MX2011013152A - Compuesto que modulan selectivamente el receptor cb2. - Google Patents

Compuesto que modulan selectivamente el receptor cb2.

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Renee Zindell
Doris Riether
Lifen Wu
Eugene Richard Hickey
Monika Ermann
Nigel Blumire
Alessandra Bartolozzi
Someina Khor
Edward Thomas Glenn
Przemyslaw Zawadzki
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I)) (ver fórmula (I)) (ver fórmula (I)) Los compuestos de acuerdo con la invención se unen a y son agonistas, antagonistas o agonistas inversos del receptor CB2, y son útiles para tratar la inflamación. Los compuestos que son agonistas también son útiles para tratar el dolor.

Description

COMPUESTOS QUE MODULAN SELECTIVAMENTE EL RECEPTOR CB2 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos compuestos que modulan el receptor CB2 y a su uso como medicamentos. 2. INFORMACIÓN ANTECEDENTE Los documentos WO2008014199 y WO2008039645 describen el receptor CB2 y los usos terapéuticos de compuestos agonistas del receptor CB2 descritos en la presente memoria. Se cree que la activación altamente selectiva del receptor CB2 con un agonista puede ofrecer caminos para aprovechar los efectos beneficiosos mientras se evitan los efectos adversos observados con los agonistas duales del receptor de cannabinoides CB1/CB2 (véase, por ejemplo, Expert Opinión on Investigational Drugs (2005), 14(6), 695-703). Por lo tanto, es deseable proporcionar agonistas de CB2 con actividad CB1 minimizada.
La solicitud PCT número PCT/US09/34464 describe compuestos con actividad agonista de CB2. Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos descritos anteriormente, por ejemplo el presente R5 en la fórmula (I) descrita más adelante en esta memoria. Además, los compuestos de la presente invención tienen menor actividad CB1 que los compuestos descritos en la técnica citada.
LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos que se unen y modulan el receptor CB2 y tienen menor actividad del receptor CB1. La invención también proporciona métodos y composiciones farmacéuticas para tratar la inflamación por medio de la administración de cantidades terapéuticas de los compuestos de la invención. Por último, la invención proporciona un método y composiciones farmacéuticas para tratar el dolor por medio de la administración de cantidades terapéuticas de los compuestos de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Fig. 1 : Gráfica de caudal en el tiempo frente a % de compuesto orgánico (B), utilizando detectores de difusión de la luz evaporativos.
Fig. 2: Gráfica de caudal en el tiempo frente a % de compuesto orgánico (B), utilizando un equipo de HPLC- S.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la realización 1 genérica más amplia, la invención proporciona compuestos de la fórmula en donde: anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros, R1 es hidrógeno, alquilo CMO O cicloalquilo C3-io, que está opcionalmente sustituido con 1-3 alquilos C- O, cada R1 o sus sustituyente está opcionalmente halogenado, R2 es alquilo CMO, cicloalquilo C^o, arilsulfonilo, arilcarbonilo, acilo Ci-io, cicloalquil C3.i0-carbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, bencilo, fenetilo, arilo o heteroarilo y cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre alquilo Ci-6, cicloalquilo 03.-10, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil Cí-e-sulfonilo, alcoxi d-6-carbonilo, alquil Ci-6-amino, cicloalquil C3^-amino, dialquil d-6- amino, alquil C1-6-aminocarbonilo, acil Ci-6-amino, dialquil Ci.6-aminocarbonilo, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada sustituyente sobre R2, cuando sea posible, está opcionalmente halogenado o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci^, acilo C1-6, alquilsulfonilo Ci-6, ciano, arilo, oxo o hidroxilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monocíclico, bicílico o espirocíclico o un anillo heteroarilo monocíclico o bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C^, alcoxi Ci-6, acilo C-|.6, alquil Ci-6-sulfonilo, ciano, arilo, oxo, hidroxilo o halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible, R3 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6 opcionalmente halogenado, con la condición de que R3 y R3 no puedan ser simultáneamente hidrógeno; o R3 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico de 3 a 6 miembros, cada uno opcionalmente halogenado, R4 es hidrógeno o metilo, R5 se elige entre m es O, 1 , 2 0 3, R6 es hidrógeno, alquilo C-u o alcoxi C1-4, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1. 4, con la condición de que tanto R7 como R8 no puedan ser hidrógeno; y en donde R7 y R8 pueden ciclarse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C3-7, R9 es alquilo Ci^o arilo, anillo B es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, n es 0, 1 ó 2, en donde cualquier átomo de carbono de la fórmula (I) o cualquier sustituyente R indicado anteriormente está opcionalmente halogenado parcial o totalmente cuando sea posible; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
En otra realización 2, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización inmediatamente anterior, y en la que anillo A es R2 es alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilcarbonilo, fenilsulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre alquilo Ci-5l cicloalquilo C3-7. alcoxi Ci-5, alquiltio C1.5, alquil Ci.5-sulfonilo, alcoxi Ci-5-carbonilo, alquil Ci.5-amino, cicloalquil C3-6-amino, dialquil Ci-5-amino, alquil Ci-5-aminocarbonilo, acil d-s-amino, dialquil Ci.s-aminocarbonilo, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, fenilo y heterociclilo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, ? cada sustituyente R , cuando sea posible, está opcionalmente halogenado o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-5, acilo Ci-5, metil-sulfonilo, ciano, fenilo, oxo o hidroxilo, o R y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, 1-aza-espiro[4.5]dec-1 -ilo, 1 -aza-espiro[4.4]non-1-ilo, 2-aza-espiro[4.4]non-2-ilo, 2-aza-espiro[5.5]undec-2-ilo, 1 -aza-espiro[5.5]undec-1 -ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, acilo Ci^, alquil C-i-e-sulfonilo, ciano, fenilo, oxo, hidroxilo y halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible; cada uno de R3 y R3 es metilo o etilo, cada uno opcionalmente halogenado, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno opcionalmente halogenado.
En otra realización 3, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización descrita inmediatamente antes, y en la que anillo A es R1 es hidrógeno o alquilo Ci-3 opcionalmente halogenado, R2 es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 halógenos, un cicloalquilo C3- , alcoxi Ci-6 o un heterociclilo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente halogenado o sustituido con alquilo Ci_4 o metil-sulfonilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo CM, alcoxi C1-4 y halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible, cada uno de R3 y R3 es metilo o etilo o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, R6 es hidrógeno o alquilo Ci-2, cada uno de R7 y R8 es alquilo Ci-2.
En otra realización 4, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización inmediatamente anterior, y en la que anillo A es R2 es metilo opcionalmente sustituido con un heterociclilo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxo-1 A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente halogenado o sustituido con alquilo C1-4 o metil-sulfonilo; o R y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 , 1-dioxo- 6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, indolilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1.3, alcoxi C1-3 y halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible.
En otra realización 5, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1 , y en la que anillo A es R1 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-7) opcionalmente sustituido con 1-3 alquilos Ci.6l cada uno de R1 o su sustituyente está opcionalmente halogenado, R2 es ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilcarbonilo, 1 , 1 -dioxo-1A6-tiomorfolinilcarbon¡lo, morfolinilcarbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido, independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo d-5, cicloalquilo 03.5, alcoxi C1.5, alquiltio Ci-5, alquil Ci-5-sulfonilo, alcoxi C^s-carbonilo, alquil Ci-5-amino, cicloalquil C3-6-amino, dialquil C1-5-amino, alquil Ci-s-aminocarbonilo, acil Ci-5-amino, dialquil Ci.5-aminocarbonilo, hidroxilo, halógeno, ciano y nitro, cada sustituyente R2, cuando sea posible, está opcionalmente halogenado o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1.5 o alquil C-i-s .sulfonilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, 1 - aza-espiro[4.5]dec-1-ilo, 1-aza-espiro[4.4]non-1 -ilo, 2-aza-espiro[4.4]non-2-ilo, 2- aza-espiro[5.5]undec-2-ilo, 1 -aza-espiro[5.5]undec-1 -ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo d-6, alcoxi d-6, acilo C1-6, alquil Ci-6-sulfonilo, ciano, fenilo, oxo, hidroxilo o halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible, cada uno de R3 y R3' es metilo opcionalmente halogenado, o R3 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno opcionalmente halogenado, es hidrógeno, se elige entre R es hidrógeno o alquilo Ci-3, en donde cada uno de R7 y R8 es alquilo Ci_3 o cicloalquilo C3.6.
En otra realización 6, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 3, y en la que anillo A es R3 y R3' son metilo, R6 es hidrógeno o alquilo Ci-2, en donde cada uno de R7 y R8 es alquilo C1.2.
En otra realización 7, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 6, y en la que anillo A es R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, indolilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo d-3, alcoxi Ci-3, hidroxi y halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible.
En otra realización 8, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización descrita inmediatamente antes, y en la que anillo A es En otra realización 9, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización descrita inmediatamente antes, y en la que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C-i-3.
En otra realización 10, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 2, y en la que es ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-3 y alquil Ci.2-sulfonilo.
En otra realización 11 , la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 2, y en la que R2 es CF3-CH2-CH2-CH2-, CH3-CH2-CH2(CH3)-, ciclopropil-CH2-, hidroxilciclohexilo, tetrahidrofuranil-CH2-, anillo A es o en donde R7 y R8 pueden ciclarse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C3_7, En otra realización 12, la invención proporciona compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 2, y en la que R2 es hidroxilciclohexilo, tetrahidropiranilo, hidroxilprrolidinilo o metilsulfonilpirrolidinilo; anillo A es o es 0-R6 O en donde R y R pueden ciclarse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C3-7; R1 y R2 opcionalmente puede ciclarse para formar piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un segundo conjunto de realizaciones genéricas, en donde para cada una de las realizaciones 1-10 anteriores de la fórmula (I), R7 y R6 pueden ciclarse para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros.
En otra realización se proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde R de la fórmula (I) se elige entre la columna A1 - A42 de la Tabla I, y R4 de la fórmula (I) se elige de la columna B1 - B22 en la Tabla I, con la condición de que cuando la columna B es B3, B13 o B22, entonces A debe ser A20, A23, A38 o A42.
Tabla I N ' i' A1 B1 YVY-Y H 0 O-N )H A2 B2 I ?° * H A3 o B3 0 H A4 CL„ IV- B4 H A5 * B5 - xN ' H A 0 A6 B6 O A OH H OH , ___/ 5 A7 B7 H A8 B8 I H 10 o, ,? /-O s A9 0 B9 O-N V-/ H X H s ~ -OH A10 B10 15 I ^ N^O H A11 B11 o F H OH 20 A12 B12 O 0-N ? y- A13 B13 HO1^ v 0v NiyN' 1 o c H H 0 A15 ? B15 I 0 o- A16 HO-CN^ B16 H r-OH A17 B17 I H A18 B18 0 O- A19 B19 H H 0 H A20 B20 H H ?? A31 0 I .
A32 A33 A34 A35 0 A36 0 A37 A38 H A39 A40 F 0 ' A41 A42 o En otra realización, la invención proporciona compuestos de la Tabla II que pueden prepararse en vista de los esquemas, ejemplos y métodos generales conocidos en la técnica.
Tabla II H H O O-N ^OH _ OH ' O O-N^ OH /OH J ^O A H ?? 20 21 22 ?? ?? o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
De los compuestos anteriores, se prefieren los siguientes agonistas de CB2: Tabla III CE50 de CE50 de Compuesto CB2 CB1 (nM) (nM) 313 > 20000 H n 56 > 50000 ' o o-r ^ OH 28 22037 244 > 50000 > 50000 «Vr 0H 302 337 > 20000 H ? 246 > 50000 0a"H CE50 de CE50 de Compuesto CB2 CB1 (nM) (nM) i OH1'"1™1 28 44747 21 21534 6 > 50000 ?- -4-0 93 > 50000 13 > 50000 ?^ 1 O ?-? OH ¿y ° ' 11 > 50000 O ??^ ?^ N 15 20819 CE50 de CEso de Compuesto CB2 CB1 (nM) (nM) 44 > 50000 OH 109 > 50000 54 > 50000 9 201 > 50000 -OH 374 > 50000 R H ¿ 31 > 50000 OH CE50 de CE50 de Compuesto CB2 CB1 (nM) (nM) 27 > 50000 u O O e ? ? ¡T! u / OH 113 > 50000 O O-N H H0' N^NAJ^ 0H Quiral /\ |_| ' 494 > 50000 |-| Quiral 220 > 50000 12 36007 OH HO ^\ Quiral 300 > 50000 OH /"\ H Quiral 42 > 50000 OH QP N^Y / N^^1 0 O-N \ OH 7.1 > 50000 H 52 ?????< ¿ 1 lejino 1 0 02 00009 < 69 ? / V 00009 < 961 V JTS V f/VW o ?^ Nc 9*9?e 91 y¾0 , ° ??^ NO °\ 00009 < 9? , N O O VN /'-^p HO^ / N H \ O iBJ!no i 5 00009 < 62 00009 < 921. Vo HO \ N-o O , r-N-| !nO |_| /\ 62 1 Quiral 28 > 50000 Quiral 1 o i 68 > 50000 o o^ l ^0 i Quiral 0^ -:.^^¿ H , OH 40 > 50000 27 32068 0 O-N 1 1 Quiral /-\ .. N. / H V O" ^r 33 > 50000 -N-f -r- H N En todos los compuestos descritos antes en esta memoria, en caso de que la nomenclatura esté en conflicto con la estructura, se ha de entender que el compuesto está definido por la estructura.
La invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas que contienen, como sustancia activa, uno o más compuestos de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinados con excipientes y/o vehículos convencionales.
Los compuestos de la invención también incluyen sus formas marcadas con isótopos. Una forma marcada con isótopos de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo, excepto por el hecho de que se han reemplazado uno o más átomos de dicho agente activo por uno o más átomos que tienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico de dicho átomo que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos, fácilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar en un agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, p. ej., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Un agente activo de una combinación de la presente invención, uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos que contiene uno o más de los isótopos previamente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se contempla dentro del alcance de la presente invención.
La invención incluye el uso de cualquiera de los compuestos ya descritos, que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos que pueden existir como racematos y mezclas racémicas, enantiomeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los isómeros se definirán como enantiomeros y diastereómeros. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Cada uno de los carbonos estereogénicos puede estar en la configuración R o S, o en una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye métodos que emplean todos estos tautómeros.
Todos los términos y expresiones empleados en la presente memoria descriptiva, a menos que se especifique otra cosa, deben entenderse en su significado ordinario tal como se conoce en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi Ci-4" es un alquilo C1- con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se deben entender como ramificados o no ramificados, si es posible estructuralmente, a menos que se indique otra cosa. Otras definiciones más específicas son las siguientes: Carbociclos incluyen anillos hidrocarburo que contienen de tres a doce átomos de carbono. Estos carbociclos pueden ser sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos. Los sistemas de anillos no aromáticos pueden estar mono- o poli-insaturados. Carbociclos preferidos incluyen, pero sin limitación: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. Se emplearán indistintamente ciertos términos para cicloalquilo, tales como ciclobutanilo y ciclobutilo.
El término "heterociclo" se refiere a un radical heterocíclico, estable, monocíclico, no aromático, de 4-8 miembros (pero preferiblemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico, no aromático, de 8-1 1 miembros, que puede estar saturado o insaturado. Cada heterociclo se compone de átomos de carbono y uno o más heteroátomos, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable.
Se ha de entender que el término "heteroarilo" significa un anillo aromático de 5-8 miembros monocíclico o de 8-11 miembros bicíclico que contiene 1-4 heteroátomos tales como N,O y S.
A menos que se indique otra cosa, los heterociclos y el heteroarilo incluyen pero sin limitación, por ejemplo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranoilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, tiadiazolilo, triazolilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, purinilo, quinolinilo, dihidro-2H-quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzopiranilo y benzodioxolilo. Como se usa en la presente memoria, se debe entender que el término "heteroátomo" significa átomos distintos de carbono, tales como O, N, S y P.
En todos los grupos alquilo o cadenas de carbono, uno más átomos de carbono pueden reemplazarse opcionalmente por heteroátomos: O, S o N y se entenderá que si N no está sustituido es NH y se entenderá también que los heteroátomos pueden reemplazar tanto a átomos de carbono terminales como a átomos de carbono internos dentro de una cadena de carbonos ramificada o sin ramificar. Dichos grupos se pueden sustituir, tal como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, con grupo tales como oxo para dar como resultado definiciones tales como, aunque sin limitarse a ello: alcoxicarbonilo, acilo, amido y tioxo.
El término "arilo", tal como se utiliza en la presente memoria, significa carbociclo aromático o heteroarilo, tal como se define en esta memoria. A menos que se indique otra cosa, cada arilo o heteroarilo incluye su derivado parcial o totalmente hidrogenado. Por ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados halogenados tales como tetrahidronaftilo. Otros derivados parcial o totalmente hidrogenados de los compuestos de arilo y heteroarilo descritos en la presente memoria serán obvios para un especialista en la técnica.
Tal como se emplean en la presente memoria, los términos "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Por ejemplo, para un radical - S-alquilo Ci-6, a menos que se especifique lo contrario, se entenderá que éste incluye -S(0)-alquilo Ci-6 y -S(0)2-alquilo Ci-6.
El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente memoria, significa bromo, cloro, flúor o yodo, preferentemente flúor. Las definiciones "parcial o totalmente halogenado"; "parcial o totalmente fluorado"; "sustituido con uno o más átomos de halógeno", incluyen, por ejemplo, derivados monohalo, dihalo o trihalo en uno o más átomos de carbono. Para alquilo, un ejemplo no limitante sería -CH2CHF2) -CF3, etc.
Los compuestos de la invención son sólo aquellos considerados 'químicamente estables' por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto con una 'valencia colgante', o un 'carbanión' no son compuestos contemplados por los métodos de la invención descritos en la presente memoria.
La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable, o a cualquier otro compuesto que, tras la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto útil para la invención o uno de sus metabolitos farmacológicamente activos o restos farmacológicamente activos. Se entenderá que la expresión "metabolito farmacológicamente activo" significa cualquier compuesto de la invención que puede metabolizarse enzimática o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, compuestos derivados hldroxilados u oxidados de la fórmula (I).
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas a partir de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y benzenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Sales derivadas a partir de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales alcallnotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de N-(alquilo C-|-C4) +.
Está además dentro del alcance de la invención el uso de profármacos de compuestos de la fórmula (I). Profármacos incluyen aquellos compuestos que, por una transformación química simple, se modifican para producir compuestos de la invención. Las transformaciones químicas simples incluyen hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando se administra un profármaco a un paciente, el profármaco puede transformarse en un compuesto descrito anteriormente en la presente memoria, impartiendo así el efecto farmacológico deseado.
Los compuestos de fórmula I se pueden elaborar utilizando los métodos generales de síntesis descritos a continuación, los cuales también forman parte de la invención.
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II). En todos los Esquemas, a menos que se especifique de otro modo, R1, R2 R3 R3 , R4, R5 y A en las Fórmulas que figuran más abajo deben tener el significado de R1, R2 R3 R3 , R4, R5 y A en la Fórmula (I) o la Fórmula (II) de la invención descrita antes en esta memoria.
Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reaccionantes particulares empleados. A menos que se especifique otra cosa, un especialista en la técnica puede elegir fácilmente los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. En la sección "Ejemplos de Síntesis" se proporcionan procedimientos específicos. Típicamente, el progreso de la reacción puede controlarse por cromatografía de capa fina (TLC), si se desea, y los compuestos intermedios y productos pueden purificarse por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización.
Los ejemplos que se muestran a continuación son ilustrativos y, como se aprecia por un especialista en la técnica, los reactivos o condiciones particulares pueden modificarse cuando sea necesario para los compuestos individuales sin experimentación excesiva. Los materiales de partida y los compuestos intermedios utilizados en los siguientes Esquemas están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por los especialistas en la técnica a partir de materiales disponibles en el mercado.
Los compuestos de Fórmula (I) o de Fórmula (II) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 1 : Esquema 1 Tal como se ilustra en el esquema 1 , la reacción de un ácido de la fórmula (III) con reactivos tales como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo proporciona el correspondiente cloruro de ácido de la fórmula (IV). La reacción de este cloruro de ácido (IV) con una amina de fórmula (V), en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada tal como ?,?-düsopropiletilamina, proporciona una amida de fórmula (VI).
Como alternativa, el ácido de fórmula (III) anterior también puede acoplarse con la amina correspondiente de fórmula (V), en condiciones de acoplamiento convencionales, para proporcionar una amida de fórmula (VI). En estas síntesis se pueden emplear reacciones de acoplamiento peptídico convencionales conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag). Un ejemplo de condiciones de acoplamiento adecuadas es el tratamiento de una solución del ácido carboxílico en un disolvente adecuado tal como DMF con EDC, HOBT y una base tal como diisopropiletilamina, seguido de la amina deseada.
La reacción del compuesto intermedio de fórmula (VI) con una amina de fórmula (VII), en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, proporciona un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II).
Los compuestos de Fórmula (I) o de Fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2: Esquema 2 Tal como se esboza en el esquema 2, la reacción de una amida de fórmula (VI) con una amina de fórmula (VIII), en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, proporciona una amina de fórmula (IX). La reacción de la amina intermedia de fórmula (IX) con un cloruro de ácido de fórmula (Xa) o un cloruro de sulfonilo de fórmula (Xb), en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada, proporciona un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II), en donde R2 = R-C(O)- o R-S02-.
Los compuestos de Fórmula (I) o de Fórmula (II) se pueden sintetizar según se esboza en el Esquema 3: Esquema 3 Tal como se ilustra en el esquema 3, la reacción de una amina de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XI), en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuado, tal como carbonato de cesio, proporciona un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II).
De manera alternativa, la reacción de una amina de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XII), en donde Hal = bromo o yodo, en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuado, tal como hidruro de sodio, proporciona un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II).
Los compuestos de Fórmula (I) o de Fórmula (II) se pueden sintetizar según se muestra en el Esquema 4: Esquema 4 Tal como se muestra en el esquema 4, la reacción de un aminoácido de fórmula (XIII) con un aldehido de fórmula (XIV), en condiciones de aminación reductora convencional, proporciona una amina de fórmula (XV). La reacción adicional de la amina de fórmula (XV) con un aldehido de fórmula (XVI) proporciona la correspondiente amina de fórmula (XVII). El acoplamiento del compuesto intermedio de fórmula (XVII) con una amina de fórmula (V), como en el esquema 1 , proporciona un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (I!), en donde R1 = Ra- CH2- y R2 = Rb-CH2-.
Los compuestos de Fórmula (I) o de Fórmula (II) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema 5: Tal como se ¡lustra en el esquema 5, la reacción de un éster de bromo de fórmula (XVIII) con una amina de fórmula (VIII), en un disolvente adecuado, proporciona el correspondiente producto N-sustituido de fórmula (XIX). La reacción del compuesto (XIX) con un haluro de fórmula (XII), en un disolvente adecuado, en presencia de una base adecuada, proporciona una amina terciaria de fórmula (XX). La hidrólisis del éster en condiciones convencionales proporciona un ácido de fórmula (XXI). El acoplamiento del ácido de fórmula (XXI) con una amina de fórmula (V), como en el esquema 1 , proporciona un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II).
La modificación adicional del producto inicial de fórmula (I) o de fórmula (II) por métodos conocidos en la técnica y que se ¡lustran en los Ejemplos que se muestran a continuación, se puede utilizar para preparar compuestos adicionales de esta invención.
EJEMPLOS: Método A Síntesis del Ejemplo 1 Etapa 1: Síntesis del compuesto 2 A un matraz que contiene ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (1) (0.6 g, 3.5 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se le añade cloruro de tionilo (2 ml_). La mezcla de reacción se calienta a 70°C, donde se mantiene durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El cloruro de ácido en bruto se usa sin purificación adicional.
El cloruro de ácido en bruto se disuelve en diclorometano (DC ) (5 mL) y se añade ?,?-diisopropiletilamina (1 ml_, 5.7 mmol) seguido de 3-(2-metoci-1 ,1-dimetil-etil)-isoxazol-5-ilamina (0.6 g, 3.5 mmol).
La reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (0.3 g, 1.7 mmol) adicional se activa en forma de su cloruro de ácido, según se describe antes, y se añade a la mezcla de reacción. Después de agitar adicionalmente durante 1.5 h, la mezcla se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (x 2) y salmuera y la capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 20%) para proporcionar el compuesto 2 (0.6 g, 51%).
De acuerdo con el proceso anterior se sintetizan los siguientes compuestos intermedios: Compuesto Rendimiento Método LC y tiempo Intermedio Estructura m/z [M+H] (%) de retención [min] N° 1 (compuesto 51 Método LC b: 1.90 319/321 2) II 54 Método LC b: 1.96 319/321 Etapa 2: Síntesis del ejemplo 1 A una solución de 4-aminotetrahidropirano (0.1 g, 0.94 mmol) en THF (2 mL) se añaden Cs2C03 (0.6 g, 1.84 mmol) y compuesto 2 (0.3 g, 0.94 mmol). La reacción se calienta hasta 50 °C durante 3 h. El disolvente se separa después a presión reducida y el residuo se reparte entre DCM y solución acuosa de HCI 1 M. La capa acuosa ácida se basifica con una solución acuosa 5 N de NaOH y se extrae con DCM (3 10 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan (MgSO/i), se filtran y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 50%) para proporcionar el ejemplo 1 (0.15 g, 41 %). LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.40 min, m/z 340 [M+H] Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método A se preparan siguiendo este proceso.
