JP2719042B2 - 神経成長因子産生分泌促進剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、優れた神経成長因子（Nerve growth facto
r、以下NGFと略す）産生又は分泌促進作用を有し、か
つ、副作用の少ない新規な化合物に関する。

（従来の技術） 1954年、Levi−Montaleini等により発見されたNGF
は、神経組織の成長や機能維持に必要な栄養・成長因子
の一つであり、近年、末梢神経損傷の回復を早めること
や、中枢機能傷害、特にアルツハイマー痴呆症や脳虚血
病態モデルの治療に有効であることが知られるようにな
った。

しかしながら、高分子の蛋白質（分子量は、モノマー
として１万３千、ダイマーとして２万６千）であるた
め、薬として考えた場合、投与法や安全性に問題があ
る。

一方、アドレナリン、ノルアドレナリン等のカテコー
ル類神経伝達物質及び類似のカテコール化合物が、NGF
生成を促進することが知られているが、副作用、特に神
経興奮作用等をも有する。

（発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、神経成長因子産生又は分泌促進作用を
有する誘導体の合成と、その薬理活性について、永年に
亘り、鋭意研究を行なった結果、既知の化合物とは構造
を異にする新規な化合物が、優れた神経成長因子産生又
は分泌促進作用を有し、かつ、副作用が少ないことを見
出し、本発明を完成した。

［構成］ 本発明の新規な化合物は、 一般式 ［式中、 R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、 R2は、一般式Ｎ（R3）（R4）で表される基 （式中、 R3は、低級アルキル基、下記置換基群Ａより選択され
た置換基で置換された低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、下記置換基群Ａより選択された置換基
で置換されたアリール基、アラルキル基、下記置換基群
Ａより選択された置換基で置換されたアラルキル基、複
素環基又は下記置換基群Ｂより選択された置換基で置換
された複素環基を示し、 R4は、水素原子及びR3で定義した基より選択された基
を示す。）、 環上の窒素原子で結合する複素環基、又は 下記置換基群Ｂより選択された置換基で置換された、
環上の窒素原子で結合する複素環基を示し、 ｍは、０又は１を示し、 ｎは、０乃至５の整数を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示す。

但し、ｍ及びｎは、共に０を示さない。］ で表わされ、 又、本発明の新規な神経成長因子産生又は分泌促進剤
は、上記一般式（Ｉ）の化合物又はその塩を有効成分と
する。

置換基群Ａ ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び複素環基。

置換基群Ｂ 低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基及びハロゲノ低級アルキル基。

上記一般式（Ｉ）において、 R1の定義における「水酸基の保護基」とは、反応にお
ける保護基及び生体に投与する際のプロドラッグ化のた
めの保護基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルのような低級アルキル
基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、１−プロパンスルホニルオキシのような低級アルカ
ンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのよう
な弗素化低級アルカンスルホニルオキシ基又はベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのよ
うなアリールスルホニルオキシ基；ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノ
イル、ラウロイル、ミリストイル、トリデカノイル、パ
ルミトイル、ステアロイルのようなアルキルカルボニル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級ア
ルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級ア
ルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチ
ル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブ
ロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲ
ノアリールカルボニル基、2,4,6−トリメチルベンゾイ
ル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカ
ルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化
アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニ
トロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル
基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−
フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボ
ニル基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピラン−２−
イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロ
チオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−
イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテト
ラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基；ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソ
プロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイ
ソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、
ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジ
フェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピル
シリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたト
リ低級アルキルシリル基等のシリル基；メトキシメチ
ル、1,1−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメ
チル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブト
キシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級
アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシメチルル、ビス（２−クロロエトキシ）メ
チルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等のアルコ
キシメチル基;1−エトキシエチル、１−（イソプロポキ
シ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、2,2,2
−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の置
換エチル基；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフ
チルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、
α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル
のような１乃至３個のアリール基で置換された低級アル
キル基、４−メチルベンジル、2,4,6−トリメチルベン
ジル、3,4,5−トリメチルベンジル、４−メトキシベン
ジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニ
トロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、メチ
ル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃
至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等のア
ラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2−トリク
ロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシ
リル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のア
ルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニ
ル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２
個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換さ
れていてもよいアラルキルオキシカルボニル基に代表さ
れる反応における保護基並びにピバロイルオキシメチル
オキシカルボニル；グルシル、アラニル等のアミノ酸残
基のような生体に投与する際のプロドラッグ化のための
保護基を挙げることができ、好適には、脂肪族アシル基
及び生体に投与する際のプロドラッグ化のための保護基
である。

