WO2015121230A1 - 9-substituted 2,3-benzodiazepines - Google Patents

9-substituted 2,3-benzodiazepines Download PDF

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WO2015121230A1
WO2015121230A1 PCT/EP2015/052709 EP2015052709W WO2015121230A1 WO 2015121230 A1 WO2015121230 A1 WO 2015121230A1 EP 2015052709 W EP2015052709 W EP 2015052709W WO 2015121230 A1 WO2015121230 A1 WO 2015121230A1
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alkyl
alkoxy
halogen
amino
unsubstituted
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PCT/EP2015/052709
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German (de)
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Inventor
Stephan Siegel
Stefan BÄURLE
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory, 9-substituted 2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their
  • this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative disorders
  • the bromodomain protein belonging to the bromodomain protein family has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI: 10.1002 / cmdc.201300434).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues.
  • acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • histones eg, histone H3 or histone H4
  • the various acetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214- 231). In addition, you can
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.M112.359505).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modification and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb
  • RNA polymerase II Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Fihppakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis.
  • Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo.
  • Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma also interacts with various Proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80: 8909-8919).
  • P-TEFb BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2- [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l , 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO201 1/143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem. 201 1, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119).
  • WO2012 / 075383 describes 6-substituted 4i7-isoxazolo [5,4-cf] [2] benzazepines and 4H-isoxazolo [3,4-cf] [2] benzazepines, including compounds optionally substituted at position 6
  • phenyl as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO201 1/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline).
  • Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381, Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695 and WO 2013/158952; Abbott Laboratories) are proteins inhibiting binding of bromodomains of the BET proteins to 7V-acetylated lysine residues described.
  • W094 / 26718 and EP0703222A1 are substituted 3-amino-2,3-dihydro-li7-l-benzazepin-2-ones or the corresponding 2-thiones and analogs in which the benzo moiety is replaced by alternative substituted monocyclic systems and in which the 2-ketone or the 2-thione can form a heterocycle together with the substituted nitrogen atom of the azepine ring, as CCK and gastrin antagonists for the therapy of diseases of the CNS, such as anxiety and depression, and of Diseases of the pancreas and gastrointestinal ulcers described.
  • Cholecystokinin receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl-containing alkyl chain in position 5.
  • the compounds according to the invention are novel phenyl-2,3-benzodiazepines (1-phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines) which are obligately substituted at C-9 and which do not fuse to the benzodiazepine skeleton with a second heterocyclic unit. especially an isoxazole or triazole, and surprisingly are still BRD4 inhibitors.
  • novel compounds differ, inter alia, by the substitution at C-9 of known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (WO 1997/28135 (Schering AG), US Pat. No. 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 and WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar), for a review see also Med. Res. Rev. 2007, 27 (2), 239-278) as well as antagonists of the MT2 receptors and inhibitors of the adenosine transporter (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
  • WO 1997/034878 discloses 2,3-benzodiazepin-4-one, which may also be substituted at C-9, but differ from the compounds of the present invention by the oxo substitution at C-4 of the benzodiazepine skeleton, as antagonists or positive modulators of the AMPA receptor.
  • WO 2001/098280 discloses further 1-phenyl-4,5-dihydro-3 # -2,3-benzodiazepines as antagonists of the non-NMDA ionotropic excitatory amino acid (EAA) receptor.
  • EAA excitatory amino acid
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BET proteins, especially BRD4, and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • R 1a represents hydrogen, halogen, cyano, -SF 5 , hydroxy, -NR 7 R 8 , C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-,
  • Ci-Ce-alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-C6 alkylcarbonyl, GC 6 - alkoxy, Ci-COE-alkylthio, Ci-COE Alkylsulfinyl- or Ci-Cö-alkylsulfonyl stands, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, ci-ce-alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, ci C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C
  • phenoxy-, phenylthio-, phenylsulfinyl- or phenylsulfonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl - alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 4 -cycloalkyl-
  • Alkyl C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, and is substituted by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkoxy, C 6 alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-GG-alkyl -, halogen-GG-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl-,
  • R 2 is C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- or C 3 -C 4 -cycloalkyl-,
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylamino, phenylamino, C I -C ⁇ - alkylcarbonylamino, Ci-COE-Aikylaminocarbonyl- or C I -C ⁇ - alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, ci-ce-alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, -C ( O) -NR 9 R 10 ,
  • Heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms which in turn are unsubstituted or monosubstituted with Ci-C 3 alkyl,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 10 -alkyl,
  • halogen cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, G-C 2 -alkoxy-C 1 -C 2 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl- , C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 2 -alkylamino-C 1 -C 2 -alkyl, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, halogeno-G-C 3 Alkoxy or GG-cycloalkyl-,
  • C 1 -C 6 -alkyl is C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkenyl, GG-alkynyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- - or triply, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ce-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl -, hydroxy-Ci-C6-alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci- Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkylamino-Ci-C 6 alkyl, halo-C iC 6 -
  • C3-Cio-cycloalkyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, amino, hydro xy, carboxy, CI-C ⁇ - alkyl, Ci-COE-alkoxy , C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino
  • Halogen hydroxy, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl,
  • Ci-Cö-alkylamino amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C 3 - Cio-cycloalkyl,
  • R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 6 -alkenyl, C 5 -C 6 -alkynyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl,
  • Alkyl- or C 3 -C 10 -cycloalkyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, with halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 - alkyl,
  • R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 11 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl,
  • bromodomain protein inhibitors in particular as BET protein inhibitors and preferably as BRD4 inhibitors are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in hyperproliferative diseases, tumors and viral infections neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
  • R l is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, -NR 7 R 8 , C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-,
  • C 1 -C 6 -alkyl for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxy, G-C 1 -C 6 -alkyl, or -alkyl
  • C 1 -C 6 -alkylsulfonyl radicals which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, being substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl-, Alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl,
  • phenoxy-, phenylthio- or phenylsulfonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen,
  • Ci-Cö-alkyl Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxyl C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl , -
  • R lb and R lc independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,
  • Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy stand,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, C I -C ⁇ - alkylaminocarbonyl, Ci-COE-alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, halo-Ci-COE-alkyl or halogen-Ci -Cö alkoxy,
  • C6-G 2 -spirocycloalkyl for C6-G 2 -spirocycloalkyl, C6-G 2 -heterospirocycloalkyl, C6-G 2 -bicycloalkyl, C6-G 2 -heterobicycloalkyl, bridged C6-G 2 -cycloalkyl, bridged C6-G2-
  • R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 11 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-G
  • Ci-COE-alkyl Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylamino, phenylamino, CI-C ⁇ - Alkylcarbonylamino, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl or CI-C ⁇ -alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-C 3 alkyl , Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl with 5 or 6 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 - alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl or fluoro-Ci-C 3 alkoxy,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, Ci- C3 alkyl, 3 alkoxy, C -C 3 alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkylaminocarbonyl, Ci-C3 alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, fluoro Ci-C 3 Alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • Ci 2 -Heterocycloalkyl- or bicyclic heteroaryl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents
  • C 1 -C 3 -alkyl is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl, independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkoxy- , C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
  • C6-Ci 2 is heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, oxo,
  • halogen for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 - Alkoxy- or trifluoromethyl- represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, methoxy- or trifluoromethyl-,
  • Ci-Cö-alkyl Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, Cs-Cö-cycloalkylsulfonyl or CI-C ⁇ -alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen , Cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, being substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 11 is C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
  • R la is -NR 7 R 8 ,
  • Cycloalkyl phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, or
  • R 1b and R lc independently of one another represent hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
  • halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy or trifluoromethyl- represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, methoxy- or trifluoromethyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, being substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • Ci-C3-alkyl is monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Ci-C3-alkyl, or
  • Ci-C3-alkyl is monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Ci-C3-alkyl, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen, is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts.
  • R la represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8,
  • pyrazolyl or isoxazolyl which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by methyl
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine, is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • pyrazolyl or isoxazolyl which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by methyl
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine
  • R 6 is fluorine, chlorine or bromine
  • R 7 is imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted with
  • R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • R la represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8,
  • R 1b and R independently of one another represent hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine
  • R 6 is fluorine, chlorine or bromine
  • R 7 is cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl
  • R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and .Solvate of these salts.
  • R is -NR 7 R 8 ,
  • R 1b and R stand for hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine
  • R 6 is fluorine, chlorine or bromine
  • R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- ⁇ 4 - [(phenylsulfonyl) amino] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; - (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] -4,5-dihydro-
  • C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy,
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl or -NR 7 R 8 ,
  • C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkoxy-, GC 3 - Alkylamino, Cs-C 4 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- or bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, oxo , C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl,
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxy or -NR 7 R 8 .
  • R 1 particularly preferably represents C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, with halogen, Cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 4 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are monosubstituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- or bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, oxo , C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl,
  • R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are monosubstituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms.
  • R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 .
  • R 1 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are monosubstituted with C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms.
  • R 1 very particularly preferably represents halogen or -NR 7 R 8 , or
  • R 1 very particularly preferably represents halogen or -NR 7 R 8 .
  • R 1 very particularly preferably represents halogen.
  • R 1 very particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms.
  • R 1 very particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 1 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 1 very particularly preferably represents bridged C 6 -C 10 -heterocycloalkyl-.
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted by monocyclic heterocyclyl with 6 ring atoms, or
  • R 1 very particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 .
  • R 1 very particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted by monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms.
  • R 1 very particularly preferably represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8 , or
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl which are unsubstituted or monosubstituted with fluoro, hydroxy or methyl
  • R 1 very particularly preferably represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8 .
  • R 1 very particularly preferably represents chlorine or bromine.
  • R 1 most preferably represents methyl, which is unsubstituted or monosubstituted with N-morpholinyl.
  • R 1 very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluorine, hydroxyl or methyl.
  • R 1 very particularly preferably represents pyrazolyl or isoxazolyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by methyl.
  • R 1 very particularly preferably represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl-.
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl which are unsubstituted or monosubstituted by fluoro, hydroxy or methyl
  • R 1 very particularly preferably represents methyl which is monosubstituted with N-morpholinyl
  • azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl which are unsubstituted or monosubstituted by fluoro, hydroxy or methyl
  • R 1 most preferably represents methyl, which is simple is substituted with N-morpholinyl-.
  • R 1 is more preferably chlorine, bromine or -NR 7 R 8 , or
  • R 1 is most preferably for
  • R 1b and R Lc are preferably and independently of one another hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogen -C i -Cö alkoxy.
  • R 1b and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl.
  • R 1b and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 1b and R lc most preferably represent hydrogen.
  • R 2 may be C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl.
  • R 2 is particularly preferably methyl.
  • R 3 may be cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 is particularly preferably methylamino.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl - or fluorine-GC 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine ,
  • R 4 and R 5 are most preferably and independently each other for hydrogen, amino, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another hydrogen, amino or bromine,
  • R 6 may be halogen, cyano, hydroxy, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 2 -alkoxy-C 1 -C 2 - Alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 2 -alkylamino-C 1 -C 2 -alkyl, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 alkyl, halogen-GC 3 alkoxy or C 3 -C 5 cycloalkyl stand.
  • R 6 is preferably halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 2 -alkyl, C 2 -C 4 -alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or
  • R 6 particularly preferably represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
  • R 6 particularly preferably represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, methoxy or trifluoromethyl.
  • R 6 very particularly preferably represents fluorine, chlorine, bromine or cyano.
  • R 6 very particularly preferably represents fluorine, chlorine or bromine.
  • R 7 particularly preferably represents C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-
  • R 7 is particularly preferably GG-alkyl, GG-
  • Alkylcarbonyl, G-G-cycloalkylsulphonyl or G-G-alkylsulphonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino or G-G-alkylamino-,
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, G-G-alkyl-, G-G-alkoxy- or trifluoromethyl-, or
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-, or
  • R 7 is particularly preferred for Ci-COE-alkyl, C I -C ⁇ - alkylcarbonyl, Cs-COE-Cycloalkylsulfonyl- or Ci-COE-alkylsulfonyl which are unsubstituted or mono-, two or three times, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-, or -
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 is particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl-
  • R 7 is particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 8 -alkyl-
  • R 7 particularly preferably represents phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-.
  • R 7 particularly preferably represents phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkyl- Alkoxy, or trifluoromethyl.
  • R 7 is particularly preferably monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3- alkyl, Ci-C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 - Alkyl, Ci-C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, oxo, C 1 - C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • R 7 is particularly preferably monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl -, Ci-C3-alkoxy- or trifluoromethyl-, or
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 very particularly preferably represents C 3 -C 4 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 8 -alkylsulfonyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
  • R 7 very particularly preferably represents C 3 -C 4 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 3 -alkylsulfonyl-,
  • R 7 very particularly preferably represents C 3 -C 4 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 8 -alkylsulfonyl-.
  • R 7 is very particularly preferably phenylsulfonyl.
  • R 7 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
  • R 7 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with Ci-C3-alkyl
  • R 7 is very particularly preferably phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
  • R 7 is very particularly preferably cyclopropylsulfonyl or
  • imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted with methyl
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine.
  • R 7 is very particularly preferably cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl.
  • R 7 is very particularly preferably phenylsulfonyl.
  • R 7 very particularly preferably represents imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted by methyl.
  • R 7 very particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine.
  • R 7 very particularly preferably represents imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted by methyl
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine.
  • R 7 is more preferably cyclopropylsulfonyl or
  • R 7 is most preferably
  • R 8 particularly preferably represents hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl.
  • R 8 is particularly preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 8 very particularly preferably represents hydrogen or methyl.
  • R 9 and R 10 are particularly preferably and independently of one another hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 11 is particularly preferably hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
  • phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
  • R 11 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
  • R 11 is particularly preferably Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl, Cs-Ce-cycloalkyl-.
  • R 11 is particularly preferably phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter preferably either racemic or predominantly or completely in the ( ⁇ configuration before.
  • Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before. In the general formula (I), this is due to the carbon atom of R 2 bonded to R 2
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the ( ⁇ configuration before.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
  • Benzodiazepine skeleton most preferably represented stereocenter completely in the (S) configuration.
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl) C 3 alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical.
  • C 2 -C 6 -alkenyl or a C 2 -C 6 -alkenyl group
  • C3-C6-alkynyl is preferred
  • Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 7 carbon atoms
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • phenyl-C 1 -C 6 -alkyl is meant a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a C 1 -C 6 -alkyl group and which are bonded via the C 1 -C 6 -alkyl group to the rest of the molecule is.
  • the alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Phenoxy- represents a radical of the formula -O-phenyl.
  • Alkoxy alkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Cö-alkoxy-Ce-Ce-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
  • C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl here means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl part to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • Alkylamino represents an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms per molecule
  • Examples include:
  • Phenylamirio is a radical Ph-NH- or a radical Ph-N (Ci-C3-alkyl) -. Examples include:
  • Phenylamino methylphenylamino and ethyl-phenylamino. Preference is given to N-phenylamino.
  • Alkylthio represents a linear or branched, saturated radical of the formula -S-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylthio), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylthio), and particularly preferably 1 to 3 (Ci-Cs-alkylfhio) carbon atoms.
  • Methylsulfonyl ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • Hydrocarbon radical having usually 3 to 6 carbon atoms is (C3-C6-Cycloalkylsulfo- nyl-).
  • Phenylthio is a radical of the formula -S-phenyl. phenylsulfinyl
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Aryl means a monovalent, mono- or bicyclic aromatic ring system consisting of carbon atoms. Examples are naphthyl and phenyl; preferred is phenyl or a phenyl radical.
  • Halophenyl- denotes a mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical.
  • heteroaryl denotes a mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical.
  • Heteroaryl means a monovalent, mono- or bicyclic, aromatic ring system having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • a bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
  • Benzothienyl Benzimidazolyl, benzoxazolyl, azocinyl, indolizinyl, purinyl, indolinyl.
  • Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • a partially saturated bicyclic aryl radical or heteroaryl radical represents a bicyclic group consisting of a phenyl radical or a monocyclic, 5- or 6-membered heteroaryl radical which has two immediately adjacent ring atoms each to form an aliphatic cyclic radical with 4 to 7 ring atoms is condensed, which may optionally contain one or two heteroatoms, which may be the same or different.
  • heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • Partially saturated bicyclic aryl radicals include, for example, the groups:
  • Partially saturated bicyclic heteroaryl radicals include, for example, the groups:
  • Monocyclic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 6, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
  • azepanyl By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals preference is given to 4 to 6-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
  • Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl including heteroatom modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0 ] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined.
  • C ⁇ -CIO-Heterobicycloalkyl- is preferred.
  • bridged ring system such as C6-Ci2 bridged C6-Ci 2 cycloalkyl or bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other .
  • bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged Heterocycloalkyl-
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkyl, fluorine-C 1 -C 4 -alkyl, and fluorine C 1 -C 3 -alkyl radicals.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, and fluoro C 1 -C 3 -alkoxy radicals. Examples and also preferred are:
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. alkylaminoalkyl
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Di-alkyl-amino-alkyl for example di-Ci-C3-alkyl-amino-Ci-C3-alkyl-, means that the aforementioned alkylamino part obligatorily contains two alkyl groups, which may be the same or different.
  • alkylaminoalkyl examples include -Dimethylaminoefhyl-, A ⁇ -Dimethylaminomefhyl-, N, N-diethylaminoethyl, A ⁇ -Dimefhylaminopropyl-, -Mefhylaminoefhyl-, -Methylaminomethyl-.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below, are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, -methylpiperidine, -methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine , Glucosamine, sarcosine, serinol,
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions which are obtained, for example, by quanitization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention can, depending on their structure in
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers, racemates, but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) another
  • Asymmetrieelement contains, for example, a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated.
  • the more active stereoisomer is preferred, which is often the one in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is (-configured.
  • Another object of the present invention are stereoisomeric mixtures of (45) - configured compounds of the invention with their (4R) isomers, in particular the corresponding racemates, the other diastereomer and Enantiomerengemische in which outweighs the (45) form.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ⁇ (deuterium), ⁇ (tritium), U C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 L 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • iso- Topical variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable forms.
  • Administration forms are administered.
  • Forms of administration which deliver the compounds according to the invention rapidly and modified, and which may contain the compounds according to the invention in crystalline, amorphized or dissolved form, such as e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed dissolving or insoluble
  • Oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines i.a.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers, and dispersing or wetting agents (e.g.
  • compositions containing the compounds of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by reacting the active substance (s) with those in the field of galenics
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents,
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable
  • non-small cell lung carcinomas such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma and
  • tumors of the brain are treatable.
  • the tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate carcinomas,
  • Penis cancer For example, tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • Gastrointestinal stromal tumors For example, tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas For example, tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • Treatable as leukemias for example: Acute myeloid leukemias
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and Granulomatoses, in particular, Boeck's disease
  • Rheumatic disorders / autoimmune disorders / joint diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease
  • Vasculitides Panarterilitis nodosa, temporal artery, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
  • erythematous diseases induced by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc .
  • bullous dermatoses Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphoma
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS-seizures
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Emesis associated with inflammatory, allergic or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimers disease and Parkinson's disease. These diseases are well characterized in humans but also exist in other mammals.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and therapy of
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,

Abstract

Described are bromodomain protein-inhibiting, especially BET protein-inhibiting, and preferably BRD4-inhibiting 9-substituted 2,3-benzodiazepines of general formula (I), in which R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, and R6 have the meanings specified in the description, pharmaceuticals containing the compounds of the invention, and the prophylactic and therapeutic use thereof for hyperproliferative diseases, in particular tumor diseases. Also described is the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasias, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases, and male fertility control.

Description

9-Substituierte 2,3-Benzodiazepine  9-Substituted 2,3-benzodiazepines
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische, 9-substituierte 2,3-Benzodiazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren The present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory, 9-substituted 2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their
prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativenProphylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative
Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle. Diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI: 10.1002/cmdc.201300434). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können The bromodomain protein belonging to the bromodomain protein family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI: 10.1002 / cmdc.201300434). The bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626). The various acetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214- 231). In addition, you can
Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.M112.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmoduherung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652). Bromodomänen recognize further acetylated proteins. For example, BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-κ and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.M112.359505). The extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modification and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31: 2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der ausMechanistically, BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb
CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090- 1099). Consequently, the Expression of genes involved in cell proliferation, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011 , 478: 524-528). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated
Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60). Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).  The knockdown of BRD4 or the inhibition of the interaction with acetylated histones in different cell lines lead to an Gl residue and to cell death by apoptosis (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048). In addition, inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al.,BRD2 and BRD4 knockout mice die early during embryogenesis (Gyuris et al.,
Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Fihppakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789: 413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). BET proteins play an important role in various tumor types. The fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT, a protein normally only expressed in the testes, results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20). The fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675). The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Fihppakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). BET proteins are also involved in viral infections. BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357). The herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma also interacts with various Proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80: 8909-8919). By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). The infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123). Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in atherosclerosis and in inflammatory processes (Chung et al., J. Med. Chem., 2011, 54: 3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-CholesterinLipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl leads to elevated blood cholesterol
Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Values (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). All these studies show that the BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It would therefore be desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins, particularly acetylated histone H4 peptides.
Stand der Technik State of the art
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht: The nomenclature used in the consideration of the structural state of the art is illustrated by the following figure:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
4-Phenyl-6 i-thieno[3,2- |[l,2,4]triazolo[4,3- 6-Phenyl-4i7-isoxazolo  4-phenyl-6-thieno [3,2- [1,2,4] triazolo [4,3- 6-phenyl-4i7-isoxazolo
a][l,4]diazepin [5,4-cf] [2]benzazepin
Figure imgf000006_0001
a] [l, 4] diazepine [5,4-cf] [2] benzazepine
Figure imgf000006_0001
substituierte 3-Amino-2,3-dihydro- IH-l - substituierte 3,5-Dihydro substituted 3-amino-2,3-dihydro-IH-l - substituted 3,5-dihydro
benzazepin-2-one benzodiazepin-4-one benzazepine-2-one benzodiazepine-4-one
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55; Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2013, 24, 1-15). l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines Related to the chemical structure, several types of BRD4 inhibitors have been described so far (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-1). 55, Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2013, 24, 1-15).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6 i- thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO201 1/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 201 1, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 11 19). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4- diazepin-Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#- thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4i7-isoxazolo[5,4-cf] [2]benzazepine und 4H- Isoxazolo[3,4-cf] [2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.  The first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2- [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l , 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO201 1/143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem. 201 1, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). This and another publication show that the pyrazole moiety fused to the 1,4-benzodiazepine or thieno-1,4-diazepine ring system is actively involved in the binding of the target protein BRD4 (P. Filippakopoulos et al. Nature 2010, 468, 1067). Other 4-phenyl-6-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety Generically addressed or directly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted 4i7-isoxazolo [5,4-cf] [2] benzazepines and 4H-isoxazolo [3,4-cf] [2] benzazepines, including compounds optionally substituted at position 6 Have phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines. WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivative (WO201 1/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone (WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695 und WO 2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET-Proteine an 7V-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben. Another structural class of BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO201 1/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline). Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381, Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695 and WO 2013/158952; Abbott Laboratories) are proteins inhibiting binding of bromodomains of the BET proteins to 7V-acetylated lysine residues described.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3- Amino-2,3-dihydro-li7-l-benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2- Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin-Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des In W094 / 26718 and EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) are substituted 3-amino-2,3-dihydro-li7-l-benzazepin-2-ones or the corresponding 2-thiones and analogs in which the benzo moiety is replaced by alternative substituted monocyclic systems and in which the 2-ketone or the 2-thione can form a heterocycle together with the substituted nitrogen atom of the azepine ring, as CCK and gastrin antagonists for the therapy of diseases of the CNS, such as anxiety and depression, and of Diseases of the pancreas and gastrointestinal ulcers described. Ligands of the gastrin and the
Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden.  Cholecystokinin receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl-containing alkyl chain in position 5.
Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen. Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. It would therefore be desirable to find new compounds that have prophylactic and therapeutic properties. Thus, it is an object of the present invention to provide compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds for a prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in tumor diseases and as BET protein inhibitors in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and used in male fertility control.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue, an C-9 obligat substituierte Phenyl-2,3- benzodiazepine (l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine), die am Benzodiazepingerüst keine Fusion mit einer zweiten heterozyklischen Einheit, speziell einem Isoxazol oder Triazol aufweisen, und überraschenderweise dennoch BRD4-Inhibitoren sind. The compounds according to the invention are novel phenyl-2,3-benzodiazepines (1-phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines) which are obligately substituted at C-9 and which do not fuse to the benzodiazepine skeleton with a second heterocyclic unit. especially an isoxazole or triazole, and surprisingly are still BRD4 inhibitors.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich unter anderem durch die Substitution an C-9 von bekannten 2,3-Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (WO 1997/28135 (Schering AG), US 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 und WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar); für eine Übersicht siehe auch Med. Res. Rev. 2007, 27(2), 239-278) sowie von Antagonisten des MT2-Rezeptoren und Hemmern des Adenosin-Transporters (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).  The novel compounds differ, inter alia, by the substitution at C-9 of known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (WO 1997/28135 (Schering AG), US Pat. No. 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 and WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar), for a review see also Med. Res. Rev. 2007, 27 (2), 239-278) as well as antagonists of the MT2 receptors and inhibitors of the adenosine transporter (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
WO 1997/034878 (Concensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) offenbart 2,3-Benzodiazepin-4-one, die auch an C-9 substituiert sein können, sich aber von den Verbindungen der vorliegenden Erfindungen durch die Oxo-Substitution an C-4 des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden, als Antagonisten oder positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors. WO 1997/034878 (Concensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) discloses 2,3-benzodiazepin-4-one, which may also be substituted at C-9, but differ from the compounds of the present invention by the oxo substitution at C-4 of the benzodiazepine skeleton, as antagonists or positive modulators of the AMPA receptor.
WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) offenbart weitere l-Phenyl-4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepine als Antagonisten des Nicht-NMDA-ionotropischen exzitatorischen Aminosäuren (EAA)-Rezeptors. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die  WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) discloses further 1-phenyl-4,5-dihydro-3 # -2,3-benzodiazepines as antagonists of the non-NMDA ionotropic excitatory amino acid (EAA) receptor. Of the exemplary compounds disclosed in this application, the
Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution an C-9 und am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring. Die strukturell nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik sind nicht im Compounds of the present invention inter alia by the substitution at C-9 and connected to C-l of the benzodiazepine skeleton phenyl ring. The structurally closest compounds of the prior art are not in the
Zusammenhang mit der Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen offenbart. Related to the prophylaxis and therapy of tumor diseases revealed.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind. Starting from the above-described prior art, there was no reason to modify the structures of the prior art in such a way that structures are obtained which are suitable for the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen. Surprisingly, the compounds of the invention inhibit the interaction between BET proteins, especially BRD4, and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) It has now been found that compounds of the general formula (I)
Figure imgf000008_0001
in der
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in the
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, -SF5, Hydroxy, -NR7R8, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-, R 1a represents hydrogen, halogen, cyano, -SF 5 , hydroxy, -NR 7 R 8 , C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, -C (= O) -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 or carboxy,
oder  or
für Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, G-C6- Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylthio-, Ci-Cö-Alkylsulfinyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-,for Ci-Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-C6 alkylcarbonyl, GC 6 - alkoxy, Ci-COE-alkylthio, Ci-COE Alkylsulfinyl- or Ci-Cö-alkylsulfonyl stands, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, ci-ce-alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, ci C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl -, halogeno-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl, phenyl,
Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci- Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10,is phenoxy-, phenylthio-, phenylsulfinyl- or phenylsulfonyl-, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl - alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 .
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, CI-CÖ-C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 4 -cycloalkyl-
Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl- .
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-,C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-, Alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl,
Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Phenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, pyridinyl-, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S ( = 0) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl-, Ci -Cö-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino GG-alkyl, Ci-C 6 -alkylamino-Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 -alkyl, halo-alkoxy GG, G-Go-cycloalkyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u ,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy- oder  or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkoxy or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, and is substituted by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkoxy, C 6 alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-GG-alkyl -, halogen-GG-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= 0 2 -R u ,
-NH-S(=0)2-Ru, -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy- oder  or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkoxy or
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes G-G2- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3- Go-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl- , -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, for C6-Ci 2 -Spirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-bicycloalkyl, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C6-Ci 2 cycloalkyl, bridged GG 2 - heterocycloalkyl, naphthyl -, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or partially saturated bicyclic heteroaryl - which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ce-Ce-alkyl, GG-alkoxy, Ci-C 6 -alkoxy-Ci-C 6 -alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, GG-alkylamino, GG-alkylcarbonylamino, amino-GG- Alkyl, GG-alkylamino-GG-acyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, C 3 --Go-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GG-alkyl, phenoxy, Pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u ,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro or GG-alkyl, G-Ce-alkoxy, GG-alkoxy-GG-alkyl, halo-GG-alkyl, halogeno-GG-alkoxy, G -Go-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl with 4 to 8 ring atoms,
R2 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormefhyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, R 2 is C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl- or C 3 -C 4 -cycloalkyl-,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
Ci-C3-Alkylamino- steht,  Ci-C3-Alkylamino stands,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Aikylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, for Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylamino, phenylamino, C I -C Ö - alkylcarbonylamino, Ci-COE-Aikylaminocarbonyl- or C I -C Ö - alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, ci-ce-alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem-C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl, Heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted with Ci-C 3 alkyl,
oder  or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, CI-CÖ-C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 10 -alkyl,
Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (0O) -NR 9 R 10, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u , C 3 -Cio-cycloalkyl or monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,  Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl-, Hydroxy-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, Coe-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, G-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 - alkylamino-C i -CÖ- alkyl, hydroxy-C i -CÖ - alkyl, halo-C i -Cö-alkyl, halogen-d-Ce-alkoxy, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , -S (= 0 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , C 3 -Cio -cycloalkyl- or
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u ,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , C 3 - Cio-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, G- C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G- C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-G- C3-Alkoxy- oder G-G-Cycloalkyl- steht, for halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, G-C 2 -alkoxy-C 1 -C 2 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl- , C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 2 -alkylamino-C 1 -C 2 -alkyl, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, halogeno-G-C 3 Alkoxy or GG-cycloalkyl-,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder represents C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, -C (= O) -NR 9 R 10 or -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , or
für Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkenyl-, G-G-Alkinyl-, Ci-Ce-Alkylcarbonyl-, C3-C6- Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci- Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-C i-C6- Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, is C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkenyl, GG-alkynyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- - or triply, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ce-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl -, hydroxy-Ci-C6-alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci- Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkylamino-Ci-C 6 alkyl, halo-C iC 6 - alkyl , Halo-Ce-Ce-alkoxy, C 3 -Cio-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-Ce-alkyl, pyridinyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) -R u ,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-C l-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, is phenylsulfonyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl with 4 to 8 Ring atoms,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydro xy, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-C3-Cio-cycloalkyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, amino, hydro xy, carboxy, CI-C Ö - alkyl, Ci-COE-alkoxy , C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mitis monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents
Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce- Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 - alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, GC 6 - alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, Ci-C6 Alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, pyridinyl -, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mitis monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy,
C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,C 3 -C 10 -cycloalkyl-, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) -R u ,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, -S (= 0) 2 -R u , -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy- oder or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-C3-alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-,is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl,
Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C 3 - Cio-cycloalkyl,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= 0 2 -R u , -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-Alkoxy- oder  or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkoxy or
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-for C6-Ci 2 -Spirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-bicycloalkyl, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C6-Ci 2 cycloalkyl, bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl , Naphthyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or partially saturated bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, Carboxy, Ce-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino -, amino-Ci-Cö-alkyl, C I -C Ö -
Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl- , -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, Alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, Phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u .
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
R8 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Cs-Ce-Alkenyl-, Cs-Ce-Alkinyl-, Phenyl-Ci-Ce-R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 6 -alkenyl, C 5 -C 6 -alkynyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl,
Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, Alkyl- or C 3 -C 10 -cycloalkyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, with halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 - alkyl,
R9und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci- C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-R 11 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl,
Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht, oder Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl, C 3 -Cio-cycloalkyl-, or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci -C 3 alkyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen-proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-Inhibitoren besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle. and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts, as bromodomain protein inhibitors, in particular as BET protein inhibitors and preferably as BRD4 inhibitors are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in hyperproliferative diseases, tumors and viral infections neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-, R l is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, -NR 7 R 8 , C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, -C (= O) -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 or carboxy,
oder  or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, Ci-C6-Alkoxy-, G-Ce-Alkylfhio- oderfor C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxy, G-C 1 -C 6 -alkyl, or -alkyl
Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl radicals which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, being substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl-, Alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl,
Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10,C 1 -C 6 -alkylamino, aminoC 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, pyridinyl -, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem-C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, is phenoxy-, phenylthio- or phenylsulfonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen,
Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Cyano, hydroxy, amino, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci -Cö-alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,  Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,  represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy,
Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino
Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-, C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-G-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-G-C 6 -alkyl-, pyridinyl,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= 0) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, - S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, GC- O- alkoxy, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl -, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH -S (= O) 2 -R u , monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxyl C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl , -
C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S ( = 0) 2 -R u , monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl,
oder  or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce-for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged Ce
Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- , zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Ci 2 -Heterocycloalkyl-, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl- or partially saturated bicyclic heteroaryl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, by halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, Carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl,
Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, Alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl , -C (= O) - NR 9 R 10 , -C (= O) -R u ,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, R lb and R lc independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,
Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- stehen,  Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy stand,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
Ci-C3-Alkylamino- steht,  Ci-C3-Alkylamino stands,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 8 -alkyl,
Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci- Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Cö-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, Alkylcarbonylamino, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl or CI-C Ö - Alkylaminosulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, ci Cö-alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl or monocyclic heterocyclyl having from 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl with 5 or 6 ring atoms,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydro xy, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl, Alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkyl alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, C I -C Ö - alkylaminocarbonyl, Ci-COE-alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, halo-Ci-COE-alkyl or halogen-Ci -Cö alkoxy,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Cyclopropyl- steht, für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder is halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, Ci-C2-alkyl, Ci-C2-alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyclopropyl stands, for Ci-Ce-alkoxycarbonyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 or -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru , for Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, C3-C6 -Cycloalkylsulfonyl- or C I -C Ö - alkylsulfonyl group which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents are halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-Cö Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,or is phenylsulfonyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, GC 6 -alkyl, GC 6 -alkoxy, hydroxy-C 1-6 -alkyl, C 6 alkyl, GG alkylamino, amino GG alkyl, haloGG alkyl, haloGG alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, -S (= 0) 2 -R u , -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-,is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy -
Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-G-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, Hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, GG-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GG-alkyl- , Pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl- with 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G- Alkoxy-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy-, Hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, halogen-GG-
Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-G-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, - S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, Alkyl, halo-GG-alkoxy, GG-cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u , -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G- G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Amino-G- Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, G-G-Cycloalkyl-, - C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischemis phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, G-G-alkyl-, GG-alkoxy-, hydroxy-G- Coe-alkyl, G-COE-alkylamino, amino-G- Ce-alkyl, halo-GC 6 alkyl, halogen-G-Ce-alkoxy, GG-cycloalkyl, - C (= 0) - NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, Heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl,
oder or
für C6-G2-Spirocycloalkyl-, C6-G2-Heterospirocycloalkyl-, C6-G2-Bicycloalkyl-, C6-G2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-G2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-G2-for C6-G 2 -spirocycloalkyl, C6-G 2 -heterospirocycloalkyl, C6-G 2 -bicycloalkyl, C6-G 2 -heterobicycloalkyl, bridged C6-G 2 -cycloalkyl, bridged C6-G2-
Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G- G-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000019_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, R8 für Wasserstoff, G-G-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder G-G-Cycloalkyl- steht,Heterocycloalkyl, naphthyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or partially saturated bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, substituted by halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, GC Ö - alkyl, Ci-Ce-alkoxy, hydroxy-Ci-C 6 alkyl, Ci-C6 alkylamino, alkylcarbonylamino GG- , Amino-GG-alkyl, halo-GG-alkyl, halogeno-G-G-alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GG-alkyl, phenoxy, pyridinyl -, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u ,
Figure imgf000019_0001
or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, R 8 is hydrogen, GG-alkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl or GG-cycloalkyl-,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-G- C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-R 11 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-G
C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- steht, C 3 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl stands,
oder  or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder R la is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, -NR 7 R 8 , -C (= O) -NR 9 R 10 or
-S(=0)2-NR9R10 steht, -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
oder  or
für G-C6-Alkyl- oder G-G-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C3-Alkoxy-, G-C3-Alkylamino-, G-G- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, is G-C6-alkyl or GG-alkoxy-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, G-C3-alkoxy -, G-C3-alkylamino, GG-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= 0 ) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G- C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder is phenoxy-, phenylthio- or phenylsulfonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, G-C3-alkyl-, G-C3 Alkoxy, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-G-C 3 -alkoxy, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u , or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)- R11, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ruoder -NH-S(=0)2-Ru, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro -C 1 -C 3 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) - R 11 , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3 alkoxy, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, fluoro-GC 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci- C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= 0) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- , zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged Ce- Ci is 2 heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or bicyclic partially saturated heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or triply, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, or C 3 alkylamino, Ci-C3 alkylcarbonylamino, amino-C 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkoxy, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 - R u ,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
für Methyl- steht, stands for methyl,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder for cyclopropyl, Ci-C 3 alkyl, cyclopropylamino or
Ci-C3-Alkylamino- steht, Ci-C 3 -Alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci- C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, for Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylamino, phenylamino, CI-C Ö - Alkylcarbonylamino, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl or CI-CÖ-alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-C 3 alkyl , Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl with 5 or 6 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- , Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 - alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl or fluoro-Ci-C 3 alkoxy,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, Ci- C3 alkyl, 3 alkoxy, C -C 3 alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkylaminocarbonyl, Ci-C3 alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, fluoro Ci-C 3 Alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, for halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 2 -alkyl-, C 1 -C 2 -alkoxy-,
Hydroxymethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- steht,  Hydroxymethyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy stands,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder represents C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, -C (= O) -NR 9 R 10 or -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, 6 -Cycloalkylsulfonyl- or C I -C east for Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylcarbonyl, C 3 -C - represents alkylsulfonyl which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, are substituted by halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 3 alkylamino, Cs-CvCycloalkyl-, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= 0 ) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru , -S (= 0) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, is phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro C 1 -C 3 -alkyl, Fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O ) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3 alkoxy, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, fluoro-GC 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci- C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxyl C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro C 1 -C 3 -alkyl, fluoro C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= 0) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce-for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged Ce
Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mitCi 2 -Heterocycloalkyl- or bicyclic heteroaryl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents
Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,Halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, amino
Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10,C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u ,
für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen, is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl, independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-for hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy-C 1 -C 3
Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl- steht, Alkyl, Cs-Ce-cycloalkyl-,
oder or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht, Particular preference is given to those compounds of the general formula (I) which represent hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl or -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, represents C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkoxy- , C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, - C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, hydroxy, oxo, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 Alkoxy-, trifluoromethyl-, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
oder  or
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C ( = 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktesfor C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- or bridged
C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo,C6-Ci 2 is heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, oxo,
G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, für Methyl- steht, G-Cs-alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u , independently of one another represent hydrogen, fluorine or chlorine, Methyl stands,
für Methylamino- steht,  represents methylamino,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor, or C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by fluorine,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 - Alkoxy- or trifluoromethyl- represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, methoxy- or trifluoromethyl-,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci- C3-Alkylamino-, is Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, Cs-Cö-cycloalkylsulfonyl or CI-CÖ-alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen , Cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
oder or
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, is phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder is monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, is substituted by halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy - or trifluoromethyl, or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, is phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, being substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes CÖ- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, for C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, bridged COE Ci2 heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl group which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted by halogen, Hydroxy, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -R u or -S (= 0) 2 -R u ,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
R11 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht, R 11 is C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
oder  or
für Phenyl- oder monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  represents phenyl or monocychic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Insbesondere bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Particular preference is furthermore given to those compounds of the general formula (I) in which
Rla für -NR7R8 steht, R la is -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy- steht, die einfach substituiert sind mit C3-C7- represents C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are monosubstituted with C 3 -C 7 -alkyl
Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder Cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, or
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, - is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, hydroxy, oxo, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy -, trifluoromethyl, -
C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oderis monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Trifluoromethyl, -C (= O) -R u or
-S(=0)2-Ru, -S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C ( = 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci- Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- bridged or C6-Ci 2 is heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, Oxo, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, R 1b and R lc independently of one another represent hydrogen, fluorine or chlorine,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,R 3 is methylamino, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl -
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy or trifluoromethyl- represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, methoxy- or trifluoromethyl-,
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder is monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, is substituted by halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy - or trifluoromethyl, or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, is phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, being substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged heterocycloalkyl Ce Ci is 2 or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted with Halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -R u or
-S(=0)2-Ru, -S (= 0) 2 -R u ,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
für Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl- steht, represents C 1 -C 8 -alkyl, trifluoromethyl, Cs-C 6 -cycloalkyl-,
oder or
für Phenyl- oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. represents phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für Halogen oder -NR7R8 steht, Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which halogen or -NR 7 R 8 is
oder  or
für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,  is C 1 -C 3 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,  represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder  is monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Ci-C3-alkyl, or
für verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht,  represents bridged C 0 -C 10 heterocycloalkyl-,
für Wasserstoff stehen,  stand for hydrogen,
für Methyl- steht,  stands for methyl,
für Methylamino- steht,  represents methylamino,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino, Fluor, Chlor oder Brom, oder  independently of one another are hydrogen, amino, fluorine, chlorine or bromine, or
für Ci-C3-Alkoxy-, for C 1 -C 3 -alkoxy,
für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan, steht,  is fluorine, chlorine, bromine or cyano,
für C3-C4-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-C3-Alkylsulfonyl- steht, oder  is C3-C4-cycloalkylsulfonyl or Ci-C3-alkylsulfonyl-, or
für Phenylsulfonyl- steht,  represents phenylsulfonyl,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für -NR7R8 steht, is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen, is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts. Very particular preference is furthermore given to those compounds of the general formula (I) in which -NR 7 R 8 is
oder  or
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit monocyclischem  is C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted with monocyclic mono-
Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,  Heterocyclyl with 6 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-,  represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder  is monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Ci-C3-alkyl, or
für verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht,  represents bridged C 0 -C 10 heterocycloalkyl-,
für Wasserstoff stehen,  stand for hydrogen,
für Methyl- steht,  stands for methyl,
für Methylamino- steht,  represents methylamino,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino, Fluor, Chlor oder Brom, oder  independently of one another are hydrogen, amino, fluorine, chlorine or bromine, or
für Ci-C3-Alkoxy-, for C 1 -C 3 -alkoxy,
für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan steht,  is fluorine, chlorine, bromine or cyano,
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen, is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Very particular preference is furthermore given to those compounds of the general formula (I) in which
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht, R la represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8,
oder  or
für Methyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit N-Morpholiriyl-, is methyl, which is unsubstituted or monosubstituted with N-Morpholiriyl-,
oder  or
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl- oder  represents azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluorine, hydroxy or methyl or
für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-,  is pyrazolyl or isoxazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by methyl,
oder  or
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl - steht,  represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl,
für Wasserstoff stehen,  stand for hydrogen,
für Methyl- steht,  stands for methyl,
für Methylamino- steht,  represents methylamino,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom,  independently of one another represent hydrogen, amino or bromine,
oder  or
für Methoxy-,  for methoxy,
für Fluor, Chlor oder Brom steht,  is fluorine, chlorine or bromine,
für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht,  represents cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl,
oder  or
für Phenylsulfonyl- steht,  represents phenylsulfonyl,
oder  or
für Imidazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit is imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted with
Methyl-, Methyl-,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine, is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für -NR7R8 steht, Very particular preference is furthermore given to those compounds of the general formula (I) in which -NR 7 R 8 is
oder  or
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl, oder  is methyl which is monosubstituted with N-morpholinyl, or
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl- oder represents azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluorine, hydroxyl or methyl or
für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-,  is pyrazolyl or isoxazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by methyl,
oder  or
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl - steht,  represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R lb and R lc are hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine,
oder  or
für Methoxy-,  for methoxy,
R6 für Fluor, Chlor oder Brom steht, R 6 is fluorine, chlorine or bromine,
R7 für Imidazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit R 7 is imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted with
Methyl-,  Methyl-,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine, R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I)
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht, R la represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8,
oder  or
für For
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
Rlb und R unabhängig voneinander für Wasserstoff stehen, R 1b and R independently of one another represent hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine,
oder  or
für Methoxy-,  for methoxy,
R6 für Fluor, Chlor oder Brom steht, R 6 is fluorine, chlorine or bromine,
R7 für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht, R 7 is cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl,
oder  or
für Phenylsulfonyl- steht,  represents phenylsulfonyl,
oder für  or for
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und .Solvate dieser Salze. R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and .Solvate of these salts.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R für -NR7R8 steht, R is -NR 7 R 8 ,
oder  or
für
Figure imgf000032_0001
For
Figure imgf000032_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
Rlb und R für Wasserstoff stehen, R 1b and R stand for hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine,
oder  or
für Methoxy-,  for methoxy,
R6 für Fluor, Chlor oder Brom steht, R 6 is fluorine, chlorine or bromine,
R7 für R 7 for
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: Exceptionally preferred are the following compounds:
(+)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;  (+) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4i?)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepin-3-carboxamid; - (4,S,)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4i?) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (4, S , ) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (+)-l-(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-(4R)-l-(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (+) - 1- (4-bromophenyl) -9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (+) - (4R) -1- (4-bromophenyl) -9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide ;
(+)-9-Fluor- 1 - [4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl] -7 ,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-1 - [4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-l-[4-(3-fluorazetidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-1- [4- (3-fluoroazetidin-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(4RlS')-9-Fluor-l-{4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R 1 S ') - 9-Fluoro-1- {4 - [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4S)-9-Fluor- 1 -{ 4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l -yl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-9-Fluor- 1 - { 4- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin- 1 -yl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-(4S) -9-Fluoro-1 - {4 - [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; (4R) -9-fluoro-1 - {4- [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl( 1 -methyl- 1 H-imidazol-2- yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (1-methyl-1 H -imidazol-2-yl) -amino] -phenyl} -4.5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-9-Chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-1- {4 - [(2-fluoro-phenyl) -amino] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; - (+) - 9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
- (+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl 4-(13,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)- 1 - [4-(3 ,5 -Dirne thyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)phenyl] -9-fluor-7 , 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl 4- (13,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (+) - 1 - [4- (3,5-dimethyl-1, 2-oxazol-4-yl) phenyl] -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (45)- 9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(memylsulfonyl)amino]phenyl }-(+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (methylsulfonyl) -amino] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide; - (45) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (memylsulfonyl) -amino] -phenyl} -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4R)- 9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -{ 4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl } - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
(+)- 1- { 4-[(Cyclopropylsulfonyl)amino]pheriyl } -9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimefhyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- {4 - [(Cyclopropylsulfonyl) amino] pheriyl} -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-(+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(phenylsulfonyl) amino] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; - (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] -4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide and
- (+)-8-Amino-7,9-dibrom-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. - (+) - 8-amino-7,9-dibromo-1- (4-chlorophenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, and their polymorphs , Enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl besonders bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10, oder In the general formula (I), R 1 particularly preferably represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, -NR 7 R 8 , -C (= O) -NR 9 R 10 or -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , or
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, phenoxy-, phenylthio- or phenylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, hydroxy, amino, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluorineC 1-C 3 - Alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, -S (= 0) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ruoder -NH-S(=0)2-Ru, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci -C 3 alkoxy, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3- alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, with halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 - Alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or - NH-S (= O) 2 -R u ,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, or hydroxy -C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-GC 3 -alkyl, fluoro-GC 3 - alkoxy, -C (= 0) - NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u , or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or bicyclic partially saturated heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl 3- alkylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, aminoCi-C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) - NR 9 R 10 , -C (= O) -R u ,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru. -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8, In the general formula (I), R 1 particularly preferably represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl or -NR 7 R 8 ,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, G-C3- Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkoxy-, GC 3 - Alkylamino, Cs-C 4 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-Cs-alkoxy -, trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy, Trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, for phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- or bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, oxo , C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl,
-C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8. In general formula (I), R 1 particularly preferably represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxy or -NR 7 R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl- oder CI-CÖ- Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, In the general formula (I), R 1 particularly preferably represents C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, with halogen, Cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 4 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In the general formula (I), R.sup.1 particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, oxo, Ci C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In general formula (I), R 1 particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl -, Ci-C3-alkoxy, trifluoromethyl, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In general formula (I), R1 particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C (= O) -R u or - S (= 0) 2 -R u .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In the general formula (I) R l especially preferably represents C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- bridged or C6-Ci2 heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, the same or different, are substituted by halogen, cyano, oxo, Ci-Cs-alkyl, Ci-C 3 alkoxy, trifluoromethyl, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8, In the general formula (I), R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
oder or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, for C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are monosubstituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 Alkoxy, trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy, Trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
oder or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- or bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, oxo , C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl,
-C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8, In the general formula (I), R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
oder or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. for C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, which are monosubstituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8. In the general formula (I), R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt fürCi-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy- , die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen oder -NR7R8, oder In the general formula (I), R 1 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are monosubstituted with C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents halogen or -NR 7 R 8 , or
für Ci-C3-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocyclischem for C 1 -C 3 -alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted with monocyclic
Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, Heterocyclyl with 6 ring atoms,
oder or
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-, oder for monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxy or Ci-C3-alkyl, or
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-. for bridged Cö-Cio-Heterocycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen oder -NR7R8. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents halogen or -NR 7 R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocychsches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit C1-C3- Alkyl-. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl-. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents bridged C 6 -C 10 -heterocycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8, In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
oder or
für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, oder for C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted by monocyclic heterocyclyl with 6 ring atoms, or
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxy or Ci-C3-alkyl, or for monocyclic heteroaryl- with 5-ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-. for bridged Cö-Cio-Heterocycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy oder Ci-C3-Alkyl-, In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heteroaryl- with 5-ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8, for bridged Cö-Cio-Heterocycloalkyl-. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
oder or
für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8. for C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted with monocyclic heterocyclyl with 6 ring atoms. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted by monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder -NR7R8, oder In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8 , or
für Methyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-, methyl, which is unsubstituted or monosubstituted with N-morpholinyl,
oder or
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl-, for azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted with fluoro, hydroxy or methyl,
oder or
für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-, for pyrazolyl or isoxazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by methyl,
oder or
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl -. for 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder -NR7R8. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Chlor oder Brom. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Methyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrohdinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl-. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8 . In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents chlorine or bromine. In the general formula (I), R 1 most preferably represents methyl, which is unsubstituted or monosubstituted with N-morpholinyl. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluorine, hydroxyl or methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents pyrazolyl or isoxazolyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für 8-Oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octyl -. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8, In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl-. In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
oder or
für Methyl-, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-, for methyl which is monosubstituted with N-morpholinyl,
oder or
für Azetidinyl-, Pyrrohdinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl-, for azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluoro, hydroxy or methyl,
oder or
für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-, for pyrazolyl or isoxazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by methyl,
oder or
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl -. for 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Methyl-, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-, In the general formula (I), R 1 very particularly preferably represents methyl which is monosubstituted with N-morpholinyl,
oder or
für Azetidinyl-, Pyrrohdinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl-, for azetidinyl, pyrrohdinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluoro, hydroxy or methyl,
oder or
für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-, for pyrazolyl or isoxazolyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by methyl,
oder or
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl -. for 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Methyl-, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-. In the general formula (I), R 1 most preferably represents methyl, which is simple is substituted with N-morpholinyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für Chlor, Brom oder -NR7R8, oder für In the general formula (I), R 1 is more preferably chlorine, bromine or -NR 7 R 8 , or
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
In der all emeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für In the general formula (I), R 1 is most preferably for
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und RLc bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen -C i -Cö-Alkoxy-. In the general formula (I), R 1b and R Lc are preferably and independently of one another hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogen -C i -Cö alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormefhyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor. In the general formula (I), R 1b and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl. In the general formula (I), R 1b and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, fluorine or chlorine.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In the general formula (I), R 1b and R lc most preferably represent hydrogen.