Método B Síntesis del ejemplo 2 Ejemplo 2 Etapa 1 : Síntesis del compuesto 3 A un matraz que contiene compuesto 1 (3 g, 18 mmol) bajo nitrógeno se añade cloruro de tionilo (6.6 ml_). La mezcla de reacción se calienta a 70°C, donde se mantiene durante 3 h. Después de este tiempo, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El cloruro de ácido en bruto se usa sin purificación adicional.
El cloruro de ácido en bruto se disuelve en THF (11 mL) y se añade N,N-diisopropiletilamina (3.1 mL, 18 mmol) seguido de 3-[1 ,1-dimetil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-isoxazol-5-ilamina (4.3 g, 18 mmol). La reacción se agita durante 16 h a 40 °C. La mezcla se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (x 2) y salmuera y la capa orgánica se separa, se seca (MgS0 ) y se concentra a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 20%) permite la separación y el aislamiento de compuesto 3 (1 g, 18%), m/z 305/307 [M+H+], a partir del compuesto 4 (0.9 g, 13%), LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 2.35 min, m/z 411/413 [M+Na+H].
Etapa 2: Síntesis del ejemplo 2 A una solución de 4-aminotetrahidropirano (0.05 g, 0.5 mmol) en THF (3 mL) se añaden Cs2C03 (0.3 g, 1 mmol) y compuesto 3 (0.15 g, 0.5 mmol). La reacción se calienta hasta 50 °C durante 18 h. El disolvente se separa después a presión reducida y el residuo se reparte entre DCM y solución acuosa de HCI 1 M. La capa acuosa de carácter ácido se basifica con una solución acuosa 5 N de NaOH y se extrae con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran a presión reducida. El producto en bruto se purifica dos veces por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, EtOAc al 20%) seguido de la trituración con HCI 1 M en dioxano para proporcionar la sal hidrocloruro del ejemplo 2 (0.04 g, 22%). LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.16 min, m/z 326 [Mbase libre+H].
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método B se preparan siguiendo este proceso.
Método C Síntesis del ejemplo 3 Etapa 1 : Síntesis del compuesto 4 A un matraz que contiene compuesto 1 (20.85 g, 125 mmol) en DCM (150 ml_) bajo nitrógeno se añade cloruro de oxalilo (16.2 ml_, 187.3 mmol), seguido de DMF (5 gotas). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentra a presión reducida. El cloruro de ácido bruto, utilizado sin purificación adicional, se disuelve en tolueno (50 mi) y se añade, gota a gota a lo largo de 10 min, a una solución de N,N-diisopropiletilamina (32.6 ml_, 187 mmol) y 3-[1 ,1-dimetil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-isoxazol-5-ilamina (15 g, 62.4 mmol) en tolueno (300 ml_) a 50 °C. La reacción se agita durante 4 h a 60 °C. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre DCM (300 mL) y agua (250 mL). La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. El aceite naranja en bruto se disuelve en dietil-éter y se precipita mediante la adición de n-heptanos. El precipitado se aisla mediante filtración y se lava escasamente con dietil-éter/heptanos para proporcionar la primera cosecha (9 g) de compuesto 4 en forma de un sólido blancuzco. Las aguas madre se concentran y se aisla una segunda cosecha (3.3 g) mediante cristalización/precipitación en dietil-éter/heptanos. Las aguas madre se concentran a presión reducida, el aceite naranja residual se filtra a través de sílice (eluyente: heptanos, acetato de etilo al 20%) y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en dietil-éter y la tercera cosecha (3.1 g) se aisla mediante tratamiento con dietil-éter/heptanos según se describe antes. El rendimiento combinado de las cosechas 1-3 es 15.4 g. Rendimiento 63%; LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 2.35 min, m/z 411/413 [M+Na+H].
Etapa 2: Síntesis del compuesto 5 Una solución de N-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (0.25 g, 2.17 mmol), Cs2C03 (1.41 g, 4.34 mmol) y compuesto 4 (0.85 g, 2.17 mmol) en THF (20 mL) se agita a la temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite ®, los sólidos se lavan con acetato de etilo y DCM y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 50-100%) para proporcionar 374 mg de compuesto 5. Rendimiento 41 %. LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 1.51 min, m/z 424 [M+H].
Las siguientes aminas se sintetizan mediante adaptación del proceso anterior, debiéndose señalar la siguiente modificación: Para los compuestos intermedios II y III: se utilizan excesos de la correspondiente amina (2.5 eq.) y Cs2C03 (2 eq.), el proceso de elaboración incluye un lavado de la capa orgánica con solución acuosa de ácido cítrico al 10 %, seguido de salmuera y el producto se aisla mediante cromatografía en columna (sílice, eluyente heptanos, acetato de etilo al 30%).
Para el compuesto intermedio XI, la reacción se agita durante 48 h a la temperatura ambiente.
Para los compuestos XII y X: La mezcla de reacción se filtra a través de celite y se lava con DCM. El disolvente se separa a presión reducida y el producto se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente; heptanos, acetato de etilo al 0-50%) De acuerdo con el proceso anterior se sintetizan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 2: Método Compuesto RendiLC y rra/z intermedio Estructura miento tiempo de [M+H] N° [%] retención [min] MI Método (compuesto 41 424 LC b: 1.51 5) o-7 Método IV 68 394 LC b: 1.46 o-7 Método V 51 423 LC b: 2.1 1 no disponible VI 27 / véase el 438 pie de página a no disponible VII 51 / éase el 382 pie de 1 0 o-N 'x página b no disponible VIII 6 / véase el 487 pie de página c Método Compuesto RendiLC y miz intermedio Estructura miento tiempo de [M+H] N° [%] retención [min] LC IX 27 Método a: 424 2.89 Método X 27 424 LC b: 2.05 LC XI 34 Método a: 410 2.74 o Método XII 31 501 LC b: 1.48 Método XIII n.d.# 436 LC b: 1.50 Método XIV 28 408 LC b: 1.54 Método Compuesto RendiLC y m/z intermedio Estructura miento tiempo de [M+H] N° [%] retención [min] Método XV 97 438 LC b: 1.51 o—' Método XVI H°- >1f¾ n.d. 396 LC b: 1.34 Método XVII n.d * 424 LC b: 1.69 o Método 499 [M- XVIII n.d.# LC b: 1.45 H] ?-' Método 436 [M- XIX n.d.
LC b: 1.71 H] Método XX n.d. 487 LC b: 1.43 Método Compuesto RendiLC y rra/z intermedio Estructura miento tiempo de [M÷H] N° [%] retención [min] Método XXI 55 424 LC b: 1.48 Método XXII 56 394 LC b: 1.33 Método XXIII 78 380 LC b: 1.70 Método 438 [M- XXIV 32 LC b: 1.99 H] Método XXV 22 380 LC b: 1.29 Método Compuesto RendiLC y ITD/Z intermedio Estructura miento tiempo de [M+H] N° [%] retención [min] Método XXVI n.d 410 LC b: 1.49 -o Método 420 [M- XXVII 34 LC b: 1.64 H] "O a) n.d. el compuesto intermedio se lleva hasta la siguiente etapa sin purificación adicional) Compuesto intermedio VI: 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.26 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47-1.83 (11 H, m), 2.18 (2H, d, 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 3.36-3.50 (3H, m), 3.77-3.82 (3H, m), 3.99 (2H, m), 4.57 (1 H, m), 6.32 y 6.38 (1 H, 2s), 9.4-9.8 (1 H, ancho) b) Compuesto intermedio VII: 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.07 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.32-1.37 (12H, m), 1.46-1.84 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.98 (1H, q), 3.37 (1 H, d, J=9.6 Hz), 3.45-3.50 (1 H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.57 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.32 (1H, s), 10.10 (1H, ancho) c) Compuesto intermedio VIII: 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.25 (12H, s), 1.31-1.76 (10H, m), 2.70 (2H, t, 11.2 Hz), 2.80 (3H, s), 3.31-3.42 (6H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 4.53 (1H, s), 6.25 (1 H, s), 6.80 (1 H, ancho) Etapa 3: Síntesis del ejemplo 3 A una solución de compuesto 5 (806 mg, 1.9 mmol) en DCM/etanol (1/1 , 16 ml_) se añade ácido tóxico soportado sobre polímero {MP-TsOH (65), carga 3.3 mmol/g, 1.74 g). La mezcla se sacude en un sacudidor orbital a la temperatura ambiente durante 18 h. La resina se aisla mediante filtración y se lava con DCM y metanol. El producto se libera luego de la resina con solución 7 M de amoniaco en metanol. La resina se aclara adicionalmente con metanol y DCM. La concentración del filtrado básico da un aceite transparente que se tritura con dietil-éter/heptanos para proporcionar 549 mg del ejemplo 3 en forma de un sólido blanco. Rendimiento 85%, LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.17 min m/z 410 [M+H]; p.f. 129-131 °C.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método C se preparan siguiendo este proceso, con la siguiente modificación para los ejemplos 7-9 y 20: se utiliza p-toluenosulfonato de piridinio (1.2 eq.) en lugar de MP-TsOH y la reacción se efectúa en condiciones de reflujo (4 h) en EtOH en lugar de DCM/etanol.
Los Ejemplos 86-87 se separan mediante LC preparativa quiral.
Los Ejemplos 4 y 5 se convierten en la sal oxalato mediante agitación en presencia de ácido oxálico (1 eq.) en etanol a 50 °C, seguido de concentración a presión reducida.
Los Ejemplos 42, 43, 45, 47, 48, 49, 51 , 53, 56, 57, 60, 63, 64, 68, 86, 87 se convierten en la sal hidrocloruro mediante agitación en presencia de solución de HCI 1 M en dietil-éter (2 eq.) a la temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida.
Método D Síntesis del Ejemplo 6 Br Ejemplo 6 OH Una solución de 2-metilpiperidina (40 mg, 0.33 mmol), CS2CO3 (218 mg, 0.66 mmol) y compuesto 4 (130 mg, 0.33 mmol) en THF (10 mL) se calienta hasta 55 °C durante 3 h en un tubo a presión. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (40 mL) y se lava con salmuera (2 x 15 mL), se seca (MgSO- , se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 10%) y luego utilizando un cartucho Flash SCX-2 (Isolute®) (eluyente: DCM, metanol, luego NH3 al 5%/MeOH) que separa el grupo protector de tetrahidropiranilo. La purificación final utilizando sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 10%) proporciona 23 mg del ejemplo 6.
Rendimiento 22%. LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.35 min, m/z 324 [M+H].
Una parte del Ejemplo 6 se convierte en su sal hidrocloruro mediante agitación en presencia de solución de HCI 1 M en dietil-éter (2 eq.) a la temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método D se preparan siguiendo este proceso.
Método E Síntesis del Ejemplo 10 N, O O Ejemplo 12 o— Ejemplo 10 OH El Ejemplo 12 (80 mg, 0.24 mmol, preparado de acuerdo con el Método A) y 600 mg (2.35 mmol) de tribromuro de aluminio se disuelven en etanotiol (4 mL, PRECAUCIÓN: hedor) y se agita a la temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfría rápidamente mediante la adición de agua (8 mL) y se acidifica mediante la adición cuidadosa de solución acuosa de HCI 1 M hasta pH 4-5. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mL) y las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 y se filtran. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: DCM, acetato de etilo al 50%) para proporcionar 50 mg del ejemplo 10. Rendimiento 65%, LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.14 min, m/z 326 [M+H] Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método E se preparan siguiendo este proceso.
Método F Síntesis del Ejemplo 46 A una solución del ejemplo 42 (0.34 g, 1.01 mmol) y NaH (0.12 g, 3.04 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (6 mL) se añade yoduro de metilo (95 pL, 1.52 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se filtra a través de celite. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa (método neutro) para proporcionar 53 mg del ejemplo 46 en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 17%, LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.60 min, m/z 368 [M+H] El Ejemplo 46 se convierte en la sal hidrocloruro mediante agitación en presencia de solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter (1 mL) a la temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método F se preparan siguiendo este proceso.
