TW202419449A - 可用作ｎｌｒｐ３抑制劑之橋接雙環雜環烷基吡啶并－〔３，４－ｄ〕噠嗪胺衍生物 - Google Patents

可用作ｎｌｒｐ３抑制劑之橋接雙環雜環烷基吡啶并－〔３，４－ｄ〕噠嗪胺衍生物 Download PDF

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史蒂芬妮 杜瑞奇
史蒂芬 賽伯特
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美商凡特斯治療美國公司
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Abstract

本揭示案係關於式( I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含至少一個氧(O)環原子的6至10員橋接雙環雜環烷基，且R 1、R 2、R 3、X及n如本文所定義，該等化合物或其鹽或衍生物可用於治療經該蛋白質抑制之疾病及病症。

Description

可用作ＮＬＲＰ３抑制劑之橋接雙環雜環烷基吡啶并－〔３，４－ｄ〕噠嗪胺衍生物
可用作NLRP3抑制劑之橋接雙環雜環烷基吡啶并-[3,4-d]噠嗪胺衍生物。
先天免疫反應藉由被稱為模式識別受體(PRR)的不同類型之受體來介導。PRR識別病原體相關分子模式(PAMP)及損傷相關分子模式(DAMP)之存在。一旦接合，此等受體即觸發下游炎性途徑的活化，該等途徑將有助於解決損傷。然而，在許多情況下，此活化可不受控制且導致疾病。
炎性體代表作為SS先天免疫反應之關鍵組分的一類PRR。炎性體之活化觸發大量事件，該等事件釋放IL-1β、IL-18，並促進經消皮素(Gasdermin)之活化誘導的被稱為細胞焦亡的炎性形式之細胞死亡。細胞焦亡係獨特形式的炎性細胞死亡，其不僅導致細胞介素釋放，而且導致促進先天性及獲得性免疫系統之更廣泛免疫反應的其他細胞內組分釋放。因此，炎性體活化係炎性級聯之主要調控因子。
NLRP3係最具特徵性之炎性體且已經證明在先天性免疫及炎性反應中起關鍵作用。雖然多種其他NLR複合物諸如NLRC4在非常特定情況下得以活化，但NLRP3可藉由許多刺激來活化且應被視為細胞內穩態失衡之感測器。因此，其精確功能係至關重要的。除了在宿主免疫防禦中起作用以外，NLRP3失調與許多炎性病症之發病機制相關。此等炎性病症包括遺傳疾病，諸如由NLRP3基因之功能獲得性突變所導致之冷炎素相關週期性症候群(CAPS)，以及許多流行性神經疾病及全身疾病。重要地，臨床前證明NLRP3過度活化許多炎性疾病及退行性疾病中發揮關鍵作用，該等疾病包括NASH、動脈粥樣硬化及其他心血管疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、糖尿病、痛風、及許多其他自體發炎疾病。因此，在此領域中存在開發用於調節NLRP3活性以治療各種疾病及病症之小分子的未滿足的需求。
在一個態樣中，本揭示案尤其提供一種式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物， 其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4， 其中烷基或烷-之各實例獨立地且視情況地經一或多個鹵素原子取代。
在一些態樣中，本揭示案提供醫藥組成物，其包含本揭示案之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些態樣中，本揭示案提供治療有需要之個體的本文揭示之疾病或病症的方法，其包含向個體投予治療有效量之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或本揭示案之醫藥組合物。
在一些實施例中，個體為人類。
在其他態樣中，提供一種本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或本揭示案之醫藥組合物，其用於治療疾病或病症。
在其他態樣中，提供一種本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或本揭示案之醫藥組合物用於治療疾病或病症的用途。
在其他態樣中，提供一種本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或本揭示案之醫藥組合物在製造用於治療疾病或病症之藥物中的用途。
在一些實施例中，疾病或病症為NLRP3相關疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症為發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統之疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、眼部疾病、皮膚疾病、淋巴疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、異常性疼痛、或NLRP3相關疾病。在一些實施例中，中樞神經系統之疾病或病症為帕金森氏病、阿茲海默氏病、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。在一些實施例中，腎臟疾病為急性腎臟疾病、慢性腎臟疾病、或罕見腎臟疾病。在一些實施例中，皮膚疾病為牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。在一些實施例中，風濕性疾病為皮肌炎、斯提耳氏病(Still’s disease)、或幼年特發性關節炎。在一些實施例中，NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中。在一些實施例中，NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中，為冷炎素相關自體發炎症候群。在一些實施例中，冷炎素相關自體發炎症候群為家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、或新生兒發作多系統炎性疾病。
在一些態樣中，本揭示案提供一種如本文描述之中間物，其適合用於製備如本文描述之化合物之方法中( 例如，中間物選自在實例1-12中描述之中間物)。
在一些態樣中，本揭示案提供化合物，其可藉由製備如本文描述之化合物之方法( 例如，包含一般合成方案A及B中描述之一或多個步驟的方法)來獲得或藉由該方法獲得。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本揭示案所屬領域者通常理解之含義相同之含義。除非上下文另有明確規定，否則在說明書中，單數形式亦包括複數。雖然與本文所述之彼等類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本揭示案，但以下描述合適方法及材料。本文提及之所有出版物、專利申請案、專利案及其他參考文獻均以引用方式併入。本文引用之參考文獻不被視為所請求之本發明之先前技術。在衝突的情況下，以包括定義之本說明書為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲具有限制性。在本文揭示之化合物之化學結構與名稱之間有衝突的情況下，以化學結構為準。
本揭示案之其他特徵及優勢自以下實施方式及發明申請專利範圍顯而易知。
(i) 定義
除非另外說明，否則用於說明書及發明申請專利範圍中之以下術語具有以下闡明之以下含義。
如本文所用，「烷基」、「C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基」、「C 1-6烷基」、或「C 1-C 6烷基」意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6直鏈(線性)飽和脂族烴基團及C 3、C 4、C 5或C 6支鏈飽和脂族烴基團。例如，C 1-C 6烷基意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5及C 6烷基。烷基之實例包括具有一個至六個碳原子之部分，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、或正己基。在一些實施例中，直鏈或支鏈烷基具有六個或更少碳原子(例如，對於直鏈而言為C 1-C 6，對於支鏈而言為C 3-C 6)，且在另一實施例中，直鏈或支鏈烷基具有四個或更少碳原子。
如本文所用，術語「6至10員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含至少一個O環原子」係指具有1或2個氧(O)環雜原子，且其餘環原子包含碳環原子的飽和或部分不飽和橋接雙環系統，其中橋接雙環系統中之環原子之總數包含6、7、8、9、或10個環原子成員。因此本文涵蓋之橋接雙環系統尤其排除稠合或螺稠合的環系統， 亦即需要雙環雜環烷基環系統之兩個環(「橋接環」)共用至少3個或更多個環原子成員，且兩個橋頭環原子成員經由含有至少一個環原子成員之橋來連接。在一些實施例中，橋接雙環雜環烷基為完全飽和環系統。包含至少一個環O原子之示範性飽和橋接雙環雜環烷基包括但不限於8-氧雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、及2-氧雜雙環[2.2.1]庚基。在一些實施例中，橋接雙環雜環烷基環系統由5員及6員的兩個橋接環組成，其中與式( I)之附接點係在任何環碳原子處。在一些實施例中，橋接雙環雜環烷基環系統由5員及7員的兩個橋接環組成，其中與式( I)之附接點係在任何環碳原子處。在一些實施例中，橋接雙環雜環烷基由均為5員的兩個橋接環組成，其中與式( I)之附接點係在任何環碳原子處。舉例而言，示範性3-氧雜雙環[3.2.1]辛基( 例如， )為由兩個環組成之6至10員橋接雙環雜環烷基環系統，其中一個環包含一個氧環雜原子且其餘7個環原子為碳原子，其中環原子之總數為8。此環系統未稠合或螺稠合。
如本文所用，術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟基、氯基、溴基及碘基。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代的如本文定義之烷基。在一些實施例中，烷基之所有氫已經鹵素原子置換。
術語「烷氧基(alkoxy/alkoxyl)」包括藉由直接鍵來共價連接至氧原子的烷基，其中基團(附接點)係在氧原子上。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代烷氧基之實例包括鹵化烷氧基。經鹵素取代之烷氧基之實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。
術語「醫藥學上可接受之」係指在合理醫學判斷範圍內，適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱的化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑、及/或劑型。
「醫藥學上可接受之鹽」係指其中母體化合物藉由製得其酸鹽或鹼鹽來修飾的本揭示案之化合物。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺之無機或有機酸鹽、酸性殘基諸如羧酸之鹼金屬或有機鹽、及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。例如，此等習知無毒鹽包括但不限於衍生自選自以下各者之無機酸及有機酸的彼等鹽：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富馬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯對胺苯胂酸、己基間苯二酚酸(hexylresorcinic acid)、海巴酸(hydrabamic acid)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、撲酸(pamoic acid)、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳醣醛酸、丙酸、柳酸、硬脂酸、次乙酸(subacetic acid)、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸及常見胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
參考「鹽」包含任何及所有鹽。
如本文所用，術語「經同位素標記之衍生物」係指化合物之一或多個原子作為經同位素富集或標記之原子來提供的化合物。在一些實施例中，經同位素標記之衍生物相對於選自 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、或 18F之一或多個原子來富集或用該等原子來標記。在一些實施例中，經同位素標記之衍生物為經氘標記化合物( 亦即，相對於其一或多個氫原子，用 2H來富集)。在一些實施例中，經同位素標記之衍生物為經 18F標記化合物( 亦即，相對於其一或多個氟原子，用 18F來富集)。應瞭解經同位素標記之衍生物可使用各種此項技術公認技術中之任一者來製備。例如，經同位素標記之衍生物可通常藉由執行本文所述方案及/或實例中揭示之程序，藉由將經同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。
應瞭解，本揭示案提供用於合成本文所述式中任一者之化合物的方法。本揭示案亦提供用於根據以下方案以及實例中展示之彼等來合成本揭示案之各種所揭示化合物的詳細方法。
應瞭解，在其中組成物被描述為具有、包括、或包含特定組分的整個說明書中，預期組成物亦基本上由列舉組分組成或由列舉組分組成。類似地，當方法或過程被描述為具有、包括、或包含特定過程步驟時，該等過程亦基本上由列舉處理步驟組成或由列舉處理步驟組成。此外，應瞭解步驟順序或執行某些操作之順序為不重要的，只要本發明保持可操作性即可。另外，兩個或更多個步驟或操作可同時進行。
應瞭解本揭示案之合成過程可容許多種官能基，因此可使用各種經取代起始材料。該等過程通常在整個過程結束時或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下可能需要進一步將化合物轉化至其醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解，藉由使用熟習此項技術者已知、或根據本文中之教導為熟習此項技術者顯而易知的標準合成方法及程序，本揭示案之化合物可以各種方式使用可商購獲得的起始材料、文獻中已知之化合物、或自容易製備之中間物來製備。用於製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可自相關科技文獻或此領域之標準教科書獲得。普通熟習此項技術者應注意，在本文所述之反應序列及合成方案期間，可改變某些步驟(諸如引入及移除保護基團)之順序。普通熟習此項技術者認識到某些基團可需要經由使用保護基團來保護以免受反應條件的影響。保護基團亦可用於對分子中之類似官能基進行區分。
如本文所用，術語「個體」可與術語「有需要之個體」互換，其均係指患有疾病或具有增加的患上疾病之風險的個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為 例如人類或合適非人類哺乳動物，諸如靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、奶牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。在一個實施例中，哺乳動物為人類。有需要之個體可為先前經診斷或鑑別為患有本文揭示之疾病或病症的個體。有需要之個體亦可為患有本文揭示之疾病或病症的個體。有需要之個體可具有本文揭示之難治性或抗性疾病或病症( 亦即，對於治療不作出反應或尚未作出反應的本文揭示之疾病或病症)。個體可在治療開始時具有抗性或可在治療期間變得具有抗性。在一些實施例中，有需要之個體接受本文揭示之疾病或病症的所有已知有效療法且均失效。在一些實施例中，有需要之個體接受至少一個先前療法。「個體」及「患者」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「治療(treating/treat)」描述出於抗擊患者患有之疾病、疾患、或病症之目的來管理及護理患者，且包括投予本揭示案之化合物以便減輕疾病、疾患或病症之一或多個症狀或併發症，或消除疾病、疾患或病症。術語「治療」亦可包括治療活體外或動物模型之細胞。應認識到，提及「治療(treating/treatment)」包括減輕疾患之一或多個既定症狀。因此，狀態、病症或疾患之「治療(treating/treatment)」包括：抑制狀態、病症或疾患，亦即阻止、減少或延遲疾病或其復發(在維持治療的情況下)或其至少一個臨床或亞臨床症狀之發展，或減輕或減弱疾病， 亦即導致狀態、病症或疾患或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者的消退。
如本文所用，在本文中可互換使用的術語「治療有效量」或「有效量」係指治療所鑑別疾病或疾患、或展現可偵測治療或抑制效應的治療劑諸如本揭示案之化合物之量。效應可藉由在此項技術中已知之任何檢定方法來偵測。個體之精確有效量取決於個體之體重、體型、及健康狀況；疾患之性質及程度；及經選擇用於投予之治療劑或治療劑組合。給定情況之治療有效量可藉由在臨床醫生之技能及判斷內的常規實驗來確定。 (ii) 本揭示案之化合物
在一個態樣中，本揭示案 尤其提供一種式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4， 其中烷基或烷-之各實例獨立地且視情況地經一或多個鹵素原子取代。
在一些實施例中，化合物為式( I)、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4， 其中烷基或烷-之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，化合物為式( I)、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至8員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； R 2為H； R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基； X為H或鹵素；且 n為0。
在一些實施例中，化合物為式( I)、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-CN； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4， 其中烷基或烷-之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，化合物為式( I)、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至8員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； R 2為H； R 3為-CN； X為H或鹵素；且 n為0。
在一些實施例中，當與其中R 3為鹵素基團之式(I)化合物相比時，其中R 3為C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，其中烷基或烷-之各實例獨立地且視情況地經一或多個鹵素原子取代的式(I)化合物可表現出一或多種合意性質( 例如，溶解度、NLRP3效力、及/或穩定性)。
在一些實施例中，諸如全身性(非大腦穿透性)抑制劑(其中R 3為鹵素，諸如R 3為氯基的式( I)化合物)的開發可為較佳的。
在一些實施例中，在-OR 2部分鄰位或間位併入非氫X基團可導致代謝穩定性增加。在一些實施例中，在-OR 2部分鄰位、間位、或對位併入氟基X基團可產生可用於診斷目的之化合物( 例如，作為正電子發射斷層攝影術(PET)示蹤劑，其中氟基為 18F富集的)。在一些實施例中，將氟基併入式(I)化合物可產生可用於診斷目的之化合物( 例如，作為正電子發射斷層攝影術(PET)示蹤劑，此時氟基為 18F富集的)。 (i) 環 A 、 R 1 、及 n 實施例
在一些實施例中，A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含至少一個O環原子。在一些實施例中，A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含一個O環原子。
在一些實施例中，A為6員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含至少一個O環原子。在一些實施例中，A為6員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含一個O環原子。
在一些實施例中，A為7員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含至少一個O環原子。在一些實施例中，A為7員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含一個O環原子。
在一些實施例中，A為8員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含至少一個O環原子。在一些實施例中，A為8員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含一個O環原子。
在一些實施例中，A為9員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含至少一個O環原子。在一些實施例中，A為9員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含一個O環原子。
在一些實施例中，A為10員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含至少一個O環原子。在一些實施例中，A為10員橋接雙環雜環烷基，其中雜環烷基包含一個O環原子。
在一些實施例中，A為包含5員及6員的兩個橋接環的橋接雙環雜環烷基環系統，其中附接點係在任何環碳原子處。在一些實施例中，A為包含5員及7員的兩個橋接環的橋接雙環雜環烷基環系統，其中附接點係在任何環碳原子處。在一些實施例中，A為包含均為5員的兩個橋接環的橋接雙環雜環烷基環系統，其中附接點係在任何環碳原子處。在一些實施例中，環A為完全飽和橋接雙環雜環烷基環系統。
在一些實施例中，A為式 、 、 、 、或 之完全飽和橋接雙環系統。應瞭解R 1可在雙環上之任何碳原子處經取代。
在一些實施例中，A為 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 或 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 或 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 、 、 、或 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 、 、 、或 。然而，在一些實施例中，A不為 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 。在一些實施例中，A為 、 、 、 、 、或 。
在一些實施例中，n為0、1、2、3、或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中烷基或烷氧基視情況地且獨立地經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，烷基或烷氧基之各氫經鹵素原子置換。在一些實施例中，烷基或烷氧基之至少一個氫經鹵素原子置換。在一些實施例中，烷基或烷氧基經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中烷基或烷氧基經1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R 1為鹵素。在一些實施例中，各R 1獨立地為鹵素。
在一些實施例中，至少一個R 1為F、Cl、Br、或I。在一些實施例中，各R 1獨立地為F、Cl、Br、或I。
在一些實施例中，各R 1獨立地為F。在一些實施例中，各R 1獨立地為Cl。在一些實施例中，各R 1獨立地為Br。在一些實施例中，各R 1獨立地為I。
在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3鹵素取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，至少一個R 1為經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，至少一個R 1為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 1獨立地為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之甲基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之乙基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之丙基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之丁基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之戊基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之己基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之異丙基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之異丁基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之異戊基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之異己基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之二級丁基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之二級戊基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之二級己基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之三級丁基。
在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之甲基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之乙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之丙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之異丙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之異丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之異戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之異己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之二級丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之二級戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之二級己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之三級丁基。
在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之甲基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之乙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之丙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之異丙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之異丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之異戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之異己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之二級丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之二級戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之二級己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之三級丁基。
