CN105555781A - 喹唑啉衍生物和其作为dna甲基转移酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其制备方法，其作为药物的用途，尤其是在治疗癌症中的用途，以及含有这样的化合物的药物组合物。

Description

喹唑啉衍生物和其作为DNA甲基转移酶抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及用作DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂的喹唑啉衍生物，尤其是在癌症治疗中。
背景技术
已知通过表观遗传修饰控制基因表达。DNA中脱氧胞苷(dC)的甲基化在哺乳动物的表观遗传调控中发挥关键作用(Berger等人GenesDev.2009,23,781；Kelly等人Biotechnol.2010,28,1069)。其是最稳定的表观遗传标记，并在CpG位点出现，所述CpG位点在岛(island)中重新组合，并且基本上位于启动子、重复序列和CpG岛岸(islandshore)(Gros等人Biochimie2012,94,2280)。启动子的CpG岛的超甲基化(hypermethylation)诱导基因沉默，而低甲基化诱导基因表达(Sharma等人Carcinogenesis2010,31,27；EstellerNEngl.J.Med.2008,358,1148)。
负责DNA甲基化的酶是DNA甲基转移酶(DNMT)。已确认了催化活跃(catalytically-active)DNMT的两个家族：DNMT1，负责复制期间的DNA甲基化维持，以及DNMT3A和3B，负责重新DNA甲基化。通过使用S-腺苷-L-甲硫氨酸(AdoMet)作为甲基供体，DNMT在DNA中CpG位点处的脱氧胞苷的碳-5位添加甲基(Jurkowska等人ChemBioChem2011,12,206)。
DNA甲基化模式的改变导致各种疾病，如癌症(Baylin和JonesNat.Rev.Cancer2011,11,726)。癌细胞经常表现出异常的DNA甲基化，特别是观察到肿瘤抑制基因的特异性超甲基化。通过DNA甲基化的特异性抑制而恢复它们的表达代表了一种有吸引力的治疗策略(Kelly等人Biotechnol.2010,28,1069；Fahy等人ExpertOpin.Ther.Pat.2012，22，1427)。
可以将DNMT抑制剂分为两个家族：核苷类似物和非核苷类。第一种是最有效的。它们中的两种是FDA批准的：5-阿扎胞苷和5-氮杂脱氧胞苷(Gros等人Biochimie2012,94,2280)。尽管它们具有高功效，但是它们的不良生物利用度、生理介质中的不稳定性和弱选择性限制了它们的使用(Fahy等人ExpertOpin.Ther.Pat.2012,22,1427)。非核苷类似物呈现各种结构和作用机制。它们中的许多显示出靶向催化位点，但是具有高毒性、缺乏特异性和低活性。
因此，存在对新型DNMT抑制剂的需求。
因此，本发明的发明人已经发现，喹唑啉衍生物可以用作DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂。
发明内容
本发明因此涉及下式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
-表示单键或双键，条件是两个键不同时表示双键，
-n1和n2彼此独立地表示0至8之间的整数，尤其是1至8之间的整数，
-Q表示任选被取代的芳基或任选被取代的杂环，
-W表示一个键、NR0、哌啶二基(piperidinediyl)、哌嗪二基(piperazinediyl)或吡咯烷二基(pyrrolidinediyl)，
-X1表示O或NR1，
-X2表示O或NR2，
-X3表示：
■N，当X3表示双键＝X3时，和
■NR3，当X3表示单键——X3时，
-X4表示：
■O或NR4，当X4表示双键＝X4时，和
■OR4或NR4R5，当X4表示单键——X4时，
-R0表示H、CHO、CO2-((C1-C6)烷基)、或者任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，
-R1和R2彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基，
-R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
其中X5表示一个键、O或NR6，且每个芳基或杂环部分任选被取代，和
-R5和R6彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基。
对于本发明的目的，术语“药学上可接受的”是指对药物组合物的制备有用的，并且对药物使用通常是安全和无毒的。
在本发明的框架内，术语“药学上可接受的盐或溶剂化物”是指化合物的盐或溶剂化物，其是如上所定义的药学上可接受的，并且具有对应化合物的药理活性。
药学上可接受的盐包含：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、和三氟乙酸等，以及
(2)当存在于化合物中的酸质子被金属离子替代时形成的碱加成盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子；或者与有机或无机碱配位的碱加成盐。可接受的有机碱包含二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包含氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
对于本发明化合物的治疗用途可接受的溶剂化物包括常规溶剂化物，如由于溶剂的存在，在制备本发明化合物的最后一步期间形成的那些。作为示例，可以提及由于水(这些溶剂化物也被称为水合物)或乙醇的存在而形成的溶剂化物。
本发明中使用的术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明中使用的术语“(C2-C6)烯基”是指含有2至6个碳原子，并且包含至少一个双键，尤其是一个双键的直链或支链不饱和烃链，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。特别地，其可以为烯丙基。
本发明中使用的术语“芳基”是指优选包含6至10个碳原子，并且包含一个或多个，尤其是1或2个稠环的芳烃基，例如苯基或萘基。有利地，其将为苯基。
本发明中使用的术语“芳基-(C1-C6)烷基”是指经由如上所定义的(C1-C6)烷基连接至分子的如上所定义的芳基。特别地，芳基-(C1-C6)烷基为苄基。
本发明中使用的术语“(C1-C6)烷基-芳基”是指经由如上所定义的芳基连接至分子的如上所定义的(C1-C6)烷基。特别地，其可以为甲苯基(-PhCH3)。
本发明中使用的术语“杂环”是指饱和的、不饱和的或芳香的烃单环或多环(包含稠环、桥环或螺环)，如双环，其中一个或多个，有利地1至4个，更有利地1或2个碳原子已分别被杂原子替代，所述杂原子选自氮、氧和硫原子，尤其是氮原子。有利地，杂环在环中包含5至15个，尤其是5至10个原子。有利地，杂环的环具有5或6元。
根据一个特别的实施方案，杂环为饱和的、不饱和的或芳香的烃单环或双环(包含稠环、桥环或螺环，尤其是稠环)，每个环具有5或6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代。
杂环尤其可以为噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑(1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、苯并呋喃、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哌啶、哌嗪、三嗪烷(triazinane)、吗啉、吡咯烷、二氢吡啶、二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二氢三嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪、四氢吡嗪、四氢三嗪等。
本发明中使用的术语“杂环-(C1-C6)烷基”是指经由如上所定义的(C1-C6)烷基连接至分子的如上所定义的杂环基。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指如上所定义的芳香杂环。
根据一个特别的实施方案，所述杂芳基为芳香烃单环或双环(即，包含稠环)，每个环具有5或6元，尤其是6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代。
杂芳基尤其可以为噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑(1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、苯并呋喃、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉等。
本发明中使用的术语“杂芳基-(C1-C6)烷基”是指经由如上所定义的(C1-C6)烷基连接至分子的如上所定义的杂芳基。
本发明中使用的术语“哌啶二基”是指二价的哌啶部分。特别地，其可以为
本发明中使用的术语“哌嗪二基”是指二价的哌嗪部分。特别地，其可以为
本发明中使用的术语“吡咯烷二基”是指二价的吡咯烷部分。特别地，其可以为
本发明中使用的“任选被取代的”基团(radical)是指任选被一个或多个选自以下的基团(group)取代的基团：卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、NR29C(O)R30、S(O)R54、S(O)2R55、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、NR39C(O)R40、S(O)R58、S(O)2R59、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，
其中R11至R40和R50至R61彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基。
特别地，“任选被取代的”基团可以为任选被一个或多个选自以下的基团取代的基团：卤素、氧代(＝O)、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基，其中R11至R40如之前所定义。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。
根据本发明一个特别的实施方案，本发明的化合物为下式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的式(I)包含两个键根据一个特别的实施方案，它们中的一个为单键且另一个为双键。因此，本发明的化合物可以相当于下式(Ia)和(Ib)的化合物，优选下式(I-1a)和(I-1b)的化合物：
优选
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
特别地，n1可以表示0、1、2、3或4，尤其是1、2、3或4。
特别地，n2可以表示0、1、2、3或4，尤其是1、2、3或4，如2或3。
有利地，X1表示NH或O，特别是NH。
有利地，X2表示NH或O，特别是O。
根据一个特别的实施方案，X1表示NR1且X2表示O，尤其是X1表示NH且X2表示O。
根据第一个实施方案，W表示一个键、NR0、哌啶二基或哌嗪二基。有利地，W表示NR0、哌啶二基或哌嗪二基，尤其是NR0或哌啶二基。
根据第二个实施方案，W表示一个键、NR0、哌啶二基、哌嗪二基或吡咯烷二基。有利地，W表示NR0、哌啶二基、哌嗪二基或吡咯烷二基，尤其是NR0、哌啶二基或吡咯烷二基。
在这两个实施方案中，哌啶二基可以为特别是氮原子被连接至(CH2)n1。特别地，哌嗪二基为吡咯烷二基可以为特别是氮原子被连接至(CH2)n1。
R0尤其表示H、CHO、或者任选被CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)(例如CO2Me)取代的(C1-C6)烷基。根据第一个特别的实施方案，R0表示H。根据第二个特别的实施方案，R0表示CHO或CO2-((C1-C6)烷基)，如CHO。根据第三个特别的实施方案，R0表示任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，尤其是任选被CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)(例如CO2Me)取代的(C1-C6)烷基。
Q尤其表示芳基或杂环，尤其是任选被一个或多个基团取代的杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、NR29C(O)R30、S(O)R54、S(O)2R55、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、NR39C(O)R40、S(O)R58、S(O)2R59、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，
其中R11至R40和R50至R61彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基。
Q尤其表示芳基或杂环，尤其是任选被一个或多个基团取代的杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基，
其中R11至R40彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基。
特别地，Q表示芳基或杂环，尤其是任选被一个或多个基团取代的杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基。
Q还可以表示芳基或杂环，尤其是任选被一个或多个基团取代的杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、和任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基。
特别地，Q可以表示芳基或杂环，尤其是任选被一个或多个基团取代的杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、OR11、NR12R13、和任选被选自卤素、OR21和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基。
Q特别地表示芳基或杂环，尤其是任选被一个或多个基团取代的杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、以及任选被选自卤素、OR21和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基。
在上述Q的定义中，芳基优选为苯基或萘基，特别是苯基。
在上述Q的定义中，杂环尤其为饱和的、不饱和的或芳香的烃单环或双环(包含稠环、桥环或螺环，尤其是稠环)，每个环具有5或6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子取代。杂环尤其可以选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、吲唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哌啶、哌嗪、三嗪烷、吡咯烷、二氢吡啶、二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二氢三嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪、四氢吡嗪和四氢三嗪。特别地，杂环可以选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吡啶、二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)、二氢哒嗪、二氢吡嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪和四氢吡嗪。更特别地，杂环可以选自喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶和二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)。杂环尤其可以选自喹啉、吡啶和二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)。
在上述Q的定义中，杂环优选为杂芳基，如芳香烃单环或双环(即，包含稠环)，每个环具有5或6元，尤其是6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代。优选地，杂芳基为芳香烃单环或双环(即，包含稠环)，每个环具有6元，并且1或2个碳原子已分别被选自氮和氧原子的杂原子替代，至少一个杂原子为氮原子，并且当存在两个杂原子时，优选所有杂原子都为氮原子。杂芳基尤其可以选自噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑(1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、苯并呋喃、吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉和喹唑啉。特别地，杂芳基可以选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、和喹唑啉。杂芳基尤其可以选自喹啉、喹唑啉、吡啶和嘧啶。特别地，其为喹啉或吡啶。
根据一个优选的实施方案，Q表示下式的环：
其中：
-X11表示N或CR41，
-X12表示N或CR42，
-X13表示N或C-NR43aR43b，
-X14表示N或CR44，
-X15表示N或CR45，
-R43a和R43b彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基，特别是H，
-R41、R42、R44和R45彼此独立地表示氢、卤素、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、NR29C(O)R30、S(O)R54、S(O)2R55、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、NR39C(O)R40、S(O)R58、S(O)2R59、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，或者对于R44和R45，R44和R45一起形成下式的链：
其中：
■X16表示N或CR46，
■X17表示N或CR47，
■X18表示N或CR48，
■X19表示N或CR49，和
■R46、R47、R48和R49彼此独立地表示氢、卤素、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、NR29C(O)R30、S(O)R54、S(O)2R55、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、NR39C(O)R40、S(O)R58、S(O)2R59、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，
条件是X11、X12、X14、X15、X16、X17、X18和X19中的不超过三个，尤其是两个，优选一个表示N。
特别地，X11、X12、X14、X15、X16、X17、X18和X19中没有一个表示N。
有利地，R41、R42、R44和R45彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，或者对于R44和R45，R44和R45一起形成下式的链：
其中R46、R47、R48和R49彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基。
特别地，R41、R42、R44和R45彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、或任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，或者
对于R44和R45，R44和R45一起形成下式的链：
其中R46、R47、R48和R49彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、或者任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基。
尤其，R41、R42、R44和R45彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、或任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，或者
对于R44和R45，R44和R45一起形成下式的链：
其中R46、R47、R48和R49彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、或者任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基。
特别地，R41、R42、R44和R45彼此独立地表示氢、卤素、OR11、或NR12R13，并且尤其表示氢，或者
对于R44和R45，R44和R45一起形成下式的链：
其中R46、R47、R48和R49彼此独立地表示氢、卤素、OR11、或NR12R13。
根据一个最优选的实施方案，Q表示以下环中的一个：
其中R43a和R43b如上所定义并且特别地表示H，其中R41、R42和R44至R49如上所定义，并且特别地，R41、R42和R44至R49彼此独立地表示氢、卤素、OR11、或NR12R13。
特别地，Q表示以下环中的一个：
其中R43a和R43b如上所定义并且特别地表示H，其中R46至R49彼此独立地表示氢、卤素、OR11、或NR12R13。
例如，Q可以为以下环中的一个：
根据一个特别的实施方案，X3表示：
■N，当X3表示双键＝＝X3时，和
■NR3，当X3表示单键——X3时，
根据另一个特别的实施方案，X4表示：
■O，当X4表示双键＝＝X4时，和
■NR4R5，当X4表示单键——X4时，
特别地，本发明的化合物可以对应于下式(Ic)和(Id)的化合物，优选下式(I-1c)和(I-1d)的化合物：
优选
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
更特别地，R3和R4将彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、NR29C(O)R30、S(O)R54、S(O)2R55、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、NR39C(O)R40、S(O)R58、S(O)2R59、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，
其中R11至R40和R50至R61彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、S(O)R54、S(O)2R55、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、S(O)R58、S(O)2R59、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、S(O)2NR52R53、(C1-C6)烷基、芳基、和芳基-(C1-C6)烷基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、OR11、NR12R13、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基。
尤其，R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、芳基-(C1-C6)烷基、杂环-(C1-C6)烷基、-((C1-C6)烷基)-NH-芳基、或-((C1-C6)烷基)-NH-杂环，每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、OR11、NR12R13、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基。
在上述R3和R4的定义中，芳基优选为苯基或萘基，特别是苯基。
在上述R3和R4的定义中，杂环尤其为饱和的、不饱和的或芳香的(尤其是芳香的)烃单环或双环(包含稠环、桥环或螺环，尤其是稠环)，每个环具有5或6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代。杂环可以为杂芳基。杂环尤其可以选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、吲唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哌啶、哌嗪、三嗪烷、吡咯烷、二氢吡啶、二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二氢三嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪、四氢吡嗪和四氢三嗪。根据第一个实施方案，杂环选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、吲唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉和喹唑啉；尤其选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉和喹唑啉。根据第二个实施方案，杂环选自哌啶、哌嗪、三嗪或吡咯烷；并且特别为哌啶。
在上述R3和R4的定义中，X5特别地表示一个键或NR6，尤其是一个键或NH。
根据一个优选的实施方案，R5表示H。
根据一个特别的实施方案，根据本发明的化合物为式(I-1c)或(I-1d)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
-n1和n2彼此独立地表示1、2、3或4，
-Q表示任选被一个或多个基团取代的芳基或杂芳基，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、OR11、NR12R13、和任选被选自卤素、OR21和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
-W表示一个键、NR0、氮原子被连接至(CH2)n1，尤其表示NR0、氮原子被连接至(CH2)n1，
-X1表示NH，
-X2表示O，
-R0表示H、CHO、或者任选被CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，
-R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基杂环、芳基-(C1-C6)烷基、杂环-(C1-C6)烷基、-((C1-C6)烷基)-NH-芳基、或-((C1-C6)烷基)-NH-杂环，尤其表示H、(C1-C6)烷基、杂环、芳基-(C1-C6)烷基、或-((C1-C6)烷基)-NH-芳基，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，和
-R5表示H，
其中：
-芳基为苯基，
-杂环为饱和的烃单环或双环(包含稠环、桥环或螺环，尤其是稠环)，每个环具有5或6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代；如哌啶、哌嗪、三嗪或吡咯烷；并且特别为哌啶，和
-杂芳基为芳香烃单环或双环(包含稠环)，每个环具有5或6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代；如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉或喹唑啉；特别为吡啶或喹啉。
根据另一个特别的实施方案，根据本发明的化合物为式(I-1c)或(I-1d)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
-n1和n2彼此独立地表示1、2、3或4，
-Q表示任选被一个或多个基团取代的芳基或杂环，尤其是杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、和任选被选自卤素、OR21和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
-W表示一个键、NR0或氮原子被连接至(CH2)n1，尤其表示NR0或氮原子被连接至(CH2)n1，
-X1表示NH，
-X2表示O，
-R0表示H、CHO、或者任选被CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，
-R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环-(C1-C6)烷基、-((C1-C6)烷基)-NH-芳基、或-((C1-C6)烷基)-NH-杂芳基，
每个芳基或杂芳基部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、OR11、NR12R13、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基，和
-R5表示H，
其中：
-芳基为苯基，
-杂环为饱和的、不饱和的或芳香的烃单环或双环(包含稠环、桥环或螺环，尤其是稠合环)，每个环具有5或6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代；如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吡啶、二氢嘧啶、二氢哒嗪、二氢吡嗪、四氢吡啶、四氢嘧啶、四氢哒嗪或四氢吡嗪；特别为喹啉、吡啶或二氢嘧啶(尤其是1,2-二氢嘧啶)，和
-杂芳基为芳香烃单环或双环(包含稠环)，每个环具有5或6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子已分别被氮或氧原子替代，尤其是被氮原子替代；如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉或喹唑啉；特别为喹啉或嘧啶。
本发明的化合物可以选自以下实验部分中描述的化合物A至U及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的化合物还可以选自以下实验部分中描述的化合物AA至AS及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物，其作为药物尤其是旨在用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物用于制备药物，尤其是旨在用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还涉及一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要其的人施用有效剂量的如上所定义的式(I)的化合物。
在本案中，癌症可以更特别地为结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、白血病(急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓单核细胞性白血病)、黑色素瘤、弥漫性B细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物，其作为DNA甲基化抑制剂，特别是作为DNMT抑制剂的用途。
根据本发明，表述“DNA甲基化抑制剂”和“DNMT抑制剂”是指能够分别减弱或抑制DNA甲基化和DNA甲基转移酶活性的分子。优选地，使用根据本发明的DNMT抑制剂能够抑制所述DNMT的活性。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上所定义的式(I)的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
尤其可以将根据本发明的药物组合物配制用于口服施用或用于注射，其中所述组合物旨在用于哺乳动物，包括人。
可以利用片剂和明胶胶囊口服施用药物组合物。
当以片剂的形式制备固体组合物时，将主要活性成分与药物载体混合，所述载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等。可以使用蔗糖或其他合适的材料将片剂包衣，或者可以处理它们使其具有延长或延迟的活性，并持续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合，并将获得的混合物灌入软或硬明胶胶囊中，获得明胶胶囊制剂。
