PT830349E - Metodo para preparar ureias ciclicas di-substituidas em n,n - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA PREPARAR UREIAS CÍCLICAS DI-SUBSTITUIDAS EM Ν,Ν' " V.
5 CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, em geral, a métodos para a preparação de ureias cíclicas di-substituidas em Ν,Ν1, a partir de diaminodióis lineares. Estes compostos de ureia cíclica são úteis como compostos inibidores de proteáse do HTV para o tratamento da infecção pelo H1V.
10 ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os materiais iniciais para os métodos da presente invenção são diaminodióis lineares. Estes compostos incluem compostos simétricos e pseudo-simétricos em C-2 não peptídeos que têm actividade biológica como inibidores de proteáse do vírus de imunodeficiência humana (HTV). Encontram-se numerosos métodos para a sua preparação na bibliografia. Os produtos de ureia cíclica di-substituida em 15 Ν,Ν’dos métodos da presente invenção também têm demonstrado actividade biológica como inibidores de proteáse do vírus de imunodeficiência humana (HTV) para o tratamento da infecção pelo HTV.
Os diaminodióis lineares e os métodos para a sua preparação encontram-se na bibliografia, por exemplo, nas seguintes referências: Kempf et al., J. Org. Chem. 57, 5692-5700 (1992); Livermore et al., J. Med Chem. 36, 3784-3794 (1993); Lam et al., Science 263, 380-384 (1994); Sowin et al. WO 93/23361; 20 Jadhav et al., Bioorganic & Med Chem. Lett. 2, 353-356 (1992); Jadhav et al., patente de E.U.A. 5.294.720 (publicada a 3/15/94); Dreyer et al., Biochemistry 32(3), 937-47 (1993); pedido de patente canadiana 2.026.832 (pedido de patente alemã DE 4030350); pedido de patente europeia nr. WO 92/00948; patente de E.U.A. 4.837.204; e pedido de patente europeia com número de publicação 486.948.
Tem-se utilizado acetónido para proteger a função do diol na preparação de inibidores lineares de 25 proteáse do HTV (Baker et al., J. Org. Chem. 58, 3277-3284 (1993); Baker et al., Tetrahedron Lett. 33, 1581-1584 (1992)).
Lam et al., PCT número de publicação internacional WO 93/07.128, EP 402646 Al, e a patente de E.U.A 5.610.294 cedida comummente, divulgam compostos de carbonilos cíclicos e derivados correspondentes que são úteis como inibidores de proteáse do HTV para o tratamento da infecção pelo HTV. 30 Este tipo de compostos cíclicos, que podem ser obtidos utilizando os processos da presente invenção, são compostos não peptídicos, com peso molecular baixo, bio disponíveis por via oral e úteis como inibidores de proteáse do HIV e para o tratamento da infecção pelo HTV. A patente de E.U.A 5.559.252 cedida comummente, divulga um processo para a preparação de diaminodióis lineares sem substituir em nitrogénio que têm um grupo protector de acetónido para o diol, 1 % i como se mostra no Esquema 1, e a ciclização do diaminodiol linear protegido por acetónido sem substituir em nitrogénio (V), de modo a formar um composto do produto de ureia cíclica. ESQUEMA 1 5
A patente de E.UA 5.530.124 cedida comummente, divulga um processo para a preparação de ureias cíclicas dihidroxi sem substituir em nitrogénio que têm um grupo protector de acetónido para o diol, como se mostra, posteriormente, no Esquema 2. A ciclização em meia cíclica tem lugar no diaminodiol 10 (VI), no qual o nitrogénio está desprotegido e os hidroxilos contêm um grupo protector acíclico. O grupo protector do diol teve que ser mudado num ponto intermédio através da síntese, de modo a optimizar os rendimentos da ciclização e da alquilação. 2 y ESQUEMA 2
r42hn II
r7A
III r42hn
R42HN NHR43
5 A patente de E.U.A. 5.466.797 cedida comummente, divulga um processo para a preparação de ureias cíclicas dihidroxi sem substituir em nitrogénio que têm um grupo protector de trioxepano para o diol, como se mostra no Esquema 3. Neste caso, a ciclização em ureia cíclica tem lugar no diaminodiol protegido por trioxepano sem substituir em nitrogénio (IV). 3 4»' ESQUEMA 3
5 A patente de E.U.A. 5.508.400 cedida comummente, divulga um processo para a preparação de ureias cíclicas mono-substituidas em nitrogénio ou di-substituidas em nitrogénio, simétricamente ou assimétricamente, que têm uma ampla gama de grupos protectores de hidroxi para o diol, como se mostra, posteriormente, no Esquema 4. Neste processo, é necessária a separação cromatográfica da ureia cíclica não-substituida ou mono-substituida. Nas condições descritas nesta referência, não tem lugar a ciclização do 10 diaminodiol protegido por hidroxil di-substituido em nitrogénio com 1,1 ’-carbonildiimidazol. 4
I
Esquema 4 r22
ALQUILAÇÃO SELECTIVA
R5 r5A R7A r5 r5A R7A ' R7
/a NH2 ·=>4Í4AR6 W
Λ \ /“ " /" R7 r5 r5A R7A E r4ARS r6*
R4i«RS 'r6A 7 <R22).
IV
CICLIZAÇÃO SELECTIVA
r22-v jl , ΙΓ
IV
,H
R4^ / \ ^R7A r4A·
LAVAGEM ACIDO
I + II
Gel de slllca
-> II R23
A patente de E.U.A 5.610.294 cedida comummente, divulga um processo para a preparação de 5 ureias cíclicas mono-substituidas em nitrogénio ou di-substituidas em nitrogénio, simétricamente ou assimétricamente , que têm vários grupos protectores de hidroxi, mediante ciclização duma diamina linear não-substituida (R^2 e R^3 são H), mono-substituida (um de R^2 e R^3 é H e o outro não é hidrogénio) ou di-substituida (tanto R^2 como R^^ não são hidrogénio) na ureia cíclica respectiva, como se mostra no Esquema 5. 5 10 ESQUEMA 5
5 Também se divulga nesta referência a ciclização dum diaminodiol protegido por acetónido sem substituir em nitrogénio com CDI. A ciclização dum diaminodiol protegido por bis-Mem sem substituir em nitrogénio demonstrou-se que ocorre em alto rendimento. A ciclização dum bis-monofenilhidrazinodiol protegido por bis-Mem (I) com fosfogénio na ureia cíclica correspondente (Π), como se mostra, posteriormente, no Esquema 6, é divulgada nesta referência. 10 ESQUEMA 6
PhHN NHPh \ /
NH HN
Ph^ MEMO
Ph ·-'///
OMEM (i) (Π) 15 A utilização de grupos protectores de diol acíclicos permitiu altos rendimentos de ciclização, mas produziu intermediários que eram óleos indesejáveis. Estes intermediários conduziram também a rendimentos inferiores nos passos seguintes do processo.
Apesar da variedade de métodos para a sua preparação, existe ainda a necessidade de métodos mais eficazes e económicos para a preparação deste tipo de compostos de ureia cíclica inibidores de 20 proteáse do HIV, que tenham rendimentos altos e que sejam feitos a partir de materiais iniciais de que se possam dispor com facilidade. A presente invenção proporciona processos aperfeiçoados para a síntese deste tipo de compostos de ureia cíclica inibidores de proteáse do HIV, e processos para a síntese de intermediários deste tipo de compostos de meia cíclica inibidores de proteáse do HIV. A presente invenção compreende um processo que permite a sequência sintética completa que 25 conduz aos inibidores de proteáse do HTV desejados, para ser levado a cabo utilizando os económicos 6 Γ grupos protectores de acetónido ou oxidimetileno-l,3-diilo. A presente invenção compreende uma alquilação redutora inicial da diamina que proporciona um intermediário cristalino de alto rendimento. Este composto intermediário é submetido à ciclização com fosgénio a alto rendimento, de modo a produzir outro intermediário cristalino, proporcionando assim um processo óptimo. Nas vantagens da presente invenção 5 incluem-se: a) a redução de passos químicos; b) o aumento do rendimento global; e c) a formação de intermediários cristalinos.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende processos para a preparação de compostos de ureia cíclica 10 substituída em nitrogénio, e intermediários para o mesmo Em, e em que ditos compostos são capazes de inibir a proteáse do HTV e a profileração do HIV, e que são úteis para o tratamento da infecção pelo HTV.
[1] Proporciona-se nesta invenção um processo para a preparação de compostos da fónnula (Π), (ΙΠ) e (IV): 15
O
R 23
R7 em que: R4 e são seleccionados, independentemente, entre os seguintes grupos: 20 alquilo C l-Cg substituído com 0-3 R^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R^; alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R^; R11 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -OC(=0)R13, -OR13, 25 -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR14S02NR13R14, -NR14S02R13, -S02NR^3R^4, -0P(0)(0R^3)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilmetilo C3-C6, fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido borónico, sulfonamido, formilo, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituído com -NR^3R^4, hidroxialquilo C1-C4, 30 metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Gi-C4) haloalcoxi Ci-C4> alcoxicarbonilo C1-C4, 7 piridilcarboniloxi, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2H, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, -C(R14)=N(OR14); ou cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^> alquilo C1-C4 substituído com 0-2 R^> aril(alquilo C1-C3)-, substituído com 0-2 R^; alcoxialquilo C2-C6-, substituído com 0-2 R^; alquilcarboniloxi C1-C4 substituído com 0-2 R^; arílcarboniloxi Có-Cjo substituído com 0-2 R^; um resíduo caibocíclico C5-C14 substituído com 0-3 R^; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituido com 0-3 R^; R1 *A é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A-N(R13A)R(14A), -CO2H, -OC(=0) (alquilo C1-C3), -OH, alcoxialquilo C2-C6> -C(=0)NH2, -OC(=0)NH2, -NHC(=0)NH2, -SO2NH2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido borónico, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituido com -NH2, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4s haloalcoxi Cj-G^ alcoxicaibonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2H, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, aril(alquilo C1-C3); ou cicloalquilo C3-C10 substituido com 0-2 R^3A, alquilo C1-C4 substituido com 0-2 r12A aril(alquilo C1-C3)- substituido com 0-2 R*3A; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituido com 0-3 R^A; ou -SOmR^3A, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, sendo o mencionado fenilo substituido, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou OH; ou altemativamente, R^A e R^, quando sejam substituintes em carbonos adjacentes, podem-se juntar aos átomos de carbono aos quais estão ligados, de modo a formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros, sendo o mencionado sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico substituido, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou OH; r!2, quando seja um subsdtuinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 8
I fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido borónico, sulfonamido, formilo, cicloalcoxi C3-Q5, -OR^3, -NR^rM^ alquilo C1-C4 substituído com -NR^R^, alcoxialquilo C2-C6 substituído opcionalmente com -Si(CH3)3, 5 hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioji, haloalquilo Ci-C4) haloalcoxi Ci-C4s alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino Q-C4, -S(0)mR^, -S02NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13,2-(l-morfolino)etoxi, -C(R14)=N(OR14); ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; 10 ou pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 membros ligada aos carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, ou -NR13R14; ou quando R^ esteja ligado a um átomo de carbono saturado, poderá ser =0 ou =S; ou quando R^ 15 esteja ligado ao enxofre, poderá ser =0.
Rl3, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NR*3R^4, -NR^R^, alcoxialquilo C2-Cg, haloalquilo Cj-C4) alcoxicafbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, -C(R^4)=N(OR^4); 20 rI^A, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido borónico, sulfonamido, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -ORl3A, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, 25 haloalquilo Ci-C4) haloalcoxi Ci-C4) alcoxicarbonilo C4-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo Cj-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -S(0)mMe, -SO2NH2, -NHS02Me, -0CH2C02R13A, 2-(l-morfolino) etoxi; ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; ou 30 R12A. p0de ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 membros ligada a carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, ou -NH2; ou, quando R^A está ligado a um átomo de carbono saturado, poderá ser =0 ou =S; ou quando R^A 35 está ligado a enxofre poderá ser =0. 9 r12A> quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, alcoxialquilo C2-C6> baloalquilo Ci-C45 alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4; r!3 é seleccionado, independentemente, entre: H; heterociclo substituído com 0-3 e 0-1 R^; fenilo substituído com 0-3 benzilo substituído com 0-3 R* alquilo Cj-Qj substituído com 0-3 R^ alquenilo C2-C4 substituído com 0-3 R^ alquilcarbonilo Ci-C(j substituído com 0-3 R^ alcoxicarbonilo Cj-Cô substituído com 0-3 R* alquilaminocaibonilo Ci-Cg substituído com 0-3 R^ alcoxialquilo C3-Q5 substituído com 0-3 R^ um grupo protector de amina quando R^ esteja ligado a N; um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a O; r!4 é seleccionado, independentemente, entre: hidrogénio, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, fenilo, benzilo, um grupo protector de amina quando r!4 esteja ligado a N, um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a O; e alquilo Ci-Cé substituído com 0-3 grupos seleccionados entre OH, alcoxi C1-C4, halogénio; r!3 e r14 p0dem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; r!3A e r14A são seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Ci-Cg; RÍ3A e r14A podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15éHouCH3; r16 é seleccionado, independentemente, entre: halogénio, -CN, -NO2, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo Cj-Cg, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxialquilo C2-C5, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, benziloxi, 10 cicloalcoxi C3-C6, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou OH, ou altemativamente, R^^ e R^, quando sejam substituintes em carbonos adjacentes, podem-se juntar com os átomos de carbono aos quais estão ligados, de modo a formar um sistema de anel 5 carbocíclico ou heterocíclico de 5-6 membrtís, sendo o mencionado sitema de anel catbocíclico ou heterocíclico substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou OH; r20 e r21 sg0 seleccionados, independentemente, entre: alquilo Ci-Cô substituído com 0-3 R^; 10 alcoxialquilo C3-C6 substituído com 0-3 R^; alquilcarbonilo Cj-Cg substituído com 0-3 R^; alcoxicarbonilo Cj-Cg substituído com 0-3 R^; alquilaminocarbonilo Ci-Cô substituído com 0-3 R^; benzoilo substituído com 0-3 R^; 15 fenoxicaibonilo substituído com 0-3 R^; fenilaminocarbonilo substituído com 0-3 R^; um grupo protector de hidroxilo; ou qualquer grupo que, ao ser administrado num indivíduo mamífero, se divide de modo a formar um grupo hidroxil livre; 20 R^O e R^ 1 podem-se também juntar aos átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre o grupo que consiste em: -0-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -0-C(CH2CH3>2-0-, -0-C(CH3)(CH2CH3)-0-, -0-C(CH2 CH2CH2CH3)2-0-, -0-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3>0-, -0-CH(fenilo)-0-, -OCH2SCH2O-, -OCH2O CH2O-, -0S(=0)0-, -0C(=0)0-, -OCH2O-, -OC(=S)0-, -OS(=0)20-, -0C(=0)C(=0)0-, -0C(CH3)20-, 25 e -0C(0CH3)(CH2CH2CH3)0-; m é 0, 1 ou 2; r22 é seleccionado entre os seguintes: alquilo Cj-Cs substituído com 0-3 R^l; alquenilo C2-Cg substituído com 0-3 R^ *; 30 alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R^ ^; um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-5 R·^ e 0-5 R^^; 11 um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofie, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R3^; r23 = r22. 5 R3* é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: v -OH, alcoxi C1-C4, -C02R^, -COR^, ceto, halogénio, ciano, -CH2NR^R^, -NR^R^, -CO2R13, -C(=0)Rn, -0C(=0)R13, -OR13, alcoxialquilo C2-C6, -S(0)niR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, -NR14C(=0)0R14, -0C(=O)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR13C(=S)NR13R14, -NR14S02NR13R14, -NR14S02R13, -S02NR13R14, 10 alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazido, óxima, ácido borónico, sulfonamido, formilo, cicloalcoxi C3-Q5, alquilo C1-C4 substituído com -NR^3R^4, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4t haloalcoxi Ci-C4> alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2RI3, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, 15 -C(R14)=N(OR14); ou um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-5 R33; ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R3^; 20 R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-Cio> cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, hidrazido, óxima, ácido borónico, alcoxialquilo C2-C6, metilenodioxi, etilenodioxi, alquilcarboniloxi C1-C4, -NHSO2RI4, benziloxi, halogénio, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2RI3, ácido hidroxâmico, -CONR^NR^3 R^4, ciano, sulfonamido, -CHO, cicloalcoxi C3-C6, -NR^R^4, -C(R^4)=N(OR^4), -NO2, -OR^3, -NR4® 25 R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -C(=0)NR13R14, -0C(=0)NR13R14, -C(=0)Rn, -OC(=0)Rn, -B(OH)2, -OCO2R13, fenilo, -C(=0)NR13-(alquiloCi-C4)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C1-C4; ou -CeOjNR^CfR11)2NR13R14, -CeOjNR^QR11)2NR13C02R13, -C(=0)NR13-(alquiloCi-C4)-NR13C02R13, -C(=0)N(R13)-(alquiloCi-C4)-Rn, C(=0)C(Rn)2NR13R14, -QOXXR1 ^NR13 30 CO2R13, -C(=0)-(alquiloCi-C4)-NR13R14, -C(=0)-(alquilo Ci-C4>NR13C02R13; ou -(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pS02NHR13, -(CH2)nNHCOR13, -(CH2)pNHC02R13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -CH2)pC(=NH)NHR13; ou alcoxi C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R^, cicloalquilo C3-C6, -C02R*3, -C(=0)NR13R14, -NR13R14 ou OH; ou 12 \ alquilo C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R11, =NR14, =NNR130(=O)NR13 R14, =NNR13C(=0)0R13, ou -NR13R14; ou alquenilo C2-C4 substituído com 0-4 R1 ^ alquinilo C2-C4 substituído com 0-4 R1 ^ ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, 5 independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofie, substituído com 0-2 R1^; ou R3^ pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 membros ligada a carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo 0 mencionado anel de 3 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, ou -NR13R14; 10 ou, quando R33 esteja ligado a um carbono saturado, poderá ser =0, =S, =NOH; ou quando R33 esteja ligado a enxofre poderá ser =0; p é 0,1, ou 2 n é 1 ou 2; R33, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 13 fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NR13R14, -NR13R14, alcoxialquilo C2-Cg, haloalquilo Ci-C4> alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, -C(R14)=N(OR14); R4® é seleccionado entre: H, alquilo C1-C3; e R41 é seleccionado entre: 20 -C(=0)NR13R14; -C(=0)NR13NR13R14; -0(=0)00111)2NR13R14; -0(=0)0011 !)2NR13NR13R14; -0(=0)00111)2NR13C02R13; 25 -C(=0)H; -C(=0)Rn; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -0(=O)-(alquilo Ci-04)-NR13CO2R13; 1-3 aminoácidos ligados entre si mediante ligações de amida, e ligados ao átomo de N mediante a 30 terminação do carboxilato; 13 estipulando-se que grupos funcionais em R^, r7, r22 e r23; qUe incluem, mas sem estar limitados apenas a estes, aminas, carboxilos, cetonas, aldeídos, hidrazinas, guanidinas, ácidos hidroxâmicos, alcoóis, óximas e tióis que são reactivos nos passos (1) e (2) do presente processo, estejam protegidos de tal modo que os grupos protectores possam ser removidos, ou os grupos funcionais possam ser convertidos noutros 5 grupos funcionais, de acordo com o passo (3) desje processo, indicado posteriormente; o mencionado processo compreende os passos de: passo (1): formação de amina secundária: pondo em contacto uma amina de fórmula (I):
10 num solvente adequado com, pelo menos e aproximadamente, dois equivalentes molares dum aldeído, sendo o mencionado aldeído R22-CHO ou R23-CHO, em que r22 e r23 são os definidos anteriormente, em presença de, pelo menos, um equivalente molar dum ácido, e de, pelo menos e aproximadamente, dois equivalentes molares dum agente redutor de imina adequado, durante um período de tempo suficiente de modo a formar um composto de fórmula (Π):
15 que está isolado; e passo (2): formação de ureia cíclica: pondo em contacto a amina secundária de fórmula (Π) num solvente aprótico adequado, a temperatura adequada, em presença de, pelo menos e aproximadamente, um 20 equivalente molar duma base de amina com impedimento, com, pelo menos e aproximadamente, 0,3 equivalentes molares dum agente de ciclização adequado, numa proporção adequada e durante um período de tempo suficiente, de modo a formar um composto de fórmula (ΠΙ):
25 que pode ser levado a cabo, opcionalmente, sem isolamento em relação ao passo (3); e 14 ΐ passo (3): fonnação de composto (IV): pondo em contacto a ureia cíclica de fórmula (ΠΙ) num solvente adequado, com um ou mais reagentes e/ou condições e/ou uma combinação daqui derivada, durante um período de tempo suficiente para efectuar a desprotecção do grupo diol (ou seja, a conversão de r20 e em H), e a desprotecção e/ou conversão de grupos funcionais em R4, R^, r22 e r23 para formar 5 os grupos funcionais desejados em substituintes R4, R2, r22 e r23 de modo a formar o composto desejado de fórmula (IV).