Método G Síntesis del ejemplo 50 Etapa 1: Síntesis del compuesto 6 Una solución de metilamina (2.89 mL, 23.1 mmol), CS2CO3 (0.75 g, 2.3 mmol) y compuesto 4 (0.45 g, 1.2 mmol) en THF (10 mL) se calienta hasta 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con acetato de etilo (20 ml_). La mezcla se lava con salmuera (8 mL). La capa orgánica se seca (MgSO-?), se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 0-50%) para proporcionar 0.29 g de compuesto 6. Rendimiento: 74%; LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 1.24 min, m/z 340 [M+H] Etapa 2: Síntesis del compuesto 7 A una solución de compuesto 6 (0.2 g, 0.59 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.18 mmol) en THF (8 mL) se añade cloruro de (tetrahidro-piran-4-il)-acet¡lo (0.11 g, 0.59 mmol). La reacción se calienta hasta 60°C durante 18 h y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (20 mL) y se lava con agua (2 x 5 mL) y salmuera (2 x 5 mL). La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 0-50%) para proporcionar 0.25 g de compuesto 7. Rendimiento: 94%, LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 1.90 min, m/z 464 [MH] De acuerdo con el método anterior se sintetizan los siguientes compuestos intermedios con las siguientes modificaciones a tener en cuenta: Para los compuestos intermedios XXX y XXXIII, el correspondiente ácido se convierte en su cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo (4 eq.) y DMF (cat) en DCM a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el cloruro de ácido bruto se utiliza en el proceso anterior sin purificación ulterior.
Los compuestos intermedios XXXI y XXXII se sintetizan utilizando condiciones convencionales de acoplamiento de amidas: 1 eq. de compuesto 6 se acopla con el correspondiente ácido (1 eq.) utilizando EDC.HCI (3 eq.) y DMAP (1 eq.) en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (sílice, eluyente: n-heptanos, acetato de etilo al 30%) para proporcionar el compuesto intermedio deseado.
De acuerdo con el proceso anterior se sintetizan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 3: Método LC Compuesto Rendiy tiempo miz intermedio Estructura miento de [M+H] N° [%1 retención [min] XXVIII Método LC 464 [M-(compuesto 94 b: 1.90 H] 7) XXIX sQ Método LC 474 22 b: 1.83 [M+Na] Método LC 474 XXX 86 b: 1.89 [M+Na] Método LC 486 XXXI 69 b: 2.08 [M+Na] Método LC Compuesto Rendiy tiempo m/z intermedio Estructura miento de [M+H] N° [%] retención [min] Método LC 500 XXXII 82 b: 2.1 1 [M+Na] Método LC 458 XXXIII 35 0 O-N 1 b: 2.10 [M+Na] Etapa 3: Síntesis del ejemplo 50 El compuesto 7 se desprotege mediante sacudimiento en presencia de ácido tóxico soportado sobre polímero (MP-TsOH (65), carga 3.3 mmol/g, 0.6 g) sobre un sacudidor orbital durante 18 h. La resina se separa mediante filtración y se lava con DCM. El producto se libera a partir de la resina mediante tratamiento con amoniaco 7 M en metanol y el filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa HPLC (método neutro) para proporcionar 40 mg del ejemplo 50. Rendimiento 18%, LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 3.06 min, m/z 382 [M+H] Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método G se preparan siguiendo este proceso.
Método H Síntesis del Ejemplo 52 Etapa 1 : Síntesis del compuesto 9 A una solución de compuesto 6 (0.2 g, 0.59 mmol, preparada de acuerdo con el Método G, etapa 1) y Cs2C03 (0.38 g, 1.18 mmol) en THF (3 mL) se añade compuesto 8 (115 mg, 1.0 mmol, preparado según se describe en Gosh, A.K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310). La reacción se calienta hasta 65 °C durante 3 h en un tubo cerrado herméticamente y se diluye en acetato de etilo (12 mL). La capa orgánica se lava con salmuera (8 mL) y se seca (MgS04). El disolvente se separa a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente; heptanos, acetato de etilo al 0-50%) para proporcionar 0.2 g de compuesto 9. Rendimiento: 12%; LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 1.37 min, m/z 438 [M+H] Etapa 2: Síntesis del Ejemplo 52 A una solución de compuesto 9 en DCM/metanol (1/1 , 4 mL) se añade ácido tóxico soportado sobre polímero (MP-TsOH (65), carga 3.3 mmol/g, 0.28 g) y la mezcla de reacción se sacude en un sacudidor orbital durante 18 h.
La resina se separa mediante filtración y se lava con DCM. El producto se libera de la resina mediante tratamiento con solución de amoniaco 7 M en metanol y la resina se lava adicíonalmente con metanol y DCM. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante LC preparativa (método neutro) para proporcionar 69 mg del Ejemplo 52 en forma de un aceite transparente, rendimiento 36%, LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.19 min, m/z 354 [M+H], que se convierte en su sal hidrocloruro mediante tratamiento con HCI 2 M en dietil-éter (0.12 mL) y concentración bajo presión reducida. El material bruto se recristaliza en acetato de etilo/heptanos para proporcionar la sal hidrocloruro del Ejemplo 52 en forma de un sólido cristalino blanco.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método H se preparan siguiendo este proceso.
Método I Síntesis del Ejemplo 54 Ejemplo 54 Etapa 1 : Síntesis del compuesto 10 Una solución de (S)-sec-butilamina (0.3 g, 4.1 mmol), CS2CO3 (2.67 g, 8.2 mmol) y compuesto 4 (1.59 g, 4.1 mmol) en THF (10 mL) se agita a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se calienta hasta 50 °C durante 1 h y la reacción se filtra a través de celite. Los sólidos se lavan con DCM y acetato de etilo y el filtrado se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. Este residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 50%) para proporcionar 0.65 g de compuesto 10. Rendimiento: 42%, LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 1.38 min, m/z 382 [M+H] De acuerdo con el proceso anterior se preparan los siguientes compuestos intermedios: De acuerdo con el proceso anterior se sintetizan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 4: Compuesto Método LC y Rendimiento m/z intermedio Estructura tiempo de [%] [M+H] N° retención [min] XXXIV Método LC b: (compuesto 25 382 1.38 10) Método LC b: XXXV 22 380 1.29 Método LC b: XXXVI 37 501 1.47 O— í? /-^ J H , o-< ) Método LC b: 471 [M- XXXVII 48 1.50 H] Método LC b: 471 [M- XXXVIII 50 1.50 H] Método LC b: XXXIX ?t?t?¾ 6 501 1.43 Etapa 2: Síntesis del compuesto 11 A una solución del compuesto 10 (392 mg, 1.02 mmol) en THF (3 mL) se añade hidruro de sodio (41 mg, 1.02 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y yoduro de metilo (64 µ?, 1.02 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 1 h en un horno microondas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en metanol y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el material bruto se purifica mediante HPLC preparativa (método neutro) para proporcionar 137 mg de compuesto 11 en forma de un aceite transparente. Rendimiento: 34%, LC-MS (Método LC b): Tiempo de retención: 1.25 min, m/z 396 [M+H] De acuerdo con el proceso anterior se preparan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 5: RendiMétodo LC y Compuesto miz Estructura miento tiempo de intermedio N° [M+H] [%] retención [min] XXXX 33 Método LC b: 1.25 396 (compuesto 11) ~~?? XLI 59 Método LC b: 1.22 394 XLII 60 Método LC b: 1.63 515 RendiMétodo LC y Compuesto m/z Estructura miento tiempo de intermedio N° [M+H] [%] retención [min] XLIII 52 Método LC b: 1.63 515 ? 485 [M- XLIV 36 Método LC b: 1.94 o ?-?' 1 H] 485 [M- XLV 49 Método LC b: 1.94 H] Etapa 3: Síntesis del Ejemplo 54 A una solución de compuesto 11 (137 mg, 0.34 mmol) en DCM/metanol (1/1 , 10 mL) se añade ácido tóxico soportado sobre polímero (MP-TsOH (65), carga 3.3 mmol/g, 0.31 g). La mezcla se sacude en un sacudidor orbital a la temperatura ambiente durante 18 h. La resina se aisla mediante filtración y se lava con DCM. El producto se libera luego de la resina con solución 2 M de amoniaco en metanol. La concentración del filtrado básico proporciona 88 mg del Ejemplo 54. Rendimiento: 63%, LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.35 min, m/z 312 [M+H] Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método I, se preparan siguiendo este proceso con las siguientes modificaciones a tener en cuenta: Los Ejemplos 54, 55, 84, 85 se convierten en la sal hidrocloruro mediante agitación en presencia de solución de cloruro de hidrógeno en dietil-éter (2 M, 1 mL) a la temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida.
Método J Síntesis del Ejemplo 27 Etapa 1 : Síntesis del compuesto 13 Un recipiente de alta presión en el sistema HEL 100 que contiene el compuesto 12 (2.5 g; 24.244 mmol) y tetrahidro-piran-4-carbaldehído (5.05 mL; 48.487 mmol) se añade hidróxido de paladio, al 20% sobre carbono, húmedo (3.405 g; 10 % en moles 2.424 mmol) y 50 mL de etanol. La reacción se somete a 28 kg/cm2 de H2 a 50 °C durante 40 h. Después de este tiempo, la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite®. El Celite® se aclara con metanol y agua. Los filtrados reunidos se concentran y se suspenden en diclorometano, después se filtran para proporcionar el compuesto 13 en forma de un sólido blanco (3.95 g; 81 %), LC-MS (Método LC h): tiempo de retención 0.32 mín, m/z 202 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 14 Un recipiente de alta presión en el sistema HEL 100 que contiene el compuesto 13 (1 g; 4.969 mmol) y formaldehído, al 37% en agua (0.74 mL; 9.937 mmol) se añade hidróxido de paladio, al 20% sobre carbono, húmedo (0,698 g; 10 % en moles 0.497 mmol) y 30 mL de etanol. La reacción se somete a 28 kg/cm2 de hfe a 100 °C durante 27.5 h. Después de este tiempo, la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite®. El Celite® se aclara con metanol y agua. Los filtrados reunidos se concentran para proporcionar el compuesto 14 en forma de un aceite incoloro (1.364 g; cuantitativo), LC-MS (Método LC h): tiempo de retención 0.32 min, m/z 216 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del Ejemplo 27 A un vial que contiene el compuesto 14 (0.2 g; 0.929 mmol) se añade hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/S/,/ /')/V'-tetrametiluronio (0.530 g; 1.394 mmol) y N,N-düsopropiletilamina (0.579 mL; 3.252 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A un vial que contiene 3-[2-(2-metoxi-etoxi)-1 ,1-dimetil-etil]-isoxazol-5-ilamina (0.199 g; 0.929 mmol) se añade N,N-dimetilformamida (2 mL) e hidruro de sodio (0.093 g; 2.323 mmol) a 0°C. A esta solución se añade el éster activado. Una vez se ha completado la adición, el baño frío se separa y la reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 h. La reacción se enfría rápidamente con metanol y agua y se concentra a presión reducida. La purificación se realiza mediante HPLC inversa para proporcionar el Ejemplo 27 (0.107 g; 28%), LC-MS (Método LC c): tiempo de retención 0.97 min, m/z 412 [M+H]+.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método J, se preparan siguiendo este proceso con las siguientes modificaciones a tener en cuenta: para los Ejemplos 26, 28 y 32, se utiliza TBTU (tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o) en calidad del reactivo de acoplamiento en lugar de HATU, según se describe en la etapa 3.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método J se preparan siguiendo este proceso.
De acuerdo con el proceso anterior se preparan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 6: Com¬ RendiMétodo LC y puesto miz Estructura miento tiempo de interme[ +H] [%] retención [min] dio N° XLVI bruto Método LC d: 1.08 422 XLVII bruto Método LC d: 1.08 424 XLVIII 31 Método LC c: 1.08 450 0^> I 0 8^" XLIX 23 Método LC c: 1.70 609 6 Com¬ RendiMétodo LC y puesto rtro/z Estructura miento tiempo de intermeP+H] [%] retención [min] dio N° L 23 Método LC c: 1.80 595 b Método J1 El mismo que el Método C etapa 3.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método J1 se preparan siguiendo este proceso.
Método J2 Síntesis del Ejemplo 30 El compuesto intermedio XLIX (0.127 g; 0.209 mmol) se diluye con 3 mL de metanol y se añade complejo de HF-piridina (0.130 mi; 1.045 mmol; 70 %). La reacción se calienta a 45°C en un tubo cerrado herméticamente durante 7 días añadiendo partes alícuotas de complejo de HF-piridina sobre una base diaria. Concentradas y purificadas mediante HPLC preparativa. Fracciones de producto agrupadas y concentradas. Diluidas en metanol y se hacen pasar a través de un cartucho que contiene resina MP-Carbonate para neutralizar la molécula a partir de ácido trifluoroacético contenida en la fase móvil en HPLC para proporcionar el ejemplo 30 (0.024 g; 31.1 %); LC-MS (Método LC c): tiempo de retención 0.40 min, m/z 371 [M+H]+.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método J2 se preparan siguiendo este proceso.