对于通过注射施用，使用含有药理学上相容的分散剂和/或润湿剂的水性悬浮液、等渗盐溶液或无菌可注射溶液。
活性成分可以与标准药物载体混合，以施用的单位剂量形式被施用至动物或人。可以以0.01mg每日至1000mg每日的剂量使用作为活性成分的本发明的化合物，以单个剂量每日一次施用或以全天多个剂量施用，例如以相同剂量每日两次。每日施用的剂量有利地为5mg至500mg，甚至更有利地为10mg至200mg。视本领域技术人员而定，可能有必要使用这些范围以外的剂量。
根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种其他活性成分，如抗癌剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含：
(i)至少一种如上所定义的式(I)的化合物，和
(ii)至少一种其他活性成分，如抗癌剂，
作为组合产品用于同时、分别或连续使用。
本发明还涉及如上所定义的药物组合物，其作为药物尤其是旨在用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还涉及用于制备根据本发明的式(I)的化合物的方法。
第一种方法是制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中W＝NR0且R0≠H，所述方法包含：
(a)将式(I)的化合物(其中W＝NH)：
-与式R0-LG的化合物反应，其中R0表示任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基且LG表示离去基，以获得式(I)的化合物，其中W＝NR0且R0表示任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，
-与二甲基甲酰胺(DMF)反应以获得式(I)的化合物，其中W＝NR0且R0＝CHO，或者
-与式R0-A1的化合物反应，其中R0表示CO2-((C1-C6)烷基)且A1表示(C1-C6)烷氧基或卤素原子(如Cl或Br)，以获得式(I)的化合物，其中W＝NR0且R0表示CO2-((C1-C6)烷基)，和
(b)任选将步骤(a)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W＝NR0且R0如上所定义。
步骤(a)：
当R0表示任选被CHO、CO2H或CO2-(C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基时：
本发明中使用的术语“离去基”是指在亲核取代反应期间，可以被亲核试剂容易地替换的化学基团，在步骤(a)的情况中亲核试剂为仲胺，即，带有基团NH的分子。特别地，这种离去基可以为卤素原子或磺酸酯。特别地，磺酸酯为基团–OSO2-R7，其中R7表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基。特别地，磺酸酯可以为甲磺酸酯(CH3-S(O2)O-)、三氟甲磺酸酯(CF3-S(O)2O-)或对甲苯磺酸酯(p-Me-C6H4-S(O)2O-)。
特别地，LG基团可以为卤素原子如溴。
有利地，在碱如三乙胺的存在下进行步骤(a)。
当R0表示被取代的(C1-C6)烷基时，(C1-C6)烷基将有利地被CO2-((C1-C6)烷基)取代。然后，可以将该基团水解，尤其是在NaOH或KOH的存在下，以获得CO2H基团(然后R0表示被CO2H取代的(C1-C6)烷基)。在本领域技术人员熟知的条件下进行的还原步骤允许获得CHO基团(然后R0表示被CHO取代的(C1-C6)烷基)。
当R0表示CHO时：
有利地，使用DMF作为溶剂，尤其是在碱如三乙胺的存在下进行反应。
当R0表示CO2-((C1-C6)烷基)时：
可以在本领域技术人员熟知的制备氨基甲酸酯的条件下进行这个反应。
步骤(b)：
可以通过本领域技术人员熟知的方法进行成盐或溶剂化步骤，特别是通过步骤(a)中获得的式(I)的化合物与之前所定义的药学上可接受的酸(有机酸或无机酸)、碱(有机酸或无机酸)或溶剂的反应进行。
溶剂尤其可以为在制备根据本发明的化合物的最后一步中使用的溶剂，特别是步骤(a)中使用的溶剂。
因此，可以以单一步骤进行步骤(a)和(b)，无需分离中间体化合物。
第二种方法是制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中W表示NR0、 所述方法包含：
(1)将下式(II)的化合物与下式(III)的化合物反应：
其中Q、X1和n1如上所定义且W1表示LG1、NHR8、
其中X2、X3、X4和n2如上所定义且W2表示LG2、NHR8、
其中LG1和LG2彼此独立地表示离去基且R8表示R0或N-保护基，
条件是：
■当W1表示LG1时，则W2表示NHR8、 和
■当W1表示NHR8、时，则W2表示LG2，
并且，当W1或W2表示NHR8其中R8表示N-保护基时，将带有N-保护基团的氮原子脱保护，
以获得如上所定义的式(I)的化合物，和
(2)任选将步骤(1)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得如上所定义的式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
步骤(1)：
特别地，LG1和LG2基团可以为卤素原子如溴或氯。
可以在碱如K2CO3的存在下进行式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应。还可以向反应介质中加入催化量的KI。
特别地，R8可以表示H或N-保护基，尤其是N-保护基。当W1或W2表示NHR8其中R8表示H或N-保护基时，可以制备W＝NH的式(I)的化合物。
本发明中使用的术语“保护基”是指选择性阻断多官能化合物的反应位点，以允许在另一个未保护的反应位点选择性进行化学反应的化学基团。
本发明中使用的术语“N-保护基”是指在合成过程中，旨在保护胺官能团(尤其是伯胺官能团)对抗不期望的反应(如伯胺官能团的双取代作用)的那些基团。在Greene,"ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,"(JohnWiley&Sons,NewYork(1981))中公开了常用的N-保护基。被N-保护基保护的胺官能团可以为氨基甲酸酯、酰胺、磺酰胺、N-烷基衍生物、氨基缩醛衍生物、N-苄基衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物或N-杂原子衍生物。特别地，N-保护基包括甲酰基、苄基(Bn)、-CO-R9如乙酰基(Ac)、新戊酰基(Piv或Pv)或苯甲酰基(Bz)、-CO2-R9如叔丁氧基羰基(Boc)、三氯乙氧基羰基(TROC)、烯丙氧基羰基(Alloc)或苄氧基羰基(Cbz或Z)、-SO2-R9如苯磺酰基或2-硝基苯磺酰基(Nos或Ns)等，其中R9表示任选被一个或多个卤素原子如F或Cl取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基如烯丙基、任选被NO2取代的芳基如苯基、或芳基-(C1-C6)烷基如苄基。
可以通过本领域技术人员熟知的方法，尤其是在Greene,"ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,"(JohnWiley&Sons,NewYork(1981))中公开的方法进行带有N-保护基的氮原子的脱保护步骤。
特别地，N-保护基将为2-硝基苯磺酰基(Nos或Ns)。可以在苯硫酚的存在下将其脱保护。
式(II)和(III)的化合物是市售可得的，或者通过本领域技术人员熟知的方法，尤其是以下实施例中阐明的方法制备。
特别地，可以通过将式Q-Hal的化合物与式HX1-(CH2)n1-W3的化合物反应制备式(II)的化合物，其中：
-Q、X1和n1如上所定义，
-Hal表示卤素原子如Cl或Br，和
-W3表示任选被保护的形式的基团W1(W3尤其可以表示OH)。
可以任选在碱的存在下进行该反应。
可以进行本领域技术人员熟知的保护、脱保护和/或官能化的进一步步骤，特别是可以进行W3基团的脱保护步骤以在分子中引入W1官能团。
当式(III)的化合物为下式(IIIc)的化合物时：
其中W2、X2、R4、R5和n2如上所定义，
可以通过将下式(IV)的化合物与式R4R5NH的胺(其中R4和R5如上所定义)反应制备这种化合物：
其中X2和n2如上所定义且W4表示任选被保护的形式的基团W2。
可以在碱如K2CO3或三乙胺的存在下进行该反应。
可以以三唑的形式活化式(IV)的化合物的羰基官能团，尤其是通过优选在碱如三乙胺的存在下与POCl3和三唑(更特别地1,2,3-三唑)的反应活化。
因此，可以通过以下制备式(IIIc)的化合物：
-以下式(V)的三唑的形式活化式(IV)的化合物：
其中W4、X2和n2如上所定义，和
-将式(V)的三唑与式R4R5NH的胺反应。
可以进行本领域技术人员熟知的保护、脱保护和/或官能化的进一步步骤，特别是可以进行W4基团的脱保护步骤以在分子中引入W2官能团。
当式(III)的化合物为下式(IIId)的化合物时：
其中W2、X2、R3和n2如上所定义，且R3≠H，
可以通过将如上所定义的式(IV)的化合物与式R3-LG3的化合物(其中R3如上所定义且LG3表示离去基如卤素原子(例如Cl或Br))反应制备该化合物。
可以在碱如K2CO3的存在下进行该反应。还可以向反应介质中加入催化量的KI。
可以进行本领域技术人员熟知的保护、脱保护和/或官能化的进一步步骤，特别是可以进行W4基团的脱保护步骤以在分子中引入W2官能团。
可以通过将下式(VI)的化合物与式W4-(CH2)n2-X2H的化合物(其中W4、X2和n2如上所定义)反应制备式(IV)的化合物：
其中Hal表示卤素原子如F。
可以在碱如NaH的存在下进行该反应。
步骤(2)：
可以通过本领域技术人员熟知的方法进行成盐或溶剂化步骤，特别是通过步骤(1)中获得的式(I)的化合物与之前所定义的药学上可接受的酸(有机酸或无机酸)、碱(有机酸或无机酸)或溶剂的反应进行。
溶剂尤其可以为在制备根据本发明的化合物的最后一步中使用的溶剂，特别是步骤(1)中使用的溶剂。
因此，可以以单一步骤进行步骤(1)和(2)，无需分离中间体化合物。
第三种方法是制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包含：
(A)将下式(VII)的化合物与下式(VIII)的化合物反应：
Q—X6(VII)
其中Q如上所定义且X6表示卤素原子(例如Cl或Br)或–X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H(其中W、X1、X2、n1和n2如上所定义)，
其中X3和X4如上所定义且X7表示卤素原子(例如F)或–X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X1H，其中W、X1、X2、n1和n2如上所定义，
条件是：
■当X6表示卤素原子时，则X7表示–X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X1H，和
■当X6表示–X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H时，则X7表示卤素原子，
以获得式(I)的化合物，和
(B)任选将步骤(A)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得如上所定义的式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
步骤(A)：
可以在碱如K2CO3的存在下进行式(VII)和式(VIII)的化合物的反应。还可以向反应介质中加入催化量的KI。
式(VII)和式(VIII)的化合物是市售可得的，或者通过本领域技术人员熟知的方法，尤其是以下实施例中阐明的方法制备。
特别地，当X6表示–X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H时，可以通过将式Q-Hal的化合物与式HX1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X8的化合物反应制备式(VII)的化合物，其中：
-Q、X1、W、n1和n2如上所定义，
-Hal表示卤素原子如Cl或Br，和
-X8表示任选被保护的形式的基团X2H。
可以任选在碱的存在下进行该反应。
可以进行本领域技术人员熟知的保护、脱保护和/或官能化的进一步步骤，特别是可以进行X8基团的脱保护步骤以在分子中引入X2H官能团。
当式(VIII)的化合物为下式(VIIIc)的化合物时：
其中X7、R4和R5如上所定义，
可以通过将下式(IX)的化合物与式R4R5NH的胺(其中R4和R5如上所定义)反应制备这种化合物：
其中X9表示任选被保护的形式的基团X7。
可以在碱如K2CO3或三乙胺的存在下进行该反应。
可以以三唑的形式活化式(IX)的化合物的羰基官能团，尤其是通过优选在碱如三乙胺的存在下与POCl3和三唑(更特别地1,2,3-三唑)的反应活化。
因此，可以通过以下制备式(VIIIc)的化合物：
-以下式(X)的三唑的形式活化式(IX)的化合物：
其中X9如上所定义，和
-将式(X)的三唑与式R4R5NH的胺反应。
可以进行本领域技术人员熟知的保护、脱保护和/或官能化的进一步步骤，特别是可以进行X9基团的脱保护步骤以在分子中引入X7基团。
当式(VIII)的化合物为下式(VIIId)的化合物时：
其中X7和R3如上所定义，且R3≠H，
可以通过将如上所定义的式(IX)的化合物与式R3-LG3的化合物(其中R3如上所定义且LG3表示离去基如卤素原子(例如Cl或Br))反应制备该化合物。
可以在碱如K2CO3的存在下进行该反应。还可以向反应介质中加入催化量的KI。
可以进行本领域技术人员熟知的保护、脱保护和/或官能化的进一步步骤，特别是可以进行X9基团的脱保护步骤以在分子中引入X7基团。
当X9表示–X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X10其中X10表示任选被保护的形式的X1H时，可以通过将式(VI)的化合物与式HX2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X10的化合物(其中W、X2、X10、n1和n2如上所定义)反应制备式(IX)的化合物。
可以在碱如NaH的存在下进行该反应。
步骤(B)：
可以通过本领域技术人员熟知的方法进行成盐或溶剂化步骤，特别是通过步骤(A)中获得的式(I)的化合物与之前所定义的药学上可接受的酸(有机酸或无机酸)、碱(有机酸或无机酸)或溶剂的反应进行。
溶剂尤其可以为在制备根据本发明的化合物的最后一步中使用的溶剂，特别是步骤(A)中使用的溶剂。
因此，可以以单一步骤进行步骤(A)和(B)，无需分离中间体化合物。
可以进行本领域技术人员熟知的保护、脱保护和/或官能化的进一步步骤，以获得式(I)的化合物。
可以通过本领域技术人员熟知的方法从反应介质中分离通过上述方法之一获得的根据本发明的化合物，所述方法如萃取、蒸发溶剂或者沉淀或结晶(随后过滤)。
如必要，可以通过本领域技术人员熟知的方法纯化该化合物，所述方法如重结晶、蒸馏、硅胶柱色谱或高效液相色谱(HPLC)。
以下实施例阐明本发明，但不以任何形式限制其范围。
具体实施方式
实施例
在以下实施例中使用以下缩写。
a.a.:氨基酸
AdoMet:S-腺苷-L-甲硫氨酸
BSA:N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺
DCM:二氯甲烷
DiPEA:N，N-二异丙基乙胺
DMAP:4-二甲氨基吡啶
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
EDTA:乙二胺四乙酸
ESI:电喷雾电离
HEPES:4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC:高效液相色谱
HRMS:高分辨质谱
NMR:核磁共振波谱
Nos:2-硝基苯磺酰基
PBS:磷酸盐缓冲盐水
PBST:磷酸盐缓冲盐水+吐温-20
RT:室温
SAH:S-腺苷-L-同型半胱氨酸
SAM:S-腺苷-L-甲硫氨酸
TEA:三乙胺
TFA:三氟乙酸
TLC:薄层色谱法
Tris:三(羟甲基)氨基甲烷
I.根据本发明的化合物的合成
实施例1：化合物F
a)i)SOCl2,110℃,1h.ii)苯丙胺,DMF,K2CO3,RT,2h,85％.
4-(3-苯丙胺基)-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉(17)
将16(440mg；2.01mmol)的氯化亚砜(10mL)溶液和催化量的DMF煮沸30min。去除溶剂，并将粗产物溶解于苯丙胺(570μL；4.0mmol)的DMF溶液中，将混合物在室温搅拌2h。使用乙酸乙酯稀释混合物，使用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。去除溶剂，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的环己烷中的乙酸乙酯(0→100％乙酸乙酯)纯化残余物，以获得淡棕色固体17(607mg；1.70mmol；产率85％)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H,Ha1),7.35-7.13(m,7H,Ha7,Ha15,Ha13和Ha14),6.99(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H,Ha5),5.53(brs,1H,HNH),4.22(t,J＝6.0Hz,2H,Hb1),3.76(t,J＝6.0Hz,2H,Hb3),3.70(q,J＝7.2Hz,2H,Ha9),2.79(t,J＝7.2Hz,2H,Ha11),2.28(五重峰,J＝6.1Hz,2H,Ha10),2.07(五重峰,J＝7.0Hz,2H,Hb2).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162,0(Ca6),159.1(Ca2),156.1(Ca1),151.7(Ca8),141.7(Ca12),128.8(Ca13),128.6(Ca14),126.3(Ca15),122.0(Ca4),117.8(Ca5),109.3(Ca3),108.1(Ca7),64.7(Cb1),41.4(Cb3),41.3(Ca9),33.8(Ca11),32.1(Cb2),30.8(Ca10).
HRMS-ESI(m/z)C20H23N3ClO[M+H]+计算值：356.1524；实测值：356.1527.
a)邻苯二甲酰亚胺钾盐,DMF,90℃,3h,98％.b)i)CH3NHNH2,乙醇,RT,18h,82％.ii)NosCl,TEA,DMF,RT,6h,96％.
7-((3-邻苯二甲酰亚胺基)丙氧基)-4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉(22)
向17(50mg；141μmol)的DMF(1mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，并在90℃将混合物加热6h。使用乙酸乙酯稀释混合物，使用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。去除溶剂，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的环己烷中的乙酸乙酯(0→100％乙酸乙酯)纯化残余物，以获得淡黄色固体22(63mg；138μmol；产率98％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.58(s,1H,Ha1),7.86(m,2H,H邻苯二甲酰亚胺基),7.74(m,4H,H邻苯二甲酰亚胺基),7.35-7.25(m,6H,Ha4和Ha13和Ha14和Ha15),7.10(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),6.92(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),5.47(brt,J＝5.1Hz,1H,HNH),4.15(t,J＝6.3Hz,2H,Hb1),3.96(t,J＝7.0Hz,2H,Hb3),3.72(q,J＝6.7Hz,2H,Ha9),2.82(q,J＝7.3Hz,2H,Ha11),2.26(五重峰,J＝6.3Hz,2H,Hb2),2.10(五重峰,H＝7.3Hz,2H,Ha10).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ168.3(C邻苯二甲酰亚胺基),162.0(Ca6),159.0(Ca2),157.8(Ca1),151.3(Ca8),141.5(Ca12),134.0(C邻苯二甲酰亚胺基),132.1(C邻苯二甲酰亚胺基),128.7(Ca13),128.4(Ca14),126.1(Ca15),123.3(C邻苯二甲酰亚胺基),121.8(Ca4),117.9(Ca5),109.0(Ca3),107.6(Ca7),65.7(Cb1),41.1(Ca9),35.3(Cb3),33.7(Ca11),30.7(Ca10),28.0(Cb2).
HRMS-ESI(m/z)C28H27N4O3[M+H]+计算值:467.2078；实测值:467.2078.
7-((2-硝基苯磺酰胺基)丙氧基)-4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉(23)
向22(60mg；129μmol)的乙醇(2mL)溶液中加入N-甲基肼(200μL)。在室温搅拌12h后，去除溶剂，并将残余物与甲苯共蒸发直至彻底去除N-甲基肼。向粗产物中加入2-硝基苯磺酰氯(71mg；322mmol)和TEA(54μL；387μmol)的溶液。将混合物在室温搅拌3h，然后用乙酸乙酯稀释。使用饱和Na2CO3、盐水洗涤有机相，并用硫酸镁干燥。去除溶剂，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的甲醇(0→10％MeOH)纯化残余物，以获得淡黄色固体23(61mg；117μmol；产率91％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.59(s,1H,Ha1),8.15(m,1H,HNos),7.83(m,1H,HNos),7.69(m,2H,HNos),7.37-7.30(m,3H,Ha4和Ha13),7.22-7.15(m,3H,Ha14和Ha15),7.10-7.05(m,2H,Ha7和Ha5),5.84(brt,J＝5.3Hz,1H,HNH),5.51(brt,J＝5.4Hz,1H,HNH),4.13(t,J＝3.4Hz,2H,Hb1),3.73(q,J＝6.3Hz,2H,Ha9),3.42(q,J＝6.5Hz,Hb3),2.82(q,J＝6.8Hz,2H,Ha11),2.17-2.07(m,4H,Ha10和Hb2).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ161.5(Ca6),159.0(Ca2),155.9(Ca1),151.3(Ca8),148.0(CNos),141.5(Ca12),133.6(CNos),133.5(CNos),132.8(CNos),130.9(CNos),128.7(Ca13),128.4(Ca14),126.2(Ca15),125.4(CNos),122.0(Ca4),117.9(Ca5),109.2(Ca3),107.6(Ca7),66.1(Cb1),41.8(Cb3),41.2(Ca9),33.7(Ca11),30.7(Ca10),28.9(Cb2).
HRMS-ESI(m/z)C29H37N8O4[M+H]+计算值:522.1806；实测值:522.1801.
a)乙醇胺,125℃,4h,定量收率.b)SOCl2,DMFcat.,闪急沸腾(flashboiling),定量收率.c)i)23,K2CO3,KI,DMF,90℃,12h,74％.ii)PhSH,K2CO3,DMF,RT,24h,91％.
4-((2-羟基乙基)氨基)喹啉(25)
将4-氯喹啉(360mg；2.21mmol)在乙醇胺(1.5mL；22mmol)中的混合物在110℃搅拌3h。去除溶剂，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的甲醇(0→10％MeOH)纯化残余物，以获得白色粉末25(414mg；2.20mmol；定量收率)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.4Hz,1H,Hc5),8.19(dd,J＝0.9,8.3Hz,1H,Hc8),7.77(dd,J＝0.9,8.3Hz,1H,Hc11),7.59(ddd,J＝1.3,6.7,8.3Hz,1H,Hc10),7.40(ddd,J＝1.3,6.7,8.3Hz,1H,Hc9),7.07(brt,J＝5.2Hz,1H,HOH),6.46(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),4.83(brt,J＝5.5Hz,1H,HNHc),3.66(q,J＝6.0Hz,2H,Hc1),3.35(q,J＝5.4Hz,2H,Hc2).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ151.1(Cc5),150.5(Cc3),148.8(Cc6),129.5(Cc8),129.1(Cc10),124.2(Cc9),122.1(Cc11),119.3(Cc7),98.6(Cc4),59.3(Cc1),45.5(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C11H13N2O[M+H]+计算值:189.1022；实测值:189.1031.
4-((2-氯乙基)氨基)喹啉盐酸盐(26)
将25(360mg；1.92mmol)溶解于二氯亚砜(3ml)中。将混合物闪急沸腾，并去除溶剂。加入甲苯以通过共蒸发去除残余的二氯亚砜。在二氯甲烷中研磨残余物，将固体过滤以获得白色固体26(360mg；1.75mmol；91％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H,Hc5),8.00(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H,Hc8),7.79(d,J＝8.3Hz,1H,Hc11),7.65(ddd,J＝1.3,7.9,8.3Hz,1H,Hc10),7.45(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H,Hc9),6.43(d,J＝5.3Hz,1H,Hc4),5.51(brs,1H,HNHc),3.84(t,J＝5.8Hz,2H,Hc1),3.70(q,J＝5.8Hz,2H,Hc1).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ151.0(Cc5),148.9(Cc3),148.5(Cc6),130.0(Cc8),129.2(Cc10),125.0(Cc9),119.3(Cc11),118.9(Cc7),99.0(Cc4),44.4(Cc2),42.6(Cc1).
HRMS-ESI(m/z)C11H13N2Cl[M+H]+计算值:207.0684；实测值:207.0678.
7-(3-((2-(喹啉-4-基氨基)乙基)氨基)丙氧基)-4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉(化合物F)
向23(50mg；96μmol)、K2CO3(22mg；0.160mmol)和催化量的KI的DMF(1mL)溶液中加入26(40mg；288μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后加入苯硫酚(24μL；240mmol)。将混合物搅拌一天，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.2％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物F(32mg；0.64mmol,67％)。
1HNMR(DMSO+MeOD)δ8.39(m,2H,Ha1和Hc5),8.19-8.07(m,3H,Hc8,HNH和Ha4),7.76(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H,Hc11),7.58(ddd,J＝1.3,6.7,8.2Hz,1H,Hc10),7.39(ddd,J＝1.3,6.7,8.2Hz,1H,Hc9),7.43-7.20(m,4H,Ha13和Ha14),7.17(brt,J＝7.1Hz,Ha15),7.12-7.04(m,3H,Ha7,HNH和Ha5),6.47(d,J＝5.7Hz,1H,Hc4),4.17(t,J＝6.2Hz,2H,Hb1),3.52(q,J＝6.9Hz,2H,Ha9),3.35(m,2H,Hc2),2.84(t,J＝6.6Hz,2H,Hc1),2.73(t,J＝6.5Hz,2H,Hb3),2.67(t,J＝7.4Hz,2H,Ha11),2.00-1.83(m,4H,Ha10和Hb2).
13CNMR(DMSO+MeOD)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.1(Cc5),150.4(Cc3),148.7(Cc6),142.2(Ca12),129.5(Cc11),129.1(Cc10),128.8(Ca13),128.7(Ca14),126.2(Ca15),124.7(Ca4),124.2(Cc9),122.0(Cc8),119.3(Cc7),117.1(Ca5),109.5(Ca3),107.8(Ca7),98.6(Cc4),66.9(Cb1),48(Cc1),46(Cb3),43(Cc2),40.6(Ca9),33.1(Ca11),30.8(Ca10),29.8(Cb2).
HRMS-ESI(m/z)C31H35N6O[M+H]+计算值:507.2667；实测值:507.2666.
实施例2：化合物A、B、C、D、E、T和U
a)3-Boc氨基丙胺或4-Boc氨基丁胺,DMF,125℃,4h,对于n＝1为78％且对于n＝2为73％.b)TFA,对于n＝1为91％且对于n＝2为84％.c)NosCl,TEA,DMAPcat.,DMF,RT,6h,对于n＝1为66％且对于n＝2为71％.d)i)17,K2CO3,KIcat.,DMF,RT,80℃,6h,对于n＝1为71％且对于n＝2为75％.ii)PhSH,K2CO3,MeCN,RT,24h,对于n＝1为85％且对于n＝2为75％.e)TFA,水,RT,1h.或者e)i)4-溴丁酸甲酯,TEA,DMF,90℃,12h,对于n＝1为44％且对于n＝2为45％.f)0.5NNaOH,二氧六环,18h,对于n＝1为78％且对于n＝2为79％.
4-((2-Boc氨基丙基)氨基)喹啉(27)
4-((2-Boc氨基丁基)氨基)喹啉(28)
将N-boc氨基丙胺(2.06g,11.84mmol)或N-boc氨基丁胺(2.25g,12mmol)、4-氯喹啉(1.525g,9.32mmol)和DiPEA(1.8mL,10.3mmol)在12mL正戊醇中的溶液搅拌回流6h。去除溶剂，并在DCM中稀释残余物。用2MNaOH(2×)洗涤有机层，并用DCM(3×)萃取水相。收集有机层并合并，用Na2SO4干燥，去除溶剂。通过在甲苯中重结晶纯化残余物。获得棕色固体27(2.02g,6.69mmol；72％)以及淡棕色固体28(2.35g；7.44mmol；62％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.37(d,J＝5.5Hz,1H,Hc6),8.19(d,J＝8.6Hz,1H,Hc8),7.77(d,J＝8.39Hz,1H,Hc11),7.60(dd,J＝1.2,6.9Hz,1H,Hc10),7.56(dd,J＝1.2,6.9Hz,1H,Hc9),7.17(t,J＝4.9Hz,1H,HNHBoc),6.98(t,J＝5.4Hz,1H,HNH),6.43(d,J＝5.4Hz,1H,Hc5),3.31(q,J＝6.3Hz,2H,Hc3),3.09(q,J＝6.3Hz,2H,Hc1),1.81(五重峰,J＝7.1Hz,2H,Hc2),1.38(s,9H,HBoc).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.1(CBoc),151.1(Cc6),150.2(Cc4),148.7(Cc12),129.5(Cc10),129.1(Cc11),124.2(CC9),122.0(Cc8),119.2(Cc7),98.5(Cc5),78.0(CcBoc),40.4(Cc3),38.2(Cc1),28.7(CcBoc),28.6(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C17H23N3O2[M+H]+计算值:302.1863；实测值:302.1865.
1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝5.4Hz,1H,Hc13),8.22(d,J＝8.3,1H,Hc8),7.77(d,J＝8.3Hz,1H,Hc11),7.59(m,1H,Hc10),7.40(ddd,J＝1.1,6.9,8.9Hz,1H,Hc9),7.15(brt,J＝5.2Hz,1H,HNH),6.86(brt,J＝5.6Hz,1H,HNH),6.43(d,J＝5.6Hz,1H,Hc6),3.27(q,J＝5.6Hz,2H,Hc4),2.98(q,J＝6.3Hz,2H,Hc1),1.64(五重峰,J＝7.0Hz,2H,Hc3),1.51(五重峰,J＝7.0Hz,2H,Hc2),1.37(s,9H,HBoc).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.1(CBoc),151.1(Cc6),150.2(Cc4),148.7(Cc12),129.5(Cc10),129.1(Cc11),124.2(CC9),122.0(Cc8),119.2(Cc7),98.5(Cc5),78.0(CcBoc),40.4(Cc3),38.2(Cc1),28.7(CcBoc),28.6(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C18H26N3O2[M+H]+计算值:316.2020；实测值:316.2018.
4-((2-氨基乙基)氨基)喹啉(29)
4-((2-氨基丁基)氨基)喹啉(30)
将27(1g；3.32mmol)或28(1.1g；3.48mmol)在10mL三氟乙酸中的溶液在室温搅拌1小时。在甲苯中稀释反应混合物，并去除溶剂。在水中稀释残余物，用30％NaOH碱化至pH＝14，并用DCM萃取。将有机相干燥并去除溶剂。
获得黄色油状物29(638mg；3.17mmol；96％)以及黄色油状物30(710mg；3.30mmol；95％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.38(d,J＝4.9Hz,1H,Hc6),8.17(d,J＝8.7Hz,1H,Hc8),7.76(d,J＝8.3Hz,1H,Hc11),7.60(m,1H,Hc10),7.40(m,1H,Hc9),7.25(brs,1H,HNH),6.71(brs,2H,HNH2),6.44(d,J＝5.9Hz,1H,Hc5),3.32(m,2H,Hc3),2.71(m,2H,Hc1),1.76(m,2H,Hc2).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ151.7(Cc6),150.9(Cc4),149.2(Cc12),130.0(Cc10),129.6(Cc11),124.7(CC9),122.6(Cc8),119.8(Cc7),99.0(Cc5),41.6(Cc3),39.0(Cc1),29.4(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C12H16N3[M+H]+计算值:202.1339；实测值:202.1343.
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.37(d,J＝5.2Hz,1H,Hc13),8.22(d,J＝8.2Hz,1H,Hc8),7.76(d,J＝8.4Hz,1H,Hc11),7.59(m,1H,Hc10),7.40(m,1H,Hc9),7.25(brt,J＝5.2Hz,1H,HNH),6.44(d,J＝5.4Hz,1H,Hc6),3.34(m,2H,Hc4),3.18(m,2H,Hc1),1.72(m,2H,Hc3),1.64(m,2H,Hc2).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ151.2(Cc13),150.4(Cc5),148.8(Cc12),129.4(Cc10),129.1(Cc11),124.1(CC9),122.1(Cc8),119.3(Cc7),98.6(Cc6),50.7(Cc4),42.7(Cc1),28.5(Cc3),26.4(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C13H18N3[M+H]+计算值:216.1495；实测值:216.1493.
4-((2-(2-硝基苯磺酰胺基)丙基)氨基)喹啉(31)
4-((2-(2-硝基苯磺酰胺基)丁基)氨基)喹啉(32)
向29(170mg；0.85mmol)或30(182mg；0.85mmol)、三乙胺(378μL；2.72mmol)和催化量的DMAP在4mLDMF中的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(2-nosylchloride)(207mg；0.94mmol)。将反应在室温搅拌过夜。去除溶剂。
将含有31的粗产物的残余物悬浮于DCM中，加入一份甲醇直至悬浮液被稀释。室温30min后，31结晶，将其过滤并用DCM洗涤以获得黄色粉末(225mg；0.58mmol；68％)。
通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷/甲醇(0至10％)纯化含有32的粗产物的残余物，以获得黄色油状物32(108mg；0.27mmol；32％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.49(d,J＝5.4Hz,1H,Hc6),8.08(dd,J＝1.7,7.7Hz,1H,HNos),7.97(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H,Hc8),7.83-7.78(m,2H,Hc11和HNos),7.69-7.59(m,3H,Hc10和HNos),7.45(ddd,J＝1.4,7.0Hz,1H,Hc9),6.37(d,J＝5.4Hz,1H,Hc5),5.64(brs,1H,HNH),3.29(brt,J＝6.1Hz,2H,Hc3),3.09(q,J＝6.1Hz,2H,Hc1),1.99(五重峰,J＝6.2Hz,2H,Hc2).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ150.6(Cc6),149.5(Cc4),148.1(Cc12),148.0(CNos),133.7(CNos),133.3(CNos),132.8(CNos),130.9(CNos),129.5(Cc10),129.3(Cc11),125.4(CNos),124.9(CC9),119.5(Cc8),118.8(Cc7),98.5(Cc5),78.0(CcBoc),40.9(Cc3),39.4(Cc1),28.1(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C18H19N4O4S[M+H]+计算值:387.1122；实测值:387.1130.
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.52(d,J＝5.4Hz,1H,Hc13),8.08(m,1H,HNos),7.99(dd,J＝1.0,8.7Hz,1H,Hc8),7.80-7.75(m,2H,Hc11和HNos),7.69-7.61(m,3H,Hc10和HNos),7.45(ddd,J＝1.4,7.1Hz,1H,Hc9),6.37(d,J＝5.5Hz,1H,Hc6),5.26(brs,1H,HNH),3.34(m,2H,Hc4),3.21(t,J＝6.7Hz2H,Hc1),1.83(m,2H,Hc2),1.73(m,2H,Hc3).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ150.6(Cc13),149.7(Cc5),148.0(CNos),147.9(Cc12),133.6(CNos),133.5(CNos),132.8(CNos),130.9(CNos),129.5(Cc10),129.3(Cc11),125.3(CNos),124.8(CC9),119.5(Cc8),118.6(Cc7),98.6(Cc6),43.4(Cc4),42.6(Cc1),27.3(Cc3),25.7(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C19H21N4O4S[M+H]+计算值:401.1284；实测值:401.1280.
7-(3-((2-(喹啉-4-基氨基)丙基)氨基)丙氧基)-4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉(化合物A)
7-(3-((2-(喹啉-4-基氨基)丁基)氨基)丙氧基)-4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉(化合物B)
向17(30mg；85μmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(35mg；253μmol)、催化量的KI和31或32(128μmol)。将混合物在90℃加热6h，然后加入苯硫酚(32μL；320mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和Na2CO3溶液和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.2％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物A(26mg；51μmol；60％)或白色粉末化合物B(25mg；0.48mmol；56％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.58(s,1H,Ha1),8.48(d,J＝5.5Hz,1H,Hc6),7.96(d,J＝8.4,1H,Hc8),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,Ha4),7.64(brs,1H,HNH),7.58(ddd,J＝1.3,6.8,8.2Hz,1H,Hc10),7.43-7.20(m,8H,Hc9,Ha15,Ha5,Hc11,Ha13和Ha14),7.14(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),6.34(d,J＝5.7Hz,1H,Hc5),5.72(brt,J＝5.2Hz,1H,HNH),4.19(t,J＝6.0Hz,2H,Hb1),3.71(q,J＝7.0Hz,2H,Ha9),3.45(t,J＝6.0Hz,2H,Hc3),3.00-2.92(m,4H,Hc1和Hb3),2.80(t,J＝7.4Hz,2H,Ha11),2.21-2.00(m,4H,Ha10和Hb2),1.98(五重峰,J＝6.0Hz,2H,Hc2).
13CNMR(CDCl3)δ161.8(Ca6),159.0(Ca2),156.0(Ca1),151.4(Ca8),151.1(Cc4),149.8(Cc6),146.9(Cc12),141.5(Ca12),135.0(Cc11),129.4(Cc10),128.6(Ca13),128.4(Ca14),126.1(Ca15),124.6(Ca4),122.1(Cc9),120.4(Cc8),118.8(Cc7),117.5(Ca5),109.2(Ca3),107.8(Ca7),97.9(Cc5),66.6(Cb1),49.2(Cc1),47.3(Cb3),43.6(Cc3),41.1(Ca9),33.6(Ca11),30.6(Ca10),29.3(Cb2)27.4(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C32H37N6O[M+H]+计算值:521.3023；实测值:521.3022.
1HNMR(CDCl3)δ8.54(s,1H,Ha1),8.46(d,J＝5.7Hz,1H,Hc13),7.94(d,J＝8.3,1H,Hc8),7.81(d,J＝8.3Hz,1H,Ha4),7.58(ddd,J＝1.1,6.9,8.3Hz,1H,Hc10),7.37(ddd,J＝1.1,6.9,8.3Hz,1H,Hc9),7.33-7.17(m,6H,Ha15,Hc11,Ha13和Ha14),7.10(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),6.90(dd,J＝2.3,9.1Hz,1H,Ha5),6.35(d,J＝5.6Hz,1H,Hc6),6.00(brs,1H,HNH),5.67(brt,J＝4.9Hz,2H,HNH),4.14(t,J＝6.0Hz,2H,Hb1),3.67(q,J＝6.5Hz,2H,Ha9),3.31(t,J＝6.3Hz,2H,Hc4),2.87(t,J＝6.4Hz,Ha11),2.80-2.72(m,4H,Hc1和Hb3),2.11-2.01(m,4H,Ha10和Hb2),1.85(五重峰,J＝7.2Hz,2H,Hc2orHc3),1.71(五重峰,J＝7.2Hz,2H,Hc2orHc3).
13CNMR(CDCl3)δ162.0(Ca6),159.0(Ca2),155.9(Ca1),151.4(Ca8),150.4(Cc5),150.1(Cc13),147.3(Cc12),141.5(Ca12),134.9(Cc11),129.3(Cc10),128.6(Ca13),128.4(Ca14),126.1(Ca15),124.7(Ca4),122.1(Cc9),119.9(Cc8),118.6(Cc7),117.6(Ca5),109.1(Ca3),107.7(Ca7),98.5(Cc6),66.5(Cb1),49.1(Cc1),46.8(Cb3),43.1(Cc4),41.1(Ca9),33.6(Ca11),30.7(Ca10),29.1(Cb2),27.4(Cc2),26.3(Cc3).
HRMS-ESI(m/z)C33H38N6O[M+H]+计算值:535.3180；实测值:535.3172.
4-((3-((4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(3-(喹啉-4-基氨基)丙基)氨基)丁酸甲酯(化合物U)
4-((3-((4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(4-(喹啉-4-基氨基)丁基)氨基)丁酸甲酯(化合物C)
向化合物A(30mg；59μmol)或化合物B(26mg；49μmol)的溶液中加入K2CO3(25mg；181μmol)、4-溴丁酸甲酯(10μL；87μmol)和催化量的KI。将混合物在90℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相。将有机相用Na2SO4干燥，并去除溶剂。通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的甲醇(0→10％MeOH)纯化残余物。
获得白色无定形固体化合物U(化合物D的甲酯)(16mg；26μmol；44％)以及白色无定形固体化合物C(化合物T的甲酯)(14mg；26μmol；45％)。
1HNMR(CDCl3)δ8.52(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝6.0Hz,1H,Hc6),7.96(d,J＝8.4,1H,Hc8),7.79(d,J＝8.4Hz,1H,Ha4),7.56(ddd,J＝1.0,6.0,8.4Hz,1H,Hc10),7.43-7.20(m,8H,Hc9,Ha15,HNH,Hc11,Ha13和Ha14),7.10-7.02(m,2H,Ha7和HNH),7.14(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H,Ha5),6.31(d,J＝5.7Hz,1H,Hc5),5.92(m,1H,HNH),4.06(t,J＝6.0Hz,2H,Hb1),3.67(q,J＝6.3Hz,2H,Ha9),3.62(s,3H,HMe),3.37(q,J＝6.0Hz,2H,Hc3),2.76(t,J＝7.4Hz,2H,Hb3),2.71(t,J＝7.2Hz,2H,Hb4),2.65(t,J＝6.0Hz,2H,Hc1),2.55(t,J＝7.2Hz,2H,Hb6),2.35(t,J＝7.4Hz,2H,Ha11),2.06(五重峰,J＝7.4Hz,2H,Ha10),2.01-1.80(m,6H,Hb5,Hb2和Hc2).
13CNMR(CDCl3)δ173.9(Cb7),161.9(Ca6),159.1(Ca2),155.9(Ca1),151.3(Ca8),151.2(Cc4),148.7(Cc6),145.9(Cc12),141.6(Ca12),129.8(Cc11),128.6(Ca13),128.4(Ca14),127.7(Cc10),126.0(Ca15),124.9(Ca4),122.4(Cc9),120.2(Cc8),118.4(Cc7),117.2(Ca5),109.1(Ca3),107.8(Ca7),98.0(Cc5),66.0(Cb1),53.5(Cc1),52.8(Cb3),51.6(CMe),50.5(Cb4),43.0(Cc3),41.1(Ca9),33.6(Ca11),31.7(Cb6),30.7(Ca10),26.5(Cb2)25.4(Cc2),22.0(Cb5).
HRMS-ESI(m/z)C37H45N6O3[M+H]+计算值:621.3548；实测值:621.3560.
1HNMR(CDCl3)δ8.50(s,1H,Ha1),8.47(d,J＝5.4Hz,1H,Hc13),7.94(d,J＝7.4,1H,Hc8),7.69(d,J＝8.3Hz,1H,Ha4),7.56(t,J＝7.4Hz,1H,Hc10),7.34(t,J＝7.4Hz,1H,Hc9),7.30-7.22(m,3H,Ha13和Hc11)7.21-7.12(m,3H,Ha15和Ha14),7.11(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),6.90(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H,Ha5),6.31(d,J＝5.3Hz,1H,Hc6),5.65(m,1H,HNH),5.30(m,1H,HNH),4.10(t,J＝6.1Hz,2H,Hb1),3.67-3.60(m,5H,Ha9和HMe),3.19(q,J＝7.0Hz,2H,Hc4),2.75(t,J＝7.4Hz,2H,Hc1),2.59(t,J＝6.6Hz,2H,Hb6),2.55(m,4H,Hb4和Hb3),2.32(t,J＝7.4Hz,2H,Ha11),2.03(五重峰,J＝7.4Hz,2H,Ha10),1.91(五重峰,J＝6.3Hz,2H,Hb5),1.80-1.68(m,4H,Hb2和Hc2),1.56(五重峰,J＝7.3Hz,2H,Hc3).
13CNMR(CDCl3)δ174.1(Cb7),162.2(Ca6),159.0(Ca2),155.9(Ca1),151.4(Cc5),150.5(Cc13),149.7(Ca8),147.9(Cc12),141.6(Ca12),129.3(Cc11),129.1(Cc10),128.6(Ca13),128.4(Ca14),126.0(Ca15),124.5(Ca4),122.1(Cc9),119.6(Cc8),118.6(Cc7),117.6(Ca5),109.0(Ca3),107.6(Ca7),98.5(Cc6),65.9(Cb1),53.5(Cc1),53.1(Cb3),51.5(CMe),49.9(Cb4),43.2(Cc4),41.1(Ca9),33.6(Ca11),31.7(Cb6),30.7(Ca10),26.8(Cc3),26.6(Cb2),25.2(Cc2),22.4(Cb5).
HRMS-ESI(m/z)C38H47N6O3[M+H]+计算值:635.3704；实测值:635.3709.
N-(3-((4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)-N-(3-(喹啉-4-基氨基)丙基)甲酰胺(化合物E)
化合物E是从化合物U的合成中分离的副产物，作为白色无定形固体而获得(8mg；15μmol；25％)。
1HNMR(DMSO)δ8.42-8.35(m,2H,Ha1和Hc6),8.24-8.10(m,3H,Hc8,Ha4和HNH),8.08(d,J＝8.9Hz,1H,Hb4),7.78(d,J＝8.5Hz,Hc11),7.63-7.58(m,1H,Hc10),7.44-7.39(m,1H,Hc9),7.32-7.22(m,4H,Ha13和Ha14),7.21-7.11(m,2H,Ha15和HNH),7.10-7.02(m,2H,Ha5和Ha7),6.45(t,J＝5.0Hz,1H,Hc5),4.09(m,2H,Hb1),3.57-3.31(m,6H,Hc3,Hc1和Hb3),3.30-3.22(m,1H,Ha9a),2.71(t,J＝7.4Hz,2H,Ha11),2.05-1.87(m,6H,Hc2,Ha10和Hb2).
13CNMR(DMSO)δ163.5-163.4(Cb4),161.9-161.8(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc6),150.3-150.2(Cc4),148.8-148.7(Cc12),142.2(Ca12),129.5-129.4(Cc11),129.1(Cc10),128.8(Ca13),128.7(Ca14),126.2(Ca15),124.8-124-7(Ca4),124.2-124.2(Cc9),122.2-122.0(Cc8),119.3(Cc7),117.2-117.1(Ca5),109.7-109.6(Ca3),107.9-107.8(Ca7),98.7-98.6(Cc5),66.1-65.4(Cb1),46.1(Cc1),45.9(Cb3),40.5(Cc3),39.1(Ca9),33.1(Ca11),30.8(Ca10),27.9-27.3(Cb2),27.1-26.3(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C33H37N6O2[M+H]+计算值:549.2973；实测值:549.2972.
4-((3-((4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(3-(喹啉-4-基氨基)丙基)氨基)丁酸(化合物D)
4-((3-((4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)(4-(喹啉-4-基氨基)丁基)氨基)丁酸(化合物T)
向化合物U(16mg；26μmol)或化合物C(14mg；22μmol)的二氧六环(0.5mL)溶液中加入0.5NNaOH溶液(0.5mL)。将混合物在室温搅拌6h，然后使用0.5NHCl溶液(0.5mL)中和。去除溶剂，并在甲醇中研磨残余物。将混合物过滤，并通过反相HPLC使用线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化滤液。
获得浅黄色粘稠油状物化合物D(12mg；20μmol；78％)以及浅黄色粘稠油状物化合物T(11mg；17μmol；79％)。
1HNMR(DMSO+MeOD)δ8.38(s,1H,Ha1),8.33(d,J＝5.3Hz,1H,Hc6),8.1(d,J＝7.7Hz,1H,Hc8),8.13(d,J＝8.9Hz,1H,Ha4),8.09(t,J＝5.3Hz,1H,HNH),7.76(dd,J＝0.8,8.3Hz,1H,Hc11),7.58(ddd,J＝1.0,6.0,8.4Hz,1H,Hc10),7.39(ddd,J＝1.0,6.0,8.4Hz,1H,Hc9),7.32-7.21(m,4H,Ha13和Ha14),7.22-7.12(m,2H,Ha15,HNH),7.10-7.02(m,2H,Ha7和Ha5),6.37(d,J＝5.7Hz,1H,Hc5),4.12(t,J＝6.1Hz,2H,Hb1),3.53(q,J＝6.3Hz,2H,Ha9),3.27(q,J＝5.6Hz,2H,Hc3),2.67(t,J＝7.5Hz,2H,Hc1),2.60(t,J＝6.7Hz,2H,Hb4),2.56(t,J＝6.7Hz,2H,Hb3),2.46(t,J＝6.7Hz,2H,Hb6),2.22(t,J＝7.1Hz,2H,Ha11),1.99-1.86(m,4H,Hb2和Ha10),1.81(五重峰,J＝7.4Hz,2H,Hb5),1.65(五重峰,J＝7.4Hz,2H,Hc2).
13CNMR(DMSO+MeOD)δ175.1(Cb7),162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca8),151.0(Cc6),150.4(Cc4),148.6(Cc12),142.2(Ca12),129.3(Cc11),129.1(Cc10),128.8(Ca13),128.7(Ca14),126.1(Ca15),124.7(Ca4),124.2(Cc8),122.1(Cc9),119.3(Cc7),117.1(Ca5),109.5(Ca3),107.8(Ca7),98.5(Cc5),66.4(Cb1),53.4(Cc1),51.8(Cb3),50.2(Cb4),41.2(Ca9),40.6(Cc3),33.1(Ca11),32.6(Cb6),30.8(Ca10),26.7(Cb2),25.8(Cc2),22.6(Cb5).
HRMS-ESI(m/z)C36H43N6O3[M+H]+计算值:607.3391；实测值Found:607.3391.
1HNMR(DMSO+MeOD)δ8.37(s,1H,Ha1),8.33(d,J＝5.5Hz,1H,Hc13),8.19(d,J＝7.9Hz,1H,Hc8),8.13(d,J＝8.9Hz,1H,Ha4),8.09(t,J＝5.3Hz,1H,HNH),7.75(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H,Hc11),7.57(ddd,J＝1.2,6.7,8.2Hz,1H,Hc10),7.38(ddd,J＝1.2,6.7,8.2Hz,1H,Hc9),7.29-7.20(m,4H,Ha13和Ha14),7.19-7.11(m,2H,Ha15,HNH),7.09(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),7.03(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),6.35(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),4.11(t,J＝6.1Hz,2H,Hb1),3.52(q,J＝7.0Hz,2H,Ha9),3.19(m,2H,Hc4),2.67(t,J＝7.5Hz,2H,Hc1),2.56(t,J＝6.7Hz,2H,Hb6),2.48-2.39(m,4H,Hb4和Hb3),2.22(t,J＝7.1Hz,2H,Ha11),1.91(五重峰,J＝7.4Hz,2H,Ha10),1.86(五重峰,J＝6.3Hz,2H,Hb5),1.71-1.58(m,4H,Hb2和Hc2),1.51(五重峰,J＝7.6Hz,2H,Hc3).
13CNMR(DMSO+MeOD)δ175.2(Cb7),162.0(Ca6),159.5(Ca2),156.0(Ca1),151.7(Cc5),151.0(Cc13),150.4(Ca8),148.6(Cc12),142.2(Ca12),129.3(Cc11),129.1(Cc10),128.8(Ca13),128.7(Ca14),126.1(Ca15),124.7(Ca4),124.1(Cc8),122.2(Cc9),119.2(Cc7),117.2(Ca5),109.5(Ca3),107.8(Ca7),98.5(Cc6),65.4(Cb1),53.6(Cc1),53.4(Cb3),50.1(CMe),46.0(Cb4),42.8(Cc4),40.5(Ca9),33.2(Ca11),32.7(Cb6),30.8(Ca10),26.7(Cc3),26.1(Cb2),24.7(Cc2),22.6(Cb5).