Os métodos da presente invenção podem ser, geralmente, representados mediante o
Esquema 7. 10 ESQUEMA 7
15 [2] Na presente invenção é preferível um processo como o descrito anteriormente, em que: R4 e R^ são seleccionados, independentemente, entre os seguintes grupos: alquilo Cj-Cg substituído com 0-3 R^; alquenilo C2-Cg substituído com 0-3 R^; R^ é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 20 H, ceto, halogénio, ciano, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -0C(=0)R13, -OR13, -S(0)mRl3( alquenilo C2-C4, cicloalquilmetilo C3-C6, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 Rl2, alquilo C1-C4 substituído com 0-2 R^ aril(alquilo C1-C3)-, substituído com 0-2 R12, um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-3 R^2; 15 r um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^;
Rl IA q seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 5 V H, ceto, halogénio, ciano, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A, -N(R13A)R(14A), alquenilo C2-C4, cicloalquilmetilo C3-C6, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^A, alquilo C1-C4 substituído com 0-2 r1^a, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R12A.. NO2, alquilo Cj-Cg, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; 10 um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 r!2A. r!2, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, benziloxi, halogénio, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, 15 cicloalquilmetilo C3-C6, arilalqúilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^3, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, -S(0)mR^3, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R14)=N(OR14), sulfonamido; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, 20 independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre. r!2, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benzilo ou metilo; r12a, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, benziloxi, halogénio, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-Q;, 25 cicloalquilmetilo C3-C6, arilalqúilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -ORl3A, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre. R^a, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 30 fenilo, benzilo, fenetilo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3- C6, alcoxialquilo C2-C6, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R^4A)=N(OR^4A), sulfonamido; R^3 é seleccionado, independentemente, entre: 16
I
Um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em:
sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-3 ^ e 0-1 R^; H; 5 alquilo C i -Cg substituído com 0-3 R ^ alcoxialquilo C3-C6 substituído com 0-3 R^ alquenilo C2-C4 substituído com 0-3 R^ benzilo substituído com 0-3 R^ um grupo protector de amina quando R^ esteja ligado a N; 10 um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R1^ esteja ligado a O; R^ é seleccionado, independentemente, entre: hidrogénio, CF3, alquilo C1-C6, alcoxi Q-Có, alquenilo C2-Cg, benzilo, um grupo protector de amina quando R^ esteja ligado a N, um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a O; 17 1 r13 e R.14 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N (R15)CH2CH2-,ou -CH2CH2OCH2CH2-; R^A e r!4A são seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Cj-C^; r!3A e r14A podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N 5 (R15)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15éHouCH3; R^ é seleccionado, independentemente, entre: halogénio, NO2, CN, alquilo Ci-Cg, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; 10 R^O e R^ 1 são seleccionados, independentemente, entre: alcoxialquilo C3-C6 substituído com 0-3 R^; alcoxicarbonilo C1-C6 substituído com 0-3 R^; fenoxicarbonilo substituído com 0-3 R^; um grupo protector de hidroxilo; ou 15 qualquer grupo que, ao ser administrado a um indivíduo mamífero se divida de modo a formar um grupo hidroxil livre; r20 e r21 podem-se juntar aos átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre 0 grupo que consiste em:
-0-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -0-C(CH2CH3)2-0-, -0-C(CH3)(CH2CH3)-0-, -0-C(CH2 20 CH2CH2CH3)2-0-, -0-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -0-CH(fenilo)-0-, -OCH2SCH2O-, -OCH2O CH2O-, -OCH2O-, -0C(CH3)20-, -0C(0CH3)(CH2CH2CH3)0-, r22 é seleccionado entre os seguintes: alquilo Cj-Cs substituído com 0-3 R31; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R3^; 25 alquinilo C2-C4 substituído com 0-3 R3 *; um arilo Cg-Cio substituído com 0-3 R3^ e 0-3 R33; - " ou um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em tiazolo, indazolo, tieno[2,3-c] pirazolo e tieno[3,2-c]pirazolo, sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-2 R3 ^; r23 = r22- 30 R31 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 18 -OH, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, -CC^R1^, -COR13, ceto, halogénio, -CH2NR13R14, -NR13R14, .qr13, alcoxialquilo C2-Cg, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, -CO2R13, -S(0)mR13; um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-5 R33; ou 5 um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxialquilo 10 C2-C6, metilenodioxi, etilenodioxi, alquilcarboniloxi C1-C4, -NHSO2R14, benziloxi, halogénio, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2R13, -CONR13NR13R14, ciano, sulfonamido, -CHO, cicloalcoxi C3-QJ, -NR13R14, -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -C(=0)NR13R14, -0C(=0)NR13R14, -C(=0)Rn, -0C(=0)Rn, -OCO2R13, fenilo, -C(=0)NR13-(alquilo Ci-C4)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C1-C4; ou 15 -{CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pS02lSIHR13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -(CH2)pC(=NH)NHR13; ou -0(=0)0^11)2NR13R14; -0(=0)00¾.11)2NR13C02R13; -0(=0)00¾.11)2NR130O2R13; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13C02R13; ou alcoxi C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R11, cicloalquilo C3-C6, -CO2R13, 20 -C(=0)NR13R14, ou -NR13R14; ou alquilo C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R1 ^ =NR14, =NNR1^0(=O)NR1^ R14’ ou -NR13R14; ou alquenilo C2-C4 substituído com 0-4 R1 ^ alquinilo C2-C4 substituído com 0-3 R11 ; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, 25 independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, substituído com 0-2 R13; R33, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NR13R14, -NR13R14, alcoxialquilo C2-Cg, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4; 30 R4® é seleccionado entre: H, alquilo C1-C3; e R41 é seleccionado entre: -C(=0)NR13R14; -C(=0)NR13NR13R14; 19 -0(=0)0^11)2NR13R14; -0(=0)0(1111)2NR13NR13R14; -0(=0)0^11)2NR13C02R13; -C(=0)H; , , \s 5 -CéOJR11; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -0(=O)-(alquilo Ci-04)-NR13CO2R13; 1-3 aminoácidos unidos entre si mediante ligações de amida e unidos ao átomo de N mediante a terminação de carboxilato. 10 [3] Na presente invenção é mais preferível o processo, como se descreveu anteriormente, em que: R4 e R3 são seleccionados, independentemente, entre os grupos seguintes: alquilo Ci-Cs substituído com 0-2 R11; R11 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, halogénio, -OR13, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R13, alquilo C1-C4 substituído 15 com 0-2 R13, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R13; arilo substituído com 0-2 R13; um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furando, tiendo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoldo, tetrazoldo, benzo furando, indoldo, quinolinilo, isoquinolindo, oxazolidindo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R13; R1 IA é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 20 H, halogénio, -OR13A, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R13i\ alqudo C1-C4 substituído com 0-2 R13^, ard(alqudo C1-C3)- substituído com 0-2 R13-A, ardo substituído com 0-2 R13·^; ou NO2, ciano, alqudo Ci-Cg, ou fendo, sendo o mencionado fendo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; ou um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furando, 25 tiendo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoldo, tetrazoldo, benzofurando, indoldo, quinolindo, isoquinolindo, oxazolidindo, sendo 0 mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R13^; R13, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benziloxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR13, alcoxialquilo C2-C6 substituído, 30 opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R14)=N(OR14), sulfonamido; R13, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo; 20 R^2A, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benziloxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^A, alcoxialquilo C2-Cg substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, 5 hidrazido, -C(R^A)=N(OR^A), sulfonamido; <5u r12a, quando seja Um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benzilo ou metilo; r!3 é seleccionado, independentemente, entre o grupo que consiste em: um heterociclo seleccionado entre 0 grupo que consiste em:
sendo 0 mencionado heterociclo substituído com 0-1 R^ ^A e 0-1 R^; H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, benzilo, um grupo protector de amina quando R12 esteja ligado a N, e um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^2 esteja ligado a O; r!4 é seleccionado, independentemente, entre o grupo que consiste em: 15 hidrogénio, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, benzilo, um grupo protector de amina quando R*4 esteja ligado a N, um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^4 esteja ligado a O; r!3 e r14 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; 20 R^A e R14a são seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Cj-Cg; r!3A. e r14A podem- se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)s-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R1^ é H ou CH3; r16 é seleccionado, independentemente, entre: 25 halogénio, NO2, CN, alquilo C1-C6, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; R20 e R21 juntam-se com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre o grupo que consiste em: 21 -0-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -0-C(CH2CH3)2-0-, -OCH2OCH2O-, -0CH20-, e -0C(CH3)20-; r22 é seleccionado entre os seguintes: alquilo Ci-Cg substituído com 0-2 R3*; 5 alquenilo C2-Cg substituído com 0-2 RJ1; fenilo substituído com 0-2 R3^ e 0-2 R33; ou um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em tiazolo, indazolo, tieno[2,3-c]pirazolo e tieno[3,2-c]pirazolo, sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-2 R3^; r23 = r22. 10 R3^ é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -OH, -OCH3, ciano, nitro, CF3, haloalcoxí C1-C4, -C02R^, -COR^, halogénio, -OR^3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, -CO2RI3, -S(0)mR^; arilo substituído com 0-3 R33; ou um sistema de anel heterocíclico escolhido entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, 15 pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, sendo o mencionado anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13; ou 20 -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NRl3R14, hidroxi, hidroximetilo,
-C(Rl4)=N(ORl4), halogénio, metoxi, metilo, nitro, ciano, aliloxi, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH20H, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, oxazolidinilo, -<>C-CH20H, -COCH3, hidroxietilo, alquilo C1-C3 (sendo o mencionado alquilo substituído com 0-4 halogénio, ou OH), tetrazolilo, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(0H)CH20H, 25 adamantamido, hidroxietoxi, dihidroxietilo, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, benziloxi, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, metiltio, -S02CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N (CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH(CH3)NH CO2CH2C6H5, -NHC0CH(CH2C6H5)NHC02CH2C6H5, -NHCOCH(CH3)NH2, -NHCOCH(CH2C6H5) NH2, -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-imidazolo, -COC(CH3)3, 30 -CH(OH)CF3, -CO-imidazolo, -CO-pirazolilo, oxadiazolidinonilo, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2 CH3, pirazolilo, -SO2NH2, -C(CH2CH3)=N(OH), -C(CF3)=N(OH), fenilo, acetoxi, hidroxiamino, -N(CH3)(CHO), ciclopropilmetoxi, -CONR^3R^4, -CONHOH, (dietilaminoetil)aminocarbonilo, (N-etil,N-metilaminoetil)aminocarbonilo, (4-metilpiperaziniletil)aminocarbonilo, (pirrolidiniletil)amino- 22 carbonilo, (piperidiniletil)aminocarbonilo, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-morfolino)etil)aminocarbonilo, N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)arninocarbonilo; p é 0; e R^2, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 5 benzilo ou metilo.
