustný produkt byl sebrán filtrací a promyt s ethylacetátem za vzniku 0,77 g titulní sloučeniny.
Bod tání: 146- 156 °C.
Příklad 19
5- {4-(6-[4-(Imidazol-1 -yl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1126) (19-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[4(imidazol-1 -yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 1,14 g terč. butyl N-{2-amino-5-[4-(imidazol-l-yl)fenoxy]fenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,93 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,54 g diethylkyanofosfonátu, 0,33 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,75 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: ethylacetát/methanol = 10/1), Rf hodnota = 0,51.
(19-2) 5- {4-(6-[4-(Imidazol-1 -yl)fenoxy]~ 1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[4(imidazol-l-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu (1,75 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 19 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno a k suchému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována. Produkt byl čištěn vysokorozlišovací kapalinovou chromatografií na reverzní fázi s využitím směsi acetonitril/voda = 7/13 jako eluentu a poté byl reagován s 4H roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku 0,20 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 183 - 186 °C.
Příklad 20
5-{4-[l-Methyl-6-(2-fenylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny 1-1327) (20-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2fenylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
4
4 4 4 «4
303
S využitím 1,60 g terč. butyl N-[2-amino-5-(2-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,26 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,73 g diethylkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,33 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/2), Rf hodnota = 0,25.
(20-2) 5-{4-[l-Methyl-6-(2-fenylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2fenylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,33 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 20 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zťiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,87 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 142 - 152 °C.
Příklad 21
5- {4-[6-(4-Hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-506) (21-1) terc.Butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy2,3-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 1,60 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,38 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,80 g diethylkyanofosfonátu, 0,50 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,35 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,54.
(21-2) 5-{4-[6-(4-Hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,35 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 44 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční
304 • · · · směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,82 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 168 - 170 °C.
Příklad 22
5- {4-[ 1 -Methyl-6-(4-fenoxyfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidm-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-193) (22-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 1,66 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,26 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,73 g diethylkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,99 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,62.
(22-2) 5- {4- [ 1 -Methyl-6-(4-fenoxyfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4fenoxy-fenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,99 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 22 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,57 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 190 - 200 °C.
Příklad 23
5-{4-[6-(4-Hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-72) (23-2a) 5- {4-[6-(4-Hydroxyfenylthio)-1 -methyl- lH-benzimidazoI-2-yImethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion
S využitím 2,36 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxyfenylthio)fenyl]-N-methylkarbamátu, 2,87 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,67 g diethylkyanofosfonátu, 1,03 g triethylaminu a 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1). Poté byla podobným způsobem jako bylo popsáno v Příkladu (2-2a) provedena reakce s využitím 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu (20 ml) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,72 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na siiikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,19.
(23 -b) 5 - {4- [6-(4-Hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím 0,72 g 5-{4-[6-(4-Hydroxyfenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu a 40 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byla provedena podobná reakce jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,63 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 204-207 °C.
Příklad 24
5- {4-[l -methy 1-6-(3-feny lfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-168) (24-1) terc.Butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3-fenylfenoxy)fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 1,60 g terč. butyl N-[2-amino-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,26 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,73 g diethylkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,57 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na siiikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,32.
(24-2) 5- {4-[ 1 -methyl-6-(3-fenylfenoxy)- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3fenylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,57 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (30 ml) byla míchána 63 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 2,01 g titulní sloučeniny.
• ·
306 • · · • · · • · · · • · ··<· · • · ·· • « · « • « · « • · · · • · · · • · · ·
Teplota tání: 150 - 160 °C.
Příklad 25
5-{4-[6-(3-terc.Butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-501) (25-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 1,11 g terč. butyl N-[2-amino-5-(3-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]-Nmethyl-karbamátu, 0,89 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,52 g diethylkyanofosfonátu, 0,32 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,75 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,26.
(25-2) 5-{4-[6-(3-terc.Butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,75 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 14 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,11 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 160 - 170 °C.
Příklad 26
5- {4- [6-(2-terc .Butyl-4-hydroxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-499) (26-1) terc.Butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 0,95 g terč. butyl N-[2-amino-5-(2-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]-Nmethyl-karbamátu, 0,76 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,44 g diethylkyanofosfonátu, 0,27 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,24 g požadované sloučeniny.
ΟΛ*7 ··· Φ ·»»» ψ ’ ’ ’
307 .···»·· · ·»· ·· · . · · · «···· «··· · ·· ··· ·· ··
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,19.
(26-2) 5-{4-[6-(2-terc.Butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,24 g) a 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu (20 ml) byla míchána 14 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 0,75 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 167 - 172 °C.
Příklad 27
5- {4-[ 1 -Methyl-6-(4-fenylfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-169) (27-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4fenylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 1,60 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 1,26 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,73 g diethylkyanofosfonátu, 0,45 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,39 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,32.
(27-2) 5-{4-[l-Methyl-6-(4-fenylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4fenylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,39 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 21 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 1,90 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 170 - 180 °C.
♦ ·· • · · • · · « · · • · #
308 • ···· · ·
Příklad 28
5- {4-[6-(4-Hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-513) (28-1) terc.ButylN-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy2,5-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 0,54 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)fenyl]-Nmethyl-karbamátu, 0,51 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,29 g diethylkyanofosfonátu, 0,18 g triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,71 g požadované sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,68.
(28-2) 5-{ 4-[6-(4-Hydroxy-2,5 -dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,71 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (10 ml) byla míchána 17 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a podrobena vysokorozlišovací kapalinové chromatografií na reverzní fázi a poté nechána reagovat s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku 0,41 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 170-171 °C.
Příklad 29
- {4- [ 6 - (3, 5-Di-terc.butyl-4-hy droxy fenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-593) (29-1) terc.Butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 0,55 g terč. butyl N-[2-amino-5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]N-methyl-karbamátu, 0,42 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,24 g diethylkyanofosfonátu, 0,15 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,72 g požadované sloučeniny.
• to ···· • · to to · · · ·
309
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,68.
(29-2)
5- { 4-[6-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxyjbenzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3,5di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,72 g) a 4N roztoku chlorovodíku vdioxanu (20 ml) byla míchána 17 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi oddestilováno, k tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 0,41 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 173 - 178 °C.
Příklad 30
5- {4-[6-(4’-Hydroxybifenyl-4-yloxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-171) (30-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4’hydroxybifenyl-4-yloxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 0,61 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4’-hydroxybifenyl-4-yloxy)fenyl]-Nmethyl-karbamátu, 0,51 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,29 g diethylkyanofosfonátu, 0,18 g triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1). Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát byl oddestilován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/1 jako eluentu za vzniku požadovaného produktu.
(30-2) 5 - {4-[6-(4 ’ -Hydroxybifenyl-4-yloxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzy 1} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Roztok terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4’hydroxybifenyl-4-yloxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,72 g) v 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byl ponechán stát 4 dny při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha. K tuhému zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěná látka byla zfiltrována a promyta ethylacetátem za vzniku 0,23 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 160- 163 °C.
• « φφφφ
310 ♦ · φ • φ φ φ φ * • φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ
Příklad 31
5-{4-[6-(4-Hydroxy-2-methylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-481) a 5-{4-[6-(4-hydroxy-3methylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-486) (31-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy2-methylfenoxy )fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím směsi 1,88 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl]N-methylkarbamátu a terč. butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,69 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,98 g diethylkyanofosfonátu, 0,61 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,57 g požadovaných produktů.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,53.
(31 -2a) 5 - {4- [6-(4-Hydroxy-2-methylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl }thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid a (31 -2b) 5- {4-[6-(4-Hydroxy-3-methylfenoxy)-1 -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu a terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)fenyl}-Nmethylkarbamátu (1,57 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 66 h. Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpuštěný produkt (1,24 g) byl izolován filtrací a čištěn vysokorozlišovací kapalinovou chromatografií na reverzní fázi s využitím směsi acetonitril/voda obsahující kyselinu octovou (0,2 %) a triethylamin (0,2 %) jako eíuentu a poté reakcí s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku 5-{4-[6-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)-l -methyl- 1Hbenzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochloridu (50 mg, bod tání: 165 - 168 °C) a 5-{4-[6-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochloridu (183 mg, bod tání: 165 - 168 °C).
φφ φ φ φ · φ φ φ φ · φ φ
311
ΦΦ φ φ φ φ φφφ • φφφφ φ φ · φφφφ * φφ Φ· φ φ · · φ φ φ · φ φ · φ · φ φ φ · φφ φφ
Příklad 32
5-[4-{6-[4-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxybenzoylamino)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2ylmethoxy}benzyl]thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1269) l-Ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (287 mg) byl přidán k roztoku 5- {4-[6-(aminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), cyklopentankarboxylové kyseliny (204 mg) a triethylaminu (304 mg) v 8 ml dimethylformamidu. Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a poté nechána 2 dny stát. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/2 —> 1/3 jako eluentu za vzniku zbytku. Zbytek byl krystalizován ze směsi n-hexan/ethylacetát = 1/3 za vzniku požadované sloučeniny (176 mg).
Teplota tání: 159,8- 162,0 °C.
Příklad 33
- {4-[6-(4-Benzyl-3 -hydroxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1230) (33-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylaminoJ-5-(4-benzyl3-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát a terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 1,8 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-benzyl-3-hydroxyfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,16 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,99 g diethylkyanofosfonátu, 0,76 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,5 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,32.
(33-2) 5-{4-[6-(4-Benzyl-3-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs 1,4 g terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5(4-benzyl-3-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methvlkarbamátu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu «· ·
9 ·· • · · · • · · · • · · * • 9 9 9 *· * ·
312 «· · • · · • · ·
V 99 9 ·
»·»· · (20 ml) byla míchána 3 dny při laboratorní teplotě. Po přidání ethylacetátu byla nerozpuštěná látka izolována filtrací za vzniku titulní sloučeniny (1,5 g).
Teplota tání: 205-219 °C.
Příklad 34
5-{4-[1 -Methyl-6-(4-methy lthiofenoxy)-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxyjbenzy 1} thiazolidin2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-136) (34-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4-methylthiofenoxy)fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím směsi 1,93 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-methylthiofenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 3,01 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,75 g diethylkyanofosfonátu, 1,08 g triethylaminu a 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 2,96 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 7/3), Rf hodnota = 0,11.
(34-2a) 5- {4-[ 1 -Methyl-6-(4-methylthiofenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4methyl-thiofenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (2,95 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (60 ml) byla reagována podobně jako bylo popsáno v Příkladu (2-2a) a reakční směs byla čištěna za vzniku 2,15 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 199 - 200 °C.
(34-2b) 5-{4-[l-Methyl-6-(4-methylthiofenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs 5 - {4- [ 1 -methyl-6-(4-methylthiofenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (1,15 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla reagována podobně jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 1,06 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 137 - 147 °C.
Příklad 35
00
00··
0* » 000
0» i
0 ·
0*0 • 0
313 •
0
0· 0000 0 • · ·
0 0 • · 0
0 0
- {4-f 1 -Methyl-6-(4-methoxyfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-132) (35-1) terc.Butyl N- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4methoxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 2,0 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 2,0 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,3 g diethylkyanofosfonátu, 0,81 g triethylaminu a 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 3,3 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,61.
(3 5 -2a) 5- {4- [ 1 -Methyl-6-(4-methoxyfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion
Roztok terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4methoxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (3,28 g) v 50 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán 8 h při 65 °C a poté nechán stát při laboratorní teplotě 1 h. Reakční směs byla koncentrována a ke zbytku byla přidána voda a zbytek byl neutralizován s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a nakonec odpařena. Po přidání směsi ether/ethylacetát = 1/1 ke zbytku byly vzniklé krystaly izolovány filtrací za vzniku 1,91 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 122 - 126 °C.
(35 -2b) 5 - {4- [ 1 -Methyl-6-(4-methoxyfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím směsi 5-{4-[l-methyl-6-(4-methoxyfenoxy)-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}-thiazolidin-2,4-dionu (1,8 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (50 ml) byla provedena reakce podobně jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 1,85 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 141 -151 °C.
Příklad 36
5-{4-[l-Methyl-6-(4-trifhiormethylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-131) • · · • · • ·
314 (36-1) terc.Butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4triťluormethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 0,68 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,73 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,49 g diethylkyanofosfonátu, 0,30 g triethylaminu a 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,97 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,23.
(3 6-2a) 5- {4- [ 1 -Methyl-6-(4-trilfuomethylfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion
Roztok terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4trifluormethylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,95 g) ve 20 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán 3 h při 65 °C a poté nechán stát při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla koncentrována a ke zbytku byla přidána voda a zbytek byl neutralizován s vodným roztokem (5 %) hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a nakonec odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/2 za vzniku 0,60 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,29.
(3 6-2b) 5 - {4- [ 1 -Methyl-6-(4-trifluormethylfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím směsi 5-{4-[l-methyl-6-(4-trifluormethylfenoxy)-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}-thiazolidin-2,4-dionu (0,58 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla provedena reakce podobně jako bylo popsáno v Příkladu (2-2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,55 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 145 - 147 °C.
Příklad 37
- {4-[6-(4-Benzylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxyjbenzyl} thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-184)
315 • · · ·· ···· ·· ·· ··· ··· ···· ··· · ···· · · · · ······· · · · · ·· · • · · · · · · · · ···· é ·· ··· ·β ·· (3 7-1) terc.Butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4benzylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 0,61 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-benzylfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,51 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,29 g diethylkyanofosfonátu, 0,18 g triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,91 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,26.
