CN113135901A - 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用 - Google Patents

氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113135901A
CN113135901A CN202110388752.XA CN202110388752A CN113135901A CN 113135901 A CN113135901 A CN 113135901A CN 202110388752 A CN202110388752 A CN 202110388752A CN 113135901 A CN113135901 A CN 113135901A
Authority
CN
China
Prior art keywords
degrees
crystal form
xrpd pattern
hydrochloride compound
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110388752.XA
Other languages
English (en)
Inventor
唐春雷
焦小雨
邵俊兰
范为正
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Leizheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangnan University
Original Assignee
Nanjing Leizheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangnan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Leizheng Pharmaceutical Technology Co ltd, Jiangnan University filed Critical Nanjing Leizheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202110388752.XA priority Critical patent/CN113135901A/zh
Publication of CN113135901A publication Critical patent/CN113135901A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用，属于医药技术领域。本发明晶型包括晶型A，晶型B，或者晶型C；其中，晶型A的XRPD图谱中至少包含处于
Figure DDA0003015690580000011
和7.2°±0.2°处的特征峰；晶型B的XRPD图谱中至少包含处于
Figure DDA0003015690580000012
和26.7°±0.2°处的特征峰；晶型C的XRPD图谱中至少包含处于
Figure DDA0003015690580000013
和12.3°±0.2°处的特征峰。本发明晶型具有相当的稳定性，且所述晶型的制备方法具有简便易行、操作条件温和、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产的特点。

Description

氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用。
背景技术
EGFR(另外被称为ErbB1或HER1)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。当结合生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))时，该受体可以与另一个EGFR分子同源二聚化或与另一个家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或erbB4(HER4))异源二聚化。
erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中的关键酪氨酸残基的磷酸化并且导致在细胞增殖和存活中涉及的许多细胞内信号转导途径的刺激。ErbB家族信号传导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管发生以及肿瘤细胞存活并且已经被描述于许多人类癌症中，包括肺癌、头颈癌以及乳腺癌。因此，erbB家族代表用于抗癌药物研发的合理靶标并且许多靶向EGFR或erbB2的药剂现在是临床上可获得的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)。
此外，已上市的几代抑制剂在治疗具有脑转移的非小细胞肺癌患者上都显示了有限的效果，如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼等，因为他们均不能有效的穿过血脑屏障(BBB)(Journal of Clinical Oncology Official Journal of the AmericanSociety of Clinical Oncology,2006,24(27):4517-4520；Neuro-oncology,2011,13(12):1364-1369)。同时，若干报道显示肺癌脑转移作为一种未满足的临床需求而出现(Journal of neuro-oncology,2005,75(1):5-14；Journal of Clinical Oncology,2004,22(14):2865-2872)。
当癌症扩散到脑脊髓(覆盖大脑和脊髓的组织层)时出现柔膜转移。转移可以通过血液扩散到脑膜或者它们可以从由流经脑脊膜的脑脊液(CSF)携带的脑转移行进。如果脑肿瘤进入CFS并且存活，它们可以贯穿中枢神经系统行进，这导致神经学问题(SurgicalNeurology International,2013,4(Suppl 4):S265-S288)。柔脑膜转移的发生率正在增加，部分是因为癌症患者活得更长，而且因为许多化学疗法和分子靶向治疗在脑脊液中不能达到足以杀死肿瘤细胞的浓度。
目前的一些喹唑啉抑制剂报道(例如US20140255428A1、CN108069946A)，已具有用于已经转移至CNS的癌症的治疗潜能或特性，但仍需进一步提高脑屏障渗透性能、增强代谢稳定性、改进药动学性质和成药潜能。
式(I)化合物是一种口服的喹唑啉类EGFR抑制剂，且具有良好的BBB渗透性、良好的选择性且具有良好的药代动力学性质。此化合物或其药学上可接受的盐在牵涉EGFR激活突变的疾病的治疗(例如癌症的治疗)中特别有用，例如非小细胞肺癌，尤其是非小细胞肺癌脑转移。
商业上重要的分子的不同晶型通常具有不同的性质，其可用于不同的情况。因此，例如结晶型通常比无定型稳定，使它们可用于该固体物质的长期保存，而无定型通常比结晶性更容易溶解，使得它们为某些目的而比结晶性在使用方面更有效。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此应对其晶型分析予以特别的关注。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用。
本发明的第一方面是提供了一种式(I)所示盐酸盐化合物的晶型，
Figure BDA0003015690560000021
所述晶型选自下组：晶型A、B、C；
所述晶型A的X射线粉末衍射仪(XRPD)图谱包括两个或两个以上选自下组的
Figure BDA0003015690560000022
值：6.6°±0.2°、7.2°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.8°±0.2°、17.7°±0.2°、25.8°±0.2°、26.6°±0.2°、26.7°±0.2°。
所述晶型B的XRPD图谱包括两个或两个以上选自下组的
Figure BDA0003015690560000023
值：5.9°±0.2°、6.5°±0.2°、7.1°±0.2°、9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、14.3°±0.2°、18.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、26.7°±0.2°。
所述晶型C的XRPD图谱包括两个或两个以上选自下组的
Figure BDA0003015690560000024
值：9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.6°±0.2°、26.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有选自下组的一个或多个特征：
A-1)所述晶型具有拥有至少两个处于
Figure BDA0003015690560000025
和7.2°±0.2°处的特征峰值的X射线粉末衍射图；
A-2)所述晶型具有拥有处于约
Figure BDA0003015690560000031
Figure BDA0003015690560000032
的特征峰值的X射线粉末衍射图。
A-3)所述晶型具有基本如图1所示的XRPD图；
A-4)所述晶型显示出195℃的初熔温度以及209℃的终熔温度。
在另一优选例中，所述晶型B具有选自下组的一个或多个特征：
B-1)所述晶型具有拥有至少两个处于
Figure BDA0003015690560000033
和26.7°±0.2°处的特征峰值的X射线粉末衍射图；
B-2)所述晶型具有拥有处于约
Figure BDA0003015690560000034
Figure BDA0003015690560000035
的特征峰值的X射线粉末衍射图。
B-3)所述晶型具有基本如图2所示的XRPD图；
B-4)所述晶型显示出202.8℃的初熔温度以及222.9℃的终熔温度。
在另一优选例中，所述晶型C具有选自下组的一个或多个特征：
C-1)所述晶型具有拥有至少两个处于
Figure BDA0003015690560000036
和12.3°±0.2°处的特征峰值的X射线粉末衍射图；
C-2)所述晶型具有拥有处于约
Figure BDA0003015690560000037
Figure BDA0003015690560000038
的特征峰值的X射线粉末衍射图。
C-3)所述晶型具有基本如图3所示的XRPD图；
C-4)所述晶型显示出235.1℃的初熔温度以及237.9℃的终熔温度。
本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将式(I)化合物溶于溶剂，在搅拌下加入浓盐酸(36％～38％)，加完后搅拌1h。
2)将上述得到的溶液抽滤，收集晶体，少量溶剂洗涤，真空干燥，得到式(I)化合物的盐酸盐的晶型。
在另一优选例中，所述溶剂分别独立地选自如下任意一种或多种混合：丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环，乙腈，乙酸乙酯。具体可选自下组：丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环，乙腈：二氯甲烷2：1、乙酸乙酯：二氯甲烷2：1。
本发明的第三方面，提供了式(I)化合物的盐酸盐的晶型的制备方法，所述式(I)化合物的盐酸盐是采用本发明第一方面所述的晶型制备的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
本申请涉及的术语：除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成“。
如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的
Figure BDA0003015690560000041
值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+l、….)，其中上限Nup为该组中所有
Figure BDA0003015690560000042
峰值的个数。例如“2个或2个以上”不仅包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup为各个正整数，还包括“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”等范围。
本申请涉及的晶型：
本发明所述晶型A的XRPD图谱包括两个或两个以上选自下组的
Figure BDA0003015690560000043
值：6.6°±0.2°、7.2°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.8°±0.2°、17.7°±0.2°、25.8°±0.2°、26.6°±0.2°、26.7°±0.2°。
本发明所述晶型B的XRPD图谱包括两个或两个以上选自下组的
Figure BDA0003015690560000044
值：5.9°±0.2°、6.5°±0.2°、7.1°±0.2°、9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、14.3°±0.2°、18.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、26.7°±0.2°。
本发明所述晶型C的XRPD图谱包括两个或两个以上选自下组的
Figure BDA0003015690560000045
值：9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.6°±0.2°、26.8°±0.2°。
典型地，本发明所述晶型选自下组：晶型A、晶型B、晶型C或其组合。
本申请涉及的晶型A及其制备方法：
本发明提供的晶型A的XRPD在
Figure BDA0003015690560000046
值为6.6°±0.2°、7.2°±0.2°、14.3°±0.2°、26.7°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型A的XRPD在
Figure BDA0003015690560000047
值为6.6°±0.2°、7.2°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.8°±0.2°、17.7°±0.2°、25.8°±0.2°、26.6°±0.2°、26.7°±0.2°。处有特征峰。
更进一步的，所述晶型A的XRPD在
Figure BDA0003015690560000048
值为6.6°±0.2°、7.2°±0.2°、9.3°±0.2°、11.8°±0.2°、12.1°±0.2°、12.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.8°±0.2°、15.1°±0.2°、16.1°±0.2°、17.1°±0.2°、17.7°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.5°±0.2°、20.1°±0.2°、20.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、23.7°±0.2°、25.8°±0.2°、26.6°±0.2°、26.7°±0.2°、27.2°±0.2°、27.9°±0.2°、28.7°±0.2°、28.9°±0.2°、29.0°±0.2°、29.7°±0.2°、30.2°±0.2°、30.3°±0.2°、30.5°±0.2°、33.6°±0.2°、33.7°±0.2°、34.5°±0.2°、36.5°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型A的XRPD图基本如图1所示。
更进一步的，所述晶型A的XRPD图的
Figure BDA0003015690560000051
值存在±0.5°的偏差，较佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。
更进一步的，所述晶型A显示出195℃的初熔温度以及209℃的终熔温度。
本发明的另一方面提供了晶型A的制备方法，所述方法如下：
1)将式(I)化合物溶于丙酮或四氢呋喃或二氯甲烷中，在搅拌下加入浓盐酸(36％～38％)，加完后搅拌1h。
2)将上述得到的溶液抽滤，收集晶体，少量溶剂洗涤，真空干燥，得到晶型A。
更进一步的，式(I)化合物与浓盐酸的摩尔比为1:0.8～1:1.2，较佳地1:1.0～1:1.1。
更进一步的，搅拌在5～40℃下进行，较佳的10～30℃，更加的15～28℃.
更进一步的，搅拌时间为0.5小时～7天，更佳的为1小时。
晶型B及其制备方法
本发明提供的晶型B的XRPD在
Figure BDA0003015690560000052
值为6.5°±0.2°、7.1°±0.2°、12.3°±0.2°、26.7°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型B的XRPD在
Figure BDA0003015690560000053
值为5.9°±0.2°、6.5°±0.2°、7.1°±0.2°、9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、14.3°±0.2°、18.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、26.7°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型B的XRPD在
Figure BDA0003015690560000054
值为5.9°±0.2°、6.5°±0.2°、7.1°±0.2°、8.4°±0.2°、9.3°±0.2°、11.8°±0.2°、12.3°±0.2°、12.7°±0.2°、13.0°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、14.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.2°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、19.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、20.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.6°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、22.9°±0.2°、23.0°±0.2°、23.5°±0.2°、23.7°±0.2°、24.1°±0.2°、24.5°±0.2°、25.2°±0.2°、25.6°±0.2°、25.9°±0.2°、26.5°±0.2°、26.7°±0.2°、28.0°±0.2°、28.6°±0.2°、29.0°±0.2°、29.4°±0.2°、30.1°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型B的XRPD图基本如图2所示。
更进一步的，所述晶型B的XRPD图的
Figure BDA0003015690560000055
值存在±0.5°的偏差，较佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。
更进一步的，所述晶型B显示出202.8℃的初熔温度以及222.9℃的终熔温度。
本发明的另一方面提供了晶型B的制备方法，所述方法如下：
1)将式(I)化合物溶于1,4-二氧六环中，在搅拌下加入浓盐酸(36％～38％)，加完后搅拌1h。
2)将上述得到的溶液抽滤，收集晶体，少量溶剂洗涤，真空干燥，得到晶型B。
更进一步的，式(I)化合物与浓盐酸的摩尔比为1:0.8～1:1.2，较佳地1:1.0～1:1.1。
更进一步的，搅拌在5～40℃下进行，较佳的10～30℃，更加的15～28℃.
更进一步的，搅拌时间为0.5小时～7天，更佳的为1小时。
晶型C及其制备方法
本发明提供的晶型C的XRPD在
Figure BDA0003015690560000061
值为9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、23.1°±0.2°、26.8°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型C的XRPD在
Figure BDA0003015690560000062
值为9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.6°±0.2°、26.8°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型C的XRPD在
Figure BDA0003015690560000063
值为9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、13.9°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、18.0°±0.2°、18.2°±0.2°、18.7°±0.2°、19.6°±0.2°、20.1°±0.2°、20.5°±0.2°、21.2°±0.2°、22.1°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.1°±0.2°、24.6°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、26.2°±0.2°、26.8°±0.2°、27.6°±0.2°、28.0°±0.2°、28.2°±0.2°、28.5°±0.2°、29.0°±0.2°、29.3°±0.2°、29.5°±0.2°、29.7°±0.2°、30.3°±0.2°、30.7°±0.2°、31.3°±0.2°、32.0°±0.2°、32.4°±0.2°、32.5°±0.2°、32.9°±0.2°、33.7°±0.2°、34.0°±0.2°、35.7°±0.2°、36.4°±0.2°、36.9°±0.2°、37.9°±0.2°、38.6°±0.2°、39.3°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，所述晶型C的XRPD图基本如图3所示。
更进一步的，所述晶型C的XRPD图的
Figure BDA0003015690560000064
值存在±0.5°的偏差，较佳地存在±0.3°的偏差，更佳地存在±0.1°的偏差。
更进一步的，所述晶型C显示出235.1℃的初熔温度以及237.9℃的终熔温度。
本发明的另一方面提供了晶型C的制备方法，所述方法如下：
1)将式(I)化合物溶于乙腈：二氯甲烷2：1混合溶剂或乙酸乙酯：二氯甲烷2：1混合溶剂中，在搅拌下加入浓盐酸(36％～38％)，加完后搅拌1h。
2)将上述得到的溶液抽滤，收集晶体，少量溶剂洗涤，真空干燥，得到晶型B-Ⅱ。
更进一步的，式(I)化合物与浓盐酸的摩尔比为1:0.8～1:1.2，较佳地1:1.0～1:1.1。
更进一步的，搅拌在5～40℃下进行，较佳的10～30℃，更加的15～28℃。
更进一步的，搅拌时间为0.5小时～7天，更佳的为1小时。
本发明具有以下主要优点：
1、发现了式(I)化合物的盐酸盐的晶型；
2、所述晶型具有良好的稳定性；
3、所述晶型的制备方法简便易行、操作条件温和、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产中。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的晶型A的XRPD图。
图2为本发明实施例4制备的晶型B的XRPD图。
图3为本发明实施例5制备的晶型C的XRPD图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物为参照专利CN105209456A制备，且通过柱层析纯化得到。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1、XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：型号D8 ADVANCE(XRD-1-001)；
检测依据：X射线衍射法(中国药典2020年版四部通则0451)；
测试条件：石墨单色器；CuKα1；
起始的
Figure BDA0003015690560000071
3.000°；
扫描范围：3°～40°。
2、熔点测定方法：
熔点测试仪器：YRT-3熔点仪；
检测依据：熔点测定法(中国药典2020年版四部通则0612第一法A法)。
实施例1：晶型A制备
称取200.0mg式(I)化合物溶于2.0mL四氢呋喃中。取40.25μl浓盐酸(36％～38％)加入溶液中，搅拌，至有固体析出，继续搅拌1小时。所得固体为式(I)化合物晶型A。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
从图1可知：晶型A主要衍射峰以及相对强度如表1所示。
表1
Figure BDA0003015690560000081
实施例2：晶型A制备
称取200.0mg式(I)化合物溶于6.0mL丙酮中。取40.25μl浓盐酸(36％～38％)加入溶液中，搅拌，至有固体析出，继续搅拌1小时。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图与实施例1相似。
实施例3：晶型A制备
称取200.0mg式(I)化合物溶于1.0mL二氯甲烷中。取40.25μl浓盐酸(36％～38％)加入溶液中，搅拌，至有固体析出，继续搅拌1小时。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图与实施例1相似。
实施例4：晶型B制备
称取200.0mg式(I)化合物溶于8.0mL1,4-二氧六环中。取40.25μl浓盐酸(36％～38％)加入溶液中，搅拌，至有固体析出，继续搅拌1小时。所得固体为式(I)化合物晶型B。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图2所示。
从图2可知：晶型B主要衍射峰以及相对强度如表2所示。
表2：
Figure BDA0003015690560000091
实施例5：晶型C制备
称取200.0mg式(I)化合物溶于10mL乙腈：二氯甲烷＝2：1混合溶液中。取40.25μl浓盐酸(36％～38％)加入溶液中，搅拌，至有固体析出，继续搅拌1小时。所得固体为式(I)化合物晶型C。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图3所示。
从图可3知：晶型C主要衍射峰以及相对强度如表3所示。
表3：
Figure BDA0003015690560000092
Figure BDA0003015690560000101
实施例6：晶型C制备
称取200.0mg式(I)化合物溶于10mL乙酸乙酯：二氯甲烷＝2:1混合溶剂中。取40.25μl浓盐酸(36％～38％)加入溶液中，搅拌，至有固体析出，继续搅拌1小时。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图与实施例5相似。

Claims (10)

1.一种式(I)所示盐酸盐化合物的晶型，
Figure FDA0003015690550000011
所述晶型为晶型A，晶型B，或者晶型C；
所述晶型A的XRPD图谱中至少包含处于
Figure FDA0003015690550000012
和7.2°±0.2°处的特征峰；
所述晶型B的XRPD图谱中至少包含处于
Figure FDA0003015690550000013
和26.7°±0.2°处的特征峰；
所述晶型C的XRPD图谱中至少包含处于
Figure FDA0003015690550000014
和12.3°±0.2°处的特征峰。
2.一种如权利要求1中式(I)所示的盐酸盐化合物的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型A，晶型B，或者晶型C；
所述晶型A的XRPD图谱包括两个或两个以上选自如下的
Figure FDA0003015690550000015
值：6.6°±0.2°、7.2°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.8°±0.2°、17.7°±0.2°、25.8°±0.2°、26.6°±0.2°、26.7°±0.2°；
所述晶型B的XRPD图谱包括两个或两个以上选自如下的
Figure FDA0003015690550000016
值：5.9°±0.2°、6.5°±0.2°、7.1°±0.2°、9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、14.3°±0.2°、18.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.0°±0.2°、26.7°±0.2°；
所述晶型C的XRPD图谱包括两个或两个以上选自如下的
Figure FDA0003015690550000017
值：9.3°±0.2°、12.3°±0.2°、13.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.6°±0.2°、26.8°±0.2°。
3.如权利要求1或2所述盐酸盐化合物的晶型，其特征在于，所述晶型A具有基本如图1所示的XRPD图。
4.如权利要求1或2所述盐酸盐化合物的晶型，其特征在于，所述晶型A显示出195℃的初熔温度和209℃的终熔温度。
5.如权利要求1或2所述盐酸盐化合物的晶型，其特征在于，所述晶型B具有基本如图2所示的XRPD图。
6.如权利要求1或2所述盐酸盐化合物的晶型，其特征在于，所述晶型B显示出202.8℃的初熔温度和222.9℃的终熔温度。
7.如权利要求1或2所述盐酸盐化合物的晶型，其特征在于，所述晶型C具有基本如图3所示的XRPD图。
8.如权利要求1或2所述盐酸盐化合物的晶型，其特征在于，所述晶型C显示出235.1℃的初熔温度和237.9℃的终熔温度。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将式(I)所示的盐酸盐化合物溶于溶剂，在搅拌下加入浓盐酸，加完后搅拌，得到混合体系；
2)将混合体系进行抽滤，收集固体晶体，洗涤，干燥，得到式(I)所示的盐酸盐化合物的晶型。
10.包含权利要求1-8任一项所述的晶型的药物组合物。
CN202110388752.XA 2021-04-12 2021-04-12 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用 Pending CN113135901A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110388752.XA CN113135901A (zh) 2021-04-12 2021-04-12 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110388752.XA CN113135901A (zh) 2021-04-12 2021-04-12 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113135901A true CN113135901A (zh) 2021-07-20

Family

ID=76811176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110388752.XA Pending CN113135901A (zh) 2021-04-12 2021-04-12 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113135901A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105209456A (zh) * 2013-03-06 2015-12-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂
CN110903283A (zh) * 2018-09-17 2020-03-24 南京雷正医药科技有限公司 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途
CN111848584A (zh) * 2020-07-10 2020-10-30 江南大学 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105209456A (zh) * 2013-03-06 2015-12-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂
CN110903283A (zh) * 2018-09-17 2020-03-24 南京雷正医药科技有限公司 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途
CN111848584A (zh) * 2020-07-10 2020-10-30 江南大学 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI543977B (zh) 表皮生長因子受體之活化突變形式的喹唑啉抑制劑
WO2018214886A1 (zh) 一种氘代azd9291的晶型、制备方法及用途
CN102382106A (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物
US10633364B2 (en) Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor
CN110128356A (zh) 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体
IL175369A (en) Topotecan monohydrochloride pentahydrate products, processes for making them, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the preparation of medicaments for therapy
CN110903283B (zh) 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途
CN110283162B (zh) 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用
CN113135901A (zh) 氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用
WO2018157411A1 (zh) 取代的含氮芳环化合物及其应用
JP6674027B2 (ja) キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法
JP2020526593A (ja) Ｎ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物の結晶形、塩形態及びその製造方法
US11111234B2 (en) Salt of a quinazoline derivative-like tyrosine kinase inhibitor and crystal form thereof
CN105753869B (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
TWI529174B (zh) 埃克替尼的晶型及其應用
EP3954693A1 (en) Crystal form of egfr inhibitor and preparation method therefor
WO2022087763A1 (zh) 含有索拉非尼游离碱和5-氟尿嘧啶的共晶体、药物组合物及其用途
Ravikumar et al. Tosylate salts of the anticancer drug lapatinib
JP2002538116A (ja) 抗ガン活性を伴う水溶性トランスプラチナ錯体およびその使用の方法
JP2020513006A (ja) アファチニブジマレアートの新規形態
JP2024523506A (ja) 上皮成長因子受容体阻害剤の塩及び結晶形態
TW201213333A (en) Crystal forms of tricyclic pyrazolopyrimidine derivative
TWI596098B (zh) 埃克替尼馬來酸鹽的晶型及其用途
ZA200603508B (en) Novel compound, corresponding compositions, preparation and/or treatment methods

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210720

RJ01 Rejection of invention patent application after publication