[4] Nesta invenção ainda é mais preferível o processo, como se descreveu anteriormente, em que: R4 e R2 são, independentemente, alquilo C1-C3 substituído com 0-1 R^; R^é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, halogénio, -OR*2, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^2, alquilo C1-C4 substituído 10 com 0-2 r!2, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R^2; arilo substituído com 0-2 R^2; um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R^2;
Rl IA é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 15 H, halogénio, -OR^A, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 r!2A, alquilo C1-C4 substituído com 0-2 rI^A aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R^^A, arilo substituído com 0-2 R^2A; ou NO2, ciano, alquilo Cj-Cg, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com
Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; ou um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, 20 tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R^^A; r!2, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benziloxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo CyC^, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^2, alcoxialquilo C2-Cg substituído, 25 opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R14)=N(OR14), sulfonamido; R*2, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo; r12A; quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benziloxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo 30 C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^A, alcoxialquilo C2-Q5 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R ^ 4A)=N(ORl4A), sulfonamido; ou R12A, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo; 23 R^3 é seleccionado, independentemente, entre o grupo que consiste em: um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em:
H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, benzilo, um gmpo protector de amina quando R^3 esteja 5 ligado a N, e um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^3 esteja ligado a O; r!3 e r14 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; r!3A e r14A são seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Q-Cg; r13A e r14A p0dem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R15) 10 CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15éHouCH3; r20 e r21 juntam-se com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre 0 grupo que consiste em: -0-C(CH2CH3)2-0-, -OCH2OCH2O-, -OCH2O-, e -OC(CH3)20-; 15 R22 é seleccionado entre os seguintes: alquilo Ci-Cs substituído com 0-2 R3^; fenilo substituído com 0-2 R3 * e 0-2 R32; ou um heterociclo seleccionado entre o gmpo que consiste em tiazolo,. indazolo, tieno[2,3-cjpirazolo e tieno[3,2-c]pirazolo, sendo 0 mencionado heterociclo substituído com 0-2 R3^; 20 R23 = R22; R31 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -OH, -OCH3, ciano, nitro, CF3, haloalcoxi Q-C4, -C02R^, -COR^, halogénio, -OR^3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10» -C02R^3, -S(0)mR^3; 24 Λ arilo substituído com 0-3 R33; ou um sistema de anel heterocíclico escolhido entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, sendo o 5 mencionado anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R3^, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes:
-(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13, -CONH2, -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR13r14, hidroxi, hidroximetilo, -C(R^4)=N(OR^4), halogénio, metoxi, metilo, nitro, ciano, aliloxi, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH20H, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, 10 oxazolidinilo, -C=C-CH20H, -COCH3, hidroxietilo, alquilo C1-C3 (sendo o mencionado alquilo substituído com 0-4 halogénio, ou OH), tetrazolilo, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(0H)CH20H, adamantamido, hidroxietoxi, dihidroxietilo, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, benziloxi, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, metiltio, -S02CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCO 15 CH2NH2, -NHC0CH(CH3)NHC02CH2C6H5, -NHC0CH(CH2C6H5)NHC02CH2C6H5, -NHCOCH (CH3)NH2, -NHCOCH(CH2C6H5)NH2, -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-imidazolo, -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-imidazolo, -CO-pirazolilo, oxadiazolidinonilo, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, pirazolilo, -SO2NH2, -C(CH2CH3>=N(OH), -C(CF3)=N(OH), fenilo, acetoxi, hidroxiaminó, -N(CH3)(CHO), ciclopropilmetoxi, -CONR13R14, -CONHOH, 20 (dietilaminoetil)aminocarbonilo, (N-etíl,N-metilaminoetil)aminocarbonilo, (4-metilpiperaziniletil)amino- carbonilo, (pirrolidiniletil)aminocarbonilo, (piperidiniletil)aminocarbonilo, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-morfolino)etil)aminocarbonilo, N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)aminocarbomlo; p é 0; e r32, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo. 25 [5] Na presente invenção ainda é mais preferível um processo, como se descreveu anteriormente, em que: R4 e BJ são seleccionados, independentemente, entre: benzilo, flúorbenzilo, pirrolilmetilo, metoxibenzilo, isobutilo, nitrobenzilo, aminobenzilo, tienilmetilo, hidroxibenzilo, piridilmetilo, naftilmetilo, tiometilbenzilo, tiazolilmetilo, 3,4-metilenodioxi-30 benzilo, e N,N-dimetilaminobenzilo; r20 e r21 juntam-se com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre o grupo que consiste em: -OCH2OCH2O- e -0C(CH3)20-; r22 é seleccionado entre o grupo que consiste em: 25 alilo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, i-butilo, CH2CH=C(CH3)2, pirídinilmetilo, pirídinilo, metalilo, n-pentilo, i-pentilo, hexilo, fenilo, isoprenilo, propargilo, picolinilo, metoximetilo, ciclohexilo, dimetilo-butilo, etoximetilo, metiloxazolinilmetilo, naftilo, metiloxazolinilo, viniloximetilo, pentaflúorfenilo, quinolinilo, carboxifenilo, cloro-tíenilo, benziloxifenilo, bifenilo, 5 adamantilo, ciclopropilmetoxifenilo, metpxifenilo, metilfenilo, etoxifenilo, hidroxifenilo, hidroximetilfenilo, aminofenilo, formilfenilo, cianofenilo, cinamilo, aliloxifenilo, flúorfenilo, diflúorfenilo, clorofenilo, clorometilfenilo, flúonnetilfenilo, iodofenilo, bromofenilo, ciclobutilo, fonnaldoximefenilo, ciclopentilo, nitrofenilo, (H2NC(=0))-fenilo, carbometoxifenilo, carboetoxifenilo, tetrazolilfenilo, dimetilalilo, aminometilfenilo, (O-benzilo-fonnaldoximo)fenilo, (0-metil-fonnaldoximo)fenilo, 10 (CH302CO)-fenilo, (HOCH2CH2N=CH)-fenilo) N-benzUoaminocarbonilfenilo, N-metilaminofenilo, N-etilaminofenilo, N-etilaminometUfenilo, acetilfenilo, acetoxifenilo, N-hidroxilaminofenilo, fenilmetil-ácido borónico, N-hidroxilaminometilfenilo, (hidroxil)etilfenilo, (CH3C(=NOH))-fenilo, (H2NNHC(=0))-fenilo, (H2NC(=0)NHN=CH)-fenilo, (CH30NHC(=0))-feiiilo, (HONHC(=0))-fenilo, (CH3NHC(=0))-fenilo, Ν,Ν-dimetUaminocarbonilfenilo, (HOCH2CH(OH)CH20)-fenilo, hidroxietoxifenil(oxazolidiml)-13 fenilo, (hidroxil)pentilo, pentenilo, (hidroxi)heptilo, (hidroxil)butilo, (carboxi)butilo, (carbometoxi)butilo, (metiltio)fenilo, (metilsulfonil)fenilo, Ν,Ν-dimetilaminometilfemlo, N-metilaminometilfenilo, glicilamino-fenilo, Ν,Ν-dimetilglicilaminofenilo, alanilaminofenilo, (N-femlmetoxicarboml)alanilaminofenilo, fenilalanilaminofemlo, (N-fenilmetoxicarboml)fenilalanilaminofenilo, (CH3CH2NHC(=0))-fenilo, Ν,Ν-dietilaminocarbonilfenilo, N-etilaminocarbonilfenilo, N-propilaminocarbonilfemlo, N,N-diisopropil-20 aminocarbonilfenilo, N, N-di-n-propilaminocarbomlfenilo, (hidroxipropinil)fenilo, (imidazolil-C(=0))- fenilo, (pirazolil-C(=0))-fenilo, ^iridilmetilaminocarboml)femlo, (oxadiazolidinonil)fenilo, triflúoracetil-fenilo, (pirazolil)fenilo, (H2NS02)-fenilo, dihidroxietilfenilo, (MeHNC(=0)NH)-fenilo, (H2NC(=0)NH)-fenilo, (HC(=0)NH)-fenilo, metanosulfonilpentilo, metoxipentilo, N-formil-N-metilaminofenilo, acetilaminofenilo, propionilfenilo, butirilfenilo, (CH3CH2C(=NOH))-fenilo, (triflúorhidroxietil)fenilo, 25 (CF3C(=NOH))-fenilo, (N-metílglicil)ammofenilo, ((4-morfolino)etil)aininocarbonilfenilo, (N,N-dimetil- axninoetil)aminocarbonilfenilo, (N,N-dietílaminoetil)aminocarbonilfenilo, (4-metilpiperazin- l-iletíl)amino-carbonilfenilo, (benzil-NHC(=0)0)fenilo, (CH3NHC(=0)0)fenilo, (NH2C(=0)CH20)fenilo, (NH2C (=NH))fenilo, ((N-fenilmetoxicarbonil)glicilamino)femlo, (imidazolilmetil)fenilo, ((CH3)3C-C(=0))fenilo, (N-metil-N-etilaminoetil)aminocarbonilfenilo, (pinOlidiniletil)aminocarbonilfenilo, (piperidiniletil)amino-30 carbonilfenilo, (H2NC(=NOH))fenilo, (H2NC(=NOH))flúorfenilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolinilo, benzisoxazolilo, tienilo, furilo, benzilo, N-butilaminofenilo, N,N-dimetilamino-fenilo, N-propilaminofenilo, Ν-metilaminometilfenilo, carbometoxifenilo, N-metilaminocarbonilfenilo, glicilaminofenilo, N,N-dimetilaminocarbonilfenilo, Ν,Ν-dietilaminofenilo, alanilaminofenilo, fenilalanil-aminofenilo, (N-metilglicil)aminofenilo, (H2NC(=NOH))fenilo, (CH3C(=NOH))fenilo, 2-amino-5-35 benzoxazolilo, 3-amino-5-benzisoxazolilo, 3-amino-5-indazolilo, 3-metilamino-5-indazolilo, 3-etilamino-5- indazolilo, 3-metil-5-indazolilo, 3-metoxi-5-indazolilo, 3-cloro-5-indazolilo, 3,4-metilenodioxifenilo, piridilo, 3-(2-tiazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(4-metil-2-tiazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(l,3,4-tiadiazol-2-ilaminocarbonil)femlo, 3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilaminocarboml)fenilo, 3-(5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilaminocarbonil)fenilo, 3-(5-metil-2-tiazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(4,5-dimetil-2-tiazolilaniinocarbonil) 26 fenilo, 3-(2-imidazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(2-piridilaminocarbonil)fenilo, 3-(2-benzotiazolilamino-carbonil)fenilo, 3-(2-benzimidazolilaminocarbonil)feriilo, 3-(2-tíazoliloxi)femlo, e 3-(2-piridiniloxi)fenilo; R23 = r22
Os compostos desta invenção possuem uma actividade inibitória de proteáse retroviral, 5 especialmente, uma eficácia inibitória do HTV, como se põe em evidência na sua actividade durante os ensaios, e como se descreve no Lam et al., documento PCT número de publicação internacional WO 93/07,128, documento EP 402646 Al, e patente de E.U.A. 5.610.294 cedida comummente. Os compostos de fórmula (TV) possuem actividade inibitória de proteáse do HIV e são, por este motivo, úteis como agentes antivíricos para o tratamento da infecção pelo HIV e doenças associadas, como se demonstra 10 através da sua actividade inibitória do HIV nos ensaios celulares e da sua eficácia in vivo em mamíferos. Os compostos de fórmula (IV) possuem actividade inibitória de proteáse do HIV e são eficazes como inibidores do desenvolvimento do HTV.
Este tipo de inibidores cíclicos de proteáse do HIV são, também, úteis como compostos-padrão ou de referência, para serem utilizados em testes ou ensaios para determinar a capacidade dum agente de inibir 15 uma replicação virai e/ou a proteáse do HIV, por exemplo, num programa de investigação farmacêutica. Deste modo, este tipo de inibidores cíclicos de proteáse do HIV pode ser utilizado como composto testemunha ou de referência neste tipo de ensaios, e como padrão de control de qualidade. Este tipo de inibidores cíclicos de proteáse do HIV pode ser adquirido em estojo de ensaio (kit) ou em recipiente comerciais, para ser utilizado como citados compostos-padrão ou de referência. A pesar de que este tipo de 20 inibidores cíclicos de proteáse do HIV apresentam uma especificidade em relação à proteáse do HTV, também podem ser úteis como reagentes de diagnóstico nos ensaios de diagnóstico para a detecção de proteáse do HIV. Deste modo, a inibição da actividade de proteáse num ensaio através deste tipo de inibidor cíclico de proteáse do HIV, seria indicativo da presença de proteáse do HIV e do vírus HIV.
25 DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Está estipulado mediante esta invenção um processo para a preparação de compostos de fórmula (IV) e os seus derivados correspondentes, descritos anteriormente. Os compostos de fórmula (II) e (III) são úteis como intermediários para a preparação de compostos de ureia cíclica inibidores de proteáse do HIV. O mencionado processo compreende um ou mais dos quatro passos químicos descritos posteriormente. O 30 processo da presente invenção compreende, preferivelmente, os passos (1), (2) e (3), como se descreveu anteriormente e como se descreverá posteriormente.
PASSO (1): FORMAÇÃO DE AMINA SECUNDÁRIA
Neste passo, uma amina de fórmula (I), ou, opcionalmente, o seu sal, em presença de 2,0-3,0 35 equivalentes molares duma base de amina com impedimento, num solvente e numa atmosfera inerte controlada, põe-se em contacto com aproximadamente, de dois a três equivalentes molares dum aldeído,
I 27
A sendo o mencionado aldeído R^-CHO 0u R^^-CHO, 1-4 equivalentes molares dum ácido, e de dois a sete equivalentes molares dum agente redutor de imina adequado durante um período entre 1 e 24 horas, de modo a formar um composto de fórmula (II) que está isolado. R^2 e são os definidos anteriormente.
Neste passo utiliza-se um solvente prótico polar quando o agente redutor de imina é 5 cianoborohidreto de sódio. Nos solventes próticós polares adequados para este passo, incluem-se: metanol, etanol, isopropanol, 2-flúoretanol, 2,2,2-triflúoretanol, glicol de etileno, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcoól de i-butilo, alcoól de t-butilo, 2-etoxietanol, glicol de dietileno, 1-, 2-, ou 3- pentanol, alcoól de neo-pentilo, alcoól de t-pentilo, éter monometílico de glicol de dietileno, éter monoetílico de glicol de dietileno, ciclohexanol, anisolo, alcoól de benzilo, fenol, e propanol. O solvente preferível é o metanol. 10 Utiliza-se um solvente aprótico não polar neste passo quando o agente redutor de imina é tríacetoxiborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio. Incluem-se nos solventes apróticos não polares adequados: tolueno, tetrahidrofurano, benzeno, dimetoxietano, acetonitrílo, dimetoximetano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de glicol de etileno, éter dietílico de glicol de etileno, éter dimetílico de glicol de etileno, éter dietílico de glicol de dietileno, éter dimetOico de glicol de trietileno, éter 15 demetilode t-butilo, ciclohexano, pentano, hexano, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etUbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, octano, indano, nonano, ou naftaleno. O solvente preferível é o tolueno.
Utiliza-se um solvente aprótico neste passo quando o agente redutor de imina é um complexo de piridina-borano. Incluem-se nos solventes apróticos adequados: benzeno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, octano, indano, nonano, 20 naftaleno, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona (DMPU), l,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrílo, sulfóxido de dimetilo, propionitrilo, formato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, cetona de metilo de etilo, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilureia, hexametilfosforamida, dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-25 dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de glicol de etileno, éter dietílico de glicol de etileno, éter dimetílico de glicol de dietileno, éter dietílico de glicol de dietileno, éter dimetílico de glicol de trietileno, ou éter metílico de t-butilo. São preferíveis de 2,0 a 2,1, aproximadamente, equivalentes molares de aldeído.
Neste passo, nos ácidos adequados incluem-se: ácidos minerais e ácidos carboxílicos orgânicos ou 30 sulfónicos, tais como, a título de exemplo e sem limitações, ácido clorídrico, ácido sulfiírico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico e ácido cítrico. O ácido preferível é o ácido carboxílico orgânico. O ácido mais preferível é o ácido acético. São preferíveis de 2,0 a 4,0, aproximadamente, equivalentes molares de ácido.