In der allgemeinen Formel (I) kann R2 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- stehen. In the general formula (I), R 2 may be C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 besonders bevorzugt für Methyl-. In the general formula (I), R 2 is particularly preferably methyl.
In der allgemeinen Formel (I) kann R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- stehen. In the general formula (I), R 3 may be cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-. In the general formula (I), R 3 particularly preferably represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylamino-. In the general formula (I), R 3 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkylamino.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 insbesondere bevorzugt für Methylamino-. In the general formula (I), R 3 is particularly preferably methylamino.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R2 für Methyl- steht und R3 für Methylamino- steht. In the general formula (I), those compounds are particularly preferred in which R 1b and R lc are hydrogen, R 2 is methyl and R 3 is methylamino.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, In the general formula (I), R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Ci- C 3 alkylamino, amino C 1 -C 3 alkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, Heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-G-C3-Alkoxy-, or for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3- alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-GC 3 -alkoxy .
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-G-C3-Alkoxy-. for phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl - or fluorine-GC 3 -alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder In the general formula (I), R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 Alkoxy- or trifluoromethyl-. In the general formula (I), R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor. for C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom. In the general formula (I), R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor. In the general formula (I), R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine ,
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Fluor, Chlor oder Brom, In the general formula (I), R 4 and R 5 are most preferably and independently each other for hydrogen, amino, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino oder Brom, for C 1 -C 3 -alkoxy-. In the general formula (I), R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another hydrogen, amino or bromine,
oder or
für Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) kann R6 für Halogen, Cyan, Hydro xy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G- C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-G-C3-Alkoxy- oder C3-C5-Cycloalkyl- stehen. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C2-Alkyl-, G-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder for methoxy. In the general formula (I), R 6 may be halogen, cyano, hydroxy, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 2 -alkoxy-C 1 -C 2 - Alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 2 -alkylamino-C 1 -C 2 -alkyl, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 alkyl, halogen-GC 3 alkoxy or C 3 -C 5 cycloalkyl stand. In the general formula (I), R 6 is preferably halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 2 -alkyl, C 2 -C 4 -alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or
Cyclopropyl-. Cyclopropyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-. In the general formula (I), R 6 particularly preferably represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan. In the general formula (I), R 6 particularly preferably represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, methyl, methoxy or trifluoromethyl. In the general formula (I), R 6 very particularly preferably represents fluorine, chlorine, bromine or cyano.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. In the general formula (I), R 6 very particularly preferably represents fluorine, chlorine or bromine.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkoxycarbonyl-, In the general formula (I), R 7 particularly preferably represents C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10, -C (= O) -NR 9 R 10 or -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder G-Cö-Alkylsulfonyl- , die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru , for Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-Aikylcarbonyl-, C 3 -C6 -cycloalkylsulfonyl or G-Cö-alkylsulfonyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen , Cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 - R u ,
oder or
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-G- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, the same or different, substituted with halogen, cyano, hydroxy, amino, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3- alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-GG-alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) - R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u ,
-NH-S(=0)2-Ru, -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci -C 3 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-GG-alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy -, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u ,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, with halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3- alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-GG-alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy-, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-G- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, or hydroxy -C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-GG-alkoxy, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 - R u , or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes G-G2- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged GG 2 - heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano , Hydroxy, amino, oxo, carboxy, GC 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, hydroxy Ci-C 3 alkyl, GC 3 alkylamino, GG alkylcarbonylamino, amino Ci-C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für G-G- Alkyl-, G-G--C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u . In the general formula (I), R 7 is particularly preferably GG-alkyl, GG-
Alkylcarbonyl-, G-G-Cycloalkylsulfonyl- oder G-G-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder G-G-Alkylamino-, Alkylcarbonyl, G-G-cycloalkylsulphonyl or G-G-alkylsulphonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino or G-G-alkylamino-,
oder or
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, G-G-alkyl-, G-G-alkoxy- or trifluoromethyl-, or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, or triply, identically or differently, is substituted by halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 3 -alkyl,
Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-, or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted by halogen , Hydroxy, oxo, Ci-C3-alkyl, d-Cs-alkoxy, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-, In the general formula (I), R 7 is particularly preferred for Ci-COE-alkyl, C I -C Ö - alkylcarbonyl, Cs-COE-Cycloalkylsulfonyl- or Ci-COE-alkylsulfonyl which are unsubstituted or mono-, two or three times, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
oder or
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder phenylsulfonyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-, or -
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-In the general formula (I), R 7 is particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl-
Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-Alkylcarbonyl, Cs-Cö-cycloalkylsulfonyl or Ci-Cö-alkylsulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino or Ci-C 3 alkylamino -. In the general formula (I), R 7 is particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 8 -alkyl-
Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-, oder Alkylcarbonyl, Cs-Cö-cycloalkylsulfonyl or Ci-Cö-alkylsulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino or Ci-C 3 alkylamino - or
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-. phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-. In the general formula (I), R 7 particularly preferably represents phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkyl- Alkoxy, or trifluoromethyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In the general formula (I), R 7 is particularly preferably monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3- alkyl, Ci-C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In the general formula (I), R 7 particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 - Alkyl, Ci-C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In the general formula (I), R 7 particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 alkoxy- or trifluoromethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In the general formula (I), R 7 is particularly preferred for Ci-C6 -Heterospirocycloalkyl- 2, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- - or triply, same or different, are substituted by halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u .
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, In the general formula (I), R 7 particularly preferably represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, oxo, C 1 - C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-, or for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C 6 -C 12 - heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted by halogen , Hydroxy, oxo, Ci-C3-alkyl, d-Cs-alkoxy, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder In the general formula (I), R 7 is particularly preferably monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl -, Ci-C3-alkoxy- or trifluoromethyl-, or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. phenyl, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für C3-C4-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cs-Alkylsulfonyl-, In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents C 3 -C 4 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 8 -alkylsulfonyl-,
oder or
für Phenylsulfonyl-, for phenylsulfonyl,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, for monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen. for phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für C3-C4-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-C3-Aikylsulfonyl-, In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents C 3 -C 4 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 3 -alkylsulfonyl-,
oder or
für Phenylsulfonyl-. for phenylsulfonyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für C3-C4-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cs-Alkylsulfonyl-. In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents C 3 -C 4 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 8 -alkylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenylsulfonyl-. In the general formula (I), R 7 is very particularly preferably phenylsulfonyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-, oder In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 ring atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl, or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen. for phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with Ci-C3-alkyl
Γη der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen. Γη the general formula (I) R 7 is very particularly preferably phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Cyclopropylsulfonyl- oderIn the general formula (I), R 7 is very particularly preferably cyclopropylsulfonyl or
Methylsulfonyl-, methylsulfonyl,
oder or
für Phenylsulfonyl-, for phenylsulfonyl,
oder or
für Imidazolyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, for imidazolyl, which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor. for phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl-. In the general formula (I), R 7 is very particularly preferably cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenylsulfonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Imidazolyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-. In the general formula (I), R 7 is very particularly preferably phenylsulfonyl. In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted by methyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor. In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Imidazolyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, In the general formula (I), R 7 very particularly preferably represents imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted by methyl,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor. for phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Cyclopropylsulfonyl- oder In the general formula (I), R 7 is more preferably cyclopropylsulfonyl or
Methylsulfonyl-,  methylsulfonyl,
oder or
für Phenylsulfonyl-, for phenylsulfonyl,
oder für
Figure imgf000050_0001
or for
Figure imgf000050_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für In the general formula (I), R 7 is most preferably
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl- Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl-. In the general formula (I), R 8 particularly preferably represents hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 insbesondere bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-. In the general formula (I), R 8 is particularly preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-. In the general formula (I), R 8 very particularly preferably represents hydrogen or methyl. In the general formula (I), R 9 and R 10 are particularly preferably and independently of one another hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, oder In the general formula (I), R 11 is particularly preferably hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen. for phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, In the general formula (I), R 11 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
oder or
für Phenyl- oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen. for phenyl or for monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-. In the general formula (I), R 11 is particularly preferably Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl, Cs-Ce-cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 insbesondere bevorzugt für Phenyl- oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen. In the general formula (I), R 11 is particularly preferably phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocenter preferably either racemic or predominantly or completely in the (^ configuration before.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoff atom des Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before. In the general formula (I), this is due to the carbon atom of R 2 bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor.  Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the (^ configuration before.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton most preferably represented stereocenter completely in the (S) configuration.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen The rest definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are independent of the respective ones given
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Combinations of the radicals optionally also replaced by radical definitions of other combinations.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche . Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl The invention is based on the following definitions: alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl). Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl) C 3 alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:  Examples and preferred are:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-. Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, iso Pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neo-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl , 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl 1,2-dimethylbutyl.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest. Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical.
Alkenyl alkenyl
Unter C2-C6-Alkenyl, bzw. einer C2-C6-Alkenyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten-l-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl beziehungsweise C2-C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl. C 2 -C 6 -alkenyl, or a C 2 -C 6 -alkenyl group, is to be understood as meaning a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having one or two C =C double bonds, such as, for example, an ethenyl, (II) prop 2-enyl, (Z) -prop-2-enyl, allyl (prop-1-enyl), allenyl-buten-1-yl, or buta-1,3-dienyl. Preference is given to C3-C6-alkenyl or C 2 -C4-alkenyl, particular preference to ethenyl and allyl.
Alkinyl alkynyl
Unter C2-C6-Alkinyl, bzw. einer C2-C6-Alkinyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl C 2 -C 6 -alkynyl, or a C 2 -C 6 -alkynyl group, is to be understood as meaning a linear or branched, monovalent hydrocarbon radical having a C = C triple bond, for example an ethynyl, propargyl (propyl) radical inyl), or butyn-1-yl radical. C3-C6-alkynyl is preferred
beziehungsweise C2-C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl. Cvcloalkyl or C 2 -C 4 -alkynyl, particularly preferred are ethynyl and propargyl. Cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen  Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 7 carbon atoms
(C3-C7-Cycloalkyl). (C 3 -C 7 cycloalkyl).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:  By way of example and with preference for monocyclic cycloalkyl radicals, mention may be made:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.  Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
Phenylalkyl phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-C6-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-Cö-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.  By phenyl-C 1 -C 6 -alkyl is meant a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a C 1 -C 6 -alkyl group and which are bonded via the C 1 -C 6 -alkyl group to the rest of the molecule is. The alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist. Alkoxy Examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred. alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Aikoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.  Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ieri-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy.  Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, ieri-butoxy, n-pentyloxy and n-hexyloxy.
Phenoxy phenoxy
Phenoxy- steht für einen Rest der Formel -O-Phenyl.  Phenoxy- represents a radical of the formula -O-phenyl.
Alkoxyalkyl alkoxyalkyl
Alkoxy alkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-.  Alkoxy alkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Cö-alkoxy-Ce-Ce-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.  C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl here means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl part to the rest of the molecule.
Oxo oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel.  Oxo, an oxo group or an oxo substituent is to be understood as meaning a doubly bonded oxygen atom = 0. Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0)2-. Alkylamino Preferably, the bond to carbon to form a carbonyl group, as well as the binding of two double-bonded oxygen atoms to sulfur to form a sulfonyl group -S (= 0) 2 -. alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylamino).  Alkylamino represents an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro  (C 1 -C 3) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms per molecule
Alkylsubstituent. Alkyl substituent.
Beispielhaft seien genannt: Examples include:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, ieri-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N-Dimethylamino, /VN-Diethylamino, -Ethyl- -methylamino, -Mefhyl-N-n- propylamino, -Isopropyl- -n-propylamino, -feri-Butyl- -methylamino, -Ethyl- -n-pentylamino und -n-Hexyl- -methylamino.  Methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, ieri-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N-dimethylamino, / VN-diethylamino, -ethyl-methylamino, -methyl-N-n-propylamino, -isopropyl-n- propylamino, ferric butylmethylamino, ethyln-pentylamino and n-hexylmethylamino.
Phenylamino Phenylamirio steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-. Beispielhaft seien genannt:phenylamino Phenylamirio is a radical Ph-NH- or a radical Ph-N (Ci-C3-alkyl) -. Examples include:
-Phenylamino-, -Methyl- -phenylamino und -Ethyl- -Phenylamino. Bevorzugt ist N- Phenylamino-.  Phenylamino, methylphenylamino and ethyl-phenylamino. Preference is given to N-phenylamino.
Alkylthio alkylthio
Alkylthio steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylthio-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylthio-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-Cs-Alkylfhio-) Kohlenstoffatomen.  Alkylthio represents a linear or branched, saturated radical of the formula -S-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylthio), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylthio), and particularly preferably 1 to 3 (Ci-Cs-alkylfhio) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-. Methylthio, ethylthio, propylthio.
Alkylsulfinyl alkylsulfinyl
Alkylsulfinyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0) -Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfinyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfinyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfinyl) Kohlenstoffatomen.  Alkylsulfinyl is a linear or branched, saturated radical of the formula -S (= O) -alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylsulfinyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylsulfinyl), and especially preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylsulfinyl) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl. Alkylsulfonyl Methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl. alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen.  Alkylsulfonyl is a linear or branched, saturated radical of the formula -S (= O) 2-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylsulfonyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylsulfonyl), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylsulfonyl) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
Cycloalkylsulfonyl cycloalkylsulphonyl
Cycloalkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2- Cycloalkyl, worin Cycloalkyl für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten  Cycloalkylsulfonyl is a linear or branched, saturated radical of the formula -S (= O) 2-cycloalkyl, where cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent
Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht (C3-C6-Cycloalkylsulfo- nyl-). Hydrocarbon radical having usually 3 to 6 carbon atoms is (C3-C6-Cycloalkylsulfo- nyl-).
Beispielhaft und bevorzugt sei genannt:  By way of example and preferably:
Cyclopropylsulfonyl-. Cyclopropylsulfonyl-.
Phenylthio phenylthio
Phenylthio steht für einen Rest der Formel -S-Phenyl. Phenylsulfinyl Phenylthio is a radical of the formula -S-phenyl. phenylsulfinyl
Phenylsulfinyl steht für einen Rest der Formel -S(=0) -Phenyl. Phenylsulfonyl  Phenylsulfinyl is a radical of the formula -S (= O) -phenyl. phenylsulfonyl
Phenylsulfonyl steht für einen Rest der Formel -S(=0)2-Phenyl. Alkylcarbonyl Phenylsulfonyl is a radical of the formula -S (= O) 2-phenyl. alkylcarbonyl
Unter einem Ci-C6-Alkylcarbonylrest ist eine Ci-C6-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Ci-C3-Alkylcarbonyl-, besonders bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-. A C 1 -C 6 -alkylcarbonyl radical is to be understood as meaning a C 1 -C 6 -alkyl-C (= O) group. Preference is given to C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, particularly preferably acetyl- or propanoyl-.
Alkylaminocarbonyl alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl).  Alkylaminocarbonyl represents the group alkylamino-C (= O) - having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl) ,
Alkylcarbonylamino alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6  Alkylcarbonylamino represents the group alkyl-C (= O) -NH- with generally 1 to 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. (C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino), preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part.
Alkylaminosulfonyl alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,  Alkylaminosulfonyl represents the group alkylamino-S (= O) 2- with one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl.  Methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
Heteroatome heteroatoms
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.  Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
Aryl aryl
Aryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicychsches, aus Kohlenstoffatomen bestehendes aromatisches Ringsystem. Beispiele sind Naphthyl- und Phenyl-; bevorzugt ist Phenyl- beziehungsweise ein Phenylrest.  Aryl means a monovalent, mono- or bicyclic aromatic ring system consisting of carbon atoms. Examples are naphthyl and phenyl; preferred is phenyl or a phenyl radical.
Halophenyl: halophenyl:
Halophenyl- bezeichnet einen ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest. Heteroaryl Halophenyl- denotes a mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical. heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.  Heteroaryl means a monovalent, mono- or bicyclic, aromatic ring system having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome. Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: A monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms. For example, heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl.  Thienyl, thiazolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl.
Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome. A bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: For example, heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
Phthalidyl, Thiophthalidyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzofuryl,
Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl. Benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, azocinyl, indolizinyl, purinyl, indolinyl.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl.  Isoquinolinyl, quinolinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1,7- and 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, chromanyl.
Teilgesättigtes bicyclisches Aryl und teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl Ein teilgesättigter bicyclischer Arylrest bzw. Heteroarylrest steht für eine bicyclische Gruppe bestehend aus einem Phenylrest bzw. einem monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der über zwei unmittelbar benachbarte Ringatome jeweils an einen aliphatischen cyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Partially saturated bicyclic aryl and partially saturated bicyclic heteroaryl A partially saturated bicyclic aryl radical or heteroaryl radical represents a bicyclic group consisting of a phenyl radical or a monocyclic, 5- or 6-membered heteroaryl radical which has two immediately adjacent ring atoms each to form an aliphatic cyclic radical with 4 to 7 ring atoms is condensed, which may optionally contain one or two heteroatoms, which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
Teilgesättigte bicyclische Aryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:  Partially saturated bicyclic aryl radicals include, for example, the groups:
Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- und 1,3- Benzodioxolyl-. Teilgesättigte bicyclische Heteroaryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen: Tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxinyl, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl and 1,3-benzodioxolyl. Partially saturated bicyclic heteroaryl radicals include, for example, the groups:
5,6,7, 8-Tetrahydrochinolinyl- und 5,6,7, 8-Tetrahydroisochinolinyl-. 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl and 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl.
Monocyclisches Heterocyclyl Monocyclic heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Monocyclic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 6, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.  A monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 6, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- , Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuranyl- . By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms, mention may be made of pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl, thiazolidinyl and tetrahydrofuranyl radicals.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-. By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 6-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Among the monocyclic heterocyclyl radicals, preference is given to 4 to 6-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiazolidinyl- und Pyrrolidinyl- .  Particularly preferred are morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl and pyrrolidinyl.
Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl Spirocycloalkyl and heterospirocycloalkyl
Unter C5-Ci2-Spirocycloalkyl- bzw. C5-Ci2-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro [2.3] he xyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt: Under C5-Ci 2 -Spirocycloalkyl- or C5-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl- with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms such as defined above in any combination, a fusion of two saturated ring systems is to be understood that share a common atom , Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl, azaspiro [3.3] heptyl, oxaazaspiro [3.3] heptyl, thiaazaspiro [3.3] heptyl - oxaspiro [3.3] heptyl, oxazaspiro [3.5] nonyl, oxazaspiro [3.4] octyl, oxazaspiro [5.5] undecyl, diazaspiro [3.3] heptyl, Thiazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [3.4] octyl, azaspiro [5.5] decyl, and the other homologous spiro [3.4] -, spiro [4.4] -, spiro [5.5] -, spiro [6.6] -, spiro [2.4], spiro [2.5], spiro [2.6], spiro [3.5], spiro [3.6], spiro [4.5], spiro [4.6] and spiro [5.6] systems including Heteroatoms modified variants as defined. Examples include:
2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl- , 3-Oxa- 1 , 8 -diazaspiro [4.5] decyl- . 2-azaspiro [3.3] heptyl, l-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl-, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl, 8- Azaspiro [4.5] decyl, 2,8-diazaspiro [4.5] decyl, 3-oxa-1, 8-diazaspiro [4.5] decyl.
Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl-. Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- is preferred.
Bicycloalkyl und Heterobicycloalkyl Bicycloalkyl and heterobicycloalkyl
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Under C6-Ci 2 -Bicycloalkyl- or C6-Ci 2 -Henobicycloalkyl- with a replacement of 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-, Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-, Bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo [4.2.0] octyl, bicyclo [5.2.0] nonyl, bicyclo [6.2.0 ] decyl, bicyclo [4.3.0] nonyl, bicyclo [5.3.0] decyl,
Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist CÖ-CIO- Heterobicycloalkyl-. Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl, including heteroatom modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0 ] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined. CÖ-CIO-Heterobicycloalkyl- is preferred.
Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl Bridged cycloalkyl and bridged heterocycloalkyl
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Under a bridged ring system such as C6-Ci2 bridged C6-Ci 2 cycloalkyl or bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other , In this case, both a bridged carbocycle (bridged cycloalkyl) arise as well as a bridged heterocycle (bridged Heterocycloalkyl-) with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination. Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, azabicyclo [2.2.2] octyl,
Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo [2.2.2] octyl, oxazabicyclo [2.2.2] octyl, thiazabicyclo [2.2.2] octyl,
Bicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-, Oxazabicyclo[3.2.1]octyl- , Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-, Azabicyclo[3.3.1]nonyl-, Bicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, diazabicyclo [3.2.1] octyl, oxazabicyclo [3.2.1] octyl, thiazabicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.3.1 ] nonyl, azabicyclo [3.3.1] nonyl,
Diazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Oxazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-,  Diazabicyclo [3.3.1] nonyl, oxazabicyclo [3.3.1] nonyl, thiazabicyclo [3.3.1] nonyl,
Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-, Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Bicyclo [4.2.1] nonyl, azabicyclo [4.2.1] nonyl, diazabicyclo [4.2.1] nonyl,
Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-, Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Oxazabicyclo [4.2.1] nonyl, thiazabicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [3.3.2] decyl, Azabicyclo [3.3.2] decyl, diazabicyclo [3.3.2] decyl, oxazabicyclo [3.3.2] decyl,
Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Thiazabicyclo [3.3.2] decyl or azabicyclo [4.2.2] decyl and the other possible
Kombinationen gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt: Combinations according to definition. Examples include:
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-.  2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 3,9-diazabicyclo [4.2.1] nonyl.
Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-. Bridged Cö-Cio-heterocycloalkyl- is preferred.
Halogen halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.  The term halogen (or halo) includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor. Preference is given to fluorine and chlorine.
Halogenalkyl: haloalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.  Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkyl-, Fluor-Ci-C t-Alkyl-, und Fluor-Ci-C3-Alkyl- Reste. A halo-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkyl, fluorine-C 1 -C 4 -alkyl, and fluorine C 1 -C 3 -alkyl radicals.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:  Examples and also preferred are:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder  Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe. 3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentyl.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.  Preference is given to perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
Halogenalkoxy haloalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.  Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, und Fluor-Ci-C3- Alkoxy-Reste. Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt: A halo-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, and fluoro C 1 -C 3 -alkoxy radicals. Examples and also preferred are:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. Trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy.
Hydroxyalkyl hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.  Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. A hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
Aminoalkyl Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten. aminoalkyl Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
Ein Amino-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoff atomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Alkylaminoalkyl  An amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-. Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.  Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-. Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
Di-Alkyl-Amino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält. Di-alkyl-amino-alkyl, for example di-Ci-C3-alkyl-amino-Ci-C3-alkyl-, means that the aforementioned alkylamino part obligatorily contains two alkyl groups, which may be the same or different.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind -Dimethylaminoefhyl-, A^ -Dimethylaminomefhyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, A^ -Dimefhylaminopropyl-, -Mefhylaminoefhyl-, -Methylaminomethyl-.  Examples of alkylaminoalkyl are -Dimethylaminoefhyl-, A ^ -Dimethylaminomefhyl-, N, N-diethylaminoethyl, A ^ -Dimefhylaminopropyl-, -Mefhylaminoefhyl-, -Methylaminomethyl-.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below, are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Also to be considered as encompassed by the present invention is the use of the salts of the compounds of the invention.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, -Mefhylpiperidin, -Mefhylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol, Hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, -methylpiperidine, -methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine , Glucosamine, sarcosine, serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4-butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen-Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Tris (hydroxymethyl) aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, or 1-amino-2,3,4-butanetriol. Furthermore, the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions which are obtained, for example, by quanitization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and
Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide can be obtained. Examples of such quaternary ammonium ions are
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (.propropyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium. Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in The compounds according to the invention can, depending on their structure in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres exist different stereoisomeric forms, ie in the form of configuration isomers or optionally as conformational isomers. The compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers, racemates, but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) another
Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. Asymmetrieelement contains, for example, a chiral carbon atom. The present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoff atom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. As a rule, the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated. The more active stereoisomer is preferred, which is often the one in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is (-configured.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45) -Form überwiegt. Another object of the present invention are stereoisomeric mixtures of (45) - configured compounds of the invention with their (4R) isomers, in particular the corresponding racemates, the other diastereomer and Enantiomerengemische in which outweighs the (45) form.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), UC, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 124L 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfin- dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Iso- topische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangs Verbindungen eingesetzt werden. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as Ή (deuterium), Ή (tritium), U C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 L 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. iso- Topical variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and locally. For this purpose, it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten For these routes of administration, the compounds of the invention can be used in suitable
Applikationsformen verabreicht werden. Administration forms are administered.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende For oral administration are functioning according to the prior art
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Forms of administration which deliver the compounds according to the invention rapidly and modified, and which may contain the compounds according to the invention in crystalline, amorphized or dissolved form, such as e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed dissolving or insoluble
Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Coatings which control the release of the compound of the invention), in
Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, KapselnOral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules
(beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. (For example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (i.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or Ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers, and dispersing or wetting agents (e.g.
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik Sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin), stabilizers (e.g., antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g., inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odoriferous agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above. The formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by reacting the active substance (s) with those in the field of galenics
gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. conventional excipients converted into the desired application form.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, As excipients, for example, vehicles, fillers, disintegrants,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents,
Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Die pharmazeutischen Formulierungen können The pharmaceutical formulations can
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. in semisolid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, tinctures, suspensions or emulsions.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. For the purposes of the invention, auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. For oral or oral administration, in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.  For parenteral administration in particular suspensions, emulsions and above all solutions in question.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention relates to the compounds of the invention.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die The compounds of the invention can be used in particular to the
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren. To inhibit or reduce cell proliferation and cell division and to induce apoptosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise The compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
Psoriasis,  Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,  Keloids and other skin-related hyperplasias
gutartige Prostathyperplasien (BPH),  benign prostatic hyperplasia (BPH),
solide Tumore und  solid tumors and
hämatologische Tumore.  hematological tumors.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore. As solid tumors according to the invention, for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar For example, hematological tumors are treatable
multiple Myelome,  multiple myeloma,
Lymphome oder  Lymphomas or
Leukämien.  Leukemias.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar: For example, treatable as breast tumors are:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus  Breast cancer with positive hormone receptor status
- Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus - Breast cancer with negative hormone receptor status
Her-2 positive Mammakarzinome  Her-2 positive breast cancers
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome  Hormone receptor and Her-2 negative breast cancers
BRCA -assoziierte Mammakarzinome  BRCA-associated breast cancer
entzündliche Mammakarzinome. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar inflammatory breast cancer. For example, tumors of the respiratory tract are treatable
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und  non-small cell lung carcinomas, such as squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, large cell carcinoma and
- kleinzellige Bronchialkarzinome. - small cell bronchial carcinomas.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar For example, tumors of the brain are treatable
Gliome,  gliomas,
Glioblastome,  glioblastomas,
- Astrozytome, - astrocytomas,
Meningiome und  Meningiomas and
Medulloblastome.  Medulloblastomas.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: - Prostatakarzinome, For example, the tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate carcinomas,
Maligne Nebenhodentumore,  Malignant epididymal tumors,
Maligne Hodentumore und  Malignant testicular tumors and
Peniskarzinome. Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:  Penis cancer. For example, tumors of the female reproductive organs are treatable:
Endometriumkarzinome  endometrial
Zervixkarzinome  cervical cancer
Ovarialkarzinome  ovarian cancer
Vaginalkarzimome  Vaginalkarzimome
- Vulvarkarzinome - Vulvar carcinomas
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
Kolorektale Karzinome  Colorectal carcinomas
Analkarzinome  anal cancers
- Magenkarzinome - gastric carcinoma
Pankreaskarziome  Pankreaskarziome
Ösophagukarzinome  Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome  Gallbladder carcinomas
Dünndarmkarzinome  Small intestine cancer
- Speicheldrüsenkarzinome - Salivary gland carcinomas
Neuroendokrine Tumore  Neuroendocrine tumors
Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar: Gastrointestinal stromal tumors For example, tumors of the urogenital tract are treatable:
Harnblasenkarzinome  bladder cancer
Nierenzellkarzinome  Renal cell carcinoma
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege  Carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the eye are treatable:
Retinoblastome  retinoblastoma
Intraokulare Melanome Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:  Intraocular melanomas For example, tumors of the liver are treatable:
Hepatozelluläre Karzinome  Hepatocellular carcinomas
Cholangiozelluläre Karzinome  Cholangiocellular carcinomas
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the skin are treatable:
- Maligne Melanome - Malignant melanomas
Basaliome  Basal cell carcinomas
Spinaliome  squamous
Kaposi-Sarkome  Kaposi's sarcoma
Merkelzellkarzinome  Merkel cell carcinoma
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the head and neck are treatable:
Larynxkarzinome  laryngeal cancer
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle  Carcinomas of the pharynx and oral cavity
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)  Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar: For example, sarcomas are treatable:
Weichteilsarkome  Soft tissue sarcomas
Osteosarkome  osteosarcomas
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar: For example, lymphomas are treatable:
Non-Hodgkin-Lymphome  Non-Hodgkin's lymphoma
Hodgkin-Lymphome  Hodgkin's lymphoma
Kutane Lymphome  Cutaneous lymphoma
- Lymphome des zentralen Nervensystems - Lymphomas of the central nervous system
AIDS -assoziierte Lymphome  AIDS-associated lymphomas
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar: Akute myeloische Leukämien Treatable as leukemias, for example: Acute myeloid leukemias
Chronische myeloische Leukämien  Chronic myeloid leukemias
Akute lymphatische Leukämien  Acute lymphocytic leukemia
Chronische lymphatische Leukämien  Chronic lymphocytic leukemia
- Haarzellleukämien - hair cell leukemia
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Advantageously, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen  Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal
Karzinomen. Carcinomas.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, The compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes. The compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel: The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and Granulomatoses, in particular, Boeck's disease
Rheumatische Erfaanlaingen/Autoimmunerfaankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen  Rheumatic disorders / autoimmune disorders / joint diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom (Arthroses); traumatic arthritis; Collagenoses of any genesis, e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis  Allergies associated with inflammatory or proliferative processes: all forms of allergic reactions, e.g. Quincke edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arteriii tis temporalis, Erythema nodosum  Vasculitides: Panarterilitis nodosa, temporal artery, erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;  Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T- Zell Lymphome erythematous diseases induced by different noxae, e.g. Blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphoma
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden  Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: nephrotic syndrome; all nephritis
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis  Liver diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue  Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, iritis; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media Diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever; otitis externa, eg due to contact xem, infection etc .; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe  Neurological diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS-seizures
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie  Blood disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
Prostatakarzinom prostate cancer
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow  Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease  - Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)  Severe states of shock, e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc  Substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome; acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc; congenital secondary adrenal insufficiency, e.g. congenital hypopituitarism; acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago  Emesis associated with inflammatory, allergic or proliferative processes, e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. The compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimers Krankheit und Parkinson's Krankheit. Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren. neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimers disease and Parkinson's disease. These diseases are well characterized in humans but also exist in other mammals.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and therapy of
Tumorerkrankungen. Tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, The present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
Karzinomen. Carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, The present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Tumor diseases. The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas. Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases. The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
Karzinomen. Carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas. A further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Carcinomas. A further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative
Erkrankungen. Diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäßeThe compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a novel
Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Compound and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and therapy of the aforementioned diseases.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyper- proliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre: For example, the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers. The combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example, without this enumeration being conclusive:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,  Abiraterone acetate, abraxane, acolbifen, actimmun, actinomycin D (dactinomycin), afatinib, affinitak, afinitor, aldesleukin, alendronic acid, alfaferone, alitretinoin, allopurinol, aloprim, aloxi, alpharadine, altretamine, aminoglutethimide, aminopterin, amifostine, amrubicin, amsacrine, anastrozole , Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabine, Arsenic trioxide, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidine, Azathioprine, BCG or tice-BCG, Bendamustine, Bestatin, Beta-methasone Acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bicalutamide, bleomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, bosutinib, busulfan, cabazitaxel, calcitonin, campath, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmustine, Casodex, CCI-779, CDC-501, cediranib , Cefeson, Celebrex, celmoleukin, cerubidine, cediranib, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, colaspase, Corixa, crisnatol, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone acetate, cytarabine, dacarbazine,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron Phosphate, Decitabine, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxane,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLEM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Diethylstilbestrol, diflucan, 2 ', 2'-difluorodoxycytidine, DN-101, docetaxel, doxifluridine, doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLEM, dutasteride, DW-166HC, edotecarin, eflornithine, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, enzalutamide, epirubicin , Epoetin-alfa, Epogen, Epothilone and its Derivatives, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenine, Estrace, Estradiol, Estramustine Sodium Phosphate, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronic Acid, Etopophos, Etoposide, Everolimus, Exatecan, Exemestane, Fadrozole, Farston, Fenretinide, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridine, fluconazole, fludarabine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, 5-fluorouracil (5-FU), fluoxymesterone, flutamide, folotin, formestane, fosteabin, fotemustine, fulvestrant, gammagard, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab , Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron
Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Hydrochloride, hexamethylmelamine, histamine dihydrochloride, histrelin, holmium 166-DOTPM, hycamtine, hydrocorton, erythro-hydroxynonyladenine, hydroxyurea,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, parib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2,Hydroxyprogesterone caproate, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib, parib, interferon-alpha, interferon-alpha-2, interferon-alpha-2a, interferon-alpha-2β, interferon-alpha-nl, interferon-alpha-n3, interferon beta, interferon-gamma-αα, interleukin-2,
Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix,Intron A, Iressa, irinotecan, ixabepilone, keyhole limpet, hemocyanin, cytril, lanreotide, lapatinib, lasofoxifene, lentinan sulfate, lestaurtinib, letrozole, leucovorin, leuprolide, leuprolide acetate, levamisole, levofolic acid calcium salt, levothroid, levoxyl, libra, liposomal MTP-PE, lomustine, lonafarnib, lonidamine, marinol, mechlorethamine, mecobalamin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, menest, 6-mercaptopurine, mesna, methotrexate, metvix,
Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC- 631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron-Hydrochlorid, Onko- TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure,Miltefosine, Minocycline, Minodronate, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantrone, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamide, Nimustin , Nolatrexed, Nolvadex, NSC 631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, octreotide, olaparib, ondansetron hydrochloride, oncocs, Orapred, Osidem, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronate disodium, pazopanib, pediapred, pegaspargase, pegasys, pemetrexed , Pentostatin, N-phosphono-acetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401, porfimer sodium, prednimustine, prednisolone, prednisone, premarin, procarbazine, procrit, QS-21, quazepam , R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis Retinoic Acid, Rhenium 186 Etidronate, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtide, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin , Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipule ucel-T, sizafiran, sobuzoxan, solu-medrol, sorafenib, streptozocin, strontium-89-chloride, sunitinib, synthroid, T-138067, tamoxifen, tamsulosin, tarceva, tasonermine, tastolactone, taxoprexin, taxoter, teceleukin, temozolomide, temsirolimus, Teniposide, Testosterone Propionate, Testred, Thalidomide, Thymosin-alpha-1, Thioguanine, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronic Acid,
Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure. Tipifarnib, Tirapazamine, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifene, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamine, Trimetrexate, Triptorelin Acetate, Triptorelin Pamoate, Trofosfamide, UFT, Uridine, Valrubicin, Valspodar, vandetanib, Vapreotide, vatalanib, vemurafinib, verte-porfin, vesnarinone, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflumine, vinorelbine, virulizine, vismodegib, xeloda, Z-100, zinecard, zinostatin-stimalamer, zofran, zoledronic acid.
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. Also, the combination of the inventive compound with a P-TEFb or CDK9 inhibitor is particularly indicated.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Promisingly, the compounds of the present invention can also be conjugated to biological therapeutics such as antibodies (e.g., aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab,
Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinanten Proteinen kombinieren. Brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab) and recombinant proteins.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet. The compounds according to the invention can also have a positive effect in combination with other anti-angiogenic therapies, for example with bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden: In general, the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;  • improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to treatment with a single drug;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;  • the possibility of using the chemotherapeutic agents used in lower doses than in monotherapy;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;  • the possibility of a more tolerable therapy with fewer side effects compared to a single dose;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;  • the ability to treat a wider range of tumors;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;  • achieving a higher response rate to therapy;
· eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie. · A longer survival time of the patients compared to today's standard therapy.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) In addition, the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention. Preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention
Syntheserouten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Synthesis Routes for the Preparation of the Compounds of General Formula (I)
Die folgenden Schemata und allgemeinen Arbeitsvorschriften veranschaulichen allgemeine synthetische Zugänge zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ohne dass die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als auf diese beschränkt angesehen sein soll. 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) lassen sich analog zu in derThe following Schemes and general working instructions illustrate general synthetic approaches to the compounds of formula (I) according to the invention, without the synthesis of the compounds according to the invention being considered to be restricted thereto. 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines of the general formula (I) can be analogously to in the
Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. In Abhängigkeit von den vorhandenen Substituenten können gegebenenfalls Schutzgruppenstrategien erforderlich sein, die jedoch dem Fachmann allgemein bekannt sind (T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999). Literature described method. Depending on the substituents present, protective group strategies may be required, but are well known to those skilled in the art (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley 1999).
In Schema 1 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen unter Verwendung einer 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyran-Zwischenstufe (ΠΙ) beschrieben, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4, R5 und R6 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. In Scheme 1, the synthesis of 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines using a 3,4-dihydro-li7-2-benzopyran intermediate (ΠΙ) is described, where the radicals R l , R lb , R lc , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given in the general formula (I).
Entsprechende Herangehensweisen sind beispielsweise bei F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 bzw. in WO2008124075 oder WO200198280 beschrieben. R6, sofern nicht bereits in den verwendeten Ausgangsstoffen vorhanden, kann auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise durch Chlorierung mit N-Chlor-Succinimid (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2013, 23(20), 5592-5598) oder Bromierung mit Pyridiniumtribromid (Synth. Commun. 1993, 23, 855). Eine weitere Konversion beispielsweise von R6 = Brom kann über verschiedene Methoden möglich sein, beispielsweise Palladium-katalysierte Corresponding approaches are described, for example, in F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 or in WO2008124075 or WO200198280. R 6 , if not already present in the starting materials used, can also be introduced at a later stage of the synthesis, for example by chlorination with N-chloro-succinimide (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2013, 23 (20), 5592-5598) or Bromination with pyridinium tribromide (Synth.Commun., 1993, 23, 855). Another conversion of, for example, R 6 = bromine may be possible by various methods, for example palladium-catalyzed
Cyanierungsreaktionen. (Journal of Organic Chemistry 2008, 73(21), 8502-8510). Cyanation reactions. (Journal of Organic Chemistry 2008, 73 (21), 8502-8510).
Die verwendeten Benzaldehyde (IIb) sind kommerziell erhältlich bzw. ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt. The benzaldehydes (IIb) used are commercially available or their preparation is known to the person skilled in the art.
Die verwendeten l-Aryl-2-propanole (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in dem Fachmann allgemein bekannter Weise beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Ketone (IIa), z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF, hergestellt. The 1-aryl-2-propanols (II) used are either commercially available or are prepared in a manner well known to those skilled in the art, for example by reduction of the corresponding ketones (IIa), e.g. by reduction with lithium aluminum hydride in THF.
Dieser Syntheseweg wird bevorzugt bei elektronenreich substituierten Arylpropanolen (II) (z.B. mit Alkoxy) beschritten. 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (ΙΠ) werden durch Kondensation der l-Aryl-2-propanole (II) mit Benzaldehyden (Hb) unter sauren Bedingungen erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Lösungsmitteln wie Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Salzsäure oder wasserfreiem Zinkchlorid. Die weitere Umsetzung der 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (ΙΠ) kann auf verschiedenen Wegen erfolgen: This synthetic route is preferably used in the case of electron-rich substituted arylpropanols (II) (for example with alkoxy). 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrans (ΙΠ) are obtained by condensation of the l-aryl-2-propanols (II) with benzaldehydes (Hb) under acidic conditions. The reaction is preferably carried out in solvents such as toluene or dioxane in the presence of hydrochloric acid or anhydrous Zinc chloride. The further reaction of 3,4-dihydro-li7-2-benzopyrane (ΙΠ) can be carried out in various ways:
Oxidative Ringöffnung mittels Chrom(VI)oxid/Schwefelsäure liefert das Diketon (IV), welches mit Hydrazin zum 4-Mefhyl-l-phenyl-5i7-2,3-benzodiazepin (V) cyclisiert werden kann (vgl. Oxidative ring opening by means of chromium (VI) oxide / sulfuric acid yields the diketone (IV), which can be cyclized with hydrazine to 4-methyl-1-phenyl-5i7-2,3-benzodiazepine (V) (cf.
US5288863). Reduktion mit z.B. Natriumcyanborhydrid (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) liefert dann das gewünschte 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivat (VI).  US5288863). Reduction with e.g. Sodium cyanoborohydride (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) then provides the desired 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine derivative (VI).
Durch Oxidation von (III) mit Luftsauerstoff kann das l-Aryl-3,4-dihydro-li7-2-benzopyran-l-ol (Vit) erhalten werden (EP 0699678A1), das unter Wasserabspaltung mit einem einfach geschützten Hydrazin, beispielsweise H2NNHB0C, zu entsprechenden Hydrazonderivaten wie dem N-Boc- Hydrazon (VIII) umgesetzt werden kann. Dieses kann durch Mesylierung und nachfolgende Behandlung mit Base zum Boc-geschützen 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivat wie (IX) cyclisiert werden, das wiederum durch Entschützung, beispielsweise einer Boc -Abspaltung in Gegenwart von Säure, in allgemein bekannter Weise in das entsprechende 4,5-Dihydro-3i7-2,3- benzodiazepinderivat (VI) überführt werden kann. By oxidation of (III) with atmospheric oxygen, the l-aryl-3,4-dihydro-li7-2-benzopyran-l-ol (Vit) can be obtained (EP 0699678A1), which is dehydrated with a monoprotected hydrazine, for example H 2 NNHB0C, to corresponding hydrazone derivatives such as the N-Boc hydrazone (VIII) can be reacted. This can be cyclized by mesylation and subsequent base treatment to the Boc-protected 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine derivative, such as (IX), again by deprotection, for example, Boc cleavage in the presence of acid, in general known manner in the corresponding 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine derivative (VI) can be converted.
Schema 1: 4,5-Dihydro-3/7-2,3-benzodiazepine via 3,4-Dihydro-l/7-2-benzopyrane Scheme 1: 4,5-dihydro-3 / 7-2,3-benzodiazepines via 3,4-dihydro-l / 7-2-benzopyrane
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In Schema 2 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen aus Indanonen (X) beschrieben.
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Scheme 2 describes the synthesis of 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines from indanones (X).
Schema 2: 4,5-Dihydro-3/7-2,3-benzodiazepine aus Indanonen Scheme 2: 4,5-Dihydro-3 / 7-2,3-benzodiazepines from indanones
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Die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4, R5 und R6 in Schema 2 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. The radicals R 1 , R 1b , R 1c , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 in Scheme 2 have the meanings given in the general formula (I).
Das Indanon (X) kann in das entsprechende 3-Phenyl-li7-inden (ΧΠ) überführt werden. Dazu können folgende Verfahren Verwendung finden: The indanone (X) can be converted into the corresponding 3-phenyl-li7-indene (ΧΠ). The following methods can be used for this:
- Das Indanonderivat (X) kann z.B. in allgemein bekannter Weise in das entsprechende Enol- Nonaflat (XI) überführt, und anschließend durch eine palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (IIc) zum Inden (XII) umgesetzt werden. - Das Indanonderivat (X) kann durch Addition von magnesiumorganischen Reagenzien (Ild) in allgemein bekannter Weise in die entsprechenden Indanole (ΧΠΙ) überführt werden, welche leicht durch säurekatalysierte Eliminierung die entsprechenden Indene (XII) bilden.  The indanone derivative (X) can e.g. converted into the corresponding enol nonaflate (XI) in a generally known manner, and then converted by a palladium-catalyzed Suzuki coupling with the corresponding boronic acid derivatives (IIc) to the indene (XII). - The indanone derivative (X) can be converted into the corresponding indanols (ΧΠΙ) by addition of organomagnesium reagents (Ild) in a well-known manner, which readily by acid-catalyzed elimination form the corresponding indene (XII).
