CN114907356A - 一种含氮杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 - Google Patents
一种含氮杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114907356A CN114907356A CN202210119672.9A CN202210119672A CN114907356A CN 114907356 A CN114907356 A CN 114907356A CN 202210119672 A CN202210119672 A CN 202210119672A CN 114907356 A CN114907356 A CN 114907356A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- degrees
- compound
- crystal form
- compound shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compound Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 27
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 16
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 16
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 16
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010009 beating Methods 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- PBOPGUCDOFKBCV-UHFFFAOYSA-N 6-N-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-4-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin-7-yloxy)phenyl]-1H-quinazoline-4,6-diamine Chemical compound N=1N=CN2C=NC(=CC2=1)OC1=C(C=C(C=C1)C1(NC=NC2=CC=C(C=C12)NC=1OCC(N=1)(C)C)N)C PBOPGUCDOFKBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O Chemical compound COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物的晶型、其制备方法及应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR,也称ErbB或HER)家族包括4种受体酪氨酸激酶,分别是EGFR(ErbB1或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。一些研究者已经证明EGFR和ErbB2在癌症进展中的作用,在头、颈和肺的鳞癌也表达高水平的EGFR。在全部乳腺癌中,发生ErbB2过量表达的占30%,其还与其它人类癌症还有如:结肠、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宫和前列腺癌症有关。ErbB2过表达也与其它癌症的预后不良有关,包括转移和早期复发。
中国专利CN107141293A公开一种含氮杂环化合物,其化学名称为N4-(4-([1,2,4]-三唑并[4,3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺,其分子式为C25H23N9O2,其结构式如式I所示:
上述化合物可通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗疾病。中国专利CN107141293A公开式I化合物是无定型化合物,一般来说,无定型的药物产品没有规则的晶体结构,往往具有缺陷,比如热力学稳定性较差等。因此,改善上述化合物的各方面性质是很有必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有的式I化合物的无定型的稳定性较差,为此,本发明提供一种含氮杂环化合物的晶型、其制备方法及应用。本发明的晶型具有较佳的稳定性。
本发明提供一种如式I所示的化合物的晶型A,其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在5.20±0.2°、7.30±0.2°、10.36±0.2°、14.60±0.2°、15.54±0.2°、15.93±0.2°、17.76±0.2°、18.66±0.2°、19.90±0.2°、21.68±0.2°和22.64±0.2°处有衍射峰;
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的晶型A的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在16.37±0.2°、16.95±0.2°、18.30±0.2°、19.16±0.2°、19.73±0.2°、20.76±0.2°、22.04±0.2°、22.81±0.2°、23.97±0.2°、24.54±0.2°、24.91±0.2°和26.38±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中,更佳地,所述的晶型A的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在11.56±0.2°、12.12±0.2°、13.18±0.2°、15.27±0.2°、20.54±0.2°、21.27±0.2°、23.02±0.2°、23.22±0.2°、23.64±0.2°、25.69±0.2°、26.01±0.2°、27.53±0.2°、28.13±0.2°、28.64±0.2°、28.97±0.2°、30.37±0.2°、32.31±0.2°、33.69±0.2°、34.60±0.2°、35.36±0.2°、35.94±0.2°和37.96±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