Incluem-se nos agentes redutores de imina adequados: ácido fórmico, borohidretos, híbridos de 35 alumínio e metais de transição. Nos exemplos deste tipo de agentes redutores de imina incluem-se, a título de exemplo e sem limitações: hidreto de alumínio de lítio, hidreto de alumínio de diisobutilo, pentacarbonilo de ferro, zinco com ácido clorídrico, hidróxido de potássio alcoólico, cianoborohidreto de 28 lítio, paládio em carbono com hidrogénio, cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, borohidreto de sódio e complexo de piridina-borano. O agente redutor de imina preferível é um borohidreto ou um complexo de piridina-borano. O borohidreto preferível é triacetoxiborohidreto de sódio. Os equivalentes molares preferíveis de agente redutor de imina são, aproximadamente de 3,0 a 3,5 para o 5 cianoborohidreto de sódio e para o triacetoxiborohidreto de sódio, de 4,5 a 5,5, aproximadamente, para o borohidreto de sódio com ácido acético, e de 2,0 a 3,0, aproximadamente, para o complexo de piridina-borano. O termo aqui utilizado "base de amina com impedimento" pretende incluir qualquer uma entre o número existente de bases que contenham nitrogénio, em que o nitrogénio esteja rodeado de grupos com 10 caracter estético, de modo que a acessibilidade de nitrogénio seja reduzida. Nos exemplos de bases de amina com impedimento adequadas, úteis para a presente invenção, a titulo de exemplo mas sem limitações, incluem-se: aminas aromáticas e alifáticas, piridinas substituídas em alquilo, l,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), piridina, 4-pirrolidinopiridina, 4-piperidinopiridina, N,N-dimetil-aminopiridina (DMAP), aminas de trialquilo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletílamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0] 15 nono-5-eno (DBN), l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), ou tetrametiletilenodiamina (TMEDA). O produto pode ser isolado mediante métodos comuns para o experto. O método preferível de isolação é a extracção do produto num solvente orgânico.
PASSO (2): FORMAÇÃO DE UREIA CÍCLICA 20 Neste passo, a diamina bis alquilada em N de fórmula (Π) num solvente aprótico a uma temperatura entre temperatura ambiente e refluxão do solvente, numa atmosfera controlada, em presença de, aproximadamente, 1,0 a 5,0 equivalentes molares duma base de amina com impedimento, como se descreveu anteriormente, põe-se em contacto com, aproximadamente, 0,3 a 4,0 equivalentes molares dum agente de ciclização adequado, acrescentado muna proporção uniforme durante todo o período de reacção, 25 durante 1 a 12 horas, aproximadamente, de modo a formar um composto de fórmula (ΠΙ) que poderá ser levada a cabo, opcionalmente, sem isolação em relação ao passo (3).
Nos solventes apróticos adequados para este passo incluem-se: benzeno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, octano, indano, nonano, naftaleno, tetrametilureia, nitrometano, nitrobenzeno, dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-30 dioxano, 1,4-dioxano, fiirano, éter dietílico, éter dimetílico de glicol de etileno, éter dietílico de glicol de etileno, éter dimetílico de glicol de dietileno, éter dietílico de glicol de dietileno, éter dimetílico de glicol de trietileno, éter de metilo de t-butilo, tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromofórmio, clorofórmio, bromoclorometano, dibromometano, cloreto de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, 35 hexaflúorbenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, o-diciorobenzeno, clorobenzeno, ou flúorbenzeno. O solvente preferível é o tolueno. 29 O teimo "agente de ciclização" significa um reagente ou uma condição, ou uma combinação de reagentes e condições, que podem efectuar a formação duma ureia cíclica a partir da diamina de fórmula (II). Nos exemplos de reagentes de ciclização adequados incluem-se, mas sem estarem apenas limitados a estes: cloroformato de fenilo, tetrazoiloformato de fenilo, fosgénio, difosgénio, trifosgénio, cloreto de 5 oxalilo, carbonato Ν,Ν’-disuccinimidilo, clorofopnato de triclorometilo e tiocarbonato 2(S),3-piridinadiilo,, O agente de ciclização preferível é o fosgénio ou trifosgénio. Os equivalentes molares preferíveis de agente de ciclização são, aproximadamente, de 1,0 a 2,5 para o fosgénio, e, aproximadamente, de 0,4 a 0,6 para o trifosgénio. A base de amina com impendimento preferível é diisopropiletilamina. Os equivalentes molares 10 preferíveis de base de amina com impedimento são, aproximadamente, de 2,0 a 4,0. PASSO (3): FORMAÇÃO DE COMPOSTO (IV)
Este passo é necessário, devido a que um composto de fórmula (ΙΠ), como se descreveu aqui anteriormente, pode não estar na sua forma final até que o passo (3) seja levado a cabo. Deste modo, os 15 passos químicos posteriores de desprotecção ou conversão realizam-se mediante métodos conhecidos para o experto na técnica, de modo a converter o diol protegido e os substituintes R^, R^, R^ e R^3 na sua forma final e, assim, preparar um composto de fórmula (IV) na sua forma final e biológicamente activa. Por exemplo, pode-se desejar remover um grupo protector de amina de R^2 e/ou R^3 depois da preparação dum composto de fórmula (ΠΙ). Este tipo de desprotecção é levado a cabo no passo (3). Além disso, os passos 20 químicos de desprotecção e/ou conversão podem também ser necessários para grupos, tais como, a título de exemplo e sem limitações: carboxil, carbonil, hidroxil e sulfidril. Neste passo, põe-se em contacto um composto de fórmula (III) com um reagente, ou uma condição, ou com uma combinação de reagentes e/ou condições, que levarão a efeito a remoção dos grupos protectores do grupo funcional ou a conversão dum primeiro grupo funcional num segundo grupo funcional. Como tal, este passo pode compreender mais de 25 um passo químico. Todo este tipo de passos químicos de desprotecção, protecção e conversão, conhecidos para um experto estão contemplados e incluídos dentro do âmbito desta invenção. O termo "passo químico de conversão" refere-se a qualquer reacção(ões), condição(ões) ou combinação(ões) daqui derivadas, em que um primeiro grupo funcional é convertido noutro grupo funcional, tal como, a título de exemplo e sem limitações, a conversão dum éster num alcoól, a conversão 30 dum nitro numa amina, ou a conversão duma amina num carbamato ou numa amida.
Neste passo, é exemplar a remoção de grupos R^0 e R^* da ureia cíclica de fórmula (III), de modo a formar um composto de fórmula (TV). Deste modo, um composto de fórmula (ΙΠ) num solvente ácido estável é posto em contacto com um reagente, ou com uma condição, ou com uma combinação de reagentes ou condições, que efectuarão a remoção dos grupos protectores de hidroxilo R^0 e R^, de modo a formar 35 um composto de fórmula (IV).
Incluem-se nos solventes ácidos estáveis adequados para a separação dos grupos R^O e R^l; dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de glicol de etileno, 30 éter dietílico de glicol de etileno, éter dimetílico de glicol de dietileno, éter dietílico de glicol de dietileno, éter dimetílico de glicol de trietileno, éter de metilo de t-butilo, água, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-flúoretanol, 2,2,2-triflúoretanol, glicol de etileno, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcoól de i-butilo, alcoól de t-butilo, 2-etoxietanol, glicol de dietileno, 1-, 2-, ou 3- pentanol, 5 alcoól neo-pentílico, alcoól t-pentílico, éter monpmetílico de glicol de dietileno, éter monoetílico de glicol de dietileno, ciclohexanol, anisolo, alcoól benzílico, fenol, glicerol, benzeno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenzeno, m-, o-, ou p-xileno, octano, indano, nonano, naftaleno, tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromofónnio, clorofórmio, bromoclorometano, dibromometano, cloreto de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 10 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexaflúorbenzeno, 1,2,4-tricloro-benzeno, o-diclorobenzeno, clorobenzeno, ou flúorbenzeno. O termo aqui utilizado, "grupo protector de hidroxilo" (ou "protegido em O") refere-se a qualquer grupo conhecido na técnica de síntese orgânica para a protecção de grupos hidroxil. O termo aqui utilizado, "reagente de grupo protector de hidroxilo" refere-se a qualquer reagente conhecido na técnica de síntese 15 orgânica para a protecção de grupos hidroxil que podem ser reagidos com um hidróxido de modo a proporcionar um grupo hidroxil protegido com um grupo protector de hidroxilo. Incluem-se neste tipo de grupos protectores os que estão descritos em Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991). Os grupos protectores de hidroxilo são de base estável e podem incluir, mas sem limitações, os de tipo acilo, tipo carbamato aromático, tipo éter e tipo alquilo. São 20 exemplares o metilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo, benziloximetilo, t-butoximetilo, 2-metoxieioximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsililo)etoximetilo .(SEM), tetrahidro-piranilo, tetrahidrofuranilo, t-butilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, í-butildifenilsililo, pivaloato ou N-fenilocaibamato.
Nos grupos protectores de hidroxilo adequados também se podem incluir os seguintes grupos 25 protectores como éteres: benzilo, alilo, p-metoxibenziloximetilo, tricloroetoximetilo, p-metoxibenzilo, t-butilo, o-nitrobenzilo, trifenilmetilo, oxidimetileno-1,3-diilo, p-metoxifenildifenilmetilo, p-nitrobenzilo, e triisopropilsililo.
As condições para remover o tetrahidropiranilo, trifenilmetilo, tetrahidrofuranilo, metoximetilo, benziloximetilo, p-metoxibenziloximetilo, 2-trimetilsililetoximetilo, t-butoximetilo, metiltiometilo, 30 2-metoxietoximetilo, tricloroetoximetilo, t-butilo, p-metoxifenildifenilmetilo, podem incluir: (a) HC1 1-4M em metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, ou éter dietílico, anídricos ou aquosos; (b) H2SO4 1-4M em metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano ou éter dietílico anídricos ou aquosos; (c) resina de ácido sulfónico de poliestireno em metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano ou éter dietílico anídricos ou aquosos; (d) 10-100% de ácido trifluoracético em diclorometano; ou 35 (e) ácido p-toluenosulfónico ou ácido cânforosulfónico em metanol, etanol, isopropanol anídricos ou aquosos.
As condições para remover benzilo, benziloximetilo, p-metoxibenziloximetilo, p-metoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo são: hidrogenólise na presença de 1-17% de paládio em carbono, ou preto de 31 paládio. As condições para separar o grupo de o-nitrobenzilo inclui a irradiação do composto a um comprimento de onda de 320 nm durante 5-60 minutos.
As condições para remover 2-trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, t-butildifenilosililo podem incluir: o tratamento do composto com fluoreto de tetrabutilamónio; ou 5 complexo de piridina de fluoreto de hidrogénio eíh THF, DMF ou dimetilpropilenoureia.
As condições para remover o alilo podem incluir: isomerização do éter de alilo com [Ir(COD)(Ph2MeP)2]PF6 ou (Ph3P)3RhCl em tetrahidrofiirano, éter dietílico ou dioxano com posterior hidrólise com HgCl2 aquoso.
Todas as reacções de desprotecção acima mencionadas podem ser levadas a cabo a temperaturas 10 que variem entre 0 °C e a temperatura de refluxão do solvente.
Os compostos de fórmula (III) da presente invenção podem conter um grupo protector de hidroxilo de acetal cíclico -0C(R^)(R^)0- ou -0C(R^)(R^)0C(R^)(R^)0-. O termo aqui utilizado, "grupo protector de acetal cíclico" inclui qualquer grupo protector conhecido na técnica de síntese orgânica para a protecção do grupo 1,2-diol, mediante formação dum grupo acetal cíclico ou cetal cíclico. Neste tipo de grupos 15 protectores incluem-se, mas sem estarem limitados apenas a estes, os que estão descritos em Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991). Exemplos deste tipo de grupos protectores do 1,2-diol de acetal ou cetal cíclicos são: acetal de metileno, acetal de etilideno, acetal 2,2,2-tricloroetilideno, acetónido, cetal cicloheptilideno, cetal ciclopentilideno, cetal ciclohexilideno, acetal benzilideno, fenantrilideno, acetal metoximetileno, e diéteres carbocíclicos substituídos ou não-20 substituídos (tais como oxidimetileno-l,3-diilo), ditioéteres, éteres misturados, éteres de enól ou cetonas. O grupo protector de hidroxilo preferível é o acetónido ou o oxidimetileno-1,3-diilo. Quando seja acetónido, as condições preferíveis para a remoção são o tratamento dum composto de fórmula (ΙΠ) em tolueno ou clorobenzeno, com 2-10 equivalentes molares dum ácido adequado, em presença de 2 - 50 equivalentes molares dum alcoól, durante um período entre 1-4 horas, de modo a formar um composto de 25 fórmula (IV) que está isolado.
Nos ácidos adequados incluem-se, a título de exemplo mas sem limitações, ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido clorídrico, ácido hidrobromico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido nítrico e toluenosulfónico. O ácido preferível é o ácido metanosulfónico. Os equivalentes molares preferíveis são 2.0 - 4.0. 30 O alcoól preferível é o metanol. São preferíveis, de 10-20 equivalentes molares de alcoól. A título de exemplo e sem limitações, a presente invenção poderá ser exemplificada, tendo como referência o Esquema 8. 32 ESQUEMA 8 o2n no2
(IVA) (VA)
As seguintes abreviaturas poderão ser, aqui, utilizadas e serão definidas do seguinte modo. A abreviatura "Bn" significa benzilo. A abreviatura "BOC" significa carbamato de í-butilo. A abreviatura 5 "CBZ" significa carbamato de benzilo.
Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Todas as formas quirais, diasterioméricas e racémicas esíão incluídas na presente invenção. Muitos dos isómeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similares, podem também estar presentes nos compostos aqui descritos, e todos os isómeros estáveis deste tipo estão contemplados na presente invenção. Será valorizado se alguns 10 dos compostos da presente invenção tiverem um átomo de carbono substituído assimétricamente, e que possam ser isolados em formas activas ópticamente ou racémicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas activas ópticamente, tais como, através de resolução de formas racémicas ou através de síntese, mediante materiais iniciais ópticamente activos. Compreende-se, também, que os isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção estão descritos e podem ser isolados como uma 33 mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas e todas as formas isoméricas geométricas duma estructura são intencionais, a não ser que se indique especi&camente a forma do isómero e da estereoquímica específica. O termo aqui utilizado, "grupo protector de amina" (ou "protegido em Ν’") refere-se a qualquer 5 grupo conhecido na técnica de síntese orgânica'para a protecção de grupos amino. O teimo "reagente de ^ grupo protector de amina" refere-se a qualquer reagente conhecido na técnica de síntese orgânica para a protecção de grupos amino que podem ser reagidos com uma amina de modo a proporcionar uma amina protegida com um grupo protector de amina. Neste tipo de grupos protectores de amina incluem-se os descritos em Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nova Iorque 10 (1991) e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, Nova Iorque (1981). Nos exemplos de grupos protectores de amina incluem-se, mas sem estarem limitados apenas a estes, os seguintes: 1) os de tipo acilo, tal como formilo, triflúoracetilo, ftalilo, e p-toluenosulfonilo; 2) tipo carbamato aromático, tal como, benziloxicarbonilo (Cbz) e benziloxicaibonilo substituído, l-(p-bífenilo)-l-metiletoxicarbonilo, e 9-flúorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) tipo carbamato alifatico, tal como, tert-15 butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, e aliloxicarbonilo; 4) tipo carbamato de alquilo cíclico, tal como, ciclopentiloxicaibonilo e adamantiloxicarbonilo; 5) tipo alquilo, tal como, trifenilmetilo e benzilo; 6) trialquilosilano, tal como, trimetilsilano; e 7) do tipo que contenha tiol, tal como, feniltiocarbonilo e ditiasuccinoilo.
Os grupos protectores de amina podem incluir, mas sem estarem limitados apenas a estes, os 20 seguintes: 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotio-xantil)]metiloxicarbonilo; 2-trimetilsilil-etiloxicarbonilo; 2-feniletiloxicarbonilo; l,l-dimetil-2,2-dibromoetiloxicarbonilo; l-metil-l-(4-bifenililo) etiloxicarbonilo; benziloxicarbonilo; p-nitrobenziloxicarbonilo; 2-(p-toluenosulfonil)etiloxicarbonilo; m-cloro-p-aciloxibenziloxicarbonilo; 5-benziisoxazolilmetiloxicarbonilo; p-(dihidroxiboril)benziloxi-carbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenziloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenziloxicarbonilo; 3,4-25 dimetoxi-6-nitrobenziloxicarbonilo; N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p-deciloxi-benziloxicarbonilo; diisopropilmetiloxicarbonilo; 2,2-dimetoxicarbonilviniloxicarbonilo; di(2-piridil) metiloxicarbonilo;2-furanilmetiloxicarbonilo; ftalimida; ditiasuccinimida; 2,5-dimetilpirrolo; benzilo; 5-dibenzilosuberilo; trifenilmetilo; benzilideno; difenilmetileno; ou metanosulfonamido. O termo aqui utilizado, "grupo protector de carboxilo" refere-se a qualquer grupo conhecido na 30 técnica de síntese orgânica para a protecção de grupos carboxilo. Este tipo de grupos protectores de carboxilo incluem os registados em Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nova Iorque (1991) e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, Nova Iorque (1981). Nos exemplos de grupos protectores de carboxilo incluem-se, mas sem estarem limitados apenas a estes, os seguintes: 1) os de tipo éster de metilo substituído, tal como, metoximetilo, 35 tetrahidropiranilo, benziloximetilo, N-ftalimidometilo; 2) tipo éster de etilo substituído em 2, tal como, 2,2,2-tricloroetilo, 2-metiltioetilo, t-butiletilo, cinamiletilo, benziletilo, 2-(2'-piridil)etilo; 3) tipo éster de benzilo substituído, tal como, trifenilmetilo, 9-antrilmetilo, p-nitrobenzilo, 4-picolilo, 2,4,6-trimetilbenzilo; 4) tipo éster de sililo, tal como, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, fenilodimetilsililo; 5) tipo misto, tal como 34 oxazolo, ortoéster; 6) tipo amida, tal como, Ν,Ν-dimetilo, piperidinilo, pirrolindinilo; e 7) tipo hidrazido, tal como, hidrazidas alquiladas.