Die 3-Phenyl-l i-indene (XII) lassen sich durch oxidative Methoden, z.B. mit  The 3-phenyl-1-indenes (XII) can be prepared by oxidative methods, e.g. With
Ruthenium(III)chlorid/Natriumperiodat (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in die entsprechenden Diketone (IV) überführen. Diese können analog Schema 1 zu den entsprechenden 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivaten (VI) umgesetzt werden. Die für die Herstellung der Ausführungsbeispiele verwendeten Indanone (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder können z.B. wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei die Reste R2, R4, R5 und R6 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ruthenium (III) chloride / sodium periodate (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) into the corresponding diketones (IV). These can be reacted analogously to Scheme 1 to the corresponding 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine derivatives (VI). The indanones (X) used for the preparation of the embodiments are either commercially available or can be prepared, for example, as shown in Scheme 3, wherein the radicals R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined in the general formula (I) exhibit.
Schema 3: Synthese von Indanonen Scheme 3: Synthesis of indanones
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Aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden (XIV) können durch literaturbekannte Verfahren z.B. via Perkin-Reaktion (Medicinal Chemistry Research, 2004, Vol. 13, 660) oder Wittig-Reaktion (Journal of Organic Chemistry, 2001, Vol. 66, 3682) und gegebenenfalls nachfolgende Hydrierung der Doppelbindung in (XV) die 2-Methyl-3-phenylpropansäuren (XVIII) hergestellt werden. Diese können z.B. mit Chlorsulfonsäure oder Polyphosphorsäure zu den entsprechenden Indanonen (X) cyclisiert werden (vgl. Synthesis 2009, 627 und Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558). From the corresponding aromatic aldehydes (XIV), by methods known from the literature, e.g. via Perkin reaction (Medicinal Chemistry Research, 2004, Vol. 13, 660) or Wittig reaction (Journal of Organic Chemistry, 2001, Vol. 66, 3682) and, if appropriate, subsequent hydrogenation of the double bond in (XV) the 2-methyl- 3-phenylpropanoic acids (XVIII) are prepared. These may e.g. with chlorosulfonic acid or polyphosphoric acid to the corresponding indanones (X) are cyclized (see Synthesis 2009, 627 and Org. Process Res. Dev., 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 and Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558).
Schema 4 veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen, ausgehend von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen (VI) mittels allgemein bekannter Scheme 4 illustrates the preparation of the exemplified compounds of this invention starting from 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines (VI) by well-known methods
Umsetzungen z.B. mit Säurechloriden, Anhydriden, Chloroformiaten oder Isocyanaten, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5 und R6 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Reactions, for example with acid chlorides, anhydrides, chloroformates or isocyanates, where the radicals R l , R lb , R lc , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are those indicated in the general formula (I)
Bedeutungen aufweisen. Die entsprechenden Alkylharnstoffe (Ib) können auch durch Umsetzung einer reaktiven Zwischenstufe, wie z.B. dem 4-Nitrophenylcarbamat, mit Alkylaminen erhalten werden. Schema 4: Synthese von 4,5-Dihydro-3/7-2,3-benzodiazepin-3-carbonyl- Verbindungen Have meanings. The corresponding alkylureas (Ib) can also be obtained by reacting a reactive intermediate, such as 4-nitrophenyl carbamate, with alkylamines. Scheme 4: Synthesis of 4,5-dihydro-3 / 7-2,3-benzodiazepine-3-carbonyl compounds
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Rl kann im Lauf der Synthese oder auch auf der Endstufe variiert werden, beispielsweise durch die Umwandlung von Rl = Halogen, vorzugsweise Brom, in Gruppen wie Rl = -NR7R8 oder CI-CÖ- Alkylsulfonylamino-, wie exemplarisch in Schema 5 beschrieben. Die verwendeten R l may be varied in the course of the synthesis or at the final stage, for example by the conversion of R l = halogen, preferably bromine, in groups like R l = -NR 7 R 8 or C I -C Ö - alkylsulfonylamino, such as exemplified in Scheme 5. The used
Ausgangsmaterialien (Id), in denen Rl für Chlor, Brom, lod, bevorzugt Brom, steht, können mit den voranstehend diskutierten und in den Schemata 1 bis 4 dargestellten Synthesemethoden hergestellt werden. Die Reste Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 in Schema 5 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. Starting materials (Id) in which R 1 is chlorine, bromine, iodine, preferably bromine, can be prepared by the synthesis methods discussed above and shown in Schemes 1 to 4. The radicals R 1b , R 1c , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 in Scheme 5 have the meanings given in the general formula (I).
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Schema 5 verdeutlicht die Herstellung von Ausführungsbeispielen (Ie), die sich durch dem
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Scheme 5 illustrates the fabrication of embodiments (Ie) characterized by the
Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id) durch Umsetzung mit den entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Aminen der Formel HNPJR8 herstellen lassen (Chem. Sei. 2011, 2, 27; Angew. Chem. 2008, 47, 6338, Accounts of Chemical Research 2008, 41, 1534). Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Rl für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl- oder für unsubstituiertes oder substituiertes monoeyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, lassen sich ausgehend beispielsweise von halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id) durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung mit Boronsäuren oder Boronsäureestern herstellen (D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, und die darin zitierte Literatur, siehe auch Beispiele 11 und 12 im Experimentellen Teil). One skilled in the art generally known palladium-catalyzed coupling reactions, starting, for example, from halogenated, preferably brominated embodiments (Id) by reaction with the corresponding, known in the art and in many cases commercially available amines of formula HNPJR 8 produce (Chem. Sci., 2011, 2, 27 Angew Chem. 2008, 47, 6338, Accounts of Chemical Research 2008, 41, 1534). Compounds of the general formula (I) in which R 1 is unsubstituted or substituted phenyl or unsubstituted or substituted monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms can be prepared starting from, for example, halogenated, preferably brominated embodiments (Id) by palladium-catalyzed Suzuki coupling with boronic acids or boronic acid esters (DG Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY -VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, and the literature cited therein, see also Examples 11 and 12 im Experimental part).
Eine spezielle Variante der Suzuki-Kupplung ermöglicht ferner die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in den Rl für ein substituiertes Ci-Cö-Alkyl-, insbesondere für eine mit Ci-Cö-Alkylamino- oder mit einem über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl- substituierte Methyl-Gruppe steht, aus halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id), durch Umsetzung mit den entsprechenden Kalium-Trifluoroboraten (siehe Beispiel 17 im A special variant of the Suzuki coupling furthermore makes it possible to prepare compounds of the general formula (I) in which R 1 is a substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, in particular one with C 1 -C 6 -alkylamino or one via a nitrogen atom bonded heterocyclyl-substituted methyl group, from halogenated, preferably brominated embodiments (Id), by reaction with the corresponding potassium trifluoroborates (see Example 17 im
Experimentellen Teil, sowie Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2014, 24, 5576). N-Arylierte Sulfonamide (If) lassen sich ausgehend beispielsweise von halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id) durch Palladium-katalysierte Umsetzung den Experimental Section, and Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2014, 24, 5576). Starting from, for example, halogenated, preferably brominated embodiments (Id), N-arylated sulfonamides (If) can be converted by palladium-catalyzed reaction
entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Sulfonamiden der Formel Ci-C6-Alkylsulfonyl-N(H)R8 herstellen (Org. Lett. 2011, 2564). Weitere Methoden zur Umwandlung aromatischer Halogenide wie zum Beispiel (Id) sind demcorresponding, known in the art and in many cases commercially available sulfonamides of the formula Ci-C 6 alkylsulfonyl-N (H) R 8 produce (Org. Lett. 2011, 2564). Other methods for the conversion of aromatic halides such as (Id) are the
Fachmann bekannt, beispielsweise Kupfer-katalysierte Reaktionen zur Einführung beispielseise N- verknüpfter amidischer Gruppen (JACS 2001, 123, 7727; JACS 2002, 124, 7421). Durch Those skilled in the art, for example, copper-catalyzed reactions for the introduction of exemplary N-linked amide groups (JACS 2001, 123, 7727, JACS 2002, 124, 7421). By
Palladium-katalysierte Umsetzung mit Alkoholderivaten bzw. durch Kupfer-katalysierte Palladium-catalyzed reaction with alcohol derivatives or by copper-catalyzed
Kupplungen mit Phenolderivaten lassen sich die jeweils entsprechenden Etherderivate herstellen (JACS 1997, 119, 3395; Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1276). Couplings with phenol derivatives, the corresponding corresponding ether derivatives can be prepared (JACS 1997, 119, 3395, Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1276).
In analoger Weise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4 oder R5 für Chlor, Brom, lod, bevorzugt Brom steht, in weitere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln. In an analogous manner, compounds of the general formula (I) in which R 4 or R 5 is chlorine, bromine, iodine, preferably bromine, can be converted into further compounds according to the invention.
Abkürzungen: Abbreviations:
atm Atmosphäre (Druck) atm atmosphere (pressure)
ACN Acetonitril  ACN acetonitrile
AS Ameisensäure  AS formic acid
Boc ieri-Butoxycarbonyl  Boc ieri-butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform  CDCl3 deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid  CO2 carbon dioxide
d Tag d day
DEA Diethylamin  DEA diethylamine
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
d. Th. der Theorie d. Th. Of theory
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
ges. gesättigt ges. saturated
h Stunde h hour
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
konz. konzentriert conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie  LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
min Minuten minutes
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
MW Molekulargewicht [g/mol]  MW molecular weight [g / mol]
NMP N-Methylpyrrolidon  NMP N-methylpyrrolidone
NMR Kernresonanzspektroskopie  NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
PTFE Poly-Tetrafluoroethylen  PTFE poly-tetrafluoroethylene
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) R t retention time (by HPLC)
RP-HPLC reverse phase Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  RP-HPLC reverse phase high pressure, high performance liquid chromatography
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)  SFC supercritical fluid chromatography (supercritical liquid chromatography)
THF Tetrahydrofuran  THF tetrahydrofuran
LC-MS Methoden: LC-MS methods:
Methode 1 : Instrument: Waters Acquity LCT; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 50 mm x 2.1 mm, 2,6μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Method 1: Instrument: Waters Acquity LCT; Column: Phenomenex Kinetex C18, 50mm x 2.1mm, 2.6μ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A -> 1.7 min: 10% A -> 1.9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2 , 5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm. Method 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Column: Waters BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7μ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A -> 1.7 min: 10% A -> 1.9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2 , 5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
Präparative HPLC Methoden: Preparative HPLC methods:
Methode I: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol/ 70:30 (v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm. Method I: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / 70:30 (v / v); Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 254 nm.
Methode II: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol 70/30 (v/v); Fluss: 30 ml/min; Temperatur: RT;  Method II: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: hexane / ethanol 70/30 (v / v); Flow: 30 ml / min; Temperature: RT;
Detektion: UV 254 nm. Detection: UV 254 nm.
Methode III: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol 70/30 (v/v); Fluss: 45 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm. Method III: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm; Eluent: hexane / ethanol 70/30 (v / v); Flow: 45 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 280 nm.
Analytische HPLC Methoden: Analytical HPLC Methods:
Methode A: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol 70/30 (v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm. Method A: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Column: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol 70/30 (v / v); Flow: 1.0 ml / min; Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Methode B: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70/30 (v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.  Method B: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Column: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: hexane / ethanol 70/30 (v / v); Flow: 1.0 ml / min; Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Methode C: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak IA 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70/30 (v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.  Method C: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Column: Chiralpak IA 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: hexane / ethanol 70/30 (v / v); Flow: 1.0 ml / min; Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 280 nm.
IUPAC-Namen von Beispiel- und Zwischen Verbindungen: IUPAC names of example and intermediate connections:
IUP AC -Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur. Herstellung der Zwischenverbindungen IUP AC names were created using the nomenclature software ACD Name batch, version 12.01, from Advanced Chemical Development, Inc., and adapted as needed, for example, to the German-language nomenclature. Preparation of the intermediate compounds
Beispiel 1AExample 1A
-l-(3,4-Dimefhoxyphenyl)propan-2-ol
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-l- (3,4-Dimefhoxyphenyl) propane-2-ol
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Zu 5 1 THF wurden bei 0°C 1.287 1 einer Lithiumaluminiumhydridlösung (1 mol/1 in THF) zudosiert. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 500 g (2.57 mol) l-(3,4- Dimethoxyphenyl)propan-2-on (CAS [776-99-8]) in 1 1 THF innerhalb von einer Stunde so schnell zugetropft, dass die Reaktionstemperatur unterhalb von 5°C blieb. Es wurde noch 2h bei 0°C und weitere 16h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Kühlung vorsichtig 100 ml Wasser zugetropft. Danach wurden 100 ml einer 2 molaren Natronlauge und 300 ml Wasser zugegeben und für 30 min bei RT gerührt. Die feine Suspension wurde über ein Gemisch aus 11 Kieselgel und Natriumsulfat, welches mit Ethylacetat aufgeschlämmt wurde, filtriert. Es wurde mit 1 1 Ethylacetat nachgespült und die klare Lösung am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 457 g Produkt (90% d. Th.), das direkt weiter umgesetzt wurde.  To 5 1 of THF at 0 ° C 1.287 1 of a lithium aluminum hydride (1 mol / 1 in THF) were added. To this solution, a solution of 500 g (2.57 mol) of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) propan-2-one (CAS [776-99-8]) in 1 1 of THF was added dropwise within one hour so fast that the reaction temperature remained below 5 ° C. The mixture was stirred for 2 h at 0 ° C and a further 16 h at RT. For workup, 100 ml of water were added dropwise with cooling. Thereafter, 100 ml of a 2 molar sodium hydroxide solution and 300 ml of water were added and stirred for 30 min at RT. The fine suspension was filtered through a mixture of silica gel and sodium sulfate, which was slurried with ethyl acetate. It was rinsed with 1 1 of ethyl acetate and the clear solution was freed from the solvent on a rotary evaporator. 457 g of product (90% of theory) were obtained, which was reacted further directly.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.82 min; m/z = 197 (M+H)+; 179 (M-H20+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.82 min; m / z = 197 (M + H) + ; 179 (MH 2 0 + H) +
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H). Ή NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H).
Beispiel 2A Example 2A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydr -6,7-dimethoxy-3-methyl-lii-2-benzopyran  (+) - 1- (4-Bromophenyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-1-li-2-benzopyran
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Figure imgf000086_0002
349.2 g (1.779 mol) (+)-l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol (Beispiel 1A) und 329.2 g (1.779 mol) 4-Brombenzaldehyd (CAS [1122-91-4]) wurden bei RT in 3 1 Toluol vorgelegt und mit 140 ml Salzsäure (36% wässrige Lösung) versetzt und für 2 Tage bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung auf 2 1 Wasser gegossen, zweimal mit je 2 1 Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 2 1 Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am 349.2 g (1.779 mol) of (+) - 1- (3,4-dimethoxyphenyl) propan-2-ol (Example 1A) and 329.2 g (1.779 mol) of 4-bromobenzaldehyde (CAS [1122-91-4]) were added Initially charged in 3 1 of toluene and treated with 140 ml of hydrochloric acid (36% aqueous solution) and stirred for 2 days at RT. Then, the mixture was poured into 2 1 of water, extracted twice with 2 1 of ethyl acetate, the combined organic phases once each with sat. aqueous sodium bicarbonate solution and washed with 2 1 of water and dried with sodium sulfate. The solvent was on
Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde 1 1 Hexan zugegeben und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 598.9 g (93% d. Th) des Produktes (Isomerengemisch), das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde. Rotary evaporator reduced. The product precipitated out as a colorless solid. Shortly before drying, 1 l of hexane was added and cooled in an ice bath. The solid was filtered off, washed with hexane and then dried in vacuo at 50 ° C. This gave 598.9 g (93% of theory) of the product (mixture of isomers), which was reacted further directly without further purification.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 363; 365 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.44 min; m / z = 363; 365 (Br isotope pattern, M + H) +
Beispiel 3A Example 3A
l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimetho l- [2- (4-bromobenzoyl) -4,5-dimethoxy
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Herstellung von Jones Reagenz:  Preparation of Jones Reagent:
267g Chrom-VI-oxid (CrC ) wurde vorsichtig in 230 ml Schwefelsäure (95-97%) eingetragen. Dabei wurde mit Eis und Wasser gekühlt, so dass die Innentemperatur bei 35-40°C lag. Anfangs fiel ein orangenes Kristallisat an, das sich unter der Wasserzugabe langsam auflöste. Nach Zugabe von 500ml Wasser hatte sich bis auf geringen Bodensatz alles gelöst. Es wurde für 30 min bei RT gerührt, dann in eine Flasche überführt und auf 1000 ml mit Wasser aufgefüllt. Es resultierte eine ca. 2.6 M Lösung.  267g of chromium VI oxide (CrC) was carefully added to 230 ml of sulfuric acid (95-97%). It was cooled with ice and water, so that the internal temperature was 35-40 ° C. Initially, an orange crystals appeared, which slowly dissolved with the addition of water. After adding 500ml of water, everything had dissolved except for a small amount of sediment. It was stirred for 30 min at RT, then transferred to a bottle and made up to 1000 ml with water. This resulted in an approx. 2.6 M solution.
496.5 g (1.367 mol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-lii-2-benzopyran (Beispiel 2A) wurden in 5 1 Aceton vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit 50g Kieselgel versetzt. Dann wurden 1.9 1 Chromschwefelsäure (Jones Reagenz) innerhalb von 4 h zugetropft und 1 h bei RT nachgerührt. Nach erfolgtem Umsatz wurde zu dem Reaktionsgemisch langsam 4 1 Wasser zugegeben. Es wurde dreimal mit je 4 1 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 4 1 ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit je 4 1 ges. wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde mit 500 ml Hexan versetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 334.1 g (65 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde. LCMS (Methode 2): Rt = 1.26 min; m/z = 377; 379 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ 496.5 g (1.367 mol) of (+) - 1- (4-bromophenyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-1-li-2-benzopyran (Example 2A) were initially charged in 5 l of acetone, cooled to 0 ° C and mixed with 50g of silica gel. Then 1,9 1 chromosulfuric acid (Jones reagent) were added dropwise within 4 h and stirred for 1 h at RT. After completion of the reaction, 4 l of water was slowly added to the reaction mixture. It was extracted three times with 4 l of ethyl acetate. The combined organic phases were saturated with 4 1. aqueous sodium bicarbonate solution and three times with 4 1 sat. washed aqueous sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvent was reduced on a rotary evaporator. The product precipitated out as a colorless solid. Shortly before drying, 500 ml of hexane were added and the mixture was cooled in an ice bath. The solid was filtered off, washed with hexane and then dried in vacuo at 50 ° C. This gave 334.1 g (65% of theory) of the product, which was reacted directly without further purification. LCMS (Method 2): R t = 1.26 min; m / z = 377; 379 (Br isotope pattern, M + H) +
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.72 (d, 2H). Beispiel 4A Ή NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.07 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.72 (d, 2H). Example 4A
(2E) -3 -(3 -Fluor-4,5 -dimethoxyphenyl) -2-methylacrylsäure  (2E) -3- (3-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl) -2-methylacrylic acid
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Figure imgf000088_0001
25 g (135.75 mmol) 3-Fluor-4,5-dimethoxybenzaldehyd (CAS [71924-61-3]), 23 g (176.5 mmol) Propionsäureanhydrid und 17.0 g (176.5 mmol) Natriumpropionat (CAS [137-40-6]) wurden unter Argon zusammengegeben und 22 h bei 150°C gerührt. Die Mischung wurde mit 300 ml 2M Natronlauge versetzt das Gemisch 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wurde mit Salzsäure sauer gestellt (pH 5) und anschließend 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am  25 g (135.75 mmol) of 3-fluoro-4,5-dimethoxybenzaldehyde (CAS [71924-61-3]), 23 g (176.5 mmol) of propionic anhydride and 17.0 g (176.5 mmol) of sodium propionate (CAS [137-40-6] ) were combined under argon and stirred at 150 ° C for 22 h. The mixture was admixed with 300 ml of 2M sodium hydroxide solution and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified with hydrochloric acid (pH 5) and then extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and the solvent on
Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 22.4 g (68% d. Th.) des Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. Rotary evaporator removed. This gave 22.4 g (68% of theory) of the crude product, which was reacted further without further purification.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.93 min; m/z = 241 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.93 min; m / z = 241 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDCb): δ = 2.18 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (d, 3H), 6.77 (s, br, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.71 (s, br, 1H). Ή NMR (400MHz, CDCb): δ = 2.18 (d, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (d, 3H), 6.77 (s, br, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.71 ( s, br, 1H).
Beispiel 5A Example 5A
(+) -3 -(3 -Fluor-4,5 -dimethoxyphen -2-methylpropans äure  (+) - 3 - (3-fluoro-4,5-dimethoxyphene-2-methylpropanoic acid
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Figure imgf000089_0001
22.3 g (92.8 mmol) (2£')-3-(3-Fluor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-methylacrylsäure (Beispiel 4A) wurden in Anwesenheit von 753 mg Palladium-Katalysator (10% Pd auf Aktivkohle, 0.71 mmol) in 121 ml eines 1 : 1 Gemisches von Ethylacetat und Ethanol 16 h bei RT unter intensivem Schütteln hydriert (1 atm Wasserstoffatmosphäre). Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 121.9 g (91%) Rohprodukt, welches ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurde. LCMS (Methode 1): Rt = 0.98 min; m/z = 243 (M+H)+ 22.3 g (92.8 mmol) (2 pounds') of 3- (3-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl) -2-methylacrylic acid (Example 4A) were dissolved in the presence of 753 mg of palladium catalyst (10% Pd on charcoal, 0.71 mmol) in 121 ml of a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ethanol for 16 h at RT with vigorous shaking hydrogenated (1 atm hydrogen atmosphere). The catalyst was then filtered off, washed with ethyl acetate and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. This gave 121.9 g (91%) of crude product, which was reacted without further purification. LCMS (Method 1): R t = 0.98 min; m / z = 243 (M + H) +
Ή-NMR (300MHz, CDCb): δ = 1.23 (d, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.51-6.63 (m, 2H). Ή NMR (300MHz, CDCb): δ = 1.23 (d, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.51-6.63 (m, 2H).
Beispiel 6A Example 6A
(+) -7 -Fluor-5 ,6-dimethoxy-2-methylindan- 1 -  (+) -7-fluoro-5,6-dimethoxy-2-methylindane 1 -
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21.0 g (86.69 mmol) (+)-3-(3-Fluor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-mefhylpropansäure (Beispiel 5A) wurden unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 21 ml (316 mmol) Chlorsulfonsäure (CAS [7790-94-5]) versetzt. Man ließ 6h nachrühren, nachdem man nach 2 h das Eisbad entfernt hatte. Dann wurde die Reaktion durch vorsichtige, portionsweise Zugabe von zerstoßenem Eis beendet. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand 15.6 g (72% d. Th.) ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt. Eine analytische Probe wurde mittels RP-HPLC aufgereinigt.  21.0 g (86.69 mmol) of (+) - 3- (3-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl) -2-methylpropanoic acid (Example 5A) were carefully added with 21 ml (316 mmol) chlorosulfonic acid (CAS [7790-94 5]). The mixture was stirred for 6 hours after removing the ice bath after 2 hours. Then the reaction was stopped by careful, portionwise addition of crushed ice. The mixture was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were dried with sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue 15.6 g (72% of theory) used without further purification in the next stage of the synthesis. An analytical sample was purified by RP-HPLC.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.85 min; m/z = 225 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.29 (d, 3H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.31 (ddd, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.70 (d, 1H). LCMS (Method 2): Rt = 0.85 min; m / z = 225 (M + H) + Ή NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 1.29 (d, 3H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.31 (ddd, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.70 (d, 1H).