R3の定義における「低級アルキル基」及び「下記置換
基群Ａより選択された置換基で置換された低級アルキル
基」の「低級アルキル基」並びに置換基群Ｂの定義にお
ける「低級アルキル基」とは、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチ
ル、3,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1
−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチ
ルブチル、2,3−ジメチルブチル、２−エチルブチルの
ような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を
示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アル
キル基である。

R3の定義における「シクロアルキル基」とは、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルの
ような縮環していてもよい３乃至10員飽和環状炭化水素
基を示し、好適には５乃至10員飽和環状炭化水素基であ
り、更に好適には、アダマンチルである。

R3の定義における「アリール基」及び「下記置換基群
Ａより選択された置換基で置換されたアリール基」の
「アリール基」並びに置換基群Ｂの定義における「アリ
ール基」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチ
ル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数
５乃至14個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好
適にはフェニル基である。

R3の定義における「アラルキル基」及び「下記置換基
群Ａより選択された置換基で置換されたアラルキル基」
の「アラルキル基」並びに置換基群Ｂの定義における
「アラルキル基」とは、上記「アリール基」が前記「低
級アルキル基」に結合した基をいい、例えば、ベンジ
ル、ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレ
ニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネ
チル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−
フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニ
ルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロ
ピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２
−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニル
ブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３
−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニル
ペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチ
ル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１
−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフ
チルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペ
ンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシ
ル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５
−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフ
チルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘ
キシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシ
ル、６−ナフチルヘキシルを挙げることができ、好適に
は、「低級アルキル基」の炭素数が１乃至４個の「アラ
ルキル基」であり、更に好適には、ベンジル基である。

R3の定義における「複素環基」及び「下記置換基群Ｂ
より選択された置換基で置換された複素環基」の「複素
環基」並びに置換基群Ａの定義における「複素環基」と
は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３
個含む５乃至７員複素環基を示し、例えばフリル、チエ
ニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インド
ール、キノリン、イソキノリン、プリン、ベンゾチオフ
ェンのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジ
ニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロベンゾチオ
フェンのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完
全還元型の基を挙げることができ、好適には、窒素原子
又は硫黄原子を少なくとも１個含み、酸素原子を含んで
いてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えばピロリ
ル、チエニル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドール、キノ
リン、イソキノリン、プリン、ベンゾチオフェンのよう
な芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリ
ジル、ピペラジル、テトラヒドロベチオフェンのような
これらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を
挙げることができ、さらに好適には、ベンゾチオフェン
及びこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の
基、ピペリジル基及びピペラジル基である。

R2の定義における「環上の窒素原子で結合する複素環
基」及び「下記置換基群Ｂより選択された置換基で置換
された、環上の窒素原子で結合する複素環基」の「環上
の窒素原子で結合する複素環基」とは、窒素原子を少な
くとも１つ含み、硫黄原子又は／及び酸素原子を１乃至
３個含む５乃至７員複素環基で、その環上の窒素原子で
結合する基を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、インドール、キノリン、イソキノリン、プリンのよ
うな芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリ
ジル、ピペラジルのようなこれらの基に対応する、部分
若しくは完全還元型の基を挙げることができ、更に好適
には、ピペリジル基及びピペラジル基である。

