CN102199134A - 噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一系列噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法和应用。该系列化合物具有通式I结构，活性筛选实验显示其对组蛋白去乙酰化酶和多种肿瘤细胞增殖具有抑制活性，可能治疗组蛋白去乙酰化酶活性失调导致的疾病。本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
Description
技术领域
本发明涉及一系列噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其组合物的制备方法、活性试验和功能用途。属于化学技术领域。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是广泛存在于真核细胞中的一类金属蛋白酶。染色体的结构单元是核小体，由DNA链缠绕着组蛋白八聚体构成，HDACs将乙酰化组蛋白N末端赖氨酸残基的ε-酰胺键水解，增强组蛋白和DNA的静电吸引力，使核小体的结构变得紧密，阻止转录因子、RNA聚合酶接近和基本转录复合体组装，从而抑制基因转录(参见Wolffe，A.P.Sci.Washington，1996，272，371；Christian，A.H.，et al.Curr.Opin.Chem.Biol.，1997，1，300；Kouzarides，T.，Curr.Opin.Genet.Dev.，1999，9，40)。(图1)此外，HDACs还能够催化许多非组蛋白(如Hsp90、α-微管蛋白和Ku-70等)及转录因子(如p53、GATA-1、STAT1、E2F1和NF-κB等)的去乙酰化反应。见图1。
由此可见HDACs具有复杂的生物功能，所以其活性失调会影响许多疾病的发生和发展，如癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病等，其中，癌症无疑是对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明抑制癌细胞HDACs能够上调p21(参见Bruserud，O.，et al.Curr.Pharm.Biotechnol.，2007，8，388)、p53(参见Graham，C.，et al.Clin.Cancer.Res.，2006，12，223)、p27(参见Sakajiri，S.，et al.Exp.Hematol.，2005，33，53)、GATA-1、Bcl-XL、DR4和DR5(参见Baradari，V.，et al.Endocr.Relat.Cancer.，2006，13，1237)等的基因表达，同时也可直接改变p21、p53和GATA-1等的乙酰化状态，而有效地抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞生长停滞，促进癌细胞凋亡。因此，HDACs抑制剂(HDACi)对寻找新的抗癌药物和提高抗癌药物的疗效具有重要意义。
Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)是第一个上市的HDACi类药物，于2006年10月被美国FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(参见http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda-vorinostat)。图2以SAHA为例表示出HDACi药效团模型，包括如下三个部分：1)Zn2+螯合基团(zinc binding group)，如异羟肟酸基、2-氨基苯胺甲酰基、硫脲基、三硫代碳酸酯基、α-巯基酮基、三氟甲基酮基等；2)连接区域(linker)，为一定长度的疏水性结构片段，如脂肪链烃、反式苯丙烯、芳环及芳杂环等；3)酶表面识别区域(surface recognition motif)，由各种疏水性的取代芳香基团组成。见图2。
2-氨基-1，3，4-噻二唑衍生物具有较好的抗肿瘤活性(参见Rzeski，W.，et al.Bioorg.Med.Chem.，2007，15，3201)，同时该结构与近年来报道的HDACi酶表面识别区域具有很好的相似性。本发明根据HDACi作用机制，保留异羟肟酸作为锌离子螯合基团，以2-氨基-1，3，4-噻二唑基团作为酶表面识别区域，通过计算机虚拟筛选技术选择合适的分子骨架作为连接区域，然后进行化学合成和活性筛选，得到具有开发价值的先导化合物。
发明内容
本发明提供了一系列噻二唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法和用途。
本发明的技术方案如下：
具有通式I的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
其中，
R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基，环烷酰基，芳酰基，杂芳酰基；
R2是异羟肟酸基，C1-8烷氧羰基，C1-8烷氧基，羧基；
n是0，2，3，4，5或6；
所述的芳基是指芳族碳环基团，芳环含有6-10个碳原子；
所述的杂芳基是芳族杂环，可以是单环或双环基团；包括噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或吲哚基；
所述的杂烷基指饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻；杂烷基中含有2-15个碳原子，优选含有2-10个原子；杂烷基可以是直连或支链、取代或未取代的；
所述的环烷基是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子；该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系；单环通常有3-9个原子，优选有 4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子；
所述的卤素包括氟、氯、溴或碘；
所述的芳酰基是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，含有6-10个碳原子；
所述的杂芳酰基指芳族杂环末端连有羰基的基团，可以是单环或双环基团；包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基、四氮唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基；
所述的环烷酰基指取代或未取代的，饱和或不饱和的环状末端连有羰基的基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子；该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系；单环通常有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
优选的，上述化合物(I)是下列之一：
4-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5a)
4-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5b)
4-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5c)
4-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5d)
5-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5e)
5-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5f)
5-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5g)