Beispiel 7A Example 7A
3-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-5,6- 3- (4-chlorophenyl) -4-fluoro-5,6-
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Unter Argon wurden 15.6 g (69.6 mmol) 7-Fluor-5,6-dimethoxy-2-methylindan-l-on (Beispiel 6A) in 61 ml THF vorgelegt und unter Argon bei RT tropfenweise 104 ml einer Lösung von 4- Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in THF, 104.4 mmol) so langsam zugegeben, dass die Temperatur unter 32°C blieb. Man ließ für weitere 16 h bei RT rühren und versetzte die Lösung dann mit Wasser und 2M Salzsäure. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am  Under argon, 15.6 g (69.6 mmol) of 7-fluoro-5,6-dimethoxy-2-methylindan-1-one (Example 6A) in 61 ml of THF and under argon at RT dropwise 104 ml of a solution of 4-Chlorphenylmagnesiumbromid ( IM in THF, 104.4 mmol) was added slowly so that the temperature remained below 32 ° C. Stirring was continued for a further 16 h at RT and the solution was then treated with water and 2M hydrochloric acid. It was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases dried with sodium sulfate and the solvent on
Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Dichlormethan aufgenommen, 360 mg 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat (1.9 mmol) zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit und der Rückstand flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 9.93 g (31% d. Th.) des Produkts. Rotary evaporator removed. The residue was taken up in 50 ml of dichloromethane, 360 mg of 4-toluenesulfonic acid monohydrate (1.9 mmol) were added and the mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was freed from the solvent on a rotary evaporator and the residue was purified by flash chromatography. This gave 9.93 g (31% of theory) of the product.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.52 min; m/z = 319 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.52 min; m / z = 319 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.04 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40 (d, 2H). Ή NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 2.04 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40 (d, 2H).
Beispiel 8A Example 8A
1 -[2-(4-Chlorbenzoyl)-3-fluor-4,5-dimethoxyphenyl] aceton 1 - [2- (4-chlorobenzoyl) -3-fluoro-4,5-dimethoxyphenyl] acetone
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9.93 g (31.15 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-5,6-dimethoxy-2-methyl-lH-inden (Beispiel 7A) wurden in 200 ml eines 2:2:3 Gemisches aus n-Hexan, Acetonitril und Wasser vorgelegt und 129 mg (0.623 mmol) Ruthenium(III)chlorid-Hydrat (CAS [14898-67-0]) zugegeben. Es wurde auf 0°C abgekühlt und portionsweise 13.33 g (62.3 mmol) Natriumperiodat eingetragen. Nach 3 h Rühren bei RT wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen PTFE-Filter (0.2μιη) filtriert und danach die Lösemittel am Rotations verdampf er entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Man erhielt 6.9 g (63% d. Th.) des Produkts.  9.93 g (31.15 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -4-fluoro-5,6-dimethoxy-2-methyl-1H-indene (Example 7A) were dissolved in 200 ml of a 2: 2: 3 mixture of n-hexane , Acetonitrile and water and 129 mg (0.623 mmol) of ruthenium (III) chloride hydrate (CAS [14898-67-0]) was added. It was cooled to 0 ° C and added portionwise 13.33 g (62.3 mmol) of sodium periodate. After stirring at RT for 3 h, water was added and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a PTFE filter (0.2μιη) and then the solvent on the rotary evaporator he removed. The residue was purified by flash chromatography. This gave 6.9 g (63% of theory) of the product.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.23 min; m/z = 351 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.23 min; m / z = 351 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 2.17 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.92 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.79 (dd, 2H). Ή NMR (400MHz, CDCL): δ = 2.17 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.92 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.79 (dd, 2H).
Beispiel 9A Example 9A
l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy- -methyl-5i7-2,3-benzodiazepin 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-methyl-5i7-2,3-benzodiazepine
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471 g (1.249 mol) l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on (Beispiel 3A) wurden in 4.5 1 Ethanol bei 0°C vorgelegt und tropfenweise mit 402 ml Hydrazinhydrat (6.62 mol) versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte für 2 Tage bei dieser Temperatur. Vom Feststoff wurde abdekantiert und der klare Überstand am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit dem Feststoff vereint. Nach Zugabe von 8 1 Eiswasser wurde für 2 Tage nachgerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 409.8 g (88 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde. 471 g (1.249 mol) of 1- [2- (4-bromobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] propan-2-one (Example 3A) were initially introduced into 4.5 l of ethanol at 0 ° C. and added dropwise with 402 ml of hydrazine hydrate (6.62 mol). It was allowed to come to RT and stirred for 2 days at this temperature. The solid was decanted off and the clear supernatant was concentrated on a rotary evaporator. The concentrate was combined with the solid. After addition of 8 1 of ice water was stirred for 2 days. The precipitate thus obtained was filtered off with suction, washed with water and then dried in vacuo at 50.degree. 409.8 g (88% of theory) of the product were obtained, which was reacted further directly without further purification.
LCMS (Methode 2): Rt = 1,20 min; m/z = 373;375 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.20 min; m / z = 373; 375 (Br isotope pattern, M + H) +
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2,02 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (s,Ή-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.02 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.83 (s,
3H), 6,70 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (d, 2H). 3H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.61 (d, 2H).
Analog Beispiel 9A wurden aus Beispiel 8A folgendes Benzodiazepin hergestellt: The following benzodiazepine was prepared from Example 8A analogously to Example 9A:
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Beispiel IIA Example IIA
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8 -benzodiazepin  (+) - 1- (4-bromophenyl) -7,8-benzodiazepine
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310 g (830.5 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-mefhyl-5i7-2,3-benzodiazepin (Beispiel 9A) wurden bei RT in 3000 ml Methanol suspendiert, 465 ml 2M Salzsäure zugegeben und dann 156 g (2.49 mol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 1 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt (pH ca. 12). Das Methanol wurde am  310 g (830.5 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-4-methyl-5i7-2,3-benzodiazepine (Example 9A) were suspended at RT in 3000 ml of methanol, 465 ml of 2M hydrochloric acid were added and then added 156 g (2.49 mol) of sodium cyanoborohydride. The mixture was stirred for 1 h at RT, then the mixture was made alkaline with 2M sodium hydroxide solution (pH about 12). The methanol was on
Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Rotary evaporator largely removed and the residue partitioned between water and dichloromethane. The phases were separated and the aqueous phase extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with sat. Washed with sodium chloride solution, with
Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt erhielt ohne weitere Aufreinigung 262.8 g (84% d. Th.) des Produkts.  Dried sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. Without further purification, 262.8 g (84% of theory) of the product were obtained.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.96 min; m/z = 375; 377 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ Ή-NMR (300MHz, DMSO-ifc): δ = 1.09 (d, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H). LCMS (Method 2): R t = 0.96 min; m / z = 375; 377 (Br isotope pattern, M + H) + Ή NMR (300MHz, DMSO-ifc): δ = 1.09 (d, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.51 (s, 3H ), 3.76 (s, 3H), 3.77-3.85 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
Analog Beispiel IIA wurden aus Beispiel 10A folgendes Amin hergestellt: The following amine was prepared from Example 10A analogously to Example IIA:
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Beispiel 13A Example 13A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid  (+) - 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
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260 g (415.70 mmol) roh eingesetztes (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro- 3#-2,3-benzodiazepin (vgl. Beispiel IIA) wurden bei RT in 2000 ml THF gelöst, 167.6 g (831.4 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und danach 64.47 g (498.8 mmol) Diisopropylethylamin zugetropft. Wegen einer auftretenden Wäremetönung wurde mit einem Eisbad gegengekühlt. Der Ansatz rührte 6 h bei RT. Danach wurden 2078 ml (4157 mmol) einer 2 molaren Lösung von Methylamin in THF unter Eisbadkühlung zugetropft und danach der Ansatz für 16 h bei RT gerührt. Die gelbe Suspension wurde mit 2-molarer Natronlauge versetzt und danach dreimal mit je 700 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden viermal mit je 200 ml 2 molarer Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde 260 g (415.70 mmol) of crude (+) - 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3 # -2,3-benzodiazepine (see Example IIA) were dissolved at RT in 2000 ml of THF, 167.6 g (831.4 mmol) of 4-Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) was added and then added dropwise 64.47 g (498.8 mmol) of diisopropylethylamine. Due to a heat tint occurring was countercooled with an ice bath. The mixture stirred for 6 h at RT. Thereafter, 2078 ml (4157 mmol) of a 2 molar solution of methylamine in THF were added dropwise with ice bath cooling and then the approach stirred for 16 h at RT. The yellow suspension was mixed with 2-molar sodium hydroxide solution and then extracted three times with 700 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were washed four times with 200 ml of 2 molar sodium hydroxide solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. The resulting crude product was
flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 147.5 g (51% d. Th. über 2 Stufen) des gewünschten Produkts. purified by flash chromatography. 147.5 g (51% of theory over 2 stages) of the desired product were obtained.
LCMS (Methode 2): Rt = 1,33 min; m/z = 432;434 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.33 min; m / z = 432; 434 (Br isotope pattern, M + H) +
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 (d, 3H), 2,64 (d, 3H), 2,67 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,53Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.92 (d, 3H), 2.64 (d, 3H), 2.67 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.53
(s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,03 - 5,11 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,60 (q, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,56 (s, 4H). (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.60 (q, 1H), 6.98 ( s, 1H), 7.56 (s, 4H).
Enantiomerentrennung von Beispiel 13A Enantiomer separation of Example 13A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid  (+) - 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
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19,9 g der nach der Vorschrift in Beispiel 13A hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt: 19.9 g of the compound prepared according to the instructions in Example 13A were separated into the enantiomers by means of chiral preparative HPLC under the following conditions:
System: SFC Prep 400; Säule: Chiralpak AZ-H 5μιη 250x50 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 300 ml/min; Temperatur: 38°C; Druck 80 bar; Lösung: 5 g / 100 ml Methanol / Acetonitril 50:50 (v/v); Detektion: UV 220 nm. System: SFC Prep 400; Column: Chiralpak AZ-H 5μιη 250x50 mm; Eluent: C0 2 / isopropanol 75:25 (v / v); Flow: 300 ml / min; Temperature: 38 ° C; Pressure 80 bar; Solution: 5 g / 100 ml of methanol / acetonitrile 50:50 (v / v); Detection: UV 220 nm.
Beispiel 13.1A: (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid Example 13.1A: (4R) -1- (4-Bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
9,29 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode T): Rt = 3,29 min, Reinheit > 99% 9.29 g, light yellow solid, HPLC (method T): R t = 3.29 min, purity> 99%
Drehwert: [a]D 20 = -89,3° (c = 1,00; Methanol) Rotation: [a] D 20 = -89.3 ° (c = 1.00, methanol)
Beispiel 13.2A: (4lS')-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid Example 13.2A: (4 l S ') - 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
9,9 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode T): Rt = 4,55 min, Reinheit 96% 9.9 g, light yellow solid, HPLC (method T): R t = 4.55 min, purity 96%
Drehwert: [a]D 20 = +81,3° (c = 1,00; Methanol) Beispiel 14A Rotation: [a] D 20 = + 81.3 ° (c = 1.00, methanol) Example 14A
(+)-3-(4-Aminophenyl)-2-mefhylpropansäure (+) - 3- (4-aminophenyl) -2-mefhylpropansäure
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41 g (0,2 mol) 2-Methyl-3-(4-nitrophenyl)acrylsäure (CAS [949-98-4]) wurden analog Beispiel 5A reduziert. Man erhielt 21 g (90%) der gewünschten Verbindung als gelbes kristallisierendes Öl. 41 g (0.2 mol) of 2-methyl-3- (4-nitrophenyl) acrylic acid (CAS [949-98-4]) were reduced analogously to Example 5A. This gave 21 g (90%) of the desired compound as a yellow crystallizing oil.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.48 min; m/z = 180 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.48 min; m / z = 180 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 0.95 (d, 3H), 2.36 (dd, 1H), 2.42 - 2.45 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.78 (d, 2H). Beispiel 15A Ή NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 0.95 (d, 3H), 2.36 (dd, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.78 (d, 2H). Example 15A
(+)-6-Amino-2-methylindan- 1 -on (+) - 6-amino-2-methylindan-1-one
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38 g (11,1 mmol) (+)-3-(4-Aminophenyl)-2-mefhylpropansäure (Beispiel 14A) wurden mit 310 g Polyphosphorsäure versetzt und die Mischung 7 h bei 150°C mit einem Druckluftrührers gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung vorsichtig portionsweise mit Wasser verdünnt und anschließend unter Eiskühlung mit 32%iger Natronlauge alkalisiert (pH = 10). Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt (26 g) direkt weiter umgesetzt. 38 g (11.1 mmol) of (+) - 3- (4-aminophenyl) -2-methylpropanoic acid (Example 14A) were admixed with 310 g of polyphosphoric acid and the mixture was stirred at 150 ° C. for 7 h with a compressed air stirrer. After cooling, the mixture was carefully diluted portionwise with water and then alkalized with ice cooling with 32% sodium hydroxide solution (pH = 10). The mixture was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were dried with sodium sulfate. The solvents were removed on a rotary evaporator and the crude product (26 g) reacted directly.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.69 min; m/z = 162; 203 (M+H; M+ACN+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.69 min; m / z = 162; 203 (M + H; M + ACN + H) +
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 = 1.11 (d, 3H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 5.25 (s, br, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H). Beispiel 16A Ή NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): 5 = 1.11 (d, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 5.25 (s, br, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H). Example 16A
(+)-ieri-Butyl-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lii-inden-5-yl)carbamat (+) - ieri-butyl (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lii-inden-5-yl) carbamate
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15.0 g (93.0 mmol) (+)-6-Amino-2-methylindan-l-on (Beispiel 15A) wurden in 450 ml 15.0 g (93.0 mmol) of (+) - 6-amino-2-methylindan-1-one (Example 15A) were dissolved in 450 ml
Dichlormethan gelöst, 10 min im Eisbad gerührt, dann 21.3 g (97.7 mmol) Di-ieri-butyldicarbonat zugegeben und weitere 16 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat 0-30%). Man erhielt 13.3 g (50% d. Th.) als gelben Schaum.  Dissolved dichloromethane, stirred for 10 min in an ice bath, then 21.3 g (97.7 mmol) of di-ieri-butyldicarbonate was added and stirred for a further 16 h at RT. The mixture was added to water, extracted with dichloromethane, the combined organic phases washed with sat. Washed sodium chloride solution and the solvents removed on a rotary evaporator. The crude product was purified by chromatography (S1O2, hexane / ethyl acetate 0-30%). 13.3 g (50% of theory) were obtained as a yellow foam.
LCMS (Methode 2): Rt = 1,21 min; m/z = 262; 303 (M+H)+; (M+ACN+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.21 min; m / z = 262; 303 (M + H) + ; (M + ACN + H) +
Ή-NMR (400MHz, DMSO-rf6): δ = 1.14 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.58 (dd, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H),Ή NMR (400MHz, DMSO-rf 6 ): δ = 1.14 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.58 (dd, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H),
3.25 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.51 (s, 1H). 3.25 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.51 (s, 1H).
Analog Beispiel 7A wurde aus Beispiel 16A folgendes Indenderivat hergestellt: Analogously to Example 7A, the following inducible derivative was prepared from Example 16A:
Figure imgf000096_0002
Beispiel 19A ieri-Butyl-[l-(4-chlorphenyl)-4-methyl-5ii-2,3-benzodiazepiri-8-yl]carbamat
Figure imgf000096_0002
Example 19A ieri-butyl [1- (4-chlorophenyl) -4-methyl-5ii-2,3-benzodiazepiri-8-yl] carbamate
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
5.10 g (13.1 mmol) ieri-Butyl-[3-(4-chlorbenzoyl)-4-(2-oxopropyl)phenyl]carbamat (Beispiel 18A) und 3.49 g (69.7 mmol) Hydrazinhydrat wurden zusammen in 100 ml Ethanol 1.5 h bei 100°C erhitzt. Danach wurde die Mischung abgekühlt, auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 5 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung direkt weiter verwendet wurde. LCMS (Methode 1): Rt = 1.37 min; m/z = 384 (M+H)+ 5.10 g (13.1 mmol) of tert-butyl [3- (4-chlorobenzoyl) -4- (2-oxopropyl) phenyl] carbamate (Example 18A) and 3.49 g (69.7 mmol) of hydrazine hydrate were added together in 100 ml of ethanol for 1.5 h Heated to 100 ° C. Thereafter, the mixture was cooled, added to water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and sat. Washed sodium chloride solution and dried with sodium sulfate and concentrated. 5 g of crude product were obtained, which was used directly without further purification. LCMS (Method 1): R t = 1.37 min; m / z = 384 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.48 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.03 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 6.48 (s, br, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.73 (d, 1H). Ή NMR (400MHz, CDC1 3 ): δ = 1.48 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.03 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 6.48 (s, br, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.73 (d, 1H).
Analog Beispiel IIA wurde aus Beispiel 19A folgendes Aminderivat hergestellt: The following amine derivative was prepared from Example 19A analogously to Example IIA:
Figure imgf000097_0002
Analog Beispiel 13A wurde aus Beispiel 20A folgendes Harnstoffderivat hergestellt:
Figure imgf000097_0002
The urea derivative from Example 20A was prepared analogously to Example 13A:
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
Beispiel 22A (+)-8-Amino-l-(4-chlorphenyl)-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid Example 22A (+) - 8-Amino-1- (4-chlorophenyl) - / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
4.50 g (10.2 mmol) (+)-teri-Butyl-[l-(4-chlorphenyl)-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro- 3i7-2,3-benzodiazepin-8-yl]carbamat (Beispiel 21A) wurden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 15 ml (20.3 mmol) Trifluoressigsaure versetzt und dann bei RT 4 h weiter gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf 20%ige Kahumcarbonatlösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.40 g (97% d. Th.) des gewünschten Produkts als bräunlichen Feststoff. 4.50 g (10.2 mmol) of (+) - tert-butyl [1- (4-chlorophenyl) -4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-8-yl ] carbamate (Example 21A) were initially charged in 100 ml of dichloromethane and treated at 0 ° C with 15 ml (20.3 mmol) of trifluoroacetic acid and then stirred at RT for 4 h. The mixture was carefully added to 20% potassium carbonate solution and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and the solvents were removed on a rotary evaporator. 3.40 g (97% of theory) of the desired product were obtained as a brownish solid.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.12 min; m/z = 343 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.12 min; m / z = 343 (M + H) +
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (d, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.63 (d, 3H), 2.80 (dd, 1H), 4.89 - 5.05 (m, 1H), 5.01 (s, br, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 2H). Ausführungsbeispiele Ή-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.88 (d, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.63 (d, 3H), 2.80 (dd, 1H), 4.89-5.05 (m, 1H) , 5.01 (s, br, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 2H). embodiments
Beispiel 1 example 1
(+)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dime (+) - l- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dime
carboxamid carboxamide
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
4.5 g (12.9 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin (Beispiel 12A) wurden bei RT in 225 ml THF gelöst und dann 2.6 g (12.9 mmol) 4- Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und danach 1 h bei RT gerührt. Es wurden 32.3 ml (64.5 mmol) einer 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung für 1.5 h bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann zweimal mit 1 M Natronlauge gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 2.34 g (44% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.  4.5 g (12.9 mmol) of (+) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (Example 12A) Dissolved in 225 ml of THF at RT and then added 2.6 g (12.9 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate (CAS [7693-46-1]) and then stirred for 1 h at RT. 32.3 ml (64.5 mmol) of a 2M solution of methylamine in THF were added dropwise and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 h. The reaction was mixed with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was then washed twice with 1 M sodium hydroxide solution and dried with sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator and the crude product obtained was purified by flash chromatography. This gave 2.34 g (44% of theory) of the desired product as a solid.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.24 min; m/z = 406 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.24 min; m / z = 406 (M + H) +
Ή-NMR (300MHz, CDCL): δ = 1.16 (d, 3H), 2.69 (dd, IH), 2.91 (d, 3H), 2.96 (dd, IH), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.17-5.31 (m, IH), 5.99-6.08 (m, IH), 6.64 (s, IH), 7.38 (d, 2H), 7.52 (d, 2H). Ή NMR (300MHz, CDCL): δ = 1.16 (d, 3H), 2.69 (dd, IH), 2.91 (d, 3H), 2.96 (dd, IH), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.17-5.31 (m, IH), 5.99-6.08 (m, IH), 6.64 (s, IH), 7.38 (d, 2H), 7.52 (d, 2H).
Enantiomerentrennung von Beispiel 1 Enantiomer separation of Example 1
100 mg der nach der Vorschrift in Beispiel 1 hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer HPLC (Methode I) in die jeweiligen Enantiomere getrennt: 100 mg of the compound prepared according to the instructions in Example 1 were separated into the respective enantiomers by means of chiral preparative HPLC (Method I):
Beispiel 1.1: (4R)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid Example 1.1: (4R) -1- (4-Chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
41 mg, HPLC (Methode A): Rt = 2.73 min, Reinheit 99% 41 mg, HPLC (method A): R t = 2.73 min, purity 99%
Drehwert: [a]D 20 = -181.3° +/- 0.56° (c = 1,00; Chloroform) Beispiel 1.2: (4^ -(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl ,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid Rotation: [a] D 20 = -181.3 ° +/- 0.56 ° (c = 1.00, chloroform) Example 1.2: (4 ^ - (4-Chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
41 mg, HPLC (Methode A): Rt = 5.92 min, Reinheit 99% 41 mg, HPLC (method A): R t = 5.92 min, purity 99%
LCMS (Methode 2): Rt = 1.25 min; m/z = 406 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.25 min; m / z = 406 (M + H) +
Beispiel 2 Example 2
(+)-l-(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid  (+) - 1- (4-Bromophenyl) -9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
700 mg (1.62 mmol) (+)l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 13A) wurden unter Argon bei RT in 7 ml DMF gelöst und dann 259 mg (1.943 mmol) N-Chlorsuccinimid zugegeben. Es wurde für 6 h auf 80°C erhitzt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 232 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. Als weiteres Reaktionsprodukt entstand auch das isomere l-(4-700 mg (1.62 mmol) of (+) 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 13A) were dissolved under argon at RT in 7 ml of DMF and then added 259 mg (1943 mmol) of N-chlorosuccinimide. It was heated to 80 ° C for 6 h. The reaction was poured onto ice-water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried, the solvent was removed on a rotary evaporator and the crude product obtained was purified by flash chromatography. 232 mg (30% of theory) of the desired product were obtained as a solid. As a further reaction product was also the isomeric L- (4-
Bromphenyl)-6-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid. Bromophenyl) -6-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.32 min; m/z = 468 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6, 80°C): δ = 1.09 (d, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.79 (dquin, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 7.12 (s, 1H), 7.51-7.64 (m, 4H). Beispiel 2.1 LCMS (Method 2): R t = 1.32 min; m / z = 468 (M + H) + Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6, 80 ° C): δ = 1.09 (d, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.68 (d, 3H) , 2.91 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.79 (dquin, 1H), 6.33 (br, s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.51-7.64 ( m, 4H). Example 2.1
(+)-(4R) -(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8- m  (+) - (4R) - (4-bromophenyl) -9-chloro-7,8-m
benzodiazepin-3-carboxamid benzodiazepine-3-carboxamide
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
Analog der für die Herstellung von Beispiel 2 angegebenen Vorschrift konnten aus 200 mg (0.463 mmol) (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 13.1A) durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid 73 mg (33% d. Th.) des gewünschten Produktes (Beispiel 2.1) als Feststoff erhalten werden. 200 mg (0.463 mmol) of (4R) -1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- could be prepared analogously to the procedure specified for the preparation of Example 2. 2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 13.1A) can be obtained as a solid by reaction with N-chlorosuccinimide 73 mg (33% of theory) of the desired product (Example 2.1).