Ｘの定義における「ハロゲン原子」、置換基群Ａの定
義における「ハロゲン原子」及び置換基群Ｂの定義にお
ける「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素
原子又は沃素原子を示し、好適には、弗素原子又は塩素
原子を示し、更に好適には、塩素原子を示す。

置換基群Ａの定義における「低級アルコキシ基」及び
置換基群Ｂの定義における「低級アルコキシ基」とは、
前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基をい
い、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキ
シ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキ
シ、２−メチルペントキシ、3,3−ジメチルブトキシ、
2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2
−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ、2,3−ジ
メチルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルコキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個の
直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。

置換基群Ｂの定義における「低級アルコキシカルボニ
ル基」とは、上記「低級アルコキシ基」がカルボニル基
に結合した基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、イソペントキシカ
ルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペント
キシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、４−
メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカ
ルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、3,3−ジ
メチルブトキシカルボニル、2,2−ジメチルブトキシカ
ルボニル、1,1−ジメチルブトキシカルボニル、1,2−ジ
メチルブトキシカルボニル、1,3−ジメチルブトキシカ
ルボニル、2,3−ジメチルブトキシカルボニルのような
炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニ
ル基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝
鎖アルコキシカルボニル基である。

置換基群Ｂの定義における「ハロゲン低級アルキル
基」とは、前記「ハロゲン原子」が前記「低級アルキル
基」に結合した基をいい、例えば、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメ
チル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリ
クロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−ブロ
モエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、2,
2−ジブロモエチルのような基を挙げることができ、好
適には、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２−
クロロエチル及び２−フルオロエチルである。

本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるが、
そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウ
ム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸
塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタン
スルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のよう
なアリールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機
酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなア
ミノ酸塩を挙げることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、R1又はR2に不斉炭素を含む
場合には立体異性体が、ｍが１を示す場合には幾何異性
体が存在するが、その各々或いはそれらの混合物のいず
れも本発明に包含される。化合物（Ｉ）において、好適
な化合物としては、 （１）R1が、水素原子、脂肪族アシル基又は生体に投与
する際のプロドラッグ化のための保護基である化合物 （２）R1が、水素原子又は脂肪族アシル基である化合物 （３）R2が、一般式Ｎ（R3）（R4）で表される基（式
中、R3は、低級アルキル基；シクロアルキル基；ハロゲ
ン原子で置換されたアリール基；複素環基；又はアラル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基若
しくはハロゲノ低級アルキル基で置換された複素環基を
示し、R4は、水素原子を示す。）或はアラルキル、ハロ
ゲン、低級アルコキシカルボニル若しくはハロゲノ低級
アルキルで置換された環上の窒素原子で結合する複素環
基である化合物 （４）R2が、一般式Ｎ（R3）（R4）で表される基（式
中、R3は、低級アルキル基；シクロアルキル基；ハロゲ
ン原子で置換されたアリール基；又はアラルキル基若し
くは低級アルコキシカルボニル基で置換された複素環基
を示し、R4は、水素原子を示す。）或はアラルキル基で
置換された窒素原子を少なくとも１つ含む複素環基であ
る化合物 （５）ｎが、０乃至３の整数である化合物 （６）ｎが、１乃至３の整数である化合物 （７）Ｘが、弗素原子又は塩素原子である化合物 （８）Ｘが、塩素原子である化合物 を挙げることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法によっ
て製造することができる。

式中、R1、R2、ｍ、ｎ及びＸは、前記と同意義を示
し、 R1′は、R1の定義における「水酸基の保護基」と同様
の基を示す。

Ｙは脱離基を示すが、斯かる基は、通常、求核残基と
して脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、
塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アル
カンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのよ
うなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシの
ようなアリールスルホニルオキシ基を挙げることがで
き、更に好適には、ハロゲン原子である。