所述的晶型A以2θ角表示的X射线粉末衍射图,其以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在如表1所示的衍射角处有衍射峰:
表1
在本发明一些实施方案中,所述的晶型A以2θ角表示的X射线粉末衍射图中,其衍射峰、d值和峰高百分比可如表2所示:
表2
在本发明一些实施方案中,所述的晶型A的XRPD图谱基本如图1所示。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型A在35℃至150℃温度范围失重≤0.40%;较佳地,所述的晶型A在150℃失重约0.40%。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型A的热重分析曲线图谱基本如图4所示。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型A的热重分析曲线在272.9±5℃处具有吸热峰。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型A的差示扫描量热图谱基本如图7所示。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型A在80%RH下的吸湿增重为0.27%;较佳地,所述的晶型A的动态水分吸附图谱基本如图10所示。
在本发明一些实施方案中,所述的X射线粉末衍射图使用Cu-Kα辐射谱线测得。
本发明提供一种如式I所示的化合物的晶型B,其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在9.92±0.2°、10.45±0.2°、10.81±0.2°、15.71±0.2°、16.32±0.2°、17.01±0.2°、20.93±0.2°和22.31±0.2°处有衍射峰;
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在5.36±0.2°、13.29±0.2°、18.25±0.2°、18.71±0.2°和25.01±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图中,其衍射峰、d值和峰高百分比还可如表3所示:
表3
编号 | 衍射角2θ(±0.2°) | d值 | 相对强度% |
1 | 5.36 | 16.47 | 10.12 |
2 | 9.92 | 8.92 | 46.98 |
3 | 10.45 | 8.47 | 43.41 |
4 | 10.81 | 8.19 | 100.00 |
5 | 13.29 | 6.66 | 5.05 |
6 | 15.71 | 5.64 | 19.38 |
7 | 16.32 | 5.43 | 27.02 |
8 | 17.01 | 5.21 | 14.06 |
9 | 18.25 | 4.86 | 3.25 |
10 | 18.71 | 4.74 | 9.91 |
11 | 20.93 | 4.24 | 12.61 |
12 | 22.31 | 3.99 | 15.32 |
13 | 25.01 | 3.56 | 6.87 |
。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型B的XRPD图谱基本如图2所示。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型B在36.4℃至160℃温度范围失重≤4.0%;较佳地,所述的晶型B在160℃失重约3.98%。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型B的热重分析曲线图谱基本如图5所示。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型B的热重分析曲线在66.3±5℃和278.0±5℃处存在吸热峰,在180.3℃±5℃处存在放热峰。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型B的差示扫描量热图谱基本如图8所示。
在本发明一些实施方案中,所述的X射线粉末衍射图使用Cu-Kα辐射谱线测得。
本发明提供一种如式I所示的化合物的晶型C,其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在7.61±0.2°、11.28±0.2°、13.82±0.2°、16.71±0.2°、20.12±0.2°和22.30±0.2°处有衍射峰;
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的晶型C的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在15.25±0.2°、23.54±0.2°、25.01±0.2°和25.89±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
本发明提供一种如式I所示的化合物的晶型C,其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在7.61±0.2°、11.28±0.2°、13.82±0.2°、15.25±0.2°、16.71±0.2°、20.12±0.2°、22.30±0.2°、23.54±0.2°、25.01±0.2°和25.89±0.2°处有衍射峰;