(37-2) 5- {4-[6-(4-Benzylfenoxy)-1 -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy-acetylamino]-5-(4benzylfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (0,91 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (10 ml) byla nechána 3 h stát při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,69 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 170 - 180 °C.
Příklad 38
5- {4-[6-(3-Hydroxyfenoxy)-1 -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-41) (38-1) terc.Butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3hydroxyfenoxyXenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 0,95 g terč. butyl N-[2-amino-5-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,89 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,52 g diethylkyanofosfonátu, 0,32 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,18 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,28.
(38-2) 5-{4-[6-(3-Hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid • · ··· ······ ·· • · · · · · · « · · ··· · ···· · · · ·
31fi · ···· ·· · ··· ·· · uxv · · ·· φφφφφ • ··· φ ·· φ · φ φφ ··
Směs terc.butyl Ν-{2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(3hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,18 g) a 4Ν roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla nechána 18 h stát při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a směs byla ozařována ultrazvukovými vlnami. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,86 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 192- 195 °C.
Příklad 39
5- {4-(6-[4-(Tetrazol-5-yl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazoiidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1154) (39-1) terc.Butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazoíidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(4(tetrazol-5-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 0,69 g terč. butyl N-[2-amino-5-[4-(tetrazol-5-yl)fenoxy)]fenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,37 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,21 g diethylkyanofosfonátu, 0,13 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 0,76 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,49.
(39-2) 5-{4-(6- [4-(Tetrazol-5-yl)fenoxy] -1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
Směs terc.butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothÍazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-[4(tetrazol-5-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamátu (0,76 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml) byla míchána 24 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena do sucha. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,44 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 232-235 °C.
Příklad 40
5- {4-[6-(4-Kyanofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl} thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1210)
Směs 5-{4-[6-(4-kyanofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (0,69 g) a vodné kyseliny octové (80 %, 25 ml) byla • · míchána při 70 °C 3 h. Reakční směs byla zkoncentrována a ke zbytku byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10%, 250 ml). Směs byla několik hodin míchána při laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a sušen na vzduchu za vzniku 5{4-[6-(4-kyanofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dionu. Směs produktu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 0,41 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 215 - 218 °C.
Příklad 41
5-[4-(6-Pentafluorfenoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1235) (41 -1 a) 5-[4-(6-Pentafluorfenoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin2,4-dion
Směs 2-hydroxymethyl-l-methyl-6-Pentafluorfenoxy-lH-benzimidazolu (1,17 g), 5(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (1,86 g), azodikarbonyldipiperidinu (1,01 g), tri-n-butylfosfínu (0,81 g) a 50 ml toluenu byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla podrobena chromatografii na sloupci silikagelu. Frakce eluované se směsí n-hexan/ethylacetát = 3/2 byly sbírány a rozpouštědlo odpařeno za vzniku 5-[4-(6pentafluorfenoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]-3trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu. Směs produktu a vodné kyseliny octové (80%, 100 ml) byla míchána 1 h při 70 °C. Reakční směs byla zkoncentrována a poté neutralizována přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10%). Nerozpuštěný produkt byl izolován filtrací a promyt vodou za vzniku krystalů. Krystaly byly čištěny chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/1 jako eluentu za vzniku 1,29 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,42.
(41 -1 b) 5-[4-(6-Pentafluorfenoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím směsi 5-[4-(6-pentafluorfenoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (1,29 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (30 ml) byla « · • · · · • · • * provedena reakce podobně jako v Příkladu (2-2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 1,13 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 169 - 172 °C.
Příklad 42
5- {4- [6-(2,5 -Di-terc.butyl-4-hydroxy fenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion a jeho hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1234) (42-1) terc.Butyl N- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím směsi 0,71 g terč. butyl N-[2-amino-5-(2,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,68 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,39 g diethylkyanofosfonátu, 0,24 g triethylaminu a 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 1,13 g požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,41.
(42-2a) 5 - {4- [ 6 - (2,5-Di-terc .butyl-4-hydroxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
S využitím směsi terc.butyl N-{2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]-5-(2,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl}-N-methylkarbamátu (1,12 g) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (25 ml) byla provedena reakce podobně jako v Příkladu (22a) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,73 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota = 0,19.
(42-2b) 5- {4-(6-(2,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid
S využitím směsi 5-{4-(6-(2,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-1Hbenzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,73 g) a 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byla provedena reakce podobně jako v Příkladu (2-2b) a reakční směs byla čištěna za vzniku 0,31 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 182- 195 °C.
Příklad 43 • ·
319 • · · · · · · · · ·· · ······« · · · · · · · • · ·· ····· ···· · ·· · · · · · ··
5- {4-(6-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 5-135)
Směs 4-(6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-l-methyI-lH-benzimidazol-2ylmethoxy]benzaldehydu (502 mg), thiazolidin-2,4-dionu (234 mg), pperidinu (170 mg) a 60 ml ethanolu byla zahřívána 19 h k refluxu. Reakční směs byla odpařena do sucha a ke zbytku byla přidána voda a nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt vodou a diisopropyletherem za vzniku 517 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 247-249 °C.
Příklad 44
5- {4-(6-(4-n-Hexylaminofenoxy)-1 -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeiny číslo 1-1242)
Směs 4,10 g terč. butyl N-[2-amino-5-(4-terc.butoxykarbonyl-n-hexylaminofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 2,81 g 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 1,63 g diethylkyanofosfonátu, 1,01 g triethylaminu a 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla míchána 28 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Směs zbytku a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (50 ml) byla míchána 66 h při laboratorní teplotě a směs byla neutralizována s hydrogenuhličitanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi nhexan/ethylacetát = 2/3 jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny (2,89 g).
Teplota tání: 177 - 179 °C.
Příklad 45
5-{4-(6-[4-(N-acetyl-N-n-hexylaminofenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion hydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-1318)
Směs 5- {4-[6-(4-n-hexylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl }thiazolidin-2,4-dionu (502 mg), acetanhydridu (112 mg), pyridinu (356 mg), 4(dimethylamino)pyridinu (37 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (30 ml) byla ponechána stát 14 h při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n4 4·· ·
4 4 4 • 4
320 hexan/ethylacetát = 1/3 jako eluentu a poté nechána reagovat s 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) za vzniku titulní sloučeniny (410 mg).
Příklad 46
5- {4-[6-(4-Aminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4dion dihydrochlorid (Příklad sloučeniny číslo 1-142) (46-1) terc.Butyl N- {5-(aminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino] fenyl) -N-methy lkarbamát
S využitím směsi 500 mg terč. butyl N-[2-amino-5-(4-terc.butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 366 mg 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny, 212 mg diethylkyanofosfonátu, 132 mg triethylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla provedena reakce a následné čištění podobně jak bylo popsáno u Příkladu (2-1), přičemž bylo získáno 395 mg požadovaného produktu.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/3), Rf hodnota = 0,51.
(46-2) 5- {4-[6-(4-Aminofenoxy)~ 1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl) thiazolidin-2,4-dion dihydrochlorid
Směs terc.butyl N- {5-(aminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl)-N-methylkarbamátu (27,08 g) v 50 ml dioxanu a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (150 ml) byla míchána 2 dny při laboratorní teplotě. Nerozpustný produkt byl izolován filtrací a promyt ethylacetátem za vzniku 14,43 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 195 °C (rozklad).
Příklad 47
- {4- [6-(4-Acety laminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-164)
Směs 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]-benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), acetylchloridu (71 mg), triethylaminu (263 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethalcetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/4 --> ethylacetát --> ethylacetát/methanol = 1/10 jako eluentu za vzniku 320 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 92,2 - 95,0 °C.
Příklad 48
5- {4-[6-(4-Benzoylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1248)
S využitím směsi 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), benzoylchloridu (126 mg), triethylaminu (263 mg) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 247 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 200,2 - 204,4 °C.
Příklad 49
5-[4- {6-[4-(3-Chlorbenzoylamino)fenoxy]~ 1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy} benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1256)
S využitím směsi 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), 3-chlorbenzoylchloridu (123 mg), triethylaminu (263 mg) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 232 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 237,8 - 238,8 °C.
Příklad 50
5- {4-[6-(4-Isonikotinoylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1311)
S využitím směsi 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), isonikotinoylchloridu (142 mg), triethylaminu (232 mg) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 306 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 222 °C (rozklad).
Příklad 51 • · · · • ' · « « * « « e » · • « · · · ♦ · · · · · t
322 «····«* · · * · · · · · · · · » · · · · • ··· # ·· · · · · · · *
5- {4-[6-(4-Nikotinoylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1305)
S využitím směsi 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), nikotinoylchloridu (195 mg), triethylaminu (354 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 297 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 213,0-214,7 °C.
Příklad 52
- [4- {6-[4-(2,4-Difluorbenzoylamino)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy} benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1236)
S využitím směsi 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), 2,4-dilíuorbenzoylchloridu (141 mg), triethylaminu (232 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 251 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 171,5-174,2 °C.
Příklad 53
5-[4- {6- [4-(2-Naftoy lamino)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy} benzyl] thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1277)
S využitím směsi 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion dihydrochloridu (400 mg), 2-naftoylchloridu (153 mg), triethylaminu (232 mg) a bezvodého N,N-dimethylformamidu (8 ml) byla provedena podobná reakce jako v příkladu 47 a reakční směs byla čištěna za vzniku 337 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 220,7 - 222,7 °C.
Příklad 54
- {4-[6-(4-Cyklohexanoylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzy 1} thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1298)
Ethylchlorformiát (87 mg) byl přikapán k roztoku cyklohexankarboxylové kyseliny (90 mg) a triethylaminu (232 mg) v 8 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu při laboratorní teplotě. Směs byla míchána při stejné teplotě 1,5 h. K reakční směsi byl přidán 5-{4-[6-(4aminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion (400 mg) • · · · · · v malých dávkách. Směs byla míchána 1,5 h při 50 °C. Reakční směs byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Po přidání ethylacetátu ke zbytku byl nerozpustný produkt izolován pomocí filtrace a promyt ethylacetátem za vzniku 262 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 181,7 -183,7 °C.
Příklad 55
5- {4-[6-(4-Cyklopentanoylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion (Příklad sloučeniny číslo 1-1292)
Ethylchloroformiát (87 mg) byl přikapán k roztoku cyklopentankarboxylové kyseliny (90 mg) a triethylaminu (232 mg) v 8 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu při pokojové teplotě. Směs byla míchána za stejné teploty 1,5 h. K reakční směsi byl přidán v malých dávkách 400 mg 5- {4-[6-(4-aminofenoxy)-l -methyl- lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 h a poté ponechána stát za stejné teploty přes noc. Po zakoncentrování směsi byla přidána voda a nerozpustný produkt byl izolován pomocí filtrace a promyt ethylacetátem za vzniku 236 mg titulní sloučeniny. Teplota tání: 227,3 - 228,4 °C.
Referenční Příklad 1
4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenol
Hydrid sodný (55 % suspenze v oleji, 50 g) byl promyt n-hexanem a poté bylo přidáno 2000 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi byl přikapán během 90 minut roztok 240 g 2,3,6-trimethyl-4-pivaloyloxyfenol v bezvodém tetrahydrofuranu za chlazení ledem. Směs byla poté míchána 2 h při laboratorní teplotě. Pak bylo k reakční směsi během 30 minut přikapáno 86 ml chlormethylmethyletheru za chlazení ledem a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Přibližně 50 % tetrahydrofuranu bylo poté oddestilováno z reakční směsi za sníženého tlaku. Zbytek byl nalit do ledové vody, směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým acetátem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž vzniklo 294 g žlutého olejovitého produktu. Ke žlutému oleji bylo přidáno 1000 ml methanolu a poté bylo přikapáno 500 ml roztoku 116 g hydroxidu draselného v methanolu za chlazení ledem. Vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl nalit do ledové vody a neutralizován s 6N vodnou chlorovodíkovou kyselinou a
324 • ··♦·«♦ 4 4 4 4 · ♦ 4 ·44« · 4444 4 44 4
444444 4 444 »4 4
44 4 4··· «4444 44 44 poté extrahován s ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: nhexan/ethylacetát = 5/1 —> 3/1), čímž bylo získáno 193 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,47.
Referenční příklad 2
6-(4-Methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-methylamino-3-nitropyridin
K suspenzi 50 g hydridu sodného (55 % suspenze v oleji, promytý n-hexanem) v 1000 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byl přikapán během 1 h 300 ml roztoku 193 g 4methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenolu vbezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu za chlazení ledem. Směs pak byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi bylo za chlazení ledem přikapáno 800 ml roztoku 197 g 6-chlor-2-methylamino-3-nitropyridinu v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu a směs pak byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl nalit do ledové vody. Ke vzniklé směsi byl přidán ethylacetát a voda. Nerozpustný produkt byl shromážděn filtrací a promyt vodou a ethanolem, čímž bylo získáno 141 g titulní sloučeniny. Mezitím byla organická vrstva oddělena z filtrátu a vodná vrstva byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva a extrakty byly spojeny a promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a sušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl promyt ethanolem, čímž bylo získáno 126 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 102 - 103 °C.