Método K: Síntesis del Ejemplo 38 Etapa 1 : Síntesis del compuesto 16 El compuesto 15 (6.4 mL, 49.4 mmol) se disuelve en 100 mL de acetonitrilo bajo nitrógeno y se añade yoduro de potasio (739 mg, 4.5 mmol) seguido de la adición de carbonato de potasio (13.7 g, 98.9 mmol) y 4- aminotetrahidropirano (5 g, 49.4 mmol). La mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 90°C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se añaden 2-bromoisobutirato de metilo (1.6 mL, 12.4 mmol) y yoduro de potasio (184.5 mg, 1 .1 1 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 90°C durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de un embudo de vidrio y el sólido se lava con acetonitrilo. El filtrado se concentra a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano proporciona el compuesto 16 (36%), LC-MS (Método LC d): Tiempo de retención: 0.27 min, m/z 202 [M+H+].
Siguiendo el proceso anterior se preparan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 7: Com¬ RendiMétodo LC y puesto m/z Estructura miento tiempo de interme[M+H] [%] retención [min] dio N° Ll (compuest 36 Método LC d: 0.27 202 o 16) H II 0 Q o Lll 31 Método LC d: 0.60 293 0 Notas: el material de partida para el compuesto intermedio I es 2- bromoisobutirato de etilo.
Etapa 2: Síntesis del compuesto 17 Yoduro de metilo (2.5 mL, 39.9 mmol) se añade gota a gota a una mezcla de compuesto 16 (4.38 g, 17.7 mmol) y carbonato de potasio (10.94 g, 79.1 mmol) en 74 mL de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, se añade yoduro de metilo (1 mL, 16 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 65 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtra y el sólido se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano proporciona el compuesto 17 (78%), LC- MS (Método d): Tiempo de retención: 0.27 min, m/z 216 [M+H+].
Siguiendo el proceso anterior se preparan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 8: Com¬ RendiMétodo LC y puesto m/z Estructura miento tiempo de interme[ +H] [%] retención [min] dio N° LUI (compuesto 78 Método LC d: 0.27 216 17) I 1 0 " LIV 88 Método LC d: 1.27 307 1 0 Etapa 3: Síntesis del compuesto 18 El compuesto 17 (3.24 g, 13.8 mmol) se disuelve en 14 mL de metanol en un tubo de presión y se añade solución acuosa de hidróxido de sodio (4 N, 13.8 mL, 55.3 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 80°C durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se neutraliza hasta pH ~ 7 añadiendo solución acuosa de HC1 1 N. La solución resultante se diluye con acetonitrilo y se seca en un liofilizador durante 18 horas. Después de este tiempo, el sólido se suspende en acetona y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 18 (100%), LC-MS (Método LC d): Tiempo de retención: 0.29 min, m/z 202 [M+H+].
Siguiendo el proceso anterior se preparan los siguientes compuestos intermedios: Tabla 9: Com¬ RendiMétodo LC y puesto miz Estructura miento tiempo de interme[M+H] [%] retención [min] dio N° LV compuesto 100 Método LC d: 0.29 202 18) ' 0 LVI 33 Método LC d: 0.32 279 ' 0 Etapa 4: Síntesis del Ejemplo 38 A un vial que contiene compuesto 18 (142 mg, 0.707 mmol) en 1 mL de DMF se añade tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (272 mg, 0.848 mmol) y diisopropiletilamina (0.27 mL, 1.55 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A un vial que contiene compuesto 25 (149 mg, 0.707 mmol) en 1.2 mL de DMF se añade hidruro de sodio en aceite mineral (al 60%, 62 mg, 1 .55 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta solución se añade, gota a gota, el éster activado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida para separar el disolvente. El residuo se enfría rápidamente con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno proporciona el Ejemplo 38 (17%), LC-MS (Método LC d): tiempo de retención 1.03 min, m/z 394 [M+H+].
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método K se preparan siguiendo este proceso.
También, siguiendo este proceso se preparan los siguientes compuestos intermedios.
Tabla 10: Com¬ Método LC y puesto Rendim/z Estructura tiempo de intermemiento [%] [M+HP retención [min] dio N° Método LC f: LVII r 45 485 1.28 Método LC c: LVIII cuantitativo 487 1.12 Método K1 El mismo que el Método C etapa 3.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método K1 se preparan siguiendo este proceso.
Método L Síntesis del Ejemplo 36 Ff Etapa 1 : Síntesis del compuesto 19 A un recipiente a presión que contiene compuesto 1 (1.25 g, 7.49 mmol) bajo nitrógeno se añade cloruro de tionilo (2.5 ml_, 34.5 mmol) y una cantidad catalítica de DMF. El recipiente a presión se cierra herméticamente y se calienta hasta 70°C, a la que se mantiene durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con diclorometano y la solución de cloruro de ácido se concentra en vacío hasta que queda - 1 ml_ y este procedimiento se repite dos veces. El cloruro de ácido en bruto se usa sin purificación adicional. El cloruro de ácido bruto se diluye con 2 ml_ de tolueno y se añaden al vial que contiene 3-[1-(2-metoxi-etoxi)-1-metil-etil]-isoxazol-5-ilamina (1 g, 5.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4.35 mi, 24.98 mmol) en 10 mL de tolueno y la mezcla de reacción se calienta a 55°C durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría rápidamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04l se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano proporciona el compuesto 19 (52%), m/z 350 [M+H+] Los compuestos listados en la tabla de compuestos intermedios que figura más abajo, se preparan siguiendo este proceso con las siguientes modificaciones a tener en cuenta: para la reacción de LXII con cloruro de tionilo se calienta a 80°C, para la reacción de LXIV-LXV con cloruro de tionilo se calienta a 60 °C.
Tabla 11 : Com¬ RendiMétodo LC y puesto m/z Estructura miento tiempo de intermedio [M/M-:-2H] [%] retención [min] N° LIX (comMétodo LC d: 52 349/351 puesto 19) 1.30 319/321 Método LC d: LX 64 [M-THP/M- 1.49 THP+2H] Br 331/333 Método LC d: LXI 58 [M-THP/M- 1.52 THP+2H] / ^ — 0 Método LC c: LXII 13 363/365 1.28 Com¬ RendiMétodo LC y puesto miz Estructura miento tiempo de intermedio [M/M+2H] [%] retención [min] N° nJ 317/319 [M- todo LC c: LXIII -O Mé 38 1.49 THP/M- THP+2H] Método LC c: LXIV 31 1.29 372/374 J Método LC c: LXV 32 1.23 356/358 Método LC d: LXVI o 90 317/319 [M/ 1.25 x \ 0 M+2H] Etapa 2: Síntesis del Ejemplo 36 Hidruro de sodio en aceite mineral (al 60%, 61.8 mg, 1.55 mmol) se suspende en 2 mL de THF y se añade la solución de 4,4,4-trifluoro-butilamina (81.9 mg, 0.64 mmol) en 1 mL de THF, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 5 minutos bajo nitrógeno antes de añadir, gota a gota, la solución de compuesto 19 (180 mg, 0.52 mmol) en 1.5 mL de THF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría rápidamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 l se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano proporciona el Ejemplo 36 (47%), LC-MS (Método LC d): tiempo de retención 1.05 min, m/z 396 [M+H]+.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el Método L se preparan siguiendo este proceso, con la excepción de los Ejemplos 14, 31 y 76, para los cuales la última etapa se realiza de acuerdo con el Método B etapa 2, y el producto bruto se purifica mediante HPLC prep. o cromatografía sobre gel de sílice. Además, para el Ejemplo 15 en la Tabla IV se utiliza NaH (4 equivalentes) en aceite mineral.
También, los siguientes compuestos intermedios se preparan siguiendo este proceso, con la excepción de que para los compuestos intermedios LXVII-LXXI se utiliza NaH (4 equivalentes) en aceite mineral.
Tabla 12: Com¬ RendiMétodo LC y puesto miz Estructura miento tiempo de interme[M+H] [%] retención [min] dio N° LXVIl 27 Método LC d: 1.15 438 Com¬ RendiMétodo LC y puesto mn/z Estructura miento tiempo de interme[M+H] [%] retención [min] dio N° LXVIII 42 Método LC d: 1.14 452 LXIX 34 Método LC d: 1.17 464 LXX 16 Método LC d: 1.16 450 LXXI 65 Método LC d: 1.20 450 cuantitativ LXXII Método LC d: 1.32 436 0 LXXI II 61 Método LC c: 1.14 448 Método L1 El mismo que el Método C etapa 3.
Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método L1 se preparan siguiendo este proceso.
Método M Síntesis del Ejemplo 22 OH Cloruro de aluminio (188 mg, 1.4 mmol) se añade a una suspensión enfriada (0°C) del Ejemplo 91 (33 mg, 0.083 mmol) en etanotiol (1 mL, 13.5 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 65 horas. Se añade cloruro de aluminio (100 mg, 0.74 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfría rápidamente con 20 mL de agua y 5 gotas de solución acuosa de ácido clorhídrico concentrada y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se basifica hasta pH -14 añadiendo solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, y la mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice utilizando metanol/cloruro de metileno proporciona el Ejemplo 22 (88%), m/z 384 [M+H+] Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método M se preparan siguiendo este proceso.
Método N Síntesis del Ejemplo 90 20 Etapa 1 : Síntesis del Compuesto 20 A un matraz que contiene el compuesto 1 (11.8 g, 71 mmol) en MeCN (500 mL) se añade EDC.HCI (37.7 g, 212 mmol) y DMAP (8.6 mg, 71 mmol) a la temperatura ambiente. Se añade 2-terc.-butil-2H-tetrazol-5-ilamina (10 g, 71 mmol) y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 24 h. Se añade agua (50 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 250 mL). Las capas orgánicas reunidas se secan (Na2SO_i) y el disolvente se concentra bajo presión reducida. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 0-50%) para proporcionar 9.4 g de compuesto 20. Rendimiento: 45%, LC- S (Método LC b): Tiempo de retención: 1.71 min, m/z 290/292 [M+H].
Etapa 2: Síntesis del Ejemplo 90 N-(cis-4-aminociclohexil) metanosulfonamida (0.22 g, 1.14 mmol) y compuesto 20 (0.32 g, 1.14 mmol) se cargan en un tubo de presión. La mezcla de reacción se calienta hasta 150 °C durante 20 min hasta que los sólidos se funden. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el residuo se disuelve en acetato de etilo (10 mL) y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mL). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 mL) y las capas orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO_j y se filtran. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se purifica mediante LC preparativa (método neutro) seguido de cromatografía en columna (sílice, eluyente: heptanos, acetato de etilo al 0-60%) para proporcionar 6 mg de ejemplo 90. Rendimiento: 1.3%, LC-MS (Método LC a): Tiempo de retención: 2.36 min, m/z 402 [M+H] Síntesis del compuesto 25 25 Etapa 1 : Síntesis del Compuesto 22 Se añade cloruro de paratoluenosulfonilo (300.0 g, 1.58 mol) a una solución de compuesto 21 (100.0 g, 0.98 mol) en 800.0 mL de piridina a 0°C. Después de agitar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 14 horas, se vierte en una solución de hielo de HCI 6 N. Se forma algo de precipitado que se filtra y tritura con hexanos. Después de secar en vacío, el compuesto 22 brutos se utiliza sin purificación adicional en la etapa siguiente. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.70-1.89 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.44-3.50 (2H, m), 3.86 (2H, p), 4,70 (1 H, m), 7.33 (2H, d, 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, 8.0 Hz). Etapa 2: Síntesis del Compuesto 23 n-BuLi (solución 1.6 M en hexano, 122.5 mL) se añade lentamente a una solución agitada de DIPA en THF seco (150 mL) a -78 °C. Después de agitar la solución durante 1 h a -78 °C, se añade éster metílico del ácido isobutírico (10.0 g, 98.0 mmol) lentamente y se agita durante 3 h a -78 °C. El compuesto 22 (25.1 g, 98.0 mmol) se disuelve en THF y se añade a la mezcla de reacción que se agita durante 1 h a -78 °C y durante 14 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (acetato de etilo al 30% en heptano), para proporcionar 7.0 g del compuesto 23 en forma de un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 38%. 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 1.13 (6H, s), 1.38-1.45 (4H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.98 (2H, dd, 2.8 Hz).
Etapa 3: Síntesis del compuesto 24 Una solución de compuesto 23 (6.0 g, 32.2 mmol) en CH3CN (2.2 mL) se añade a una suspensión agitada de NaH (2.1 g, 48.3 mmol) en tolueno (60.0 mL) a 80 °C y la mezcla de reacción se mantiene adicionalmente a la temperatura de reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente; se añade agua y se extrae con EtOAc (3 veces). La capa acuosa se acidifica con solución ac. de HCI 2 N y se extrae con EtOAc. Las capas en EtOAc reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto 24 (4.2 g) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis del compuesto 25 Sulfato de hidroxilamina (2.95 g, 17.9 mmol) y NaOH sólido (2.16 g, 53.77 mmol) se añaden a una solución agitada de compuesto 24 (3.5 g, 17.9 mmol) en agua (35.0 mL), y la mezcla de reacción resultante se agita a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y luego se extrae con EtOAc (3 veces). Las capas en EtOAc reunidas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre Na2S04 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50% en heptano) para proporcionar 1.4 g de compuesto 25. Rendimiento: 37%, LC-MS (Método d): Tiempo de retención: 1.09 min, m/z 211 [M+H].
Síntesis del compuesto 28 28 Una solución de compuesto 26 y compuesto 27 en HCI conc. se calienta a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría rápidamente con solución ac. de NH3 y se extrae con acetato de etilo (dos veces). La fracción en EtOAc reunida se lava con solución de salmuera, se secan sobre Na2SO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5% en diclorometano) para proporcionar 0.85 g de compuesto 28. Rendimiento: 30%, LC-MS (Método d): Tiempo de retención: 0.74 min, m/z 186 [M+H] Método O: Síntesis del Ejemplo 58 Ejemplo 58 Un recipiente de reacción de microondas se carga con una solución de compuesto 29 (120 mg, 0.37 mmol, preparada de acuerdo con el documento WO2009105509, Boehringer Ingelheim) en THF (2 ml_) y se añade NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 15 mg, 0.37 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 5 min y se añade cloruro de metanosulfonilo (28 µ?, 0.37 mmol). La mezcla de reacción se calienta en un microondas hasta 70 °C durante 1 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo (20 mL) y se lava con una solución acuosa de HCI 1 N (2 x 3 mL) y salmuera (3 mL). La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se añaden heptanos. El precipitado blanco resultante se aisla mediante filtración y se seca a presión reducida para proporcionar 18 mg de Ejemplo 58. Rendimiento: 12%; LC-MS (Método a): Tiempo de retención: 3.92 min, m/z 402 [M+H] Los compuestos listados en la Tabla IV bajo el método O se preparan siguiendo este proceso.
Tabla IV: Ejemplos Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención LC Método [M+H+] [min] 1 ¾ ' a 2.40 340 A 2 a 2.16 326 B Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] 3 °X y N C " 0 if a 2.17 340 ^OH ^ T OH 4 a 2.19 310 C 5 a 2.56 338 C ? H ^OH 6 9 ir N a 2.35 324 D /\ H 7 ? ^ 1 o o-N /\ c 0.71 354 C \ V H HO 8 1 o O-N f 0.82 298 C 9 c 0.50 403 C H 0 O-f i^ ?? Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] Quiral 17 f 0.94 368 L1 18 d 0.97 380 L1 Q_PH 19 d 0.93 366 L1 20 c 0.33 352 L1 - -0 21 d 1.08 384 L 0 J ? H OH 22 d 0.90 384 M 23 g 3.96 406 J Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] 24 g 3.40 469 K 25 d 0.77 338 J 0^ 1 O O-N 26 d 1.04 408 J 27 c 0.97 412 J 28 O^ 1 0 O-N OH d 0.73 340 J 29 c 0.77 366 J1 30 & ° S^0H c 0.40 371 J2 Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] \ O N 31 g 4.03 391.7 L 32 g 4.19 405 J ^ p 33 g 4.28 468 K I OH Quirai 34 d 0.98 366 L1 / \ H O H 35 d 0.83 370 M o- 36 d 1.05 396 L -OH 37 c 0.74 398 M Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] 38 d 1.03 394 K 0 J ? H OH 39 d 0.94 382 40 c 0.85 364 L1 41 P a 2.89 424 C O H H /-OH 42 a 2.14 340 C r-OH 43 a 2.36 340 C 44 a 2.74 410 C Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención LC Método [M+H+] [min] /-OH 45 a 1 .87 326 C HO^ 46 a 2.60 368 F 47 a 2.25 417 C F F H o l 48 a 2.51 352 C OH 49 a 2.33 324 C 50 a 3.06 382 G H 0 O N 51 a 2.30 354 C Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] Quiral , 0 p-N 52 a 2.19 354 H HO 53 a 1.86 312 C Quiral H Quiral 54 a 2.35 312 I 55 ^¾ a 2.24 310 I OH 56 a 2.18 296 c OH '^'^?'^ (-) Quiral 57 a 2.13 340 c OH 58 a 3.92 402 o Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] ¾??->, H Quira' 59 H o a 2.19 417 C ' OH 60 a 2.42 354 C F H o ON CH 61 a 2.09 403 C H H QUIRAL 62 a 2.48 431 I ° °-N N OH 63 a 2.08 340 C I o °*N 64 a 2.41 310 C H o O-N Quiral 65 a 2.90 368 G 0^ -, N ¾ o-N Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención LC Método [M+H+] [min] 66 a 2.26 296 C ^ d O Quiral 67 o /- 0""" a 2.49 431 I F H 0 / 68 a 2.38 338 C F H HO 69 c 0.96 407 J 70 c 0.52 357 J2 0 OH 71 c 0.97 419 L P F o ? o 72 P F W c 0.92 403 L Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] 73 f 0.85 401 K1 74 c 0.54 384 M 75 g 4.05 403 K1 76 g 4.34 468 L ^ p 77 g 4.22 484 K OH 78 F ow J c 0.84 350 L FÍ^NH H F 0 79 c 1.09 405 L F F Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] O if ° 80 c 1 .02 389 L F^^NH H F o s 81 c 1.01 421 J 82 a 3.09 368 G 83 a 3.51 380 G I Quiral 84 a 2.90 403 I I Quiral 85 a 2.86 403 I 86 0^ íW a 2.36 356 C Tiempo de Método m/z Ejemplo # Estructura Retención Método LC [M+H+] [min] f/'VO | Quiral 87 a 2.38 356 C 88 a 3.66 394 G 89 a 3.51 352 G o o I Quiral 90 a 2.36 402 N o- 91 d 0.96 398 L Métodos analíticos Método LC a: Equipo de HPLC-MS bombas de HPLC: Agilent G1312A Autoinyectores: CTC PAL HTC Detectores: EM: Waters ZQ UV: disposición de fotodiodos Waters 2996 Auxiliar: detectores de la difusión evaporativa de la luz Waters 2420 (ELS) Método de elevada especificación diseñado para un rastreo de muestras de química médica Waters Atlantis dC18 Columna 2.1 x100 mm, columna de 3 Caudal 0.6 ml/min µ?? A, ácido fórmico al 0.1% (agua) Fase móvil Vol. de inyección 3 µ? B, ácido fórmico al 0.1 % (CH3CN) Temp. 40 °C Detección 215 nm (nominal) Gradiente Tiempo % Orgánico (min) 0.00 5 5.00 100 véase la Fig. ½ 5.40 100 5.42 5 7.00 5 Método LC b: Equipo de HPLC-MS Sistema Shimadzu LCMS-2010EV: (MS, bomba, PDA) Autoinyectores automuestreador CTC PAL HTS Método convencional para el análisis de alto rendimiento rutinario Atlantis dC18 Columna Caudal 1 ml/min 2.1 x 50 mm, 5 µp? A, ácido fórmico (ac.) al Vol. de Fase móvil 3 µ? 0.1 % inyección B, ácido fórmico al 0.1 % (CH3CN) Temp. 40°C Detección 215 nm (nominal) Gradiente Tiempo % Orgánico (min) 0.00 5 2.50 100 véase la Fig. 2/2 2.70 100 2.71 5 3.00 5 Método LC c: Columna: Agilent SB-C18 1.8 µ?? 3 x 50 mm, caudal 1.5 mUmin Tiempo (min) Agua (FA al 0.1%) Acetonitrilo (FA al 0.1%) 0 88 12 0.25 70 30 0.3 60 40 1.19 5 95 1.75 0 100 Método LC d: Columna: Agilent SB-AQ 1.8 µ?? 3 x 50 mm, caudal 1 .5 mL/min Tiempo (min) Agua (FA al 0.1 %) Acetonitrilo (FA al 0.1%) 0 95 5 0.25 50 50 0.3 30 70 1.3 10 90 1.7 0 100 Método LC e: Columna: BEH C18, 1.7 µ?? 2.1 x 50 mm, caudal 0.8 mL/min Tiempo (min) Agua (FA al 0.05%) Acetonitrilo (FA al 0.05%) 0 90 10 1.19 5 95 1.7 5 95 Método LC f: Columna: Agilent Zorbax C18 SB 3.5 µ?? 4.6 x 30 mm, caudal 2.5 ml_/min Tiempo (min) Agua (FA al 0.1%) Acetonitrilo (FA al 0.1%) 0 95 5 1.7 5 95 2.0 5 95 2.1 95 5 2.3 95 5 Método LC g: Columna: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 5.0 µ?t? 4.6 x 150 mm, caudal 1 .5mL/min Tiempo (min) Agua (FA al 0.1 %) Acetonitrilo (FA al 0.1%) 0 95 5 2.0 95 5 7.0 10 90 9.0 5 95 9.3 95 5 10.0 95 5 Método LC h: Columna: Zorbax XDB-C8 4.6 x 50 mm 3.5 pm, caudal 2 mL/min Tiempo (min) Agua (FA al 0.05%) Acetonitrilo (FA al 0.05%) 0.0 95 5 3.5 40 60 4.5 5 95 4.7 95 5 5.0 95 5 Valoración de las Propiedades Biológicas Las propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I se evalúan utilizando los ensayos que se describen a continuación.
A. Unión a los receptores CB1 y CB2 humanos: Método experimental: Se consiguen membranas CB2 y se preparan a partir de células HEK293 EBNA transfectadas establemente con ADNc del receptor CB2 humano (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences). Se aislan membranas CB1 a partir de células HEK co-transfectadas establemente con ADNc del receptor CB1 humano y de Ga16. La preparación de membrana se une a perlas de centelleo (perlas SPA Ysi-Poli-L-lisina, GE Healthcare) durante 4 horas a temperatura ambiente en un tampón de ensayo que contenía Tris 50 mM, pH 7.5, EDTA 2.5 mM, MgCI2 5 mM, albúmina de suero bovino sin ácidos grasos al 0.8%. La membrana sin unir se elimina lavando en tampón de ensayo. La mezcla membrana-perlas se añade a placas de ensayo de 96 pocilios en cantidades de 15 µg de membrana por pocilio (CB2) o 2.5 µg por pocilio (CB1) y 1 mg de perlas SPA por pocilio. Se añaden los compuestos a la mezcla de membrana-perla en concentraciones dosis-respuesta que varían de 1x10"5 M a 1x10"10 M con DMSO al 0.25%, final. La reacción de competición se inicia con la adición de 3H-CP55940 (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) con una concentración final de 1.5 nM (CB2) o 2.5 nM (CB1). La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 18 horas y se lee en un lector de placas TopCount NXT. Se determina la unión total y no específica en ausencia y en presencia de Win 55212 1.25 µ? (Sigma). Los valores de CI50 para cada compuesto se calculan como la concentración del compuesto que inhibe en 50% la unión específica del ligando marcado radiactivamente con el receptor utilizando el modelo logístico de cuatro parámetros XLFit 4.1. Los valores de CI50 se convierten en valores de la constante de inhibición (Ki) utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff.
B. Modulación mediada por CB2R de la síntesis de AMPc: Se evalúa la actividad agonista o agonista inversa de CB2 de los compuestos de la invención de acuerdo con el siguiente método experimental. Se supone que los compuestos que muestran unirse al CB2 mediante el ensayo de unión descrito anteriormente pero que no presentan modulación mediada por el CB2R de la síntesis del AMPc mediante este ensayo, son antagonistas del CB2. Método experimental: Se extienden en placas células CHO que expresan el CB2R humano (Euroscreen) con una densidad de 5.000 células por pocilio en placas de 384 pocilios y se incuban durante una noche a 37°C. Después de eliminar el medio, las células se tratan con los compuestos de ensayo diluidos con tampón de estimulación que contiene IBMX 1 mM, BSA al 0.25% y forskolina 10 µ?. La mezcla de ensayo se incuba durante 30 minutos a 37°C. Las células se someten a lisis y se mide la concentración de AMPc utilizando un kit DiscoverX -XS cAMP, siguiendo el protocolo del fabricante. En este estado, los agonistas disminuirán la producción de AMPc inducida por forskolina, mientras que los agonistas inversos aumentarán adicionalmente la producción de AMPc inducida por forskolina. Los valores de CE50 de los agonistas se calculan como se indica a continuación. La cantidad máxima de AMPc producida por la forskolina comparada con el nivel de AMPc inhibido por el CP55940 1 µ? se define como 100%. El valor de CE50 de cada compuesto de ensayo se determina como la concentración a la que se inhibe 50% de la síntesis de AMPc estimulada por la forskolina. Se analizan los datos utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros. (Modelo 205 de XLfit 4.0).