5-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5h)
6-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5i)
6-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5j)
6-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5k)
6-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5l)
7-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5m)
7-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5n)
7-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5o)
7-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5p)
5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基氨基甲酰基甲酸乙酯(9d)
3-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丙酸(12b)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6a)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6b)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6c)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6d)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6e)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6f)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6g)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6h)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6i)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6j)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6k)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6l)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6m)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6n)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6o)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6p)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10a)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10b)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10c)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10d)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)丁二酰胺(13a)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)丁二酰胺(13b)
本发明还提供了这些化合物在预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调相关的哺乳动物疾病中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性失调相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病等。因此，本发明还涉及具有通式I结构化合物的药物组合物。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
所用的定义和术语
本文中所用的术语和定义含义如下：
“药学上可接受的盐”是指通式I化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的I方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
“溶剂合物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂)。
本文所用的“立体异构体”定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单 个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
通式I化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤素，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基及其结合。
所述化合物的制备方法，反应步骤及反应式如下：
制备方法包括：
合成路线1：以苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸或肉桂酸为原料，与硫代氨基脲反应成环，后与戊二酸单甲酯、己二酸单甲酯、庚二酸单甲酯或辛二酸单甲酯发生酰胺缩合，最后做成异羟肟酸；反应式如下：
合成路线1：
其中，R1同上述通式(I)；
n是3，4，5或6；
上述合成路线1反应式中的试剂：(a)1)氨基硫脲，三氯氧磷，75℃反应0.5小时；2)蒸馏水，110℃反应4小时；(b)0.7-0.8mol/L氢氧化钾甲醇溶液；(c)氯化亚砜，76℃反应1小时；2)2a-2d，三乙胺，无水四氢呋喃；(d)羟胺钾，无水甲醇，室温反应1小时。
合成路线1的目标化合物的结构式如下所示：
或者，
合成路线2：以乙二酸二乙酯为原料，经水解酰化，后与路线1第一步得到的成环产物缩合，最后做成异羟肟酸；反应式如下：
合成路线2：
其中，R1同上述通式(I)；
上述合成路线2反应式中的试剂：(e)1)10mol/L醋酸钾水溶液，70-80℃反应2小时；2)氯化亚砜，无水乙醚，35℃反应15小时；(f)2a-2d，三乙胺，无水四氢呋喃；(g)羟胺钾，无水甲醇，室温反应1小时。
合成路线2的目标化合物的结构式如下所示：
或者，
合成路线3：丁二酸酐与路线1第一步得到的成环产物发生亲核反应，再转化为异羟肟酸；反应式如下：
合成路线3：
其中，R1同上述通式(I)；
上述合成路线3反应式中的试剂：(h)2a/2d，无水乙腈，82℃反应1小时；(i)1)氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啡啉，N，N-二甲基甲酰胺，-20℃反应0.5小时；2)羟胺，无水甲醇，室温反应过夜。
合成路线3的目标化合物的结构式如下所示：
所述化合物的具体操作步骤在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis.