Referenční příklad 3
2-Hydroxymethyl-5-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-3H-imidazc[4,5-b]pyridin Směs 288 g 6-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-methylamino-3nitropyridinu, 14 g 10% paladia na uhlíku a 1500 ml methanolu byla míchána 2 h za laboratorní teploty ve vodíkové atmosféře. K reakční směsi bylo přidáno 14 g 10% paladia na uhlíku, 500 ml methanolu a 500 ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla pod vodíkovou atmosférou míchána 8 h při 50 °C. Paladium na uhlíku bylo z reakční směsi odfiltrováno a filtrát byl zkoncentrován na odparce. Ke zbytku bylo přidáno 500 g glykolové kyseliny a směs byla míchána 6 h při teplotě 150 °C. K reakční směsi bylo přidáno 1000 ml 4N vodné kyseliny ·· φφφφ φ · φ φ φ φ φ · · · • · ΦΦΦ φ · φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ
325 chlorovodíkové a směs byla míchána 1 h při teplotě 120 °C. Reakční směs byla poté nechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla nalita do vody, neutralizována přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného a vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a čištěna chromatografii na sloupci silikagelu s tetrahydrofuranem jako elučním rozpouštědlem. Vzniklá tuhá látka byla promyta ethanolem, čímž bylo získáno 45,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 181 - 182 °C.
Referenční příklad 4
2-Acetoxymethyl-5-(4-acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3 -methy l-3H-imidazc[4,5-bjpyridin
Ke 400 ml roztoku 38,0 2-hydroxymethyl-5-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu v pyridinu bylo přikapáno 69 ml acetanhydridu za chlazení ledem. Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě a poté ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 1/2), čímž bylo získáno 39,5 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 128 - 129 °C.
Referenční příklad 5
5-(4-Acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3H-imidazc[4,5-b]pyridin K500 ml roztoku 26.0 g 2-acetoxymethyl-5-(4-acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu v methanolu bylo při -18 °C přikapáno 1,2 ml roztoku (28%) methoxidu sodného v metahnolu a směs byla míchána 1 h při stejné teplotě. K reakční směsi byla poté přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z ethanolu. Kry staly byly sebrány filtrací, čímž bylo získáno 20,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 179- 180 °C.
Referenční příklad 6 ·· · • to toto»·
326 • · · • toto·· ·
• to • to terc.ButylN-[5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-nitrofenyI]-N-methylkarbamát Hydrid sodný (6,11 g, 55% suspenze voleji) byl suspendován v 300 ml N,Ndimethylformamidu a poté bylo přidáno 27,5 g 4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenolu. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. K reakční směsi bylo přidáno v malých dávkách 40,1 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu a směs byla míchána 2 h při teplotě 120 °C. Reakční směs pak byla zakoncentrována na odparce. Ke koncentrátu byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát = 5/1), čímž bylo získáno 57,0 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,55
Referenční příklad 7 terc.Butyl N-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)fenyI]-N-methylkarbamát Směs 57,0 g terc.butyl N-[5-(4-methoxymethoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]N-methylkarbamátu , 3 g 10% paladia na uhlíku a 500 ml methanolu byla míchána 8 h při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou. Paladium na uhlíku bylo odfiltrováno z reakční směsi a filtrát byl zkoncentrován na odparce. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 3/1), čímž bylo získáno 52,5 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 3/1), Rf hodnota = 0,31
Referenční příklad 8
2-Chlor-3,5-dimethylbenzen-1,4-diol
Směs 12,08 g 3,5-dimethyl-4-nitrosofenolu, 11,45 g oxidu meďného, 100 ml 1,4dioxanu, 10 ml acetonu a 100 ml 6N chlorovodíkové kyseliny byla zahřívána krefluxu 2 h. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována s etherem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno za chlazení ledem 3,61 g borohydridu sodného a poté přikapáno 50 ml methanolu přičemž teplota směsi nepřekročila 10 °C. Reakční směs byla míchána 90 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs byla
327
ΦΦ · • » φ • · · • φφφφ φ · φ φ φφφφ β φ φ φ • φ φ φ · · φ φ φφ • φ • φ φ φ • φ zkoncentrována na odparce a koncentrát byl nalit do vody. Vzniklá směs byla okyselena 3N chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina byla zfiltrována, promyta postupně vodou a nhexanem, čímž bylo získáno 5,93 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,35.
Referenční příklad 9
3-Chlor-2,6-dimethyl-4-pivaloylfenol
Ke směsi 5,91 g 2-chlor-3,5-dimethylbenzen-l,4-diolu, 8,13 g pyridinu a 30 ml dichlormethanu bylo za chlazení přikapáno 10 ml dichlormethanového roztoku 4,54 g pivaloylchloridu a směs byla poté míchána při stejné steplotě lha poté 90 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařením. Byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát = 10/1), čímž bylo získáno 8,02 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,53.
Referenční příklad 10
2-Chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenol
Ke susnepzi 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu obsahující 1,78 g hydridu sodného (55 % suspenze voleji) bylo přikapáno 30 ml roztoku 3-chlor-2,6-dimethyl-4-pivaloylfenolu v bezvodém tetrahydrofuranu a směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě. K reakční směsi bylo přidáno 3,28 g chlormethylmethyletheru a směs byla míchána 13 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté zkoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek (9,30 g) byl rozpuštěn ve 30 ml methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přikapáno 30 ml roztoku 3,51 g hydroxidu draselného v methanolu a směs byla poté míchána 30 minut při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté zkoncentrována odpařením, koncentrát byl neutralizován přídavkem 3N chlorovodíkové kyseliny a hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodém síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek ·· toto • ·· · • ·· « ·« to· · • ·· · • · ·· •« · to toto • · « to · toto · *♦ · • to ···
328 • · · • to to • · to • to to toto to • (* • tototo · • toto byl oddělen a čištěn chromatografií na sloupci siliakgelu (eluční rozpouštědlo: nhexan/ethylacetát = 10/1), čímž bylo získáno 5,65 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,29.
Referenční příklad 11
2,6-Dimethyl-4-pivaloyloxyfenol
S využitím 6,90 g 2,6-dimethylbenzen-l,4-diolu, 6,63 g pivaloylchloridu, 11,85 g pyridinu a 60 ml dichlormethanu byla provedena reakce a čištění produktu podobným způsobem jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 9, čímž bylo získáno 6,77 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 92 - 94 °C.
Referenční příklad 12
4-Methoxymethoxy-3,5 -dimethy lfenol
Ksuspenzi 1,72 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo po malých dávkách přidáno 6,75 g 2,6-dimethyl-4-pivaloyloxyfenolu a směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě. K reakční směsi bylo poté přidáno 3,18 g chlormethylmethyletheru a vzniklá reakční směs byla míchána 3 h při stejné teplotě. Pak byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 8,17 g 4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenylpivaloátu jako surového produktu. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,39.
Surový 4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenylpivaloát (8,09 g) byl rozpuštěn ve 30 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku bylo přikapáno 30 ml roztoku 3,40 g hydroxidu draselného v methanolu a směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována odpařením. Ke zbytku byla přidána voda, směs byla neutralizována s 3N chlorovodíkovou kyselinou a hydrogenuhličitanem sodným a směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát = 4/1), čímž bylo získáno 5,58 g titulní sloučeniny.
• · ***· * ·
329 * · « • * » * « · · * · • ···· · · · • · · * • ·· · · ·* « * · « • · · «
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,10.
Referenční příklad 13 terc.Butyl N-[(4-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,60 g 4-benzyloxyfenolu, 2,29 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 20 ml bezvodého N,Ndiemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 3,33 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 108 -110 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,36.
Referenční příklad 14 terc.ButylN-[5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyI|-N-methylkarbamát
S využitím 1,46 g 4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenolu, 2,29 g terc.butyl N-(5chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 30 ml bezvodého Ν,Ν-diemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 3,14 g titulní sloučeniny. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,29.
Referenční příklad 15 terč .Butyl N- [5-(2-chor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl] -N-methylkarbamát
S využitím 5,65 g 2-chlor-4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenolu, 8,88 g terc.butyl N(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 1,35 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 100 ml bezvodého Ν,Ν-diemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 9,19 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,47.
330 * >··· · ♦ φ φφφ ·φ φ > φ »φ φ·φφφ φφφ· φ φφ φφ· «· ♦·
Referenční příklad 16 terc.ButylN-[5-(5-pyridin-2-yloxy)-2-nitrofenyI]-N-methylkarbamát
S využitím 0,76 g 2-hydroxypyridinu, 2,29 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 10 ml bezvodého N,Ndiemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 0,36 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,32.
Referenční příklad 17 terc.ButylN-[5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-2-nitrofenyI|-N-methylkarbamát
S využitím 476 mg 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzenthiolu, 573 mg terc.butyl N-(5chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 175 mg hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 10 ml bezvodého Ν,Ν-diemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 371 mg titulní sloučeniny. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 4/1), Rf hodnota = 0,59.
Referenční příklad 18 terc.ButylN-[5-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyI]-N-methylkarbamát
S využitím 1,10 g 4-amino-3,5-dimethylfenolu, 2,29 g terc.butyl N-(5-chlor-2nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,35 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 30 ml bezvodého Ν,Ν-diemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,27 g titulní sloučeniny. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,24.
Referenční příklad 19 terc.ButylN-[5-(4-terc.butoxykarbonyl-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyI|-N-methylkarbamát Směs 2,27 g terc.butyl N-[5-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,28 g di-terc.butyl dikarbonátu, 0,59 g triethylaminu a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu byla zahřívána k refluxu 6 h. Reakční směs byla poté zkoncetrována a ke
•φ Φφφφ φ φ
331 φφ · • · » • · · • φφφφ φ φ φφφφ φ zbytku byla přidána voda. Směs byla extrahována s ethylacetátem. Extrakt byl poté sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: n-hexan/ethylacetát = 10/1), čímž bylo získáno 1,74 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 154 - 156 °C.
Referenční příklad 20 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 3,32 g terc.butyl N-[5-(4-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,39 g 10% paladia na uhlíku, 100 ml methanolu a 100 ml 1,4-dioxanu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,40 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,59.
Referenční příklad 21 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)fenyI]-N-methylkarbamát
S využitím 3,12 g terc.butyl N-[5-(4-methoxymethoxy-3,5-dimethylfenoxy)-2nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,33 g 10% paladia na uhlíku, 100 ml methanolu a 100 ml
1,4-dioxanu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,72 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 3/1), Rf hodnota = 0,14.
Referenční příklad 22 terc.Butyl N-[2-amino-5-(4-terc.butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
Směs 1,71 g terc.butyl N-[5-(4-terc.butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)-2nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,2 g 10% paladia na uhlíku a 100 ml methanolu byla prudce míchána 11 h při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou. Paladium na uhlíku bylo odfiltrováno z reakční směsi a filtrát byl zkoncentrován odpařením, čímž bylo získáno 1,56 g titulní sloučeniny.
• 0 0 0 · « · · · • 0 0 · • 0 0 0
0 00 •0 «000
332
0· « • 0 » 0*0 * <M
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,14.
Referenční příklad 23 terc.Butyl N-{ 5-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy)]-2-nitrofenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 0,72 g 2-(4-morfolino)fenolu, 1,15 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,17 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 10 ml bezvodého N,Ndiemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,44 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,34.
Referenční příklad 24 terc.Butyl N-{5-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy)]-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 2,16 g 3-(4-morfolino)fenolu, 3,37 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, a 15 ml bezvodého Ν,Ν-diemthylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 5,0 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,34.
Referenční příklad 25 terc.ButylN-{2-amino-5-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 1,44 g terc.butyl N-{5-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]-2-nitrofenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,20 g 10% paladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,20 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,25.
Referenční příklad 26 terc.ButylN-{2-amino-5-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát
333
9« · 99 9999 99 99 • ♦ t «99 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9999 · 9 9 «9« 99 9 • · 99 «9999
9 9* 9 »9 999 9* 9 *
S využitím 5,0 g terc.butyl N-{5-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy]-2-nitrofenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,5 g 10% paladia na uhlíku, 30 ml methanolu a 70 ml toluenu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 4,5 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,23.
Referenční příklad 27 terc.ButylN-[2-amino-5-(2-piperidinofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
Hydrid sodný (55% suspenze v oleji, 1,04 g) byl přidán do roztoku 2-piperidinofenolu (3,4 g) v 35 ml Ν,Ν-dimethylformamidu za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána za laboratorní teploty 15 minut. K reakční směsi byl v malých dávkách přidán terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamát (5,25 g). Směs byla míchána 2 h při teplotě 60 °C. Na závěr bylo rozpouštědlo odpařeno a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím n-hexan/isopropylether = 5:1 jako eluentu za vzniku terc.butyl N-[2-nitro-5-(2-piperidinofenoxy)fenyl]-Nmethylkarbamátu, jehož Rf při tenkovrstvé chromatografii na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/isopropylether = 5/1 bylo 0,27. Směs roztoku produktu ve směsi toluen/methanol = 7/3 (100 ml) a palladiu na uhlíku (10%, 0,63 g) byla prudce míchána při laboratorní teplotě
14,5 h pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací a filtrát byl kondenzován. Zbytek byl promyt studeným methanolem a n-hexanem za vzniku titulní sloučeniny (4,2 g).
Teplota: 108 -110 °C.