Quando ocorra alguma variante (por exemplo, R^, r13 r14} m etc j mais de que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula dum composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da 5 definição de qualquer outra ocorrência. Assim, por exemplo, se uria^ grupo se descreve como sendo substituído com 0-3R**,o mencionado grupo pode ser, opcionalmente, substituído com um máximo de três R^ eoR** em cada uma das ocorrências, é seleccionado, independentemente, da lista definida de possíveis RH. Também são permissíveis as combinações de substituintes e/ou variantes, mas só no caso deste tipo de combinações terem como resultado compostos estáveis. Os termos composto estável e 10 estructura estável têm, aqui, como significado um composto que é suficientemente robusto para resistir à isolação até um nível útil de pureza a partir de mistura de reacção. De modo similar e a título de exemplo, para o grupo -C(R^ ^)2-, cada um dos dois substituintes R^ em C é seleccionado, independentemente, entre a lista definida de possíveis R^.
Quando uma ligação a um substituinte se descreve cruzando a ligação que relaciona dois átomos 15 num anel, o substituinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte está descrito sem indicação do átomo através do qual este substituinte está ligado ao resto do composto duma fórmula dada, este substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo nesse substituinte. Por exemplo, quando o substituinte é piperazinilo, piperidinilo, ou tetrazolilo, caso não se especifique o contrário, o mencionado grupo piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo pode estar ligado ao resto do composto duma fórmula dada 20 através de qualquer átomo neste grupo piperazinilo, piperidinilo, tetrazolilo.
As combinações de substituintes e/ou variantes são só permissíveis no caso de que estas combinações tenham como resultado compostos estáveis. Os termos composto estável ou estructura estável significam aqui, um composto que seja suficientemente robusto para resistir à isolação num nível útil de pureza a partir de mistura de reacção, e formulação num agente terapêutico eficaz. 25 O termo utilizado aqui, "alquilo" pretende incluir tanto os grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear como ramificada que têm o número especifico de átomos de carbono; "haloalquilo" pretende incluir tanto os grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear como ramificada que têm o número especifico de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais halogénio (por exemplo -Cv Fw em que v = 1 até 3 e w = 1 até (2v+l)); "alcoxi" representa um grupo alquilo com número 30 determinado de átomos de carbono ligados através duma ponte de oxigénio; "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anéis saturados que incluem sistemas de anéis mono-, bi- ou poli-cíclicos, tais como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo e ciclooctilo; e "bicicloalquilo" pretende incluir grupos de anéis bicíclicos saturados, tais como, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano, e assim por diante. "Alquenilo" pretende incluir 35 cadeias de hidrocarbonetos, tanto de configuração linear como ramificada, e uma ou mais ligações de carbono em carbono insaturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável da cadeia, tais como etenilo, propenilo, e similares; e "alquinilo" pretende incluir cadeias de hidrocarbonetos de configuração linear ou 35 ramificada e uma ou mais ligações triplas de carbono em carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável da cadeia, tais como, etinilo, propinilo e similares.
Os termos "-(alquilo)-", "-(alquenilo)-", "-(fenilo)-", e similares, referem-se a grupos alquilo, alquenilo, e fenilo, respectivamente, que estão ligados através de duas ligações ao resto da estructura de 5 fórmula (II). Este tipo de grupos podem-se, altemativàjnente e de modo equivalente, indicar como "alquileno", "alquenileno", "fenileno", e similares, respectivamente. "Alquilcarbonilo" pretende incluir um grupo alquilo dum número determinado de átomos de carbono ligados através dum grupo caibonilo ao resíduo do composto num lugar designado. "Alquilcarbonilamino" pretende incluir um grupo alquilo dum determinado número de átomos de carbono 10 ligado através dum grupo carbonilo a uma ponte de amino, em que a ponte está ligada ao resíduo do composto num lugar designado. "Alquilcarboniloxi" pretende incluir um grupo alquilo dum número determinado de átomos de carbono ligado a um grupo carbonilo, no qual o grupo carbonilo está ligado através dum átomo de oxigénio ao resíduo do composto num lugar designado.
Os termos "halo" ou "halogénio" aqui utilizados referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo; e 15 "conterião" utiliza-se para representar espécies pequenas carregadas negativamente, tais como, cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato e similares.
Os termos aqui utilizados, "arilo" ou "resíduo aromático" pretendem significar fenilo ou naftilo; o termo "arilalquilo" representa um grupo arilo ligado através duma ponte de alquilo. A título de exemplo: o termo "arilalquilo C7-C10" pretende referir-sé a um grupo arilo ligado através duma ponte alquilo C1-C4 ao 20 resíduo do composto indicado; o termo "(alquilo Ci-C3)arilo" pretende referir-se a um grupo alquilo C1-C3 que está ligado através dum anel arilo ao resíduo do composto indicado; o termo ”aril(alquilo C1-C3)" pretende referir-se a um grupo arilo ligado através dum grupo alquilo C1-C3 ao resíduo do composto indicado.
Os termos aqui utilizados, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" pretendem significar qualquer 25 anel de carbono estável monocíclico ou bicíclico de 3 a 7 membros, ou bicíclico ou tricíclico de 7 a 14 membros, ou policíclico com um máximo de 26 membros, sendo qualquer um deles saturados, insaturados parcialmente ou aromáticos. Nos exemplos deste tipo de carbociclos incluem-se, mas sem estarem limitados apenas a estes, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, ou tetrahidronaftilo (tetralina). 30 O termo aqui utilizado, "heterociclo" pretende significar um anel estável monocíclico ou bicíclico de 5 a 7 membros, ou heterocíclico bicíclico de 7 a 10 membros, que pode ser tanto saturado como insaturado, e que consiste em átomos de carbono e com 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre o grupo que consiste em N, O e S e em que os hereroátomos de nitrogénio e enxofre podem ser, opcionalmente, oxidados, e o nitrogénio pode ser, opcionalmente, quatemizado, e que 35 incluem qualquer grupo bicíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos definidos anteriormente está fundido a um anel de benzeno. O anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que tenha como resultado uma estructura estável. Os anéis heterocíclicos 36 aqui descritos podem ser substituídos em carbono ou num átomo de nitrogénio se tem como resultado um composto estável. Nos exemplos deste tipo de heterociclos incluem-se, mas sem estarem limitados apenas a estes, ΙΗ-indazolo, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H-l,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazolo, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 5 caibazolo, cromando, cromenilo, cinolindo, decahidroquinolindo, furando, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazoldo, indolindo, indolizindo, indoldo, isobenzofurando, isocromando, isoindolindo, isoindoldo, isoquinolindo, benzimidazoldo, isotiazoldo, isoxazoldo, morfolindo, naftiridindo, octahidroisoquinolindo, oxazolidindo, oxazoldo, fenantridindo, fenantrolindo, fenarsazindo, fenazmdo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazindo, ftalazindo, piperazindo, piperidindo, pteridinilo, purindo, pirando, 10 pirazinilo, pirazolidindo, pirazolindo, pirazoldo, piridazindo, piríditulo, piriddo, pirimidindo, pirrolidindo, pirrolindo, pirroldo, quinazolindo, quinolindo, quinoxalindo, quinuclidindo, carbolindo, tetrahidrofurando, tetrahidroisoquinolindo, tetrahidroquinolindo, tetrazoldo, tiantrendo, tiazoldo, tiendo, triazindo, xantendo. Também estão incluídos anéis fundidos e compostos espiro que contêm, por exemplo, os anteriores heterociclos. 15 O termo "substituído", aqui utilizado significa que qualquer um ou mais hidrogénios no átomo designado é reposto com uma selecção do grupo indicado, estipulando-se que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição tenha como resultado um composto estável. Quando um substituinte seja ceto (ou seja, =0), repõem-se 2 hidrogénios no átomo. O termo "aminoácido", aqui utilizado, significa um composto orgânico que contém tanto um grupo 20 amino básico como um grupo carboxd acídico. Estão incluídos neste termo os aminoácidos naturais, os aminoácidos modificados e pouco usuais, assim como os aminoácidos que são conhecidos e que se encontram, biologicamente, em formas livres ou combinadas mas que, normalmente, não se encontram em proteínas. Incluem-se dentro deste termo os aminoácidos modificados e pouco usuais , tais como os descritos, por exemplo, em Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429. Nos aminoácidos 25 modificados e nos pouco usuais que podem ser utilizados na realização da invenção, incluem-se, mas sem estarem limitados a estes, D-aminoácidos, hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, um aminoácido protegido por N-Cbz, omitina, ácido 2,4-diaminobutírico, homoarginina, norleucina, ácido N-metilaminobutírico, naftilalanina, feniloglicina, β-feniloprolina, tert-leucina, 4-aminociclohexilalanina, N-metil-norleucina, 3,4-dehidroprolina, Ν,Ν-dimetilaminoglicina, N-metilaminoglicina, ácido 4-aminopiperidina-4-carboxílico, 30 ácido 6-aminocapróico, ácido trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico, ácido 2-, 3-, e 4-(aminometil)-benzóico, ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico, e ácido 2-benzil-5-aminopentanóico. O termo "resíduo de aminoácido", utilizado aqui, significa a parte dum aminoácido (como aqui se define) que está presente num peptídeo. 35 O termo "peptídeo", aqui utilizado, significa um composto que consiste em dois ou mais aminoácidos (como aqui se define) que estão ligados por meio duma ligação peptídea. O termo "peptídeo" também inclui compostos que contêm tanto componentes peptídeos como não peptídeos, tais como resíduos pseudo-peptídeos ou miméticos peptídeos, ou outros componentes que não são aminoácidos. Este tipo de 37 composto que contém tanto componentes peptídeos como não peptídeos pode também ser referido como "análogo de peptídeo". O termo "ligação peptídica" significa uma ligação covalente de amida formada mediante a perda duma molécula de água entre o grupo carboxil dum aminoácido e o grupo amino dum segundo aminoácido. 5 O termo, aqui utilizado, "sais aceitáveis a nível farmacêutico" refere-se a derivados dcts compostos divulgados em que o composto parental é modificado produzindo os correspondentes sais ácidos ou de base. Nos exemplos de sais aceitáveis a nível farmacêutico incluem-se, mas sem estarem limitados apenas a estes, sais ácidos orgânicos ou minerais de resíduos básicos, tais como as aminas; sais orgânicos ou alcalinos de resíduos acídicos, tais como, ácidos carboxílicos; e similares. Nos sais aceitáveis a nível 10 farmacêutico incluem-se sais não tóxicos convencionais ou sais de amónio quaternários do composto parental formados, por exemplo, a partir de ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, neste tipo de sais não tóxicos convencionais incluem-se os que são derivados de ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, hidrobromico, sulfurico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, 15 láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, feniloacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, disulfónico de etano, oxálico, isetiónico e similares.
Os sais aceitáveis a nível farmacêutico da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém um resto molecular básico ou acídico mediante métodos químicos 20 convencionais. Geralmente, este tipo de sais podem ser preparados mediante reacção das formas de ácido livre ou base destes compostos com uma quantidade estequiométrica de base ou ácido apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, são preferíveis meios não aquosos como o éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo. As listas de sais adequados podem-se encontrar em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17“ ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 25 1418. A frase "aceitável a nível farmacêutico" é empregue, aqui, referindo-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, no âmbito da opinião médica, adequados para serem utilizados em contacto com tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, reacções alérgicas, ou outros problemas ou complicações, comensurados numa proporção satisfactória de 30 vantagem/risco.
SÍNTESE
Prepararam-se os seguintes compostos, utilizando os procedimentos descritos anterionnente e perfilados nos Esquemas 7 e 8. Os exemplos seguintes pretendem ser ilustrativos da presente invenção. 35 Estes exemplos não são analisados como limitativos no âmbito da invenção. Com uma selecção judiciosa dos reagentes, como pode avaliar o experto na técnica, podem ser realizadas estas manipulações duma maneira clara para produzir as combinações reivindicadas para os compostos das fórmulas (Π), (ΠΓ) e (IV). 38 EXEMPLO 1
SÍNTESE DO COMPOSTO (HA): REDUÇÃO COM CIANOBOROHIDRETO DE SÓDIO
Dissolveu-se a diamina (IA) (5,0 g, 14,7 mmol) em metanol (100 mL) e agitou-se sob nitrogénio. Acrescentou- -se 3-nitrobenzaldeído (4,88 g, 32,3 mmol) e agitou-se a solução resultante durante 2 horas. 5 Acrescentou-se, ácido acético glacial (1,68 mL, 29,4 mmol) e, seguidamente, cianoborohidreto de sódio (2,77 g, 44,1 mmol)em partes. Agitou-se a mistura durante a noite e depois partilhou-se entre cloreto de metileno e uma solução de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída por duas vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi recristalizado mediante hexano/acetato de etilo (60 mL, 5/1) 10 proporcionando o produto puro (HA) sendo um sólido quase branco (6,8 g, rendimento de 76%), pf 110-111°C. EXEMPLO 2
SÍNTESE DE COMPOSTO (HA): REDUÇÃO COM TRIACETOXIBOROHIDRETO DE SÓDIO 15 Agitou-se, sob nitrogénio, uma suspensão de sal bis p-TsOH da diamina (IA) (635 g, 0,9 mol) em tolueno (4,0 L), entretanto, acrescentou-se a trietilamina (219 g, 2,17 mol) durante 20 minutos. Depois de agitar 30 minutos adicionais, acrescentou-se 3-nitrobenzaldeído (312 g, 2,06 mol) durante um periodo entre 30-45 minutos. A mistura foi aquecida, mantida entre 70-75° C durante uma hora e depois arrefecida a temperatura ambiente. Acrescentou-se ácido acético glacial (132 g, 2,2 mol) e posteriormente 20 triacetoxiborohidreto de sódio (570 g, 2,69 mol), em três partes, durante um periodo duma hora e agitou-se a mistura durante a noite. A reacção foi concluída mediante análise por HPLC. Acrescentou-se, lentamente, água (2,0 L) e agitou-se a mistura até que cessou a evolução de gás. A fase orgânica foi lavada com água (2,0 L), uma solução de carbonato de sódio (0,9 L) e água (0,25 L). A maior parte do tolueno foi extraido por destilação em vácuo, acrescentou-se isopropanol (3,35 L) e aqueceu-se em refluxão de modo a obter 25 uma solução límpida. Depois de agitada, a temperatura ambiente durante a noite, agitou-se de novo a suspensão, entre 0-5° C durante duas horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com isopropanol frio (0,6 L) e secos por vácuo a 40° C, proporcionando o produto (ΠΑ), sendo um sólido quase branco (468 g, rendimento de 83%), pf 110-111° C. 30 EXEMPLO 3
SÍNTESE DE COMPOSTO (IIA): REDUÇÃO DE BOROHIDRETO DE SÓDIO E ÁCIDO ACÉTICO O sal bis p-TsOH da diamina (IA) (6,03 g, 8,81 mmol) foi partilhado entre tolueno (40 mL) e uma solução NaOH IN. A solução de tolueno foi lavada com NaOH IN, água e salmoura, depois seca sobre Na2S04; e filtrada directamente no balão da reacção enxaguado com mais tolueno (20 mL). A esta reacção 35 límpida agitada sob nitrogénio acrescentou-se 3-nitrobenzaldeído (2,94 g, 19,4 mmol). Depois de meia 39 hora, acrescentou-se ácido acético glacial (1,9 mL, 33 mmol) e, posteriormente, adicionou-se, em partes, borohidreto de sódio (1,67 g, 44 mmol). Quatro horas depois acrescentou-se, lentamente, 10 mL de metanol. Quando cessou a evolução do gás, acrescentou-se água (60 mL). Lavou-se a solução de tolueno com água (60 mL), salmoura (60 mL), secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se. O produto em 5 bruto foi recristalizado mediante isopropanol (35 mL), proporcionando o produto puro (ΠΑ) sendo um sólido quase branco (4,5 g, rendimento de 84%), pf 107-110° C. EXEMPLO 4
SÍNTESE DE COMPOSTO (ΠΑ): REDUÇÃO COM COMPLEXO DE PIRIDINA-BORANO 10 O sal bis p-TsOH da diamina (IA) (485 g, 0,69 mol) foi posto em suspensão em tolueno (4 L) e agitou-se sob nitrogénio, e entretanto acrescentou-se etilamina de diisopropilo (200 g, 1,65 mol) e 3-nitrobenzaldeido (234 g, 1,53 mol). A mistura foi aquecida em refluxão durante 45 minutos e depois arrefecida a 5° C. Acrescentou-se ácido acético glacial (100 g, 1,67 mol) e posteriormente complexo de piridina-borano (220 mL, 1,76 mol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 15 horas, a 60° C durante 2 horas e posteriormente a 90° C durante 30 minutos. Depois de arrefecer, a temperatura ambiente, lavou-se a solução de tolueno com água (4 L), solução de carbonato de sódio (4 L, 5%) e água (4 L). A maioria do tolueno foi evaporado e acrescentou-se isopropanol (4 L) para cristalizar o produto (ΠΑ), proporcionando um sólido branco (391 g, pureza de 95,3% em peso, rendimento de 89%), pf 109-111° C. 20 EXEMPLO 5 SÍNTESE DE COMPOSTOS (ΠΙΑ) E (IVA): CICUZAÇÃO COM FOSGÉNIO Parte A: Composto (ΙΠΑ)
Dissolveu-se bis benzilamina (IIA) (1,0 g, 1,64 mmol) e NjbT-diisopropiletilamina (0,86 mL, 4,91 25 mmol) em tolueno (20 mL). A solução foi aquecida em refluxão sob nitrogénio, e entretanto acrescentou-se uma solução de fosgénio em tolueno ( 2,0 mL, 1,93 M, 3,86 mmol) através duma bomba de seringa durante horas. Depois de 5 minutos adicionais em refluxão, retirou-se o calor.