本発明の化合物は、カルボン酸の反応性誘導体と式R2
−Ｈで示される化合物（式中、R2は、前記と同意義を示
す。尚、本化合物は、既知の化合物であるか、又は既知
の手段を使用して容易に製造することが出来る。）と
を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素類、テトラヒドロフランのようなエーテル
類又はトルエンのような芳香族炭化水素類）中、塩基
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジンのような有機塩基）の存在下に、−10℃
乃至50℃（好適には、０℃乃至30℃）で、反応を行い合
成できる。

反応時間は、主に、反応温度、原料化合物又は使用さ
れる溶媒の種類によって異なるが、通常１時間乃至３時
間である。

反応終了後、本発明化合物は常法に従って、反応混合
物から採取される。

例えば、反応混合物に水と混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。

得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結
晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製
できる。

尚、所望により、R1′の「水酸基の保護基」を除去
し、R1が水素原子を示す化合物を製造することができ
る。

保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこ
の分野の技術において周知の方法によって以下の様に実
施される。

水酸基の保護基として、トリ低級アルキルシリル基を
使用した場合には、通常弗化テトラブチルアンモニウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理すること
により除去する。反応溶媒は反応を阻害しないものであ
れば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類が好適である。反応温度及び反応
時間は特に限定はないが、通常室温で10乃至18時間反応
させる。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基又
はアラルキル基である場合には、通常、還元剤と接触さ
せることにより除去することができる。例えば、パラジ
ウム炭素、白金、ラネーニッケルのような触媒を用い、
常温にて触媒還元を行なうことにより達成される。反応
は溶媒の存在下に行なわれ、使用される反応溶媒として
は本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸の
ような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
好適である。反応温度及び反応時間は出発物質及び使用
する還元剤等によって異なるが、通常は０℃乃至室温
で、５分乃至12時間である。

又、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノー
ルのようなアルコール中において、−78℃〜−20℃で、
金属リチウム若しくはナトリウムを作用させることによ
っても除去できる。

更に、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメ
チルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド
類を用いても除去することができる。反応は溶媒の存在
下に行なわれ、使用される反応溶媒としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ア
セトニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれら
の混合溶媒が使用される。反応温度は出発物質等によっ
て異なるが、通常は０℃乃至50℃である。

尚、反応基質が硫黄原子を有する場合においては、好
適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられ
る。

水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基
又はアルコキシカルボニル基である場合には、溶媒の存
在下に、塩基で処理することにより除去することができ
る。塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメ
トキシドのような金属アルコラート類、アンモニア水、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メタノールを用い
て実施される。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水、メ
タノール、エタノールｎ−プロパノールのようなアルコ
ール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類のような有機溶媒又は水と有機溶媒との混
合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出発物質
及び用いる塩基等によって異なり特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至150℃で、１乃
至10時間である。

水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基又は置換された
エチル基である場合には、通常溶媒中で酸で処理するこ
とにより除去することができる。使用される酸として
は、好適には塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は
酢酸等である。使用される溶媒としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水
との混合溶媒が好適である。反応温度及び反応時間は出
発物質及び用いる酸の種類等によって異なるが、通常は
０℃乃至50℃で、10分乃至18時間である。

水酸基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基で
ある場合は、通常前記水酸基の保護基が脂肪族アシル
基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である
場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理すること
により脱離させることができる。尚、アリルオキシカル
ボニルの場合は、特にパラジウム及びトリフェニルホス
フィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除
去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することがで
きる。

［効果］ （測定法） Furukawa等は、マウス結合組織由来の線維芽細胞樹立
株Ｌ−Ｍ細胞が、比較的多量のNGFを産生し、分泌する
こと、及びカテコールアミン類がこのNGF産生・分泌を
促進することを報告している（J.Biol.Chem.,261,6039
−6047,1986）。