Referenční příklad 28 terc.ButylN-[2-nitro-5-(pyridin-2-ylthio)fenyI]karbamát
S využitím 0,89 g 2-merkaptopyridinu, 2,29 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,11 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 40 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,13 g titulní sloučeniny.
334 «· · ·· ···· ·< Α· • · · ··· «··· • · · · · ··* · · · ·
A ···· · · · ··· · · · • · · A ····· • ••A A ·· *·· ·* A·
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,20.
Referenční příklad 29 terc.ButylN-[2-amino-5-(2-pyrrolidinofenoxy)fenyl]N-methylkarbamát
S využitím směsi 2-pyrrolidinofenolu (1,88 g), terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu (3,34 g), 0,52 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 22 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena stejná reakce jako v Referenčním příkladu 27 za vzniku terc.butyl N-[2-nitro-5-(2-pyrrolidinofenoxy)fenyl]N-methylkarbamátu, jehož Rf při tenkovrstvá chromatografií na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/isopropylether =10/1 bylo 0,25. Podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 27 byla provedena další reakce s využitím tohoto produktu, 10% palladia na uhlíku (0,45 g) a směsi toluen/methanol = 7/3 (50 ml) a reakční směs byla čištěna za vzniku 3,0 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 136 - 138 °C.
Referenční příklad 30 terc.Butyl N-[5-(2-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 2,00 g 2-benzyloxyfenol, 2,87 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,44 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 20 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 4,16 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,62.
Referenční příklad 31 terc.Butyl N-{5-[4-(l-adamantylfenoxy]2-nitrofenyl}karbamát
S využitím 2,28 g 4-(l-adamantyl)fenol, 2,87 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,44 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 40 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 4,30 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,76.
335 • · · · • · · ·· ···· • · · · · · ··· · · · · · • ······ · · • · · · · ···· · · · ···
Referenční příklad 32 terč .Butyl N-[5 -(3-dimethy laminofenoxy)-2-nitrofenyl] -N-methylkarbamát
S využitím 2,28 g 3-dimethylaminofenolu, 1,72 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)N-methylkarbamátu, 0,26 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 50 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,17 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 9/1), Rf hodnota = 0,21.
Referenční příklad 33 terc.ButylN-[2-arnino-5-(pyridin-3-yloxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 3,1 g 3-hydroxypyridinu, 9,3 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,4 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 25 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 27, čímž bylo získáno 9,2 g terc.butyl N-[2-nitro-5-(2-pyridin-3yloxy)fenyl]-N-methylkarbamátu. Podobně jako v Referenčním příkladu 27 byla provedena reakce s využitím tohoto produktu, paladia na uhlíku (10%, 1,0 g) a směsi toluen/methanol = 7/3 (100 ml) a reakční směs byla čištěna za vzniku 7,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 101 -102 °C.
Referenční příklad 34 terc.Butyl N-{ 5-[4-(imidazol-1 -yl)fenoxy]-2-nitrofenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 4,1 g 4-(imidazol-l-yl)fenolu, 7,85 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,25 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 45 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,8 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 182 - 184 °C.
Referenční příklad 35 terc.ButylN-methyl-N-[2-nitro-5-(2-fenylfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 3,5 g 2-fenylfenolu, 5,6 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,08 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 35 ml bezvodého N,N• · ·· « · · • · «
336 • · · • · · · · • · · · · • · · · · • ······ · • · · · * · · · · · · dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,3 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,56.
Referenční příklad 36 terc.Butyl N-[5-(4-hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,38 g 2,3-dimethylhydrochinonu, 2,87 g terc.butyl N-(5-chlor-2nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,92 g titulní sloučeniny. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,35.
Referenční příklad 37 terc.ButylN-methyl-N-[2-nitro-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 4,0 g 4-fenoxyfenolu, 5,8 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,1 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 35 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,6 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/isopropylether = 20/1), Rf hodnota = 0,41.
Referenční příklad 38 terc.ButylN-[5-(4-hydroxyfenylthio)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,26 g 4-hydroxythiofenolu, 2,87 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 20 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,86 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,27.
• · · · · ·
337 • · ··· ···· ··· · · · · · · · · · ······· · ··· · · · • ·· · · · · · ·· · ····· · · ··
Referenční příklad 39 terc.ButylN-methyl-N-[2-nitro-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 4,0 g 4-fenylfenolu, 6,5 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,13 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 35 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,7 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 10/1), Rf hodnota = 0,22.
Referenční příklad 40 terc.Butyl N-[5-(3-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát a terc.butyl N-[5-(2-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,66 g terc.butylhydrochinonu, 2,87 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)N-methylkarbamátu, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a 20 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu byla provedena reakce podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6 a reakční směs byla čištěna chromatografií na koloně silikagelu s využitím směsi nhexan/ethylacetát = 4/1 za vzniku terc.butyl N-[5-(3-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (1,35 g), jehož tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 3/1) dávala Rf hodnotu 0,45 a terc.butyl N-[5-(2terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát (1,11 g), jehož tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1) dávala Rf hodnotu 0,35.
Referenční příklad 41 terc.ButylN-methyl-N-[2-nitro-5-(4-fenylfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 4,0 g 4-fenylfenolu, 6,5 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,13 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 35 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 5,5 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 166 -167
Referenční příklad 42 • · · ·
338 ·· · ♦ · ···· • · · · · · · · · ♦ ♦ · ······· · · · · · · · • · « · · · · · • · · ····· ·· ·· terc.Butyl N-[5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 4,44 g 2,6-di-terc.butylhydrochinonu, 8,60 g terc.butyl N-(5-chlor-2nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 2,18 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 0,60 g titulní sloučeniny. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 10/1), Rf hodnota = 0,22.
Referenční příklad 43 terc.ButylN-[5-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,38 g 2,5-dimethylhydrochinonu, 2,87 g terc.butyl N-(5-chlor-2nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 0,87 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,72 g titulní sloučeniny. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,58.
Referenční příklad 44 terc.Butyl N-[2-amino-5-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát a terc.butyl N[2-amino-5-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)fenyI]-N-methylkarbamát
Ksuspenzi hydridu sodného (55% suspenze voleji, 0,87 g) ve 20 ml Ν,Νdimethylformamidu bylo přidáno 1,24 g methylhydrochinonu. Směs byla míchána 15 minut při laboratorní teplotě. Ktéto směsi byl přidán v malých dávkách terc.butyl N-(5-chlor-2nitrofenyl)-N-methylkarbamát (2,87 g) a směs byla míchána 2 hod při teplotě 120 °C. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatograficky na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 3/1 jako eluentu za vzniku směsi (2,20 g) terc.butyl N-[5-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu a terc.butyl N-[5-(4-hydroxy-3-methylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu. Směs roztoku výše uvedeného produktu a paladia na uhlíku (10%, 0,21 g) byla prudce míchána 2 h pod vodíkovou atmosférou. Na závěr byl katalyzátor odfiltrován z reakční směsi a filtrát byl zakoncentrován za vzniku 1,88 g titulní sloučeniny.
• · • · · · • · » · · <
» · · » · · I » · · 4 • · · ·
339
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,16.
Referenční příklad 45 terc.ButylN-[5-(4’-benzyloxybifenyl-4-yloxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 11,07 g 4’-benzyloxybifenyl-4-olu, 11,5 g terc.butyl N-(5-chlor-2nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 2,2 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a směsi bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu/bezvodého tetrahydrofuranu/bezvodého toluenu = 1/1/1 (360 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 14,75 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 123 - 125 °C.
Referenční příklad 46 terc.ButylN-[5-(4-kyanofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 5,1 g 4-kyanofenolu, 11,5 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,19 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a směsi bezvodého N,Ndimethylformamidu a bezvodého tetrahydrofuranu = 5/3 (80 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 8,45 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 141 -143 °C.
Referenční příklad 47
N-Methyl-N-[2-nitro-5-(pentafluorfenoxy)fenyl]amin
K suspenzi hydridu sodného (55% suspenze voleji, 1,66 g) v bezvodém N,Ndiemthylformamidu (50 ml) byl přidán pentafluorfenol (6,38 g). Směs byla míchána několik minut při laboratorní teplotě. K této směsi byl po malých dávkách přidán terc.butyl N-(5chlor-2-nitrofenyl)-N-methylkarbamát (10 g) a směs byla míchána 15 h při teplotě 150 °C. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Extrakt byl sušen nad bezvodým síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/toluen = 4/1 jako eluentu za vzniku 2,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/toluen = 2/1), Rf hodnota = 0,14.
» · · · · • · • · « · · • · ·
340
Referenční příklad 48 terc.Butyl N-[2-amino-5-(3-pyridin-2-ylthio)fenyI]-N-methylkarbamát
S využitím 1,08 g terc.butyl N-methyl-N-[2-nitro-5-(pyridin-2-ylthio)fenyl]karbamátu,
1,00 g 10% paladia na uhlíku, 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,78 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/2), Rf hodnota = 0,33.
Referenční příklad 49 terc.ButylN-[2-amino-5-(2-hydroxyfenoxy)fenyI]-N-methylkarbamát
S využitím 4,14 g terc.butyl N-[5-(2-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,41 g 10% paladia na uhlíku, 60 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,89 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,26.
Referenční příklad 50 terc.Butyl N-{ 5 - [4-( 1 -adamantyl)fenoxy]-2-aminofenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 4,28 g terc.butyl N-{5-[4-(l-adamantyl)fenoxy]-2-nitrofenyl}-N-methylkarbamátu, 0,42 g 10% paladia na uhlíku a 60 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 4,00 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota - 0,49.
Referenční příklad 51 terc.ButylN-[2-amino-5-(3-dimethylaminofenoxy)fenyI]-N-methylkarbamát
S využitím 2,14 g terc.butyl N-[5-(3-dimethylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 2,14 g 10% paladia na uhlíku a 40 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,63 g titulní sloučeniny.
• 4
341 • 444444 4 4 ·· • · · 4 · · 4 4 4 4 ··· · · · · · · 4 4 ·
4444444 · * ♦ · ·« · • 4 44 · 4 4 4 · • · · · 4 · · · · · · · 44
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,41.
Referenční příklad 52 terc.Butyl N-{2-amino-5-[4-(imidazol-l-yl)fenoxy]fenyl}-N-methylkarbamát
S využitím 8,8 g terc.butyl N-{5-[4-(imidazol-l-yl)fenoxy]-2-nitrofenyl}-Nmethylkarbamátu, 0,8 g 10% paladia na uhlíku a 160 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 5,7 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 115- 116°C.
Referenční příklad 53 terc.ButylN-[2-amino-5-(2-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 8,3 g terc.butyl N-methyl-N-[2-nitro-5-(2-fenylfenoxy)fenyl]karbamátu,
0,66 g 10% paladia na uhlíku a 100 ml směsi toluen/methanol = 7/3 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6,9 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: benzen/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,30.
Referenční příklad 54 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,90 g terc.butyl N-[5-(4-hydroxy-2,3-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,20 g 10% paladia na uhlíku a 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,61 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,13.
Referenční příklad 55 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát • ·
342 ·· · · · ···· ··· · ···· · · · · ······· · ··· · · · • · · · ····· ···· · ·· · · · ·· ··
S využitím 8,60 g terc.butyl N-[2-nitro-5-(4-fenoxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,6 g 10% paladia na uhlíku a 190 ml směsi toluen/methanol = 16/3 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 7,2 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 105 - 106 °C.
Referenční příklad 56 terč.Butyl N- [2- amino-5 -(4-hy droxy fenylthio)fenyl] -N-methylkarbamát
S využitím 2,84 g terc.butyl N-[5-(4-hydroxyfenylthio)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 1,52 g 10% paladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 2,37 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 62 - 67 °C.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/2), Rf hodnota = 0,59.
Referenční příklad 57 terc.Butyl N-[2-amino-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 8,7 g terc.butyl N-[2-nitro-5-(3-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu, 0,69 g 10% paladia na uhlíku a 100 ml směsi toluen/methanol = 7/3 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6,06 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 114 -115 °C.
Referenční příklad 58 terč .Butyl N- [2-amino-5-(3 -terč. butyí-4-hy droxy fenoxy)fenyl] -N-methylkarbamát
S využitím 1,29 g terc.butyl N-[5-(3-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,16 g 10% paladia na uhlíku a 40 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,11 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,18.
• to · · · · • to to · · * «· ·· • ·« · * ·· to ··· ·· · to to · · · • · · ·
343 • · · ··· · to to < to • ····«· · • · · · ···· · ··
Referenční příklad 59 terc.ButylN-[2-amino-5-(2-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,09 g terc.butyl N-[5-(2-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,15 g 10% paladia na uhlíku a 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,95 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát - 2/1), Rf hodnota - 0,18.
Referenční příklad 60 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 5,32 g terc.butyl N-[2-nitro-5-(4-fenylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamátu,
0,68 g 10% paladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/methanol = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 4,82 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 122- 123 °C.
Referenční příklad 61 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 1,73 g terc.butyl N-[5-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,17 g 10% paladia na uhlíku a 50 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,44 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,17.
Referenční příklad 62 terc.ButylN-[2-amino-5-(4’-hydroxybifenyl-4-yloxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 14,75 g terc.butyl N-[5-(4’-hydroxybifenyl-4-yloxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,86 g 10% paladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/methanol = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 10,2 g titulní sloučeniny.