C. Modulación mediada por el CB1 R de la síntesis del AMPc: Se evalúa la actividad agonista o agonista inversa de CB1 de los compuestos de la invención de acuerdo con el siguiente método experimental. Se supone que los compuestos que muestran unirse al CB1 mediante el ensayo de unión descrito anteriormente pero que no presentan modulación mediada por el CB1 R de la síntesis del AMPc mediante este ensayo, son antagonistas del CB1. Método experimental: Se extienden en placas células CHO que expresan el CB1 R humano (Euroscreen) con una densidad de 5.000 células por pocilio en placas de 384 pocilios y se incuban durante una noche a 37°C. Después de eliminar el medio, las células se tratan con los compuestos de ensayo diluidos con tampón de estimulación que contiene IBMX 1 mM, BSA al 0.25% y forskolina 10 µ?. La mezcla de ensayo se incuba durante 30 minutos a 37°C. Las células se someten a lisis y se mide la concentración de AMPc utilizando un kit DiscoverX -XS cAMP, siguiendo el protocolo del fabricante. En este estado, los agonistas disminuirán la producción de AMPc inducida por forskolina, mientras que los agonistas inversos aumentarán adicionalmente la producción de AMPc inducida por forskolina. Los valores de CE50 de los agonistas se calculan como se indica a continuación. La cantidad máxima de AMPc producida por la forskolina comparada con el nivel de AMPc inhibido por el CP55940 1 µ? se define como 100%. El valor de CE50 de cada compuesto de ensayo se determina como la concentración a la que se inhibe 50% de la síntesis de AMPc estimulada por la forskolina. Se analizan los datos utilizando un modelo logístico de cuatro parámetros. (Modelo 205 de XLfit 4.0).
COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD AGONISTA Mediante el uso de los ensayos descritos anteriormente se encuentra que los compuestos presentan actividad agonista y, por lo tanto, son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor así como para el tratamiento de la inflamación. Los compuestos preferidos de la invención tendrán un intervalo de actividad de CB2 (<500 nM) y de CB1 (>20000).
Uso Terapéutico Como puede demostrarse mediante los ensayos descritos anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para modular la función del receptor CB2. Debido a este hecho, estos compuestos tienen uso terapéutico para tratar patologías y dolencias mediadas por la función del receptor CB2 o que se podrían beneficiar de la modulación de la función del receptor CB2.
Como los compuestos de la invención modulan la función del receptor CB2, tienen una actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora muy útil y se pueden usar en pacientes como fármacos, particularmente en forma de composiciones farmacéuticas como se propone a continuación para el tratamiento de estados de enfermedad y dolencias.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos que son agonistas del CB2 también se pueden emplear para el tratamiento del dolor.
Los compuestos agonistas, antagonistas y agonistas inversos, de acuerdo con la invención, se pueden usar en pacientes como fármacos para el tratamiento de las siguientes patologías o indicaciones que se acompañan por procesos inflamatorios: (i) Enfermedades pulmonares: por ejemplo, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), neumopatía de los avicultores, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma que incluye asma alérgica (atópica o no atópica) además de broncoconstricción inducida por el ejercicio, asma ocupacional, exacerbación vírica o bacteriana del asma, otras asmas no alérgicas y "síndrome sibilante del lactante", neumoconiosis, que incluye aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis, (ii) Enfermedades reumáticas o enfermedades autoinmunes o enfermedades músculo-esqueléticas: todas las formas de enfermedades reumáticas, especialmente artritis reumatoide, fiebre reumática aguda y polimialgia reumática, artritis reactiva, enfermedades reumáticas de tejidos blandos; enfermedades inflamatorias de tejidos blandos de otros orígenes, síntomas artríticos en enfermedades articulares degenerativas (artrosis), tendinitis, bursitis, osteoartritis, artritis traumática, colagenosis de cualquier origen, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjógren, enfermedad de Still, síndrome de Felty; y osteoporosis y otras enfermedades de resorción ósea. (iii) Enfermedades alérgicas: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo edema angioneurótico, fiebre del heno, picaduras de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, derivados de la sangre, agentes de contraste, etc. choque anafiláctico (anafilaxia), urticaria, edema angioneurótico y dermatitis por contacto. (iv) Enfermedades vasculares: panarteritis nodosa, poliarteritis nodosa, periarteritis nodosa, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, aterosclerosis, lesión de reperfusión y eritema nodoso, (v) Enfermedades dermatológicas: por ejemplo, dermatitis, psoriasis; quemaduras solares, quemaduras, eccema, (vi) Enfermedades renales: por ejemplo síndrome nefrótico, y todos los tipos de nefritis, por ejemplo, glomerulonefritis, pancreatitis, (vii) Enfermedades hepáticas: por ejemplo, desintegración aguda de las células del hígado, hepatitis aguda de distintos orígenes, por ejemplo viral, tóxica, inducida por fármacos; y hepatitis crónicamente agresiva y/o crónicamente intermitente. (viii) Enfermedades gastrointestinales: por ejemplo, enfermedades inflamatorias del intestino, síndrome del intestino irritable, enteritis regional (enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, gastritis, úlcera aftosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, enfermedad de reflujo gastroesofágico. (ix) Neuroprotección: por ejemplo en el tratamiento de la neurodegeneración después de un ictus, parada cardiaca, derivación pulmonar, lesión traumática cerebral, lesión de la médula espinal o similar, (x) Enfermedades del ojo: queratitis alérgica, uveítis o iritis, conjuntivitis, blefaritis, neuritis del nervio óptico, coroiditis, glaucoma y oftalmía simpática. (xi) Enfermedades del área del oído, nariz y garganta (ENT): por ejemplo tinitus, rinitis alérgica o fiebre del heno, otitis externa, producidas por eccema de contacto, infección, etc., y otitis media, (xii) Enfermedades neurológicas: por ejemplo edema cerebral, particularmente edema cerebral relacionado con un tumor, esclerosis múltiple, encefalomielitis aguda, meningitis, lesión aguda de la médula espinal, trauma, demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, corea de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de las neuronas motoras), demencia vascular (incluyendo demencia por multi-infarto) así como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal, infecciones y enfermedades relacionadas (incluyendo infección por VIH), síndrome de Guillain-Barre, miastenia grave, ictus, y diversas formas de crisis, por ejemplo, espasmos de cabeceo, (xiii) Enfermedades de la sangre: anemia hemolítica adquirida, anemia aplásica y trombocitopenia idiopática. (xiv) Enfermedades tumorales: leucemia linfática aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, linfogranulomatosis, linfosarcoma, tumores sólidos malignos, metástasis extensiva, (xv) Enfermedades endocrinas: oftalmopatía endocrina; orbitopatía endocrina, crisis tirotóxica, Tiroiditis de Quervain, tiroiditis de Hashimoto, Morbus Basedow, tiroiditis granulomatosa, estruma linfomatosa y enfermedad de Graves, diabetes de tipo I (diabetes insulinodependiente). (xvi) Trasplantes de órganos y tejidos y enfermedades de injerto contra hospedador, (xvii) Estados graves de choque, por ejemplo, choque séptico, choque anafiláctico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS); (xviii) Dolor agudo, tal como dolor dental, dolor perioperatorio o postoperatorio, dolor traumático, dolor muscular, dolor en piel quemada, quemadura solar, neuralgia trigeminal, quemadura solar; espasmos del tracto gastrointestinal o del útero, cólicos. (xix) Dolor visceral, tal como dolor asociado con dolor pélvico crónico, pancreatitis, úlcera péptica, cistitis intersticial, cólico renal, angina, dismenorrea, menstruación, dolor ginecológico, síndrome del intestino irritable (IBS), dispepsia no ulcerosa, dolor torácico no cardiaco, isquemia de miocardio. (xx) Dolor neuropático, tal como dolor lumbar, neuralgia no herpética, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, lesión de nervios, dolor neuropático relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (S¡DA), traumatismo craneal, mononeuropatía traumática dolorosa, dolor inducido por toxinas y quimioterapia, dolor de miembro fantasma, polineuropatía dolorosa, síndrome de dolor talámico, dolor post-ictus, lesión del sistema nervioso central, dolor post-quirúrgico, dolor de muñón, dolor por movimiento repetitivo, dolor inducido por síndrome de postmastectomía, esclerosis múltiple, avulsiones de raíz, síndrome de post-toracotomía, dolor neuropático asociado con hiperalgesia y alodinia. (xxi) Dolor inflamatorio/nociceptivo inducido por o asociado con trastornos tales como osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis, gota, vulvodinia, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), tendinitis, osteoartritis, artritis juvenil, espondilitis, artritis gotosa, artritis psoriásíca, dolor musculoesquelético, fibromialgia, esguinces y torceduras, dolor mantenido por el simpático, miositís, dolor asociado con migraña, dolor de dientes, gripe y otras infecciones víricas tales como resfriado común, fiebres reumáticas, lupus eritematoso sistémico. (xxii) Dolor de cáncer inducido o asociado con tumores tales como leucemia linfática, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, linfogranulomatosis, linfosarcoma, tumores sólidos malignos, metástasis extensiva, (xxiii) Dolor de cabeza, tales como cefalalgia histamínica, migraña con o sin aura, dolor de cabeza de tipo tensional, dolor de cabeza con diferentes orígenes, trastornos con dolor de cabeza incluyendo uso profiláctico y agudo, (xxiv) otros diversos patologías o dolencias que incluyen reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, dolor agudo y crónico, aterosclerosis, lesión por reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, daño térmico, daño secundario de múltiples órganos por trauma, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis, y transfusión de granulocitos, sarcoidosis, gingivitis, pirexia, edema resultante de traumatismo asociado con quemaduras, esguinces o fracturas, edema cerebral y angioedema. Diabetes tales como vasculopatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, resistencia postcapilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y excreción urinaria aumentada de nitritos y calicreína).
Otras indicaciones incluyen: epilepsia, choque séptico, por ejemplo como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensores, cáncer, sepsis, osteoporosis, hiperplasia prostática benigna y vejiga hiperactiva, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, molestias de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, lesión en tejidos y fiebre post-operatoria, síndromes asociados con prurito.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares.
Para el tratamiento de las enfermedades y estados descritos anteriormente, una dosis terapéuticamente eficaz estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dosis de un compuesto de la invención; preferiblemente, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 7.000 mg por dosis de un compuesto de la invención, preferiblemente de aproximadamente 7.0 mg a aproximadamente 1.400 mg por dosis. Puede requerirse cierto grado de optimización de la dosis rutinaria para determinar un nivel y un patrón de dosificación óptimos. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día.
Administración general y composiciones farmacéuticas Cuando se usan como agentes farmacéuticos, los compuestos de la invención típicamente se administran en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que aumentan la estabilidad de los compuestos de la invención, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan una mayor disolución o dispersión, aumentan la actividad inhibidora, proporcionan una terapia auxiliar y similares. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse por sí mismos o junto con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente también junto con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz, aunque se pueden administrar en cantidades menores para diagnóstico u otros propósitos.
La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse usando cualquiera de los modos aceptados de administración de composiciones farmacéuticas. De esta manera, la administración puede ser por ejemplo, por vía oral, bucal (por ejemplo, por vía sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o rectal, en forma de un sólido, semisólido, polvo liofilizado o en formas de dosificación líquidas, tal como, por ejemplo, en forma de comprimidos, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina dura y cápsulas elásticas de gelatina blanda, polvos, disoluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria adecuadas para una simple administración de dosificaciones precisas. Las composiciones farmacéuticas generalmente incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, excipientes, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. Dichos excipientes, vehículos o aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos para preparar composiciones farmacéuticas para distintos modos de administración son bien conocidos por los expertos en la materia. El estado de la técnica se muestra, por ejemplo, por Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds ), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea y Febiger, 1990; cada uno de los cuales se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad para describir mejor el estado de la técnica.
Como podría esperar un especialista de la técnica, las formas de los compuestos de la invención utilizados en una formulación farmacéutica particular se elegirán (por ejemplo, sales) de forma que posean características físicas adecuadas (por ejemplo, solubilidad en agua) que son necesarias para que la formulación sea eficaz.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración bucal (sublingual) incluyen grageas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Formulaciones farmacéuticas inyectables se basan generalmente en solución salina estéril inyectable, solución salina tamponada con fosfato, suspensiones oleaginosas u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica y que generalmente se hacen estériles e isotónicos con la sangre. Las formulaciones farmacéuticas inyectables pueden proporcionarse, por lo tanto, como una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, incluyendo 1 ,3-butanodiol, agua, disolución de Ringer, disolución ¡sotónica de cloruro de sodio, aceites fijos, tales como mono- o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos, tales como ácido oleico, y similares. Dichas formulaciones farmacéuticas inyectables se formulan de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o fijación y agentes de suspensión adecuados. Composiciones inyectables generalmente contendrán de 0.1 a 5% p/p de un compuesto de la invención.
Formas de dosificación sólida para administración oral de los compuestos incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. Para dicha administración oral, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene uno o más compuestos de la invención se forma por medio de la incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éter de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo y similares. Tales formulaciones farmacéuticas sólidas pueden incluir formulaciones, como es bien conocido en la técnica, para proporcionar la liberación prolongada o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal mediante varios mecanismos que incluyen, pero sin estar limitados a ellos, liberación sensible al pH de la forma de dosificación basada en el cambio de pH del intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación a la capa mucosa del tracto intestinal o liberación enzimática del fármaco activo de la forma de dosificación.
Formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires, que contienen opcionalmente adyuvantes farmacéuticos en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes adicionales tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Las formas de dosificación tópicas de los compuestos incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, nebulizaciones, inhalaciones, pomadas oculares, gotas oculares u óticas, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. La aplicación tópica puede realizarse una vez o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas habituales. Además, los compuestos preferidos para la presente invención se pueden administrar de forma intranasal mediante la utilización tópica de vehículos intranasales adecuados. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación, más habitualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
También es posible la administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para mantenerse en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Para administrarse en forma de un sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Dichos parches contienen adecuadamente un compuesto de la invención en una solución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelto y/o disperso en un adhesivo, o disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma de pulverización en aerosol a partir de un dispositivo de pulverización con bomba que no requiere de gas propulsor o de un envase presurizado o un nebulizador mediante el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.
En cualquier caso, la unidad de dosificación de nebulización en aerosol puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida de manera que el inhalador de dosis medida resultante (MDI) se use para administrar los compuestos de la invención de una forma reproducible y controlada. Tales dispositivos de inhalación, nebulización o atomización son conocidos en la técnica anterior, por ejemplo en las publicaciones internacionales PCT N° WO 97/12687 (particularmente su figura 6, que es la base del nebulizador comercial RESPIMAT®); WO 94/07607; WO 97/12683; y WO 97/20590, a las que se hace referencia por el presente documento y de las que cada una se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. La administración rectal puede realizarse utilizando supositorios de dosis unitarias en los que el compuesto está mezclado con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tales como grasas, manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, o similares. El compuesto activo normalmente es un componente minoritario, con frecuencia de aproximadamente 0.05 a 10% en peso, siendo el resto el componente base.
En todas las composiciones farmacéuticas anteriores, los compuestos de la invención se formulan con un vehículo o excipiente aceptable. Por supuesto, los vehículos o excipientes usados deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no deben ser perjudiciales para el paciente. El vehículo o excipiente puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto de la invención como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo. Tales vehículos o excipientes incluyen cargas inertes o diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, retardantes de solución, aceleradores de la resorción, agentes de absorción y agentes colorantes. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los agentes disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma de agar, bentonita, goma xantana y similares.
Vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden todos los aditivos anteriores y similares.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) en donde: anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros, R1 es hidrógeno, alquilo CMO O cicloalquilo C3-io, que está opcionalmente sustituido con 1-3 alquilos Ci-io, cada R1 o sus sustituyente está opcionalmente halogenado, R2 es alquilo Ci.i0l cicloalquilo C3-10, arilsulfonilo, arilcarbonilo, acilo CMO, cicloalquil C3-io-carbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilo, bencilo, fenetilo, arilo o heteroarilo y cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre alquilo Ci^, cicloalquilo C3-io, alcoxi d-6, alquiltio Ci-6, alquil C1-6-sulfonilo, alcoxi C-i-6-carbonilo, alquil Ci-6-amino, cicloalquil C3^-amino, dialquil Ci-6- amino, alquil Ci-6-aminocarbonilo, acil Ci-6-amino, dialquil Ci-6-aminocarbonilo, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada sustituyente sobre R2, cuando sea posible, está opcionalmente halogenado o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-6, acilo Ci-6, alquilsulfonilo C1-6, ciano, arilo, oxo o hidroxilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monociclico, bicílico o espirocíclico o un anillo heteroarilo monociclico o bicíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, acilo C1-6, alquil Ci-6-sulfonilo, ciano, arilo, oxo, hidroxilo o halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible, R3 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci.6 opcionalmente halogenado, con la condición de que R3 y R3' no puedan ser simultáneamente hidrógeno; o R3 y R3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclico de 3 a 6 miembros, cada uno opcionalmente halogenado, R4es hidrógeno o metilo, R5 se elige entre y m es 0, 1 , 2 ó 3, R6 es hidrógeno, alquilo o alcoxi C1-4, R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo Ci_4, con la condición de que tanto R7 como R8 no puedan ser hidrógeno; y en donde R7 y R8 pueden ciclarse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C3.7> R9 es alquilo C1.6 o arilo, anillo B es un anillo heterociclico de 5-6 miembros, n es 0, 1 ó 2, en donde cualquier átomo de carbono de la fórmula (I) o cualquier sustituyente R indicado anteriormente está opcionalmente halogenado parcial o totalmente cuando sea posible, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y en el que anillo A es R2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolinilcarbonilo, fenilsulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre alquilo Ci.s, cicloalquilo C3.7, alcoxi Ci-5, alquiltio d.s, alquil Ci.5-sulfonilo, alcoxi Ci.s-carbonilo, alquil Ci-5-amino, cicloalquil C3-6-amino, dialquil Ci-s-amino, alquil C1-5-aminocarbonilo, acil C -5-amino, dialquil Ci-5-aminocarbonilo, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, fenilo y heterociclilo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cada sustituyente R2, cuando sea posible, está opcionalmente halogenado o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-5, acilo Ci-5, metil-sulfonilo, ciano, fenilo, oxo o hidroxilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, 1-aza-espiro[4.5]dec-1-ilo, 1 -aza-espiro[4.4]non-1-ilo, 2-aza-espiro[4.4]non-2-ilo, 2-aza-espiro[5.5]undec-2-ilo, 1-aza-espiro[5.5]undec-1-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-6, alcoxi C^, acilo Ci-6, alquil d-6-sulfonilo, ciano, fenilo, oxo, hidroxilo y halógeno, estando cada sustituyante del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible, cada uno de R3 y R3 es metilo o etilo, cada uno opcionalmente halogenado, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno opcionalmente halogenado.
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 y en el que anillo A es * N M ^SJ ^?-? ^? ? ^N-N n H > . R1 es hidrógeno o alquilo Ci_3 opcionalmente halogenado, R2 es alquilo Ci-e o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 halógenos, un cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6 o un heterociclilo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente halogenado o sustituido con alquilo C1.4 o metil-sulfonilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-4, alcoxi Ci-4 y halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible, cada uno de R3 y R3' es metilo o etilo o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, R6 es hidrógeno o alquilo C1-2, cada uno de R7 y R8 es alquilo C1.2.
4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 y en el que anillo A es o R2 es metilo opcionalmente sustituido con un heterociclilo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, cada uno opcionalmente halogenado o sustituido con alquilo C1-4 o metil-sulfonilo, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, indolilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3 y halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible.
5.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y en el que anillo A es R es hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con 1-3 alquilos Ci_6, cada uno de R1 o su sustituyente está opcionalmente halogenado, R2 es ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilcarbonilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, fenilsulfonilo, fenilcarbonilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo o tiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido, independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-5, cicloalquilo 03.5, alcoxi C1.5, alquiltio Ci-5, alquil Ci-5-sulfon¡lo, alcoxi Ci-5-carbonilo, alquil Ci-5-amino, cicloalquil C3-6-amino, dialquil Ci.5-amino, alquil Ci-5-aminocarbonilo, acil C1-5-amino, dialquil Ci-5-aminocarbonilo, hidroxilo, halógeno, ciano y nitro, cada sustituyente R2, cuando sea posible, está opcionalmente halogenado o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-5 o alquil Ci-5.sulfonilo, o R y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo elegido entre tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazinilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, 1-aza-espiro[4.5]dec-1-ilo, 1-aza-espiro[4.4]non-1-¡lo, 2-aza-espiro[4.4]non-2-ilo, 2-aza-espiro[5.5]undec-2-ilo, 1-aza-espiro[5.5]undec-1-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-6, alcoxi d.6) acilo Ci.6) alquil Ci-6-sulfonilo, ciano, fenilo, oxo, hidroxilo o halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible, cada uno de R3 y R3 es metilo opcionalmente halogenado, o R3 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo, cada uno opcionalmente halogenado, R4 es hidrógeno, R5 se elige entre R6 es hidrógeno o alquilo C1-3, en donde cada uno de R7 y R8 es alquilo C1.3 o cicloalquilo C3.6.
6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, y en el que anillo A es R3 y R3 son metilo, R6 es hidrógeno o alquilo C1.2, en donde cada uno de R7 y R8 es alquilo Ci-2.
7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que anillo A es R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo elegido entre tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, indolilo y 2-aza-espiro[4.5]dec-2-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-3, alcoxi C1-3, hidroxi y halógeno, estando cada sustituyente del anillo opcionalmente halogenado adicionalmente cuando sea posible.
8.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 y en el que anillo A es
9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, y en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, cada uno opcionamente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo Ci-3.
10. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, y en el que R2 es ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci. 3 y alquil Ci.2-sulfonilo.
11. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, y en el que R2 es CF3-CH2-CH2-CH2-, CH3-CH2-CH2(CH3)-, ciclopropil-CH2-, hidroxilciclo-hexilo, tetrahidrofuranil-CH2-, anillo A es |_ V^ -US ii^ R5 es 0-R6 en donde R7 y R8 pueden ciclarse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo C3.7.
12. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, y en el que R2 es hidroxilciclohexilo, tetrahidropiranilo, hidroxilprrolidinilo o metilsulfonilpirrolidinilo, anillo A es R5 es 0-R6 O en donde R y R pueden ciclarse opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo 03.7, R1 y R2 opcionalmente puede ciclarse para formar piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo.
13. - Un compuesto de la fórmula (I), en donde las definiciones: anillo A, R1 , R2 , R3 , R3' , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9, m, anillo B y n son como se definen en la reivindicación 1 y en donde R7 y R6 se pueden ciclar para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros.
14. - Un compuesto de la fórmula (II) en donde R de la fórmula (II) se elige entre la columna A1 - A42 de la Tabla I, y de la fórmula (II) se elige de la columna B1 - B22 en la Tabla I, con la condición de que cuando la columna B es B3, B13 o B22, entonces A debe ser A20, A23, A38 o A42. ?? ?? ?? i33 p 5 10
15 20 25 ??? o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
16. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 y uno o más vehículos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
17. - Un método para tratar el dolor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15.
18. - Un método para tratar una enfermedad o afección elegida entre una enfermedad pulmonar, una enfermedad reumática, una enfermedad autoinmune, una enfermedad músculo-esquelética, una enfermedad alérgica, una reacción alérgica, una enfermedad vascular, una enfermedad dermatológica, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad gastrointestinal, una enfermedad por neurodegeneración ocular, enfermedades del oído, nariz y garganta, una enfermedad neurológica, una enfermedad de la sangre, tumores, enfermedades endocrinas, trasplantes de órganos y tejidos y enfermedades de injerto contra hospedador, estados graves de choque, dolor agudo, dolor visceral, espasmos del tracto gastrointestinal o del útero, cólicos, dolor neuropático, dolor inflamatorio y nociceptivo, dolor por cáncer, dolor de cabeza, reestenosis, aterosclerosis, lesión por reperfusión, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, lesión térmica, lesión orgánica múltiple subsiguiente a un traumatismo, enterocolitis necrotizante y síndromes asociados con hemodiálisis, leucoféresis y transfusión de granulocitos, sarcoidosis, gingivitis y pirexia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 - 15.
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