Parte B: Composto (IVA) A solução de ureia cíclica obtida na parte anterior (Q1A) foi desprotegida in situ , mediante adição 30 de metanol (1 mL, 24,7 mmol) e ácido metanosulfónico (0,42 mL, 6,55 mmol), e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 2 horas. Acrescentou-se água (15 mL) e agitou-se a mistura num banho de gelo durante uma hora. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e heptano e secos, proporcionando o diol puro (IVa) sendo um sólido quase branco (0,70 g, rendimento de 71 %), pf 236-240° C . 40 EXEMPLO 6
SÍNTESE DE COMPOSTOS (ΠΙΑ) E (IVA): CICLIZAÇÃO COM TREFOSGÉNIO
Parte A: Composto (ΙΠΑ) , Combinou-se a bis benzilamina (ΠΑ) (250 g, 0,39 mol) com etilamina de diisopropilo (130 g, 1,0 5 mol) em clorobenzeno (4,1 L) sob nitrogénio e aqueceu-se a mistura a 125° C. Acrescentou-se, lentamente, uma sohição de trifosgénio (53,8 g, 0,18 mol) em clorobenzeno (1,5 L), durante um período de 6 horas. A mistura aqueceu-se, então, em refluxão durante 30 minutos e, depois, arrefeceu-se a temperatura ambiente.
Parte B: Composto (IVA)
Desprotegeu-se a solução de ureia cíclica (ΠΙΑ) in situ. Acrescentou-se ácido metanosulfónico (84 10 g, 0,87 mol) e metanol (250 mL) e agitou-se a solução durante uma hora. Acrescentou-se água (3,8 L) e agitou-se a mistura a 5° C durante uma hora para que o produto se precipitasse. O sólido foi filtrado, lavado com água (900 mL) e, posteriormente, com heptano (900 mL). A secagem a 60° C durante 3 horas proporcionou o diol (IVA) (189 g, pureza de 96% em peso, rendimento de 78%), p.£ 241-243° C. 15 EXEMPLO 7
SÍNTESE DE COMPOSTOS (VA): CONVERSÃO DE NITRO EM AMINO
Oo
HO OH (IVA) HO OH (VA) A ureia cíclica bis-nitrobenzilo (IVA) (100,0 g, 0,166 moles), isopropanol (1000 mL), água (150 20 mL), ácido metanosulfónico (21,6 mL, 0,333 moles) e Pd/C (10% em peso, 7,1 g) colocaram-se num balão agitador de fundo redondo. Depois de três purificações com hidrogénio, aqueceu-se o balão a 40 °C sob um fluxo de hidrogénio. Depois de concluída a reacção, (24 horas), acrescentou-se Ecosoib (20 g), a mistura agitou-se (1 hr) e filtrou-se com papel. A titulação de Karl Fischer do filtrado indicou 11,9% em peso de água. Retirou-se a água mediante destilações azeotrópicas repetitivas com isopropanol, para atingir um 25 conteúdo de água < 0,2% em peso. A solução final de isopropanol seco que contém (VA) foi arrefecida, o produto recrístalizado recolhido mediante filtração e seco num forno de vácuo (114,47 g, > pureza de 99% em peso, rendimento de 91%). Pf 205 - 207 °C. 41 i EXEMPLO 8 SÍNTESE DO COMPOSTO (IIB)
O procedimento descrito no Exemplo 1 foi utilizado para converter o trioxopano de diamino (Π3) na atnina secundária di-substituida (Ilb) num rendimento de 70%, pf 116-118° C. EXEMPLO 9 10 SÍNTESE DO COMPOSTO (IIIB)
A parte de ciclização do procedimento descrito no Exemplo 5, mas em acetonitrilo a temperatura 15 ambiente, foi utilizado para converter a benzilamina disubstituida (IIB) em ureia cíclica (ΙΠΒ), num rendimento de 85% depois da cromatografia: pf 125-129° C. 42 EXEMPLO 10 SÍNTESE DE COMPOSTO (IIC)
(la) (He) O procedimento descrito no Exemplo 2 foi utilizado para converter o acetónido de diamino (IA) na 5 bis benzilamina (IIC) num rendimento bruto de 99%, adequado para a sua utilização no passo seguinte sem purificação posterior, pf95-96° C (pf da amostra analítica 102-103° C).
EXEMPLOU SÍNTESE DO COMPOSTO (IDC)
A parte de ciclização do procedimento descrito no Exemplo 5 foi utilizada para converter a bis benzilamina (IIC) na ureia cíclica (mC) num rendimento de 66%, depois da cromatografia em sílica com cloreto de metileno. Recristalizou-se mediante hexano uma amostra analítica, pf 138-140° C. 15 EXEMPLO 12
SÍNTESE A ESCALA DE 100 G DE COMPOSTOS (ΙΠΑ) E (IVA): CICLIZAÇÃO COM TRIFOSGÉNIO
Um balão de fundo redondo com 4 tubuladuras (5 L) equipado com um agitador mecânico, termómetro e um condensador com um boibulhador de nitrogénio, foi purificado com nitrogénio durante 10 minutos. Encheu-se o balão com o composto (HA) (100 g, 93,2% de pureza, 0,15 mol), clorobenzeno (1 L) 20 e etilamina de diisopropilo (65 g, 0,5 mol). Aqueceu-se a solução a 125 °C, e acrescentou-se, gota-a-gota, uma solução de trifosgénio (25 g, 0,08 mol) em clorobenzeno (1,5 L), durante um período de 6 horas. 43
Depois da adição estar concluída, a solução foi aquecida em refluxão durante 30 minutos, e depois arrefecida até atingir a temperatura ambiente, de modo a formar um composto (ΙΠΑ) numa solução. Acrescentou-se, posteriormente e sucessivamente, ácido metanosulfónico (70 g) e metanol (200 mL). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, e acrescentou-se água (1,5 L). A mistura foi 5 arrefecida a 5 °C durante 1 hora e o produto precipitou-se da solução. O composto do produto desejado (IVA) (78,6 g, 97% em peso, rendimento de 85%) foi recolhido mediante filtração, lavagem (água, 300 mL; heptano, 300 mL) e secagem (60 C, 3 h).
Embora esta invenção tenha sido descrita em relação a realizações especificas, os pormenores destas realizações não devem ser analisados como sendo limitativos. 10
Lisboa, ^ 0 MftlO 2000
AGENTE OFICIAL
UI; mn.v.^OBONE Agente Oficia\da Propriedade Industrial Rua Almeida e Sousa, 43 - 1350 LISBOA 44
Claims (8)
- >- % REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação do composto de fórmula (IV):em que: R4 e r7 são seleccionados, independentemente, entre os seguintes grupos: alquilo Ci-Cs substituído com 0-3 R^; 10 alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R* alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R^; Rl * é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -0C(=0)R13, -OR13, -S(0)mR13, -NHC(=NH)NHR13, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR13R14, -NR14C(=0)R13, =NOR14, 15 -NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR13R14, -NR13C(=0)NR13R14, -NR14S02NR13R14, -NR14S02R13, -SC>2NRl3Rl4, -0P(0)(0R^3)2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilmetilo C3-C6, fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxy, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido borónico, sulfonamido, fonnilo, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituído com -NR^R^4, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4) haloalcoxi Ci-C4j alcoxicarbonilo C1-C4, piridil-20 carboniloxi, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2H, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, -C(R14)=N(OR14); ou cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^2’ alquilo C1-C4 substituído com 0-2 R^2’ aril(alquilo C1-C3)-, substituído com 0-2 R12; 25 alcoxialquilo C2-C6-, substituído com 0-2 R^2; alquilcarboniloxi C1-C4 substituído com 0-2 R^2; arilcarboniloxi Cg-Cio substituído com 0-2 R^2; um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-3 R*2; 1 um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^2; Rl ΙΑ ^ seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 5 H, ceto, halogénio, ciano, -CH2N(R13A)R(14A), -OR13A-N(R13A)R(14A), -CO2H, -OC(=0)(alquilo C1-C3), -OH, alcoxialquilo C2-C6, -C(=0)NH2, -0C(=0)NH2, -NHC(=0)NH2, -SO2NH2, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C10, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido borónico, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituído com -NH2, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, 10 haloalquilo Ci-C4> haloalcoxi Ci-C4; alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2H, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, aril(alquilo C1-C3); ou cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 Rl2A, alquilo C1-C4 substituído com 0-2 R12a, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R^2A; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos 15 seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^2A; ou -SOmR^3A, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, alquinilo C2-C4, fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou OH; ou 20 altemativamente, R^A e R^, quando sejam substituintes em carbonos adjacentes, podem-se juntar aos átomos de carbono aos quais estão ligados, de modo a formar um sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 6 membros, sendo o mencionado sistema de anel carbocíclico ou heterocíclico substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 ou OH; R^2, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 25 fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido borónico, sulfonamido, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^2, -NR*3R^4, alquilo C1-C4 substituído com -NR^R^4, alcoxialquilo C2-C6 substituído opcionalmente com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo C1-C4 haloalcoxi C1-C4 alcoxicarbonilo 30 C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -S(0)mR^3, -S02NR13R14, -NHSO2R14, -OCH2CO2R13,2-(l-morfolino)etoxi, -C(R14)=N(OR14); ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; ou Rl2 pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 membros ligada aos carbonos adjacentes no 35 anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros I 2 e ·ϊ substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénío, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, ou -NR13R14; ou quando esteja ligado a um átomo de carbono saturado, poderá ser =0 ou =S; ou quando R^3 esteja ligado ao enxofre, poderá ser =0. 5 R^, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-Q5, cicloalquilmetilo C3-Q5, -CH2NR^R^4, -NR^3R^4, alcoxialquilo C2-Cg, haloalquilo Ci-C4> alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, -C(R^4)=N(OR^4); r12à, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 10 fenilo, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, halogénio, hidroxi, nitro, ciano, alquilo C1-C4, ciclo alquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-Cio> alcoxi C1-C4, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, ácido bonónico, sulfonamido, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^3^, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4j haloalcoxi Ci-C4s alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, 15 alquilcarbonilamino C1-C4, -S(0)mMe, -S02NH2, -NHS02Me, -OCH2CO2R^3A, 2-(l-morfolino)etoxi; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre; ou r!2A p0de ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 membros ligada a carbonos adjacentes no anel, de 20 modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, ou -NH2; ou, quando R^3^ está ligado a um átomo de carbono saturado, poderá ser =0 ou =S; ou quando R^3^ está ligado a enxofre poderá ser =0. 25 r13í\ quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-Q3, alcoxialquilo C2-C6, haloalquilo Ci~C4; alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo Q-C4; R^3 é seleccionado, independentemente, entre: 30 H; heterociclo substituído com 0-3 R^ ^ e 0-1 R^; fenilo substituído com 0-3 R^ benzilo substituído com 0-3 R^^; 3 i 4 J- alquiloCj-Cg substituído com 0-3 R^^; alquenilo C2-C4 substituído com 0-3 alquilcarbonílo Ci-Cg substituído com 0-3 R^ alcoxicarbonilo Cj-Cg substituído com 0-3 R* 5 alquilaminocaibonilo Q-Cg substituído com 0-3 R^ alcoxíalquilo C3-C6 substituído com 0-3 R^ um grupo protector de amina quando R^ esteja ligado a N; um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a O; Rl4 é seleccionado, independentemente, entre: 10 hidrogénio, alcoxí Ci-Cg, alquenilo C2-Cg, fenilo, benzilo, um grupo protector de amina quando Rl4 esteja ligado a N, um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a 0;e alquilo Ci-Cg substituído com 0-3 grupos seleccionados entre OH, alcoxí C1-C4, halogénio; r!3 e r14 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-,ou -CH2CH2OCH2CH2-; 15 R^3A e r14A sgo seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Ci-Cg; r13A e r14A podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)s-, -CH2CH2N(R CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15éHouCH3; r!6 é seleccionado, independentemente, entre: 20 halogénio, -CN, -NO2, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcoxí C1-C4, alquilo Q-Cg, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-Cg, arilalquilo C7-C10, alcoxíalquilo C2-Cg, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonílo C1-C4, benziloxi, cicloalcoxi C3-Cg, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxí C1-C4 ou OH, ou 25 altemativamente, rH·^ e R^, quando sejam substituintes em carbonos adjacentes, podem-se juntar com os átomos de carbono aos quais estão ligados, de modo a formar um sistema de anel carboxílico ou heterocíclico de 5-6 membros, sendo 0 mencionado sitema de anel carbocíclico ou heterocíclico substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, alquilo C1-C4, alcoxí C1-C4 ou OH; r20 e r21 sg0 seleccionados, independentemente, entre: 30 alquilo Ci-Cg substituído com 0-3 R* ^; alcoxíalquilo C3-Cg substituído com 0-3 R^; alquilcarbonílo Ci-Cg substituído com 0-3 R^ 4 alcoxicarbonilo Q-Cé substituído com 0-3 R^; alquilaminocarbonilo Ci-Cg substituído com 0-3 R^; benzoilo substituído com 0-3 R^2; fenoxicarbonilo substituído com 0-3 R*2; 5 fenilaminocarbonilo substituído com 0-3 R*2; um grupo protector de hidroxilo; ou qualquer grupo que, ao ser administrado num indivíduo mamífero, se divide de modo a formar um grupo hidroxil livre; r20 e r21 podem-se também juntar aos átomos de oxigénio aos quais estão ligados de modo a formar um 10 grupo seleccionado entre o grupo que consiste em: -0-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -0-C(CH2CH3)2-0-, -0-C(CH3)(CH2CH3)-0-, -O- C(CH2CH2CH2CH3)2-0-, -0-C(CH3>(CH2CH(CH3)CH3)-0-, -0-CH(fenilo)-0-, -OCH2SCH2O-, -OCH2OCH2O-, -0S(=0)0-, -OC(=0)0-, -OCH2O-, -OC(=S)0-, -0S(=0)20-, -0C(=0)C(=0)0-, -0C(CH3)2O-, e -0C(CX:H3)(CH2CH2CH3)0-; 15 méO, 1 ou 2; R22 é seleccionado entre os seguintes: alquilo Cj-Cg substituído com 0-3 R2^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R3!; alquinilo C2-C8 substituído com 0-3 R2^; 20 um sistema de anel carbocíclico C3-C14 substituído com 0-5 R3 ^ e 0-5 R32; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofie, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R32; R23 = r22; 25 R3 ^ é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -OH, alcoxi C1-C4, -C02R^, -COR^, ceto, halogénio, ciano, -CH2NR^2R^, -NR^2R^, -CO2R13, -CÍOjR11, -OC(=0)R12, -OR12, alcoxialquilo C2-C6, -S(0)mR12, -NHC(=NH)NHR12, -C(=NH)NHR13, -C(=0)NR12R14, -NR14C(=0)R12, =NOR14, -NR14C(=0)0R14, -0C(=0)NR12R14, -NR12C(=0)NR12R14, -NR12C(=S)NR12R14, -NR14S02NR12R14, -NR14S02R12, -S02NR12R14, 30 alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-Q5, benzilo, fenetilo, fenoxi, benziloxi, nitro, arilalquilo C7-C[o> ácido hidroxâmico, hidrazido, óxima, ácido borónico, sulfonamido, formilo, cicloalcoxi C3-C6, alquilo C1-C4 substituído com -NR^3R^4, hidroxialquilo C1-C4, metileno-dioxi, etilenodioxi, haloalquilo Ci-C4j haloalcoxi Ci-C4; alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, 5 alquilcarbonilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C4, -OCH2CO2RI3, 2-(l-morfolino)etoxi, azido, -C(R14)=N(OR14); ou um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-5 R33; ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos 5 seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3*Cio> cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, hidrazido, óxima, ácido borónico, alcoxialquilo C2-Cg, metilenodioxi, etilenodioxi, alquilcaxboniloxi C1-C4,10 -NHSO2R*4, benziloxi, halogénio, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2RI3, ácido hidroxâmico, -CONR13NR13R14, ciano, sulfonamido, -CHO, cicloalcoxi C3-C6, -NR13R14, -C(R14)=N(OR14), -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -C(=0)NR13R14, -0C(=O)NR13R14, -C(=0)Rn, -0C(=0)Rn, -B(OH)2, -OCO2R13, fenilo, -C(=0)NR13-(alquilo Ci-C4)-NR13R14, -C(=O)NR40R41, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C1-C4; ou 15 -C(=0)NR13C(Rn)2NR13R14, -C(=0)NR13C(Rn)2NR13C02R13, -C(=0)NR13- (alquilo Ci-C4)-NR13C02R13, -C(=0)N(R13)-(alquilo Ci-C4>R11,C(=0)C(R11)2NR13R14, -C(=0)C (R11)2NR13C02R13, -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14, -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13C02R13; ou -(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)pS02NHR13, -(CH2)nNHCOR13, -(CH2)pNHC02R13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -CH2)pC(=lSIH)NHR13; ou 20 alcoxi C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R^, cicloalquilo C3-C6, -C02R^3, -C(=0)NR13R14, -NR13R14 ou OH; ou alquilo C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R^, =NR^4, =NNR13C(=0)NR13R14> =NNR13C(=0)0R13, ou -NR13R14; ou alquenilo C2-C4 substituído com 0-4 R^, alquinilo C2-C4 substituído com 0-4 R^; ou 25 um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, substituído com 0-2 R^3; ou R33 pode ser uma cadeia de carbono de 3 ou 4 membros ligada a carbonos adjacentes no anel, de modo a formar um anel fundido de 5 ou 6 membros, sendo o mencionado anel de 5 ou 6 membros substituído, opcionalmente, nos carbonos alifáticos com halogénio, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi, 30 ou -NR13R14; ou, quando R33 esteja ligado a um carbono saturado, poderá ser =0, =S, =NOH; ou quando R33 esteja ligado a enxofre poderá ser =0; p é 0, 1, ou 2 n é 1 ou 2; 6 ϊ· Λ. R3^ quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo CyCfi, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2NR13R14, -NR13R14, alcoxialquilo C2-C6, haloalquilo C|:-C4; alcoxicarbonilo C1-C4, -CO2H, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4; _C(R 1 ^)=N(OR 14); 5 R^® é seleccionado entre: H, alquilo Ci-C3; e 'v R41 é seleccionado entre: -C(=0)NR13R14; -C(=0)NR13NR13R14; -C(rO)C(Rl 1)2NR13R14; 10 -C(=0)C(Rn)2NR13NR13R14; -0(=0)00111)2NR13C02R13; -0(=O)H; -0(=O)Rn; -C(=0)-(alquilo Ci-C4>-NR13R14; 15 -C(=OMalquiloCi-04)-NR13CO2R13; 1-3 aminoácidos unidos entre si mediante ligações de amida e unidos ao átomo de N mediante a terminação de carboxilato. estipulando-se que grupos funcionais em R4, R^, R3^ e R^3 que sejam reactivos nos passos (1) e (2) posteriores, estejam protegidos com grupos protectores que estejam separados ou convertidos no grupo 20 funcional desejado, de acordo com o passo (3) posterior; o mencionado processo compreende um ou mais dos passos, de: passo (1): pôr em contacto uma amina de fórmula (I):25 num solvente adequado com, pelo menos, dois equivalentes molares dum aldeído R^^-CHO ou R^3-CHO, em presença de, pelo menos, um equivalente molar dum ácido, e, pelo menos, dois equivalentes molares dum agente redutor de imina adequado, durante um período de tempo suficiente de modo a formar um composto de fórmula (Π): i 7 Ipasso (2): pôr em contacto a amina secundária de fórmula (Π) num solvente aprótico adequado, a temperatura adequada, em presença de, pelo menos, um equivalente molar duma base de amina com 5 impedimento, com, pelo menos, 0,3 equivalentes molares dum agente ciclizador adequado, numa proporção adequada e durante um período de tempo adequado, de modo a formar um composto de fórmula (ΙΠ):passo (3): pôr em contacto a ureia cíclica de fórmula (ΠΙ) num solvente adequado, com um ou mais 10 reagentes, ou condições, ou uma combinação de reagentes ou condições, durante um período de tempo suficiente para efectuar a conversão de R^O e em H e a desprotecção ou conversão de grupos funcionais em R4, R^, r22 e r23 no grupo funcional desejado em R4, R?, r22 e r23 ^ modo a formar o composto desejado de fórmula (IV).
- 2. Um processo da Reivindicação 1, em que: 15 R4 e são seleccionados, independentemente, entre os seguintes grupos: alquilo Q-Cs substituído com 0-3 R^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R^; R^ é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, ceto, halogénio, ciano, -CH2NR13R14, -NR13R14, -CO2R13, -0C(=0)R13, -OR13, 20 -S(0)mR^3, alquenilo C2-C4, cicloalquilmetilo C3-C6, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 Rl2 alquilo C1-C4 substituído com 0-2 R^ aril(alquilo C1-C3)-, substituído com 0-2 R^2) um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-3 R1^; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de 25 anel heterocíclico substituído com 0-3 R^2; Rl 1A ^ seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 8 H, ceto, halogénio, ciano, -CH2N(R^A)R( ^^), -OR^^, -N(R^A)R(14A)> alquenilo C2-C4, cicloalquilmetilo C3-C5, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^A> aiqUii0 C1-C4 substituído com 0-2 R*2A) aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R^^A; NO2, alquilo Cj-Cg, ou fenilo, sendo 0 mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, 5 Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo 0 mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-3 R^A. r!2, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 10 fenilo, benzilo, fenetilo, benziloxi, halogénio, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^, alcoxialquilo C2-Cg substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, hidroxialquilo C1-C4, metilenodioxi, etilenodioxi, -S(0)mR^, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R^4)=N(OR^4)j sulfonamido; ou 15 um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre. Rl2, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benzilo ou metilo; r12A' quando Seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 20 fenilo, benzilo, fenetilo, benziloxi, halogénio, nitro, ciano, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^A alcoxialquilo C2-Cg substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre. 25 Rl 2Aj quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-Cg, alcoxialquilo C2-Cg, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R ^14A)> suifonamido; R^ é seleccionado, independentemente, entre: 30 um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em: 9sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-3 R^ ^ e 0-1 R^; H; alquilo Cj-Cô substituído com 0-3 R* 5 alcoxialquilo C3-C6 substituído com 0-3 R^ alquenilo C2-C4 substituído com 0-3 R^^; benzilo substituído com 0-3 R* um gmpo protector de amina quando R^ esteja ligado a N; um gmpo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a O; 10 r!4 é seleccionado, independentemente, entre: hidrogénio, CF3, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Cg, alquenilo C2-Cg, benzilo, um gmpo protector de amina quando R^ esteja ligado a N, um gmpo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a O; 10 e podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; r!3A e r14A s|0 seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Ci-Cg; r!3A e r14A podem -se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) 5 CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15 é H ou CH3; Ri6 é seleccionado, independentemente, entre: halogénio, NO2, CN, alquilo Ci-Cg, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; 10 R^O e R^l sâo seleccionados, independentemente, entre: alcoxialquilo C3-C6 substituído com 0-3 R^; alcoxicarbonilo Cj-Cg substituído com 0-3 R^; fenoxicarbonilo substituído com 0-3 R^; um grupo protector de hidroxilo; ou 15 qualquer grupo que, ao ser administrado a um indivíduo mamífero se divida de modo a formar um grupo hidroxil livre; r20 e r21 podem-se juntar aos átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre 0 grupo que consiste em: -0-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -0-C(CH2CH3)2-0-, -0-C(CH3)(CH2CH3)-0-, -O-C 20 (CH2CH2CH2CH3)2-0-, -0-C(CH3)(CH2CH(CH3)CH3>-0-, -0-CH(fenilo)-0-, -OCH2SCH2O-, -OCH2OCH2O-, -OCH2O-, -0C(CH3)20-, -OC(OCH3)(CH2CH2CH3)0-, r22 é seleccionado entre os seguintes: alquilo C1-C8 substituído com 0-3 R^; alquenilo C2-C8 substituído com 0-3 R^ 1; 25 alquinilo C2-C4 substituído com 0-3R^; um arilo Cg-Cio substituído com 0-3 R^ e 0-3 R^2; ou um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em tiazolo, indazolo, tieno[2,3-c] pirazolo e tieno[3,2-c]pirazolo, sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-2 R^l; R23 = r22. 30 R^l é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 11 -OH, alcoxi C1-C4, ciano, nitro, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, -CC>2R^, -COR^, ceto, halogénio, -CH2NR^R^, -NR^r14, -OR^3, alcoxialquilo C2-C6, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, -CO2RI3, -S(0)mR13; um resíduo carbocíclico C5-C14 substituído com 0-5 R33; ou 5 um sistema de anel heterocíclico de 5 a 10 membros ijue contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenetilo, fenoxi, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxialquilo 10 C2-C6, metilenodioxi, etilenodioxi, alquilcarboniloxi C1-C4, -NHSO2RI4, benziloxi, halogénio, 2-( 1 -morfolinojetoxi, -CO2R13, -CONR13NR13R14, ciano, sulfonamido, -CHO, cicloalcoxi C3-C6, -NR13R14, -NO2, -OR13, -NR40R41, -SOmR13, -SOmNR13R14, -0(=O)NR13R14, -0C(=0)NR13R14, -C(=0)Rn, -0C(=0)Rn, -OCO2R13, fenilo, -C(=0)NR13-(alquilo Ci-C4>-NR13R14, -C(=O)NR40R41, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquenilo C2-C4, haloalquinilo C1-C4; ou 15 -(CH2)pOR13, -(CH2)pNHR13, -(CH2>pCONHR13, -(CH2)pS02NHR13, -(CH2)nOCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13, -(CH2)pC(=NH)NHR13; ou -C(=0)C(R11)2NR13R14; -C(=0)C(Rl1)2NR13C02R13; -CÍOjCÍR11)2NR13C02R13; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13C02R13; ou alcoxi C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R^ 1, cicloalquilo C3-C6, -C02R^3, 20 -C(=0)NR13R14, ou -NR13R14; ou alquilo C1-C4 substituído com 0-4 grupos seleccionados entre: R^, =NR*4, =NNR^3C(=0) NR13R14-ou-NR13R14;ou alquenilo C2-C4 substituído com 0-4 R^ 1, alquinilo C2-C4 substituído com 0-3 RH ; ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, 25 independentemente, entre oxigénio, nitrogénio ou enxofre, substituído com 0-2 R^3; R33, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: fenilo, benzilo, fenetilo, hidroxi, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, -CH2Nr13r14, -NR^3R^4, alcoxialquilo C2-C6, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4; 30 R40 é seleccionado entre: H, alquilo C1-C3; e R41 é seleccionado entre: -C(=0)NR13R14; -C(=0)NR13NR13R14; 12 J -0(=0)0(111 1)2NR13r14; -C(=0)C(R11)2NR13NR13R14; -0(=0)00¾.11)2NR13C02R13; -C(=0)H; 5 -0(=O)Rn; -0(=O)-(alquilo Ci-C4)-NR13R14; -C(=0)-(alquilo Ci-C4)-NR13C02R13; 1-3 aminoácidos unidos entre si mediante ligações de amida e unidos ao átomo de N mediante a terminação de carboxilato.
- 3. Um processo da Reivindicação 1, em que: R4 e R^ são seleccionados, independentemente, entre os grupos seguintes: alquilo Ci-Cs substituído com 0-2 R1 ^ R11 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, halogénio, -OR13, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R13, alquilo C1-C4 substituído 15 com 0-2 R13, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R13; arilo substituído com 0-2 R13; um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furando, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indoldo, quinolindo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R13; R1 1A é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 20 H, halogénio, -OR13A, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R13A; alqudo C1-C4 substituído com 0-2 R13A·, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R13i\ arilo substituído com 0-2 R13A; ou NO2, ciano, alqudo Cj-Cé, ou fendo, sendo o mencionado fendo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; ou um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furando, 25 tienilo, pirrolilo, pirazoldo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurando, indoldo, quinolindo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R13A; R13, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benzdoxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-Q5, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR13, alcoxialquilo C2-C6 substituído, 30 opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R14)=N(OR14), sulfonamido; R13, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo; 13 4" J r12A; qUando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benziloxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^^·, alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, 5 hidrazido, -C(R^^)=N(0'iÇ.^^), sulfonamido; cfu r12A> quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benzilo ou metilo; r!3 é seleccionado, independentemente, entre 0 grupo que consiste em: um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em:sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-1 R^A e 0-1 r!6- H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, benzilo, um grupo protector de amina quando R^2 esteja ligado a N, e um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^2 esteja ligado a O; r!4 é seleccionado, independentemente, entre o grupo que consiste em: 15 hidrogénio, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C4, benzilo, um grupo protector de amina quando R^ esteja ligado a N, um grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^ esteja ligado a O; r!3 e r!4 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; 20 R^A e r14A são seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Ci-C(>; r!3A e r14A podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15éHouCH3; r!6 é seleccionado, independentemente, entre: 25 halogénio, NO2, CN, alquilo Ci-Cg, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; R20 e R21 juntam-se com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados de modo a formar um grupo seleccionado entre o grupo que consiste em: 14 -0-C(-CH2CH2CH2CH2CH2-)-O-, -0-C(CH2CH3)2-0-, -0CH20CH20-, -0CH20-, e -0C(CH3)20-; R^2 é seleccionado entre os seguintes: alquilo Ci-Cg substituído com 0-2 R31; 5 alquenilo C2-Cg substituído com 0-2 R3 ^; fenilo substituído com 0-2 R3 ^ e 0-2 R33; ou um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em tiazolo, indazolo, tieno[2,3-c] pirazolo e tieno[3,2-c]pirazolo, sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-2 R3^; R.23 = r22. 10 R3^ é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -OH, -OCH3, ciano, nitro, CF3, haloalcoxi C1-C4, -C02R^, -COR^, halogénio, -OR^3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, -C02R^3, -S(0)mR^; arilo substituído com 0-3 R3^; ou um sistema de anel heterocíclico escolhido entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, 15 pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, sendo o mencionado anel heterocíclico substituído com 0-2 R3^; r32, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13, -(CH2)nQCONHR13, -(CH2)pNHCONHR13; ou20 -CONH2. -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR13R14, hidroxi, hidroximetilo, -C(R 14)=N(OR^4), halogénio, metoxi, metilo, nitro, ciano, aliloxi, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH20H, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, oxazolidinilo, -C^-CH20H, -COCH3, hidroxietilo, alquilo C1-C3 (sendo o mencionado alquilo substituído com 0-4 halogénio, ou OH), tetrazolilo, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(OH)CH20H, 25 adamantamido, hidroxietoxi, dihidroxietilo, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, benziloxi, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, metiltio, -S02CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N (CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH(CH3) NHCO2CH2C6H5, -NHC0CH(CH2C6H5)NHC02CH2C6H5, -NHCOCH(CH3)NH2, -NHCOCH (CH2C6H5)NH2, -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-imidazolo, 30 -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-imidazolo, -CO-pirazolilo, oxadiazolidinonilo, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, pirazolilo, -SO2NH2» -C(CH2CH3)=N(OH), -C(CF3)=N(OH), fenilo, acetoxi, hidroxiamino, -N(CH3)(CHO), ciclopropilmetoxi, -CONR*3R^4, -CONHOH, (dietilaminoetil) aminocarbonilo, (N-etil,N-metilaminoetil)aminocarbonilo, (4-metilpiperaziniletil)aminocarbonilo, 15 (pirroUdiniletil)aminocarbonilo, (piperidiniletil)aminocarbonilo, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-morfolino) etiljaminocarbonilo, N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)aminocarbonilo; p é 0; e R.32, quando seja um substituinte em nitrogénio, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 5 benzilo ou metilo.
- 4. Um processo da Reivindicação 1, em que: R4 e R^ são, independentemente, alquilo C1-C3 substituído com0-1 R^; RH é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: H, halogénio, -OR^, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^, alquilo C1-C4 substituído 10 com 0-2 rI^, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R^; arilo substituído com 0-2 Rl2; um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 R^2; r! IA é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: 15 H, halogénio, -OR^A, cicloalquilo C3-C10 substituído com 0-2 R^A, alquilo C1-C4 substituído com 0-2 R^2A, aril(alquilo C1-C3)- substituído com 0-2 R^2A, arilo substituído com 0-2 R^2A. ou NO2, ciano, alquilo Ci-Cg, ou fenilo, sendo o mencionado fenilo substituído, opcionalmente, com Cl, F, Br, CN, NO2, CF3, OCH3 ou OH; ou um sistema de anel heterocíclico seleccionado entre piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, 20 tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, sendo o mencionado sistema de anel heterocíclico substituído com 0-2 r!2A- r!2, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benziloxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo C7-C10, alcoxi C1-C4, formilo, cicloalcoxi C3-C6, -OR^, alcoxialquilo C2-C6 substituído, 25 opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R14)=N(OR14), sulfonamido; R^2, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo; r12A^ quando seja um substituinte em carbono,é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: benziloxi, halogénio, metilo, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6, arilalquilo 30 C7-C10, alcoxi C1-C4, fonnilo, ciclo alcoxi C3-C6, -OR^A^ alcoxialquilo C2-C6 substituído, opcionalmente, com -Si(CH3)3, -S(0)mMe, CF3, 2-(l-morfolino)etoxi, -CO2H, ácido hidroxâmico, hidrazido, -C(R*4A)=N(OR ^4A), sulfonamido; ou R12a, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo; 16 * J R13 é seleccionado, independentemente, entre o gnipoo que consiste em: um heterociclo seleccionado entre o grupo que consiste em:H, alquilo Q-C4, alquenilo C2-C4, benzilo, um protector de quando R^3 esteja ligado a N, e um 5 grupo protector de hidroxilo ou carboxilo quando R^3 esteja ligado a O; r!3 e Rl4 podem-se juntar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2N(R^) CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R13a e R^A são seleccionados, independentemente, entre: H, alquilo Ci-Cg; r13A e r14A podem-se jimtar, altemativamente, de modo a formar -(CH2)4-, -(CH2)5-, 10 -CH2CH2N(R15)CH2CH2-, ou -CH2CH2OCH2CH2-; R15éHouCH3; r20 e r2 1 juntam-se com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre o grupo que consiste em: -0-C(CH2CH3>2-0-, -OCH2OCH2O-, -0CH20-, e -OC(CH3)20-; 15 R22 é seleccionado entre os seguintes: alquilo Ci-Cs substituído com 0-2 R3^; fenilo substituído com 0-2 R3 ^ e 0-2 R32; ou um heterociclo seleccionado entre o grapo que consiste em tiazolo, indazolo, tieno[2,3-c] pirazolo e tieno[3,2-c]pirazolo, sendo o mencionado heterociclo substituído com 0-2 R3^; 20 R23 = R22; R31 é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -OH, -OCH3, ciano, nitro, CF3, haloalcoxi C1-C4, -C02R^, -COR^, halogénio, -OR^3, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, -CO2R13, -S(0)mR^3; 17 * /- arilo substituído com 0-3 R33; 0u um sistema de anel heterocíclico escolhido entre piridilo, pirimidinilo, tríazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolidinilo, benzimidazoiilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, sendo o 5 mencionado anel heterocíclico substituído com 0-2 R33; R33, quando seja um substituinte em carbono, é seleccionado entre um ou mais dos seguintes: -(CH2)pOR13, -(CH2)pCONHR13, -CONH2. -CO2H, -CHO, -CH2NHOH, -CH2NR13R14, -NR^R^4, hidroxi, hidroximetilo, -C(R^4)=N(OR^4), halogénio, metoxi, metilo, nitro, ciano, aliloxi, -CO2CH3, -NHCHO, -NHCOCH3, -OCO2CH3, -CH=NCH2CH20H, -OCONHCH2C6H5, -OCONHCH3, 10 oxazolidinilo, -(>C-CH20H, -COCH3, hidroxietilo, alquilo C1-C3 (sendo 0 mencionado alquilo substituído com 0-4 halogénio, ou OH), tetrazolilo, -OCH2CONH2, -CONHNH2, -CH=NNHCONH2, -CONHOCH3, -CH2CH(OH)CH20H, adamantamido, hidroxietoxi, dihidroxietilo, -C(NH2)=NH, -CONHCH3, -B(OH)2, benziloxi, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, metiltio, -S02CH3, -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2NHCO2CH2C6H5, -NHCO 15 CH2NH2, -NHCOCH(CH3)NHC02CH2C<5H5, -NHCOCH(CH2C6H5)NHC02CH2C6H5, -NHCOCH (CH3)NH2, -NHCOCH(CH2C6H5)NH2s -CO2CH2CH3, -CONHCH2CH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CH2-imidazolo, -COC(CH3)3, -CH(OH)CF3, -CO-imidazolo, -CO-pirazolilo, oxadiazolidinonilo, -COCF3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, pirazolilo, -SO2NH2» -C(CH2CH3)=N(OH), -C(CF3)=N(OH), fenilo, acetoxi, hidroxiamino, -N(CH3)(CHO), ciclopropilmetoxi, -CONR^R^4, -CONHOH, 20 (dietilaminoetil)aminocarbonilo, (N-etil,N-metilaminoetil)aminocaibonilo, (4-metílpiperaziniletil)amino- carbonilo, (piirolidiniletil)aminocarbonilo, (piperidiniletil)àminocarbonilo, -NHCOCH2NHCH3, N-(2-(4-morfolino)etil)aminocarbonilo, N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)aminocarbonilo; péO; e R33, quando seja um substituinte em nitrogénio, é metilo.
- 5. Um processo da Reivindicação 1, em que: R4 e R^ são seleccionados, independentemente, entre: benzilo, fluorobenzilo, pirrolilmetilo, metoxibenzilo, isobutilo, nitrobenzilo, aminobenzilo, tienilmetilo, hidroxibenzilo, piridilmetilo, naftilmetilo, tiometilbenzilo, tiazolilmetilo, 3,4-metilenodioxi-benzilo, e N,N-dimetilaminobenzilo; 30 R·3® e R31 juntam-se com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, de modo a formar um grupo seleccionado entre o grupo que consiste em: -OCH2OCH2O- e -0C(CH3)20-; R33 é seleccionado entre o grupo que consiste em: alilo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, i-butilo, CH2CH=C(CH3)2, 35 piridinilmetilo, piridinilo, metalilo, n-pentilo, i-pentilo, hexilo, fenilo, isoprenilo, propargilo, picolinilo, 18 +, é*' y metoximetilo, ciclohexilo, dimetilo-butilo, etoximetílo, metiloxazolinilmetilo, naftilo, metiloxazoliniio, viniloximetilo, pentaflúorfenilo, quinolinilo, carboxifenilo, cloro-tienilo, benziloxifenilo, bifenilo, adamantilo, ciclopropilmetoxifenilo, metoxifenilo, metilfenilo, etoxifenilo, hidroxifenilo, hidroximetil-fenilo, aminofenilo, formilfenilo, cianofenilo, cinamilo, aliloxifenilo, flúorfenilo, diflúorfenilo, clorofenilo, S clorometilfenilo, flúormetilfenilo, iodofenilo, bçomofenilo, ciclobutilo, formaldoximofenilo, ciclopentilo, nitrofenilo, (H2NC(=0))-fenilo, carbometoxifenilo, carboetoxífenilo, tetrazolilfenilo, dimetilalilo, aminometilfenilo, (O-benzilo-fomialdoximo)fenilo, (0-metil-formaldoximo)fenilo) (CH302CO)-fenilo, (HOCH2CH2N=CH)-fenilo, N-benziloaminocarbonilfenilo, N-metilaminofenilo, N-etilaminofenilo, N-etílaminometilfenilo, acetilfenilo, acetoxifenilo, N-hidroxilaminofenilo, fenilmetil-ácido borónico, 10 N-hidroxilaminometilfenilo, (hídroxil)etilfenilo, (CH3C(=NOH))-fenilo, (H2NNHC(=0))-fenilo, (H2NC(=0)NHN=CH)-femlo, (CH30NHC(=0))-fenilo, (HONHC(=0))-fenilo, (CH3NHC(=0))-femlo, Ν,Ν-dimetUammocarbomlfenilo, (HOCH2CH(OH)CH20)-femlo, hidroxietoxifenil(oxazolidinil)-fenilo, (hidroxil)pentilo, pentenilo, (hidroxi)heptilo, (hidroxil)butilo, (carboxi)butilo, (carbometoxi)butilo, (metíltio)fenilo, (metilsulfoml)fenilo, Ν,Ν-dimetilaminometilfemlo, N-metilaminometilfemlo, glicilamino-15 fenilo, Ν,Ν-dimetilglicilaminofenilo, alanilaminofenilo, (N-fenilmetoxicarbonil)alanilaminofenilo, fenil- alanilaminofenilo, (N-fenilmetoxicaibonil)fenilalamlaminofenilo, (CH3CH2NHC(=0))-femlo) N,N-dietil-aminocarbonilfenilo, N-etílaminocarbonilfenilo, Ν-propilaminocarbonilfemlo, N,N-diisopropilamino-carbonilfenilo, N, N-di-n-propilaminocaibonilfenilo, (hidroxipropiml)fenilo, (imidazolil-C(=0))-fenilo, (pirazolil-C(=0))-fenilo, (pirídilmetílaminocarboml)fenilo, (oxadiazolidinonil)fenilo, triflúoracetilfenilo, 20 (pirazolil)fenilo, (H2NS02)-fenilo, dihidroxietilfenilo, (MeHNC(=0)NH)-fenilo, (H2NC(=0)NH)-fenilo, (HC(=0)NH)-fenilo, metanosulfonilpentilo, metoxipentilo, N-formil-N-metilaminofenilo, acetilamino-fenilo, propionilfenilo, butirilfenilo, (CH3CH2C(=NOH))-fenilo, (triflúorhidroxietil)femlo, (CF3C(=NOH))-fenilo, (N-metilglicil)aminofenilo, ((4-morfolino)etil)aminocarbonilfenilo, (N,N-dimetil-aminoetil)ammocaibonilfenilo, (N,N-dietilammoetil)aminocarbonilfenilo, (4-metilpiperazm-l-iletil)amino-25 carbonilfenilo, (benzil-NHC(=0)0)femlo, (CH3NHC(=0)0)fenilo, (NH2C(=0)CH20)fenilo, (NH2C(=NH))fenilo, ((N-fenilmetoxicarbonil)glicilamino)fenilo, (imidazolilmetil)fenilo, ((CH3)3C-C(=0))fenilo, (N-metil-N-etilaminoetil)ammocarbonilfenilo, (pirrolidiniletil)axnmocarbonilfenilo, (piperidiniletil)aminocarbonilfenilo, (H2NC(=NOH))fenilo, (H2NC(=NOH))flúorfenilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, benzoxazolinilo, benzisoxazolilo, tienilo, fiirilo, benzilo, N-butilaminofenilo, 30 Ν,Ν-dimetilammofenilo, N-propilaminofenilo, N-metilaminometilfenilo, carbometoxifenilo, N-metilamino- carbonilfenilo.glicilaminofenilo, N,N-dimetilaminocarbonilfenilo, Ν,Ν-dietilaminofenilo, alanilamino-fenilo, fenilalanilaminofenilo, (N-metilglicil)aminofenilo, (H2NC(=NOH))fenilo, (CH3C(=NOH))fenilo, 2- amino-5-benzoxazolilo, 3-amino-5-benzisoxazolilo, 3-amino-5-indazolilo, 3-metilamino-5-indazolilo, 3- etilamino-5-indazolilo, 3-metil-5-indazolilo, 3-metoxi-5-indazolilo, 3-cloro-5-indazolilo, 3,4-metileno- 35 dioxifenilo, piridilo, 3-(2-tíazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(4-metil-2-tiazolilaminocaibonil)fenilo, 3-(1,3,4- tiadiazol-2-ilaminocarbonil)fenilo, 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilaminocarbonil)fenilo, 3-(5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilaminocarbonil)fenilo, 3-(5-metil-2-tiazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil-aminocarbonil)fenilo, 3-(2-imidazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(2-piridilaminocarbonil)fenilo, 3-(2- 19 benzotiazolilaminocarbonil)fenilo, 3-(2-benzimidazolilaminocaibonil)fenilo, 3-(2-tíazoliloxi)fenilo, e 3-(2-piridiniloxi)fenilo; R23 = R22
- 6. Um método da Reivindicação 1, em que: 5 no passo (1), o composto de fórmula (I), em presença de 2,0 a 3,0 equivalentes molares duma amina com impedimento num solvente adequado, põe-se em contacto com dois a três equivalentes molares dum aldeído R^^-CHO ou R23-CHO, de 1 a 4 equivalentes molares dum ácido, e de 2 a 7 equivalentes molares dum agente redutor de imina adequado, durante um período de 1 a 24 horas, de modo a formar um composto de fórmula (Π) que está isolado; e 10 no passo (2), o composto de fórmula (Π), num solvente aprótico, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a dê refluxão do solvente, em presença de 1,0 a 5,0 equivalentes molares duma base de amina com impedimento, põe-se em contacto com 0,3 a 4,0 equivalentes molares dum agente de ciclização adequado, acrescentado numa proporção uniforme durante todo o período da reacção, durante um período de 1 a 12 horas, de modo a formar um composto de fórmula (ΠΙ) que está, opcionalmente, isolado.
- 7. Um método da Reivindicação 6, em que: no passo (1), o ácido é um ácido caiboxílico orgânico e o agente redutor de imina é um borohidreto ou complexo de pirídina-borano; e no passo (2), o agente de ciclização é fosgénio ou trífosgénio e a base de amina com impedimento é diisopropiletilamina.
- 8. Um método da Reivindicação 7, em que no passo (1) o ácido é ácido acético e o agente redutor de imina é triacetoxiborohidreto de sódio. Lisboa, 3 0 MAIO 2000'FICIAL Rua Almeida e S©t, BC»0ME edads Industrial '43 - 135QUS0OA 20
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