• ·
344 φ φ φ φ
Φ Φ ΦΦΦ 9
ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ Φ
Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ · Φ • Φ ΦΦ « Φ Φ · Φ •ΦΦΦ · ΦΦ ΦΦΦ · · ··
Teplota tání: 89 - 91 °C.
Referenční příklad 63 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 0,58 g terc.butyl N-[5-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylfenoxy)-2-nitrofenyl]-Nmethylkarbamátu, 0,12 g 10% paladia na uhlíku a 20 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,55 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,29.
Referenční příklad 64 [2-Amino-5-(4-kyanofenoxy)fenyl]methylamin
Roztok terc.butyl N-[5-(4-kyanofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (3,29 g) a dihydrátu chloridu cínatého (10,06 g) ve směsi terc.butanol/ethylacetát = 1/9 (100 ml) byla míchána 1 h při 60 °C. Ke směsi bylo poté přidáno 0,17 g borohydridu sodného a směs byla poté míchána 2,5 h při stejné teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována hydrogeuhličitanem sodným a ke zneutralizované směsi byl přidán ethylacetát. Směs byla zfiltrována přes Celit aby byl odstraněn nerozpustný materiál. Ethylacetátová vrstva byla oddělena a sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatograficky na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 3/2 jako eluentu za vzniku 1,49 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 80 - 82 °C.
Referenční příklad 65 terc.ButylN-[5-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 4,5 g 2,4-dihydroxybenzofenonu, 6,0 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)N-methylkarbamátu, 1,75 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (130 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,36.
♦ Φ «φφφ • φ
Φφφφ φ φ • φ φ φ
345
Referenční příklad 66 terc.Butyl N-[2-amino-5-(4-benzyl-3-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
Směs roztoku terc.butyl N-[5-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (2,1 g) v 80 ml směsi methanol/tetrahydrofuran = 5/3 a paladia na uhlíku (20%, 0,5 g) byla míchána při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou 4 h. Reakční směs byla zfiltrována za účelem odstranění katalyzátoru a filtrát byl zakoncentrován za vzniku 1,8 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 2/1), Rf hodnota = 0,26.
Referenční příklad 67 terc.ButylN-methyl-N-[5-(4-methylthiofenoxy)-2-nitrofenyl]karbamát
S využitím 0,98 g 4-methylthiofenolu, 2,00 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyí)-Nmethylkarbamátu, 0,31 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (60 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 2,56 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 9/1), Rf hodnota = 0,17.
Referenční příklad 68 terč .Butyl N-methy 1-N- [5 -(4-methoxy fenoxy)-2-nitrofenyl]karbamát
S využitím 5,0 g 4-methoxyfenolu, 10,9 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 2,2 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (120 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 12,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 8/1), Rf hodnota = 0,32.
Referenční příklad 69 terc.ButylN-methyl-N-[2-nitro-5-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]karbamát
S využitím 3,0 g 4-trifluormethylfenolu, 4,3 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,1 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,Nto · · · · · « toto to · toto· • ♦· • toto
346
·· · ♦ • ·· * · dimethylformamidu (70 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 1,26 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 92 - 93 °C.
Referenční příklad 70 terč .B utyl N-methyl-N- [5-(4-benzy lfenoxy )-2 -nitrofeny ljkarbamát
S využitím 7,0 g 4-benzylfenolu, 9,15 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,74 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (70 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 12,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/diisopropylether = 20/1), Rf hodnota ~ 0,40.
Referenční příklad 71 terc.ButylN-methyl-N-[5-(3-benzyloxyfenoxy)-2-nitrofenyl]karbamát
S využitím 5,0 g 3-benzyloxyfenolu, 6,0 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 1,1 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (40 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 7,8 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota - 0,32.
Referenční příklad 72 terc.ButylN-[2-amino-5-(4-methylthiofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 2,53 g terc.butyl N-methyl-N-[5-(4-methylthiofenoxy)-2-nitrofenyl]karbamátu, 2,5 g 10% paladia na uhlíku a 55 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 1,94 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,15.
Referenční příklad 73
0000
0 0
0 000
0 0
347
0 0 0 0 0 0 0 0 0000
0 0 00 0 0 »00 ·· 00 • 0 0 0 • 0 0 t • 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 terc.Butyl N-[2-ammo-5-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 7,2 g terc.butyl N-[5-(4-methoxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methyíkarbamátu, 0,5 g 10% paladia na uhlíku a 100 ml methanolu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6,23 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 5/1), Rf hodnota = 0,18.
Referenční příklad 74 terc.Butyl N-[2-amino-5-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
K roztoku terc.butyl N-methyl-N-[5-(4-trifluormethylfenoxy)-2-nitrofenyl]karbamátu v 60 ml směsi voda/dioxan = 1/5 byl přidán hydrogenuhličitan sodný (4,2 g) a dithioničitan sodný (3,5 g) a reakční směs byla zahřívána k refluxu 1 h. Po ukončení reakce byla reakční směs rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 3/1 - 2/1 jako eluentu za vzniku 0,7 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 4/1), Rf hodnota = 0,27.
Referenční příklad 75 terc.ButylN-[2~amino-5-(4-benzylfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 12,2 g terc.butyl N-[5-(4-benzylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,91 g 10% paladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/ethylacetát = 1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 10,1 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 114 -115 °C.
Referenční příklad 76 terc.Butyl N-[2-amino-5-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 7,8 g terc.butyl N-[5-(3-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, 0,9 g 10% paladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/ethylacetát = 1/1 byla
348 φφφ ·»·♦·· φ φ ·· • φ φ φφφ φφφφ • φ φ φ · φφφ φ · φ « φ φφφφ φφ φ φφφ φφ φ φ φ φφ φφφφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφ provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 6 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát = 1/1), Rf hodnota - 0,50.
Referenční příklad 77 terc.ButylN-methyl-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ylfenoxy)fenyl]karbamát
Směs terc.butyl N-[5-(4-kyanofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu (2,95 g), azidotributylcínu (7,97 g) a bezvodého toluenu (30 ml) byla zahřívána k refluxu 23 h. Reakční směs byla zkoncentrována a poté rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn kapalinovou chromatografií na reverzní fázi s využitím směsi voda/acetonitril - 1/1 jako eluentu za vzniku 3,20 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 81-84 °C.
Referenční příklad 78 terč.Butyl N-methy 1-N- {2-nitro-5- [4-(2-trifeny lmethyltetrazol-5 -yl)fenoxy] fenyl} karbamát
Směs 3,22 g terc.butyl N-methyl-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ylfenoxy)fenyl]karbamátu,
2,18 g trifenylmethylchloridu, 0,79 g triethylaminu, 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu a N,Ndimethylformamidu byla míchána 24 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a rozdělena mezi ethylacetát a Vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl Čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 5/1 jako eluentu za vzniku 3,15 g titulní sloučeniny.
Referenční příklad 79 terc.ButylN-methyl-N-{2-amino-5-[4-(2-trifenylmethyltetrazol-5-yl)fenoxy]fenyl}karbamát S využitím 0,98 g terc.butyl N-methyl-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenylmethyltetrazol-5yl)fenoxy]fenyl}karbamátu, 0,13 g 10% paladia na uhlíku a 100 ml ethylacetátu byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 0,70 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 192 - 193 °C.
ΦΦ «φφφ φ φ φ φφφ φ φ · · φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ· φφ
349 φφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ · φ φ φ φφ ···
Referenční příklad 80
2-Hydroxymethy 1-1 -methy 1-6-pentafluorfenoxy-1 H-benzimidazol
Směs N-methyl-N-[2-nitro-5-(pentafluorfenoxy)fenyl]aminu (2,10 g), paladia na uhlíku (10%, 0,23 g) a 300 ml methanolu byla míchána 4 h při laboratorní teplotě pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl poté odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát 3/1 jako eluentu za vzniku 1,48 g N-[2-amino-5-(pentafluorfenoxy)fenyl]-N-methylaminu. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/ethylacetát — 4/1), Rf hodnota = 0,26. Směs tohoto produktu, 0,76 g glykolové kyseliny, 25 ml 4N chlorovodíkové kyseliny a 25 ml dioxanu byla 16 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla zakoncentrována a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována s hydrogenuhličitanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylaectátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zakoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi ethylacetát/methanol = 20/1 jako eluentu. Produkt byl krystalizován z ethylacetátu za ozařování ultrazvukem. Krystaly byly sebrány filtrací a promyty n-hexanem za vzniku 1,17 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 121 -128 °C.
Referenční příklad 81
4-Kyanofenoxy-2-hy droxymethy 1-1 -methyl-1 H-benzimidazol
Směs 1,08 g N-[2-amino-5-(4-kyanofenoxy)fenyl]-N-methylaminu, 0,68 g glykolové kyseliny, 20 ml 4N chlorovodíkové kyseliny a 20 ml 1,4-dioxanu byla 9 h zahřívána k refluxu. Reakční směs byla zakoncentrována a ke zbytku byla přidána voda. Směs byla neutralizována s hydrogenuhličitanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylaectátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zakoncentrována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi ethylacetát/methanol = 20/1 jako eluentu za vzniku 0,86 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 183 - 185 °C.
Referenční příklad 82
5_{4-[6-(4-Kyanofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
350
9 99 9999 ·· 99 • 99 «99 9 9 9 9
9 9 9 · 9«9 9 9 9 9
9999 9« 9 «99 «9 9 • 9 «9 99999 «99« 9 99 99« 99 99
Směs 279 mg 4-kyanofenoxy-2-hydroxymethyl-l-methyl-lH-benzimidazolu, 558 mg
5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu, 378 mg azodikarbonylpiperidinu, 303 mg tri-n-butylfosfínu a 20 ml toluenu byla míchána 15 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu s využitím směsi nhexan/ethylacetát = 1/1 jako eluentu za vzniku 706 mg titulní sloučeniny.
Teplota tání: 135 - 138 °C.
Referenční příklad 83
4-Benzyloxy-2,5-di-terc.butylfenyl acetát
Benzylbromid (5,17 g) a uhličitan draselný (4,15 g) byly přidány k roztoku 2,5-diterc.butyl-4-hydroxyfenyl acetátu (5,3 g) ve 40 ml acetonu. Směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/diisopropylether =10/1 jako eluentu za vzniku 4,9 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/diisopropylether = 10/1), Rf hodnota = 0,35.
Referenční příklad 84
4-Benzyloxy-2,5-di-terc.butylfenol
K roztoku 1,51 g hydroxidu draselného ve 12 ml methanolu bylo přidáno 4,9 g 4benzyloxy-2,5-di-terc.butylfenyl acetátu a směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla neutralizována s ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté extrahována s ethylaectátem. Ethylacetátový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným a odpařen do sucha za vzniku 4,3 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/diisopropylether = 10/1), Rf hodnota = 0,44.
Referenční příklad 85 terc.Butyl N-[5-(4-benzyloxy-2,5-di-terc.butylfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 4,3 g 2,5-di-terc.butylfenolu, 3,51 g terc.butyl N-(5-chlor-2-nitrofenyl)-Nmethylkarbamátu, 0,72 g hydridu sodného (55% suspenze voleji) a bezvodého N,N·* ··» • · « • · · · · • · • « ·· ··· ♦ <
*· • ♦ • ·
351 ·· · • · · • · · • ♦·· • · dimethylformamidu (15 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 7,1 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/diisopropylether = 10/1), Rf hodnota = 0,20.
Referenční příklad 86 terc.ButylN-[2-amino-5-(2,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 7,1 g terc.butyl N-[5-(4-benzyloxy-2,5-di-terc.butylfenoxy)-2-nitrofenyl]N-methylkarbamát, 0,7 g 10% paladia na uhlíku a 57 ml směsi toluen/methanol/ethylacetát 16/16/25 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 3,56 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 208 - 210 °C.
Referenční příklad 87
6-(3,5~di-terc.butyl-4-hydroxy)fenylthio-2-hydroxymethyl-l-methyl-lH-benzimidazol
K roztoku 11,68 g [2-amino-5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)fenyl]methylaminu, který byl získán hydrogenací a následným zpracováním s kyselinou terc.butyl N-[5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamátu, ve 300 ml 4N chlorovodíkové kyseliny byla přidána glykolová kyselina (7,43 g). Směs byla zahřívána 6 h k refluxu. Reakční směs byla nalita do směsi vody a ledu a neutralizována s hydrogenuhličitanem sodným a extrahována s ethylacetátem. Ethylacetátový roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrován. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi ethylacetát/methanol = 20/1 za vzniku 8,66 g titulní sloučeniny.
Teplota tání: 195 - 198 °C.
Referenční příklad 88
4- [6-(3, 5-di-terc .butyl-4-hy droxyfeny lthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy] benzaldehyd
Směs 5,33 g 6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxy)fenylthio-2-hydroxymethyl-l-methyl-1Hbenzimidazolu, 4-hydroxybenzaldehydu (2,22 g), l,l’-(azodikarbonyl)dipiperidinu (4,59 g), tri-n-butylfosfínu (3,68 g) a 300 ml bezvodého toluenu byla míchána 64 h při laboratorní »> · • « ♦ « ·»· ··
352 • » · · ♦ · ♦ · • « · · • 9 9 9 ·· teplotě. Reakční směs pak byla zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi n-hexan/ethylacetát = 1/1 za vzniku 3,74 g titulní sloučeniny. Teplota tání: 219-221 °C.