在一些實施例中，各R 1獨立地為甲基。在一些實施例中，各R 1獨立地為乙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為丙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為異丙基。在一些實施例中，各R 1獨立地為異丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為異戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為異己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為二級丁基。在一些實施例中，各R 1獨立地為二級戊基。在一些實施例中，各R 1獨立地為二級己基。在一些實施例中，各R 1獨立地為三級丁基。
在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R 1為經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，各R 1獨立地為C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 1烷氧基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 2烷氧基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 3烷氧基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 4烷氧基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 5。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經一或多個鹵素取代之C 6烷氧基。
在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 1烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 2烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 3烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 4烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 5烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 6烷氧基。
在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 1烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 2烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 3烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 4烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 5烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為經1、2、或3個鹵素取代之C 6烷氧基。
在一些實施例中，各R 1獨立地為C 1烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為C 2烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為C 3烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為C 4烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為C 5烷氧基。在一些實施例中，各R 1獨立地為C 6烷氧基。 (ii) R 2 、 R 3 及 X 實施例
在一些實施例中，R 2為H、C 1-C 6烷基、或 -C(O)(C 1-C 6烷基)，其中烷基視情況經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，如上所述之烷基經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，R 2為視情況經一或多個鹵素原子取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為乙基。在一些實施例中，R 2為丙基。在一些實施例中，R 2為丁基。在一些實施例中，R 2為戊基。在一些實施例中，R 2為己基。在一些實施例中，各R 2為異丙基。在一些實施例中，R 2為異丁基。在一些實施例中，R 2為異戊基。在一些實施例中，R 2為異己基。在一些實施例中，R 2為二級丁基。在一些實施例中，R 2為二級戊基。在一些實施例中，R 2為二級己基。在一些實施例中，R 2為三級丁基。在一些實施例中，如上所述之烷基視情況經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，如上所述之烷基經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，如上所述之烷基經0、1、2、或3個鹵素取代。在一些實施例中，如上所述之烷基經1、2、或3個鹵素取代。
在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 1-C 6烷基)，其中烷基視情況經一或多個鹵素原子取代。
在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 1-C 6烷基)，其中烷基經0、1、2、或3個鹵素取代。
在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 1烷基)。在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 2烷基)。在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 3烷基)。在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 4烷基)。在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 5烷基)。在一些實施例中，R 2為-C(O)(C 6烷基)。
在一些實施例中，R 3為-OH、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中烷基或烷氧基視情況經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，R 3為-OH、鹵素、 -CN、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中烷基或烷氧基經0、1、2、或3個鹵素取代。
在一些實施例中，R 3為-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中烷基或烷氧基經一或多個鹵素取代。在一些實施例中，R 3為-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基，其中烷基或烷氧基經1、2、或3個鹵素取代。
在一些實施例中，R 3為-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，R 3為-OH。
在一些實施例中，R 3為鹵素。
在一些實施例中，R 3為Br。在一些實施例中，R 3為Cl。在一些實施例中，R 3為F。在一些實施例中，R 3為I。
在一些實施例中，R 3為-CN。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 3為經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷基。在此類情況下，R 3可互換地且共同地稱為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之甲基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之乙基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之丙基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之丁基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之戊基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之己基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之異丙基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之異丁基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之異戊基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之異己基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之二級丁基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之二級戊基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之二級己基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之三級丁基。
在一些實施例中，R 3為C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，R 3為C 1鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C 2鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C 4鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C 5鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C 6鹵烷基。
在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之甲基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之乙基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之丙基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之丁基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之戊基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之己基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之異丙基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之異丁基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之異戊基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之異己基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之二級丁基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之二級戊基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之二級己基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之三級丁基。
在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之甲基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之乙基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之丙基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之丁基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之戊基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之己基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之異丙基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之異丁基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之異戊基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之異己基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之二級丁基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之二級戊基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之二級己基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之三級丁基。
在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為乙基。在一些實施例中，R 3為丙基。在一些實施例中，R 3為丁基。在一些實施例中，R 3為戊基。在一些實施例中，R 3為己基。在一些實施例中，R 3為異丙基。在一些實施例中，R 3為異丁基。在一些實施例中，R 3為異戊基。在一些實施例中，R 3為異己基。在一些實施例中，R 3為二級丁基。在一些實施例中，R 3為二級戊基。在一些實施例中，R 3為二級己基。在一些實施例中，R 3為三級丁基。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，R 3為經一或多個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷氧基。
在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之甲氧基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之乙氧基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之丙氧基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之丁氧基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之戊氧基。在一些實施例中，R 3為視情況經一或多個鹵素取代之己氧基。
在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之甲氧基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之乙氧基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之丙氧基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之丁氧基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之戊氧基。在一些實施例中，R 3為經0、1、2、或3個鹵素取代之己氧基。
在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之甲氧基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之乙氧基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之丙氧基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之丁氧基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之戊氧基。在一些實施例中，R 3為經1、2、或3個鹵素取代之己氧基。
在一些實施例中，R 3為甲氧基。在一些實施例中，R 3為乙氧基。在一些實施例中，R 3為丙氧基。在一些實施例中，R 3為丁氧基。在一些實施例中，R 3為戊氧基。在一些實施例中，R 3為己氧基。
在一些實施例中，R 3為-CF 3、-CHF 2、或 -OCHF 2。
在一些實施例中，R 3為-CF 3。在一些實施例中，R 3為-CHF 2。在一些實施例中，R 3為-OCHF 2。
在一些實施例中，X為H、-OH、鹵素、 -NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基，其中烷基視情況地且獨立地經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，如上所述之烷基獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，X為-OH、鹵素、-NH 2、 -NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基，其中烷基視情況地且獨立地經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，如上所述之烷基獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，X為如以上列出之非氫基團，且如以下描繪，位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，X為如以上列出之非氫基團，且如以下描繪，位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為如以上列出之非氫基團，且如以下描繪，位於相對於-OR 2基團之對位。
在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，X為鹵素。
在一些實施例中，X為Br、Cl、F、或I。
在一些實施例中，X為Br。在一些實施例中，X為Cl。在一些實施例中，X為F。在一些實施例中，X為I。
在一些實施例中，X為-OH。
在一些實施例中，X為-NH 2。在一些實施例中，X為-NH(C 1-C 6烷基)，其中烷基視情況地且獨立地經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，如上所述之烷基獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，X為-NH(C 1烷基)。在一些實施例中，X為-NH(C 2烷基)。在一些實施例中，X為 -NH(C 3烷基)。在一些實施例中，X為-NH(C 4烷基)。在一些實施例中，X為-NH(C 5烷基)。在一些實施例中，X為 -NH(C 6烷基)。
在一些實施例中，X為-N(C 1-C 6烷基) 2，其中烷基視情況地且獨立地經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，如上所述之烷基視情況地且獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，X為-N(C 1烷基) 2。在一些實施例中，X為-N(C 2烷基) 2。在一些實施例中，X為 -N(C 3烷基) 2。在一些實施例中，X為-N(C 4烷基) 2。在一些實施例中，X為-N(C 5烷基) 2。在一些實施例中，X為 -N(C 6烷基) 2。
在一些實施例中，X為C 1-C 6烷基，其中烷基視情況經一或多個鹵素原子取代。在一些實施例中，如上所述之烷基經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之甲基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之乙基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之丙基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之丁基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之戊基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之己基。在一些實施例中，各X為視情況經一或多個鹵素原子取代之異丙基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之異丁基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之異戊基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之異己基。在一些實施例中，X 為視情況經一或多個鹵素原子取代之二級丁基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之二級戊基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之二級己基。在一些實施例中，X為視情況經一或多個鹵素原子取代之三級丁基。
在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之甲基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之乙基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之丙基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之丁基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之戊基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之己基。在一些實施例中，各X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之異丙基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之異丁基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之異戊基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之異己基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之二級丁基。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之二級戊基。在一些實施例中，X經0、1、2、或3二級己基取代。在一些實施例中，X為經0、1、2、或3個鹵素原子取代之三級丁基。
在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之甲基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之乙基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之丙基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之丁基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之戊基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之己基。在一些實施例中，各X為經1、2、或3個鹵素原子取代之異丙基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之異丁基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之異戊基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之異己基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之二級丁基。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之二級戊基。在一些實施例中，X經1、2、或3二級己基取代。在一些實施例中，X為經1、2、或3個鹵素原子取代之三級丁基。
在一些實施例中，X為甲基。在一些實施例中，X為乙基。在一些實施例中，X為丙基。在一些實施例中，X為丁基。在一些實施例中，X為戊基。在一些實施例中，X為己基。在一些實施例中，各X為異丙基。在一些實施例中，X為異丁基。在一些實施例中，X為異戊基。在一些實施例中，X為異己基。在一些實施例中，X為二級丁基。在一些實施例中，X為二級戊基。在一些實施例中，X為二級己基。在一些實施例中，X為三級丁基。
在一些實施例中，烷基之各實例經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
在一些實施例中，烷-之各實例經0、1、2、或3個鹵素原子取代。 (iii) 額外實施例
在一些實施例中，化合物為式( II-a)、( II-b)、( II-c)、( II-d)、( II-e)、( II-f)、( II-g)、( II-h)、或( II-i)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。式( II-a)、( II-b)、及( II-c)例示其中非氫X位於相對於-OR 2基團之鄰位的亞類。式( II-g)、( II-h)、及( II-i)例示其中非氫X位於相對於-OR 2基團之間位的亞類。式( II-d)、( II-e)、及( II-f)例示其中非氫X位於相對於-OR 2基團之對位的亞類。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式( III-a)、( III-b)、或( III-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式( III-a1)、( III-b1)、或( III-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式( IV-a)、( IV-b)、或( IV-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式( IV-a1)、( IV-b1)、或( IV-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式( V-a)、( V-b)、或( V-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式( V-a1)、( V-b1)、( V-c1)、( V-a2)、( V-b2)、或( V-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式( VI-a)、( VI-b)、或( VI-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。然而，在一些實施例中，尤其排除式( VI-a)、( VI-b)、或( VI-c)化合物。
在一些實施例中，化合物為式( VII-a)、( VII-b)、或( VII-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素，C 1-C 6鹵烷基，或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物為式 (VII-a1)、 (VII-b1)、 (VII-c1)、 (VII-a2)、 (VII-b2)、或 (VII-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，R 2為H；R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為H；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基；X為氟基；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或鹵素；且n為0。在一些實施例中，R 2為H；R 3為-CN；X為H或氟基；且n為0。在一些實施例中，X為H、鹵素、或C 1-6烷基，其中烷基之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於 -OR 2基團之鄰位。在一些實施例中，當X為鹵素或C 1-C 6烷基( 例如，-CH 3)時，X位於相對於-OR 2基團之間位。在一些實施例中，X為鄰位氟基。在一些實施例中，X為間位氟基。在一些實施例中，X為H。
在一些實施例中，化合物選自表1、2或3之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
在一些實施例中，化合物選自表1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