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的晶型C的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在9.38±0.2°、10.65±0.2°、12.87±0.2°、15.71±0.2°、17.98±0.2°、18.79±0.2°、21.47±0.2°、27.25±0.2°、28.10±0.2°、30.83±0.2°、32.31±0.2°和33.93±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中,更佳地,所述的晶型C以2θ角表示的X射线粉末衍射图,其以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在如表4所示的衍射角处有衍射峰:
表4
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的晶型C以2θ角表示的X射线粉末衍射图中,其衍射峰、d值和峰高百分比可如表5所示:
表5
在本发明一些实施方案中,所述的晶型C的XRPD图谱基本如图3所示。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型C在29.0℃至150℃温度范围失重≤0.90%;较佳地,所述的晶型C在150℃失重约0.90%。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型C的热重分析曲线图谱基本如图6所示。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型C的热重分析曲线在289.2±5℃处具有吸热峰,在244.5±5℃处存在放热峰。
在本发明一些实施方案中,所述的晶型C的差示扫描量热图谱基本如图9所示。
在本发明一些实施方案中,所述的X射线粉末衍射图使用Cu-Kα辐射谱线测得。
本发明还提供了一种前述的如式I所示化合物的晶型A的制备方法,其包括方案1或方案2;
所述的方案1包括如下步骤:所述的如式I所示化合物在甲醇中打浆析晶,收集固体得所述的如式I所示化合物的晶型A,所述的甲醇与所述的如式I所示化合物的体积质量比为10~50mL/g;
所述的方案2包括如下步骤:所述的如式I所示化合物的溶液通过降温和/或溶剂自然挥发析出固体,收集固体得所述的如式I所示化合物的晶型A,所述的溶液的溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂;所述的二氯甲烷和甲醇的体积比为1:(1~4);所述的混合溶剂与所述的如式I所示化合物的体积质量比为20~200mL/g。
在本发明一些实施方案中,所述的方案1和方案2还包括干燥。
在本发明一些实施方案中,所述的干燥的温度可为45±5℃。
在本发明一些实施方案中,所述的打浆方式为本领域常规的打浆方式,例如搅拌。
在本发明一些实施方案中,所述的如式I所示化合物的溶液通过常温搅拌或加热回流溶清得到。
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的方案1中,所述的混合溶剂与所述的如式I所示化合物的体积质量比为20~30mL/g;例如20mL/g。
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的方案2中,所述的混合溶剂与所述的如式I所示化合物的体积质量比可为105mL/g。
本发明还提供了一种前述的如式I所示化合物的晶型B的制备方法,其包括如下步骤:所述的如式I所示化合物的溶液通过挥发析出固体,收集固体得所述的如式I所示化合物的晶型B,所述的溶液中的溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
在本发明一些实施方案中,所述的二氯甲烷和甲醇的体积比可为83:1。
在本发明一些实施方案中,所述的混合溶剂与所述的如式I所示化合物的体积质量比为0.7mL/mg。
本发明还提供了一种前述的如式I所示化合物的晶型C的制备方法,其包括如下步骤:所述的如式I所示化合物在四氢呋喃中打浆析晶,收集固体得所述的如式I所示化合物的晶型C;所述的四氢呋喃与所述的如式I所示化合物的体积质量比为10~50mL/g。
在本发明一些实施方案中,所述的制备方法还包括真空干燥。
在本发明一些实施方案中,所述的真空干燥温度可为45±5℃。
在本发明一些实施方案中,较佳地,所述的四氢呋喃与所述的如式I所示化合物的体积质量比为10~30mL/g,例如16mL/g。
在本发明一些实施方案中,所述的打浆方式为本领域常规的打浆方式,例如搅拌。
本发明还提供了一种药物组合物,其包括物质X和至少一种药用辅料;所述的物质X为前述的如式I所示化合物的晶型A或C。
本发明还提供了一种药物组合物,其包括物质Y和至少一种药用辅料,前述的如式I所示化合物的晶型B。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异,通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用,优选途径是口服。
本发明提供了一种前述如式I所示化合物的晶型A或C在制备药物或“EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”中的应用,所述的药物用于通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病或治疗ErbB2(HER2)阳性的晚期恶性肿瘤的疾病。
在本发明一些实施方案中,所述的“通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病”为通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病。
在本发明一些实施方案中,所述的"EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”为选择性ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂。