我们选择BIOMOL Research Laboratories的HDACs抑制活性检测试剂盒(Color-de-LysTMHDAC colorimetric activity assay kit-BML-AK501)检测目标化合物的抑酶活性。第一步，用HeLa细胞核提取物(主要包含HDAC1和HDAC2)孵育一种含乙酰化赖氨酸侧链的寡肽底物，底物发生脱乙酰化反应而被活化。第二步，用胰酶水解活化底物，使405nm的吸收度增强，在405nm测定吸收度，根据抑制剂组及对照组的吸收度计算抑制率，并求算IC50值。Color-de-LysTMHDAC colorimetric activity assay kit-BML-AK501抑酶活性测试原理见如下反应式：
Color-de-LysTM HDAC colorimetric activity assay kit-BML-AK501抑酶活性测试原理反应式
目标化合物的细胞活性测试使用MTT检测方法，MD-MBA-231细胞悬液分别接种于96孔板，每孔中加入含不同浓度化合物的培养基，经孵育后，用MTT染色，继续孵育后，于酶标仪上在570nm处测定每孔的吸光度OD值，计算出细胞生长抑制率，从而确定化合物的抗增殖活性。
具有通式I结构的噻二唑类化合物的体外抑酶实验证明该类化合物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
本发明的噻二唑衍生物在空间上与组蛋白去乙酰化酶的活性位点相匹配，因此在体外显示了较高的抑酶活性。
含有本发明化合物的药物组合物
本发明的部分衍生物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类 型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域熟练人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的黏合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水，等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，入30分钟的经脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50(phospholipid与1，2-丙二醇浓缩，A.Nattermann & Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可以为片 剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1.0g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或它们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羟脂肪酸酯等等。
各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以于其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
图1是HDACs作用机制示意图。
图2是SAHA的结构和HDACIs的药效团模型示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.本发明化合物的合成。
以(6i)，(10d)和(13b)为例：
1)2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑(2a)
将苯甲酸(6.10g，50mmol)、氨基硫脲(4.55g，50mmol)和三氯氧磷(13mL)置于带有回流冷凝装置的圆底烧瓶中，于75℃反应0.5小时，冷却至室温，在圆底烧瓶中缓慢加入蒸馏水(55mL)，于110℃反应4小时，冷却，用50％氢氧化钠溶液调pH至8，趁热过滤，沉淀用乙醇重结晶，干燥后得8.14g无色晶体，产率：92％，mp：224-226℃.ESI-MS m/z：178.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.42-7.45(s+m，3H)，7.47(m，2H)，7.75(m，2H)。
2)庚二酸单甲酯(4c)
将氢氧化钾(5.87g，104.65mmol)溶于甲醇(150ml)，冰浴下滴入庚二酸二甲酯(3c，16.93g，90mmol)中，滴完后撤去冰浴室温反应4小时，减压蒸除溶剂，残渣用蒸馏水(200ml)溶解，乙醚(100ml)萃取，乙醚层用饱和食盐水(3*50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得4.57g黄色油状物。水层用浓盐酸调pH至3，乙醚(3*100ml)萃取，合并有机层用饱和食盐水(3*100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得6.34g无色油状物，产率：40％，ESI-MS m/z：174.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.29(m，2H)，1.46-1.54(m，4H)，2.19(t，2H)，2.29(t，2H)，11.98(s，1H)。
3)6-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5i)
将4c(1.74g，10mmol)溶于氯化亚砜(4ml)，回流1小时，减压蒸除溶剂，残留物用无水四氢呋喃(5ml)溶解，制成溶液A。将2a(1.42g，8mmol)溶于无水四氢呋喃(65ml)，加入三乙胺(3.5mL，25mmol)，制成溶液B。冰浴下将溶液A滴入溶液B中，滴完 后撤去冰浴室温反应过夜，减压蒸除溶剂，残渣溶于二氯甲烷(150ml)，用1M磷酸溶液(3*80ml)和饱和食盐水(3*80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯重结晶，干燥后得1.85g白色晶体，产率：Yield：69％，mp：160-162℃.ESI-MS m/z：334.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.56(m，2H)，1.71-1.76(m，2H)，1.86-1.91(m，2H)，2.34(t，2H)，2.87(t，2H)，3.63(s，3H)，7.49-7.51(m，3H)，7.93-7.94(m，2H)，13.58(s，1H)。