在一些實施例中，化合物選自表2之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
在一些實施例中，化合物選自表3之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
若任意指派立體化學位置，則包括作為化合物編號之一部分的星號(*)。若合理指派立體化學位置，則包括作為化合物編號之一部分的星號及短劃「r」 (*-r)。若絕對立體化學已經確定或基於彼已知立體化學來追溯地指派，則不包括星號或短劃「r」(*-r)。合理指派表示在所標示指派與已知絕對指派之間存在相關性。Ex#表示相應化合物在編號實例中，或在實例之表B或表C中描述之位置。 (iii) 生物檢定
藉由如上所述之方法來設計、選擇及/或最佳化之化合物，一旦產生，即可使用熟習此項技術者已知的各種檢定來表徵以便確定化合物是否具有生物活性。例如，化合物可藉由包括但不限於以下描述之彼等檢定的習知檢定來表徵，以便確定其是否具有預測活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，高通量篩檢可用於使用此等檢定來加速分析。因此，可使用在此項技術中已知的技術來快速篩檢本文所述之分子之活性。執行高通量篩檢之一般方法描述於例如Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量檢定可用於一或多種不同檢定技術，包括但不限於以下描述之彼等。
各種 活體外或 活體內生物檢定可適用於偵測本揭示案之化合物之效應。此等 活體外或 活體內生物檢定可包括但不限於酶促活性檢定，電泳遷移率變化檢定，報道基因檢定， 活體外細胞生存力檢定，結合檢定，細胞檢定(細胞株、原代細胞及全血)， 活體外細胞生存力檢定，以及用於確定NLRP3效力、未結合清除率、溶解度、滲透性、代謝穩定性( 例如，在肝細胞中)之檢定，及CYP抑制及時間依賴性抑制(TDI)檢定( 例如，用於化解潛在不良活體內藥物-藥物相互作用之風險)。
抑制活性及效力 . 在一些實施例中，生物檢定描述於實例， 檢定方法 部分中。例如，在一些實施例中，本揭示案之化合物可使用已知程序，諸如在Coll 等人 Nat Med.(2015) 21(3):248–255中報道之方法，針對其人類NLRP3抑制活性來進行測試。在一些實施例中，本揭示案之化合物可使用已知程序，針對其人類NLRP3效力來進行測試。參見 例如實例之 檢定方法 部分中描述之人類全血NLRP3檢定。
大腦穿透性 . 在一些實施例中，本揭示案之化合物可進一步針對大腦穿透性來進行測試。參見 例如實例之 檢定方法 部分中描述之Kp及Kpu,u NLRP3檢定。如本文所用，如實例中所提供來計算的＞0.3之Kpu,u值被視為大腦穿透性，且≤0.3之Kpu,u值不被視為大腦穿透性。如 檢定 方法 中提及，若不確定Kpu,u值，則若Kp值＞0.3，則Kp值可用作潛在大腦穿透性之量度。
在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約10之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約9之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約8之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約7之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約6之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約5之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約4之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約3之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約2之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有＞0.3至約1之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約0.3之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約0.4之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約0.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約1之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約1.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約2之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約2.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約3之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約3.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約4之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約4.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約5之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約5.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約6之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約6.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約7之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約7.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約8之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約8.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約9之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約9.5之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有約10之Kpu,u。
在一些實施例中，化合物具有≤0.3之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約0.1至≤0.3之Kpu,u。在一些實施例中，化合物具有約0.2至≤0.3之Kpu,u。
穩定性 . 在一些實施例中，化合物之穩定性可使用肝細胞穩定性檢定來確定，該檢定用於確定肝細胞(肝臟細胞)或肝臟微粒體中化合物之代謝穩定性。此類型之檢定提供關於藥物在肝臟中如何迅速地代謝的有價值資訊且可用於評估其在藥物發現中之潛在有效性及安全性。在一個示範性檢定中，在37℃之受控溫度下，將來自所關注物種( 例如，小鼠、大鼠、犬、猴、人類)之肝細胞與測試化合物一起孵育不同時間段( 例如，5、15、30、60、及120分鐘)。在孵育期間的每個時間點，獲得樣品，使反應終止，且使用LC-MS/MS分析剩餘測試化合物之量，以監測測試化合物隨著時間的消失(梯度)。自此等資料，可計算半衰期(t½=½測試化合物在肝細胞孵育中消耗所耗費之時間)。參見 例如Coe等人, Methods in Pharmacology & Toxicology(2008) 151。在一些實施例中，化合物為代謝穩定的， 例如在小鼠、大鼠、犬、人類、或猴肝臟微粒體或肝細胞中之半衰期為＞20分鐘、＞30分鐘、＞40分鐘、＞50分鐘、＞60分鐘、＞120分鐘、＞240分鐘、＞480分鐘、約30分鐘至約120分鐘之間、約60分鐘至約120分鐘之間、或約60分鐘至約480分鐘之間。如藉由小鼠、大鼠、犬、人類、或猴肝臟微粒體或肝細胞中之半衰期來表示之代謝穩定性可指示人類中之改良代謝穩定性。亦參見實例、 檢定方法 、 小鼠及人類肝細胞穩定性檢定。
溶解度 . 在一些實施例中，化合物之溶解度可遵循諸如Alsenz及Kansy, Advanced Drug Delivery Reviews (2007) 59:546-567及Wang 等人 .J Mass Spectrom. (2000) 35:71-76中所描述之已知程序來確定。例如，生理學相關介質諸如磷酸鹽緩衝溶液(PBS，pH 7.4)或模擬胃液(SGF)中之動力學溶解度可使用連續稀釋及兩小時孵育期，接著過濾來量測，且藉由LC-MS/MS，以µM為單位來報道。在二十四小時孵育，接著過濾之後，生理學相關介質中之熱力學溶解度可藉由LC-MS/MS來量測，且以mg/mL為單位來報道。經最佳化溶解度可有益於化合物之製造及進一步加工。此外，經最佳化溶解度允許化合物之更有效 活體外分析，包括圍繞化合物之安全性、藥物-藥物相互作用、效力、選擇性、代謝及滲透性的資料收集。亦參見實例、 檢定方法 、 磷酸鹽緩衝鹽水 (PBS) 中之溶解度方案。通常，在PBS中＞20 mM，諸如在PBS中＞100 mM之溶解度可為合意溶解度概況。
清除率 . 在一些實施例中，化合物之清除率可使用清除率檢定來確定。例如，可經由在5% DMSO + 10% Kolliphor HS-15中調配之0.5 mg/kg測試化合物之IV推注劑量投予，向C57BL6小鼠給藥，從而量測小鼠清除率，其中血液在不同時間點抽取。在不同時間點之血液中測試化合物之濃度可使用LC-MS/MS來定量。以mL/min/kg為單位之清除率可藉由將所投予之劑量除以AUC(血液濃度相比於時間之曲線下面積)來確定。參見 例如Smith 等人 , Clearance in Drug Design(2019) 62:2245-2255。在一些實施例中，化合物可遵循諸如Miller 等人 , J. Med. Chem.(2020) 63:12156-12170中描述之已知程序，針對未結合清除率(Clu)來進行測試。例如，未結合清除率(Clu)可藉由將如在血液或血漿中量測之總清除率(『CL』，以mL/min/kg為單位)除以血漿中之未結合分率(fu)來計算。
滲透性及流出物 . 在一些實施例中，化合物之滲透性可遵循已知程序，諸如Wang等人 .J Mass Spectrom. (2000) 35:71-76中所描述之已知程序來確定。例如，在量測頂端及基底側腔室中之化合物後，橫穿細胞膜之滲透性可使用Caco-2或MDCK-MDR1細胞株在Transwell板中量測，且以10 -6cm/s為單位，報道為表觀滲透性Papp A-B。在一些實施例中，化合物之滲透性可使用MDCK-MDR1滲透性檢定來確定。此檢定為評估化合物橫穿細胞單層之滲透性及流出物的常用活體外方法。其尤其評估物質藉由亦稱為P-醣蛋白(P-gp)之多藥抗性蛋白1(MDR1)來運輸之能力，該蛋白為參與自細胞中消除許多藥物的流出物轉運蛋白。為了執行MDCK-MDR1滲透性檢定，使用來源於表現MDR1蛋白之Madin-Darby犬腎(MDCK)細胞的細胞株。此等經修飾MDCK細胞在滲透性支撐物，諸如Transwell®插入物上形成單層。可藉由將測試化合物分別地施加至MDCK-MDR1單層之頂端側及基底側並在通常37℃之合適溫度下孵育細胞特定時間段(在實驗中為2小時)以便允許化合物滲透至單層中，從而執行該檢定。在孵育結束時，自頂端及基底側區室收集樣品且各區室中測試化合物之濃度使用LC-MS/MS來確定並自頂端至基底側(A-B)方向及自基底側至頂端(B-A)方向之流出物經報道為以10 -6cm/s為單位之表觀滲透性Papp。代表該化合物之輸送效率的流出物比率藉由將自基底側至頂端之流出物(Papp B-A)除以自頂端至基底側之流出物(Papp A-B)來計算。參見 例如E. H.; Di, L.; Kerns, E. H. Drug-like properties: Concepts, Structure Design and methods; Academic Press, 2008。
hERG 抑制 . 人類ether-à-go-go相關基因(hERG)與導致QT-間期延長的心臟鉀通道抑制相關，該QT-間期延長為造成臨床許多藥物消耗之嚴重心血管毒性，且較低hERG抑制降低心血管毒性之風險。用於鑑別抑制hERG通道之測試化合物之效力的通常可接受排序系統如下：a)低：IC 50≥30 µM；b)中等：10 µM＜IC 50＜30 µM；c)高：IC 50＜10 µM。可用於評估測試化合物對於hERG通道之潛在抑制效應的示範性檢定為使用以hERG基因轉染之HEK293細胞株，且使用多非替利(dofetilide)作為陽性對照來執行之手動膜片鉗系統。參見 例如Roche等人, ChemBioChem. (2002) 3:455-459；Glenn 等人 , Journal of Pharmacological and Toxicological Methods(2004) 50:93-101；及Roger 等人 , Computer Methods and Programs in Biomedicine(2004) 74, 167-181。 (iv) 醫藥組成物
在一些態樣中，提供醫藥組成物，其包含作為活性成分之本揭示案之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。示範性醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於載劑、填充劑、媒劑、溶解度增強劑、螯合劑、防腐劑、張度劑、黏度劑/懸浮劑、緩衝劑、pH調節劑、及其組合。
本揭示案之化合物可經調配成用於以諸如錠劑、膠囊(各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、散劑、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之形式來經口投予。本揭示案之化合物亦可經調配成用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌肉內或經皮(例如，貼片)投予，其皆使用一般熟習醫藥技術者熟知的形式。
本揭示案之調配物可呈包含水性媒劑之水溶液形式。水性媒劑組分可包含水及至少一種其他醫藥學上可接受之賦形劑。 (v) 使用及治療方法
在一些態樣中，提供一種治療有需要之個體的本文揭示之疾病或病症的方法，其包含向個體投予治療有效量之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或本揭示案之醫藥組合物。
在一些實施例中，疾病或病症為涉及NLRP3活性的疾病或病症。
在一些態樣中，本揭示案提供一種調節NLRP3活性(例如， 活體外或 活體內)之方法，其包含使細胞與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物接觸。
在一些態樣中，本揭示案提供一種抑制NLRP3活性(例如， 活體外或 活體內)之方法，其包含使細胞與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物接觸。
在一些實施例中，在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中，疾病或病症為發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統之疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、眼部疾病、皮膚疾病、淋巴疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、異常性疼痛、或NLRP3相關疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為發炎。
在一些實施例中，疾病或病症為自體免疫疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為癌症。
在一些實施例中，疾病或病症為感染。
在一些實施例中，疾病或病症為中樞神經系統之疾病或病症。
在一些實施例中，疾病或病症為代謝疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為心血管疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為呼吸疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為腎臟疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為肝臟疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為眼部疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為皮膚疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為淋巴疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為風濕性疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為心理疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為移植物抗宿主疾病。
在一些實施例中，疾病或病症為異常性疼痛。
在一些實施例中，疾病或病症為NLRP3相關疾病。
在一些實施例中，中樞神經系統之疾病或病症為帕金森氏病、阿茲海默氏病、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
在一些實施例中，呼吸疾病為類固醇抗性氣喘。
在一些實施例中，呼吸疾病為嚴重類固醇抗性氣喘。
在一些實施例中，腎臟疾病為急性腎臟疾病、慢性腎臟疾病、或罕見腎臟疾病。
在一些實施例中，皮膚疾病為牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
在一些實施例中，風濕性疾病為皮肌炎、斯提耳氏病(Still’s disease)、或幼年特發性關節炎。
在一些實施例中，NLRP3相關疾病在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中為冷炎素相關自體發炎症候群。
在一些實施例中，冷炎素相關自體發炎症候群為家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、或新生兒發作多系統炎性疾病。 (vi) 投予途徑
本揭示案之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物可單獨作為唯一療法來投予或可與一或多種其他物質及/或治療一起投予。此組合治療可經由同時、依次或單獨投予治療之個別組分來達成。
例如，療效可藉由投予佐劑來增強(亦即，單獨地佐劑可僅具有最少治療益處，但與另一種治療劑組合，個體之總體治療益處得以增強)。或者，僅作為舉例，個體經歷之益處可藉由投予本揭示案之化合物與亦具有治療益處之另一種治療劑(亦包括治療方案)來增加。
在本揭示案之化合物與其他治療劑組合投予的情況下，本揭示案之化合物不必經由與其他治療劑相同的途徑來投予，且可由於不同物理及化學特性而藉由不同途徑投予。例如，本揭示案之化合物可經口投予以便產生並保持其良好血液水準，同時另一種治療劑可靜脈內投予。最初投予可根據在此項技術中已知之既定方案來進行，然後基於所觀察到的效應，可由熟練臨床醫師修改劑量、投予模式及投予次數。
另一種治療劑之具體選擇取決於主治醫生之診斷及其對於個體之疾患及合適治療方案的判斷。根據本揭示案之此態樣，提供一種用於治療涉及炎性體活性之疾病的組合，其包含如以上定義之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、及另一種合適劑。
根據本揭示案之另一個態樣，提供一種醫藥組成物，其包含本揭示案之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物與合適劑之組合，與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑結合。
本揭示案之化合物或包含此等化合物之醫藥組成物可藉由不論全身/外周或局部(亦即，在所需作用位點處)的任何便利投予途徑來向個體投予。
投予途徑包括但不限於經口(例如，藉由攝取)；經頰；舌下；經皮(包括，例如，藉由貼劑、膏藥等)；經黏膜(包括，例如，藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如，藉由鼻腔噴霧劑)；眼部(例如，藉由滴眼劑)；肺部(例如，藉由使用例如經由氣溶膠，例如經由口腔或鼻部的吸入或吹入療法)；直腸(例如，藉由栓劑或灌腸劑)；陰道(例如，藉由子宮托)；非經腸，例如，藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心臟內、鞘內、脊椎內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、皮下、關節內、蛛網膜下、及胸骨內；藉由例如皮下或肌肉內來植入積存物或儲集層。 (vii) 製備方法
式( I)之化合物可遵循如以下提供之 合成方案 A或 合成方案 B來合成。實例進一步描述一般合成之非限制性實例。
例如，如 合成方案 A中描繪，步驟一涉及使用式 xx之格任亞試劑(Grignard reagent)來打開可商購獲得之3,4-吡啶二甲酸酐 vii以便獲得羧酸 viii。步驟二提供氯化作用，然後與肼縮合以便提供噠嗪醇 ix。然後，步驟三涉及另一個氯化作用以便提供關鍵中間物 x，其進而可在步驟四中參加與胺( i)之SNAr反應以便形成氮雜酞嗪 xi。然後，步驟五提供視情況選用之烷基醚(亦即，甲醚)去保護，以提供作為式( I)化合物之類似物 xii。中間物中之各者可作為遊離鹼或鹽存在。 合成方案A
如 合成方案 B中描繪，步驟一涉及胺( i)與雜芳基二氯化物( ii)之間的S NAr反應，以提供目標氯芳基中間物( iii)。步驟二涉及可包含主要及次要區域異構物之混合物的中間物( iii)與硼酸或硼酸酯( iv)之間的交叉偶合，其中R’為H或C 1-6烷基或兩個R’基團經由視情況經一或多個C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基取代之C 2-C 3伸烷基連接子來連接，隨後若R 2不為氫( 例如，烷基醚諸如甲醚)，則視情況在步驟3中進行去保護，以便產生所需化合物( v)，其為式( I)化合物。除非另外指示，否則胺( i)、芳基二氯化物( ii)、及硼酸或硼酸酯( iv)為可商購獲得的或在化學文獻中為已知的。中間物中之各者可作為遊離鹼或鹽存在。 合成方案B (viii) 額外實施例
示範性實施例 1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4； 其中烷基或烷-之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
示範性實施例 2. 如示範性實施例1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之6員橋接雙環雜環烷基。
示範性實施例 3. 如示範性實施例1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之7員橋接雙環雜環烷基。
示範性實施例 4.如示範性實施例1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之8員橋接雙環雜環烷基。
示範性實施例 5. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 2為H。
示範性實施例 6.如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中X為H或F。
示範性實施例 7. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中n為0。
示範性實施例 8. 如示範性實施例1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至8員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； R 2為H； R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基； X為H或鹵素；且 n為0。
示範性實施例 9. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為Cl、-CF 3、-CF 2H、或甲基。
示範性實施例 10.如示範性實施例1-8中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基。
示範性實施例 11. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為-CF 3、-CF 2H、或甲基。
示範性實施例 12. 如前述示範性實施例中任一項之化合物，其中該化合物為式( II-a)、( II-b)、或( II-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 13. 如前述示範性實施例中任一項之化合物，其中該化合物為式( II-a)、( II-b)、( II-c)、( II-d)、( II-e)、( II-f)、( II-g)、( II-h)、或( II-i)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 14. 如前述示範性實施例中任一項之化合物，其中該化合物為式( III-a)、( III-b)、或( III-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 15. 如前述示範性實施例中任一項之化合物，其中該化合物為式( III-a1)、( III-b1)、或( III-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 16. 如示範性實施例1-13中任一項之化合物，其中該化合物為式( IV-a)、( IV-b)、或( IV-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 17. 如示範性實施例1-13中任一項之化合物，其中該化合物為式( IV-a1)、( IV-b1)、或( IV-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 18. 如示範性實施例1-13中任一項之化合物，其中該化合物為式( V-a)、( V-b)、或( V-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 19. 如示範性實施例1-13中任一項之化合物，其中該化合物為式( V-a1)、( V-b1)、( V-c1)、( V-a2)、( V-b2)、或( V-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 20. 如示範性實施例1-13中任一項之化合物，其中該化合物為式( VI-a)、( VI-b)、或( VI-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 21. 如示範性實施例1-13中任一項之化合物，其中該化合物為式( VII-a)、( VII-b)、或( VII-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 22. 如示範性實施例1-13中任一項之化合物，其中該化合物為式( VII-a1)、( VII-b1)、( VII-c1)、( VII-a2)、( VII-b2)、或( VII-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 23. 如示範性實施例14-22中任一項之化合物，其中X為鹵素或獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代之C 1-6烷基，進一步其中X位於相對於 -OR 2基團之鄰位或間位。
示範性實施例 24. 如示範性實施例1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或其經同位素標記之衍生物，該化合物選自表1或表2之化合物。
示範性實施例 25. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有＞0.3之Kpu,u。
示範性實施例 26. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有＞0.3至約10之Kpu,u。
示範性實施例 27. 如示範性實施例1-25中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有≤0.3之Kpu,u。
示範性實施例 28. 一種醫藥組成物，其包含如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
示範性實施例 29. 一種調節NLRP3之方法，該方法包含向個體投予如示範性實施例1-27中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例28之醫藥組成物。