在本发明一些实施方案中,所述的通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病为乳腺癌或胃癌。
在本发明一些实施方案中,所述的ErbB2(HER2)阳性的晚期恶性肿瘤的疾病为乳腺癌。
本发明提供了一种前述如式I所示化合物的晶型B在制备药物或“EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”中的应用,所述的药物用于通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病或治疗ErbB2(HER2)阳性的晚期恶性肿瘤的疾病。
在本发明一些实施方案中,所述的“通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病”为通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病。
在本发明一些实施方案中,所述的"EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”为选择性ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂。
在本发明一些实施方案中,所述的通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病为乳腺癌或胃癌。
在本发明一些实施方案中,所述的ErbB2(HER2)阳性的晚期恶性肿瘤的疾病为乳腺癌。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明提供了一种如式I所示化合物的晶型A、B或C。本发明的晶型相对于CN107141293A实施例4记载的无定型具有更稳定的热稳定性质。晶型A和晶型C的药代性质优于无定型。
附图说明
图1为实施例1中所得晶型A的X射线粉末衍射图;
图2为实施例2中所得晶型B的X射线粉末衍射图;
图3为实施例3中所得晶型C的X射线粉末衍射图;
图4为实施例1中所得晶型A的热重分析图;
图5为实施例2中所得晶型B的热重分析图;
图6为实施例3中所得晶型C的热重分析图;
图7为实施例1中所得晶型A的差式扫描量热图;
图8为实施例2中所得晶型B的差式扫描量热图;
图9为实施例3中所得晶型C的差式扫描量热图;
图10为实施例1中所得晶型A的引湿性测试(DVS)图;
图11为实施例1中所得晶型A引湿性测试前后的X射线粉末衍射对比图;
图12为效果实施例1中晶型B加热X射线粉末衍射图变化图;
图13为效果实施例1中晶型C加热X射线粉末衍射图变化图;
图14为据中国专利CN107141293A实施例4记载的方法制备得到的合物I无定型的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
采集数据所用的仪器及方法:
本申请所述的X射线粉末衍射图在PANalytical Empyrean型X射线粉末衍射仪及PANalytical X'Pert3型X射线粉末衍射仪上采集。
Empyrean型X射线粉末衍射的方法参数如下:
X射线类型:Cu,Kα
Kα2/Kα1强度比例:0.50
电压:45仟伏特(kV)
电流:40毫安培(mA)
发散狭缝:自动
扫描模式:连续
扫描范围:自3.0至40.0度
每步扫描时间:17.780秒
步长:0.0167度
PANalytical X'Pert3型X射线粉末衍射的方法参数如下:
X射线类型:Cu,Kα
Kα2/Kα1强度比例:0.50
电压:45仟伏特(kV)
电流:40毫安培(mA)
发散狭缝:1/16度
扫描模式:连续
扫描范围:自3.0至40.0度
每步扫描时间:46.665秒
步长:0.0263度
本申请所述的差示扫描量热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200型及TAInstruments Q2000型差示扫描量热仪,仪器控制软件是Q Series,分析软件是UniversalAnalysis。通常取1~10毫克的样品放置于加盖(除非特别说明)的铝坩埚内,以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃,同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中,熔点是按起始温度来报告的。
本申请所述的热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500型及TAInstruments Q5000型热重分析仪,仪器控制软件是Q Series,分析软件是UniversalAnalysis。通常取2~15mg的样品放置于白金坩埚内,采用分段高分辨检测的方式,以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至400℃,同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
本申请所述的动态水分吸附图在SMS公司的Intrinsic型及Intrinsic Plus型动态水分吸附仪上采集。本发明所述的动态水分吸附测试的方法参数如下:
温度:25℃
保护气体及流量:N2,200毫升/分钟
dm/dt:0.002%/分钟
最小dm/dt平衡时间:10分钟
最大平衡时间:180分钟
相对湿度范围:0%RH-95%RH-0%RH
相对湿度梯度:10%(0%RH-90%RH-0%RH)、5%(90%RH-95%RH和95%RH-90%RH)
以下实施例中所述的化合物I的无定型样品是通过CN107141293A实施例4记载的方法制备得到,其XRPD图如图14所示。
实施例1化合物I晶型A的制备
无定型样品5g,甲醇100mL,25℃搅拌18h析晶,抽滤,45±5℃真空干燥烘干,得固体样品,即为化合物I晶型A,纯度99.8%。
实施例2化合物I晶型A的制备