4)N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6i)
羟胺钾甲醇溶液的制备方法：盐酸羟胺(4.67g，67mmol)溶于无水甲醇(24mL)制成溶液A，氢氧化钾(5.61g，100mmol)溶于无水甲醇(14mL)制成溶液B，冰浴下将溶液B滴入溶液A中，滴完后冰浴反应0.5小时，过滤，滤液即羟胺钾甲醇溶液。将5i(0.66g，2mmol)溶于羟胺钾甲醇溶液(10mL)中，室温反应1小时，用浓盐酸调pH至7，减压蒸除溶剂，残渣用蒸馏水和二氯甲烷洗涤，干燥后得0.53g白色固体，产率：80％，mp：172-174℃.1HNMR(DMSO-d6)δ1.23-1.31(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.95(t，2H)，2.47(t，2H)，7.52-7.55(m，3H)，7.92-7.95(m，2H)，8.68(s，1H)，10.34(s，1H)，12.60(s，IH)；HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C15H18N4O3S[M+H]+ 335.1172，found：335.1178。
5)乙二酸单乙酯单酰氯(8)
将醋酸钾(20g)溶于蒸馏水(30mL)，加入乙二酸二乙酯(7，29.2g，0.2mol)，70-80℃反应2小时，减压浓缩至30ml，加入乙醇(50mL)和乙醚(150mL)，过滤，滤渣干燥后溶于无水乙醚，冰浴下将氯化亚砜(30g，0.25mol)滴入上述溶液，滴完后撤去冰浴回流15小时，过滤，滤液分馏取125-130℃馏份，得12.22g无色油状物，产率：69％。
6)5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基氨基甲酰基甲酸乙酯(9d)
将8(1.46g，10mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)制成溶液A。将2d(1.63g，8mmol)溶于无水四氢呋喃(150ml)，加入三乙胺(3.5mL，25mmol)，制成溶液B。冰浴下将溶液A滴入溶液B中，滴完后撤去冰浴室温反应过夜，减压蒸除溶剂，残渣溶于二氯甲烷(150ml)，用1M磷酸溶液(3*80ml)和饱和食盐水(3*80ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残渣用甲醇重结晶，干燥后得1.16g白色晶体，产率：48％，mp：191-193℃.ESI-MS m/z：304.3[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t，3H)，7.94-7.95(m，2H)，7.38(m，1H)，7.43(m，2H)，7.56(d+d，J＝16.2，16.8Hz，2H)，7.74(m，2H)，13.60(s，1H)。
7)N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10d)
将9d(0.61g，2mmol)溶于羟胺钾甲醇溶液(10mL)中，室温反应1小时，用浓盐酸调pH至7，减压蒸除溶剂，残渣用蒸馏水和二氯甲烷洗涤，干燥后得0.54g白色固体，产率：93％，mp：195-196℃.1H NMR(DMSO-d6)δ7.37(m，1H)，7.43(m，2H)，7.51(d，J＝16.5Hz，1H)，7.57(d，J＝16.5Hz，1H)，7.73(m，2H)，9.56(br s，1H)，11.91(s，1H)，13.14(br s，1H)；HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C12H10N4O3S[M+H]+ 291.0546，found：291.0552。
8)3-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丙酸(12b)
将2d(4.07g，0.02mol)和丁二酸酐(11，2g，0.02mol)溶于无水乙腈(200ml)，加热回流1小时，冷却，过滤得3.59g白色晶体，产率：59％，mp：228-232℃.ESI-MS m/z：304.3[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ2.61(t，2H)，2.75(t，2H)，7.37(m，1H)，7.41-7.46(m+d，J＝16.2Hz，3H)，7.52(d，J＝16.8Hz，1H)，7.72(m，2H)，12.30(br s，1H)，12.63(s，1H)。
9)N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)丁二酰胺(13b)
将12b(2.22g，7mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入N-甲基吗啡啉(1.6mL，14mmol)，-20℃下将氯甲酸异丁酯(1.1mL，8.4mmol)滴入上述溶液，-20℃反应0.5小时，过滤，滤液加入到新制的羟胺甲醇溶液(5mL，1.54mol/L)中，室温反应过夜，过滤，滤渣用蒸馏水洗涤，干燥后得1.09g白色固体，产率：49％，mp：196-197℃.1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(t，2H)，2.74(t，2H)，7.36(m，1H)，7.40-7.45(m+d，J＝16.1Hz，3H)，7.51(d，J＝16.5Hz，1H)，7.71(m，2H)，8.73(s，1H)，10.45(s，1H)，12.57(br s，1H)；HRMS(AP-ESI)m/z calcd forC14H14N4O3S[M+H]+ 319.0859，found：319.0853。
实施例2目标化合物抑制组蛋白去乙酰化酶活性试验(In vitro)
将化合物配制成2μg/ml、200ng/ml、20ng/ml和2ng/ml的溶液。化合物组：10μL化合物溶液、10μL HDACs缓冲液与5μLHeLa细胞核提取物在37℃下共同孵育5min后，加入25μL寡肽底物，在37℃下反应30min，然后加入50μL胰酶溶液终止上述反应，并在37℃下反应20min后，在405nm测定吸收度。对照组：不加化合物测定全吸收度，不加化合物和HeLa细胞核提取物测定空白吸收度。根据化合物组及对照组的吸收度计算抑制率，并求算IC50值。实验结果见表1。
表1.目标化合物的体外抑酶实验结果
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
上述测试结果表明，噻二唑类化合物表现出对HDACs较强的抑制活性，其中化合物6d，6i，6j，6k，6m，6n和6o对HDACs的抑制活性IC50均低于0.5μM，化合物6i对HDACs的抑制活性比阳性对照药SAHA明显增强，可作为发现新型高效组蛋白去乙酰化酶抑制剂的先导化合物。
实施例3目标化合物抑制细胞增殖的活性试验(In vitro)
选取抑酶活性较好的化合物6i、6d、6j、6n和化合物6p进行体外抑制癌细胞增殖的活性实验，结果见表2。
1.[材料]MD-MBA-231细胞株，四甲基偶氮唑蓝MTT，10％胎牛血清，96孔板
2.[方法]
细胞培养MD-MBA-231肿瘤细胞株都采用常规培养。实验时均用对数生长期细胞。
细胞生长检测(MTT法)MD-MBA-231细胞悬液均调整至1×105/ml，分别接种于96孔板(50μl/孔)，5000个细胞/孔。铺板4h后，每孔中加入50ul含不同浓度化合物的培养基，使孔中化合物终浓度分别为：1000、200、40、8、1.6、0.32ug/ml，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作化合物空白孔，SAHA作化合物阳性对照。于37℃，5％CO2中孵育48h，每孔加入10μl 0.5％的MTT染色液，继续孵育4h后，2500rpm，离心30min，然后抛弃板孔中培养基，加入DMSO，100ul/孔。酶标仪上于570nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
表2目标化合物的抗增殖实验结果
a表中数值为三次试验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差。
上表测试数据表明，化合物6i、6d、6j和6n在体外对MD-MBA-231细胞增殖均具有抑制活性。
Claims (6)
1.具有通式(I)的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；
其中，
R1是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，C1-6烷基，杂烷基，环烷基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基羰基，C1-8烷氧羰基，芳基C1-8烷氧羰基，环烷酰基，芳酰基，杂芳酰基；
R2是异羟肟酸基，C1-8烷氧羰基，C1-8烷氧基或羧基；
n是0，2，3，4，5或6；
所述的芳基是指芳族碳环基团，芳环含有6-10个碳原子；
所述的杂芳基是芳族杂环，是单环或双环基团；包括噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或吲哚基；
所述的杂烷基指饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻；杂烷基中含有2-15个碳原子，优选含有2-10个原子；杂烷基是直连或支链、取代或未取代的；
所述的环烷基是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子；该环是单环或稠环，桥环或螺环的环系；单环有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子；
所述的卤素包括氟、氯、溴或碘；
所述的芳酰基是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，含有6-10个碳原子；
所述的杂芳酰基指芳族杂环末端连有羰基的基团，是单环或双环基团；包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基、四氮唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基或吲哚基；
所述的环烷酰基指取代或未取代的，饱和或不饱和的环状末端连有羰基的基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子；该环是单环或稠环，桥环或螺环的环系；单环有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
4-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5a)、
4-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5b)、
4-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5c)、
4-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丁酸甲酯(5d)、
5-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5e)、
5-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5f)、
5-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5g)
5-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基戊酸甲酯(5h)
6-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5i)
6-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5j)
6-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5k)
6-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基己酸甲酯(5l)