示範性實施例 30. 一種治療疾病或病症之方法，該方法包含向個體投予如示範性實施例1-27中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例28之醫藥組成物。
示範性實施例 31. 如示範性實施例1-27中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例28之醫藥組成物，其用於治療疾病或病症。
示範性實施例 32. 一種如示範性實施例1-27中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物在製造用於治療疾病或病症之藥物中的用途。
示範性實施例 33. 一種如示範性實施例1-27中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物用於治療疾病或病症之用途。
示範性實施例 34. 如示範性實施例29-33中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或病症為NLRP3相關疾病或病症。
示範性實施例 35. 如示範性實施例29-34中任一項之方法、化合物、或用途，其中該個體為人類。
示範性實施例 36. 如示範性實施例29-35中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或病症為發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統之疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、眼部疾病、皮膚疾病、淋巴疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、異常性疼痛、或NLRP3相關疾病。
示範性實施例 37. 如示範性實施例36之方法、化合物、或用途，其中該中樞神經系統之疾病或病症為帕金森氏病、阿茲海默氏病、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
示範性實施例 38. 如示範性實施例36之方法、化合物、或用途，其中該腎臟疾病為急性腎臟疾病、慢性腎臟疾病、或罕見腎臟疾病。
示範性實施例 39. 如示範性實施例36之方法、化合物、或用途，其中該皮膚疾病為牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
示範性實施例 40. 如示範性實施例36之方法、化合物、或用途，其中該風濕性疾病為皮肌炎、斯提耳氏病、或幼年特發性關節炎。
示範性實施例 41. 如示範性實施例36之方法、化合物、或用途，其中該NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中。
示範性實施例 42. 如示範性實施例41之方法、化合物、或用途，其中該NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中，為冷炎素相關自體發炎症候群。
示範性實施例 43. 如示範性實施例43之方法、化合物、或用途，其中該冷炎素相關自體發炎症候群為家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏症候群、或新生兒發作多系統炎性疾病。
示範性實施例 1A. 一種式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4； 其中烷基或烷-之各實例獨立地且視情況地經一或多個鹵素原子取代。
示範性實施例 2A. 如示範性實施例1A之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4； 其中烷基或烷-之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
示範性實施例 3A. 如示範性實施例1A之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-CN； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4； 其中烷基或烷-之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
示範性實施例 4A. 如示範性實施例1A-3A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之6員橋接雙環雜環烷基。
示範性實施例 5A. 如示範性實施例1A-3A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之7員橋接雙環雜環烷基。
示範性實施例 6A. 如示範性實施例1A-3A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之8員橋接雙環雜環烷基。
示範性實施例 7A. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 2為H。
示範性實施例 8A. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中X為H或F。
示範性實施例 9A.如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中n為0。
示範性實施例 10A. 如示範性實施例1A之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至8員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； R 2為H； R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基； X為H或鹵素；且 n為0。
示範性實施例 11A.如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為Cl、-CF 3、-CF 2H、或-CH 3。
示範性實施例 12A. 如示範性實施例1A-10A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基。
示範性實施例 13A. 如示範性實施例12A之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為-CF 3、-CF 2H、或-CH 3。
示範性實施例 14A. 如示範性實施例1A、3A、或4A-9A之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至8員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； R 2為H； R 3為-CN； X為H或鹵素；且 n為0。
示範性實施例 15A. 如示範性實施例1A-14A中任一項之化合物，其中該化合物為式( II-a)、( II-b)、( II-c)、( II-d)、( II-e)、( II-f)、( II-g)、( II-h)、或( II-i)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 16A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( III-a)、( III-b)、或( III-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 17A. 如示範性實施例1A-16A中任一項之化合物，其中該化合物為式( III-a1)、( III-b1)、或( III-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 18A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( IV-a)、( IV-b)、或( IV-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 19A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( IV-a1)、( IV-b1)、或( IV-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 20A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( V-a)、( V-b)、或( V-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 21A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( V-a1)、( V-b1)、( V-c1)、( V-a2)、( V-b2)、或( V-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 22A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( VIf-a)、( VI-b)、或( VI-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 23A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( VII-a)、( VII-b)、或( VII-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 24A. 如示範性實施例1A-15A中任一項之化合物，其中該化合物為式( VII-a1)、( VII-b1)、( VII-c1)、( VII-a2)、( VII-b2)、或( VII-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
示範性實施例 25A. 如示範性實施例1A-14A或16A-24A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中X為鹵素或獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代之C 1-6烷基，進一步其中X位於相對於-OR 2基團之鄰位或間位。
示範性實施例 26A. 如示範性實施例1A之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或其經同位素標記之衍生物，該化合物選自由表1、表2、或表3之化合物組成之群。
示範性實施例 27A. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有＞0.3之Kpu,u。
示範性實施例 28A. 如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有＞0.3至約10之Kpu,u。
示範性實施例 29A. 如示範性實施例1A-26A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有≤0.3之Kpu,u。
示範性實施例 30A. 一種醫藥組成物，其包含如前述示範性實施例中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
示範性實施例 31A. 一種調節NLRP3之方法，該方法包含向個體投予如示範性實施例1A-29A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例30A之醫藥組成物。
示範性實施例 32A. 一種治療疾病或病症之方法，該方法包含向個體投予如示範性實施例1A-29A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例30A之醫藥組成物。
示範性實施例 33A. 如示範性實施例1A-29A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例30A之醫藥組成物，其用於治療疾病或病症。
示範性實施例 34A. 一種如示範性實施例1A-29A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例30A之醫藥組成物在製造用於治療疾病或病症之藥物中的用途。
示範性實施例 35A. 一種如示範性實施例1A-29A中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如示範性實施例30A之醫藥組成物用於治療疾病或病症之用途。
示範性實施例 36A. 如示範性實施例32A-35A中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或病症為NLRP3相關疾病或病症。
示範性實施例 37A. 如示範性實施例32A-36A中任一項之方法、化合物、或用途，其中該個體為人類。
示範性實施例 38A. 如示範性實施例32A-37A中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或病症為發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統之疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、眼部疾病、皮膚疾病、淋巴疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、異常性疼痛、或NLRP3相關疾病。
示範性實施例 39A. 如示範性實施例38A之方法、化合物、或用途，其中該中樞神經系統之疾病或病症為帕金森氏病、阿茲海默氏病、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
示範性實施例 40A. 如示範性實施例38A之方法、化合物、或用途，其中該腎臟疾病為急性腎臟疾病、慢性腎臟疾病、或罕見腎臟疾病。
示範性實施例 41A. 如示範性實施例38A之方法、化合物、或用途，其中該皮膚疾病為牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
示範性實施例 42A. 如示範性實施例38A之方法、化合物、或用途，其中該風濕性疾病為皮肌炎、斯提耳氏病、或幼年特發性關節炎。
示範性實施例 43A. 如示範性實施例38A之方法、化合物、或用途，其中該NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中。
示範性實施例 44A. 如示範性實施例43A之方法、化合物、或用途，其中該NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中，為冷炎素相關自體發炎症候群。
示範性實施例 45A. 如示範性實施例44A之方法、化合物、或用途，其中該冷炎素相關自體發炎症候群為家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏症候群、或新生兒發作多系統炎性疾病。
示範性實施例 46A. 一種製備式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物之方法；其中環A、R 1、R 2、R 3、X、及n如示範性實施例1A中所定義，該方法包含使式( i)之胺、或其鹽或經同位素標記之衍生物與式( x)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物反應： 。
示範性實施例 47A. 如示範性實施例46A之方法，其進一步包含用氯化劑處理式( ix)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物，以提供式( x)化合物、其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
示範性實施例 48A. 如示範性實施例47A之方法，其進一步包含用氯化劑處理式( viii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物，隨後與肼縮合，以提供式(i x)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
示範性實施例 49A. 如示範性實施例48A之方法，其進一步包含用式( xx)格任亞試劑、或其鹽或經同位素標記之衍生物處理式( vii)之3,4-吡啶二甲酸酐、或其鹽或經同位素標記之衍生物，以提供式( viii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
示範性實施例 50A. 一種製備式( I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物之方法；其中環A、R 1、R 2、R 3、X、及n如示範性實施例1A所定義，該方法包含使式( iv)之硼酸或硼酸酯、或其鹽或經同位素標記之衍生物與式( iii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物反應： 其中R’為H或C 1-6烷基，或兩個R’基團經由視情況經一或多個C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基取代之C 2-C 3伸烷基連接子來連接。
示範性實施例 51A. 如示範性實施例50A之方法，其進一步包含用式( i)胺、或其鹽或經同位素標記之衍生物處理式( ii)雜芳基二氯化物、或其鹽或經同位素標記之衍生物，以提供式( iii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
示範性實施例 52A.如示範性實施例46A或50A之方法，其中R 2為C 1-C 6烷基或-C(O)(C 1-C 6烷基)，且其中烷基視情況經一或多個鹵素原子取代，該方法進一步包含將式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物去保護，以提供式(I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 2為H。 實例
為了可更全面理解本揭示案，闡述以下實例。應瞭解此等實例僅用於說明性目的且不應理解為以任何方式限制本揭示案。
出於示範性目的，本文所述之中性(遊離鹼)化合物在實例中合成及測試。應瞭解本文揭示之中性化合物可使用在此項技術中之常規技術( 例如，藉由將酯皂化至羧酸鹽，或藉由將醯胺水解以便形成相應羧酸，然後將羧酸轉化至羧酸鹽)來轉化至化合物的相應醫藥學上可接受之鹽。 合成方法
除非另外說明，否則核磁共振(NMR)光譜在如所述400 MHz及300.3 K下記錄；化學移位(δ)以百萬分率(ppm)來報道。光譜使用Bruker Avance 400儀器在8、16或32次掃描之情況下來記錄。
液相層析-質譜(LCMS)層析圖及光譜使用Shimadzu LCMS-2020來記錄。注射體積為0.7-8.0 µl且流動速率通常為0.8或1.2 mL/min。偵測方法為二極體陣列(DAD)或蒸發光散射(ELSD)以及正離子電噴霧電離。MS範圍為100-1000 Da。溶劑為含有調節劑(通常0.01-0.04%)諸如三氟乙酸(TFA)、甲酸(FA)或碳酸銨的水及乙腈(MeCN)之梯度。ESI=電噴霧電離；m/z=質量/電荷；RT=滯留時間(分鐘)。
氣相層析-質譜(GCMS)層析圖及光譜使用Agilent GCMS 8890-5977及偵測器通道FID來記錄。GC參數：DB-5MS，12m×0.20mm×0.33um；管柱烘箱溫度：50.0；注射體積：0.5µL；管柱流量：1.2ml/min；注射溫度：300℃；注射模式：分流；分流比率：20:1；偵測器溫度：300℃；起始溫度：50℃達1 min，然後40℃/min至300℃達1.75 min。補充氣體：He；補充流量：25.0 mL/min；H2；流量：30.0 mL/min；空氣流量：400.0 mL/min；最終溫度：300℃。採集模式之MS偵測器：開始時間：2.00 min；結束時間：9.00 min；採集模式：掃描；介接類型：EI臨限值：150；掃描速度：1562；開始m/z：50.00；結束m/z：550.00；MS來源：230.00℃；MS四級桿：150.00℃；溶劑切除時間：2.00 min。
純化/分離方法。下表A中提供用於合成及分離本揭示案之化合物的純化及/或分離方法。Rf=滯留因子；RT=滯留時間(分鐘)。
若任意指派立體化學位置，則包括作為化合物編號之一部分的星號(*)。若合理指派立體化學位置，則包括作為化合物編號之一部分的星號及短劃「r」 (*-r)。若絕對立體化學已經確定或基於彼已知立體化學來追溯地指派，則不包括星號或短劃「r」(*-r)。合理指派表示在所標示指派與已知絕對指派之間存在相關性。
表 A. 純化 / 分離方法
方法 條件
A XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*250 mm，10µm；移動相：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及乙腈(MeCN) (在17 min內，保持39% MeCN)；波長：UV 254/220 nm
B XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：在8 min內，29% B至34% B，34% B；波長：254 nm
C 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相：水(10mmol/L NH 4HCO 3)中之乙腈，在30 min內，0%至100%梯度；波長：254 nm
D 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水(0.1%三氟乙酸(TFA))中之MeCN，在30 min內，0%至100%梯度；波長：254 nm
E CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 um；移動相：己烷(0.1% TFA)及甲醇:二氯甲烷(MeOH:DCM) =1:1 (在14.5 min內，保持25% MeOH:DCM=1:1)；波長：254nm
F CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 um；移動相，己烷(Hex) (0.1%三氟乙酸(TFA))及異丙醇(IPA) (在16 min內，保持40% IPA-)；波長：254 nm
G CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 um；移動相，己烷(0.2%甲酸(FA))及IPA:DCM=1:1- (在23 min內，保持60% IPA:DCM=1:1)；偵測器，UV 254 nm
H CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25 cm，5 um；移動相，己烷(MeOH中之0.5% 2M NH 3)及MeOH:DCM=1:1- (在10 min內，保持60% MeOH:DCM=1:1- )；波長：254 nm
I 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水(0.1% NH 3.H 2O)中之MeCN，在30 min內，0%至100%梯度；波長：254 nm
J YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：在10 min內，23% B至33% B，33% B；波長：254 nm
K XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及乙腈(在10 min內，37% MeCN直至42%)；波長：254nm
L XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5µm；移動相，水(10mmol/L NH 4HCO 3)及MeOH (在10 min內，40% MeOH直至60%)；波長：254 nm
M 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相：水中之MeCN，在30 min內，10%至50%梯度；波長：254 nm
N 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相：水中之MeCN，在20 min內，10%至50%梯度；波長：254 nm
O XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及MeCN (在10 min內，35% MeCN直至45%)；波長：254 nm
P XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeCN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8 min內，35% B至45% B，45% B；波長：254 nm
Q XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeCN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8 min內，27% B至32% B，32% B；波長：254 nm
R CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 um；移動相，己烷(0.2% FA)及MeOH:DCM=1:1- (在31 min內，保持15% MeOH:DCM=1:1-)；波長：254 nm
S CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 um；移動相，己烷(0.2% FA)及IPA:DCM=1:1- (在13 min內，保持25% IPA:DCM=1:1-)；波長：254 nm
T CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 um；移動相，己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)及MeOH:DCM=1:1- (在15 min內，保持40% MeOH:DCM=1:1)；波長：254 nm
U CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25 cm，5 um；移動相，己烷(0.5% 2M NH 3-MeOH)-及EtOH:DCM=1:1 (在15 min內，保持30% EtOH:DCM=1:1-)；波長：254 nm
V Lux 5um Cellulose-4管柱，2.12*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.1% FA)；移動相B：EtOH；流動速率：20 mL/min；梯度：在12 min內，15% B至15% B；波長：220/254 nm
W CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(MeOH中之0.5% 2M NH 3)；移動相B：IPA:DCM=1:1--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在19 min內，25% B至25% B；波長：220/254 nm
X XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及MeCN (在10 min內，27%直至37%)；波長：254 nm
Y XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeCN；流動速率：60 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至30% B，30% B；波長：254 nm
Z 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水中之乙腈，在15 min內，90%至100%梯度；偵測器，UV 220 nm
AA 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水中之乙腈，在10 min內，50%至60%梯度；偵測器，UV 220 nm
BB 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水中之乙腈，在15 min內，20%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm
CC 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水中之乙腈，在10 min內，30%至50%梯度；偵測器，UV 254/220 nm
DD XBridge Prep Phenyl OBD管柱 19*250 mm 5μm；移動相A：水(50 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：MeOH；流動速率：25 mL/min；梯度：在10 min內，50% B至62% B；波長：254/220 nm
EE XBridge Prep Phenyl OBD管柱 19*250 mm,5μm；移動相A：水(50mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流動速率：25 mL/min；梯度：在15 min內，25% B至35% B；波長：254/233 nm
FF Kinetex EVO C18，21.2*250mm，5μm；移動相A：水(10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流動速率：20 mL/min；梯度：在15min內，30% B至40% B；波長：254/220 nm.