取样0.4g无定型样品,二氯甲烷/甲醇(1:4,v/v)42ml,回流溶清,敞口静置挥发,得到固体,抽滤,45±5℃真空干燥烘干,即为化合物I晶型A,纯度99.57%。
经检测,实施例1和实施例2所得固体的X射线粉末衍射数据如表6所示,其XRPD图如图1所示,其TGA图如图4所示,其DSC图如图7所示,结果表明所得固体产物为本申请所述的晶型A,TGA数据显示该晶型样品加热至150℃失重约0.40%,且DSC中在272.9℃(峰值温度)存在单一熔化吸热峰。
取晶型A约20mg,采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表7所示。引湿性实验的DVS图如图10所示,样品测试前后的XRPD对比图如图11所示。
表6
表7晶型A的引湿性实验
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则,实验条件:25℃±1℃,80%相对湿度):
潮解:吸收足量水分形成液体
极具引湿性:引湿增重不小于15%
有引湿性:引湿增重小于15%但不小于2%
略有引湿性:引湿增重小于2%但不小于0.2%
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%。
实施例3化合物I晶型B的制备
称取约15mg无定型样品至20mL玻璃小瓶中,加入0.5mL二氯甲烷/甲醇(3:1,v/v)溶解样品,将所得溶液过滤至另一20mL玻璃小瓶中,向所得澄清溶液中加入10mL二氯甲烷,将所得样品转移至室温敞口挥发,得到固体,即为化合物I晶型B。
经检测,实施例3所得固体的X射线粉末衍射数据如表8所示,其XRPD图如图2所示,其TGA图如图5所示,其DSC图如图8所示,结果表明所得固体产物为本申请所述的晶型B,TGA数据显示该晶型样品加热至160℃失重约3.98%,且DSC中在66.3℃(峰值温度)和278.0℃(峰值温度)存在吸热峰,在180.3℃(峰值温度)存在放热峰。
表8
实施例4化合物I晶型C的制备
取无定型样品2.5g,加四氢呋喃40ml,室温搅拌3h,得到固体,抽滤,45±5℃真空干燥得固体,即为化合物I晶型C,纯度99.78%。
经检测,本实施例所得固体的X射线粉末衍射数据如表9所示,其XRPD图如图3所示,其TGA图如图6所示,其DSC图如图9所示,结果表明所得固体产物为本申请所述的晶型C,TGA数据显示该晶型样品加热至150℃失重约0.90%,且DSC中在244.5℃(峰值温度)存在放热峰,在289.2℃(峰值温度)存在吸热峰。
表9
效果实施例1:晶型转换关系
如图12所示,晶型B加热至210℃转变为晶型A(将晶型B通过常规加热到210℃,然后检测其晶型变化情况),根据Burger-Ramberger Rules,表明晶型A比B稳定。
如图13所示,晶型C加热至260℃后转变为晶型A,根据Burger-Ramberger Rules,表明晶型A比C稳定。
结论:晶型A较晶型B和C热力学上更稳定。
效果实施例2:固态稳定性测试结果如表10所示。
表10
结论:无定型和晶型A通过在25℃/60%RH和25℃/60%RH条件下敞口放置一周,以及晶型A在80℃条件下密封放置24小时进行评估,结果表明:无定型在测试条件下纯度下降,晶型A在上述测试条件下具有较好的物理和化学稳定性。
效果实施例3:不同晶型和无定型给药后大鼠体内吸收比较
SD大鼠(由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供,合格证编号:2008001669476),每5只分为一组,分别灌胃给予不同晶型和无定型(见表10),分别于给药前和给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440min于大鼠眼底静脉丛取血0.4mL。血样于8000rpm离心5min,分离上层血浆,血浆样品50μL,加入300μL含内标的乙腈(Propranolol,25ng/ml)沉淀蛋白,涡旋10min,6000g,4℃离心20min,取上清20μL加入超纯水80μL稀释后,离心取上清80μL于96孔板进样,在LC/MS/MS中进行检测得到血浆药物浓度,再计算相应的药代参数,(CMC-Na为羧甲基纤维素钠,HPMC为羟丙基甲基纤维素)见表12所示。
表11动物分组及给药情况
表12不同晶型样品灌胃给药后药代参数
结论:本次实验分别将A晶型和C晶型样品用0.5%HPMC和0.5%CMC-Na混悬及无定型用0.5%CMC-Na混悬,以15mg/kg的剂量大鼠灌胃给药,比较药代参数,结果显示,晶型A和晶型C的药代性质优于无定型。
Claims (13)
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物的晶型A,其特征在于,所述的晶型A的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在16.37±0.2°、16.95±0.2°、18.30±0.2°、19.16±0.2°、19.73±0.2°、20.76±0.2°、22.04±0.2°、22.81±0.2°、23.97±0.2°、24.54±0.2°、24.91±0.2°和26.38±0.2°中的一处或多处有衍射峰;
和/或,所述的晶型A在35℃至150℃温度范围失重≤0.40%;
和/或,所述的晶型A的热重分析曲线在272.9±5℃处具有吸热峰;
和/或,所述的晶型A在80%RH下的吸湿增重为0.27%;
和/或,所述的X射线粉末衍射图使用Cu-Kα辐射谱线测得。
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物的晶型A,其特征在于,所述的晶型A的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在11.56±0.2°、12.12±0.2°、13.18±0.2°、15.27±0.2°、20.54±0.2°、21.27±0.2°、23.02±0.2°、23.22±0.2°、23.64±0.2°、25.69±0.2°、26.01±0.2°、27.53±0.2°、28.13±0.2°、28.64±0.2°、28.97±0.2°、30.37±0.2°、32.31±0.2°、33.69±0.2°、34.60±0.2°、35.36±0.2°、35.94±0.2°和37.96±0.2°中的一处或多处有衍射峰;较佳地,所述的晶型A的XRPD图谱基本如图1所示;