そこで、本報告に準じて被験化合物のNGF産生・分泌
促進作用の有無を検討した。

Ｌ−Ｍ細胞の培養には、0.5％ペプトン含有199培地を
用いた。Ｌ−Ｍ細胞を、24孔培養プレートに各孔約5x10
⁴個まき、一酸化炭素インキュベーター中（37℃,5％二
酸化炭素）でコンフルエントに達するまで培養した。

培養液を除去後、0.5％牛血清アルブミン（Fraction
V.シグマ社製）含有199培地で細胞を一度洗浄した。被
験化合物は0.5％牛血清アルブミン含有199培地に規定の
濃度で含有させ、0.5％ L−Ｍ細胞に処置した。Ｌ−Ｍ
細胞を、24時間二酸化炭素インキュベーター中で培養し
た後、培養液を回収し培養液中のNGFを定量した。

NGFは酵素免疫測定法（KorschingとThoenen等の方
法、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,80,3513−3516,1983）に
より定量した。ポリスチレン製の96孔プレートに抗マウ
スβ−NGF抗体（ベーリンガー マンハイム社製）溶液
（0.3μg/ml,pH9.6）を各孔75μｌづつ分注し、室温で
１時間放置した。抗体を除去後、洗浄液で各孔を３回洗
浄した。標準β−NGF（和光純薬社製）溶液或は試料溶
液50μｌを各孔に分注し、室温で６〜８時間放置した。
標準β−NGF或は試料溶液を除去し、各孔３回の洗浄を
行なった後、β−ガラクトシダーゼ標識抗β−NGFモノ
クロナール抗体（ベーリンガー マンハイム社製）溶液
（100mU/ml、pH7.0）50μｌを各孔に分注し、４℃で、1
5〜18時間放置した。

酵素標識抗体を除去し、３回の洗浄を行なった後、ク
ロロフェノールレッド−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
（ベーリンガー マンハイム社製）溶液（1mg/ml,pH7.
3）を各孔100μｌずつ分注した。適度の発色が得られた
後（室温で２〜３時間後）、570nmの吸光度を測定し
た。標準曲線より、NGF量を算出し、結果は被験化合物
無処置細胞の産生・分泌するNGFに対する相対値（％）
で表わした。

数値は対照（化合物無添加）の百分率で、３回実験
（3 well）の平均値で示した。

本発明の新規な化合物は、優れた神経成長因子産生又
は分泌促進作用を有し、且つ、毒性も少ないので、痴呆
症、脳虚血傷害及び各種神経損傷の治療剤として有用で
ある。

本発明の化合物の投与形態としては、例えば、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による
経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を
挙げることができる。

これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。

その使用量は症状、年齢等より異なるが、１日１−10
00mg/kg体重を通常成人に対して、１日１回又は数回に
分けて投与することができる。

以下に、実施例及び製剤例により、本発明を、具体的
に詳述するが、本発明は、これらに限定されるものでは
ない。

実施例１ Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロシンナモイル−2,5−
ジクロロアニリン 2,5−ジクロロアニリン（1.62g,10mM）とピリジン（1
ml）を、20mlの塩化メチレンに溶かし、氷冷下撹拌しな
がら４−アセトキシ−３−クロロシンナモイルクロライ
ド（2.36g）を加え、更に、氷冷下15分、室温で30分撹
拌し、50mlの水を加えた。塩化メチレン層を分離し、水
層を塩化メチレン（20mlで２回）で抽出し、合わせた有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮すると、目的化合
物が3.1g得られた。

融点:134−135℃ 同様にして、以下の化合物を合成した。

実施例２ Ｎ−３−アセトキシ−４−クロロシンナモイルアミノ−
１−アダマンタン 融点:85−86℃ 実施例３ Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルプロピオニル
−2,5−ジクロロアニリン 融点:120−121℃ 実施例４ Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルプロピオニル
アミノ−１−アダマンタン 融点:132−133℃ 実施例５ １−（Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルプロピ
オニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−4,5,6,7−
テトラヒドロベンゾチオフェン 融点:116−117℃ 実施例６ Ｎ−３−アセトキシ−４−クロロフェニルプロピオニル
−2,5−ジクロロアニリン 融点:115−116℃ 実施例７ Ｎ−３−アセトキシ−４−クロロフェニルプロピオニル
アミノ−１−アダマンタン 融点:149−150℃ 実施例８ Ｎ−３−アセトキシ−４−クロロフェニルプロピオニル
ジエチルアミン 油状物質 Rf値:0.35（酢酸エチルで展開） 実施例９ ４−（Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルプロピ
オニルアミノ）−１−ベンジルピペリジン 融点:116−117℃ 実施例10 ４−（Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルプロピ
オニル）−１−ベンジルピペラジン 油状物質 Rf値:0.21（酢酸エチルで展開） 実施例11 Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルアセチル−2,
5−ジクロロアニリン 融点:147−148℃ 実施例12 Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルアセチルアミ
ノ−１−アダマンタン 融点:136−137℃ 実施例13 １−（Ｎ−４−アセトキシ−３−クロロフェニルプロピ
オニルアミノ）−２−メトキシカルボニル−4,5,6,7−
テトラヒドロベンゾチオフェン 融点:115−116℃ 実施例14 Ｎ−３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルプロピオニル
−2,5−ジクロロアニリン 実施例３で得られたアミド（1.0g）を、メタノール20
mlに懸濁し、室温で撹拌しながら10mgの金属ナトリウム
を加え、透明な溶液が得られるまで２時間撹拌した。反
応混合物に200mlの水を加え、希塩酸により酸性とし
た。微黄色の沈澱を瀘取し、エタノールより再結晶する
と0.5gの目的化合物が得られた。

融点:122−123℃ 同様にして以下の化合物を合成した。

実施例15 Ｎ−３−クロル−４−ヒドロキシフェニルプロピオニル
アミノ−１−アダマンタン 融点:116−117℃ 実施例16 Ｎ−４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルプロピオニル
ジエチルアミン 油状物質 Rf値:0.30（酢酸エチルで展開） 実施例17 ４−（Ｎ−４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルプロピ
オニル）−１−ベンジルピペラジン 油状物質 Rf値:0.16（酢酸エチルで展開） 実施例18 Ｎ−３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアセチル−2,
5−ジクロロアニリン 融点:132−133℃ 製剤例（カプセル剤） 実施例１の化合物 25 mg 乳糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100 mgステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計280 mg 上記の処方の粉末を混合し、60メツシュの篩いを通し
た後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入れカ
プセル剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/36 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 235/36 235/38 9547−4Ｈ 235/38 Ｃ０７Ｄ 211/16 Ｃ０７Ｄ 211/16 241/20 241/20 295/08 295/08 Ａ 333/70 333/70

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、 R1は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、 R2は、一般式Ｎ（R3）（R4）で表される基 （式中、 R3は、低級アルキル基、下記置換基群Ａより選択された
   置換基で置換された低級アルキル基、シクロアルキル
   基、アリール基、下記置換基群Ａより選択された置換基
   で置換されたアリール基、アラルキル基、下記置換基群
   Ａより選択された置換基で置換されたアラルキル基、複
   素環基又は下記置換基群Ｂより選択された置換基で置換
   された複素環基を示し、 R4は、水素原子及びR3で定義した基より選択された基を
   示す。）、 環上の窒素原子で結合する複素環基、又は 下記置換基群Ｂより選択された置換基で置換された、環
   上の窒素原子で結合する複素環基を示し、 ｍは、０又は１を示し、 ｎは、０乃至５の整数を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示す。 但し、ｍ及びｎは、共に０を示さない。］ で表わされる化合物及びその塩。 置換基群Ａ ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び複素環基。 置換基群Ｂ 低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン
   原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
   及びハロゲノ低級アルキル基。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物又はその塩を有効成
   分とする神経成長因子産生又は分泌促進剤。