GG 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水中之乙腈，在15 min內，10%至30%梯度；偵測器，UV 254/220 nm
HH XBridge Prep Phenyl OBD管柱 19*250 mm，5μm；移動相A：水(10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流動速率：20 mL/min；梯度：在10 min內，20% B至30% B；波長：254/220 nm
II XBridge Prep Phenyl OBD管柱19*250 mm，5μm；移動相A：水(10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：乙腈；流動速率：20 mL/min；梯度：在10 min內，15% B至25% B；波長：254/220 nm
JJ 逆相急驟管柱：C18矽膠；移動相，水中之乙腈(1:3)；偵測器，UV 254 nm
KK XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：在10 min內，16% B至21% B，21% B；波長：254 nm
LL C18矽膠；移動相，水中之乙腈，在10 min內，50%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm。
MM XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，5μm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：MeOH；流動速率：60 mL/min；梯度：在11 min內，45% B至50% B，50% B；波長：254 nm
NN Lux 5um Cellulose-4，2.12*25 cm，5 μm；移動相A：己烷(0.1%甲酸)，移動相B：EtOH；流動速率：20 mL/min；梯度：在12 min內，15% B至15% B；波長：220/254 nm
OO CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)，移動相B：IPA:DCM=1:1；流動速率：20 mL/min；梯度：在19 min內，25% B至25% B；波長：220/254 nm
方案 A 實例 實例 1. 2-(4-(((1R,3r,5S)-8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 1A*-r)
步驟 1.在-78℃下在氮氣氛下向呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(30.0 g，201 mmol，1當量)及四氫呋喃(THF)(300 mL)之攪拌溶液中逐滴添加溴(4-氯-2-甲氧基苯基)鎂(THF中之0.5 M)(241 mL，120 mmol，0.6當量)。將所得混合物在25℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由添加至NH 4Cl(500 mL)及乙酸乙酯(EtOAc)(500 mL)之水溶液中來淬滅反應，且將反應混合物用EtOAc(3×500 mL)萃取。將經合併有機層用H 2O(1×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供粗4-(4-氯-2-甲氧基苯甲醯基)吡啶-3-羧酸(20 g，34%產率)，其作為粗分離物送至下一個步驟。LCMS(ES, m/z): RT=0.662 min, m/z=292.0[M+1] +。
步驟 2. 向250 mL圓底燒瓶中添加4-(4-氯-2-甲氧基苯甲醯基)吡啶-3-羧酸(5 g，17.1 mmol，1當量)及SOCl 2(50 mL)。將所得混合物在70℃下攪拌2h。藉由薄層層析(TLC)來監測反應。反應完成後，將所得混合物在真空中濃縮。在0℃下，將殘餘物溶解於二氯甲烷(DCM)(50 mL)中且添加至NH 2NH 2∙H 2O(3.43 g，68.6 mmol，4當量)、甲醇(MeOH)(50 mL)之溶液中。將所得混合物在70℃下在油浴中攪拌3h。藉由LCMS來監測反應進展。藉由過濾來收集沉澱固體。藉由製備型高效能液相層析(製備型HPLC) 方法 A來純化粗產物(4 g，90%純度)，以提供1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-醇(2 g，41%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT=0.723 min, m/z=288.0[M +H] +。 1H NMR (400 MHz, 二甲亞碸- d6(DMSO- d 6)) δ 12.90 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.94 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。
步驟 3.向250mL圓底燒瓶中添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-醇(2.50 g，8.69 mmol，1當量)、POCl 3(40 mL)、及吡啶(Py)(4 mL)。將所得混合物在100℃下攪拌3h。藉由LCMS來監測反應進展。在0℃下，將反應用500ml碳酸氫鈉(水溶液)及500 mL乙酸乙酯(EtOAc)淬滅。將所得混合物用EtOAc (3×500 mL)萃取。將經合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮，以提供4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪(1.5 g，57%產率)。LCMS (ES, m/z): RT=0.845 min, m/z=306.0[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.84 -9.68 (m, 1H), 9.12 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.32 -7.25 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。
步驟 4.向8mL小瓶中添加4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪(50.0 mg，0.16 mmol，1當量)、可商購獲得的(1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-胺(24.9 mg，0.190 mmol，1.20當量)、三乙胺(TEA)(49.6 mg，0.480 mmol，3當量)及二甲亞碸(DMSO)(1 mL)，且將反應混合物在80℃下攪拌4h，藉由LCMS來監測。向反應中添加水(10 mL)及乙酸乙酯(EtOAc)(10 mL)，且將反應混合物用EtOAc(3×10 mL)萃取。將經合併有機層用H 2O(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供粗N-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺，其作為粗分離物送至下一個步驟。LCMS(ES, m/z): RT=0.68 min, m/z= 397[M+H] +。
步驟 5.向8 mL小瓶中添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基}吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(100 mg，0.25 mmol，1當量)、(乙基硫烷基)鈉(493 mg，5.00 mmol，20當量)及二甲亞碸(DMSO)(3 mL)。將所得混合物在120℃下攪拌1h且藉由LCMS監測反應。藉由添加水(10 mL)及乙酸乙酯(EtOAc)(10 mL)來淬滅反應，且將反應混合物用EtOAc (3×10 mL)萃取。將經合併有機層用H 2O(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 M來純化殘餘物以提供粗產物，藉由製備型HPLC 方法 B來進一步純化該粗產物，以提供2-(4-(((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 1A*-r)(35.5 mg，37%產率)。LCMS(ES, m/z): RT=0.85 min, m/z= 383[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.04 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.41-4.31 (m, 3H), 2.28-2.11 (m, 4H), 2.04 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 1.88 (m, J= 6.9, 4.7, 3.1 Hz, 2H)。
化合物 1A*-r之立體化學基於此實例之步驟4中對掌性起始材料之使用來合理指派。 實例 2. 2-(4-(((1R,3r,5S)-8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 甲基苯酚 ( 化合物 2A*-r)
步驟 1.向250mL 3頸圓底燒瓶中添加呋喃并[3,4-c]吡啶-1,3-二酮(10 g，67.06 mmol，1當量)及 四氫呋喃(THF)(100 mL)，且在-78℃下，逐滴添加溴(2-甲氧基-4-甲基苯基)鎂(9 g，40.2 mmol，0.6當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌1h，且藉由LCMS來監測反應進展。藉由在室溫下添加冰/水(50mL)來淬滅反應，將其用乙酸乙酯(EtOAc)(3×50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)吡啶-3-羧酸(6 g，33%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT= 0.570 min, m/z=272[M+1] +。
步驟 2.向250mL圓底燒瓶中添加4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)吡啶-3-羧酸(2 g，7.37 mmol，1當量)及SOCl 2(20 mL)，且在70℃下將所得混合物攪拌2h，藉由TLC來監測。反應完成後，將所得混合物在真空中濃縮，在0℃下將殘餘物溶解於二氯甲烷(DCM)(50 mL)中且添加至水合肼(1.7 g，34.0 mmol，4.61當量)及乙醇(EtOH) (10 mL)之溶液中，且然後在70℃下將所得混合物攪拌3h，藉由LCMS來監測。反應完成後，藉由過濾來收集沉澱固體，以提供粗標題化合物(2.0 g，80%純度)，藉由製備型HPLC 方法 H來純化該化合物，以提供1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-醇(1.30 g，66.0%產率)。LCMS:(ES, m/z): RT= 0.880 min, m/z=268[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.75 (s, 1H), 9.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.5, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98- 6.91 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
步驟 3. 在室溫下，向250mL圓底燒瓶中添加1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-醇(800 mg，2.99 mmol，1當量)、POCl 3(10 mL)、及吡啶(1 mL)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛下攪拌2h，且藉由LCMS來監測反應進展。藉由在0℃下添加至NaHCO 3(500 mL)及乙酸乙酯(EtOAc)(500 mL)之水溶液中來淬滅反應，且將反應混合物用EtOAc(3×500 mL)萃取。將經合併有機層用H 2O(1×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮，以提供4-氯-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪(300 mg，35.1%產率)。LCMS:(ES, m/z): RT=0.837 min, m/z=286[M+1] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 -7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
步驟 4.在室溫下，向8 mL小瓶中添加4-氯-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪(100 mg，0.35 mmol，1當量)、可商購獲得的(1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-胺鹽酸鹽(90 mg，0.55 mmol，1.57當量)、二異丙基乙胺(DIEA) (361.87 mg，2.80 mmol，8當量)及二甲亞碸(DMSO)(1.2 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。藉由LCMS來監測反應進展。藉由逆相急驟層析 方法 I來純化殘餘物，以提供N-((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(60 mg，45%產率)。LCMS (ES, m/z): RT=0.628 min, m/z= 377[M+1] +。立體化學基於對掌性起始材料之使用來合理指派。
步驟 5.在室溫下，向8mL小瓶中添加N-((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(50 mg，0.13 mmol，1當量)、(乙基硫烷基)鈉(223.42 mg，2.66 mmol，20當量)及二甲亞碸(DMSO)(1.2 mL)。將所得混合物在120℃下攪拌4h。藉由LCMS來監測反應進展。藉由逆相急驟層析 方法 I來純化殘餘物，以提供粗產物(30 mg，85純度)，藉由製備型HPLC 方法 J(RT(min)：9.2)來進一步純化該產物，以提供2-(4-(((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚( 化合物 2A*-r)(12.7 mg，26.3%產率)。LCMS (ES, m/z): RT=0.533 min, m/z= 363[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 9.67-9.62 (m, 1H), 8.86-8.80 (m, 1H), 7.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 4.36 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H)。
化合物 2A*-r之立體化學基於此實例之步驟4中對掌性起始材料之使用，及 實例 3中 化合物 2B*之合理立體化學指派來合理指派。 實例 3. 2-(4-(((1R,3s,5S)-8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 甲基苯酚 ( 化合物 2B*-r)
步驟 1. 在室溫下，向20mL小瓶中添加可商購獲得的(1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-醇(300 mg，2.34 mmol，1當量)、甲磺醯氯(MsCl)(322 mg，2.81 mmol，1.2當量)、三乙胺(TEA)(474 mg，4.68 mmol，2當量)、及二氯甲烷(DCM)(4 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌1h。藉由TLC來監測反應進展。將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100 mL)萃取。將經合併有機層用水(3×100mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供(1R,3S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基甲磺酸(240 mg，34.80%產率)。粗產物不經進一步純化即用於下一個步驟。TLC：石油醚：乙酸乙酯 (PE:EtOAc)=1:1，Rf=0.7。
步驟 2.在室溫下，向20mL小瓶中添加(1R,3S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基甲磺酸(240 mg，1.16 mmol，1當量)、NaN 3(227 mg，3.49 mmol，3當量)、及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌1h。藉由TLC來監測反應進展。將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100 mL)萃取，且將經合併有機層用水(3×50 mL)洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供(1R,3R,5S)-3-疊氮基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷(220 mg，88.7%產率)，其不經進一步純化即用於下一個步驟。TLC：石油醚：乙酸乙酯(PE:EtOAc) =1:1，Rf=0.6。立體化學基於對掌性起始材料及此步驟中之假定立體化學轉化來合理指派。
步驟 3. 在室溫下，向50 mL圓底燒瓶中添加(1R,3R,5S)-3-疊氮基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷(220 mg，1.44 mmol，1當量)、Pd/C(73.36 mg，0.70 mmol，0.48當量)、及異丙醇(i-PrOH)(2 mL)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1h。藉由LCMS來監測反應進展。在室溫下在1min內向上述混合物中逐滴添加1,4-二噁烷(3 mL)中之HCl (氣體)。將所得混合物在室溫下再攪拌0.5h。將所得混合物在減壓下濃縮，以提供(1R,3s,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-胺(180 mg，69.0%產率)。LCMS:(ES, m/z): RT= 1.233 min, m/z=128[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.20-4.01 (m, 1H)，3.49-3.31 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.71-1.50 (m, 2H)。立體化學基於對掌性起始材料及步驟2中之假定立體化學轉化來合理指派。
步驟 4.在室溫下，向20 mL小瓶中添加4-氯-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪(120 mg，0.42 mmol，1當量)(來自 實例 2 步驟 3)、(1R,3s,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-胺(133.54 mg，1.05 mmol，2.5當量)、二異丙基乙胺(DIEA) (271.40 mg，2.10 mmol，5當量)、及二甲亞碸(DMSO)(4 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌隔夜。藉由LCMS來監測反應進展。藉由逆相急驟層析 方法 C來純化殘餘物，以提供1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(1R,3R,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(50 mg，25.30%產率)。LCMS (ES, m/z): RT=0.590 min, m/z=377 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 2H)。立體化學基於對掌性起始材料及步驟2中之假定立體化學轉化來合理指派。
步驟 5.在室溫下，向8mL小瓶中添加1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(1R,5R)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(50 mg，0.13 mmol，1當量)、(乙基硫烷基)鈉(EtSNa)(279 mg，3.33 mmol，25當量)、及二甲亞碸(DMSO)(2.5 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應進展。藉由逆相急驟層析 方法 C來純化殘餘物，以提供粗產物(30 mg，70%純度)，藉由製備型HPLC 方法 K(12.1 mg，25.0%產率)來進一步純化該產物，以提供2-(4-(((1R,3s,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚( 化合物 2B*-r)。LCMS:(ES, m/z):RT=0.588 min, m/z=363 [M+1] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.85-6.74 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.78 (t, J= 11.1 Hz, 2H)。
化合物 2B*-r之立體化學基於對掌性起始材料及步驟2中之假定立體化學轉化來合理指派。 實例 4.2-(4-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 5A)
步驟 1.在室溫下，向8mL小瓶中添加3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-酮(80.0 mg，0.63 mmol，1當量)及氨之甲醇(MeOH)溶液(7M)3 mL。將所得混合物在50℃下攪拌8h。允許混合物冷卻至室溫。藉由LCMS來監測反應。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加NaBH 4(36.0 mg，0.95 mmol，1.5當量)達10 min。將所得混合物在室溫下再攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。在0℃下，藉由水/冰(10mL)來淬滅反應。將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×10 mL)萃取。將經合併有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。此產生3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(50 mg，56%產率)。LCMS (ES, m/z): RT=0.74 min, m/z=128.0[M+1] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.12 (m, 3H), 3.40 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.96 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.78 (d, J= 2.9 Hz, 2H)。立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派為(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺。參見 實例 5。
步驟 2.在室溫下，向20mL小瓶中添加(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(30.0 mg，0.24 mmol，1當量)、三乙胺(TEA)(47.8 mg，0.47 mmol，2當量)及二甲亞碸(DMSO)(2 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌8h。藉由LCMS來監測反應。將所得混合物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供粗殘餘物，藉由逆相急速層析(乙腈：H 2O=3:1)來純化該殘餘物，以提供N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(50.0 mg，53%產率)。LCMS (ES, m/z): RT=0.96 min, m/z=397.0[M+1] +。立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。
步驟 3.在室溫下，向8mL密封管中添加N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(100 mg，0.25 mmol，1當量)、(乙基硫烷基)鈉(EtSNa)(423.86 mg，5.04 mmol，20當量)及二甲基甲醯胺(1 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS來監測反應。藉由具有以下條件(乙腈：H 2O=1:3)之逆相急驟來純化混合物，以提供粗殘餘物(70 mg)，藉由製備型HPLC 方法 P(RT=7.5 min)純化該殘餘物，以提供2-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 5A)(50.20 mg，52%產率)。LCMS(ES, m/z): RT=0.63 min, m/z= 383.0[M+1] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.83 (s, 1H), 8.89 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.20 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 3.51 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.06-1.91 (m, 4H)。
化合物 5A之立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。 實例 5. 2-(4-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 甲基苯酚 ( 化合物 6A)
步驟 1.在室溫下，向8 mL小瓶中添加(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(來自 實例 4 步驟 1；立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派) (20 mg，0.16 mmol，1當量)、4-氯-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪(來自 實例 2 步驟 3)(53.9 mg，0.188 mmol，1.2當量)、三乙胺(TEA) (19.1 mg，0.188 mmol，1.2當量)及二甲亞碸(DMSO)(1 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS來監測反應。將所得混合物用水(5 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將經合併有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供粗殘餘物，藉由逆相急速層析(乙腈：H 2O=3:1)來純化該殘餘物，以提供N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(75 mg，17%產率)。
步驟 2.在室溫下，向8mL密封管中添加N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(50 mg，0.133 mmol，1當量)、(乙基硫烷基)鈉(EtSNa)(223 mg，2.66 mmol，20當量)及二甲基甲醯胺(DMF)(1 mL)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜，且藉由LCMS來監測。反應完成後，藉由逆相急驟層析 方法 Q(RT=8.5 min)來純化殘餘物，以提供2-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-甲基苯酚( 化合物 6A)(13.6 mg，28.1%產率)。LCMS (ES, m/z): RT=1.32 min, m/z=363.0[M+1]+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 4.10 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.37 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H)。
化合物 6A之絕對立體化學藉由X射線結晶學來確認。 實例 6. 2-(4-((7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 3) ； 2-(4-(((1R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 3’*) ； 2-(4-(((1S,4R)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 3”*) ； 2-(4-(((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 3A*) ； 2-(4-(((1R,2S,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 3B*) ； 2-(4-(((1S,2R,4R)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 3C*) ； 2-(4-(((1S,2S,4R)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5- 氯苯酚 ( 化合物 3D*)
步驟 1.在室溫下，向20 mL小瓶中添加7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(700 mg，4.92 mmol，1當量)、苯甲醇(1 mL)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)(2710 mg，9.840 mmol，2當量)、及甲苯(10 mL)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應進展，且將所得反應混合物在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由逆相急驟層析 方法 C來純化該殘餘物，以提供N-{7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基}胺基甲酸苄酯(1.1 g，90%產率)。LCMS (ES,m/z): RT=0.801 min, m/z=248 [M+1]+。Bn=苄基；Cbz=碳苄氧基。
步驟 2.在室溫下，向250mL圓底燒瓶中添加N-{7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基}胺基甲酸苄酯(1 g，4.04 mmol，1當量)、Pd/C(998 mg，9.38 mmol，2.32當量)及甲醇(MeOH)(50 mL)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌2 h。然後過濾所得混合物，將濾餅用MeOH(2×10 mL)洗滌，且將濾液在減壓下濃縮，以提供7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-胺(300 mg)。LCMS (ES, m/z): RT=0.158 min, m/z=114 [M+1]+。
步驟 3.在室溫下，向20mL小瓶中添加7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-胺(200 mg，1.76 mmol，1當量)、4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪(270.5 mg，0.88 mmol，0.5當量)、三乙胺(TEA) (888.8 mg，8.8 mmol，5當量)、及二甲亞碸(DMSO)(5 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜，且藉由LCMS來監測反應進展。向反應中添加水(10 mL)及乙酸乙酯(EtOAc)(10 mL)，且將反應混合物用EtOAc(3×10 mL)萃取。將經合併有機層用H 2O(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 C純化殘餘物且將其濃縮，以提供1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基}吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(200 mg，29.6%產率)。LCMS: (ES,m/z): RT=1.074 min, m/z=383 [M+1]+。
步驟 4.在室溫下，向20mL小瓶中添加1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基}吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(200 mg，0.52 mmol，1當量)、(乙基硫烷基)鈉(EtSNa)(439 mg，5.22 mmol，10當量)、及二甲亞碸(DMSO)(5 mL)。將所得混合物在100℃下攪拌2h，且藉由LCMS來監測反應進展。向反應中添加水(10 mL)及乙酸乙酯(EtOAc)(10 mL)，且將反應混合物用EtOAc(3×10 mL)萃取。將經合併有機層用H 2O(1×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 D純化殘餘物，以提供呈立體異構物之混合物的2-(4-((7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚 (90 mg，96%純度)。
步驟 5. 藉由對掌性製備型HPLC 方法 E純化混合物產物(90 mg，96%純度)，且將所得混合物在減壓下濃縮，以提供作為2-(4-(((1R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 3’*)的第一溶離混合物(100 mg，98%純度)及作為2-(4-(((1S,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 3”*)的第二溶離混合物(10 mg，99.6%純度)。任意指派立體化學。
步驟 6.藉由對掌性-製備型HPLC 方法 F來純化第一溶離混合物(100 mg，98%純度)，以提供作為第一溶離峰的2-(4-(((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 3A*)(28.8 mg，15%產率；RT(min)=7.4)及作為第二溶離峰的2-(4-(((1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 3B*)(31.0 mg，16%產率；RT(min)=11.53)。任意指派 化合物 3A*及 化合物 3B*之立體化學。
化合物 3A* ：LCMS (ES,m/z) : RT=1.213 min, m/z=369 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 10.05 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 9.12-9.08 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.43 -7.38 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.79 -4.70 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H)。
化合物 3B* ：LCMS (ES,m/z) : RT=1.216 min, m/z=369 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 10.04 (s, 1H), 9.12 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 2H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.10-1.98-1.94 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H)。
步驟 7.藉由對掌性製備型HPLC 方法 G來純化第二溶離混合物(10 mg，99%純度)，以提供作為第一溶離峰的2-(4-(((1S,2R,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 3C*)(1.4 mg，0.73%產率；RT(min)=7.18)及作為第二溶離峰的2-(4-(((1S,2S,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-氯苯酚( 化合物 3D*)(1.2 mg，0.62%產率；RT(min)=9.6)。任意指派 化合物 3C*及 化合物 3D*之立體化學。
化合物 3C* ：LCMS (ES,m/z): RT=1.202 min, m/z=369 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.75 (s, 1H), 8.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.17-6.96 (m, 2H), 4.81-4.61 (m, 2H), 4.43-4.38 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 1H)。
化合物 3D* ：LCMS (ES,m/z): RT=1.199 min, m/z=369 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.73 (s, 1H), 8.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.79-4.68 (m, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 8.0 Hz, 1H), 1.97 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.32 -1.28 (m, 1H)。
遵循上述一般合成方案A及方案A實例，合成或可合成下表B中提供之化合物。短劃線(--)指示無可用資料。 方案 B 實例 實例 7. 2-(4-(((1R,3r,5S)-8- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 4A*-r)
步驟 1.向40mL小瓶中添加1,4-二氯吡啶[3,4-d]噠嗪(1.60 g，7.99 mmol，1當量)、可商購獲得的(1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-胺(813.9 mg，6.39 mmol，0.8當量)、Na 2CO 3(2540 mg，24 mmol，3當量)、及二甲基甲醯胺(DMF)(16 mL)。將所得混合物在120℃下攪拌1h且藉由LCMS來監測。然後將所得混合物過濾，將濾餅用DMF(3×5 mL)洗滌，且將濾液在減壓下濃縮，以提供粗殘餘物，藉由製備型HPLC 方法 L來純化該殘餘物，以提供N-((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-4-胺(600 mg，23.2%產率)。LCMS:(ES, m/z): RT = 0.51min, m/z = 291.0[M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.29-8.08 (m, 1H), 7.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 28.8 Hz, 3H), 2.22-2.05 (m, 4H), 1.98 (d, J= 14.6 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H)。未偵測到次要區域異構物(在其他氯位點處添加胺)。產物之立體化學基於對掌性起始材料之使用來合理指派。
步驟 2.向8 mL小瓶中添加N-((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-4-胺(150 mg，0.51 mmol，1當量)、2-羥基-4-(三氟甲基)苯基硼酸酸(266 mg，1.29 mmol，2.5當量)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物((Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2) (113.25 mg，0.15 mmol，0.3當量)、Na 2CO 3(164.04 mg，1.54 mmol，3當量)、二噁烷(1.50 mL)、及H 2O(0.30 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2h且藉由LCMS來監測。然後，在室溫下用H 2O(10mL)淬滅反應，且將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×10 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水(1×10 mL)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由逆相急驟層析 方法 N來純化該殘餘物，以提供粗2-(4-(((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 4A*-r)(110 mg)，藉由製備型HPLC 方法 O進一步純化該化合物(59.1 mg，27.3%產率)。LCMS (ES, m/z): RT= 1.19 min, m/z=417.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.46 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.89 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 4.38 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 2.28-2.13 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H)。
化合物 4A*-r之立體化學基於對掌性起始材料之使用來合理指派。 實例 8. 6-(4-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-2- 氟基 -3- 甲基苯酚 ( 化合物 15A) 及 6-(1-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -4- 基 )-2- 氟基 -3- 甲基苯酚 ( 化合物 15A- 區域異構物 ) 方案 8A. 方案 8B.