LCMS (Methode 2): Rt = 1.32 min; m/z = 468 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.32 min; m / z = 468 (M + H) +
Beispiel 3 Example 3
(+)-9-Fluor -[4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid (+) - 9-Fluoro - [4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide
Figure imgf000101_0002
100 mg (0.234 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 6 mg (7 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]) und 9 mg (23 μιηοΐ) 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2- amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]) wurden unter Argon in 3 ml entgastem THF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon sorgfältig entgast. Dann wurden unter einem Argongegenstrom 31 mg (0.328 mmol) Natrium-ieri.-butanolat und danach 95 mg (0.936 mmol) Piperidin-4-ol zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser, dem etwas gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt wurde, und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 60 mg (54% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
Figure imgf000101_0002
100 mg (0.234 mmol) of (+) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide (Example 1), 6 mg (7 μιηοΐ) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (CAS [51364-51-3]) and 9 mg (23 μιηοΐ) of 2 '- (dicyclohexylphosphino) -N, N-dimethylbiphenyl-2- amine (DavePhos, CAS [213697-53-1]) were placed under argon in 3 ml of degassed THF in a microwave glass and the mixture carefully degassed by bubbling argon through. Then, under an argon countercurrent, 31 mg (0.328 mmol) of sodium ieri-butanolate and then 95 mg (0.936 mmol) of piperidin-4-ol were added. The mixture was degassed again, saturated with argon, the vessel was sealed and then stirred at 80 ° C for 16 hours. After cooling, the mixture was partitioned between water to which a little saturated ammonium chloride solution was added and ethyl acetate and the phases were separated. The aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative RP-HPLC. 60 mg (54% of theory) of the desired product were obtained as a solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.98 min; m/z = 471 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 0.98 min; m / z = 471 (M + H) +
Ή-NMR (500MHz, CDC13): δ = 1.24 (d, 3H), 1.62 - 1.72 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.85 (d, 3H), 3.06 (ddd, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88 - 3.95 (m, 4H), 5.04 (dquin, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). Ή NMR (500MHz, CDC1 3 ): δ = 1.24 (d, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H) , 2.85 (d, 3H), 3.06 (ddd, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 4H), 5.04 (dquin, 1H), 5.57 (i.e. , 1H), 6.64 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
Analog Beispiel 3 wurden aus dem racemischen Beispiel 1 und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen, Analogously to Example 3, racemic example 1 and the corresponding commercially available amines were used,
Figure imgf000102_0001
gegebenfalls auch deren Salzen, folgende Beispielverbindungen hergestellt. Gegebenenfalls wurden die erhaltenen Isomerengemische mit präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase getrennt.
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000102_0001
optionally also their salts, the following example compounds prepared. Optionally, the isomer mixtures obtained were separated by preparative HPLC on a chiral stationary phase.
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
min; m/z = 470 (M+H)+
Figure imgf000105_0001
min; m / z = 470 (M + H) +
Figure imgf000105_0001
Beispiel 10 Example 10
(+)-9-Chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxami  (+) - 9-Chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxami
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0002
50 mg (0.107 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 2) wurden in 2 ml Toluol gelöst und 21 mg (0.214 mmol) 1-Methylpiperazin, 15 mg (0.161 mmol) Natrium-ieri-butanolat, 2 mg (2 μιηοΐ)  50 mg (0.107 mmol) of (+) - 1- (4-bromophenyl) -9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide (Example 2) were dissolved in 2 ml of toluene and 21 mg (0.214 mmol) of 1-methylpiperazine, 15 mg (0.161 mmol) of sodium ieri-butoxide, 2 mg (2 μιηοΐ)
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS [51364-51-3]) und 4 mg (6 μιηοΐ) (9,9-Dimethyl-9H- xanthen-4,5-diyl)bis(diphenylphosphan) (CAS [161265-03-8]) zugegeben. Die Mischung wurde 90 min bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über einen wasserabscheidenden Filter filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 20 mg (38% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 0.61 min; m/z = 486 (M+H)+ Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS [51364-51-3]) and 4 mg (6 μιηοΐ) of (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (CAS [161265 -03-8]). The mixture was heated at 100 ° C for 90 minutes. The reaction mixture was mixed with a little water, extracted with ethyl acetate and the organic phase filtered through a water-separating filter. The filtrate was concentrated to dryness on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative RP-HPLC. 20 mg (38% of theory) of the desired product were obtained as a solid. LCMS (Method 2): R t = 0.61 min; m / z = 486 (M + H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.29 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.56-2.64 (m, 4H), 2.71 (dd, 1H), 2.86 (d, 3H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.85-5.02 (m, 1H), 5.32-5.44 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.59 (d, 2H). Ή NMR (300MHz, CDC1 3 ): δ = 1.29 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.56-2.64 (m, 4H), 2.71 (dd, 1H), 2.86 (d, 3H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.85-5.02 (m, 1H), 5.32-5.44 (m, 1H), 6.79 (s , 1H), 6.89 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
Beispiel 11 Example 11
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(l,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)ph(  (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l- [4- (l, 3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl) ph (
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
Figure imgf000106_0001
100 mg (0.234 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) wurden in 4 ml einen 1: 1 Gemisches aus 1,4-Dioxan und Wasser vorgelegt und das Gemisch mit Argon entgast. Dann wurden 54 mg (0.351 mmol) (l,3,5-Trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)boronsäure (CAS [847818-62-6]), 97 mg (0.702 mmol) Kaliumcarbonat und 24 mg (0.047 mmol) Natrium-2'-(dicyclohexylphosphino)-2,6- dimethoxybiphenyl-3-sulfonat (CAS [870245-75-3]) zugegeben und die Mischung 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 5.4 mg (0.023 mmol) Palladium(II)-acetat (CAS [3375-31-3]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mit Wasser und etwas gesättigter wässriger
Figure imgf000106_0001
100 mg (0.234 mmol) of (+) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide (Example 1) were initially charged in 4 ml of a 1: 1 mixture of 1,4-dioxane and water and the mixture was degassed with argon. Then, 54 mg (0.351 mmol) of (l, 3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid (CAS [847818-62-6]), 97 mg (0.702 mmol) of potassium carbonate and 24 mg (0.047 mmol ) Sodium 2 '- (dicyclohexylphosphino) -2,6-dimethoxybiphenyl-3-sulfonate (CAS [870245-75-3]) was added and the mixture was degassed with argon for 10 minutes. Then 5.4 mg (0.023 mmol) of palladium (II) acetate (CAS [3375-31-3]) were added under countercurrent to argon, the mixture was degassed again with argon and the mixture was heated at 80 ° C. for 16 h. The crude mixture was washed with water and a little saturated aqueous
Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Essigester zweimal extrahiert und die organische Phase am Rotations verdampf er zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 45 mg (40% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. Ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate twice and the organic phase on a rotary evaporator he evaporated to dryness. The residue obtained was prep. Purified RP-HPLC. 45 mg (40% of theory) of the desired product were obtained as a solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.18 min; m/z = 480 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 1.18 min; m / z = 480 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 1.23 (d, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.68 (dd, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.14-5.25 (m, 1Η),5.88-5.96 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.67 (d, 2H). Analog Beispiel 11 wurden aus Beispiel 1 und dem entsprechenden kommerziell erhältlichen Boronsäurederivat, (3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)boronsäure, folgendes Kupplungsprodukt hergestellt: Ή NMR (400MHz, CDCL): δ = 1.23 (d, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.68 (dd, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.14-5.25 (m, 1Η), 5.88-5.96 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.67 (d, 2H). The following coupling product was prepared analogously to Example 11 from Example 1 and the corresponding commercially available boronic acid derivative (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl) boronic acid:
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0002
Beispiel 13 Example 13
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (methylsulfonyl) -amino] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide
Figure imgf000107_0001
In einem Mikrowellenglas wurden 100 mg (0.234 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 31 mg (0.28 mmol) N-Methylmethansulfonamid, 65 mg (0.468 mmol) Kaliumcarbonat und 40 mg (0.094 mmol) Di-teri-butyl(2',4',6,-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (CAS [564483-19-8]) in 3 ml 2- Methyltetrahydrofuran vorgelegt und die Suspension 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 14 mg (0.024 mmol) Allylchloropalladium Dimer (CAS [12012-95-2]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mit Wasser und etwas gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Essigester zweimal extrahiert und die organische Phase am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 57 mg (50% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LCMS (Methode 1): Rt = 1.08 min; m/z = 479 (M+H)+
Figure imgf000107_0001
In a microwave glass, 100 mg (0.234 mmol) of (+) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide (Example 1), 31 mg (0.28 mmol) N-methylmethanesulfonamide, 65 mg (0.468 mmol) potassium carbonate and 40 mg (0.094 mmol) di-terti-butyl (2 ', 4', 6 , -triisopropylbiphenyl 2-yl) phosphine (CAS [564483-19-8]) in 3 ml of 2-methyltetrahydrofuran and degassed the suspension for 10 min with argon. Then 14 mg (0.024 mmol) of allylchloropalladium dimer (CAS [12012-95-2]) were added under argon countercurrent, again degassed with argon and the mixture was heated to 80 ° C. for 16 h. The The crude mixture was mixed with water and a little saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted twice with ethyl acetate and the organic phase was concentrated on a rotary evaporator to dryness. The residue obtained was prep. Purified RP-HPLC. 57 mg (50% of theory) of the desired product were obtained as a solid. LCMS (Method 1): R t = 1.08 min; m / z = 479 (M + H) +
Ή-NMR (400MHz, CDCb): δ = 1.16 (d, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.91 (d, 3H), 2.96 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.20-5.30 (m, 1H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H). Ή NMR (400MHz, CDCb): δ = 1.16 (d, 3H), 2.69 (dd, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.91 (d, 3H), 2.96 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.20-5.30 (m, 1H), 6.02-6.10 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
37 mg der nach der Vorschrift in Beispiel 13 hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer RP-HPLC (Methode III) in die jeweiligen Enantiomere getrennt: 37 mg of the compound prepared according to the instructions in Example 13 were separated into the respective enantiomers by means of chiral preparative RP-HPLC (Method III):
Beispiel 13.1: Example 13.1:
(4S)- 9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  (4S) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide
41 mg, HPLC (Methode C): Rt = 6.43 min 41 mg, HPLC (Method C): R t = 6.43 min
Drehwert: [a]D 20 = 245.4° +/- 2.54° (c = 1.00; Methanol) Rotation: [a] D 20 = 245.4 ° +/- 2.54 ° (c = 1.00, methanol)
LCMS (Methode 2): Rt = 0.97 min; m/z = 479 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.97 min; m / z = 479 (M + H) +
Beispiel 13.2: Example 13.2:
(4R)- 9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  (4R) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (methylsulfonyl) -amino] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide
41 mg, HPLC (Methode C): Rt = 3.51 min 41 mg, HPLC (method C): R t = 3.51 min
Drehwert: [a]D 20 = -292.8° +/- 2.48° (c = 1.00; Methanol) Rotation: [a] D 20 = -292.8 ° +/- 2.48 ° (c = 1.00, methanol)
LCMS (Methode 2): Rt = 0.97 min; m/z = 479 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.97 min; m / z = 479 (M + H) +
Analog Beispiel 13 wurden aus Beispiel 1 und den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Sulfonamiden folgende Sulfonamide hergestellt:Analogously to Example 13, the following sulfonamides were prepared from Example 1 and the corresponding, commercially available sulfonamides:
Figure imgf000109_0001
Beispiel 17
Figure imgf000109_0001
Example 17
(+)-9-Fluor-7,8-dimemoxy-N,4-dimem^  (+) - 9-fluoro-7,8-dimemoxy-N, 4-dimem ^
benzodiazepin-3-carboxami benzodiazepine-3-carboxami
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
49 mg (0.236 mmol) Kaliumtrifluor(morpholin-4-ylmethyl)borate(l-) (CAS [936329-94-1]) wurden in einem Gemisch aus 4 ml Tetrahydrofuran und 0.4 ml Wasser vorgelegt. Dann wurden 229 mg (0.702 mmol) Caesiumcarbonat, 1.6 mg (0.007 mmol) Palladium(II)acetat und 7 mg (0.014 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (XPhos) (CAS [564483-18-7]) zugegeben und die Mischung 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 100 mg (0.023 mmol) (+)-l-(4- Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (0.246 mmol) (Beispiel 1) unter Argongegenstrom zugegeben und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mit Wasser und etwas gesättigter wässriger 49 mg (0.236 mmol) of potassium trifluoro (morpholin-4-ylmethyl) borate (I-) (CAS [936329-94-1]) were initially charged in a mixture of 4 ml of tetrahydrofuran and 0.4 ml of water. Then, 229 mg (0.702 mmol) cesium carbonate, 1.6 mg (0.007 mmol) palladium (II) acetate and 7 mg (0.014 mmol) 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (XPhos) (CAS [564483- 18-7]) was added and the mixture was degassed with argon for 10 min. Then, 100 mg (0.023 mmol) of (+) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine was added. 3-carboxamide (0.246 mmol) (Example 1) under argon countercurrent and the mixture heated at 80 ° C for 16 h. The crude mixture was washed with water and a little saturated aqueous
Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Essigester zweimal extrahiert und die organische Phase am Rotations verdampf er zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 59 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. Ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate twice and the organic phase on a rotary evaporator he evaporated to dryness. The residue obtained was prep. Purified RP-HPLC. 59 mg (56% of theory) of the desired product were obtained as a solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.74 min; m/z = 471 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 0.74 min; m / z = 471 (M + H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.19 (d, 3H), 2.46-2.57 (m, 4H), 2.66 (dd, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.93 (dd, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.72-3.80 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.13-5.27 (m, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). Beispiel 18 Ή NMR (300MHz, CDC1 3 ): δ = 1.19 (d, 3H), 2.46-2.57 (m, 4H), 2.66 (dd, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.93 (dd, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.72-3.80 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.13-5.27 (m, 1H), 5.90-6.01 (m, 1H), 6.66 (s , 1H), 7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). Example 18
(+) - 8 - Amino -7 ,9 -dibrom- 1 - (4 -chlorph  (+) - 8 - amino-7, 9-dibromo-1 - (4-chlorph
carboxamid carboxamide
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
400 mg (1.17 mmol) 8-Amino-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid (Beispiel 22A) wurden in 75 ml Dichlormethan gelöst, 450 mg (1.40 mmol) Pyridiniumbromid-Hydrobromid (CAS [39416-48-3]) zugegeben und 1 h bei 40°C gerührt. Der Ansatz wurde in Natriumthiosulfatlösung gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 34 mg (8.5% d. Th.) der gewünschten 7,9-Dibromverbindung neben 120 mg (36%) der mono-Bromverbindung (±)-8- Amino-7-brom-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid. LCMS (Methode 2): Rt = 1.38 min; m/z = 498 (M+H+, Br2Cl Isotopenmuster) 400 mg (1.17 mmol) of 8-amino-1- (4-chlorophenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 22A) were dissolved in 75 ml of dichloromethane dissolved, 450 mg (1.40 mmol) pyridinium bromide hydrobromide (CAS [39416-48-3]) was added and stirred at 40 ° C for 1 h. The reaction was poured into sodium thiosulfate solution and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with sat. Washed with sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvent was removed on a rotary evaporator and the crude product obtained was purified by flash chromatography. There were obtained 34 mg (8.5% of theory) of the desired 7,9-dibromo compound in addition to 120 mg (36%) of the mono-bromo compound (±) -8-amino-7-bromo-1- (4-chlorophenyl) - N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide. LCMS (Method 2): R t = 1.38 min; m / z = 498 (M + H + , Br 2 Cl isotopic pattern)
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.03 (d, 3H), 2.60 (d, 3H), 2.60- 2.64 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.45 (q, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (d, 2H). Ή NMR (300MHz, CDC1 3 ): δ = 1.03 (d, 3H), 2.60 (d, 3H), 2.60- 2.64 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H) , 5.33 (s, 2H), 6.45 (q, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (d, 2H).
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Biological activity of the compounds according to the invention
1. Assavs 1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassay 1.1 protein-protein interaction assay
Bindungsassav BRD4 (BDI) / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")  Binding Assav BRD4 (BDI) / acetylated peptide H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4 (BDl)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. To assess the BRD4 (BDI) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (BDI) and acetylated histone H4 was quantified.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI) For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (BDI).
(Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz (Amino acids 67-152, although longer constructs are possible, preferably amino acids 44-168) and a synthetic acetylated histone H4 (Ac-H4) peptide with sequence
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 produzierte - rekombinante BRD4 (BDI) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.  GRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHGSGSK-biotin. The recombinant BRD4 (BDI) protein produced in the house according to Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 and Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and purified by means of (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3.4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4 (BDl)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem  The assay typically used 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) as duplicates on the same microtiter plate. Plate measured. For this, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The test was started by the addition of 2 μΐ of a 2.5-fold concentrated BRD4 (BDl) solution (usually 10 nM final concentration in the 5 μΐ of the reaction volume) in aqueous
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0.25 mM CHAPS und 0.05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütigerAssay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the assay plate. This was followed by a 10-minute
Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 (BDI) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16.7 nM Anti-6His-XL665 und 3.34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (BDI) and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [16.7 nM anti-6His XL665 and 3.34 nM streptavidin cryptate (both from Cisbio Bioassays, Codolet , France), such as 668 mM potassium fluoride (KF)].
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BDI) / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (BDI) / Ac-H4 Complexes were determined by measuring the resonance energy transfer from the
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD1)/Ac- H4 Komplexe genommen. Streptavidin-Eu-cryptate to the anti-6His-XL665 antibody in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (BD1) / Ac-H4 complexes formed.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 (BDI) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 + (X/ICso)™)). The data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (BDI). The IC50 value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC50, Hill, Y = Max + (Min-Max) 1 (1 + (X / ICso) ™)).
Bindungsassay BRD4 (BD2) / acetyliertes Peptid H4 ("QNS") Binding assay BRD4 (BD2) / acetylated peptide H4 ("QNS")
Zur Beurteilung der BRD4 (BD2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BD2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.  To assess the BRD4 (BD2) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (BD2) and acetylated histone H4 was quantified.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BD2) For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (BD2).
(Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit(Amino acids 357-445) and a synthetic acetylated histone H4 (Ac-H4) peptide
Sequenz SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et a., Nature, 2010, 468, 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4 (BD2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Sequence SGRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHRKVLRDNGSGSK-biotin. The recombinant BRD4 (BD2) protein produced in house according to Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468, 1119-1123 and Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and expressed by means of (Ni -NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3.4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4 (BD2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem The assay typically used 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) as duplicates on the same microtiter plate. Plate measured. For this, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The test was started by adding 2 μΐ of a 2.5-fold concentrated BRD4 (BD2) solution (usually 100 nM final concentration in the 5 μΐ of the reaction volume) in aqueous
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0.25 mM CHAPS und 0.05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 (BD2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83.5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12.52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin- Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg,Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl); 50 mM potassium fluoride (KF); 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (BD2) and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [83.5 nM anti-6His XL665 (Cisbio bioassays, Codolet, France) and 12.52 nM streptavidin Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] in the assay buffer. The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (BD2) / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu chelate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg,
Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 (BD2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 + (X/IC50)Hill)). Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (BD2) / Ac-H4 complexes formed. The data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (BD2). The IC50 value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC50, Hill, Y = Max + (Min-Max) 1 (1 + (X / IC50) Hill)).
1.2 Zell-Assavs 1.2 Cell Assavs
Zellproliferationsassavs Zellproliferationsassavs
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM. In accordance with the invention, the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined. Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in The MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were added to a concentration of 4000 cells / well in
ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) seeded on 96 well microtiter plates.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. The B16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were at a concentration of 300-500 cells / well seeded in ΙΟΟμΙ growth medium (DMEM with phenol red, 10% FCS) on 96well microtiter plates.
Die CHL-l-Zellen (ATCC, CRL 9446)) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The CHL-1 cells (ATCC, CRL 9446)) were seeded to a concentration of 1000 cells of AVELL in ΙΟΟμΙ growth medium (DMEM, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. The MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were seeded to a concentration of 4000 cells of AVELL in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die A2780-Zellen (ECACC No. 93112519) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die ES-2-Zellen (ATCC, CRL 1978) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. The A2780 cells (ECACC No. 93112519) were seeded to a concentration of 1000 cells of AVELL in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 96 well microtiter plates. The ES-2 cells (ATCC, CRL 1978) were seeded to a concentration of 1000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (F12 medium, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die OVCAR-5-Zellen (NCI 60) wurden zu einer Konzentration von 2000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The OVCAR-5 cells (NCI 60) were seeded to a concentration of 2000 cells of AVELL in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, CHL-1-, A2780-, ES-2-, O VC AR-5 -Zellen) oder 120 (MOLP-8-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. After an overnight incubation at 37 ° C., the fluorescence values were determined (CI values). The plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and 96 (MOLM-13 , B16F10, CHL-1, A2780, ES-2, O VC AR-5 cells) or 120 (MOLP-8 cells) for hours at 37 ° C.
Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Subsequently, the fluorescence values were determined (CO values). For data analysis, the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells treated with different dilutions of the substance or with buffer solution only. The IC 50 values (substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) were calculated therefrom.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten: The substances were investigated in the cell lines of Table 1, which exemplify the indicated indications:
Tabelle 1 Table 1
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
Ergebnisse: Results:
2.1 Bindungsassav 2.1 Binding Assav
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus den BRD4 (BDI) und BRD4 (BD2) Bindungsassays.  Table 2 shows the results from the BRD4 (BDI) and BRD4 (BD2) binding assays.
Tabelle 2 Table 2
Beispiel ICso (BRD4) ICso (BRD4) Beispiel ICso (BRD4) Example ICso (BRD4) ICso (BRD4) Example ICso (BRD4)
ICso (BRD4)  ICso (BRD4)
(BD2) (μηιοΐ/ΐ) (BDI) (BD2) (μηιοΐ/ΐ) (BDI) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)  (BD2) (μηιοΐ / ΐ) (BDI) (BD2) (μηιοΐ / ΐ) (BDI) (μηιοΐ / ΐ) (μηιοΐ / ΐ)
1 0.24 1.05 10 0.26 1.1 1 0.24 1.05 10 0.26 1.1
1.1 >20 >20 11 0.1 0.281.1> 20> 20 11 0.1 0.28
1.2 0.12 0.56 12 0.07 0.211.2 0.12 0.56 12 0.07 0.21
2 0.25 0.56 13 0.11 0.722 0.25 0.56 13 0.11 0.72
2.1 9.02 3.1 13.1 0.01 0.042.1 9.02 3.1 13.1 0.01 0.04
3 0.11 0.74 13.2 10.26 >203 0.11 0.74 13.2 10.26> 20
4 0.1 0.42 14 0.09 0.84 0.1 0.42 14 0.09 0.8
5 0.09 0.37 15 0.08 0.815 0.09 0.37 15 0.08 0.81
5.1 0.03 0.21 16 0.12 0.045.1 0.03 0.21 16 0.12 0.04
5.2 0.1 0.57 17 0.16 0.995.2 0.1 0.57 17 0.16 0.99
6 0.05 0.79 18 0.13 0.846 0.05 0.79 18 0.13 0.84
7 0.05 0.61 7 0.05 0.61
8 0.15 1.22  8 0.15 1.22
9 0.24 1.82 2.2 Zell-Assavs 9 0.24 1.82 2.2 Cell Assavs
5  5
Die Tabellen 3A und 3B zeigen die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays. Tables 3A and 3B show the results from various cell proliferation assays.