Referenční příklad 89 terc.Butyl N- [5-(4-terc.butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 15,6 g (4-hydroxyfenyl)karbamátu, 21 g terc.butyl N-(5-chlor-2nitrofenyl)-N-methylkarbamátu, 3,22 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) a bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (130 ml) byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 6, čímž bylo získáno 27,7 g titulní sloučeniny. Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/diisopropylether = 10/1), Rf hodnota - 0,33.
Referenční příklad 90 terc.Butyl N-[2-amino-5-(4-terc.butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]-N-methylkarbamát
S využitím 27,7 g terc.butyl N- [5-(4-terc.butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]N-methylkarbamátu, 1,07 g 10% paladia na uhlíku a 170 ml směsi tetrahydrofuran/ethylacetát 9/8 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 26,2 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na silikagelu (eluent pro vyvíjení: n-hexan/tetrahydrofuran = 2/1), Rf hodnota = 0,37.
Referenční příklad 91 terc.Butyl N- {5-[4-(terc.butoxykarbonyl-n-hexylamino)fenoxy]-2-nitrofenyl} -N-methylkarbamát
K suspenzi 1,26 g hydridu sodného (55% suspenze v oleji) ve 100 ml bezvodého Ν,Νdimethylformamidu bylo přidáno 12,1 g N-[5-(4-terc.butoxykarbonylaminofenoxy)-2nitrofenyl]-N-methylkarbamátu. Směs byla míchána několik minut při laboratorní teplotě. Ke směsi byl přidán hexylbromid (6,5 g) za chlazení ledem a směs byla míchána při stejné teplotě 30 minut a poté 1,0 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím směsi toluen/diisopropylether = 100/7 za vzniku 13,8 g titulní sloučeniny.
·· «··· • · · • « · · · • · · · • * · «· F·· ♦ · • · • * • ·
353 • · »
• · · • · « • <··· • · ···· ·
Tenkovrstvá chromatografie na siiikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/diisopropylether = 100/7), Rf hodnota = 0,32.
Referenční příklad 92 terc.Butyl N- {2-amino-5-[4-(terc.butoxykarbonyl-n-hexylamino)fenoxy]fenyl} -N-methylkarbamát
S využitím 13,8 g terc.butyl N-{5-[4-(terc.butoxykarbonyl-n-hexylamino)fenoxy]-2nitrofenyl}-N-methyl-karbamátu, 1,0 g 10% paladia na uhlíku a 140 ml směsi toluen/ethylacetát =1/1 byla provedena reakce a čištění produktu podobně jako bylo popsáno v Referenčním příkladu 7, čímž bylo získáno 13,1 g titulní sloučeniny.
Tenkovrstvá chromatografie na siiikagelu (eluent pro vyvíjení: toluen/ethylacetát = 3/1), Rf hodnota = 0,44.
Farmakologický test, Příklad 1
Účinek proti lipidperoxidům
Inhibiční účinek sloučenin podle tohoto vynálezu proti produkci lipidperoxidů byl prováděn s využitím hepatického mikrosomu.
Ke 400 μΐ 1:2 směsi puťru [0,1 M vodný tris(hydroxymethyl)aminomethanový roztok adjustovaný na pH 7,4 pomocí chlorovodíkové kyseliny] a 0,15 M vodného roztoku chloridu draselného bylo přidáno 5 μΐ roztoku předem určené koncentrace testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu a 100 μΐ hepatického mikrosomu, připraveného z Wisterovy krysy (10 týdnů staré), a směs byla poté míchána 5 minut při teplotě 37 °C. K iniciaci reakce zmíněné směsi bylo přidáno 10 μΐ 1:1 směsného roztoku 0,5mM vodného roztoku heptahydrátu síranu železnatého a 50mM vodného roztoku cysteinu a vzniklá směs byla míchána 30 minut při teplotě 37 °C. Pak byl k reakční směsi přidán 1 ml 10% vodného roztoku trichloroctové kyseliny pro ukončení reakce. Reakční směs byla centrifugována při 3000 otáčkách za minutu při 5 °C po dobu 10 minut a kapalina nad sedlinou byla oddělena. K 1,0 ml kapaliny bylo přidáno 1,0 ml 50 % vodné kyseliny octové obsahující 0,67% thiobarbiturovou kyselinu a směs byla 15 minut vařena při 100 °C. Poté byla vzniklá směs nechána stát 15 minut při laboratorní teplotě a byla měřena absorbance při vlnové délce 535 nm. Z absorbance kontrolního vzorku měřeného bez přítomnosti testované sloučeniny a absorbance testované sloučeniny předem určené koncentrace byl určen inhibiční koeficient (%) a byla určena 50%
354 ·· · «· ···· ΦΦ ·Φ φφφ φφφ t « φ φ φφφ · φ φφφ · φ φ · • ΦΦ·· Φ· · ΦΦΦ «4 Φ φ Φ · · · Φ Φ · ·
Φ··· Φ ΦΦ ΦΦΦ ·· ·· inhibiční koncentrace testované sloučeniny proti lipidperoxidu. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 11.
Tabulka 11
v Číslo sloučeniny IC50 (pg/nil)
l-2a 0,97
2-2a 0,54
4-2a 0,83
5b 1,3
7-2a 0,65
8-2b 3,2
Z výše uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající účinky proti lipidperoxidu.
Farmakologický test, Příklad 2
Inhibiční účinek na 5-lipoxygenázu
Do 5 μΐ roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu bylo přidáno 750 μΐ 1/15M fosfátového pufru (pH 7,4), který byl připraven rozpuštěním balení fosfátového pufrového prášku (Yatron) v 10 ml vody, 40 μΐ 30 mM vodného roztoku chloridu vápenatého, 50 μΐ 20mM vodného roztoku GSH (glutathion, redukovaná forma), 50 μΐ 40mM vodného roztoku ATP (adenosin-5-trifosfát) a 100 μΐ polymorfonukleámího leukocytového enzymu z morčete a směs byla míchána 5 minut při teplotě 25 °C. K iniciaci reakce bylo do zmíněné směsi přidáno 5 μΐ arachidonové kyseliny (10 mg/ml ethanolu) a směs byla míchána 5 minut při teplotě 25 °C. Pak bylo k reakční směsi přidáno 50 μΐ 2N chlorovodíkové kyseliny pro ukončení reakce. Poté bylo k reakční směsi přidáno 2,0 ml ethylacetátu obsahujícího interní standard (interní standard: 2 pg/ml isoamylparabenu). Vzniklá směs byla extrahována 1 minutu mixerem a následně centrifugo vána po dobu 5 minut při 3000 otáčkách za minutu. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, odpařena do sucha za sníženého tlaku a poté rozpuštěna ve 200 μΐ acetonitrilu. Pomocí vysokorozlišovací kapalinové chromatografie pak bylo určeno množství vzniklého 5-HETE. Z určení 5-HETE u kontrolního vzorku bez testované látky byl
355 ·· · ·· ···· ·· ·· • · · ··· ···» • · · · · ··· · · · · • ···· 0 0 · 0 0 0 ·· · • · · · ····· ···· · ·« ·*0 ·· ·· určen koeficient inhibice (%) a byla určena 50% inhibiční koncentrace testované sloučeniny proti 5-lipoxygenáze. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 12.
Tabulka 12
v Číslo sloučeniny IC50 (pg/ml)
l-2a 0,59
2-2a 0,10
4-2a 0,20
5b 0,53
Z výše uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti 5-lipoxygenáze.
Farmakologický test, Příklad 3
Hypoglykemický účinek
Vzorek krve byl odebrán z kaudální žíly každé KK myši (4-5 měsíců staré), u níž se vyvinula diabetes a jejíž úroveň cukru v krvi byla změřena. Myši byly poté klasifikovány do čtyř skupin (4 myši na skupinu) tak, aby měly stejnou průměrnou úroveň cukru v krvi. Po tři dny bylo myším podáváno práškové krmivo (F-l, vyráběné farmou Funabashi) adjustované tak, aby obsahovalo testovanou sloučeninu v množství 0,01 %. Skupina myší, kterým byla podávána testovaná sloučenina se dále označuje jako „skupina s podáváním léčiva“, zatímco skupina, kde se podávalo krmivo bez obsahu testované sloučeniny se označuje jako „kontrolní skupina“. Po třech dnech byly sebrány vzorky krve z kaudální žíly každé z myší a koncentrace glukosy v plasmě obdržené po centrifugační separaci byla měřena pomocí glukosového analyzátoru („Glucoroder“, A&T lne.). Míra snížení obsahu krevního cukru byla spočtena podle následující rovnice:
Index snížení krevního cukru (%) = (průměrný obsah cukru u kontrolního vzorku - průměrný obsah cukru u skupiny s podáváním léčiva) x 100/koncentrace krevního cukru u kontrolního vzorku • · · ·
356
4*4 4 · 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 ·
4 · 4 4 4 4 ·· ··· ·· ··
Tabulka 13
v Číslo sloučeniny Index snížení krevního cukru (%)
l-2b 48,1
2-2b 49,2
3-2 60,1
4-2a 67,5
6-2 62,6
7-2a 71,7
13-2b 68,1
19-2 66,8
34-2b 71,2
40 66,4
51 63,6
Z uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vynikající hypoglykemické účinky.
Průmyslová využitelnost
Substituované kumulované heterocyklické sloučeniny, mající novou strukturu, mají vynikající účinky na zlepšení inzulínové resistence, protizánětlivé účinky, imunomodulační účinky, inhibiční účinky na aldosreduktázu, inhibiční účinky na 5-lipoxygenázu, inhibiční účinky na produkci lipid-peroxidů, PPAR aktivační účinky, anti-osteroporozní účinky, leukotrienové antagonismy, povzbuzující účinky na formování tukových buněk, inhibiční účinky na proliferaci rakovinných buněk a kalciové antagonismy; vykazují snížené vedlejší účinky a kromě toho mají vyšší rozpustnost v tucích a hodí se tedy pro přípravu farmaceutických přípravků.

Claims (81)

1. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem I, r1_a_b_Qr3 <d kde R1 reprezentuje skupinu obecného vzorce Π:
(Π) nebo skupinu obecného vzorce ΓΠ:
(ΙΠ) kde:
R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována s 1 až 5 substituenty vybranými ze Substituentů a nebo pyridylovou skupinu, která může být substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze Substituentů a,
R5 představuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze Substituentů a,
R6 reprezentuje vodíkový atom, Ci až Có alkylovou skupinu, Cg až Cw arylovou skupinu, která může být substituována a 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β nebo C7 až Cig aralkylová skupina, která může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β,
D reprezentuje kyslíkový nebo simý atom a
E reprezentuje CH skupinu nebo dusíkový atom,
R2 reprezentuje vodíkový atom nebo substituent vybraný ze substituentů a,
R3 reprezentuje skupinu mající následující obecné vzorce IV-1 až IV-5:
φ · φφφφ φ φ φφφφ
358 'ΝΗ φφφφ ο
(IV-5)
A reprezentuje Ci až Cg alkylenovou skupinu a
B reprezentuje kyslíkový nebo simý atom, stou výhradou, že 5-{4-[5-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion je vyloučen, nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl;
Substituenty a
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Cj až C& alkylová skupina, halogen(C] až Cg alkyl)skupina, Ci až Cg alkoxyskupina, Ci až Cg alkylthioskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, C3 až Cio cykloalkyl, Cg až C10 aryl, C7 až Ci6 aralkyl, Cg až C10 aryloxy, C7 až Cjg aralkyloxy a Cg až C10 arylthioskupiny, které mohou být každá substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β, Ci až C7 alifatická acyloxyskupina, 4- až 7-mi členná nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, 5-ti až 6-ti členná aromatická heterocyklická skupina obsahující dusík, nitroskupina a kyanoskupina;
Substituenty β
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Cj až Cg alkylová skupina, halogen(C) až Cg alkyl)skupina, Ci až Cg alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, Cg až C10 arylová skupina a nitroskupina; Substituenty γ
Ci až C10 alkylová skupina,
Cg až C10 arylová a C7 až Cjg aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cu aromatický acyl, Cs-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
Φ · φφφφ
359 φφφ φφφ Φ·Φ· φφφ φ φφφφ φ · · * φφφφφφφ φ φφφ φφ φ φ φ φφ φφφφφ φφφφ φ φφ φφφ φφ φφ
2. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde R1 reprezentuje skupinu obecného vzorce Π.
3. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 a 2, kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, atom halogenu, hydroxylová skupina, C] až Cg alkylová skupina, halogen(Ci až Cg alkyl)skupina, Ci až Có alkoxyskupina, Ci až alkylthioskupina nebo aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substitunetů γ; Substituenty γ
Ci až Cio alkylová skupina,
Cg až Cio arylová a C7 až Ci6 aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Cj až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cg-C^ aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
4. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 nebo 2, kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu nebo aminoskupinu.
5. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 nebo 2, kde R2 a R5 každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom.
6. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 5, kde R3 reprezentuje některou skupinu obecného vzorce IV-1 až IV-3.
7. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 5, kde R3 reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2 neboIV-3.
• · • · · ·
360 • · · • * · • · · • · · · ·
8. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 5, kde R3 reprezentuje skupinu obecného vzorce IV-2.
9. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována jedním substituentem popsaným níže, zmíněným substituentem je atom halogenu, hydroxylová skupina, Cj až Có alkylová skupina, halogen(C] až Cg alkyl)skupina, Ci až Cfí alkoxyskupina, Ci až Cg alkylthioskupina nebo aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substitunetů γ nebo nitroskupina;
Substituenty γ
Cj až Cio alkylová skupina,
Cg až Cio arylová a C7 až Cié aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, C8-C12 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
10. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu, která může být substituována s jedním substituentem popsaným níže, zmíněným substituentem je atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, terc.butylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, methylthioskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina nebo nitroskupina.
11. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje pyridylovou skupinu.
12. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou alespoň s jedním substituentem vybraným z následujících substituentů:
C3 až C10 cykloalkyl, Cg až C10 aryl, C7 až Cig aralkyl, 4- až 7-mi členná nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík, 5-ti nebo 6-ti členná aromatická heterocyklická • ·
Q/1 · · 9 9 9 999 9 9 9 ·
3OJL · ···· · · · 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 skupina, z nichž každá může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze Substituentů β;
Substituenty β
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Ci až Ce alkylová skupina, halogen(C] až Ce alkyl)skupina, Cj až Ce alkoxy skupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, C6 až Cm arylová skupina a nitroskupina; Substituenty γ
Ci až Cjo alkylová skupina,
Ce až Cio arylová a C7 až Cm aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je C] až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cg-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
13. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 12, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou s jedním substituentem vybraným z následujících substituentů:
C3 až C10 cykloalkyl, Ce až Cm aryl, C7 až Cm aralkyl, který může být substituován s jedním substituentem vybraným ze Substituentů β, 4- až 7-mi členná nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík nebo 5-ti nebo 6-ti Členná aromatická heterocyklická skupina, obsahující dusík;
Substituenty β
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Ci až Ce alkylová skupina, halogen(Ci až C6 alkyl)skupina, Ci až Cg alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, Cď až Cm arylová skupina a nitroskupina; Substituenty γ
Ci až Cm alkylová skupina,
Ce až Cm arylová a C7 až Cm aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cg-Cm aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
• · · ·
362 • · · · · • · · · · · ·«·* ··· · · · · · · · · · ······· · · · · ·· · • · ·· * · · · · ···· · ·· ··· ·» ··
14. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 12, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou s jedním substituentem vybraným z následujících substituentů:
C3 až C10 cykloalkyl, Cg až C10 aryl, C7 až Cig aralkyl, které mohou být substituovány s jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Ci až Cg alkylovou skupinou, halogen(Ci až Cgalkylovou)skupinou, Ci až Cg alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ, 4- až 7-mi členná nasycená heterocyklická skupina obsahující dusík nebo 5-ti nebo 6-ti členná aromatická heterocyklická skupina obsahující dusík;
Substituenty γ
Ci až Cίο alkylová skupina,
Cg až C10 arylová a C7 až Ci6 aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je C] až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cg-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
15. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 12, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou jedním níže popsaným substituentem, přičemž substituentem je fenylová nebo benzylová skupina, která může být substituována jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Cj až Cg alkylovou skupinou, halogen(Ci až Cgalkylovoujskupinou, Ci až Cg alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, která může být substituována se substituenty vybranými ze Substituentů γ, adamantylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolylová skupina, tetrazolylová skupina nebo pyridinylová skupina;
Substituenty γ
Ci až Cίο alkylová skupina,
Cg až C10 arylová a C7 až Cig aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cu aromatický acyl, C8-C12 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
363 • · · ······ ·· ·· • « · ··· ···« • · · · · · · · · ♦ · · ······· · ··· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 ··· · · · ·
16. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 12, kde R4 reprezentuje fenylovou skupinu, substituovanou jedním níže popsaným substituentem, přičemž substituentem je fenylová nebo benzylová skupina, která může být substituována s jedním atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, adamantylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, morfolinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou nebo pyridinylovou skupinou.
17. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 12, kde R4 reprezentuje 4-bifenylovou skupinu, 4benzylfenyl, 4’-hydroxybifenylyl, (pyrrolidin-l-yl)fenyl, (morfolin-4-yl)fenyl, (piperidin-1yl)fenyl, (pyridin-2-yl)fenyl, (pyridin-3-yl)fenyl nebo 4-(l-adamantyl)fenylová skupina.
18. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná jednou acylaminoskupinou, kde zmíněná aminoskupina může být dále substituována se substituentem vybraným ze skupiny Substituentů γ a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následující skupiny substituentů obsahující atomy halogenu, hydroxyl, Ci až Cg alkyl, halogen(Ci až C6)alkyl, Ci až Cg alkoxy a Cj až Cg alkylthioskupinu;
Substituenty γ
Ci až Cίο alkylová skupina,
Cg až Cio arylová a C7 až Cig aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cu aromatický acyl, Cg-Cn aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
19. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná jednou acylaminoskupinou, kde zmíněná aminoskupina může být dále substituována se substituentem l
• φ
364 φφφ φφφφ·· φφ • φ φ · · · ··· φφφ φ φ φφφ φ φ · •ΦΦΦΦΦΦ φ φφφ φφ φ • · ·· ····· φφφφ · φφ φφφ · · Φ· vybraným ze skupiny Substituentů γ a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými z následující skupiny substituentů obsahující atomy halogenu a C] až Cg alkylskupinu;
Substituenty γ
Ci až Cm alkylová skupina,
Cď až Cio arylová a C7 až Ci6 aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, Cg-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
20. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná jednou acylaminoskupinou, kde zmíněná aminoskupina může být dále substituována s Ci až C10 alkylskupinou nebo C7 až C12 aralkylovou skupinou, která může mít substituenty.
21. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující C7 až Cn aromatickou acylaminoskupinu, C4 až Cn cykloalkylkarbonylaminoskupinu nebo 5-ti nebo 6-ti člennou aromatickou heterocyklickou dusíkatou karbonylaminoskupinu, která může mít substituenty.
22. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 18, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s benzoylamino, 3-chlorbenzoy lamino, 2,4-difluorbenzoylamino, 4-hydroxy-3,5-diterc.butylbenzoylamino, naftoylamino, cyklopentanoylamino, cyklohexanoylamino, nikotinoylamino, isonikotinoylamino, N-acetyl-N-hexylamino nebo adamantylkarbonylamino skupinou.
23. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou aminoskupinou, aminoskupinou substituovanou s 1 nebo 2 substituenty, kde substituenty jsou stejné nebo rozdílné a každý je Cj až C10 alkylová skupina nebo Cg až C10
365 • i ·>·· · · ·· • · to to · * » • · «· · · ·· · • to > ··· toto « to· · · · « · • to ··· toto «· arylová skupina nebo C7 až Cig aralkylová skupina, nitroskupinou nebo kyanoskupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, Cj až alkyl, halogen(Cj až Cg alkyl), Cj až Cg alkoxy a Cj až Cg alkylthioskupiny.
24. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 23, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná jednou aminoskupinou, mono- nebo di-Ci až C10 alkylaminoskupinou nebo kyanoskupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 nebo 2 Cj až Cg alkylskupinami.
25. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 23, kde R4 je 4-aminofenyl, 4-amino-3,5-dimethylfenyl, 4amino-3,5-di-terc.butylfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl nebo 4kyanofenylová skupina.
26. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou Cg až C10 aryloxy, C7 až Cig aralkyloxy nebo Cg až C10 arylthioskupinou, kde každá z nich může být substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β a zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, Ci až Cg alkyl, halogen(Ci až Cg alkyl), C] až Cg alkoxy a Ci až Cg alkylthioskupiny;
Substituenty β
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Ci až Cg alkylová skupina, halogen(Ci až Cg alkyl)skupina, C, až Cg alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, Cg až Cjo arylová skupina a nitroskupina; Substituenty γ
C] až Cto alkylová skupina,
Cg až C10 arylová a C7 až Cig aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je C, až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, C8-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
• · · ·
366 • WWW·»» w - » T • · · · · * ·«·· · ·· ·*·
27. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 26, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s Cg až Cio aryloxyskupinou, jež může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny Substituentů β a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 nebo 2 Ci až Cg alkylskupinami;
Substituenty β
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Ci až Cg alkylová skupina, halogen(Ci až Cg alkyl)skupina, Cj až Cg alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, Cg až Cjo arylová skupina a nitroskupina; Substituenty γ
Ci až Cίο alkylová skupina,
Cg až Cio arylová a C7 až Cig aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Cj až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, C8-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
28. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 26, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou Cg až Cjo aryloxyskupinou, jež může být dále substituována s jedním substituentem vybraným ze Substituentů β;
Substituenty β
Atom halogenu, hydroxylová skupina, Ci až Cg alkylová skupina, halogen(Ci až Cg alkyl)skupina, Ci až Cg alkoxyskupina, aminoskupina, která může být substituována se substituenty vybranými ze skupiny Substituentů γ, Cg až C]0 arylová skupina a nitroskupina; Substituenty γ
Ci až Cj o alkylová skupina,
Cg až C10 arylová a C7 až Cig aralkylová skupina, které mohou mít každá substituent a acylová skupina, přičemž zmíněná acylová skupina je Ci až C7 alifatická acylová skupina nebo C7 až Cn aromatický acyl, C8-Ci2 aromatický alifatický acyl, C4 až Cncykloalkylkarbonyl nebo 5-ti až 6-ti členná aromatická dusíkatá heterocyklická karbonylová skupina, přičemž všechny skupiny mohou mít substituenty.
φ
367
ΦΦ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ
Μ ΦΦΦ· • Φ • Φ·· φ · · φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φφφ φφφ φφ
29. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 26, kde R4 je 4-fenoxyfenylová skupina
30. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 8, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, Ci až Cg alkyl, halogen(Ci až Cg alkyl), C; až Cg alkoxy, Cj až Cg alkylthio a Cj až C7 alifatickou acyloxyskupinu.
31. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jedním atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, Ci až Cg alkylskupinou, halogen(Ci až Cg alkyl)skupinou, C] až Cg alkoxyskupinou, Ci až Cg alkylthioskupinou a Cj až C7 alifatickou acyloxyskupinu a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu, Ci až Cg alkylskupinu a halogen(Ci až Cg alkyl)skupinu.
32. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jednou Ci až Cg alkyl, halogen(C] až Cg alkyl), C] až Cg alkoxy nebo C] až Cg alkylthioskupinou nebo s 1 až 5 atomy halogenu.
33. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina substituovaná s jednou halogen(C) až C2 alkyl), C] až C2 alkoxy nebo Ci až C2 alkylthioskupinou nebo s 1 až 5 atomy fluoru nebo chloru.
34. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je 4-trifluormethylfenyl, 4-methylthiofenyl, 4methoxyfenyl nebo pentafluorfenylová skupina.
35. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná •φ φ
368
ΦΦ · φ φ φ • φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφ • φ φ φ φ · • · φ φ φ φ φ φ · s jednou hydroxylovou nebo Ci až C7 alifatickou acyloxyskupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a Ci až Có alkylové skupiny.
36. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxylovou skupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a Ci až Có alkylové skupiny.
37. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná s jednou hydroxylovou skupinou a kde zmíněná fenylová skupina může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru a methylové a terc.butylové skupiny.
38. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 30, kde R4 je 4-hydroxyfenyl, 4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl,
4-hydroxy-3,5-di-terc.butylfenyl, 4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenyl nebo 2-chlor-4-hydroxy-3,5dimethylfenylová skupina.
39. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 38, kde R6 je atom vodíku, Ci až Có alkylskupina nebo fenylová nebo benzylová skupina, která může být dále substituována s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu a hydroxyl, Ci až Có alkyl a halogen(C] až Có alkyl)skupiny.
40. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 38, kde R6 je atom vodíku, Ci až C4 alkylskupina nebo fenylová nebo benzylová skupina, která může být dále substituována s 1 substítuentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, hydroxylovou, methylovou nebo ethylovou skupinu.
• 9 ··
369 • 4 4
4 *4
4 4 4
4 4444
4 4
4 4 4 4 ·
44 44
4 4 4 4
4 4 4 *
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4
44 444 44 44
41. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 38, kde R6 je atom vodíku nebo Ci až C4 alkylskupina.
42. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 38, kde R6 je Ci až C2 alkylskupina.
43. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 38, kde R6 je methylová skupina.
44. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 43, kde A je Ci až C4 alkylenová skupina.
45. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 43, kde A je Ci až C2 alkylenová skupina.
46. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 43, kde A je methylenová skupina.
47. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 46, kde B je atom kyslíku.
48. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 47, kde D je atom kyslíku.
49. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 47, kde D je atom síry.
50. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 49, kde E je CH skupina.
51. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 49, kde E je atom dusíku.