和/或,所述的晶型A在150℃失重0.40%;较佳地,所述的晶型A的热重分析曲线图谱基本如图4所示;
和/或,所述的晶型A的差示扫描量热图谱基本如图7所示;
和/或,所述的晶型A的动态水分吸附图谱基本如图10所示。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的化合物的晶型A的制备方法,其特征在于,其为方案1或方案2,
所述的方案1包括如下步骤:所述的如式I所示化合物在甲醇中打浆析晶,收集固体得所述的如式I所示化合物的晶型A,所述的甲醇与所述的如式I所示化合物的体积质量比为10~50mL/g;
所述的方案2包括如下步骤:所述的如式I所示化合物的溶液通过降温和/或溶剂自然挥发析出固体,收集固体得所述的如式I所示化合物的晶型A,所述的溶液的溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂;所述的二氯甲烷和甲醇的体积比为1:(1~4);所述的混合溶剂与所述的如式I所示化合物的体积质量比为20~200mL/g。
5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物的晶型A的制备方法,其特征在于,所述的方案1和方案2还包括干燥;较佳地,所述的干燥的温度为45±5℃;
和/或,所述的方案2中,所述的混合溶剂与所述的如式I所示化合物的积比质量体为105mL/g;
和/或,所述的打浆的方式为搅拌;
和/或,所述的如式I所示化合物的溶液通过常温搅拌或加热回流溶清得到;
和/或,所述的方案1中,所述的混合溶剂与所述的如式I所示化合物的体积质量比为20~30mL/g;例如20mL/g。
7.如权利要求6所述的如式I所示的化合物的晶型C,其特征在于,所述的晶型C的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在15.25±0.2°、23.54±0.2°、25.01±0.2°和25.89±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
9.如权利要求8所述的如式I所示的化合物的晶型C,其特征在于,所述的晶型C的以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在9.38±0.2°、10.65±0.2°、12.87±0.2°、15.71±0.2°、17.98±0.2°、18.79±0.2°、21.47±0.2°、27.25±0.2°、28.10±0.2°、30.83±0.2°、32.31±0.2°和33.93±0.2°中的一处或多处有衍射峰;
和/或,所述的晶型C在29.0℃至150℃温度范围失重≤0.90%;较佳地,所述的晶型C在150℃失重约0.90%;
和/或,所述的晶型C的热重分析曲线在289.2±5℃处具有吸热峰,在244.5±5℃处存在放热峰;
和/或,所述的X射线粉末衍射图使用Cu-Kα辐射谱线测得。
10.如权利要求9所述的如式I所示的化合物的晶型C,其特征在于,所述的晶型C的XRPD图谱基本如图3所示;
和/或,所述的晶型C的热重分析曲线图谱基本如图6所示;
和/或,所述的晶型C的差示扫描量热图谱基本如图9所示。
11.一种如权利要求6-10中任一项所述的如式I所示的化合物的晶型C的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:所述的如式I所示化合物在四氢呋喃中打浆析晶,收集固体得所述的如式I所示化合物的晶型C;所述的四氢呋喃与所述的如式I所示化合物的体积质量比为10~50mL/g;
较佳地,所述的制备方法还包括真空干燥;更佳地,所述的真空干燥温度为45±5℃;
和/或,所述的四氢呋喃与所述的如式I所示化合物的体积质量比为10~30mL/g,例如16mL/g;
和/或,所述的打浆的方式为搅拌。
12.一种药物组合物,其特征在于,其包括物质X和至少一种药用辅料;所述的物质X为如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示化合物的晶型A或如权利要求6-10中任一项所述的如式I所示化合物的晶型C。
13.一种如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示化合物的晶型A或如权利要求6-10中任一项所述的如式I所示化合物的晶型C在制备药物、“EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”中的应用,所述的药物用于通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病或治疗ErbB2阳性的晚期恶性肿瘤的疾病;
较佳地,所述的“通过抑制EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病”为通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病;
和/或,所述的"EGFR和/或ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂”为选择性ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂;
更佳地,所述的通过选择性抑制ErbB2受体酪氨酸激酶治疗的疾病为乳腺癌或胃癌;
和/或,所述的ErbB2阳性的晚期恶性肿瘤的疾病为乳腺癌。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2021101854466 | 2021-02-10 | ||
CN202110185446 | 2021-02-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114907356A true CN114907356A (zh) | 2022-08-16 |