HRMS-ESI(m/z)C37H45N6O3[M+H]+计算值:621.3548；实测值:621.3545.
实施例3：化合物G
a)N-Boc-哌啶-4-甲醇,NaH,DMF,110℃,3h,67％.b)POCl3,三唑,TEA,MeCN,RT,18h.c)3-苯丙胺,TEA,DMF,RT,2h,两步80％.d)TFA,RT,1h,96％.e)26,K2CO3,KI,DMF,65℃,12h,62％.
7-O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉酮(43)
在0℃氩气下，向(N-Boc)哌啶-4-基甲醇(1.12g；5.2mmol)在DMF(2mL)的混合物中加入氢化钠(125mg,5.2mmol)。将混合物在0℃搅拌15min，然后分批加入42(162mg；1mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌10min，在60℃搅拌15min，最后在110℃搅拌2h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并去除溶剂。通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的环己烷中的乙酸乙酯(0→100％AcOEt)纯化粗产物，以获得白色粉末43(241mg；0.67μmol；67％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ11.50(s,1H,HNH),8.19(d,1H,J＝8.9,Ha4),8.7(s,1H,Ha1),7.12-7.07(m,2H,Ha7和Ha5),4.18(sb,2H,Hb4),3.94(d,J＝6.8,2H,Hb1),2.76(m,2H,Hb4),2.03(m,1H,Hb2),1.84(m,2H,Hb3),1.47(s,9H,HBoc),1.38-1.11(m,2H,Hb3).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ164.6(Ca6),162.3(Ca2),155.2(CBoc),151.5(Ca8),144.3(Ca1),128.3(Ca4),118.0(Ca5),116.3(Ca3),109.4(Ca7),79.9(CBoc),73.0(Cb1),47.0(Cb4),36.3(Cb2),29.1(Cb3),28.8(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)C19H26N3O4[M+H]+计算值:360.1918；实测值:360.1911.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(44)
在0℃，向三唑(280mg；4mmol)和POCl3(120μl；1.32mmol)在3mL乙腈中的溶液中滴加TEA(560μL)。将反应混合物在0℃搅拌40min，然后在室温搅拌30min。加入43(215mg；0.6mmol)，并将混合物在室温剧烈搅拌过夜。通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的TLC跟踪反应。将混合物回流1h以达到反应完全。在起始材料完全消耗之后，去除溶剂，用乙酸乙酯吸收残余物，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。去除溶剂，并将残余物溶解于DMF(2mL)中。加入苯丙胺(130μL；1.0mmol)和TEA(167μL；1.2mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。用乙酸乙酯稀释混合物，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的环己烷中的乙酸乙酯(0→100％AcOEt)纯化残余物，以获得白色粉末44(232mg；0.49mmol；81％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.57(s,1H,Ha1),7.33-7.28(m,3H,Ha4和Ha13),7.25-7.20(m,3H,Ha15和Ha14),7.12(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),7.00(dd,J＝2.6,9.5Hz,1H,Ha5),5.44(brt,J＝5.2,1H,HNH),4.17(brs,2H,Hb4eq),3.92(d,J＝6.3Hz,2H,Hb1),3.70(q,J＝7.2Hz,2H,Ha9),2.79(t,2H,J＝7.3Hz,Ha11),2.75(brt,J＝11.2Hz,2H,Hb4ax),2.09(五重峰,J＝7.3Hz,2H,Ha10),2.01(m,1H,Hb2),1.83(d,J＝12.3Hz,2H,Hb3eq),1.47(s,9H,HBoc),1.31(dq,J＝4.5-12.3Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；CDCl3)δ162.9(Ca6),159.2(Ca2),156.1(Ca1),155.0(CBoc),151.7(Ca8),141.7(Ca12),128.8(Ca13),128.6(Ca14),126.3(Ca15),122.0(Ca4)118.0(Ca5),109.1(Ca3),108.0(Ca7),79.6(CBoc),72.6(Cb1),43.7(Cb4),41.3(Ca9),36.1(Cb2),33.8(Ca11),30.9(Ca10),29.0(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)C19H26N3O4[M+H]+计算值:477.2860；实测值:477.2861.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(45)
将44(220mg；0.46mmol)在TFA中的混合物在室温搅拌1h。去除TFA。用二氯甲烷稀释残余物，并用饱和Na2CO3洗涤有机相。去除溶剂，获得淡蓝色泡沫状物45(165mg；0.44mmol；96％)。
1HNMR(DMSO)δ9.94(brs,1H,HNH),8.79(s,1H,Ha1),8.4(d,J＝9.3Hz,1H,Ha4),7.43-7.13(m,7H,Ha5,Ha7,Ha13,Ha14和Ha15),4.06(d,J＝6.2Hz,2H,Hb1),3.70(q,J＝7.2Hz,2H,Ha9),3.34(brd,J＝12.6Hz,2H,Hb4eq),2.94(brt,J＝11.5Hz,2H,Hb4ax),2.69(t,J＝7.3Hz,2H,Ha11),2.15(m,1H,Hb2),2.00(五重峰,2H,J＝7.3Hz,Ha10),1.95(brd,2H,Hb3eq),1.53(dq,J＝4.0-15.0Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(DMSO)δ164.5(Ca6),160.8(Ca2),152.5(Ca1),142.3(Ca8),141.7(Ca12),129.3(Ca13),129.2(Ca14),127.2(Ca4),126.7(Ca15),119.1(Ca5),107.9(Ca3),102.6(Ca7),72.9(Cb1),43.6(Cb4),42.2(Ca9),33.8(Cb2),33.4(Ca11),30.8(Ca10),26.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C19H26N3O4[M+H]+计算值:377.2336；实测值:377.2303.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物G)
向45(30mg；80μmol)、K2CO3(22mg；160μmol)和催化量的KI的DMF(1mL)溶液中加入26(33mg；160μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物G(35mg；64μmol；80％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.58(s,1H,Ha1),8.56(d,J＝5.4Hz,1H,Hc5),7.98(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H,Hc8),7.76(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H,Hc11),7.63(ddd,J＝1.2,6.9,8.2Hz,1H,Hc10),7.46(ddd,J＝1.2,6.9,8.2Hz,1H,Hc9),7.34-7.28(m,3H,Ha4和Ha13),7.25-7.20(m,3H,Ha15和Ha14),7.13(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),7.00(dd,J＝2.6,5.1Hz,1H,9.1Hz,Ha5),6.40(d,J＝5.1Hz,1H,Hc4),5.96(brt,J＝4.5Hz,1H,HNHc),5.48(brt,J＝5.1Hz,1H,HNHa),3.96(d,J＝6.1Hz,2H,Hb1),3.70(q,J＝7.2Hz,2H,Ha9),3.34(q,J＝5.2Hz,2H,Hc2),3.00(brd,J＝12.0Hz,2H,Hb4eq),2.75(m,4H,Ha11和Hc1),2.14(dt,J＝2.1Hz,2H,Hb4ax),2.09(五重峰,J＝7.2Hz,2H,Ha10),1.94(m,1H,Hb2),1.91(d,J＝12.3Hz,2H,Hb3eq),1.47(dq,J＝3.4,12.5Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ161.6(Ca6),158.4(Ca2),155.3(Ca1),151.0(Ca8),150.5(Cc5),149.1(Cc3),147.8(Cc6),140.9(Ca12),129.3(Cc8),128.3(Cc10),128.0(Ca13),127.8(Ca14),125.5(Ca15),124.0(Cc9),121.2(Ca4),118.8(Cc11),118.3(Cc7),117.2(Ca5),108.3(Ca3),107.2(Ca7),98.4(Cc4),72.0(Cb1),55.3(Cc1),52.3(Cb4),40.5(Ca9),38.6(Cc2),35.0(Cb2),33.0(Ca11),30.1(Ca10),28.6(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C19H26N3O4[M+H]+计算值:547.3180；实测值:547.3171.
实施例4：化合物O
按照与合成化合物G相同的程序合成化合物O。
4-(3-苯乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物O)
向4-(2-苯乙基氨基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(30mg；0.08mmol)、K2CO3(23mg；0.16mmol)和催化量的KI的DMF(1.5mL)溶液中加入26(40mg；0.16mmol)。将混合物在65℃搅拌24h。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物O(28mg；0.05mmol；64％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.64(s,1H,Ha1),8.59(d,J＝5.6Hz,1H,Hc5),8.04(d,J＝8.2Hz,1H,Hc8),7.80(d,J＝0.7,8.4Hz,1H,Hc11),7.68(ddd,J＝1.3,6.9,8.3Hz,1H,Hc10),7.51(ddd,J＝1.1,6.7,8.3Hz,1H,Hc9),7.44(d,J＝9.28Hz,1H,Ha4),7.38-7.33(m,2H,Ha12),7.31-7.26(m,3H,Ha14和Ha13),7.18(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),7.05(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H,Ha5),6.43(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),6.15(brs,1H,HNHc),5.60(brt,J＝5.7,1H,HNHa),4.00(d,J＝6.2Hz,2H,Hb1),3.70(dd,J＝6.7,12.2Hz,2H,Ha9),3.38(q,J＝5.2Hz,2H,Hc2),3.08-3.00(m,4H,Hb4eq和Hc1),2.83(t,J＝6.2Hz,Ha10),2.18(dt,J＝1.3,11.6Hz,2H,Hb4ax),2.09-1.89(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.47(dq,J＝3.0-12.5Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.2(Ca6),159.0(Ca2),156.0(Ca1),151.7(Ca8),150.3(Cc5),150.2(Cc3),147.5(Cc6),138.9(Ca12),129.4(Cc8),129.1(Cc10),128.9(Ca12),128.8(Ca13),126.6(Ca14),124.9(Cc9),121.8(Ca4),119.5(Cc11),118.7(Cc7),118.1(Ca5),109.2(Ca3),107.9(Ca7),98.8(Cc4),72.6(Cb1),55.8(Cc1),52.9(Cb4),42.1(Ca9),39.1(Cc2),35.6(Cb2),35.3(Ca10),29.2(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C33H37N6O[M+H]+计算值:533.3023；实测值:533.3023.
实施例5：化合物P
按照与合成化合物G相同的程序合成化合物P。
4-(3-苄基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物P)
向4-(2-苄基氨基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(30mg；0.086mmol)、K2CO3(24mg；0.172mmol)和催化量的KI的DMF(1.5mL)溶液中加入26(42mg；0.172mmol)。将混合物在65℃搅拌过夜。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物P(30mg；0.058mmol；68％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.66(s,1H,Ha1),8.58(d,J＝5.1Hz,1H,Hc5),8.00(dd,J＝0.7,8.5Hz,1H,Hc8),7.79(dd,J＝0.7,8.5Hz,1H,Hc11),7.61(d,J＝8.9Hz,1H,Ha4),7.66(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H,Hc10),7.48(ddd,J＝1.4,6.8,8.3Hz,1H,Hc9),7.45-7.32(m,5H,Ha11和Ha12和Ha13),7.20(d,J＝2.4Hz,1H,Ha7),7.08(dd,J＝2.4,1H,9.1Hz,Ha5),6.42(d,J＝5.3Hz,1H,Hc4),5.96(brt,J＝4.1,1H,HNHc),5.87(m,1H,HNHa),4.87(d,J＝5.2Hz,Ha9),4.00(d,J＝6.1Hz,2H,Hb1),3.36(q,J＝5.2Hz,2H,Hc2),3.03(brd,J＝11.7Hz,2H,Hb4eq),2.81(t,J＝6.0Hz,2H,Ha11),2.16(dt,J＝1.2,11.8Hz,2H,Hb4ax),2.01-1.89(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.50(dq,J＝3.6-12.1Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.3(Ca6),158.9(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca8),151.1(Cc5),149.8(Cc3),148.3(Cc6),138.2(Ca10),129.8(Cc8),129.0(Cc10),128.8(Ca12),128.0(Ca11),127.8(Ca13),124.6(Cc9),122.0(Ca4),119.5(Cc11),118.9(Cc7),118.1(Ca5),109.0(Ca3),107.9(Ca7),99.0(Cc4),72.7(Cb1),55.9(Cc1),52.9(Cb4),45.3(Ca9),39.2(Cc2),35.7(Cb2),29.2(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C32H35N6O[M+H]+计算值:519.2867；实测值:519.2870.
实施例6：化合物H
按照与合成化合物G相同的程序合成化合物H。
4-丙基氨基-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物H)
向4-丙基氨基-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(10mg；33μmol)、K2CO3(9mg；66μmol)和催化量的KI的DMF(0.5mL)溶液中加入26(14mg；67μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.2％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物H(12.0mg；26μmol；78％)。
1HNMR(DMSO)δ8.39(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.37(s,1H,Ha1),8.17-8.11(m,2H,Ha4和Hc8),8.07(brt,J＝5.3,1H,HNHa),7.77(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H,Hc11),7.60(ddd,J＝1.3,6.9,8.2Hz,1H,Hc10),7.41(ddd,J＝1.3,6.9,8.2Hz,1H,Hc9),7.09(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),7.04(m,1H,Ha7),6.47(d,J＝5.8Hz,1H,Hc4),3.96(d,J＝5.85Hz,2H,Hb1),3.45(q,J＝5.8Hz,2H,Ha9),3.40(q,J＝6.2Hz,2H,Hc2),3.00(brd,J＝10.1Hz,2H,Hb4eq),2.62(t,J＝7.1Hz,2H,Hc1),2.04(t,J＝10.1Hz,2H,Hb4ax),1.91(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.63(六重峰,J＝7.4Hz,2H,Ha10),1.36(dq,J＝3.0-12.6Hz,2H,Hb3ax),0.91(t,J＝7.3Hz,3H,Ha11).
13CNMR(DMSO)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc3),148.2(Cc6),129.5(Cc11),129.1(Cc10),124.7(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),119.2(Cc7),117.1(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),42.6(Ca9),40.6(Cc2),35.7(Cb2),29.0(Cb3),22.4(Ca10),11.9(Ca11).
HRMS-ESI(m/z)C28H35N6O[M+H]+计算值:471.2867；实测值:471.2876.
实施例7：化合物I
按照与合成化合物G相同的程序合成化合物I。
4-氨基-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物I)
向4-氨基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(10mg；0.039mmol)、K2CO3(21mg；0.078mmol)和催化量的KI的DMF(0.5mL)溶液中加入26(16mg,0.078mmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物I(11.4mg；0.027mmol；68％)。
1HNMR(DMSO)δ8.39(d,J＝5.5Hz,1H,Hc5),8.29(s,1H,Ha1),8.15(m,3H,Hc8和HNH2),8.10(d,J＝9.0,1H,Ha4),7.77(dd,J＝1.0Hz,8.4Hz,1H,Hc11),7.60(ddd,J＝1.2,6.8,8.2Hz,1H,Hc10),7.42(ddd,J＝1.2,6.8,8.2Hz,1H,Hc9),7.08(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),7.06-7.01(m,2H,Ha7和HNH),6.47(d,J＝5.3Hz,1H,Hc4),3.97(d,J＝5.8Hz,2H,Hb1),3.41(q,J＝6.4Hz,2H,Hc2),3.00(brd,J＝11.0Hz,2H,Hb4eq),2.62(t,J＝6.2Hz,2H,Hc1),2.05(t,J＝11.9Hz,2H,Hb4ax),1.78(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.36(dq,J＝2.5,11.9Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(DMSO)δ162.4(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc3),148.2(Cc6),129.5(Cc11),129.1(Cc10),124.7(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),119.2(Cc7),117.1(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),42.6(Ca9),40.6(Cc2),35.7(Cb2),29.0(Cb3),22.4(Ca10),11.9(Ca11).
HRMS-ESI(m/z)C25H29N6O[M+H]+计算值:429.2397；实测值:429.2404.
实施例8：化合物N
按照与合成化合物G相同的程序合成化合物N。
4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物N)
向4-([1,1'-联苯基]-4-基甲基氨基)-7-((哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(12mg,28μmol)、K2CO3(8mg,56μmol)和催化量的KI的DMF(0.5mL)溶液中加入26(14mg,56μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物N(5mg,84μmol,31％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.67(s,1H,Ha1),8.57(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.08(d,J＝8.2Hz,1H,Hc8),7.81(dd,J＝8.2Hz,1H,Hc11),7.70(ddd,J＝1.2,6.9,8.2Hz,1H,Hc10),7.46(ddd,J＝1.1,6.8,8.2Hz,1H,Hc9),7.66-7.58(m,5H,Ha4和Ha17和Ha12),7.56-7.43(m,4H,Ha11和Ha16),7.38(m,1H,Ha17),7.20(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),7.08(dd,J＝2.6,9.2Hz,1H,Ha5),6.43(d,J＝5.3Hz,1H,Hc4),6.40(brs,1H,HNH),5.93(brt,J＝5.4Hz,1H,HNH),4.92(d,J＝5.3Hz,2H,Ha9),4.01(d,J＝6.0Hz,2H,Hb1),3.70(q,J＝7.2Hz,2H,Ha9),3.41(brq,J＝4.3Hz,2H,Hc2),3.00(brd,J＝11.5Hz,2H,Hb4eq),2.84(t,J＝5.9Hz,2H,Hc1),2.20(dt,J＝2.0,12.0Hz,2H,Hb4ax),2.05-1.91(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.52(dq,J＝2.4,12.5Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.4(Ca6),159.0(Ca2),156.0(Ca1),151.7(Ca8),150.8(Cc3),149.2(Cc5),146.1(Cc6),140.8(Ca14),140.6(Ca13),137.3(Ca10),129.9(Cc10),128.8(Ca16),128.5(Ca11),128.1(Cc8),127.6(Ca12),127.4(Ca17),125.2(Cc9),122.0(Ca4),119.7(Cc11),118.4(Cc7),118.2(Ca5),109.0(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.6(Cb1),55.7(Cc1),52.9(Cb4),45.0(Ca9),39.1(Cc2),35.6(Cb2),29.2(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C38H39N6O[M+H]+计算值:595.3180；实测值:595.3172.
实施例9：化合物Q
按照与合成化合物G相同的程序合成化合物Q。
6-甲基-N4-(2-((7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(化合物Q)
向6-甲基-N4-(2-(7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(95mg,0.23mmol)、K2CO3(64mg,0.46mmol)和催化量的KI的DMF(1.5mL)溶液中加入26(113mg；46μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物Q(46mg；79μmol；34％)。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.40(m,2H,Hc5和Ha1),8.20(brt,J＝8.15Hz,1H,HNH),8.15(d,J＝7.9Hz,1H,Hc8),8.11(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.77(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H,Hc11),7.62(ddd,J＝1.1,7.0,8.3Hz,1H,Hc10),7.43(ddd,J＝J＝1.1,7.0,8.3Hz,1H,Hc9),7.11(dd,J＝2.5Hz,7.1Hz,1H,Ha5),7.07(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),7.04(brt,1H,HNH),6.48(d,J＝5.2Hz,1H,Hc4),5.84(brs,2H,HNH2),5.63(brs,1H,HNH),3.98(d,J＝6.0Hz,2H,Hb1),3.65(brq,J＝5.5Hz,2H,Ha9),3.55-3.36(m,4H,Ha10和Hc2),3.01(d,J＝11.0Hz,2H,Hb4eq),2.64(t,J＝7.0Hz,Hc1),2.06(t,J＝11.0Hz,2H,Hb4ax),2.00(s,3H,Ha15),1.86-1.76(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.38(dq,J＝2.8-12.5Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ164.1(Ca13),163.3(Ca14),162.2(Ca6),159.6(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca3),151.1(Cc5),150.3(Cc7),148.7(Cc6),129.4(Cc11),129.1(Cc10),124.8(Ca4),124.3(Hc9),121.9(Cc8),119.2(Cc7),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.8(Ca12),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),41.2(a9),40.6(Cc2),39.4(Ca10),35.7(Cb2),29.0(Cb3),23.6(Ca15).
HRMS-ESI(m/z)C32H39N10O[M+H]+计算值:579.3303；实测值:579.3319.
实施例10：化合物K
a)i)2-(Boc氨基)-乙基溴,TEA,DMF,65℃,2h.ii)TFA,RT,1h.b)MOMCl,BSA,DCM,RT,18h.c)TosCl,Me-哌啶,TEA,MeCN,12h,RT.d)47,TEA,DMF,RT,2h,从45三步23％.
1-(甲氧基甲基)尿嘧啶(48)
向尿嘧啶(0.88g；7.94mmol)在250mL二氯甲烷中的溶液中加入N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺(4.8mL；19.4mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入氯甲基甲基醚(784μL；10.32mmol)，并将混合物在室温搅拌17小时。去除溶剂，并通过硅胶色谱法使用洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(7/3)纯化残余物，以获得白色粉末48(988mg；7.4mmol；93％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ11.32(s,1H,HNH),7.70(d,J＝8.0Hz,1H,Hc5),5.61(d,J＝8.0Hz,1H,Hc4),5.02(s,2H,Hc7),3.27(s,3H,Hc8).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ164.0(Cc3),151.5(Cc6),145.4(Cc5),101.9(Cc4),78.0(Cc7),56.4(C8).
HRMS-ESI(m/z)C6H8N2NaO3[M+Na]+计算值:179.0427；实测值:179.0416.
1-(甲氧基甲基)-N4-(2-(4-(((4-((3-苯基丙基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)乙基)胞嘧啶(化合物K)
向45(10mg；27μmol)、TEA(30μL；0.22mmol)的DMF(0.2mL)溶液中加入2-(N-boc氨基)乙基溴(10mg；35μmol)。将混合物在室温搅拌2.5h。用乙酸乙酯稀释混合物。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，并将粗产物立即溶解于TFA(0.5mL)中。将混合物在室温搅拌0.5h。通过真空去除TFA。将残余物溶解于7N氨甲醇中并去除溶剂，以获得无需进一步纯化使用的粗47。
在0℃，向三唑(28mg；0.40mmol)和POCl3(12μl；0.132mmol)在0.3mL乙腈中的溶液中滴加56μLTEA。将反应混合物在0℃搅拌40min，然后在室温搅拌30min。加入48(10mg；60μmol)，并将混合物在室温剧烈搅拌过夜。去除溶剂，并向残余物中加入0.5mL之前制备的47的溶液。将反应混合物在35℃搅拌3h。用乙酸乙酯稀释混合物。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物K(3.5mg；60μmol,23％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.57(s,1H,Ha1),7.34-7.28(m,3H,Ha4和Ha13),7.28-7.20(m,4H,Ha15,Ha14和Hc5),7.11(d,J＝2.3Hz,1H,Ha7),7.00(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H,Ha5),5.79(brt,J＝4.4Hz,1H,HNHc),5.67(d,J＝7.3Hz,1H,Hc4),5.44(brt,J＝5.5,1H,HNHa),5.17(s,2H,Hc7),4.85(brt,J＝5.1Hz,1H,HNHc),3.92(d,J＝5.8Hz,2H,Hb1),3.70(q,J＝7.0Hz,2H,Ha9),3.58(q,J＝4.9Hz,2H,Hc2),3.39(s,3H,Hc8),2.94(brd,J＝10.6Hz,2H,Hb4eq),2.79(t,J＝7.2Hz,Ha11),2.55(t,J＝5.7Hz,2H,Hc1),2.11-2.00(m,4H,Ha10和Hb4ax),1.95-1.79(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.46-1.35(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ163.6(Cc3),162.2(Ca6),159.0(Ca2),157.0(Cc6),156.0(Ca1),151.6(Ca8),142.7(Cc5),141.5(Ca12),128.6(Ca13),128.4(Ca14),126.1(Ca15),121.8(Ca4),117.9(Ca5),109.0(Ca3),107.8(Ca7),95.8(Cc4),78.8(Cc7),72.7(Cb1),56.7(Cc8),56.2(Cc1),53.0(Cb4),41.1(Ca9),37.2(Cc2),35.6(Cb2),33.7(Ca11),30.7(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C31H40N7O3[M+H]+计算值:558.3187；实测值:558.3182.
实施例11：化合物J
a)乙醇胺,125℃,4h,定量收率.b)SOCl2,DMF,闪急沸腾,定量收率.c)45,K2CO3,KI,DMF,90℃,12h,69％.
4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶(49)
将4-氯吡啶(500mg；4.41mmol)在乙醇胺(2.6mL；44mmol)中的混合物在110℃搅拌3h。去除溶剂，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的环己烷中的乙酸乙酯(0→100％AcOEt)纯化残余物，以获得白色粉末49(607mg；4.40mmol；定量收率)。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.00(d,J＝6.1Hz,1H,Hc5),6.49(m,3H,Hc4和HNH),4.77(brs,1H,HOH),3.53(t,J＝6.0Hz,2H,Hc1),3.13(q,J＝5.9Hz,2H,Hc2).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ:154.1(Cc3),149.7(Cc5),107.5(Cc4),59.7(Cc1),40.6(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C7H10N2NaO[M+Na]+计算值:161.0685；实测值:161.0650.
4-((2-氯乙基)氨基)喹啉盐酸盐(50)
将49(300mg；1.92mmol)溶解于二氯亚砜(2ml)中。将混合物闪急沸腾，并去除溶剂。加入甲苯以通过共蒸发去除残余的二氯亚砜。在二氯甲烷中研磨残余物，并将固体过滤以获得白色固体盐酸盐50(360mg；1.87mmol；97％)。
1HNMR(DMSO)δ8.22(brs,1H,HNH),8.11(d,J＝6.8Hz,2H,Hc5),6.81(d,J＝6.8Hz,2H,Hc4),3.76(t,J＝6.0Hz,2H,Hc1),3.58(q,J＝5.6Hz,2H,Hc2).
13CNMR(DMSO)δ:156.6(Cc3),143.9(Cc5),107.8(Cc4),44.1(Cc1),43.5(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C7H10N2Cl[M+H]+计算值:157.0527；实测值:157.0541.
4-(3-苯基丙基氨基)-7-((1-(2-(吡啶-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(化合物J)
向45(10mg；27μmol)、K2CO3(15mg；109μmol)和催化量的KI的DMF(0.5mL)溶液中加入50(13mg,68μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物J(9.2mg,19μmol,69％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.57(s,1H,Ha1),8.18(dd,J＝1.5,4.8Hz,2H,Hc5),7.32-7.28(m,3H,Ha4和Ha13),7.25-7.20(m,3H,Ha15和Ha14),7.12(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),7.00(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),6.44(dd,J＝1.5,4.8Hz,2H,Hc4),5.96(brt,J＝5.2,1H,HNHa),4.85(brt,J＝5.1Hz,1H,HNHc),3.94(d,J＝6.0Hz,2H,Hb1),3.70(q,J＝6.8Hz,2H,Ha9),3.19(q,J＝5.5Hz,2H,Hc2),2.95(brd,J＝11.4Hz,2H,Hb4eq),2.79(t,J＝7.3Hz,Ha11),2.62(t,J＝6.2Hz,2H,Hc1),2.09(五重峰,J＝6.8Hz,2H,Ha10),2.05(dt,J＝2.1,9.8Hz,2H,Hb4ax),1.90(m,1H,Hb2),1.87(d,J＝12.2Hz,2H,Hb3eq),1.44(dq,J＝2.9-12.2Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.2(Ca6),159.0(Ca2),155.9(Ca1),153.3(Cc5),151.5(Ca8),150.5(Cc4),149.9(Cc3),141.5(Ca12),128.6(Ca13),128.4(Ca14),126.1(Ca15),121.8(Ca4),117.9(Ca5),109.0(Ca3),107.8(Ca7),107.6(Cc4),72.7(Cb1),56.3(Cc1),53.0(Cb4),41.1(Ca9),38.9(Cc2),35.6(Cb2),33.6(Ca11),30.7(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C30H37N7O[M+H]+计算值:497.3023；实测值:497.3025.
实施例12：化合物M
a)TFA,RT,2h,定量收率.b)26,K2CO3,KI,DMF,24h,69％.
7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉酮(51)
将43(220mg；0.46mmol)在TFA中的混合物在室温搅拌1h。去除TFA。用二氯甲烷稀释残余物，并用饱和Na2CO3洗涤有机相。去除溶剂，获得淡蓝色泡沫状物51(155mg；0.43mmol；94％)。
3-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉酮(化合物M)
向51(100mg；0.39mmol)、K2CO3(160mg；1.16mmol)和催化量的KI的DMF(5mL)溶液中加入26(187mg；0.77mmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，并在90℃搅拌7小时。过滤所得的混合物，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，以获得白色粉末化合物M(92mg；154μmol；40％)和白色固体化合物L(17mg；39μmol；11％)。
1HNMR(500MHz；CDCl3)δ8.56(d，J＝5.5Hz,1H,Hc5),8.19(d,J＝8.8Hz,1H,Ha4),8.08(s,1H,Ha1),8.03(d,J＝8.5Hz,2H,Hc8),7.78(d,J＝8.5Hzs,1H,Hc11),7.65(ddd,J＝1.2,6.7Hz,1H,Hc10),7.47(ddd,J＝1.2,6.7Hz,1H,Hc9),7.13-7.06(m,J＝2.4,8.3Hz,1H,Ha5和Ha7),6.40(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),7.05(brs,1H,HNH),3.97(d,J＝2.2Hz,2H,Hb1),3.37(q,J＝6.5Hz,2H,Hc2),3.02(brd,J＝11.1Hz,2H,Hb4eq),2.80(t,J＝5.6Hz,2H,Hc1),2.15(brt,J＝11.5Hz,2H,Hb4ax),2.00-1.87(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.54-1.41(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ164.3(Ca6),162.4(Ca2),151.2(Ca8),150.4(Ca3),150.0(Cc5),147.1(Cc6),144.3(Ca1),129.6(Cc11),128.8(Cc10),127.9(Ca4),125.0(Cc9),120.0(Cc8),118.6(Cc7),117.6(Ca5),115.9(Ca3),109.0(Ca7),98.8(Cc4),72.8(Cb1),58.4(Cc1),55.8(Cb4),52.9(Cc2),39.2(Cb2),29.1(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C25H27N5O2[M+H]+计算值:430.5216；实测值:430.5223.
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.40(d,J＝5.3Hz,2H,Hc5和Ha14),8.15(d,J＝8.2Hz,1H,Ha4),8.14(s,1H,Ha1),8.16(d,J＝8.8Hz,2H,Hc8和Ha17),7.79(m,2H,Hc11和Ha20),7.61(m,2H,Hc10和Ha19),7.42(m,2H,Hc9和Ha18),7.37(brt,J＝6.2Hz,HNH),7.14(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H,Ha5),7.07(d,J＝7.07Hz,1H,Ha7),7.05(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),6.66(d,J＝5.3Hz,1H,Ha13),6.47(d,J＝5.3Hz,1H,Hc4),4.22(t,J＝6.0Hz,2H,Ha9),3.99(d,J＝2.0Hz,2H,Hb1),3.69(q,J＝5.8Hz,2H,Ha10),3.41(q,J＝6.3Hz,2H,Hc2),3.00(brd,J＝11.3Hz,2H,Hb4eq),2.68-2.60(m,3H,Hc1),2.07(t,J＝11.0Hz,2H,Hb4ax),1.85-1.72(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.37(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ163.8(Ca6),160.6(Ca2),151.2(Cc5和Ca14),150.7(Ca8),150.2(Cc3),149.9(Ca12),149.0(Ca1),148.8(Cc6),148.7(Ca15),129.6(Cc11),129.5(Ca20),129.2(Cc10),129.1(Ca19),128.1(Ca4),124.5(Ca18),124.3(Cc9),121.8(Cc8),121.8(Ca17),119.3(Ca16),119.2(Cc7),117.2(Ca5),115.4(Ca3),109.2(Ca7),98.8(Ca13),98.7(Cc4),72.9(Cb1),56.6(Cc1),53.4(Cb4),44.8(Ca9),41.1(Cc2),40.6(Ca10),35.7(Cb2),28.9(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C34H38N5O2[M+H]+计算值:600.3080；实测值:600.3076.
实施例13：化合物S
a)25,NaH,DMF,110℃,4h，54％.b)i)POCl3,三唑,TEA,MeCN,RT,18h.ii)3-苯基丙胺,TEA,DMF,RT,2h,45％.
7-(2-(喹啉-4-基氨基)乙氧基)喹唑啉酮(56)
在0℃氩气下，向25(143mg；760μmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入氢化钠(91mg；3.81mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后加入42(250mg.1.52mmol)。将混合物在110℃搅拌4h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水洗涤。过滤水相，并将沉淀物干燥以获得白色粉末56(136mg；409μmol；54％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.43(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.24(dd,J＝0.7,8.5Hz,1H,Hc8),8.06(s,1H,Ha1),8.03(d,J＝8.7Hz,1H,Ha4),7.79(dd,J＝0.7,8.5Hz,1H,Hc11),7.61(ddd,J＝1.2,6.7,8.1Hz,1H,Hc10),7.43(ddd,J＝1.2,6.7,8.2Hz,1H,Hc9),7.37(brt,J＝6.0Hz,1H,HNHc),7.15(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),7.13(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H,Ha5),6.61(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),4.42(t,J＝5.5Hz,2H,Hc1),3.75(q,J＝5.5Hz,2H,Hc2).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ163.5(Ca6),160.7(Ca2),151.4(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc3),148.8(Cc6),146.5(Ca1),129.5(Cc11),129.2(Cc10),128.0(Ca4),124.3(Cc9),122.1(Cc8),119.2(Cc7),116.9(Ca5),116.5(Ca3),109.5(Ca7),98.9(Cc4),66.6(Cc1),42.2(Cc2).
HRMS-ESI(m/z)C19H17N4O2[M+H]+计算值:333.1346；实测值:333.1350.
4-(3-苯基丙基氨基)-7-(2-(喹啉-4-基氨基)乙氧基)喹唑啉(化合物S)
向56(50mg；13μmol)、TEA(26mg；26μmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-苯基丙胺(35mg；26μmol)。将混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物S(25mg；56μmol；45％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.44(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.39(s,1H,Ha1),8.25(dd,J＝0.9,8.3Hz,1H,Hc8),8.15(m,1H,Ha4),8.10(brt,J＝5.3Hz,1H,HNH),7.79(dd,J＝0.9,8.5Hz,1H,Hc11),7.61(ddd,J＝1.2,6.9,8.0Hz,1H,Hc10),7.43(ddd,J＝1.2,6.9,8.0Hz,1H,Hc9),7.36(brt,J＝5.2Hz,1H,HNHc),7.32-7.22(m,4H,Ha14和Ha13),7.17(m,1H,Ha15),7.15-7.10(m,2H,Ha7和Ha5),6.62(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),4.41(t,J＝5.6Hz,2H,Hc1),3.75(q,J＝5.4Hz,2H,Hc2),3.52(q,J＝5.9Hz,2H,Ha9),2.67(t,J＝7.8Hz,2H,Ha11),1.95(五重峰,J＝7.8Hz,2H,Ha10).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ161.9(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.3(Cc3),148.8(Cc6),140.9(Ca12),129.5(Cc8),129.2(Cc10),128.8(Ca13),128.7(Ca14),126.2(Ca15),124.3(Cc9),122.1(Ca4),118.8(Cc11),119.2(Cc7),117.1(Ca5),109.7(Ca3),108.0(Ca7),98.9(Cc4),66.4(Cc1),42.3(Cc2),40.5(Ca9),33.1(Ca11),30.8(Ca10).
HRMS-ESI(m/z)C28H28N5O[M+H]+计算值:450.2288；实测值:450.2287.
实施例14：化合物R
a)4-(2-氯乙基)苯,K2CO3,KI,DMF,65℃,12h,95％.b)TFA,RT,1h,83％.c)26,K2CO3,KI,DMF,65℃,12h,28％.
3-(3-苯基丙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(58)
向43(150mg；42μmol)、K2CO3(115mg；84μmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入1-氯-3-苯基丙烷(129mg；84μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，以获得白色粉末58(190mg；40μmol；95％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.31(s,1H,Ha1),8.05(d,J＝8.4Hz,1H,Ha4),7.31-7.25(m,2HHa13),7.25-7.20(m,2H,Ha14),7.17(m,1H,Ha15),7.14-7.08(m,2H,Ha7和Ha5),4.08-3.92(m,5H,HNH和Hb1andHa9),2.78(m,2H,Hb4ax),2.74(t,J＝8.5Hz,2H,Ha11),2.07-1.95(m,3H,Hb2和Ha10),2.10-2.00(brd,J＝11Hz,2H,Hb3eq),1.40(s,9H,HBoc),1.26-1.13(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ163.7(Ca6),160.2(Ca2),154.3(CBoc),150.6(Ca8),149.0(Ca1),1421.4(CBoc),128.8(Ca13),128.6(Ca14),128.1(Ca4),126.3(Ca15),117.2(Ca5),115.4(Ca3),109.2(Ca7),78.9(CBoc),72.6(Cb1),46.1(Ca9),45.1(Cb4),35.6(Cb2),32.6(Ca11),30.7(Ca10),28.6(Cb3),28.55(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)C28H35N3NaO4[M+Na]+计算值:500.2520；实测值:500.2516.
3-(3-苯基丙基)-7-(哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉酮(59)
将58(190mg,40μmol)在TFA中的混合物在室温搅拌1h30。去除TFA。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末59(124mg,33μmol,83％)。
1HNMR(500MHz；CCl3)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H,Ha4),7.93(s,1H,Ha1),7.31-7.28(m,2HHa13),7.26-7.18(m,3H,Ha15和Ha14),7.08-7.00(m,2H,Ha7和Ha5),4.03-3.90(m,5H,HNH和Hb1和Ha9),3.56(brd,J＝9.6Hz,2H,Hb4eq),2.96(m,2H,Hb4ax),2.74(t,J＝7.5Hz,2H,Ha11),2.22-2.10(m,3H,Hb2和Ha10),2.10-2.00(m,2H,Hb3eq),1.95-1.72(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,CCl3)δ163.2(Ca6),160.6(Ca2),150.2(Ca8),147.3(Ca1),128.6(Ca13),128.4(Ca4),128.3(Ca14),126.2(Ca15),117.2(Ca5),115.9(Ca3),108.7(Ca7),71.6(Cb1),46.5(Ca9),43.6(Cb4),34.1(Cb2),32.7(Ca11),30.5(Ca10),25.6(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C23H28N3O2[M+H]+计算值:378.2176；实测值:378.2173.
3-(3-苯基丙基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉酮(化合物R)
向59(124mg；0.33mmol)、K2CO3(91mg；0.66mmol)和催化量的KI的DMF(1.5mL)溶液中加入26(80mg；0.33mmol)。将混合物在65℃搅拌24h。去除溶剂，通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物R(50mg；91μmol,28％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.40(d,J＝5.5Hz,1H,Hc5),8.35(s,1H,Ha1),8.16(d,8.4Hz,1H,Hc8),8.05(d,J＝8.4Hz,1H,Ha4),7.79(dd,J＝0.7,8.5Hz,1H,Hc11),7.61(ddd,J＝1.2,6.8,8.2Hz,1H,Hc10),7.43(ddd,J＝1.2,6.9,8.2Hz,1H,Hc9),7.31-7.25(m,2H,Ha13),7.25-7.20(m,3H,Ha15和Ha14),7.14-7.08(m,2H,Ha7和Ha5),7.04(brt,J＝4.9Hz,1H,HNH),6.47(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),4.03-3.95(m,5H,HNH和Hb1和Ha9),3.40(m,2H,Hc2),3.00(brd,J＝11.0Hz,2H,Hb4eq),2.68-2.60(m,4H,Ha11和Hc1),2.10-1.96(m,4H,Hb4ax和Ha10),1.85-1.72(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.37(dq,J＝2.6,11.5Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz,DMSO)δ163.7(Ca6),160.2(Ca2),151.2(Cc5),150.7(Ca8),150.2(Cc3),149.0(Ca1),148.8(Cc6),141.5(Ca12),129.5(Cc11),129.1(Cc10),128.7(Ca13),128.6(Ca14),128.1(Ca4),126.3(Ca15),124.3(Cc9),121.8(Cc8),119.2(Cc7),117.2(Ca5),115.4(Ca3),109.2(Ca7),98.7(Cc4),72.9(Cb1),56.6(Cc1),53.4(Cb4),46.0(Ca9),40.5(Cc2),35.7(Cb2),32.6(Ca11),30.7(Ca10),29.2(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)C34H38N5O2[M+H]+计算值:548.3020；实测值:548.3026.
实施例15：化合物AA至AU
按照下面的一般程序，从化合物43合成化合物60至71。
化合物60至71的一般程序。
在0℃，向三唑(0.93mmol)和POCl3(0.32mmol)在0.7mL乙腈中的溶液中滴加TEA(130μL)。将反应混合物在0℃搅拌40min，然后在室温搅拌30min。加入43(0.14mmol)，并将混合物在室温剧烈搅拌过夜。通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的TLC跟踪反应。将混合物回流1h以达到反应完成。在起始材料完全消耗之后，去除溶剂，用乙酸乙酯吸收残余物，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。去除溶剂，并将残余物溶解于DMF(0.5mL)中。加入需要的胺(0.23mmol)和TEA(39μL；0.28mmol)，并将混合物在室温搅拌3h。用乙酸乙酯稀释混合物，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，并通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的环己烷中的乙酸乙酯(0→100％AcOEt)纯化残余物，以获得60至71。
4-(2-(3-氯苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(60)(70mg；0.14mmol,定量)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.18(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),8.10(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),7.35-7.19(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.11(dd,J＝2.5,9.1Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),4.03-3.93(m,2H,Hb4eq),3.99(d,J＝6.3Hz,2H,Hb1),3.77-3.71(m,2H,Ha9),2.97(brt,J＝7.0Hz,2H,Ha10),2.85-2.68(m,2H,Hb4ax),2.02-1.93(m,1H,Hb2),1.81-1.74(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.20(dq,J＝4.9,13.1Hz,2H,Hb3ax)
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),142.7(Ca11),133.3(Ca16),130.5(Ca15),129.0(Ca13),127.9(Ca12),126.5(Ca14),124.61(Ca4),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),42.02(Ca9),35.6(Cb2),34.5(Ca10),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:497.2319[M+H]+；实测值:497.2342.
4-(2-(2-氯苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(61)(54mg,0.11mmol,88％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.17(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),8.09(d,J＝9.3Hz,1H,Ha4),7.36-7.26(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.11(dd,J＝2.7,9,12Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.3Hz,1H,Ha7),4.04-3.93(m,2H,Hb4eq),3.99(d,J＝6.3Hz,2H,Hb1),3.75-3.69(m,2H,Ha9),2.95(brt,J＝7.3Hz,2H,Ha10),2.83-2.68(m,2H,Hb4ax),2.02-1.92(m,1H,Hb2),1.81-1.73(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.20(dq,J＝3.8,12.3Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),139.1(Ca11),131.14(Ca16),131(Ca15),128.7(Ca13),,128.7(Ca14),127.7(Ca12),124.6(Ca4),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),43.3(Cb4),42.2(Ca9),35.6(Cb2),34.3(Ca10),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:497.2319[M+H]+；实测值:497.2325.
4-(2-(4-氯苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(62)(93mg,0.14mmol,定量)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.21(brt,J＝5.74Hz,1H,HNH),8.10(d,J＝9.20Hz,1H,Ha4),7.47-7.31(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.11(dd,J＝2.47,8.94Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.65,1H,Ha7),4.03-3.94(m,2H,Hb4eq),3.98(d,J＝6.41Hz,2H,Hb1),3.80-3.71(m,2H,Ha9),3.09(brt,J＝7.40Hz,2H,Ha10),2.75-2.60(m,2H,Hb4ax),2.02-1.92(m,1H,Hb2),1.81-1.73(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.20(dq,J＝3.94,12.45Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),138.2(Ca11),131.6(Ca14),129.6(Ca12),127.7(Ca13),124.7(Ca4),117.3(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),43.1(Cb4),42.4(Ca9),35.6(Cb2),32.8(Ca10),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:497.2319[M+H]+；实测值:497.2318.
4-(2-(4-磺酰胺基苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(63)(53mg,98μmol,70％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.42(s,1H,Ha1),8.21(brt,J＝5.8Hz,1H,HNH),8.10(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),7.77-7.73(m,2H,Ha13),7.47-7.43(m,2H,Ha12),7.29(brs,2H,Ha15),7.12(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.07(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),4.02-3.94(m,2H,Hb4eq),3.99(d,J＝6.5Hz,2H,Hb1),3.76(q,J＝6.5Hz,2H,Ha9),3.04(brt,J＝7.4Hz,2H,Ha10),2.84-2.68(m,2H,Hb4ax),2.02-1.92(m,1H,Hb2),1.81-1.74(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.26-1.13(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),144.3(Ca11),142.6(Ca14),129.6(Ca12),126.2(Ca13),124.6(Ca4),117.3(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),42(Ca9),35.6(Cb2),34.7(Ca10),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:542.2437[M+H]+；实测值:542.2445.
4-(2-(4-硝基苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(64)(68mg,132μmol,93％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.20(brt,J＝5.6Hz,1H,HNH),8.18-8.14(m,2H,Ha13),8.12(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.56-7.52(m,2H,Ha12),7.11(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),4.06-3.96(m,2H,Hb4eq),3.98(d,J＝6.3Hz,2H,Hb1),3.74-3.67(m,2H,Ha9),2.94-2.88(m,2H,Ha10),2.88-2.72(m,2H,Hb4ax),2.85(q,J＝6.69Hz,1H,Ha15)2.02-1.94(m,1H,Hb2),1.81-1.75(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.27-1.13(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),146.5(Ca11),137.4(Ca14),130.6(Ca12),124.7(Ca4),123.8(Ca13),117.2(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),43.2(Cb4),42.5(Ca9),35.6(Cb2),34.7(Ca10),28.8(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:508.2559[M+H]+；实测值:508.2565.
4-(2-(4-异丙基苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(65)(44mg,87μmol,62％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.20(brt,J＝5.6Hz,1H,HNH),8.10(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),7.22-7.14(m,4H,Ha12,Ha13),7.11(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),4.0-3.96(m,2H,Hb4eq),3.98(d,J＝6.4Hz,2H,Hb1),3.80(q,J＝5.9Hz,2H,Ha9),3.11(brt,J＝7.2Hz,2H,Ha10),2.85-2.67(m,2H,Hb4ax),2.03-1.91(m,1H,Hb2),1.81-1.73(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.26-1.13(m,8H,Hb3axetHa16).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.7(Ca8),146.5(Ca14),137.3(Ca11),129.6(Ca12),129(Ca13),124.7(Ca4),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),43.2(Cb4),42.2(Ca9),35.6(Cb2),34.8(Ca10),33.5(Ca15),28.8(Cb3),28.6(CBoc),24.4(Ca16).