步驟 1.在0℃下在氮氣氛下，向外-2,3-環氧降冰片烷(25.0 g，227 mmol，1當量)於Et 2O(500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化苯鎂溶液(PhMgBr)(二乙醚(Et 2O)中之3M，113 mL，340 mmol，1.5當量)。將所得混合物在35℃下在氮氣氛下攪拌隔夜。藉由GCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(500 mL)來淬滅反應。將混合物用HCl (6M)調整至pH=6。將所得混合物用二乙醚(Et 2O)(3×400 mL)萃取。將經合併有機層用水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以提供雙環[2.2.1]庚-2-烯-7-醇(24 g，96%產率)。GCMS: (ES, m/z): RT=3.9 min, m/z=110.1[M]。
步驟 2.在室溫下，向500 mL 3頸圓底燒瓶中添加雙環[2.2.1]庚-2-烯-7-醇(24.0 g，218 mmol，1當量)、四氫呋喃(THF)(250 mL)、咪唑(44.5 g，654 mmol，3當量)、及三級丁基氯二苯基矽烷(TBDPSCl)(120 g，436 mmol，2當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由TLC來監測反應。藉由在室溫下添加水(400 mL)來淬滅反應。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×500 mL)萃取且將揮發物在減壓下移除。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯(12:1)溶離，以提供雙環[2.2.1]庚-2-烯-7-基氧基}(三級丁基)二苯基矽烷(40 g，53%產率)。TLC：石油醚/乙酸乙酯= 10:1，Rf = 0.4。
步驟 3.在室溫下在氮氣氛下，向雙環[2.2.1]庚-2-烯-7-基氧基}(三級丁基)二苯基矽烷(40.0 g，115 mmol，1當量)及N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)(40.3 g，344 mmol，3當量)於二氯甲烷(DCM)(200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加OsO 4(5.83 g，23.0 mmol，0.20當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌隔夜。藉由LCMS來監測反應。用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)淬滅反應，且將混合物攪拌1 h。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×800 mL)萃取。將所得混合物在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一個步驟。向粗材料於四氫呋喃(THF)(400 mL)、H 2O(400 mL)中之冰冷溶液中添加NaIO 4(73.7 g，344 mmol，3當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC來監測反應。將水層用EtOAc(3×500 mL)萃取。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶離，以提供2-[(三級丁基二苯基矽烷基)氧基]環戊烷-1,3-二甲醛(20 g，46%產率)。TLC：石油醚/乙酸乙酯=1:1，Rf = 0.2。
步驟 4.在0℃下在氮氣氛下，向2-[(三級-丁基二苯基矽烷基)氧基]環戊烷-1,3-二甲醛(20 g，52.6 mmol，1當量)於四氫呋喃(THF)(1000 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH 4(5.96 g，158 mmol，3當量)。藉由LCMS來監測反應。藉由在0℃下添加水/冰(800 mL)來淬滅反應。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×800 mL)萃取。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯(3:2)溶離，以提供{2-[(三級-丁基二苯基矽烷基)氧基]-3-(羥甲基)環戊基}甲醇(13 g，64%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT=1.25 min, m/z=307.2[M+H] +。
步驟 5.在室溫下，向40 mL小瓶中添加{2-[(三級-丁基二苯基矽烷基)氧基]-3-(羥甲基)環戊基}甲醇(100 g，2.60 mmol，1當量)、甲苯(10 mL)，四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)(1.34 g，7.80 mmol，3當量)、及三正丁基膦(n-Bu 3P)(1.58 g，7.80 mmol，3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由GCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(200 mL)來淬滅反應。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×200 mL)萃取。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 Z純化殘餘物，以提供三級丁基({3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基氧基})二苯基矽烷(600 mg，63%產率)。GCMS:(ES, m/z):RT=7.5 min, m/z=366.2[M] +。
步驟 6.在室溫下，向40 mL小瓶中添加三級丁基({3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基氧基})二苯基矽烷(2 g，5.45 mmol，1當量)及四氫呋喃(THF)(3 mL)、四丁基銨氟化物(TBAF)(10.9 mL，10.9 mmol，2當量)(THF中之1M)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC來監測反應。將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×50 mL)萃取。將經合併有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯(5:3)溶離，以提供3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇(600 mg，86%產率)。GCMS:(ES, m/z): RT=4.5 min, m/z=128.1[M] +。
步驟 7.在-78℃下在氮氣氛下，向(COCl) 2(5.85 mL，11.7 mmol，1.5當量)於二氯甲烷(DCM)(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DCM(20 mL)中之二甲亞碸(DMSO)(1.22 g，15.6 mmol，2當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛下攪拌15min。在5 min內在-78℃下，向上述混合物中逐滴添加5 mL DCM中來自步驟7之3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇混合物(1 g，7.80 mmol，1當量)。在5 min內在-78℃下，向上述混合物中逐滴添加5 mL DCM中之三乙胺(TEA)(3.95 g，39.0 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌20 min。藉由在室溫下添加水(20 mL)來淬滅反應。將混合物用HCl(水溶液)調整至pH 6。將所得混合物用DCM(3×30 mL)萃取。將經合併有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用DCM/石油醚(12:1)溶離，以提供3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-酮(700 mg，71%產率)。GC MS: (ES, m/ z): RT=3.20 min, m/z=126.1[M] +。
步驟 8.在60℃下在氮氣氛下，將3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-酮(1 g，7.92 mmol，1當量)及苄胺(NH 2Bn) (1.27 g，11.9 mmol，1.5當量)、異丙醇鈦(Ti(OiPr) 4)(2.25 g，7.92 mmol，1當量)於乙醇(EtOH) (50 mL)中之溶液攪拌隔夜。在min內在室溫下，向上述混合物中逐份添加NaBH 4(0.45 g，11.9 mmol，1.5當量)。將所得混合物在60℃下再攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(100 mL)來淬滅反應。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100 mL)萃取且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 AA來純化殘餘物，以提供N-苄基-(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(1 g，58%產率)。LCMS:(ES, m/z): RT=0.51 min, m/z= 218.2[M+H] +。立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定及此產物與自 實例 4 步驟 1製備之相應去保護(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺的比較來追溯地指派。
步驟 9.在室溫下在氫氣氛下，將N-苄基-(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(1 g，4.60 mmol，1當量)及Pd/C(0.98 g)(碳上之10 wt%)於甲醇(MeOH)中之溶液攪拌隔夜。藉由LCMS來監測反應。在室溫下過濾所得混合物，將濾餅用MeOH(3×10 mL)洗滌，添加1,4-二噁烷(1.73 mL，6.90 mmol，1.5當量)中之HCl(氣體)。將濾液在減壓下濃縮，以提供(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(600 mg，80%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT=1.36 min, m/z=451.1[M+H] +。
步驟 10.在室溫下，向40mL小瓶中添加3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺鹽酸鹽(600 mg，3.66 mmol，1當量)及1,4-二氯吡啶[3,4-d]噠嗪(807 mg，4.03 mmol，1.10當量)、三乙胺(TEA)(1.11 g，11.0 mmol，3當量)、二甲亞碸(DMSO)(10 mL)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(100 mL)來淬滅反應。將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100 mL)萃取。將經合併有機層用水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 BB來純化殘餘物，以提供主要及次要1R,5S,8s區域異構物之混合物：N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-4-胺(主要異構物)及N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-1-胺(次要異構物)(850 mg，79.7%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT=1.36 min, m/z=451.1[M+H] +。
步驟 11.向8mL小瓶中添加3-氟基-2-羥基-4-甲基苯基硼酸(204.58 mg，1.21 mmol，2.5當量)及二噁烷(2 mL)、1-氯基-N-(3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(混合物，140 mg，0.48 mmol，1當量)、Na 2CO 3(155 mg，1.45 mmol，3當量)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物 ((Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2)(106 mg，0.15 mmol，0.3當量)、及水(0.4 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。過濾所得混合物，將濾餅用甲醇(MeOH)(3×30 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 CC來將殘餘物純化為粗產物混合物(100 mg，80%純度)，藉由製備型HPLC 方法 DD來進一步純化該混合物，以提供作為次要異構物之6-(1-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)-2-氟基-3-甲基苯酚( 化合物 15A- 區域異構物)(2.3 mg，1.13%產率；RT(min)：12.0)及作為主要異構物之6-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-2-氟基-3-甲基苯酚( 化合物 15A)(22.4 mg，12.2%產率；RT(min)：13.5)。 化合物 15A及 化合物 15A- 區域異構物之立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定及在此實例中使用之N-Bn保護胺與自 實例 4 步驟 1製備之相應去保護(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺的比較來追溯地指派。
化合物 15A ：LCMS: (ES, m/z): RT=1.06 min, m/z = 381.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.80 (d, J= 31.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.32 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.97-1.75 (m, 4H)。
化合物 15A- 區域異構物：LCMS: (ES, m/z): RT=1.19 min, m/z = 381.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.57 (s, 1H), 8.99 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 5.8, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.6Hz, 1H), 6.89 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.34 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.93-1.74 (m, 4H)。 實例 9. 2-(4-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-3- 氟基 -5- 甲基苯酚 ( 化合物 16A) 及 2-(1-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -4- 基 )-3- 氟基 -5- 甲基苯酚 ( 化合物 16A- 區域異構物 )
步驟 1.在室溫下，向40 mL小瓶中添加2-氟基-6-甲氧基-4-甲基苯基硼酸(200.0 mg，1.08 mmol，1當量)及來自 實例 8 步驟 10之N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-4-胺(主要異構物)及N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-1-胺(次要異構物)之混合物(316.1 mg，1.08 mmol，1當量)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物((Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2)(159.1 mg，0.21 mmol，0.20當量)、Na 2CO 3(345.7 mg，3.26 mmol，3當量)、二噁烷(10 mL)、H 2O(2 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(200 mL)來淬滅反應。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100 mL)萃取。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯(1:20)溶離，以提供胺區域異構物之混合物：N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(2-氟基-6-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(主要異構物)及N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-(2-氟基-6-甲氧基-4-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-胺(次要異構物) (190 mg，44.3%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT=0.55 min, m/z=395.1[M+H] +。
步驟 2.在室溫下，向40 mL小瓶中添加步驟1之胺混合物(170 mg，0.43 mmol，1當量)及(乙基硫烷基)鈉(EtSNa) (543.8 mg，6.46 mmol，15.0當量)、二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(0.5 mL)來淬滅反應。將殘餘物用二氯甲烷(DCM)(3×20 ml)萃取，且將有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 GG來純化殘餘物，以提供粗產物(150 mg，86%純度)，藉由製備型HPLC 方法 HH來純化該產物，以提供作為次要異構物之2-(1-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)-3-氟基-5-甲基苯酚 ( 化合物 16A- 區域異構物)(8.3 mg，5.1%產率；RT(min)：16.2)，及作為主要異構物之2-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-氟基-5-甲基苯酚( 化合物 16A)(35.4 mg，21.6%產率，RT(min)：17.3)。 化合物 16A及 化合物 16A- 區域異構物之立體化學基於如 實例 10中闡述之原理來追溯地指派。
化合物 16A:LCMS: (ES, m/z): RT=1.22 min, m/z=381.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.97 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 10 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 4H)。
化合物 16A- 區域異構物：LCMS: (ES, m/z): RT=0.55 min, m/z=381.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.98 (s, 1H), 9.00 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.72 (m, 4H)。 實例 10. 2-(4-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-3,5- 二甲基苯酚 ( 化合物 17A) 及 2-(1-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -4- 基 )-3,5- 二甲基苯酚 ( 化合物 17A- 區域異構物 )
步驟 1.在室溫下，向40 mL小瓶中添加2-甲氧基-4,6-二甲基苯基硼酸(200.0 mg，1.11 mmol，1當量)及來自 實例 8 步驟 10之N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-4-胺(主要異構物)及N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-1-胺(次要異構物)之混合物(323.0 mg，1.11 mmol，1當量)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物((Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2)(162.6 mg，0.22 mmol，0.20當量)、Na 2CO 3(353.3 mg，3.33 mmol，3當量)、二噁烷(10 mL)、H 2O(2 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(200 mL)來淬滅反應。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100 mL)萃取且將有機相在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用石油醚:乙酸乙酯(1:25)溶離，以提供N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(主要異構物)及N-((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-胺(次要異構物)之混合物(150 mg，35%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT=0.55 min, m/z=391.1[M+H] +。
步驟 2.在室溫下，向40 mL小瓶中添加步驟1之胺混合物(130 mg，0.33 mmol，1當量)及(乙基硫烷基)鈉(EtSNa) (420.1 mg，4.95 mmol，15.0當量)、及二甲基甲醯胺(DMF)(8 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(5 mL)來淬滅反應。將殘餘物用二氯甲烷(DCM)(3×15 ml)萃取，且將有機相在真空中濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 GG來純化殘餘物，以提供粗產物(100 mg，85%純度)。然後，藉由製備型HPLC 方法 HH純化粗產物，以提供作為次要異構物之2-(1-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)-3,5-二甲基苯酚( 化合物 17A- 區域異構物)(2.5 mg，2.0%產率，RT(min)：16.2)，及作為主要異構物之2-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚( 化合物 17A)(20.8 mg，16.6%產率，RT(min)：19)。 化合物 17A及 化合物 17A- 區域異構物之立體化學基於如 實例 10中闡述之原理來追溯地指派。
化合物 17A ：LCMS: (ES, m/z): RT=0.57 min, m/z=377.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 5.6, 1H), 6.65 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.08 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 4H)。
化合物 17A- 區域異構物：LCMS: (ES, m/z): RT=0.56 min, m/z=377.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.97 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 4.03 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.37-3.36 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H)。 實例 11. 4-(4-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-3- 羥基苄腈 ( 化合物 18A) 及 4-(1-(((1R,5S,8s)-3- 氧雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -4- 基 )-3- 羥基苄腈 ( 化合物 18A- 區域異構物 )
步驟 1.在室溫下，向40 mL小瓶中添加4-氰基-2-甲氧基苯基硼酸(200.0 mg，1.13 mmol，1當量)及來自 實例 8 步驟 10之N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-4-胺(主要異構物)及N-((1R,5S,8S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-氯吡啶[3,4-d]噠嗪-1-胺(次要異構物)之混合物(328.7 mg，1.13 mmol，1當量)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物((Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2)(165.4 mg，0.22 mmol，0.20當量)、Na 2CO 3(359.3 mg，3.39 mmol，3當量)、二噁烷(10 mL)，H 2O(2 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(200 mL)來稀釋反應。將水層用乙酸乙酯(EtOAc)(3×100 mL)萃取，將有機相在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，用石油醚:乙酸乙酯(1:30)溶離，以提供4-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-甲氧基苄腈(主要異構物)及4-(1-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)-3-甲氧基苄腈(次要異構物)之混合物(230 mg，53%產率)。LCMS: (ES, m/z): RT=0.49 min, m/z=388.1 [M+H] +。
步驟 2.在室溫下，向40 mL小瓶中添加來自步驟1之胺混合物(210 mg，0.54 mmol，1當量)、(乙基硫烷基)鈉(EtSNa)(683.9 mg，8.13 mmol，15.0當量)、及二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。藉由在室溫下添加水(5 mL)來淬滅反應。將殘餘物用二氯甲烷(DCM)(3×15ml)萃取，且將有機相在真空中濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 GG來純化殘餘物，以提供粗產物(160 mg，90%純度)。然後藉由製備型HPLC 方法 II來純化粗產物，以提供作為次要異構物之4-(1-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-基)-3-羥基苄腈 ( 化合物 18A- 區域異構物 )(12.1 mg，6%產率，RT(min)：17.3)及作為主要異構物之4-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-羥基苄腈 ( 化合物 18A)(46.5 mg，23%產率，RT(min)：20.8)。 化合物 18A及 化合物 18A- 區域異構物之立體化學基於如 實例 10中闡述之原理來追溯地指派。
化合物 18A ：LCMS: (ES, m/z): RT=1.20 min, m/z=374.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.59 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.89 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 10.8, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 3H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H)。
化合物 18A- 區域異構物：LCMS: (ES, m/z): RT=1.21 min, m/z=374.1[M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.6, 1H), 7.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 3H), 3.55-3.34 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 4H)。 實例 12. 2-(4-((7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10*) 、 2-(4-(((2R)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10 ” ’*) 、 2-(4-(((2S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10 ”” *) 、 2-(4-(((1R,2R,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10A*) 、 2-(4-(((1R,2S,4S)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10B*) 、 2-(4-(((1S,2R,4R)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10C*) 、及 2-(4-(((1S,2S,4R)-7- 氧雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶并 [3,4-d] 噠嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10D*) 方案 12A. 方案 12B. 方案 12C.
步驟 1.向20 mL小瓶中添加1,4-二氯吡啶[3,4-d]噠嗪(600 mg，3 mmol，1當量)、7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-胺(來自 實例 6 ，步驟 2)鹽酸鹽(894 mg，6 mmol，2當量)、Na 2CO 3(954 mg，9 mmol，3當量)及二甲基甲醯胺(DMF)(5 mL)。在130℃下，將反應混合物用微波輻射照射0.5 h，然後將反應用水(10 mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×10 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，然後將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 JJ來純化殘餘物，以提供粗產物(700 mg)，藉由製備型HPLC 方法 KK來純化該產物，以提供1-氯-N-{7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基}吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(140mg，72%產率)。LC MS: (ES, m/ z): RT=0.76min, m/z = 277.0[M+H] +。
步驟 2. 在80℃下，向8 mL小瓶中添加1-氯-N-{7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基}吡啶并[3,4-d]噠嗪-4-胺(140 mg，0.51 mmol，1當量)、2-羥基-4-(三氟甲基)苯基硼酸酸(125 mg，0.61 mmol，1.3當量)、Na 2CO 3(162.40 mg，1.53 mmol，3當量)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物((Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2)(111.1 mg，0.15 mmol，0.30當量)、二噁烷(2 mL)及H 2O(0.4 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌2h。藉由LCMS來監測反應。將所得混合物用水(10 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(EtOAc)(3×50 mL)萃取。將經合併有機層用水(2×40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析 方法 LL來純化殘餘物，以提供2-(4-((7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 ( 化合物 10*)(120mg)，藉由製備型HPLC 方法 MM來進一步純化該化合物，以提供作為第一溶離峰之2-(4-(((2R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 ( 化合物 10 ”’*)(65mg)，及作為第二溶離峰之2-(4-(((2S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 ( 化合物 10 ””*)(10 mg)，其各者包含兩種立體異構物之混合物。LCMS: (ES, m/z): RT=1.28min, m/z = 403.0[M+H] +。任意指派立體化學。
步驟 3.藉由製備型對掌性-HPLC 方法 NN來純化步驟2之第1溶離混合物 ( 化合物 10 ”’*)(65mg)，以提供作為第一溶離峰之2-(4-(((1S,2R,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 ( 化合物 10C*)(23.4 mg，12%產率；RT(min)：10.77)、及作為第二溶離峰之2-(4-(((1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 ( 化合物 10A*)(22.7 mg，11%產率；RT(min)：12.14)。任意指派立體化學。
化合物 10A* ：LCMS: (ES, m/z): RT=0.67min, m/z = 403.1[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.96 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.38 (m, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 2H), 4.31 (m, J= 7.8, 3.1 Hz, 1H), 2.29 (m, J= 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 1H)。
化合物 10C* ：LCMS: (ES, m/z): RT=1.14min, m/z = 403.1[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.89 (s, 1H), 9.00 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.77 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.36 (m, J= 7.9, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (m, J= 12.9, 7.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.63 (m, J= 11.3, 7.2 Hz, 1H)。
步驟 4.藉由製備型對掌性-HPLC 方法 OO來純化步驟2之第2溶離混合物 ( 化合物 10 ””*)(10 mg)，以提供作為第一溶離峰之2-(4-(((1S,2S,4R)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 ( 化合物 10D*)(3.9 mg，3%產率；RT(min)：11.35)，及作為第二溶離峰之2-(4-(((1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 ( 化合物 10B*)(2.9 mg，2.5%產率；RT(min)：15.39)。任意指派立體化學。
化合物 10B* ：LCMS: (ES, m/z): RT=1.26 min, m/z = 403.0[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.80 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.17 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.65 (q, J= 3.7, 2.7 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H)。
化合物 10D* ：LCMS: (ES, m/z): RT=1.25min, m/z = 403.0[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.81 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 5.7, 1.0 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H)。
遵循上述一般合成方案B及方案B實例，合成或可合成下表C中提供之化合物。短劃線(--)指示無可用資料。
表 C. 方案 B 化合物
# 化合物 LCMS (m/z) [M+1] + 1 HNMR 條件
4B*-r 2-(4-(((1R,3s,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 -- -- 化合物 4B*可遵循方案B及實例7-8使用 (1R,3s,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-胺(實例3中間物)作為步驟1胺(i)試劑來合成。立體化學可基於與實例7之 化合物 4A*-r之比較及對掌性起始材料之使用來合理指派。
11 2-(4-((8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(二氟甲基)苯酚 -- --   
11A*-r 2-(4-(((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(二氟甲基)苯酚 399.05 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.16 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 4.37 (d, J= 14.8 Hz, 3H), 2.27-2.12 (m, 4H), 2.05 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 9.2 Hz, 2H)。 化合物 11A*-r遵循方案B及實例7使用(1R,3r,5S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。產物之立體化學基於對掌性起始材料之使用來合理指派。 方法 XRT= 0.99 min 化合物 11B*-r可遵循方案B及實例7使用(1R,3s,5S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(實例3中間物)作為步驟1胺(i)試劑來合成。產物之立體化學基於對掌性起始材料之使用來合理指派。   
11B*-r 2-(4-(((1R,3s,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(二氟甲基)苯酚 -- --
12 6-(4-((8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-2-氟基-3-甲基苯酚 -- -- 化合物 12A*-r遵循方案B及實例7使用(1R,3r,5S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。產物之立體化學基於對掌性起始材料之使用來合理指派。 方法 YRT(min)：10.44。       化合物 12B*-r可遵循方案B及實例7-8 使用(1R,3s,5S)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(實例3中間物)作為步驟1胺(i)試劑來合成。產物之立體化學可基於對掌性起始材料之使用來合理指派。
12A*-r 6-(4-(((1R,3r,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-2-氟基-3-甲基苯酚 381.15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.72 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 8.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.35(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz,1H), 6.90 -6.84 (t, 1H), 4.38-4.32 (m, 3H), 2.32 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.28 -2.12 (m, 4H), 2.10- 2.01 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H)。
12B*-r 6-(4-(((1R,3s,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-2-氟基-3-甲基苯酚 -- --
13 2-(4-((3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 -- -- 化合物 13A遵循方案B及實例8使用(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(來自 實例 4 步驟 1；立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派)作為步驟1胺(i)試劑來合成。 方法 EERT(min)：19.0       化合物 13B可遵循方案B及實例7-8使用(1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。 胺試劑可獲自與用於實例3之合成途徑類似的合成途徑：自實例8中獲得之3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇來形成甲磺酸，然後用疊氮化物替換及還原成一級胺。 立體化學可基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。
13A 2-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 417.10 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.37 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H)。
13B 2-(4-(((1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚 -- --
14 2-(4-((3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(二氟甲基)苯酚 -- -- 化合物 14A遵循方案B及實例8使用(1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(來自 實例 4 步驟 1；立體化學基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派)作為步驟1胺(i)試劑來合成。 方法 FFRT(min)：13.55       化合物 14B可遵循方案B及實例7-8使用(1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。胺試劑可獲自與用於實例3之合成途徑類似的合成途徑：自實例8中獲得之3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇來形成甲磺酸，然後用疊氮化物替換及還原成一級胺。立體化學可基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。
14A 2-(4-(((1R,5S,8s)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(二氟甲基)苯酚 399.15 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.37 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.85 (q, J = 9.9, 9.0 Hz, 4H)。
14B 2-(4-(((1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-5-(二氟甲基)苯酚 -- --
15 6-(4-((3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-2-氟基-3-甲基苯酚 -- -- 化合物 15B可遵循方案B及實例7-8使用(1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。胺試劑可獲自與用於實例3之合成途徑類似的合成途徑：自實例8中獲得之3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇來形成甲磺酸，然後用疊氮化物替換及還原成一級胺。立體化學可基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。
15B 6-(4-(((1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-2-氟基-3-甲基苯酚 -- --
16 2-(4-((3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-氟基-5-甲基苯酚 -- -- 化合物 16B可遵循方案B及實例7-11 使用(1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。胺試劑可獲自與用於實例3之合成途徑類似的合成途徑：自實例9中獲得之3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇來形成甲磺酸，然後用疊氮化物替換及還原成一級胺。立體化學可基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。
16B 2-(4-(((1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-氟基-5-甲基苯酚 -- --
17 2-(4-((3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚 -- -- 化合物 17B可遵循方案B及實例7-11 使用(1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。胺試劑可獲自與用於實例3之合成途徑類似的合成途徑：自實例10中獲得之3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇來形成甲磺酸，然後用疊氮化物替換及還原成一級胺。立體化學可基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。
17B 2-(4-(((1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3,5-二甲基苯酚 -- --
18 4-(4-((3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-羥基苄腈 -- -- 化合物 18B可遵循方案B及實例7-11 使用(1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-胺作為步驟1胺(i)試劑來合成。胺試劑可獲自與用於實例3之合成途徑類似的合成途徑：自實例10中獲得之3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-醇來形成甲磺酸，然後用疊氮化物替換及還原成一級胺。立體化學可基於 化合物 6A之絕對立體化學確定來追溯地指派。
18B 4-(4-(((1R,5S,8r)-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺基)吡啶并[3,4-d]噠嗪-1-基)-3-羥基苄腈 -- --
檢定方法
本揭示案之化合物之生物活性、大腦穿透性、穩定性，及/或溶解度可使用本文所述之檢定來確定。 (i) 人類 PBMC NLRP3 檢定
此檢定之目標為證明測試化合物是否能夠干擾細胞系統中之人類NLRP3功能。
試劑：人類PBMC (正常)：iXCells目錄號10HU-003；具有GlutaMAX之RPMI 1640培養基：ThermoFisher目錄號61870127 ( 完全培養基：4.5 g/L D-葡萄糖、10% FBS、100 mM NaPyr、1% Pen/Strep、10 mM HEPES及0.05 mM之®-巰基乙醇； 檢定培養基：4.5 g/L D-葡萄糖、100 mM NaPyr、1% Pen/Strep、10 mM HEPES及0.05 mM之巰基乙醇；96孔V形底板：Costar目錄號3894；LPS (大腸桿菌O26:B6)：Sigma目錄號L2654，PBS中之原料5 mg/mL；ATP：Sigma目錄號A6419，在1 M HEPES (調整至pH 7.4)中之250 mM原料中製備。
將經凍存PBMC在37℃水浴中快速解凍2 min。然後將細胞在1200 RPM下離心5 min並再懸浮於約50 mL新鮮RPMI 1640完全培養基中。使用血球計進行計數且調整至2.5×10 5個細胞/mL。將V形96孔板用每孔200 µL PMBC(5×10 4)接種且隨後在37℃及5% CO 2下孵育隔夜。然後製備含有100 ng/ml LPS之檢定培養基。然後將PBMC在1,200 RPM下離心5 min，抽吸含有血清之培養基，且直接添加150 µL/孔之檢定培養基+LPS。在未經處理之對照孔中添加無LPS之檢定培養基。然後，在37℃及5% CO 2下，將細胞用LPS預敏化4 h。製備100%二甲亞碸(DMSO)中之1000X測試化合物的濃度反應曲線(CRC)。然後，將CRC在檢定培養基中1:50稀釋，然後在檢定培養基中進一步1:5X稀釋，產生0.4% DMSO/檢定培養基中之最終4X CRC。然後將50 µL/孔之4X測試化合物CRC或媒劑(0.4% DMSO/檢定培養基)轉移至各孔中且隨後在37℃及5% CO 2下孵育30 min。在37℃及5% CO 2下，使用未進一步稀釋的在1 M Hepes中製備之250 mM原料(最終濃度為5 mM)，藉由添加4 µL 250 mM ATP將細胞刺激1 h。然後將板在1200 RPM下離心5 min；且將50 µl培養基轉移至清潔96孔儲存板，以使用mesoscale平台進行細胞介素量測，且在-80℃下儲存直到分析為止。在用LPS預敏化細胞前30分鐘，添加化合物，此時需要在細胞介素組中定量TNFα以確認選擇性。 (ii) 人類全血 (hWB)NLRP3 檢定
此檢定之目標為證明測試化合物是否能夠干擾全血系統中之人類NLRP3功能。
在獲得書面知情同意後，自健康志願者抽取人類全血。將經肝素鋰塗佈管用於自志願者收集血液。使用每孔90 µl，將血液樣品分佈於96孔板上。藉由在具有37℃、5% CO 2之加濕孵育器中，在1 µg/ml最終濃度下，添加5 µl LPS(O26:B6；Sigma L-2654)達4.5小時，執行預敏化。在NLRP3活化前三十分鐘，將5 µl 20X化合物溶液或媒劑(2%二甲亞碸(DMSO))添加至各孔且在具有37℃、5% CO 2之加濕孵育器中，將板在振盪器(450 rpm)上孵育。然後藉由每孔添加3.3 µl 31X ATP溶液來執行活化。在30分鐘刺激結束時，將板離心(800 g，10 min，室溫)且將來自各孔之血漿在-80℃下冷凍。使用mesoscale discovery檢定(MSD K151TUK)根據製造商說明書來分析上清液中之IL-1β水準。 (iii) 小鼠全血 (mWB)NLRP3 檢定