Family
ID=82762802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210119672.9A Pending CN114907356A (zh) | 2021-02-10 | 2022-02-09 | 一种含氮杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114907356A (zh) |
WO (1) | WO2022171138A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107141293B (zh) * | 2016-03-01 | 2022-09-23 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用 |
US11578074B2 (en) * | 2017-09-01 | 2023-02-14 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Cd., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compound, preparation method, intermediate, composition, and application |
-
2022
- 2022-02-09 WO PCT/CN2022/075711 patent/WO2022171138A1/zh active Application Filing
- 2022-02-09 CN CN202210119672.9A patent/CN114907356A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022171138A1 (zh) | 2022-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107428727B (zh) | 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法 | |
US8673912B2 (en) | Crystalline Forms on N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide | |
US20130143881A1 (en) | Hydrated Crystalline Forms of N-[3-fluoro-4-(oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide | |
EA031059B1 (ru) | Кристаллическая форма альфа дималеата афатиниба | |
WO2017152707A1 (zh) | 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用 | |
US20230331703A1 (en) | Egfr inhibitors | |
CN107614489B (zh) | 酰基硫脲化合物的甲磺酸盐及其晶体、以及它们的制造方法 | |
WO2013053206A1 (en) | Quinazoline derivatives as kinases inhibitors and methods of use thereof | |
CN114907356A (zh) | 一种含氮杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 | |
CN108290882B (zh) | 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的4-喹唑啉胺衍生物的晶形 | |
CN109311817B (zh) | 取代的含氮芳环化合物及其应用 | |
WO2023174400A1 (zh) | 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用 | |
WO2020007219A1 (zh) | 一种egfr抑制剂的晶型及其制备方法 | |
CN107266437B (zh) | N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 | |
WO2022063229A1 (zh) | 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和应用 | |
CN102452989A (zh) | 苯胺取代的喹唑啉衍生物 | |
TW202104216A (zh) | Plk4抑制劑之結晶型 | |
US20220194959A1 (en) | Crystal form of egfr inhibitor and preparation method thereof | |
TWI841296B (zh) | 用作激酶抑制劑的化合物及其應用 | |
CN113135901A (zh) | 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用 | |
WO2014177011A1 (zh) | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 | |
CN116063291A (zh) | 一种杂环化合物马来酸盐的晶型 | |
CN116063288A (zh) | 一种丁二酸盐的晶型、其制备方法及其应用 | |
TW202339717A (zh) | 用作激酶抑制劑的化合物及其應用 | |
CN116063287A (zh) | 一种马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |