CN111004171A - 3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备领域，具体地，涉及3‑氟吡啶‑2‑甲醇的一种新合成方法。3‑氟吡啶‑2‑甲醇具有式V所示结构，本发明以价格低廉的喹啉酸为起始原料，通过酸酐化、酯化、氨化、氨基氟化、酯基还原等步骤，得到目标产物3‑氟吡啶‑2‑甲醇，其结构经1HNMR和13CNMR表征。这是一种全新的3‑氟吡啶‑2‑甲醇的合成方法，该方法成本低廉，工艺简单，收率高，质量好，具有较高的工业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体地，涉及3-氟吡啶-2-甲醇的一种全新的合成方法。
背景技术
3-氟吡啶-2-甲醇是一种重要的医药中间体，用于合成具有其他用途的化合物，如可使用3-氟吡啶-2-甲醇作为原料合成用作雄性激素受体调节剂的四氢咔唑衍生物或合成作为黑色素浓缩激素受体拮抗剂的咪唑并吡啶衍生物。3-氟吡啶-2-甲醇的结构如下：
目前已报道的3-氟吡啶-2-甲醇的合成方法均存在着原料昂贵、反应条件苛刻、操作复杂等缺点。研究出原料廉价，工艺简单的合成方法对促进3-氟吡啶 -2-甲醇的工业化生产具有重要意义。
3-氟吡啶-2-甲醇主要有以下两种合成方法：
方法1：使用3-氟吡啶为原料，与N，N’-二甲基甲酰胺在含有三乙烯二胺和正丁基锂的乙醚溶液中于-70℃反应生成3-氟吡啶-2-醛。3-氟吡啶-2-醛再与硼氢化钠反应生成3-氟吡啶-2-甲醇。
该方法第一步的反应条件苛刻，正丁基锂具有一定的危险性并且产率只有 40％左右，使用的原料3-氟吡啶的价格也较贵。
方法2：使用6-溴-3-氟吡啶为原料，与N，N’-二甲基甲酰胺在含有三乙烯二胺和正丁基锂的乙醚溶液中于-70℃反应生成(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲醛，再和硼氢化钠反应生成6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-甲醇，最后在钯碳催化下和氢气反应得到3-氟吡啶-2-甲醇
该种方法同样存在着原料成本高，第一步反应温度较低，使用正丁基锂较为危险、收率低等缺点。
发明内容
本发明的目的是解决已有合成路线存在的原料较贵、反应条件苛刻的问题，采用一种全新的3-氟吡啶-2-甲醇的合成方法，使原料成本降低，反应条件温和，并且反应的产率较高，有利于工业化生产。该合成方法对反应设备要求不高，是低污染的绿色工艺路线。具体路线如下：
3-氟吡啶-2-甲醇的合成工艺
(一)喹啉酸酐(I)的合成
在1，2-二氯乙烷溶液中滴加喹啉酸，再滴加二氯亚砜，滴加完后，控温75℃回流16h，TLC监测反应完毕，反应时放出氯化氢气体，注意尾气回收。再减压蒸除溶剂，得白色固体喹啉酸酐。此步可不分离，直接投入下一步。
(二)2，3-吡啶二酸-2-异丙酯(II)的合成
在异丙醇中加入喹啉酸酐(I)，加热至85℃，回流16h，TLC监测反应完毕，减压蒸干溶剂，再加入乙酸乙酯，加热回流30min，冷却至15℃左右，析出大量晶体，抽滤，得白色固体2，3-吡啶二酸-2-异丙酯
(三)3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯(III)的合成
在叔丁醇溶液中加入2，3-吡啶二酸-2-异丙酯(II)，控制温度在20℃至30℃之间，滴入三乙胺，再滴加DPPA，缓慢加热至85℃，回流5h后，TLC检测反应完全。减压蒸干溶剂得固体，加入EA溶解，用饱和氯化铵洗，再用饱和碳酸氢钠洗，盐水洗，减压蒸干溶剂，加入甲醇溶液，控温至0±5℃，滴加浓盐酸，升至25±5℃搅拌8小时。加入一定量的水，控温0±5℃下分批加入碳酸氢钠固体调节pH＝7-8，用二氯甲烷萃取，有机相盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯。
(四)3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯(IV)的合成
在反应瓶中加入氟化氢吡啶，控温25±5℃加入化合物III，溶解后，降温至-5±5℃，控温分批加入一定量的亚硝酸钠，加完后-5±5℃搅拌1小时，控制缓慢升温，至30℃左右开始分解冒出气泡并放热，如果升温过快冒泡剧烈，可用冰水浴降温，加热至85℃搅拌1.5小时，冷却至15±5℃，加入一定量的水，加入二甲烷萃取，有机相用水洗，再用饱和碳酸氢钠洗至pH大于7。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯(IV)。
(五)3-氟吡啶-2-甲醇(V)的合成
在甲醇溶液中加入3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯(IV)，无水氯化钙粉末，控温 0±5℃，分批加入硼氢化钠，加完后0±5℃搅拌1h，然后加热至65±5℃回流2小时，冷至15±5℃，加入一定量的水，减压蒸除甲醇，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得到黄色液体3-氟吡啶-2-甲醇(V)
所述的3-氟吡啶-2-甲醇合成方法，其特征在于如下：
在步骤(一)中溶剂1，2-二氯乙烷的用量为喹啉酸酐体积的3-5倍，反应原料中喹啉酸酐和二氯亚砜的摩尔比为1∶1.02-1.1。用TLC监测反应时展开剂体积比为乙酸乙酯∶甲酸＝20∶1。
在步骤(二)中异丙醇的体积为喹啉酸酐(I)的4-8倍。监测反应时TLC 所用溶剂体积比为PE∶EA＝1∶1。
在步骤(三)中2，3-吡啶二酸-2-异丙酯(II)、DPPA、三乙胺、叔丁醇、浓盐酸、碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.6∶2.3∶10∶10。叔丁醇的体积为化合物II的5倍，甲醇的体积为化合物II的3倍。TLC监测反应时所用展开剂体积比为PE∶EA＝1∶1。
在步骤(四)中3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯(III)、氟化氢吡啶、亚硝酸钠的摩尔比为1∶10-12∶1.2-1.7。TLC监测反应时所用展开剂体积比为PE∶EA＝1∶1。
在步骤(五)中3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯(IV)、硼氢化钠、无水氯化钙的摩尔比为1∶4∶2-3。溶剂甲醇的体积为化合物IV的4-6倍。TLC监测反应时所用展开剂体积比为PE∶EA＝1∶1。
具体实施方案
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
实例步骤(一)：化合物I(喹啉酸酐)的合成
在250ml带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌的四口烧瓶中，加入50.13ml (3V)的1，2-二氯乙烷，然后滴加16.71g(0.1mol/1eq)喹啉酸，并控制温度在25℃以下，再将12.49g二氯亚砜在约30min滴入四口烧瓶中，滴完后，升温至75℃，反应放出氯化氢气体，注意尾气回收，搅拌16h，减压蒸除溶剂得 14.91g白色固体，收率100％。此步可不分离，直接投入下一步。1HNMR (400MHz，DMSO)，δ：8.74～8.75(dd，1H)，8.24～8.25(dd，1H)，7.61～7.64(dd，1H)；13CNMR(400MHz，DMSO)，δ：167.75，166.33，152.31，151.46，137.69，125.46 124.73。
实例步骤(二)：化合物II(2，3-吡啶二酸-2-异丙酯)的合成
在250ml带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌的四口烧瓶中，加入74.55ml 异丙醇，14.91g化合物I，控制温度在85℃，回流下搅拌16h，减压蒸干溶剂，加入乙酸乙酯74.55ml，加热回流30min，冷却至15℃左右，析出大量晶体，抽滤，得白色固体18.24g，收率87.19％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：9.93(s，1H)， 8.86～8.88(dd，1H)，8.34～8.37(dd，1H)，7.54～7.57(dd，1H)，5.34～5.40(m，1H)， 1.40～1.42(d，6H)；13CNMR(400MHz，DMSO)，δ：166.47，166.28，152.33，152.30， 138.42，125.83，125.51，69.51，21.73。
实例步骤(三)：化合物III(3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯)的合成
在250ml带温度计、恒压滴液漏斗、机械搅拌的四口烧瓶中，加入105ml 叔丁醇，加入20.92g(0.1mol)化合物II，控制温度在20℃至30℃之间10min 左右的时间滴入23.27g三乙胺，再用约10min滴加44.03gDPPA，缓慢加热至 85℃，回流5h后，TLC检测反应完全。减压蒸干溶剂得固体，加209mlEA溶解，用105ml饱和氯化铵洗，再用50ml饱和碳酸氢钠洗，50ml盐水洗，减压蒸干溶剂，加入63ml甲醇溶液，控温至0±5℃，滴加101.39g浓盐酸，升至25±5℃搅拌8小时。加入105ml水，控温0±5℃下分批加入碳酸氢钠固体约84.01g调节pH＝7-8，用105ml*2二氯甲烷萃取，有机相盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得14.95g，收率82.96％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.11～8.12(d，1H) 7.21～7.7.24(dd，1H)，7.08～7.10(d，1H)，5.81(s，2H)，5.28～5.37(m，1H)1.43～1.45(m，6H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)，δ：167.21，146.98，138.69，128.44，127.77，124.91， 68.86，21.90。
实例步骤(四)：化合物IV(3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯)的合成
在250ml带温度计、机械搅拌的四口烧瓶中，加入32.59ml氟化氢吡啶，控温25±5℃分批加入。18.02g化合物III，(有放热)，溶解后，降温至-5±5℃，控温分批加入10.35g亚硝酸钠，加完后-5±5℃搅拌1小时，控制缓慢升温，(至 30℃左右开始分解冒出气泡并放热，如果升温过快冒泡剧烈，可用冰水浴降温)，加热至85℃搅拌1.5小时，冷却至15±5℃，加入90ml水，加入180ml二甲烷萃取，有机相用45ml*2水洗，再用45ml饱和碳酸氢钠洗，水相pH大于 7。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得16.95g，收率92.53％，1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.56～8.57(d，1H)，7.48～7.60(m，2H)，5.34～5.40(m，1H) 1.43～1.44(d，6H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)，δ：162.56～162.62，160.49，157.81， 145.24～145.30，127.95～127.99，125.26～125.46，69.77，21.65。F谱为一个单-117.39。 F谱为一个单峰：-117.39
实例步骤(五)：化合物V(3-氟吡啶-2-甲醇)的合成
在100ml四口瓶中，机械搅拌下加入9.15ml甲醇，1.83g化合物IV，2.22g 无水氯化钙粉末，控温0±5℃，分批加入3.79g硼氢化钠，加完后0±5℃搅拌1h，然后加热至65±5℃回流2小时，冷至15±5℃，加入18ml水，减压蒸除甲醇，用 20ml×3二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得到0.99g黄色液体，收率77.88％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.37～8.38(d，1H)，7.36～7.41 (m，1H)，7.23～7.29(m，1H)，4.83～4.84(s，2H)，4.43(s，1H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)，δ：157.76，155.21，147.34～147.51，144.16～144.22，122.78～123.64，58.97。
以上详细描述了本发明的具体实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法，所述3-氟吡啶-2-甲醇具有V所示的结构。其特征在于以价格低廉的喹啉酸为起始原料，通过酸酐化、酯化、氨化、氨基氟化、酯基还原等步骤，得到目标产物3-氟吡啶-2-甲醇。
2.根据权利要求1所述的3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法，具体包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中滴加喹啉酸，二氯亚砜，加热反应得到喹啉酸酐。
(2)在异丙醇中加入喹啉酸酐，加热回流，反应完毕，减压蒸干溶剂，再加入有机溶剂，加热回流，冷却至15℃左右，析出大量晶体，抽滤，得白色固体2，3-吡啶二酸-2-异丙酯
(3)在有机溶剂中加入2，3-吡啶二酸-2-异丙酯、三乙胺，再加DPPA，加热回流。待反应完毕，减压蒸干溶剂得固体，加入EA溶解，用饱和氯化铵洗，再用饱和碳酸氢钠洗，盐水洗，减压蒸干溶剂，加入甲醇溶液，控温至0±5℃，滴加浓盐酸，搅拌。加入一定量的水，控温0±5℃下分批加入碳酸氢钠固体调节pH＝7-8，用二氯甲烷萃取，有机相盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯。
(4)在氟化氢吡啶中加入3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯和亚硝酸钠，反应制得3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯
(5)在有机溶剂中加入3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯、无水氯化钙，再分批加入硼氢化钠，然后加热回流，制得3-氟吡啶-2-甲醇。
3.根据权利要求2所述的3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。溶剂1，2-二氯乙烷的用量为喹啉酸酐体积的3-5倍，反应原料中喹啉酸酐和二氯亚砜的摩尔比为1∶1.02-1.1。
4.根据权利要求2所述的3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，异丙醇的体积为喹啉酸酐的4-8倍。
5.根据权利要求2所述的3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述有机溶剂为叔丁醇，萃取时所用有机溶剂为乙酸乙酯。2，3-吡啶二酸-2-异丙酯(II)、DPPA、三乙胺、叔丁醇、浓盐酸、碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.6∶2.3∶10∶10。叔丁醇的体积为化合物II的5倍，甲醇的体积为化合物II的3倍。
6.根据权利要求2所述的3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，氨基的氟化采用氟化氢吡啶法。3-氨基-2-吡啶甲酸异丙酯(III)、氟化氢吡啶、亚硝酸钠的摩尔比为1∶10-12∶1.2-1.7。
7.根据权利要求2所述的3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述有机溶剂为甲醇。3-氟-2-吡啶甲酸异丙酯(IV)、硼氢化钠、无水氯化钙的摩尔比为1∶4∶2-3。溶剂甲醇的体积为化合物IV的4-6倍。
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