此檢定之目標為證明測試化合物是否能夠干擾全血系統中之小鼠NLRP3功能。
試劑：使用以下試劑：血液採集管(肝素)；U形底96孔組織培養(Falcon 353077)；用於LPS、ATP及化合物稀釋之HBSS(Gibco 24020-117)；及LPS，大腸桿菌血清型O26:B6(Sigma L-2654)。
小鼠IL-1b MSD檢定：藉由心臟穿刺，自雌性CD1小鼠(9至10週)抽取血液。將血液塗鋪(135 µL)於96孔U形底板中之每個孔中。添加7.5 µL 20X LPS (20 µg/mL，最終濃度為1 ug/mL)且藉由輕輕移液來混合，並將混合物在TC孵育器中孵育五小時。每個孔添加7.5 µL 20X化合物或媒劑且藉由輕輕移液來混合。將化合物在HBSS中1/50稀釋以製備2%二甲亞碸(DMSO)中之20X稀釋曲線。在振盪(450 rpm)下，將混合物在TC孵育器中孵育30分鐘。添加5 µl 31X ATP (155 mM，最終濃度為5 mM)並藉由輕輕移液來混合。在振盪(450 rpm)下，將混合物在TC孵育器中孵育30分鐘。在800 x g下，將板離心10分鐘且移除約70 µL血漿。若需要，將血漿冷凍。用IL-1b MSD檢定(K152TUK)來分析小鼠IL-1b。
在用LPS預敏化細胞前30分鐘，添加化合物，此時需要在細胞介素組中定量TNFα以確認選擇性。 (iv) 大腦水準 (kp 及 kpu,u)-NLRP3
經口投予化合物後，在CD1小鼠中評定 活體內總大腦與血漿比率。在多個時間點直至24 h，收集血液且將其轉移至具有EDTA-K2作為抗凝血劑之塑膠微型離心管。在4℃下，將血液樣品在4000 g下離心5分鐘以獲得血漿，然後直接冷凍且在分析前儲存在-75±15℃下。在約1分鐘，用升高濃度之CO2氣體對動物進行末端麻醉。在選定時間點，將完整大腦自頭顱中移除，在冷PBS中沖洗以去除血液，用清潔紗布乾燥，然後在液氮中冷凍且在分析前保持在-75±15℃下。在分析時，以1:3組織重量(g)與PBS體積(mL)比率，將大腦樣品用PBS均化。
在HALO 160 A ES-C18, 2.7 µm 2.1×50 mm管柱上分離後，在AB Sciex Triple Quad 5500+儀器上，藉由LC/MS/MS來定量血漿及大腦藥物水準。使用在空白血漿或空白大腦勻漿中製備之校準曲線，執行定量。將軟體WinNonlin (Phoenix™)用於自濃度對比時間資料(包括AUC inf及AUC 最後)進行藥代動力學分析。Kp比率(總大腦濃度相比於總血漿濃度)經計算為(AUC tot,br)/(AUC tot,pl)。
未結合大腦暴露經評定為Kp uu，其為遊離大腦/遊離血漿濃度比率(C u,br/C u,pl)。藉由使用經 活體外確定之F u,br及F u,pl，自 活體內總大腦與血漿比率(C tot,br/C tot,pl)獲得C u,br/C u,pl比率。
藉由HTDialysis板中之平衡滲析來量測血漿蛋白結合及大腦勻漿蛋白結合。將滲析膜浸泡於超純水中60分鐘以分離帶材，然後浸泡於20%乙醇中20分鐘，最後浸泡於滲析緩衝液中20分鐘。根據製造商說明書來組裝滲析裝置。各細胞接受摻有1 mM化合物的150 μL血漿或大腦勻漿，且相對於等體積之滲析緩衝液(PBS)來進行滲析。將滲析板密封且以100 rpm，在37℃及5% CO2下在孵育器中孵育6小時。孵育結束時，在XSelect Hss T3 2.5 µ (2.1×30 mm)管柱上分離後，在來自AB Inc之Triple QuadTM 5500上，藉由LC-MS/MS，在兩個腔室中量測化合物濃度。遊離分率(Fu)經計算為(峰面積比緩衝液腔室/峰面積比血漿腔室)。Kp uu=(AUC tot,brx F u,br)/(AUC tot,plx F u,pl)
藉由在給予20 mpk PO之小鼠中，量測24 h內之全腦藥物水準(AUC)，且除以血漿AUC來計算kp值。然後，在用小鼠血漿蛋白結合及小鼠大腦勻漿結合來校正此kp值後，計算Kpu,u。
＞0.3之Kpu,u值被視為大腦穿透性的，且≤0.3之Kpu,u值不被視為大腦穿透性的。當不確定Kpu,u值時，若Kp值＞0.3，則Kp值可用作潛在大腦穿透性之量度。 (v) 小鼠及人類肝細胞穩定性檢定
肝細胞穩定性檢定為用於確定肝細胞(肝臟細胞)中化合物之代謝穩定性的基於實驗室之方法。此檢定提供關於藥物在肝臟中如何迅速地代謝的有價值資訊且可用於評估其在藥物發現中之潛在有效性及安全性。
在檢定中，在37℃受控溫度下，將人類或小鼠肝細胞與測試化合物一起孵育不同時間段( 例如，5、15、30、60、及120分鐘)。在孵育期間的每個時間點，獲得樣品，使反應終止，且使用LC-MS/MS分析剩餘測試化合物之量，以監測測試化合物隨著時間的消失(梯度)。自此等資料，可計算半衰期(t½=½測試化合物在肝細胞孵育中消耗所耗費之時間)。參見 例如Coe 等人 , Methods in Pharmacology & Toxicology(2008) 151。 (vi) 磷酸鹽緩衝鹽水 (PBS) 中之溶解度方案
在商用磷酸緩衝鹽水(PBS)pH 7.4(Wisent, Canada)中量測測試化合物及對照化合物之動力學溶解度。
簡言之，將儲備溶液(對於對照為20 mM DMSO，且對於測試化合物為10 mM DMSO)與PBS緩衝液合併以達到對於對照400 μM及對於測試化合物200 μM之目標濃度。然後，在室溫(18℃)下，將摻加PBS之混合物在VX-2500多管渦流發生器(VWR)上攪拌2小時。攪拌後，在玻璃纖維過濾器(1 μm)上過濾樣品且將溶離液用乙腈:水(1:1)之混合物稀釋400倍。然後，針對在預期最高濃度下，以高有機物含量來製備的一個標準樣品來執行溶解度確定。定量之下限對於檢定對照而言任意設定為1 μM(最高濃度之400倍稀釋)，且對於測試化合物而言設定為0.5 μM。在各實驗運作時，尼卡地平(nicardipine)及丙咪嗪(imipramine)分別評定為低溶解度及高溶解度之參考化合物。使用針對在相同基質中製備之標準的電噴霧電離，將所有樣品重複三次評定並且藉由LC-MS/MS來分析(使用CTC PAL自動取樣器，Thermo Accela UPLC，及Thermo Quantum質譜儀)。 (vii) 結果
經由以上描述之檢定中之一或多者得到的本文所述之某些化合物的測試資料提供於 表 D中。短劃線(--)指示未確定。 (viii) 論述
式( I)化合物( 例如，式( III-a)、( IV-a)、( V-a)、( VI-a)、及( VII-a)化合物)在本文中作為NLRP3抑制劑來研究。
通常，如上表D及下表E1所展示，與針對NLRP3展現意外無活性的式( VI-a)化合物相比，式( III-a)、( IV-a)、( V-a)、及( VII-a)化合物展現合意性質，諸如抑制NLRP3活性。
此外，如上表D及下表E2展示，與相應吡啶環氮區域異構物相比，確認式( I)化合物之吡啶并[3,4-d]噠嗪核心的吡啶環氮之特異性位置對於NLRP3效力具有改良效應。
式( III-a)、( IV-a)、( V-a)、及( VII-a)化合物進一步表現出可適用於治療全身(非中樞神經系統(非CNS))及/或大腦穿透性(中樞神經系統(CNS))病症之合意性質。
例如，式( III-a)化合物可表現出缺少大腦穿透性且由此可適用於治療全身性(非CNS)經NLRP3介導病症。參見 例如，如上表D及下表E3所展示，此系列之化合物中的一致非大腦穿透性Kp/Kpu,u值。NLRP3效力可藉由將R 3鹵素基團用R 3烷基置換來改良。參見 例如，與 化合物 1A*-r相比之 化合物 2A*-r。穩定性可在併入X鹵素基團後改良。參見 例如，與 化合物 12A*-r相比 化合物 2A*-r之小鼠肝細胞穩定性之改良。
相比之下，橋頭自3,5-位置(如式( III-a)化合物中所見)移動至2,6位置(如式( IV-a)化合物中所見)提供可展現大腦穿透性之化合物，且由此可適用於治療中樞神經系統(CNS)經NLRP3介導病症。參見 例如，上表D及下表E4中之Kp/Kpu,u值。溶解度可藉由將R 3鹵素基團用R 3C 1-6烷基置換來改良。參見 例如，與 化合物 6A及 化合物 15A相比， 化合物 5A在PBS中之改良溶解度。
自3,5-橋頭(式( III-a)化合物)移動至2,6-橋頭(式( IV-a)化合物)或2,5-橋頭(式( V-a)化合物)亦可導致一或多種合意性質之改良。對例如自式( III-a) 化合物 1A*-r移動至式( IV-a) 化合物 5A及式( V-a)之兩種更NLRP3有效 化合物 8立體異構物的改良NLRP3效力、大腦穿透性及/或溶解度進行比較。參見 例如上表D及下表E5。
將式( III-a)化合物之橋接四氫哌喃基環收縮至式( VII-a)化合物之橋接四氫呋喃基環亦可導致一或多種合意性質之改良。參見 例如上表D及下表E6、E7、及E8 (各自分別列出化合物3、7、及10之兩種更NLRP3有效異構物，且分別與化合物1A*-r、2A*-r、及4A*-r比較)。 等效物
本揭示案之一或多個實施例之詳情在以上隨附說明書中闡述。雖然與本文所述之彼等類似或等效的任何方法及材料可用於實踐或測試本揭示案，但在本文中描述所需方法及材料。本揭示案之其他特徵、目標、及優勢自說明書及發明申請專利範圍顯而易知。除非上下文另有明確規定，否則在說明書及隨附發明申請專利範圍中，單數形式包括複數指示物。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有熟習本揭示案所屬領域者通常理解的含義相同的含義。本說明書引用之所有專利案及公開案均以引用方式併入。
前述說明書僅出於說明目的來呈現且不意欲將本揭示案限制於所揭示精確形式，而是藉由隨附於此之請求項來限制。

Claims (52)

  1. 一種式( I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4； 其中烷基或烷-(alk-)之各實例獨立地且視情況地經一或多個鹵素原子取代。
  2. 如請求項1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-OH、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4； 其中烷基或烷-之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
  3. 如請求項1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至10員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； 各R 1獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6烷氧基； R 2為H、C 1-C 6烷基、或-C(O)(C 1-C 6烷基)； R 3為-CN； X為H、-OH、鹵素、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、 -N(C 1-C 6烷基) 2、或C 1-C 6烷基；且 n為0、1、2、3、或4； 其中烷基或烷-之各實例獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之6員橋接雙環雜環烷基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之7員橋接雙環雜環烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中A為包含一個O環原子之8員橋接雙環雜環烷基。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 2為H。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中X為H或F。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中n為0。
  10. 如請求項1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至8員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； R 2為H； R 3為鹵素、C 1-C 6鹵烷基、或C 1-C 6烷基； X為H或鹵素；且 n為0。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為Cl、-CF 3、-CF 2H、或-CH 3。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6烷基。
  13. 如請求項12之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 3為-CF 3、 -CF 2H、或-CH 3。
  14. 如請求項1、3、或4至9之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中： A為6至8員橋接雙環雜環烷基，其中該雜環烷基包含至少一個O環原子； R 2為H； R 3為-CN； X為H或鹵素；且 n為0。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物為式( II-a)、( II-b)、( II-c)、( II-d)、( II-e)、( II-f)、( II-g)、( II-h)、或( II-i)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( III-a)、( III-b)、或( III-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中該化合物為式( III-a1)、( III-b1)、或( III-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( IV-a)、( IV-b)、或( IV-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( IV-a1)、( IV-b1)、或( IV-c1)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  20. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( V-a)、( V-b)、或( V-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( V-a1)、( V-b1)、( V-c1)、( V-a2)、( V-b2)、或( V-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  22. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( VI-a)、( VI-b)、或( VI-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  23. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( VII-a)、( VII-b)、或( VII-c)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  24. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物為式( VII-a1)、( VII-b1)、( VII-c1)、( VII-a2)、( VII-b2)、或( VII-c2)： 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物。
  25. 如請求項1至14或16至24中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中X為鹵素或獨立地經0、1、2、或3個鹵素原子取代之C 1-6烷基，進一步其中X位於相對於-OR 2基團之鄰位或間位。
  26. 如請求項1之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或其經同位素標記之衍生物，該化合物選自由表1、表2、或表3之化合物組成之群。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有＞0.3之Kpu,u。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有＞0.3至約10之Kpu,u。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中該化合物具有 ＜0.3之Kpu,u。
  30. 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  31. 一種調節NLRP3之方法，該方法包含向個體投予如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如請求項30之醫藥組成物。
  32. 一種治療疾病或病症之方法，該方法包含向個體投予如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如請求項30之醫藥組成物。
  33. 如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如請求項30之醫藥組成物，其用於治療疾病或病症。
  34. 一種如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如請求項30之醫藥組成物的用途，其用於製造用於治療疾病或病症之藥物。
  35. 一種如請求項1至29中任一項之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物、或如請求項30之醫藥組成物的用途，其用於治療疾病或病症。
  36. 如請求項32至35中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或病症為NLRP3相關疾病或病症。
  37. 如請求項31至36中任一項之方法、化合物、或用途，其中該個體為人類。
  38. 如請求項32至37中任一項之方法、化合物、或用途，其中該疾病或病症為發炎、自體免疫疾病、癌症、感染、中樞神經系統之疾病或病症、代謝疾病、心血管疾病、呼吸疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、眼部疾病、皮膚疾病、淋巴疾病、風濕性疾病、心理疾病、移植物抗宿主疾病、異常性疼痛、或NLRP3相關疾病。
  39. 如請求項38之方法、化合物、或用途，其中該中樞神經系統之疾病或病症為帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、或多發性硬化症。
  40. 如請求項38之方法、化合物、或用途，其中該腎臟疾病為急性腎臟疾病、慢性腎臟疾病、或罕見腎臟疾病。
  41. 如請求項38之方法、化合物、或用途，其中該皮膚疾病為牛皮癬、化膿性汗腺炎(HS)、或異位性皮膚炎。
  42. 如請求項38之方法、化合物、或用途，其中該風濕性疾病為皮肌炎、斯提耳氏病(Still’s disease)、或幼年特發性關節炎。
  43. 如請求項38之方法、化合物、或用途，其中該NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中。
  44. 如請求項43之方法、化合物、或用途，其中該NLRP3相關疾病係在已經確定為攜帶NLRP3之生殖系或體細胞非沉默突變的個體中，為隱熱蛋白相關自體發炎症候群(cryopyrin-associated autoflammatory syndrome)。
  45. 如請求項44之方法、化合物、或用途，其中該隱熱蛋白相關自體發炎症候群為家族性冷因性自體發炎症候群、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、或新生兒發作多系統炎性疾病。
  46. 一種製備式( I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物之方法；其中環A、R 1、R 2、R 3、X、及n如請求項1中所定義，該方法包含使式( i)之胺、或其鹽或經同位素標記之衍生物與式( x)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物反應： 。
  47. 如請求項46之方法，其進一步包含用氯化劑處理式( ix)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物，以提供式( x)化合物、其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
  48. 如請求項47之方法，其進一步包含用氯化劑處理式( viii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物，隨後與肼縮合，以提供式( ix)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
  49. 如請求項48之方法，其進一步包含用式( xx)格任亞試劑(Grignard reagent)、或其鹽或經同位素標記之衍生物處理式( vii)之3,4-吡啶二甲酸酐、或其鹽或經同位素標記之衍生物，以提供式( viii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
  50. 一種製備式( I)化合物， ， 或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物之方法；其中環A、R 1、R 2、R 3、X、及n如請求項1中所定義，該方法包含使式( iv)之硼酸或硼酸酯、或其鹽或經同位素標記之衍生物與式( iii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物反應： ， 其中R’為H或C 1-6烷基，或兩個R’基團經由視情況經一或多個C 1-3烷基或C 1-3鹵烷基取代之C 2-C 3伸烷基連接子來連接。
  51. 如請求項50之方法，其進一步包含用式( i)胺、或其鹽或經同位素標記之衍生物處理式( ii)雜芳基二氯化物、或其鹽或經同位素標記之衍生物，以提供式( iii)化合物、或其鹽或經同位素標記之衍生物： 。
  52. 如請求項46或50之方法，其中R 2為C 1-C 6烷基或-C(O)(C 1-C 6烷基)，且其中烷基視情況經一或多個鹵素原子取代，該方法進一步包含將式( I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物去保護，以提供式( I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或經同位素標記之衍生物，其中R 2為H。
TW112141615A 2022-10-31 2023-10-30 可用作ｎｌｒｐ３抑制劑之橋接雙環雜環烷基吡啶并－〔３，４－ｄ〕噠嗪胺衍生物 TW202419449A (zh)

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