HRMS-ESI(m/z)计算值:505.3178[M+H]+；实测值:505.3182.
4-(2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(66)(49mg,101μmol,71％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.42(s,1H,Ha1),8.16(brt,J＝5.7Hz,1H,HNH),8.10(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.20-7.15(m,2H,Ha12),6.88-6.83(m,2H,Ha13),7.11(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),4.06-3.94(m,2H,Hb4eq),3.99(d,J＝6.3Hz,2H,Hb1),3.72(s,3H,Ha15),3.71-3.64(m,2H,Ha9),2.88(brt,J＝7.1Hz,2H,Ha10),2.84-2.67(m,2H,Hb4ax),2.04-1.93(m,1H,Hb2),1.83-1.74(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.26-1.12(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),158.1(Ca14),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),144.3(Ca11),130.2(Ca12),124.6(Ca4),117.2(Ca5),114.2(Ca13),109.6(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),55.4(Ca15),43.4(Cb4),42.7(Ca9),35.6(Cb2),34.2(Ca10),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:493.2814[M+H]+；实测值:493.2825.
4-(2-(4-氨基苯基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(67)(67mg,0.14mmol,定量)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.40(s,1H,Ha1),8.14(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),8.12(d,J＝9.3Hz,1H,Ha4),7.10(dd,J＝2.6,9.6Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),6.93-6.88(m,2H,Ha12),6.52-6.47(m,2H,Ha13)4.85(s,2H,Ha15),4.06-3.92(m,2H,Hb4eq),3.99(d,J＝6.5Hz,2H,Hb1),3.67-3.57(m,2H,Ha9),2.75(brt,J＝7.5Hz,2H,Ha10),2.84-2.68(m,2H,Hb4ax),2.03-1.92(m,1H,Hb2),1.82-1.73(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.26-1.14(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),147.2(Ca14),129.6(Ca12),129.3(Ca11),114.4(Ca13),124.7(Ca4),117.1(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),43.1(Cb4),42.9(Ca9),35.6(Cb2),34.4(Ca10),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:478.2818[M+H]+；实测值:478.2831.
4-(2-(喹啉氨基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(68)(52mg,98μmol,70％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.50(s,1H,Ha1),8.42(d,J＝5.3Hz,1H,Ha13),8.16(dd,J＝0.7,8.2Hz,1H,Ha18),8.10(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.79(dd,J＝0.9,8.5Hz,1H,Ha15),7.61(ddd,J＝0.9,6.9,9.3Hz,1H,Ha16),7.45-7.38(m,2H,Ha17和HNH),7.14(dd,J＝2.5,9.2Hz,1H,Ha5),7.09(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),6.69(d,J＝5.5Hz,1H,Ha12),4.01-3.94(m,4H,Hb1和Hb4eq),3.81(q,J＝6.3Hz,2H,Ha9),3.58(q,J＝6.2Hz,2H,Ha10),2.03-1.93(m,1H,Hb2),1.83-1.73(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.26-1.15(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.7(Ca2),156.0(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),151.2(Ca13),150.3(Ca11),148.9(Ca14),129.5(Ca15),129.1(Ca16),124.7(Ca4),124.4(Ca17),121.9(Ca18),119.3(Ca19),117.4(Ca5),109.6(Ca3),108.0(Ca7),80.0(CBoc),72.4(Cb1),42.1(Ca10),39.3(Ca9),35.6(Cb2),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:529.2922[M+H]+；实测值:529.2928.
4-(2-(萘氨基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(69)(59mg,112μmol,79％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.51(s,1H,Ha1),8.42(brt,J＝5.1Hz,1H,HNH),8.14(d,J＝9.2Hz,1H,Ha19),8.09(d,J＝7.8Hz,1H,Ha4),7.76(dd,J＝1.8,6.9Hz,1H,Ha15),7.46-7.35(m,2H,Ha17和Ha18),7.31(t,J＝7.9Hz,1H,Ha13),7.15(dd,J＝2.5,9.1Hz,1H,Ha5),7.11(d,J＝8.1Hz,1H,Ha14),7.08(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),6.71(d,J＝7.5Hz,1H,Ha12),6.45(brt,J＝5.1Hz,HNH),4.05-3.91(m,4H,Hb1和Hb4eq),3.85(q,J＝6.3Hz,2H,Ha9),3.51(brt,J＝6.1Hz,2H,Ha10),2.87-2.67(m,2H,Hb4ax),1.98-1.92(m,1H,Hb2),1.81-1.72(m,2H,Hb3eq),1.25-1.15(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.8(Ca2),155.9(Ca1),154.3(Ca8),151.5(Ca11),144.3(Ca11),134.5(Ca21),128.4(Ca15),127.6(Ca13),126.1(Ca17),124.8(Ca19),124.7(Ca4),124.5(Ca18),123.3(Ca20),121.8(Ca4),117.4(Ca5),115.8(Ca14),109.5(Ca3),107.8(Ca7),103.3(Ca12),79.0(CBoc),72.1(Cb1),46.2(Cb4),43.2(Ca10),39.4(Ca9),35.6(Cb2),28.7(Cb3),28.6(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:528.2969[M+H]+；在:528.3002.
4-(2-(苯基氨基)乙基氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(70)(50mg,105μmol,75％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.42(s,1H,Ha1),8.21(brt,J＝5.6Hz,1H,HNH),8.09(d,J＝9.0Hz,1H,Ha4),7.15(dd,J＝2.7,9.1Hz,1H,Ha5),7.11-7.05(m,3H,Ha7andHa13),6.64(dd,J＝0.9,8.6Hz,2H,Ha12),6.53(dt,J＝0.9,7.3Hz,2H,Ha14),5.78(brt,J＝5.9Hz,HNH),4.06-3.91(m,4H,Hb1和Hb4eq),3.67(q,J＝6.5Hz,2H,Ha9),3.30(brt,J＝6.51Hz,2H,Ha10),2.85-2.67(m,2H,Hb4ax),2.03-1.93(m,1H,Hb2),1.82-1.75(m,2H,Hb3eq),1.41(s,9H,HBoc),1.26-1.15(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.6(Ca2),156.0(Ca1),154.3(CBoc),151.8(Ca8),149,1(Ca11),129.4(Ca13),124.7(Ca4),117.3(Ca5),116.0(Ca14),112.4(Ca12),109.6(Ca3),108.0(Ca7),79.0(CBoc),72.3(Cb1),42.3(Ca10),40.2(Ca9),35.6(Cb2),28.7(Cb3),28.56(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:478.2813[M+H]+；实测值:478.2819.
4-((N-(1-苄基哌啶-4-基))氨基)-7-(O-((N-Boc)哌啶-4-基甲氧基))喹唑啉(71)(60mg,113μmol,81％)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.36(s,1H,Ha1),8.28(brs,1H,HNH),8.21(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.73(d,J＝7.6Hz,1H,Ha7),7.37-7.22(m,5H,Ha14,Ha15和Ha16),7.10(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H,Ha5),7.04(d,J＝2.7Hz,1H,Ha7),4.16-4.10(m,1H,Ha9),4.06-3.86(m,3H,Hb1和Hb4eq),3.49(s,2H,Ha12),2.86(brd,J＝11.8Hz,2H,Ha11eq),2.81-2.67(m,2H,Hb4ax),2.06(dd,J＝1.7,11.8Hz,2H,Ha11ax),2.02-1.92(m,1H,Hb2),1.90(brd,J＝12.4Hz,2H,Ha10eq),1.78(brd,J＝13.4Hz,2H,Hb3eq),1.64(dd,J＝3.6,12.4Hz,2H,Ha10ax),1.41(s,9H,HBoc),1.19(dd,J＝4.6,13.4Hz,2H,Hb3ax)
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),158.8(Ca2),156.0(Ca1),154.3(CBoc),151.9(Ca8),139,2(Ca13),129.1(Ca14),128.6(Ca15),127.3(Ca15),124.97(Ca4),117.4(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),78.9(CBoc),72.3(Cb1),62.6(Ca12),52.8(Ca11),48.2(Ca9),35.7(Cb2),31.7(Ca10),28.7(Cb3),28.5(CBoc).
HRMS-ESI(m/z)计算值:532.3282[M+H]+；实测值:532.3296.
按照下面的一般程序，分别从化合物60至71合成化合物72至83。
将需要的化合物60至71在TFA中的混合物在室温搅拌1h。去除TFA。用二氯甲烷稀释残余物，并用饱和Na2CO3洗涤有机相。去除溶剂，并分别获得化合物72至83。
4-(2-(3-氯苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(72)(56mg,0.14mmol,定量)来自60(0.14mmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.21(brt,J＝5.3Hz,1H,HNH),8.12(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),7.35-7.20(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.11(dd,J＝2.6,9,0Hz,1H,Ha5),7.07(d,J＝2.54Hz,1H,Ha7),3.96(d,J＝6.4Hz,2H,Hb1),3.77-3.71(m,2H,Ha9),3.11-3.06(m,2H,Hb4eq)2.97(brt,J＝7.1Hz,2H,Ha10),2.68-2.60(m,2H,Hb4ax),2.00-1.89(m,1H,Hb2),1.83-1.74(m,2H,Hb3eq),1.30(dq,J＝2.9,12.2Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),142.7(Ca11),133.3(Ca16),130.6(Ca15),129.0(Ca13),127.9(Ca12),126.6(Ca14)124.7(Ca4),117.2(Ca5),109.6(Ca3),108(Ca7),72.7(Cb1),45.1(Cb4),42(Ca9),34.9(Cb2),34.5(Ca10),28.5(cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:397.1795[M+H]+；实测值:397.1799.
4-(2-(2-氯苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(73)(52mg,0.13mmol,93％)来自61(0.11mmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.19(brt,J＝5.6Hz,1H,HNH),8.11(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),7.37-7.22(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.10(dd,J＝2.7,9.9Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),3.95(d,J＝6.4Hz,2H,Hb1),3.75-3.69(m,2H,Ha9),3.07-3.01(m,2H,Hb4eq)2.95(brt,J＝7.2Hz,2H,Ha10),2.62-2.54(m,2H,Hb4ax),1.97-1.87(m,1H,Hb2),1.82-1.72(m,2H,Hb3eq),1.32-1.20(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),139.1(Ca11),131.1(Ca16),131(Ca15),128.7(Ca13),128.7(Ca14),126.6(Ca12)126.6(Ca4),117.2(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),72.9(Cb1),45.5(Cb4),42.2(Ca9),34.6(Cb2),34.3(Ca10),29.1(cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:397.1795[M+H]+；实测值:397.1791.
4-(2-(4-氯苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(74)(50mg,0.13mmol,93％)来自62(0.14mmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.23(m,1H,HNH),8.11(d,J＝9.12Hz,1H,Ha4),7.37-7.22(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.13-7.08(m,1H,Ha5),7.08-7.03(m,1H,Ha7),3.95(d,J＝5.95Hz,2H,Hb1),3.75-3.69(m,2H,Ha9),3.07-3.01(m,2H,Hb4eq)2.95(brt,J＝7.20Hz,2H,Ha10),2.62-2.54(m,2H,Hb4ax),1.97-1.87(m,1H,Hb2),1.82-1.72(m,2H,Hb3eq),1.32-1.20(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),139.1(Ca11),131.1(Ca16),131(Ca15),128.7(Ca13),128.7(Ca14),126.6(Ca12)126.6(Ca4),117.2(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),72.9(Cb1),45.5(Cb4),42.2(Ca9),34.6(Cb2),34.3(Ca10),29.1(cb3)
HRMS-ESI(m/z)计算值:397.1795[M+H]+；实测值:397.1794.
4-(2-(4-磺酰胺基苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(75)(33mg,75μmol,77％)来自63(98μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.42(s,1H,Ha1),8.21(brt,J＝5.45Hz,1H,HNH),8.10(d,J＝9.11Hz,1H,Ha4),7.77-7.72(m,2H,Ha13),7.47-7.42(m,2H,Ha12),7.37-7.21(brs,2H,Ha15),7.11(dd,J＝2.38,9.03Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.55Hz,1H,Ha7),3.94(d,J＝6.47Hz,2H,Hb1),3.79-3.72(m,2H,Ha9),3.04(brt,J＝7.15Hz,2H,Ha10),2.99-2.92(m,2H,Hb4eq),2.63-2.52(m,2H,Hb4ax),1.93-1.79(m,1H,Hb2),1.76-1.66(m,2H,Hb3eq),1.26-1.12(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),144.3(Ca11),142.6(Ca14),129.6(Ca12),126.2(Ca13),124.6(Ca4),117.3(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),72.3(Cb1),43.2(Cb4),42(Ca9),35.6(Cb2),34.7(Ca10),28.7(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:397.1795[M+H]+；实测值:397.1794.
4-(2-(4-硝基苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(76)(51mg,132μmol,定量)来自64(132μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.19(brt,J＝5.40Hz,1H,HNH),8.18-8.14(m,2H,Ha13),8.08(d,J＝9.18Hz,1H,Ha4),7.57-7.52(m,2H,Ha12),7.11(dd,J＝2.56,9.09Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.56Hz,1H,Ha7),3.94(d,J＝6.44Hz,2H,Hb1),3.83-3.76(m,2H,Ha9),3.11(brt,J＝7.20Hz,2H,Ha10),3.03-2.97(m,2H,Hb4eq),2.61-2.53(m,2H,Hb4ax),1.94-1.83(m,1H,Hb2),1.77-1.69(m,2H,Hb3eq),1.26-1.16(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),146.5(Ca11),137.4(Ca14),130.6(Ca12),124.7(Ca4),123.8(Ca13),117.2(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),72.3(Cb1),43.2(Cb4),42.5(Ca9),35.6(Cb2),34.7(Ca10),28.8(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:408.2035[M+H]+；实测值:408.2024.
4-(2-(4-异丙基苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(77)(34mg,80μmol,92％)来自65(87μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.20(brt,J＝5.67Hz,1H,HNH),8.12(d,J＝9.17Hz,1H,Ha4),7.20-7.13(m,4H,Ha12,Ha13),7.11(dd,J＝2.59,9.03Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.73,1H,Ha7),3.95(d,J＝6.39Hz,2H,Hb1),3.73-3.66(m,2H,Ha9),3.05-2.97(m,2H,Hb4eq),2.91(brt,J＝7.21Hz,2H,Ha10),2.58-2.53(m,2H,Hb4ax),1.95-1.84(m,1H,Hb2),1.78-1.70(m,2H,Hb3eq),1.29-1.10(m,8H,Hb3ax和Ha16).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.7(Ca8),146.5(Ca14),137.3(Ca11),129.6(Ca12),129(Ca13),124.7(Ca4),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),72.3(Cb1),43.2(Cb4),42.2(Ca9),35.6(Cb2),34.8(Ca10),33.5(Ca15),28.8(Cb3),24.4(Ca16).
HRMS-ESI(m/z)计算值:405.2654[M+H]+；实测值:405.2659.
4-(2-(4-氨基苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(78)(39.0mg,101μmol,定量)来自66(101μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.16(brt,J＝5.40Hz,1H,HNH),8.11(d,J＝9.20Hz,1H,Ha4),7.20-7.15(m,2H,Ha12),7.11(dd,J＝2.58,9.12Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.58,1H,Ha7),6.88-6.83(m,2H,Ha13),3.94(d,J＝6.38Hz,2H,Hb1),3.72(s,3H,Ha15)3.71-3.65(m,2H,Ha9),3.01-2.92(m,2H,Hb4eq),2.88(brt,J＝7.30Hz,2H,Ha10),2.57-2.52(m,2H,Hb4ax),1.92-1.82(m,1H,Hb2),1.76-1.68(m,2H,Hb3eq),1.26-1.14(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.4(Ca2),158.1(Ca14),156.1(Ca1),151.8(Ca8),144.3(Ca11),130.2(Ca12),124.6(Ca4),117.2(Ca5),114.2(Ca13),109.6(Ca3),107.9(Ca7),72.3(Cb1),55.4(Ca15),42.7(Ca9),35.6(Cb2),34.2(Ca10),28.7(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:393.2290[M+H]+；实测值:393.2297.
4-(2-(4-氨基苯基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(79)(34mg,90mmol,64％)来自67(0.14mmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.40(s,1H,Ha1),8.13(brt,J＝5.75Hz,1H,HNH),8.11(d,J＝9.58Hz,1H,Ha4),7.11(dd,J＝2.49,9.10Hz,1H,Ha5),7.04(d,J＝2.63,1H,Ha7),6.94-6.86(m,2H,Ha12),6.52-6.46(m,2H,Ha13),4.85(s,2H,Ha15),3.94(d,J＝6.31Hz,2H,Hb1),3.66-3.59(m,2H,Ha9),3.02-2.94(m,2H,Hb4eq),2.76(brt,J＝7.34Hz,2H,Ha10),2.58-2.52(m,2H,Hb4ax),1.94-1.83(m,1H,Hb2),1.76-1.68(m,2H,Hb3eq),1.26-1.15(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),147.2(Ca14),129.6(Ca12),129.3(Ca11),114.4(Ca13),124.7(Ca4),117.1(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),72.3(Cb1),43.1(Cb4),42.9(Ca9),35.6(Cb2),34.4(Ca10),28.7(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:378.2293[M+H]+；实测值:378.2285.
4-(2-(苯基氨基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(80)(3.2mg,5.3μmol,23％)来自68(10mg,23.3μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.49(s,1H,Ha1),8.43(brt,J＝5.7Hz,1H,HNH),8.42(d,J＝5.3Hz,1H,Ha13),8.17(d,J＝6.2Hz,1H,Ha18),8.12(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.78(d,J＝8.3Hz,1H,Ha15),7.60(t,J＝7.2Hz,1H,Hc10),7.42(t,J＝7.4Hz,1H,Ha17),7.13(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),7.09(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),6.82(brt,J＝5.1Hz,1H,HNH),6.70(d,J＝5.4Hz,1H,Ha12),3.99(d,J＝5.7Hz,2H,Hb1),3.82(q,J＝6.1Hz,2H,Ha9),3.58(q,J＝6.2Hz,2H,Ha10),3.00(brd,2H,Hb4eq),2.06(t,J＝10.5Hz,2H,Hb4ax),1.865-1.74(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.443-1.32(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.3(Ca6),159.8(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Ca13),150.3(Ca11),148.7(Ca14),129.5(Ca15),129.2(Ca16),124.7(Ca4),124.4(Ca17),127.3(Ca13),122.0(Ca18),121.8(Ca4),119.3(Ca19),117.5(Ca5),109.5(Ca3),108.0(Ca7),98.5(Ca12),72.7(Cb1),53.5(Cb4),42.1(Ca10),39.3(Ca9),35.7(Cb2),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:429.2393[M+H]+；实测值:429.2394.
4-(2-(萘氨基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(81)(47mg,110μmol,91％)来自69(121μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.50(s,1H,Ha1),8.38(brt,J＝5.05Hz,1H,HNH),8.12(d,J＝9.16Hz,1H,Ha19),8.11(d,J＝7.6Hz,1H,Ha4),7.76(dd,J＝1.6,7.1Hz,1H,Ha15),7.47-7.38(m,2H,Ha17和Ha18),7.31(t,J＝7.9Hz,1H,Ha13),7.15(dd,J＝2.8,9.1Hz,1H,Ha5),7.11(d,J＝8.4Hz,1H,Ha14),7.08(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),6.71(d,J＝7.6Hz,1H,H12),6.46(brt,J＝5.3Hz,1H,HNH),3.96(d,J＝6.8Hz,2H,Hb1),3.85(q,J＝6.8Hz,2H,Ha9),3.51(brt,J＝6.8Hz,2H,Ha10),3.07-3.00(m,2H,Hb4eq),2.62-2.54(m,2H,Hb4ax),1.97-1.96(m,1H,Hb2),1.81-1.71(m,2H,Hb3eq),1.31-1.20(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.3(Ca6),159.8(Ca2),156.0(Ca1),151.9(Ca8),151.8(Ca11),144.3(Ca11),134.5(Ca21),128.4(Ca15),127.3(Ca13),126.1(Ca17),124.7(Ca19),124.5(Ca4),124.4(Ca18),123.3(Ca20),121.9(Ca4),117.4(Ca5),115.8(Ca14),109.5(Ca3),108.0(Ca7),103.2(Ca12),72.9(Cb1),45.6(Cb4),43.2(Ca10),39.7(Ca9),35.8(Cb2),29.2(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:428.2445[M+H]+；实测值:428.2610.
4-(2-(苯基氨基)乙基氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(82)(38mg,101μmol,96％)来自70(105μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.43(s,1H,Ha1),8.21(brt,J＝5.8Hz,1H,HNH),8.11(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.12(dd,J＝2.6,9.2Hz,1H,Ha5),7.11-7.05(m,3H,Ha7andHa13),6.64(dd,J＝0.9,8.6Hz,2H,Ha12),6.53(dt,J＝0.9,7.2Hz,2H,Ha14),5.78(brt,J＝6.1Hz,HNH),3.96(d,J＝6.4Hz2H,Hb1),3.68(q,J＝6.5Hz,2H,Ha9),3.31(brt,J＝6.5Hz,2H,Ha10),3.08-2.97(m,2H,Hb4eq),2.62-2.547(m,2H,Hb4ax),1.97-1.86(m,1H,Hb2),1.81-1.72(m,2H,Hb3eq),1.32-1.20(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.6(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca8),149,1(Ca11),129.4(Ca13),124.7(Ca4),117.3(Ca5),116.1(Ca14),112.4(Ca12),109.5(Ca3),108.0(Ca7),72.9(Cb1),45.6(Cb4),42.3(Ca10),40.1(Ca9),35.8(Cb2),29.2(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:378.2289[M+H]+；实测值:378.2280.
4-((N-(1-苄基哌啶-4-基))氨基)-7-O-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(83)(42mg,97μmol,86％)来自71(105μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.37(s,1H,Ha1),8.28(brs,1H,HNH),8.22(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.74(d,J＝7.6Hz,1H,Ha7),7.37-7.24(m,4H,Ha14和Ha15),7.28-7.23(m,1H,Ha16),7.09(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.04(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),4.20-4.10(m,1H,Ha9),3.95(d,J＝6.4Hz,3H,Hb1),3.49(s,2H,Ha12),3.01(brd,J＝12.2Hz,2H,Hb4eq),2.87(brd,J＝11.7Hz,2H,Ha11eq),2.58(m,2H,Hb4ax),2.06(dt,J＝1.5,11.7Hz,2H,Ha11ax),1.94-1.85(m,3H,Hb2和Ha10eq),1.78(brd,J＝10.5Hz,2H,Hb3eq),1.65(ddd,J＝3.7,11.7Hz,2H,Ha10ax),1.23(m,2H,Hb3ax)
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),158.8(Ca2),156.0(Ca1),151.9(Ca8),139,2(Ca13),129.1(Ca14),128.6(Ca15),127.3(Ca15),124.9(Ca4),117.0(Ca5),109.4(Ca3),107.9(Ca7),72.9(Cb1),62.6(Ca12),52.8(Ca11),48.2(Ca9),45.7(Cb4),35.9(Cb2),31.7(Ca10),29.4(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:432.2758[M+H]+；实测值:432.2753.