7-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5m)
7-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5n)
7-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5o)
7-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基庚酸甲酯(5p)
5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基氨基甲酰基甲酸乙酯(9d)
3-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)氨基甲酰基丙酸(12b)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6a)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6b)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6c)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)戊二酰胺(6d)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6e)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6f)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6g)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)己二酰胺(6h)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6i)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6j)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6k)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)庚二酰胺(6l)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6m)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6n)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6o)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)辛二酰胺(6p)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10a)
N-羟基-N’-(5-苄基-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10b)
N-羟基-N’-(5-(2-苯乙基)-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10c)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)乙二酰胺(10d)
N-羟基-N’-(5-苯基-2-1，3，4-噻二唑基)丁二酰胺(13a)
N-羟基-N’-(5-苯乙烯基-2-1，3，4-噻二唑基)丁二酰胺(13b)。
3.制备权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括：
合成路线1：以苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸或肉桂酸为原料，与硫代氨基脲反应成环，后与戊二酸单甲酯、己二酸单甲酯、庚二酸单甲酯或辛二酸单甲酯发生酰胺缩合，最后做成异羟肟酸；反应式如下：
其中，R1同权利要求1；
n是3，4，5或6；
上述合成路线1反应式中的试剂：(a)1)氨基硫脲，三氯氧磷，75℃反应0.5小时；2)蒸馏水，110℃反应4小时；(b)0.7-0.8mol/L氢氧化钾甲醇溶液；(c)氯化亚砜，76℃反应1小时；2)2a-2d，三乙胺，无水四氢呋喃；(d)羟胺钾，无水甲醇，室温反应1小时；
或者，
合成路线2：以乙二酸二乙酯为原料，经水解酰化，后与路线1第一步得到的成环产物缩合，最后做成异羟肟酸；反应式如下：
其中，R1同权利要求1；
上述合成路线2反应式中的试剂：(e)1)10mol/L醋酸钾水溶液，70-80℃反应2小时；2)氯化亚砜，无水乙醚，35℃反应15小时；(f)2a-2d，三乙胺，无水四氢呋喃；(g)羟胺钾，无水甲醇，室温反应1小时；
或者，
合成路线3：丁二酸酐与路线1第一步得到的成环产物发生亲核反应，再转化为异羟肟酸；反应式如下：
其中，R1同权利要求1；
上述合成路线3反应式中的试剂：(h)2a/2d，无水乙腈，82℃反应1小时；(i)1)氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啡啉，N，N-二甲基甲酰胺，-20℃反应0.5小时；2)羟胺，无水甲醇，室温反应过夜。
4.权利要求1和2所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失调相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病。
5.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1和2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
6.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1和2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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