Tabelle 3A Table 3A
Figure imgf000117_0001
0.37 0.46 0.57 0.26 0.21
Figure imgf000117_0001
0.37 0.46 0.57 0.26 0.21
0.44 0.54 0.48 0.27 0.240.44 0.54 0.48 0.27 0.24
0.43 0.59 0.54 0.24 0.260.43 0.59 0.54 0.24 0.26
0.65 0.75 0.66 0.44 0.65 0.75 0.66 0.44
Tabelle 3B Table 3B
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Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1. Compounds of the general formula (I)
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
für Wasserstoff, Halogen, Cyan, -SF5, Hydroxy, -NR7R8, Ci-C6- Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, oder for hydrogen, halogen, cyano, -SF 5 , hydroxy, -NR 7 R 8 , C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 or carboxy, or
für Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylthio-, Ci-Ce-Alkylsulfinyl- oder Ci-C6- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, for C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, G-C 1 -alkylcarbonyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, ci Ce-alkylsulfinyl- or Ci-C 6 - alkylsulfonyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-,
Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, - NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C3-C10 - cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-Cö-alkyl, pyridinyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , - NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- , Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, represents phenoxy-, phenylthio-, phenylsulfinyl- or phenylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, Ci-Cö-alkyl -, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce- alkyl, hydroxy-Ci-C6-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce Alkylamino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ce-Ce-alkoxy, C 3 -Cio-cycloalkyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- 5 Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- for C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 4 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted -C 1 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-ci-
Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das 10 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- 15 Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö-is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, Ci-C 6 - Alkyl, G-Ce-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-G-C0 -
Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, Alkyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u ,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl with 4 to 8 ring atoms,
oder  or
20 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G- Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-Cö-Alkyl-, G-C6-Alkylamino-G-20 represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, G-Ce-alkyl-, GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-G-C 6 -alkyl, G-C 6 -alkylamino-G
25 Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-G0-25 Ce-alkyl, halogen-GC 6 -alkyl, halogen-GC 6 -alkoxy, C 3 -G 0 -
Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, Cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die 30 ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u , or monocyclic Heterocyclyl- with 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, same or different with halogen, GC 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, 35 gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino,  is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, amino,
Cyan, Nitro, Carboxy, G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, Cyan, nitro, carboxy, G-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy-Ci- Cö-alkyl, hydroxy-G-Cö-alkyl, G-Cö-alkylamino, amino -C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-G-C 1 -C 4 -alkyl, halogen-GC 6 -alkyl-, Halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u , or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents Halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-C12- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12-for C6-Ci 2 -Spirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-C 12 - bicycloalkyl, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C6-C 12 -
Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-,Cycloalkyl, bridged C6-Ci 2 is heterocycloalkyl, naphthyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or bicyclic partially saturated heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted by halogen , Cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G- Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G- C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö- Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-G-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl Alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl G-C6-alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u , or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, R lb and R lc independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,
Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl- , Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, R2 für Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht,Nitro or for Ci-Ce-alkyl, G-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-G-Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, halogen-G-Ce-alkoxy, C 3 -Cio-cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, R 2 is C 1 -C 8 -alkyl, trifluoromethyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl-,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, R 3 represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder  Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy- , Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach 5 substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl, -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl with 5 or 6 Ring atoms, which in turn are unsubstituted or are simply substituted by C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G- for C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-GG -
10 Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-10 alkyl, G-G-alkylamino, amino-G-G-alkyl, G-G-alkylamino-G
G-Alkyl, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-G-G-alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, - NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= 0 ) 2 -R u , - NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
15 oder  15 or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G- G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, G-G-alkyl-, GG- Alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-GG
20 Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-20 alkyl, G-G-alkylamino, amino-G-G-alkyl, G-G-alkylamino-G
G-Alkyl, Halogen-G-Ce- Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH- S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, G-alkyl, halo-G-Ce-alkyl, halo-G-Ce-alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , C 3 -Cio -cycloalkyl- or monocyclic Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
25 oder  25 or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, G- Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G- for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, G-Ce-alkyl-, G- Ce alkoxy, GG alkoxy GG alkyl, GG
30 Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, Ci-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, 30 alkylamino, amino-G-G-alkyl, Ci-G-alkylamino-G-G-alkyl-,
Hydroxy-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, - NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Hydroxy-GG-alkyl, halo-GG-alkyl, halo-GG-alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , - NH-S (= O) 2 -R u , C 3 -Cio -cycloalkyl- or monocyclic heterocyclyl - with 4 to 8 ring atoms,
35 oder  35 or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, GG-alkyl, G-Ce-alkoxy, GG-alkoxy -GG- Alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, aminoC 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxyl- C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , C 3 -Cio Cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl- Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl- Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy- oder Cs-Cs-Cycloalkyl steht, for halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 2 -alkoxy-C 1 -C 2 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 2 -alkylamino-C 1 -C 2 -alkyl, -halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, -halo-C 1 -C 3 -alkoxy- or Cs-Cs-cycloalkyl,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder represents C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, -C (= O) -NR 9 R 10 or -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , or
für Ci-Ce-Alkyl-, Cs-Ce-Alkenyl-, Cs-Ce-Alkinyl-, Ci-Ce-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2- NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru , -NH-S(=0)2-Ru oder is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, which are unsubstituted or in one -, two- or three-fold, same or different, are substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy-C C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , -S (= 0) 2 - NR 9 R 10 , -S (= 0) -R u , -S (= 0) 2 -R u , -NH-S (= 0) 2 -R u or
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-C I-CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alky lamino-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder is phenylsulfonyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 8 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkynamino-C 1 - CÖ-alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- G-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G-Aikoxy- oder for C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 4 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents -Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino-Ci- G-alkyl, halo-Ci-Cö-alkyl, halogen-GG-Aikoxy- or
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,  monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das 5 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-G- Aikylamino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G- 10 Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, the 5 is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl -, G-Ce-alkoxy, G-Ce-alkoxy-G-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, GG-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, GG-Aikylamino-GG -Aikyl-, halogen-GG-Aikyl-, halogen-GG-10 alkoxy, C 3 -Cio-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-GG-
Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, - S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Alkyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) -R u , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,  Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
15 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-15 represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, Ce-Ce-alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylamino-G
20 Ce-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-20 Ce-alkyl, halogen-G-G-alkyl, halogen-G-G-alkoxy, G-Go
Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, Cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die 25 ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkyl oder G-G- Alkoxy-, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u , or monocyclic Heterocyclyl- with 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, same or different with halogen, G-C3-alkyl or GG-alkoxy,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, 30 gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino,  is phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, amino,
Cyan, Nitro, Carboxy, G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, Cyan, nitro, carboxy, G-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkoxy-Ci- Cö-alkyl, hydroxy-G-Cö-alkyl, G-Cö-alkylamino, amino -Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-G-Ce-alkyl, halogen-G-Ce-alkyl, halogen-G-Ce-alkoxy, G-Go-cycloalkyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 ,
35 -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3-35 -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S ( = 0) 2 -R u , or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, which in turn are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, the same or different, are substituted by halogen, Ci-C3-alkyl or C1-C3-
Alkoxy-, alkoxy,
oder  or
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-C12- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G- Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G- C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö- Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, for C6-C12 spirocycloalkyl, C6-C12 heterospirocycloalkyl, C6-C12 bicycloalkyl, C6-C12 heterobicycloalkyl, C6-C12 bridged cycloalkyl, C6-C22 bridged heterocycloalkyl, naphthyl, bicyclic heteroaryl -, partially saturated bicyclic aryl- or partially saturated bicyclic heteroaryl-, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, G-C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino -C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy-, C 3 -C 10 -cycloalkyl-, phenyl-, halophenyl , Phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -C (= 0) -R u, -S (= 0) 2 -NR 9 R 10, -S (= 0) -R u, -S (= 0) -R 2 u, -NH-S (= 0) 2 -R u , or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
R8 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, Phenyl-R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl, phenyl
Ci-Cö-Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl- or C 3 -C 10 -cycloalkyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 3 -alkoxy or ci C3-alkyl,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, R 11 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 -Cio-cycloalkyl-,
oder  or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder C1-C3- Alkyl-, represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, GC 3 alkoxy or C1-C3 - alkyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, in which
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, G-C6- Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, oder R la for hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, -NR 7 R 8 , GC 6 - Alkoxycarbonyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 or carboxy, or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6- Alkylthio- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder 5 ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit for Ci-Ce-alkyl, Ci-C6 alkylcarbonyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 - alkylthio or Ci-COE-alkylsulfonyl group which are unsubstituted or 5 mono-, di- or triply, the same or different, are substituted with
Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, 10 -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder Halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 4 -alkyl- , halo-Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 alkoxy, C 3 -C 7 - cycloalkyl, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 , 10 -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,  monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert is phenoxy-, phenylthio- or phenylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents
15 sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, 15 are halogen, cyano, hydroxy, amino, carboxy, Ci-Cö-alkyl,
Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy -, C 3 -C 7 - cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8
20 Ringatomen, 20 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, ci
25 Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, 25 Ce-alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino,
Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, - NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8Amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, Cs-Cv-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-Ce-alkyl, pyridinyl -, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , - NH -S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8
30 Ringatomen, 30 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, CI-CÖ- 35 Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-,  is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, Ce-alkoxy, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino,
Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, Amino-Ci-Cö-alkyl, halo-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, Cs-Cv-cycloalkyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , monocyclic heterocyclyl- with 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)- R11, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, hydroxyl- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) - R 11 , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= 0) 2 -R u , monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl,
oder or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000127_0001
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C 6 -C 12 heterospirocycloalkyl, C 6 -C 12 heterobicycloalkyl, bridged C 6 -C 12 heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or partially saturated bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, Ci -Cö-alkylcarbonylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkoxy, C3-C7-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C C 6 alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u ,
Figure imgf000127_0001
or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci- Ce-Alkoxy- stehen, independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy,
für Methyl- steht, stands for methyl,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, for cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, Cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy- , Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy , C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, for C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, amino, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 4 -cycloalkyl-, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents -Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkyl, Alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, aminoC 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl or halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, for phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö -Alkylamino, amino-Ci- Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö - alkoxy,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C2-Alkyl-, for halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 2 -alkyl-,
Ci-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Cyclopropyl- steht, C 1 -C 2 -alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyclopropyl stands,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder represents C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, -C (= O) -NR 9 R 10 or -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, represents Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- or Ci-Cö-alkylsulfonyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen , Cyan, Hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy,
Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Aikoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, 5 -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru , Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 4 -cycloalkyl, phenyl , Halophenyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , 5 -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci- 10 Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- is phenylsulfonyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, hydroxyl- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl,
Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das 15 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, 20 Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, Ce-Ce-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, -20-pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= 0) 2 -R u , -
NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, NH-S (= O) 2 -R u or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das 25 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted 25 or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxyl, C I -C Ö - alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkoxy, Cs-Cv-cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u ,
30 -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, 30 -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder  or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, 35 gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino,  is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, amino,
Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, Cyano, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl -, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u ,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder  or with monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms or phenyl, or
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-C12- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, for C6-Ci 2 -Spirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-C 12 - bicycloalkyl, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, bridged C6-C12 cycloalkyl, C6-Ci2-bridged heterocycloalkyl, naphthyl , bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or partially saturated bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-Cö alkyl, Ci-COE-alkoxy, hydroxy-Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylamino, C I -C Ö - alkylcarbonylamino, amino-Ci-COE-alkyl, halo-Ci-COE Alkyl, halo-Ci-Cö-alkoxy, Cs-CvCloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-Ce-alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 .
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , or monocyclic heterocyclyl - with 4 to 8 ring atoms,
R8 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -
Cycloalkyl- steht, Cycloalkyl- stands,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R11 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, R 11 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- steht, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
oder  or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Figure imgf000130_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Figure imgf000130_0001
Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 and 2, in which
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder R la is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, -NR 7 R 8 , -C (= O) -NR 9 R 10 or
-S(=0)2-NR9R10 steht, -S (= O) 2 -NR 9 R 10 ,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oderis Ci-Cö-alkyl or Ci-Cö-alkoxy-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 - alkylamino, Cs-CvCycloalkyl-, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or
Figure imgf000131_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
Figure imgf000131_0001
or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
5 für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G- C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, 10 -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, 5 is phenoxy-, phenylthio- or phenylsulfonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 Alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , 10 -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- 15 C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, represents monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1-15 C 3 -alkyl- , C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino,
Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder Amino-Ci-Cs-alkyl, fluoro-Ci-C 3 -alkyl, fluorine-Ci-C 3 -alkoxy, -C (= O ) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u , or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das 20 unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2- 25 R11, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoroCG 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy -, -C (= O) - NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH -S (= 0) 2 - 25 R 11 ,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, 30 Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, GC 3 -alkyl, GC 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-GC 3 -alkyl, fluoro-G
C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, C 3 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, 35 verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, 35 bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl,
teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen, partially saturated bicyclic aryl or partially saturated bicyclic heteroaryl radicals which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with halogen, cyano, hydroxyl, Amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl -, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u , independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
für Methyl- steht, stands for methyl,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder for cyclopropyl, Ci-C 3 alkyl, cyclopropylamino or
Ci-C3-Alkylamino- steht, Ci-C 3 -Alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- , Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, phenylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Ci- C 3 alkylamino, amino C 1 -C 3 alkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- , Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci- C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3- alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-C 1 -C 3 - alkoxy,
oder or
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-,phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxy, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl -C 3 alkylamino, amino-Ci- C3-alkyl, Ci-C3 alkylaminocarbonyl, Ci-C3 alkylaminosulfonyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 - Alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, for halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 2 -alkyl-, C 1 -C 2 -alkoxy-,
Hydroxymethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- steht, für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder Hydroxymethyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, is Ci-Ce-alkoxycarbonyl, -C (= 0) -NR 9 R 10 or -S (= 0) 2 -NR 9 R 10 , or
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder represents Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-Aikylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- or Ci-Cö-alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen , cyano, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkoxy, C 3 alkylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl, halophenyl, pyridinyl, -C (= 0 ) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u , or
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci- C3-Alkyl-, G-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl- , Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, is phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, hydroxy- Ci-C 3 alkyl, G-Cs-alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, fluoro-GC 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl -, -C (= O) -NR 9 R 10 ,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u , -NH-S (= O) 2 -R u , or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2- oder is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 alkoxy, -C (= O) - NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 - or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2- R11, represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, cyano, carboxy, GC 3 - alkyl-, Ci-C 3 Alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy -, -C (= O) - NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH -S (= 0) 2 - R 11 ,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G- C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, carboxy, GC 3 -alkyl, GC 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-G C 3 alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= O) -R u , -S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= 0) 2 -R u ,
oder  or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, - S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, R8 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C6-Ci 2 is heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted with Halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 3 Alkylcarbonylamino, aminoCi-C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -C (= O) -NR 9 R 10 , -C (= 0) -R u , - S (= O) 2 -NR 9 R 10 , -S (= O) 2 -R u or -NH-S (= O) 2 -R u , R 8 represents hydrogen, ci- C 3 alkyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl or C 3 -C 5 -
Cycloalkyl- steht, Cycloalkyl- stands,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
R11 für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-R 11 is hydroxyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy
Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
oder  or
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  is phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 3, in which
Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht, R 1 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy or -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, represents C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkoxy- , C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, is monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, is substituted by halogen, cyano, hydroxy, oxo, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 Alkoxy, trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u , or represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl- , -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u ,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u , or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, is C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- or bridged C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen, cyano, oxo, Ci -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, für Methyl- steht, independently of one another represent hydrogen, fluorine or chlorine, stands for methyl,
für Methylamino- steht, represents methylamino,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by fluorine,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl -
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 - Alkoxy or trifluoromethyl,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder for halogen, cyano, hydroxy, amino, methyl, methoxy or
Trifluormethyl- steht, Trifluoromethyl stands,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-, oder represents Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- or Ci-Cö-alkylsulfonyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen , Cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino, or
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,  is phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,  is monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, is substituted by halogen, hydroxy, oxo, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy- or trifluoromethyl,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,  represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl- .
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder  or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo,  is C6-C22 heterospirocycloalkyl, C6-C12 heterobicycloalkyl, bridged C6-C12 heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy , Oxo,
d-Cs-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, d-Cs-alkyl, d-Cs-alkoxy, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
R11 für G-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht, R 11 is G-Cs-alkyl, trifluoromethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
oder  or
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht,  represents phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 4, in which
Rla für -NR7R8 steht, R la is -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy- steht, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, represents C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are monosubstituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl- 4 to 8 ring atoms,
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 8 -alkyl, Alkoxy, trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u , or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, Trifluoromethyl, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
oder or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder is phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C (= 0) -R u or -S (= 0) 2 -R u , or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl- bridged or C6-Ci 2 is heterocycloalkyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano, Oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, trifluoromethyl-, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, für Methyl- steht, independently of one another represent hydrogen, fluorine or chlorine, stands for methyl,
für Methylamino- steht, represents methylamino,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by fluorine,
oder or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl -
oder or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, are substituted with halogen, hydroxyl, cyano, oxo, Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - Alkoxy or trifluoromethyl,
R6 für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder R 6 is halogen, cyano, hydroxy, amino, methyl, methoxy or
Trifluormethyl- steht,  Trifluoromethyl stands,
R7 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, R 7 is monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,  C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, is monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3-is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, Alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
oder  or
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, for C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged C6-Ci 2 is heterocycloalkyl or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different, substituted with Halogen, hydroxy, oxo,
d-Cs-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, d-Cs-alkyl, d-Cs-alkoxy, -C (= O) -R u or -S (= O) 2 -R u ,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
R11 für G-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl- steht, R 11 is G-Cs-alkyl, trifluoromethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-,
oder  or
für Phenyl- oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6  for phenyl or for monocyclic heterocyclyl with 4 to 6
Ringatomen steht,  Ring atoms stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der 6. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 4, in the
Rla für Halogen oder -NR7R8 steht, R la is halogen or -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,  is C 1 -C 3 -alkyl which is unsubstituted or monosubstituted by monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms,
oder  or
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydro xy oder Ci-C3-Alkyl-, is monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, the unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit C1-C3 Alkyl-,  is a monocyclic heteroaryl group having 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by C1-C3 alkyl,
oder  or
für verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht,  represents bridged C 0 -C 10 heterocycloalkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R lb and R lc are hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino, Fluor, Chlor oder Brom, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-C3-Alkoxy-, for C 1 -C 3 -alkoxy,
R6 für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan, steht, R 6 is fluorine, chlorine, bromine or cyano,
R7 für C3-C4-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-C3-Alkylsulfonyl- steht, R 7 is C 3 -C 4 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 3 -alkylsulfonyl-,
oder  or
für Phenylsulfonyl- steht,  represents phenylsulfonyl,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit C1-C3- Alkyl-,  represents monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with C1-C3-alkyl-,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,  is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted by halogen,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 6, in which
Rla für -NR7R8 steht, R la is -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit monocyclischemrepresents C 1 -C 3 -alkyl, which is monosubstituted with monocyclic mono-
Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, Heterocyclyl with 6 ring atoms,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydro xy oder Ci-C3-Alkyl-, or is monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, hydroxy or C 1 -C 3 -alkyl-,
oder  or
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit C1-C3 Alkyl-,  is a monocyclic heteroaryl group having 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by C1-C3 alkyl,
oder  or
für verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl- steht,  represents bridged C 0 -C 10 heterocycloalkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R lb and R lc are hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino, Fluor, Chlor oder Brom, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-C3-Alkoxy-,  for C 1 -C 3 -alkoxy,
R6 für Fluor, Chlor, Brom oder Cyan, steht, R 6 is fluorine, chlorine, bromine or cyano,
R7 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das R 7 is monocyclic heteroaryl having 5 ring atoms, the
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit C1-C3-is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with C 1 -C 3
Alkyl-, alkyl,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,  is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted by halogen,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und 6, in der Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht, 8. Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 4 and 6, in which R la is chlorine, bromine or -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Methyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit is methyl, which is unsubstituted or monosubstituted with
N-Morpholinyl-, N-morpholinyl,
oder  or
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl-,  is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluoro, hydroxy or methyl,
oder für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-, oder or is pyrazolyl or Isoxazolyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by methyl, or
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl - steht,  represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R lb and R lc are hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom, oder R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine, or
für Methoxy-,  for methoxy,
R6 für Fluor, Chlor oder Brom steht, R 6 is fluorine, chlorine or bromine,
R7 für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht, R 7 is cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl,
oder  or
für Phenylsulfonyl- steht,  represents phenylsulfonyl,
oder  or
für Imidazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,  is imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,  is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, R 8 is hydrogen or methyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in der Rla für -NR7R8 steht, Compounds of the general formula (I) according to Claims 1 to 8, in which R la is -NR 7 R 8 ,
oder  or
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl, oder  is methyl which is monosubstituted with N-morpholinyl, or
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy oder Methyl-,  is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted by fluoro, hydroxy or methyl,
oder  or
für Pyrazolyl- oder Isoxazolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Methyl-, oder  is pyrazolyl or Isoxazolyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by methyl, or
für 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl - steht, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, represents 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, R lb and R lc are hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom, oder R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine, or
für Methoxy-,  for methoxy,
R6 für Fluor, Chlor oder Brom steht, R 6 is fluorine, chlorine or bromine,
R7 für Imidazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, R 7 is imidazolyl which is unsubstituted or monosubstituted with methyl,
oder  or
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,  is phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, R 8 is hydrogen or methyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, 6 und 8, in der10. Compounds of the general formula (I) according to claims 1 to 4, 6 and 8, in which
R1' für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht, R 1 'is chlorine, bromine or -NR 7 R 8 ,
oder  or
für  For
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,  where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
Rlb und R für Wasserstoff stehen, R 1b and R stand for hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom, oder R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine, or
für Methoxy-,  for methoxy,
R6 für Fluor, Chlor oder Brom steht, R 6 is fluorine, chlorine or bromine,
R7 für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht, R 7 is cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl,
oder  or
für Phenylsulfonyl- steht,  represents phenylsulfonyl,
oder für  or for
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,  where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, R 8 is hydrogen or methyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ), gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, in der für -NR7R8 steht, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts. 1. Compounds of general formula (Γ), according to claims 1 to 10, in which -NR 7 R 8 ,
oder  or
für  For
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0002
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,  where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
Rlb und R für Wasserstoff stehen, R 1b and R stand for hydrogen,
R2 für Methyl- steht, R3 für Methylamino- steht, R 2 is methyl, R 3 is methylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Amino oder Brom, oder R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, amino or bromine, or
für Methoxy-,  for methoxy,
R6 für Fluor, Chlor oder Brom steht, R 6 is fluorine, chlorine or bromine,
R7 für R 7 for
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,  where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, R 8 is hydrogen or methyl,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4: 12. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 4:
(+)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid ; - (4R) -1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4,S,)-l-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (4, S , ) - 1- (4-chlorophenyl) -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (+)-l-(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-(4R)-l-(4-Bromphenyl)-9-chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (+) - 1- (4-bromophenyl) -9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (+) - (4R) -1- (4-bromophenyl) -9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide ;
(+)-9-Fluor- 1 - [4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl] -7 ,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-1 - [4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-l-[4-(3-fluorazetidin-l-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R5)-9-Fluor-l-{4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-1- [4- (3-fluoroazetidin-1-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide; (4R5) -9-Fluoro-1- {4 - [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(45)-9-Fluor- 1 -{ 4-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l -yl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-9-Fluor- 1 - { 4- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin- 1 -yl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-(45) -9-Fluoro-1 - {4 - [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; (4R) -9-fluoro-1 - {4- [(3R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl( 1 -methyl- 1 H-imidazol-2- yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - {4- [methyl (1-methyl-1 H -imidazol-2-yl) -amino] -phenyl} -4.5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-9-Chlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-1- {4 - [(2-fluoro-phenyl) -amino] -phenyl} -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; - (+) - 9-chloro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
- (+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl 4-(13,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl 4- (13,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (+)- 1 - [4-(3 ,5 -Dirne thyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)phenyl] -9-fluor-7 , 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+) - 1 - [4- (3,5-dimethyl-1, 2-oxazol-4-yl) phenyl] -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl -{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl- {4- [methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide ;
(45)- 9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl}- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)- 9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl}-(45) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide; - (4R) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4- [methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)- 1- { 4-[(Cyclopropylsulfonyl)amino]phenyl } -9-fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phe (+) - 1- {4 - [(Cyclopropylsulfonyl) amino] phenyl} -9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l- {4 - [(methylsulfonyl) amino] phe
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+) - 9-fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(phenylsulfonyl) amino] phenyl} -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
(+)-9-Fluor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4,5-dihyd] 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und (+) - 9-Fluoro-7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] -4,5-dihyd] -3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide and
(+)-8-Amino-7,9-dibrom-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. (+) - 8-amino-7,9-dibromo-1- (4-chlorophenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, and their polymorphs, Enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen Compounds according to any one of claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of hyper-proliferative diseases, benign hyperplasias, inflammatory
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.  Diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases, atherosclerotic diseases and neurodegenerative diseases.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. 14. A compound according to any one of claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in der männlichen Fertilitätskontrolle. A compound according to any one of claims 1 to 12, in male fertility control.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. A compound according to any one of claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, prostate carcinomas, breast cancers, melanomas or multiple myelomas.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 12 Herstellung eines Medikamentes. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers. Use of a compound of the general formula (I) according to Claims 1 to 12 Preparation of a medicament. Use of a compound of the formula (I) according to one of Claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of diseases of humans or of another mammal.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff. A compound of the formula (I) according to any one of claims 1 to 12 in combination with a further active ingredient.
Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12. Pharmaceutical formulation containing a compound of the formula (I) according to one of Claims 1 to 12.
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