按照下面的一般程序，分别从化合物72至83合成化合物AA至AL。
向0.1M的化合物72至83、K2CO3(2当量)和催化量的KI的DMF溶液中加入26(2当量)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得化合物AA至AL。
4-(2-(3-氯苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AA)(5.0mg,8.8μmol,35％)来自72(25μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.39(d,J＝5.37Hz,1H,Hc5)8.18(brt,J＝5.35Hz,1H,HNH),8.15(d,J＝8.40Hz,1H,Hc8),8.10(d,J＝9.03Hz,1H,Ha4),7.77(dd,J＝0.89,8.40Hz,1H,Hc11),7.60(m,1H,Hc10),7.42(m,1H,Hc9),7.36-7.18(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.11(dd,J＝2.6,9,21Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.53,1H,Ha7),7.03(brt,J＝5.42Hz,1H,HNH),6.47(d,J＝5.35Hz,1H,Hc4),,3.98(d,J＝5.87Hz,2H,Hb1),3.79-3.69(m,2H,Ha9),3.44-3.36(m,2H,Hc2),3.00(m,2H,Hb4eq),2.97(brt,J＝7.13Hz,2H,Ha10),2.63(t,J＝6.69Hz,2H,Hc1),2.06(m,2H,Hb4ax),1.85-1.72(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.45-1.30(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),142.7(Ca11),133.3(Ca16),130.6(Ca15),129.5(Cc11),129.1(Cc10),129.0(Ca13),127.9(Ca12),126.5(Ca14),124.6(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.6(Cb4),42.1(Ca9),40.4(Hc2),,34.5(Cb2),34.5(Ca10),29(Cb3)
HRMS-ESI(m/z)计算值:567.2639[M+H]+；实测值:567.2644.
4-(2-(2-氯苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AB)(4.0mg；7.1μmol,29％)来自73(25μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.40(s,1H,Ha1),8.39(d,J＝5.8Hz,1H,Hc5)8.16(brt,J＝5.06Hz,1H,HNH),8.15(d,J＝8.1Hz,1H,Hc8),8.10(d,J＝9.03Hz,1H,Ha4),7.77(dd,J＝0.9,8.3Hz,1H,Hc11),7.60(m,1H,Hc10),7.42(m,1H,Hc9),7.36-7.24(m,4H,Ha12,Ha13和Ha14),7.11(dd,J＝2.47,9,12Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.61,1H,Ha7),7.03(brt,J＝5.1Hz,1H,HNH),6.47(d,J＝5.3Hz,1H,Hc4),3.98(d,J＝5.7Hz,2H,Hb1),3.77-3.67(m,2H,Ha9),3.44-3.36(m,2H,Hc2),3.04-2.97(m,2H,Hb4eq),2.94(brt,J＝7.1Hz,2H,Ha10),2.63(t,J＝6.8Hz,2H,Hc1),2.06(m,2H,Hb4ax),1.84-1.74(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.44-1.30(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),139.1(Ca11),131.14(Ca16),131(Ca15),129.5(Cc11),129.1(Cc10),128.7(Ca13),128.7(Ca14),127.9(Ca12),124.6(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),42.2(Ca9),40.5(Hc2),35.7(Cb2),34.53(Ca10),29(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:567.2639[M+H]+；实测值:567.2641.
4-(2-(4-氯苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AC)(3.0mg,5.3μmol,21％)来自74(25μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.40(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.21(brt,J＝5.6Hz,1H,HNH),8.16(dd,J＝0.9,8.2Hz,1H,Hc8),8.10(d,J＝9.3Hz,1H,Ha4),7.78(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H,Hc11),7.61(m,1H,Hc10),7.46-7.22(m,5H,Hc9,Ha12和Ha13),7.11(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),7.03(brt,J＝5.3Hz,1H,HNH),6.48(d,J＝5.5Hz,1H,Hc4),3.99(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.80-3.73(m,2H,Ha9),3.41(q,J＝6.5Hz,2H,Hc2),3.05-2.97(m,2H,Hb4eq),3.09(brt,J＝6.9Hz,2H,Ha10),2.64(t,J＝6.9Hz,2H,Hc1),2.11-2.02(m,2H,Hb4ax),1.85-1.76(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.38(dq,J＝2.5,12.2Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),137.5(Ca11),131.6(Ca14),129.6(Ca12),129.5(Cc11),129.1(Cc10),127.7(Ca13),124.7(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),46.1(Ca9),40.6(Hc2),35.7(Cb2),32.8(Ca10),29(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:567.2639[M+H]+；实测值:567.2635.
4-(2-(4-磺酰胺基苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AD)(11mg,18μmol,52％)来自75(34μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.43(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.21(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),8.16(dd,J＝0.8,8.8Hz,1H,Hc8),8.11(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),7.78(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H,Hc11),7.76-7.72(m,2H,Ha13),7.61(m,1H,Hc10),7.46-7.40(m,5H,Hc9,Ha12,Ha15),7.12(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H,Ha5),7.07(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),7.04(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),6.48(d,J＝5.46Hz,1H,Hc4),3.99(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.79-3.73(m,2H,Ha9),3.41(q,J＝6.4Hz,2H,Hc2),3.06-2.97(m,4H,Hb4eq,Ha10),2.64(t,J＝7.2Hz,2H,Hc1),2.10-2.02(m,2H,Hb4ax),1.84-1.77(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.38(dq,J＝2.6,12.1Hz,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),144.1(Ca11),142.9(Ca14),129.5(Ca12),129.5(Cc11),129.1(Cc10),126.1(Ca13),124.6(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.3(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),46.1(Ca9),40.6(Cc2),35.7(Cb2),34.7(Ca10),29(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:612.2756[M+H]+；实测值:612.2747.
4-(2-(4-硝基苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AE)(7mg,12μmol,33％)来自76(37μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.21(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),8.18-8.14(m,3H,Ha13和Hc8),8.09(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.78(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H,Hc11),7.61(m,1H,Hc10),7.57-7.52(m,2H,Ha12),7.43(m,1H,Hc9),7.12(dd,J＝2.73,9.25Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.64,1H,Ha7),7.04(brt,J＝5.54Hz,1H,HNH),6.48(d,J＝5.37Hz,1H,Hc4),3.98(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.83-3.77(m,2H,Ha9),3.41(q,J＝8.44Hz,2H,Hc2),3.12(brt,J＝6.9Hz,2H,Ha10),3.04-2.97(m,2H,Hb4eq),2.66-2.61(m,2H,Hc1),2.10-2.02(m,2H,Hb4ax),1.84-1.76(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.44-1.31(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.4(Ca2),156(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),146.5(Ca11),137.7(Ca14),130.5(Ca12),129.5(Cc11),129.1(Cc10),123.8(Ca13),124.6(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.4(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),41.9(Ca9),40.6(Cc2),35.7(Cb2),34.8(Ca10),29(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:578.2879[M+H]+；实测值:578.2891.
4-(2-(4-异丙基苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AF)(1.2mg,2.0μmol,6％)来自77(37μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝5.2Hz,1H,Hc5),8.22(brt,J＝5.9Hz,1H,HNH),8.16(m,1H,Hc8),8.10(d,J＝9.3Hz,1H,Ha4),7.78(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H,Hc11),7.61(m,1H,Hc10),7.45-7.40(m,1H,Hc9),7.20-7.09(m,4H,Ha12,Ha13),7.12(dd,J＝2.56,9.12Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.2Hz,1H,Ha7),7.04(brt,J＝5.3Hz,1H,HNH),6.48(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),3.99(d,J＝5.78Hz,2H,Hb1),3.73-3.68(m,2H,Ha9),3.44-3.38(m,2H,Hc2),3.04-2.98(m,2H,Hb4eq),2.88-2.82(m,2H,Ha10),2.66-2.61(m,2H,Hc1),2.10-2.02(m,2H,Hb4ax),1.83-1.77(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.26-1.16(m,8H,Hb3ax和Ha16).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.4(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),146.5(Ca14),137.4(Ca11),129.5(Ca12),129.3(Ca13),129.1(Cc11),129.1(Cc10),124.6(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.2(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),42.5(Ca9),40.6(Cc2),35.7(Cb2),34.7(Ca10),29(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:575.3498[M+H]+；实测值:575.3496.
4-(2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AG)(15mg,27μmol,71％)来自78(38μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝5.37Hz,1H,Hc5),8.18(brt,J＝5.40Hz,1H,HNH),8.16(m,1H,Hc8),8.12(d,J＝9.18Hz,1H,Ha4),7.78(dd,J＝0.9,8.3Hz,1H,Hc11),7.61(m,1H,Hc10),7.43(m,1H,Hc9),7.20-7.15(m,2H,Ha12),7.12(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.62,1H,Ha7),7.04(brt,J＝5.44Hz,1H,HNH),6.88-6.82(m,2H,Ha13),6.48(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),3.98(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.72(s,3H,Ha15),3.73-3.64(m,2H,Ha9),3.44-3.38(m,2H,Hc2),3.04-2.96(m,2H,Hb4eq),2.89(brt,J＝7.1Hz2H,Ha10),2.63(t,J＝6.8Hz,2H,Hc1),2.10-2.01(m,2H,Hb4ax),1.84-1.74(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.44-1.31(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.4(Ca2),158.1(Ca14),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),131.8(Ca11),130.1(Ca12),129.5(Cc11),129.1(Cc10),124.6(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.2(Ca5),114.2(Ca13),109.6(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),55.4(Ca15),53.5(Cb4),42.7(Ca9),40.6(Cc2),35.7(Cb2),34.2(Ca10),29(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:563.3134[M+H]+；实测值:563.3145.
4-(2-(4-氨基苯基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AH)(7mg,13μmol,33％)来自79(40μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.42-8.36(m,2H,Ha1和Hc5),8.19-8.13(m,2H,HNHetHc8),8.12(d,J＝9.08Hz,1H,Ha4),7.78(dd,J＝0.95,8.45Hz,1H,Hc11),7.61(m,1H,Hc10),7.43(m,1H,Hc9),7.11(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.46,1H,Ha7),7.04(brt,J＝5.28Hz,1H,HNH),6.93-6.87(m,2H,Ha12),6.52-6.48(m,2H,Ha13),6.48(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),4.86(s,2H,Ha15),3.98(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.67-3.58(m,2H,Ha9),3.45-3.38(m,2H,Hc2),3.05-2.97(m,2H,Hb4eq),2.76(brt,J＝7.28Hz2H,Ha10),2.63(t,J＝6.76Hz,2H,Hc1),2.11-2.01(m,2H,Hb4ax),1.84-1.75(m,3H,Hb2和Hb3eq),1.45-1.31(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.4(Ca2),156.2(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc7),148.7(Cc6),147.2(Ca14),129.5(Ca12),129.5(Ca11),129.5(Cc11),128.4(Cc10),124.7(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),117.2(Ca5),114.4(Ca13),109.6(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),42.9(Ca9),40.6(Cc2),35.7(Cb2),34.4(Ca10),29(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:548.3137[M+H]+；实测值:548.3142.
4-(2-(喹啉-4-基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AI)(3.2mg,5.3μmol,23％)来自80(23.3μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.49(s,1H,Ha1),8.43(brt,J＝5.7Hz,1H,HNH),8.42(d,J＝5.3Hz,1H,Ha13),8.40(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.17(d,J＝6.2Hz,1H,Ha18),8.16(d,J＝5.6Hz,1H,Hc8),8.12(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),7.78(d,J＝8.4Hz,2H,Hc11和Ha15),7.61(t,J＝7.2Hz,2H,Hc10和Ha16),7.47(t,J＝5.5Hz,1H,HNH),7.43(t,J＝7.6Hz,2H,Ha17和Hc9),7.14(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),7.09(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),7.06(brt,J＝5.1Hz,1H,HNH),6.70(d,J＝5.4Hz,1H,Ha12),6.48(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),3.99(d,J＝5.7Hz,2H,Hb1),3.82(q,J＝6.1Hz,2H,Ha9),3.58(q,J＝6.2Hz,2H,Ha10),3.41(m,2H,Hc2),3.00(brd,2H,Hb4eq),2.63(t,J＝7.0Hz,2H,Hc1),2.06(t,J＝10.5Hz,2H,Hb4ax),1.865-1.74(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.443-1.32(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.3(Ca6),159.8(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5和Ca13),150.4(Cc3),150.3(Ca11),148.7(Ca14),148.6(Cc6),129.5(Cc11和Ca15),129.2(Cc10和Ca16),124.7(Ca4),124.4(Ca17),127.3(Ca13),122.0(Cc9和Ca18),121.8(Ca4),119.3(Ca19),119.2(Cc7),117.5(Ca5),109.5(Ca3),108.0(Ca7),98.7(Cc4),98.6(Ca12),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),42.1(Ca10),40.6(Hc2),39.3(Ca9),35.7(Cb2),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:599.3242[M+H]+；实测值:599.3241.
4-(2-(萘-1-基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AJ)(13mg,22μmol,63％)来自81(35μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.50(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.38(brt,J＝5.6Hz,1H,HNH),8.16(d,J＝7.9Hz,1H,Hc8),8.14(d,J＝9.4Hz,1H,Ha19),8.11(d,J＝8.0Hz,1H,Ha4),7.79(d,J＝8.4Hz,1H,Hc11),7.75(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H,Ha15),7.61(ddd,J＝0.8,6.5,7.7Hz,1H,Hc10),7.45-7.38(m,3H,Ha17,Hc9和Ha18),7.31(t,J＝7.9Hz,1H,Ha13),7.15(dd,J＝2.7,9.3Hz,1H,Ha5),7.11(d,J＝7.8Hz,1H,Ha14),7.09(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),7.04(brt,J＝5.2Hz,1H,HNH),6.70(d,J＝7.8Hz,1H,Ha12),6.48-45(m,2H,Hc4HNH),3.99(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.86(q,J＝6.0Hz,2H,Ha9),3.51(q,J＝6.0Hz,2H,Ha10),3.41(q,J＝6.3Hz,2H,Hc2),3.05-2.97(m,2H,Hb4eq),2.66-2.60(m,2H,Hc1),2.10-2.02(t,J＝6.9Hz,2H,Hb4ax),1.85-1.75(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.43-1.31(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.3(Ca6),159.8(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca8),151.2(Cc5),150.2(Cc3),148.7(Cc6),144.4(Ca11),134.5(Ca21),129.5(Cc11),129.1(Cc10),128.4(Ca15),127.3(Ca13),126.0(Ca17),124.7(Ca19),124.4(Ca4),124.3(Ca18),123.3(Ca20),121.9(Ca4),121.8(Cc9),119.2(Cc7),117.4(Ca5),115.8(Ca14),109.5(Ca3),108.0(Ca7),103.2(Ca12),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),43.2(Ca10),40.6(Hc2),39.7(Ca9),35.7(Cb2),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:598.32893[M+H]+；实测值:598.3295.
4-(2-(苯基氨基)乙基氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AK)(11mg,20μmol,50％)来自82(40μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.42(s,1H,Ha1),8.40(d,J＝5.2Hz,1H,Hc5),8.26(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),8.16(d,J＝7.9Hz,1H,Hc8),8.13(d,J＝9.0Hz,1H,Ha4),7.78(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H,Hc11),7.61(ddd,J＝1.0,6.8,8.1Hz,1H,Hc10),7.42(ddd,j＝1.0,6.9,7.9Hz,1H,Hc9),7.13(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H,Ha5),7.11-7.02(m,3H,Ha7和Ha13),6.64(d,J＝7.8Hz,2H,Ha12),6.52(t,J＝7.3Hz,2H,Ha14),6.48(d,J＝7.3Hz,1H,Hc4),5.81(brt,J＝5.8Hz,1H,HNH),3.99(d,J＝5.8Hz,2H,Hb1),3.69(q,J＝6.4Hz,2H,Ha9),3.41(q,J＝6.8Hz,2H,Hc2),3.30(q,J＝6.40Hz,2H,Ha10),3.05-2.97(m,2H,Hb4eq),2.63(t,J＝6.8Hz,2H,Hc1),2.05(t,J＝6.9Hz,2H,Hb4ax),1.86-1.74(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.45-1.32(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.6(Ca2),156.0(Ca1),151.8(Ca8),151.1(Cc5),150.2(Cc3),149.1(Ca11),148.7(Cc6),129.5(Cc11),129.4(Ca13),129.1(Cc10),124.4(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),119.2(Cc7),117.3(Ca5),116.0(Ca14),112.4(Ca12),109.6(Ca3),107.9(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),42.4(Ca10),40.5(Hc2),40.2(Ca9),35.7(Cb2),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:548.3133[M+H]+；实测值:548.3140.
4-((N-(1-苄基哌啶-4-基))氨基)-7-((1-(2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AL)(10mg,17μmol,48％)来自83(34.7μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.40(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.37(s,1H,Ha1),8.22(d,J＝9.3Hz,1H,Ha4),8.16(dd,J＝0.9,7.8Hz,1H,Hc8),7.78(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H,Hc11),7.73(d,J＝7.6Hz,1H,Ha7),7.60(ddd,J＝1.3,7.3,8.4Hz,1H,Hc10),7.42(ddd,j＝1.3,7.3,8.4Hz,1H,Hc9),7.36-7.29(m,4H,Ha14和Ha15),7.27-7.23(m,1H,Ha16),7.13-7.05(m,3H,Ha5,Hc4和Ha7),7.10(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.04(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),7.02(brt,J＝5.3Hz,1H,HNH),6.47(d,J＝5.4Hz,1H),4.20-4.12(m,1H,Ha9),3.97(d,J＝5.9Hz,3H,Hb1),3.49(s,2H,Ha12),3.41(q,J＝6.0,13.0Hz,2H,Hc2),3.01(brd,J＝11.2Hz,2H,Ha11eq),2.87(brd,J＝11.7Hz,2H,Hb4eq),2.64(m,2H,Hc1,),2.06(m,4H,Ha11ax和Hb4ax),1.94-1.86(m,3H,Ha10eq),1.86-1.74(m,2H,Hb2和Hb3eq),1.65(ddd,J＝3.3,11.9Hz,2H,Ha10ax),1.45-1.31(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),158.8(Ca2),156.0(Ca1),151.9(Ca8),151.1(Cc5),150.2(Cc3),148.7(Cc6),139,2(Ca13),129.5(Cc11),129.1(Ca14),129.1(Cc10),128.6(Ca15),127.3(Ca15),124.9(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),119.2(Cc7),117.0(Ca5),109.5(Ca3),107.8(Ca7),98.7(Cc4),72.7(Cb1),62.6(Ca12),56.6(Cc1),53.6(Ca11),52.8(Cb4),48.2(Ca9),40.5(Cc2),35.7(Cb2),31.7(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:602.3602[M+H]+；实测值:602.3603.
按照与合成化合物44相同的程序，从化合物42合成化合物84。
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-(O-((N-Boc)吡咯烷-4-基甲氧基))喹唑啉(84)
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.39(s,1H,Ha1),8.17(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),8.13(brt,J＝5.1Hz,1H,HNH),7.32-7.22(m,4H,Ha13和Ha14),7.20-7.16(m,1H,Ha15),7.11(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H,Ha5),7.08(d,J＝2.5Hz,1H,Ha7),4.16-4.05(m,2H,Hb1),3.57-3.48(m,3H,Ha9和Hb5),3.44-3.24(m,2H,Hb4),3.17-3.09(m,1H,Hb5),2.75-2.60(m,3H,Ha11和Hb2),2.11-2.01(m,1H,Hb3),1.96(五重峰,J＝7.3Hz,2H,Ha10),1.80-1.69(m,1H,Hb3),1.41(s,9H,HBoc).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.0(Ca6),159.5(Ca2),156.0(Ca1),154.0(CBoc),151.5(Ca8),142.2(Ca12),128.8(Ca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.8(Ca4),117.1(Ca5),109.6(Ca3),107.9(Ca7),78.6和78.4(Cb1),62.9(CBoc),49.0和48.7(Cb5),45.6和45.4(Cb4),40.5(Ca9),38.3和37.4(Cb2),33.1(Ca11),30.8(Ca10),28.6(CBoc),28.4和27.4(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:463.2704[M+H]+；实测值:463.2659.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-O-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉(85)
将84(100mg；216μmol)在TFA中的混合物在室温搅拌1h。去除TFA。用二氯甲烷稀释残余物，并用饱和Na2CO3洗涤有机相。去除溶剂，获得淡蓝色泡沫状物85(60mg；166μmol,76％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.38(s,1H,Ha1),8.15(d,J＝9.5Hz,1H,Ha4),8.09(brt,J＝5.7Hz,1H,HNH),7.32-7.22(m,4H,Ha13和Ha14),7.18(m,1H,Ha15),7.11(dd,J＝2.9,9.5Hz,1H,Ha5)7.07(d,J＝2.1Hz,1H,Ha7),4.03-3.97(m,2H,Hb1),3,56-3.49(m,2H,Ha9),2.93-2.79(m,2H,Hb5和Hb4),2.76-2.60(m,4H,Hb5,Hb4和Ha11),2.49-2.41(m,1H,Hb2),1.94(五重峰,J＝7.0Hz,2H,Ha10),1.90-1.80(m,1H,Hb3),1.50-1.39(m,1H,Hb3).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.2(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.7(Ca8),142.2(Ca12),128.8(Ca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.7(Ca4),117.2(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),71.2(Cb1),50.4(Cb5),46.7(Cb4),40.5(Ca9),38.7(Cb2),33.2(Ca11),31.7(Ca10),29.4(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:363.2180[M+H]+；实测值:363.2195.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-((1-(2-(喹啉-4-基氨基)乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)喹唑啉(AM)
向85(15mg；41μmol)、K2CO3(11mg；80μmol)和催化量的KI的DMF(0.5mL)溶液中加入26(16mg；80μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0至10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0至80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物AM(7mg；13μmol；31％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.38(s,1H,Ha1),8.37(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,Hc8),8.15(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),8.11(brt,J＝5.9Hz,1H,HNH),7.77(dd,J＝1.0,8.2Hz,1H,Hc11),7.59(ddd,J＝1.0,6.8,8.2Hz,1H,Hc10),7.41(ddd,j＝1.0,6.8,8.1Hz,1H,Hc9),7.32-7.22(m,4H,Ha13和Ha14),7.18(m,1H,Ha15),7.13-7.05(m,3H,Ha5,Hc4和Ha7),6.47(d,J＝5.4Hz,1H),4.06-3.97(m,2H,Hb1),3.46-3.39(m,2H,Hc2),2.93(q,J＝6.1Hz,2H,Ha9),2.82-2.72(m,3H,Hc1+Hb5),2.72-2.57(m,6H,Hb4,Ha10,Hb2和Ha11),2.53-2.43(m,1H,Hb5),1.99-1.86(m,1H,Hb3),1.31-1.24(m,1H,Hb3).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.0(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.7(Ca8),151.1(Cc5),150.2(Cc3),148.7(Cc6),142.2(Ca12),129.5(Cc11),129.1(Cc10),128.8(Ca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.7(Ca4),124.3(Cc9),121.9(Cc8),119.2(Cc7),117.1(Ca5),109.6(Ca3),108.0(Ca7),98.67(Cc4),71.6(Cb1),57.7(Cc1),53.8(Cb4),41.9(Cc2),40.4(Ca9),35.9(Cb2),33.7(Ca11),31.7(Ca10),30.8(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:533.3024[M+H]+；实测值:533.3025.