··
0 0 0000
370 • 0 00 00
0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
0 0 00 000 • · 0 ·
0 0 0 »
0 0 0 · ♦ 0 0 0
0 0 0 0
52. Substituovaná kumulovaná heterocyklická sloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kde sloučenina nebo její sůl je vybrána ze skupiny obsahující následující sloučeniny:
5-{4-[6-(4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion,
5 - {4- [ 1 -methy l-6-(4-trifluormethylfenoxy)-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5 - { 4- [ 1 -methy l-6-(4-methoxy fenoxy)-1 H-benzimidazol-2-y Imethoxy jbenzyl} thiazolidin-2,4dion,
5- {4- [ 1 -methy l-6-(4-methy lthiofenoxy)-1 H-benzimidazol-2-y Imethoxy jbenzyl} thiazolidin2,4-dion,
5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4dion,
5-{4-[6-(3 -dimethy laminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y Imethoxy jbenzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5- {4- [6-(4-acety laminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y Imethoxy] benzyl} thiazolidin2,4-dion,
5-{4-[l-methyl-6-(4-fenylfenoxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4dion,
5 - {4- [6-(4 ’ -hydroxybifenyl-4-y loxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-benzylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl}thiazolidin-2,4dion,
5- {4-(6-[2-(pyrrolidin-1 -yl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-(6-[2-(piperidin-l-yl)fenoxy]-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
5_ {4-(6-[2-(morfolin-4-yl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-(l-methyl-6-[3-(morfolin-4-yl)fenoxy]-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
5- {4-[6-(2-chlor-4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-1 methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzy 1} thiazolidin-2,4-dion,
371
9« 4»
9 · 9999 99 99
999 99» 9 * 9 9 • 9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 «999 9« 9 999 9« ·
9 9 9» 99««9
9999 9 99 999 99 99
5-{4-[6-(4-hydroxy-2-methylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
5 - {4- [6-(4-hy droxy-3-methy lfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzy 1} thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroxy-2,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-[6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5- {4-[6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenylthio)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5 - {4- [6-(4-hydroxy-2,3,5 -trimethy lfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-methyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2y lmethoxyjbenzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5- {4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5- {4-[6-(4-acetylamino-3,5-dimethylfenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5 - {4- [6-(pyridin-2-y loxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4dion,
5-{4-[l-methyl-6-(pyridin-2-ylthio)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion,
5-{4-[l-methyl-6-(pyridin-3-yloxy)-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4dion,
5- {4-(6-[4-(imidazol-1 -yl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl}thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-(6-[4-(l -adamantyl)fenoxy]-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy)benzy 1} thiazolidin-2,4-dion,
5- {4- [6-(4-ky anofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy]-benzy 1} thiazolidin-2,4dion, ·· · 0· ··»» 00 *0 0 » · 0 0 0 0 0 0 0 □ 70 000 0 0000 0 00 *
3 / Z 9 »»00 0 0 · 0·· 00 · • · 0* · · · · ·
0000 0 00 ··· 00 ··
5-{4-[6-(2,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenoxy)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl } thiazolidin-2,4-dion,
5 -[4-(6-pentafluorfenoxy-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy )benzyl]thiazolidin-2,4dion,
5- {4-[6-(4-benzoylaminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5 - [4- {6-[4-(2,4-difluorbenzoylamino)fenoxy]-1 -methyl- 1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy} benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
5- { 4-[6-(4-cyklopentanoy laminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazoI-2-y lmethoxyjbenzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5 - {4- [6-(4-nikotinoy laminofenoxy)-1 -methyl-1 H-benzimidazol-2-y lmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion,
5-{4-[6-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxydifenylthio)-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzy liden} thiazolidin-2,4-dion.
53. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje substituovanou kumulovanou heterocyklickou sloučeninu nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl podle nároků 1 až 52.
54. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako léčivo pro zlepšení inzulínové resistence.
55. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako protizánětlivé činidlo.
56. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako imunoregulátor.
57. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako inhibitor aldosové reduktázy
58. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako inhibitor 5-lipoxygenázy.
59. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako inhibitor produkce lipidperoxidu.
9 9 9999
9 9
373
99 9
9 9 9
9 9 9 • · · · « • · • · 9 9 9
60. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako aktivátor PPAR.
61. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako leukotrienový antagonista.
62. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako promotér vzniku tukových buněk.
63. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako inhibitor proliferace rakovinných buněk.
64. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití jako kalciový antagonista.
65. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení diabetes.
66. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení hyperlipidemie.
67. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení narušené glukózové tolerance.
68. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení hypertenze.
69. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení diabetických komplikací.
70. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy.
71. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro použití při prevenci nebo léčení těhotenského diabetes.
72. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení syndromu polycystických ovarií.
374
73. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení kardiovaskulárních »· · ······ ·,· «·· ·«« to · to to • · · · toto·· · ·· to • ···« ·· · · · · ·· « • to ·· to···· ·«·· · toto ··· toto ·· nemocí.
74. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení atherosklerózy.
75. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení buněčných poranění indukovaných ischemickou chorobou srdeční.
76. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení dny.
77. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení zánětlivých onemocnění.
78. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení rakoviny.
79. Farmaceutický přípravek podle nároku 53 pro prevenci nebo léčení kataraktu.
80. Farmaceutický přípravek podle nároků 53 až 79, vyznačující se tím, že zmíněný přípravek dále zahrnuje kombinaci alespoň jedné sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující inhibitory α-glukosidáz, inhibitory aldosových reduktáz, biguanidové preparáty, sloučeniny statinových bází, inhibitory squalenové syntézy, sloučeniny fibrátových bází, promotéry LDL katabolismu a inhibitory enzymů přeměňujících angiotensin.
81. Použití substituované kumulované heterocyklické sloučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli podle nároků 1 až 52 pro výrobu farmaceutických přípravků.
CZ20001219A 1997-10-08 1998-10-08 Substituované kumulované heterocyklické slouceniny CZ302475B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27606397 1997-10-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001219A3 true CZ20001219A3 (cs) 2000-08-16
CZ302475B6 CZ302475B6 (cs) 2011-06-08

Family

ID=17564291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001219A CZ302475B6 (cs) 1997-10-08 1998-10-08 Substituované kumulované heterocyklické slouceniny

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6432993B1 (cs)
EP (1) EP1022272B1 (cs)
KR (1) KR100666887B1 (cs)
CN (1) CN1255386C (cs)
AT (1) ATE267814T1 (cs)
AU (1) AU740704B2 (cs)
BR (1) BR9813848B1 (cs)
CA (1) CA2305807C (cs)
CZ (1) CZ302475B6 (cs)
DE (1) DE69824194T2 (cs)
DK (1) DK1022272T3 (cs)
ES (1) ES2221203T3 (cs)
HK (1) HK1027354A1 (cs)
HU (1) HU228193B1 (cs)
ID (1) ID23891A (cs)
IL (1) IL135537A (cs)
MX (1) MXPA00003546A (cs)
NO (1) NO318070B1 (cs)
NZ (1) NZ503794A (cs)
PL (1) PL200859B1 (cs)
PT (1) PT1022272E (cs)
RU (1) RU2196141C2 (cs)
TR (1) TR200000946T2 (cs)
TW (1) TW475931B (cs)
WO (1) WO1999018081A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200103183T2 (tr) 1999-04-07 2002-05-21 Sankyo Company Limited Amin türevi bileşimler
WO2000061582A1 (fr) * 1999-04-08 2000-10-19 Sankyo Company, Limited Derives imidazole condenses substitues
ES2270843T3 (es) 1999-06-28 2007-04-16 Sankyo Company, Limited Intermedios para la sintesis de compuestos de benzimidazol y proceso para su preparacion.
JP2001072671A (ja) * 1999-06-28 2001-03-21 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール化合物の合成中間体およびその製造方法
RU2219928C2 (ru) * 1999-07-19 2003-12-27 Санкио Компани, Лимитед Средства для лечения и профилактики неоплазм
FI20000542A (fi) * 2000-03-09 2001-09-10 Nokia Networks Oy Siirtokapasiteettien sovittaminen pakettivälitteisessä verkossa
AU2001278738A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-25 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
US6452014B1 (en) * 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2003032988A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Composition pharmaceutique
WO2003033494A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Derive de benzimidazole
TW200300677A (en) * 2001-12-11 2003-06-16 Sankyo Co A pharmaceutical composition
AU2003246187A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Sankyo Company, Limited MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING DIURETIC AND PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) Gamma ACTIAVTOR
WO2004013109A1 (ja) * 2002-08-02 2004-02-12 Sankyo Company, Limited レゾルシノール誘導体
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
CN102391203A (zh) 2004-09-28 2012-03-28 三共株式会社 制备6-取代的-1-甲基-1-h-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006044556A2 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Dual inhibitors of lipoxygenase for treating diabetes
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE421518T1 (de) 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP5133071B2 (ja) 2006-02-09 2013-01-30 第一三共株式会社 抗癌医薬組成物
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
CN102584685A (zh) * 2006-12-02 2012-07-18 财团法人首尔大学校产学协力财团 作为ppar配体的芳基化合物及其用途
TW201336497A (zh) 2007-02-08 2013-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
JP5294419B2 (ja) 2007-04-05 2013-09-18 第一三共株式会社 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
US8722710B2 (en) 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
EP2305673A4 (en) * 2008-07-31 2011-11-02 Daiichi Sankyo Co Ltd CRYSTAL OF A THIAZOLIDINE CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JPWO2010013769A1 (ja) * 2008-07-31 2012-01-12 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
WO2011065420A1 (ja) 2009-11-26 2011-06-03 第一三共株式会社 ６－置換－１－メチル－１ｈ－ベンズイミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体
US8207351B2 (en) * 2010-04-30 2012-06-26 International Business Machines Corporation Cyclic carbonyl compounds with pendant carbonate groups, preparations thereof, and polymers therefrom
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
WO2014121036A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Deuterx, Llc 5-deutero-2,4-thiazolidinedione and 5-deutero-2,4-oxazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
JP6800013B2 (ja) 2013-03-14 2020-12-16 ポクセル・ソシエテ・アノニムＰｏｘｅｌ ＳＡ 重水素化２，４−チアゾリジンジオン及び治療方法
US10188639B2 (en) 2014-01-15 2019-01-29 Deuterx, Llc Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
MX2021000601A (es) 2018-07-19 2021-04-13 Astrazeneca Ab Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma.
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US5143930A (en) 1990-02-07 1992-09-01 Sankyo Company, Limited Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
HUT70153A (en) 1990-08-23 1995-09-28 Pfizer Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
GB9023584D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
NO305987B1 (no) 1994-04-11 1999-08-30 Sankyo Co Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse
IL118474A (en) * 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JP3291164B2 (ja) * 1995-06-02 2002-06-10 日石三菱株式会社 接触分解ガソリンの脱硫方法
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
IL120443A (en) 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
JPH1072371A (ja) * 1996-08-28 1998-03-17 Sankyo Co Ltd 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2305807C (en) 2008-01-22
RU2196141C2 (ru) 2003-01-10
US6432993B1 (en) 2002-08-13
IL135537A (en) 2006-08-20
CZ302475B6 (cs) 2011-06-08
CN1280570A (zh) 2001-01-17
AU740704B2 (en) 2001-11-15
TW475931B (en) 2002-02-11
EP1022272B1 (en) 2004-05-26
ES2221203T3 (es) 2004-12-16
PL339771A1 (en) 2001-01-02
NO20001816L (no) 2000-06-07
TR200000946T2 (tr) 2000-07-21
PT1022272E (pt) 2004-08-31
NZ503794A (en) 2002-09-27
KR100666887B1 (ko) 2007-01-10
NO318070B1 (no) 2005-01-31
HK1027354A1 (en) 2001-01-12
BR9813848B1 (pt) 2011-07-12
DE69824194D1 (de) 2004-07-01
EP1022272A1 (en) 2000-07-26
NO20001816D0 (no) 2000-04-07
CN1255386C (zh) 2006-05-10
HUP0003859A2 (hu) 2001-08-28
IL135537A0 (en) 2001-05-20
PL200859B1 (pl) 2009-02-27
MXPA00003546A (es) 2002-08-06
DE69824194T2 (de) 2005-01-13
KR20010030961A (ko) 2001-04-16
HUP0003859A3 (en) 2005-09-28
ATE267814T1 (de) 2004-06-15
WO1999018081A1 (fr) 1999-04-15
DK1022272T3 (da) 2004-09-27
HU228193B1 (en) 2013-01-28
EP1022272A4 (en) 2002-07-17
ID23891A (id) 2000-05-25
CA2305807A1 (en) 1999-04-15
AU9458798A (en) 1999-04-27
BR9813848A (pt) 2000-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6432993B1 (en) Substituted fused heterocyclic compound
US20060247266A1 (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds
US8927458B2 (en) Herbicide triazolylpyridine ketones
TW200401770A (en) Fused-ring pyrimidin-4(3H)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
EP1829876A1 (en) Nitrogeneous tricyclic compound
JP5240775B2 (ja) Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するイソキサゾール誘導体およびイソチアゾール誘導体
JP2006193426A (ja) 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
AU2003266617B2 (en) Pyrazole compounds
JP2000351769A (ja) インスリン抵抗性改善剤
JP3488099B2 (ja) 置換縮合複素環化合物
US20050032858A1 (en) Novel heterocyclic compound and anti-inflamatory agent
JP2005162727A (ja) スルファミド誘導体及びその医薬組成物
JP2003128551A (ja) 新規抗糖尿病医薬組成物
JP2006083133A (ja) スルファミド誘導体医薬組成物
JP2006083137A (ja) 免疫抑制剤
JP2004131499A (ja) 水溶性トリアゾール化合物
Paniagua-Diaz et al. Blind Ghost Imaging (dataset)
JP2005263636A (ja) 水溶性トリアゾール医薬組成物
TW200410948A (en) Water soluble triazole compounds
CZ47493A3 (en) Pyridyloxy derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
JP2002363104A (ja) 炎症性サイトカイン産生抑制剤の新規医薬用途
JP2003040776A (ja) 関節炎を予防若しくは治療するための医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141008