按照上面合成化合物G的一般程序，从45合成化合物AN。
向45(80mg；212μmol)、K2CO3(59mg；424μmol)和催化量的KI的DMF(1mL)溶液中加入26(115mg；424μmol)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂。未经进一步纯化使用粗产物，并将其溶解于TFA中。将反应混合物在室温搅拌1h。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得白色粉末化合物AN(23mg；45μmol；21％)。
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.38(s,1H,Ha1),8.15(d,J＝9.1Hz,1H,Ha4),8.09(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),7.32-7.21(m,4H,Ha13和Ha14),7.17(t,J＝7.0Hz,1H,Ha15),7.11(dd,J＝2.9,9.2Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.4Hz,1H,Ha7),6.45-6.36(m,4H,Hc4和Hc5),3.97(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.53(q,J＝6.2Hz,2H,Ha9),3.00(t,J＝6.6Hz,2H,Hc2),2.97-2.85(m,2H,Hb4eq),2.68(t,J＝8.0Hz,2H,Ha11),2.47(t,J＝7.1Hz,2H,Hc1),2.01-1.90(m,2H,Ha10和Hb4ax),1.83-1.73(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.42-1.29(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.0(Ca1),151.7(Ca8),142.2(Ca12),140.7(Cc3),139.6(Cc6),128.8(Cca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.7(Ca4),117.2(Ca5),115.9(Cc4),114.2(Cc5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),72.7(Cb1),57.8(Cc1),53.5(Cb4),42.1(Cc2),40.5(Ca9),35.8(Cb2),33.1(Ca11),30.8(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:511.3180[M+H]+；实测值:511.3180.
按照与合成化合物G的相同程序，使用45合成化合物AO至AS。
向0.1M的45、K2CO3(2当量)和催化量的KI的DMF溶液中加入需要的氯-衍生物(2当量)。将混合物在65℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。去除溶剂，通过硅胶闪式色谱法使用线性梯度的二氯甲烷中的1N氨甲醇(0→10％MeOH/NH3)纯化残余物，或者通过反相HPLC使用含0.01％TEA的线性乙腈梯度(0→80％CH3CN)纯化残余物，以获得化合物AO至AS。
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-((1-(2-(7-氯喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AO)(15mg,26μmol,97％)来自45(27μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.41(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.38(s,1H,Ha1),8.23(d,J＝9.1Hz,1H,Hc8),8.15(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),8.09(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),7.79(d,J＝2.3Hz,1H,Hc11),7.46(dd,j＝2.2,7.3,8.9Hz,1H,Hc9),7.32-7.15(m,5H,Ha13,Ha14和Ha15),7.11(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),6.51(d,J＝5.4Hz,1H,Hc4),3.98(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.53(q,J＝6.1Hz,2H,Ha9),3.41(q,J＝6.5Hz,2H,Hc2),3.01(brd,J＝11.2Hz,2H,Ha4eq),2.68(t,J＝7.5Hz；2H,Ha11,)2.62(t,J＝7.1Hz,2H,Hc1,),2.06(t,J＝11.1Hz,2H,Hb4ax),1.95(q,J＝7.5Hz,Ha10),1.83-1.73(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.43-1.31(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),152.4(Cc5),151.8(Ca8),150.4(Cc3),149.5(Cc6),142.2(Ca12),133.8(Cc10),128.8(Ca14),128.7(Ca13),128.0(Cc11),126.2(Ca15),124.7(Ca4),124.5(Cc9),124.4(Cc8),117.9(Cc7),117.2(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),99.2(Cc4),72.7(Cb1),56.6(Cc1),53.5(Cb4),40.7(Ca9),40.5(Cc2),35.7(Cb2),33.1(Ca11),30.8(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:581.2790[M+H]+；实测值:581.2791.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-((1-(2-(7-甲氧基喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AP)(43mg,75μmol,71％)来自45(106μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.38(s,1H,Ha1),8.32(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.15(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),8.10(brt,J＝5.4Hz,1H,HNH),8.06(d,J＝9.1Hz,1H,Hc8),7.32-7.22(m,4H,Ha13和Ha14)7.21-7.15(m,2H,Ha15和Hc11),7.11(dd,J＝2.4,9.1Hz,1H,Ha5),7.08-7.03(m,2H,Ha7和Hc9),6.96(brt,J＝5.2Hz,1H,HNH),6.36(d,J＝5.5Hz,1H,Hc4),3.97(d,J＝5.7Hz,2H,Hb1),3.87(s,3H,Hc12),3.53(q,J＝6.4Hz,2H,Ha9),3.41-3.36(m,2H,Hc2),3.00(brd,J＝10.9Hz,2H,Ha4eq),2.68(t,J＝7.7Hz；2H,Ha11)2.61(t,J＝6.9Hz,2H,Hc1),2.04(t,J＝11.1Hz,2H,Hb4ax),1.95(五重峰,J＝7.4Hz,Ha10),1.85-1.73(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.44-1.31(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),160.0(Cc3),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),151.5(Cc5),150.6(Cc10),150.3(Cc6),142.2(Ca12),128.8(Ca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.7(Ca4),123.3(Cc8),117.2(Ca5),116.0(Cc9),113.7(Cc7),109.5(Ca3),108.3(Cc11),107.9(Ca7),97.6(Cc4),72.7(Cb1),56.7(Cc1),55.6(Cc12),53.5(Cb4),40.6(Cc2),40.5(Ca9),35.7(Cb2),33.1(Ca11),30.8(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:577.3286[M+H]+；实测值:577.3296.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-((1-(2-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AQ)(9mg,15μmol,56％)来自45(27μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.37(s,1H,Ha1),8.22(d,J＝5.3Hz,1H,Hc5),8.15(d,J＝9.3Hz,1H,Ha4),8.11(brt,J＝5.4Hz,1H,HNH),7.45(s,1H,Hc8),7.32-7.21(m,4H,Ha13和Ha14),7.21-7.15(m,2H,Ha15和Hc11),7.11(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H,Ha5),7.05(d,J＝2.6Hz,2H,Ha7),6.84(brt,J＝5.2Hz,1H,HNH),6.37(d,J＝5.5Hz,1H,Hc4),3.98(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.89(s,3H,Hc13),3.87(s,3H,Hc12),3.56-3.49(m,2H,Ha9),3.41-3.36(m,2H,Hc2),3.00(brd,J＝10.8Hz,2H,Ha4eq),2.68(t,J＝7.7Hz；2H,Ha11)2.63(t,J＝6.9Hz,2H,Hc1),2.06(t,J＝10.8Hz,2H,Hb4ax),1.95(五重峰,J＝7.4Hz,Ha10),1.86-1.75(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.47-1.32(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.7(Cc3),151.5(Ca8),149.3(Cc9),148.9(Cc5),148.0(Cc10),145.4(Cc6),142.2(Ca12),128.8(Ca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.7(Ca4),117.2(Ca5),113.1(Cc7),109.5(Ca3),108.7(Cc11),107.9(Ca7),101.1(Cc8),97.9(Cc4),72.7(Cb1),56.9(Cc1),56.3(Cc13),55.8(Cc12),53.6(Cb4),40.7(Cc2),40.3(Ca9),35.7(Cb2),33.1(Ca11),30.8(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:607.3391[M+H]+；实测值:607.3391.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-((1-(2-(甲基(喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AR)(13mg,23μmol,85％)来自45(27μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H,Hc5),8.38(s,1H,Ha1),8.21(d,J＝8.5Hz,1H,Hc8),8.15(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),8.09(brt,J＝5.4Hz,1H,HNH),7.91(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H,Hc11),7.66(t,J＝7.3Hz,1H,Hc9),7.51(t,J＝7.3Hz,1H,Hc10),7.32-7.22(m,4H,Ha13和Ha14),7.18(t,J＝7.3Hz,1H,Ha15),7.10(dd,J＝2.5,9.1Hz,1H,Ha5),7.04(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),6.93(d,J＝5.4Hz,H1,Hc4),3.93(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.53(q,J＝5.8Hz,2H,Ha9),3.40(t,J＝6.3Hz,2H,Hc2),2.97(s,3H,Hc12),2.85(brd,J＝10.7Hz,2H,Ha4eq),2.68(t,J＝7.7Hz,2H,Ha11,)2.64(t,J＝6.2Hz,2H,Hc1,),2.02-1.88(m,4H,Hb4ax和Ha10),1.79-1.63(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.29-1.15(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),157.1(Cc3),156.1(Ca1),151.8(Ca8),150.8(Cc5),149.8(Cc6),142.2(Ca12),129.9(Cc11),129.1(Cc10),128.8(Ca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.9(Cc9),124.7(Ca4),124.6(Cc8),123.1(Cc7),117.1(Ca5),109.5(Ca3),108.8(Cc4),107.9(Ca7),72.6(Cb1),55.9(Cc1),54.2(cc2),53.6(Cb4),40.5(Ca9),40.2(Cc12),35.6(Cb2),33.1(Ca11),30.8(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:561.3337[M+H]+；实测值:561.3339.
4-((3-苯基丙基)氨基)-7-((1-(2-(喹啉-6-基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(AS)(14mg,26μmol,96％)来自45(27μmol)：
1HNMR(500MHz；DMSO)δ8.48(dd,J＝1.63,4.18Hz,1H,Hc11),8.38(s,1H,Ha1),8.15(d,J＝9.2Hz,1H,Ha4),8.09(brt,J＝5.5Hz,1H,HNH),7.99(dd,J＝0.9,7.4Hz,1H,Hc9),7.70(d,J＝9.1Hz,1H,Hc4),7.32-7.22(m,6H,Ha13,Ha14,Hc5和Hc10),7.18(dt,J＝1.4,7.3Hz,1H,Ha15),7.12(dd,J＝2.5,9.1Hz,1H,Ha5),7.06(d,J＝2.6Hz,1H,Ha7),6.72(d,J＝5.4Hz,H1,Hc8),5.99(t,J＝5.3Hz,1H,HNH),3.98(d,J＝5.9Hz,2H,Hb1),3.53(q,J＝6.0Hz,2H,Ha9),3.24(q,J＝5.9Hz,2H,Hc2),2.99(brd,J＝11.2Hz,2H,Ha4eq),2.68(t,J＝7.7Hz,2H,Ha11),2.59(t,J＝6.7Hz,2H,Hc1,),2.03(brt,j＝10.8Hz,2H,Hb4ax),1.94(五重峰,J＝7.4Hz,2H,Ha10),1.85-1.75(m,3H,Hb3eq和Hb2),1.45-1.35(m,2H,Hb3ax).
13CNMR(125MHz；DMSO)δ162.1(Ca6),159.5(Ca2),156.1(Ca1),151.8(Ca8),174.3(Cc3),145.4(Cc11),142.7(Cc6),142.2(Ca12),133.6(Cc9),130.5(Cc7),129.8(Cc4),128.8(Ca14),128.7(Ca13),126.2(Ca15),124.7(Ca4),122.1(Cc5),121.7(Cc10),117.2(Ca5),109.5(Ca3),107.9(Ca7),101.6(Cc8),72.7(Cb1),57.3(Cc1),53.6(Cb4),41.1(cc2),40.5(Ca9),35.7(Cb2),33.1(Ca11),30.8(Ca10),29.0(Cb3).
HRMS-ESI(m/z)计算值:547.3180[M+H]+；实测值:547.3182.
II.根据本发明的化合物的生物测试
DNMT3A测试
DNMT3A酶抑制改编自在Ceccaldi等人(ChemBioChem2011,12，1337-45)中描述的基于限制的(restriction-based)荧光测试方案。简言之，将5'-标记的生物素寡核苷酸杂交至在3'-端标记有6-羧基荧光素的其互补链上，加入用抗生物素蛋白预包被的384孔微板(黑色Optiplates；PerkinElmer)中。双链含有独特的CpG位点，所述CpG位点与甲基化敏感性限制酶的限制性位点重合。向每个孔中加入根据Gros等人(NucleicAcidsResearch2013August25)的描述制备的人类C-末端DNMT3A(a.a.623-908)(200ng/孔)，并与需要浓度的化合物和新鲜制备的AdoMet(20μM终浓度)混合，以在50μL的总体积开始反应。在37℃孵育1小时后，将每个孔用PBS、0.05％的吐温-20、NaCl(500mM)洗涤三次，并用PBST再洗涤三次。使用如描述的甲基化敏感性限制酶HpyCH4IV(NEB)检测特异性荧光信号，并在PerkinElmerEnvision检测器上测量所述信号。报告抑制百分比。用于计算抑制百分比的公式为[(X-Y)/X]×100，其中X为不存在抑制剂的情况下测得的信号，Y为存在抑制剂的情况下获得的信号。通过分析一式三份的被测试化合物的浓度范围，确定观察到50％抑制功效的浓度(EC50)。使用GraphPadPrism4.03(GraphPadSoftware)进行与S形剂量-反应(可变斜率)的非线性回归拟合。
DNMT1测试
如Halby等人(ChemBioChem2012,13,157-65)中所描述，将His-DNMT1(182kDa,人类)克隆、表达并纯化。以10μL的总反应体积中，在低体积NBSTM384孔微板(Corning)中进行反应，所述微板含有待测试的化合物(多达1％DMSO)、3至1比例(同位素稀释1*:3)的1μM的SAM/[甲基-3H]SAM(3TBq/mmol,PerkinElmer)混合物、0.3μM的生物素化半甲基化DNA双链(5’-GATmCGCmCGATGmCGmCGAATmCGmCGATmCGATGmCGAT-3’和BIOT-5’-ATCGCATCGATCGCGATTCGCGCATCGGCGATC-3’)、和在甲基化缓冲液(20mMHEPESpH7.2,1mMEDTA,50mMKCl,25μg/mLBSA)中的90nMDNMT1。将反应在37℃孵育2小时。然后，将8μL转移至链霉亲和素96孔闪烁包被FlashplateTM(PerkinElmer)，其含有190μL在50mMTris-HClpH7.4中的20μMSAH。将FlashplateTM在室温摇动1小时，用200μL在50mMTris-HClpH7.4中的0.05％-20洗涤三次，并在200μL的50mMTris-HClpH7.4中，在TopCountNXT(PerkinElmer)上读数。
用本发明的化合物获得的这些测试的结果显示如下：
抗增殖活性
-在KG-1和Karpas299细胞上：
KG-1和Karpas299人白血病细胞获得自ATCC(美国)，并在37℃和5％CO2下，在分别补充有20％和15％胎牛血清(Lonza,法国)的RPMI1640基质(具有HEPES和谷氨酰胺,BE12-115F,Lonza,法国)中培养。为了测量待测试分子的抗增殖性能，在第0天在96孔板中接种2×104个细胞。在第1天，将待测试的化合物(以在100％DMSO中的10-2M储备溶液储存于-20℃)新鲜稀释于RPMI1640基质中，然后将3.2nM至10μM的剂量范围加入至细胞。在第2天和第3天重复该处理，在第4天使用来自Perkin的ATPLite试剂盒(ATPlite1StepLuminescenceAssaySystem,ref3016739)按照供应商说明测定细胞活力。使用GraphPadPrism软件(v4.03)分析原始数据以生成EC50值，其对应于产生50％细胞活力降低的化合物浓度。所显示的值是至少两次独立实验的平均结果。还显示了这些EC50值的95％置信区间。
-在WM266.4、U87MG和PANC1细胞上：
使用ATP定量方法“ATPlite一步法”(PerkinElmerref6016739)根据制造商条款在体外测量化合物的抗增殖活性。
简言之，将WM266.4细胞(人黑素瘤细胞)(在RPMI1640基质、10％FBS、2mM谷氨酰胺、50U/mL青霉素/链霉素和1.25μg/mL两性霉素B中，每ml5×104个细胞,)、PANC1细胞(人胰腺癌细胞)(在DMEM基质、10％FBS、2mM谷氨酰胺、50U/mL青霉素/链霉素和1.25μg/mL两性霉素B中，每ml2×104个细胞)、和U87MG细胞(人神经胶质母细胞瘤-星形细胞瘤-细胞)(在MEM基质、10％FBS、2mM谷氨酰胺、50U/mL青霉素/链霉素和1.25μg/mL两性霉素B中，每ml3×104个细胞)接种于96孔板中，孵育24h并用稀释于各细胞基质中的8个递增浓度的待测试化合物或载体一式三份处理。
然后，将细胞在37℃和湿润的5％CO2气氛中孵育72h。
在实验结束时，通过测定由存活细胞释放的ATP的水平评价细胞活力。
使用PrismSoftware(GraphPad)提供的曲线拟合分析方法(具有S形剂量反应的非线性回归模型，可变坡面斜率系数)确定EC50值。结果表示为平均EC50值(抑制50％所考虑的化合物的最大作用的被测试化合物的浓度)。
用本发明的化合物获得的这些测试的结果显示如下：

Claims (18)

1.一种下式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
-表示单键或双键，条件是两个键不同时表示双键，
-n1和n2彼此独立地表示0至8之间的整数，
-Q表示任选被取代的芳基或任选被取代的杂环，
-W表示NR0、哌啶二基、哌嗪二基或吡咯烷二基，
-X1表示O或NR1，
-X2表示O或NR2，
-X3表示：
■N，当表示双键时，和
■NR3，当表示单键-X3时，
-X4表示：
■O或NR4，当表示双键时，和
■OR4或NR4R5，当表示单键-X4时，
-R0表示H、CHO、CO2-((C1-C6)烷基)；或者任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，
-R1和R2彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基，
-R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
其中X5表示一个键、O或NR6，且每个芳基或杂环部分任选被取代，和
-R5和R6彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中其为下式(I-1c)或(I-1d)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中n1和n2彼此独立地表示1至4之间的整数。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X1表示NH且X2表示O。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中W表示NR0、氮原子被连接至(CH2)n1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Q表示任选被一个或多个基团取代的芳基或杂环，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基，
其中R11至R40彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基，
芳基特别地为苯基或萘基，以及
杂环特别地为饱和的、不饱和的或芳香的烃单环或双环，每个环具有5或6元，并且1至4个碳原子已分别被氮或氧原子替代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Q表示下式的环：
其中：
-X11表示N或CR41，
-X12表示N或CR42，
-X13表示N或C-NR43aR43b，
-X14表示N或CR44，
-X15表示N或CR45，
-R43a和R43b彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基，特别是H，
-R41、R42、R44和R45彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，尤其是氢、卤素、OR11、NR12R13、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基，或者
对于R44和R45，R44和R45一起形成下式的链：
其中：
■X16表示N或CR46，
■X17表示N或CR47，
■X18表示N或CR48，
■X19表示N或CR49，以及
■R46、R47、R48和R49彼此独立地表示氢、卤素、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、和NR29C(O)R30的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、和NR39C(O)R40的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，尤其是氢、卤素、OR11、NR12R13、任选被选自卤素、OR21、和NR22R23的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、或者任选被选自卤素、OR31、和NR32R33的一个或多个基团取代的芳基，
条件是，X11、X12、X14、X15、X16、X17、X18和X19中的不超过三个，尤其是两个，优选一个表示N。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、-((C1-C6)烷基)-X5-芳基、或-((C1-C6)烷基)-X5-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、CO2R15、OC(O)R16、C(O)NR17R18、NR19C(O)R20、S(O)R50、S(O)2R51、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、C(O)NR27R28、NR29C(O)R30、S(O)R54、S(O)2R55、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、CO2R35、OC(O)R36、C(O)NR37R38、NR39C(O)R40、S(O)R58、S(O)2R59、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，
其中R11至R40和R50至R61彼此独立地表示H或(C1-C6)烷基，
芳基特别地为苯基或萘基，和
杂环特别地为饱和的、不饱和的或芳香的烃单环或双环，每个环具有5或6元，并且1至4个碳原子已分别被氮或氧原子替代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环、芳基-(C1-C6)烷基、杂环-(C1-C6)烷基、-((C1-C6)烷基)-NH-芳基或-((C1-C6)烷基)-NH-杂环，
每个芳基或杂环部分任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氧代(＝O)、NO2、OR11、NR12R13、C(O)R14、S(O)2NR52R53、任选被选自卤素、OR21、NR22R23、C(O)R24、和S(O)2NR56R57的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、和任选被选自卤素、OR31、NR32R33、C(O)R34、和S(O)2NR60R61的一个或多个基团取代的芳基或芳基-(C1-C6)烷基，
芳基特别地为苯基，和
杂环特别地为饱和的烃单环或双环，每个环具有5或6元，并且1至4个碳原子已分别被氮或氧原子替代，如哌啶、哌嗪、三嗪或吡咯烷，并且特别为哌啶。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中其选自以下化合物：
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其作为药物的用途。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其在治疗癌症中的用途。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其作为DNA甲基化抑制剂，特别是作为DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂的用途。
14.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.一种药物组合物，其包含：
(i)至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物，和
(ii)至少一种其他活性成分，如抗癌剂，
作为组合产品用于同时、分别或连续使用。
16.一种制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中W＝NR0其中R0表示任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，所述方法包含：
(a)将根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中W＝NH：
-与式R0-LG的化合物反应，其中R0表示任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基且LG表示离去基，以获得式(I)的化合物，其中W＝NR0其中R0表示任选被CHO、CO2H或CO2-((C1-C6)烷基)取代的(C1-C6)烷基，
-与二甲基甲酰胺(DMF)反应以获得式(I)的化合物，其中W＝NR0其中R0＝CHO，或者
-与式R0-A1的化合物反应，其中R0表示CO2-((C1-C6)烷基)且A1表示(C1-C6)烷氧基或卤素原子，以获得式(I)的化合物，其中W＝NR0其中R0表示CO2-((C1-C6)烷基)，和
(b)任选将步骤(a)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得根据权利要求1所述的式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W＝NR0其中R0如上所定义。
17.一种制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中W表示NR0、 所述方法包含：
(1)将下式(II)的化合物与下式(III)的化合物反应：
其中Q、X1和n1如权利要求1中所定义且W1表示LG1、NHR8、
其中X2、X3、X4和n2如权利要求1中所定义且W2表示LG2、NHR8、
其中LG1和LG2彼此独立地表示离去基且R8表示如权利要求1中所定义的R0或N-保护基，
条件是：
■当W1表示LG1时，则W2表示NHR8、 和
■当W1表示NHR8、时，则W2表示LG2，
并且，当W1或W2表示NHR8其中R8表示N-保护基时，将带有N-保护基的氮原子脱保护，
以获得如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，以及
(2)任选将步骤(1)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得如权利要求1中所定义的式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.一种制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括：
(A)将下式(VII)的化合物与下式(VIII)的化合物反应：
Q-X6(VII)
其中Q如权利要求1中所定义且X6表示卤素原子或–X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H，其中W、X1、X2、n1和n2如权利要求1中所定义，
其中X3和X4如权利要求1中所定义且X7表示卤素原子或–X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X1H，其中W、X1、X2、n1和n2如权利要求1中所定义，
条件是：
■当X6表示卤素原子时，则X7表示–X2-(CH2)n2-W-(CH2)n1-X1H，和
■当X6表示–X1-(CH2)n1-W-(CH2)n2-X2H时，则X7表示卤素原子，
以获得如权利要求1中所定义的式(I)的化合物，以及
(B)任选将步骤(A)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得如权利要求1中所定义的式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
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