JPS6356223B2 - - Google Patents

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JPS6356223B2
JPS6356223B2 JP56090685A JP9068581A JPS6356223B2 JP S6356223 B2 JPS6356223 B2 JP S6356223B2 JP 56090685 A JP56090685 A JP 56090685A JP 9068581 A JP9068581 A JP 9068581A JP S6356223 B2 JPS6356223 B2 JP S6356223B2
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bonded
ring
compound
piperidine
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JP56090685A
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English (en)
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Doburutsuku Mariiikurisuteiinu
Joruju Arekusandoru Guerumii Kuroodo
Rui Arubeeru Runauru Kurisuchan
Roje Ru Fuuru Jeraaru
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Pharmindustrie
Original Assignee
Pharmindustrie
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Publication date
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Publication of JPS6356223B2 publication Critical patent/JPS6356223B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は医薬、取りわけ抑うつ状態の治療用医
薬、鎮痛剤および偏頭痛治療剤として使用しても
よいインデンの新規な誘導体に関する。 これらの化合物は一般式 （式中、ｎは１、２または３に等しい整数であ
り、 Ｘは環
【式】の４、５、６または７の 位置に結合しており、水素原子、ハロゲン原子
（特に塩素またはフツ素）、または１個から４個ま
での炭素原子を有するアルキル、アルコキシまた
はアルキルチオ基を表わし、
【式】基は環
【式】の２または３の位置に結合して おり、破線は可能性のある第二結合を表わす） によつて表わすことができる。 式（）で示すような本発明の化合物は式 または に該当する場合はインデンから、または、式 に該当する場合は２，３―ジヒドロ1H―インデ
ンまたはインダンから誘導される。 式（）、（）、（）および（）において、
Ｘは好ましくは水素原子である。 式（）の化合物は式
【式】 （式中、Ｘは式（）と同じ意味を有してい
る）のインデン誘導体と、式 RM （式中、Ｍはアルカリ金属、（特にリチウム、
ナトリウム、カリウム）を示し、 Ｒは水素原子、基NH2、モノまたはジ―置換ア
ミノ基、アルキル基またはアリール基を示す） の金属誘導体と反応させ、かくして得られた式
（）の化合物と式 （式中、ｎは１、２または３であり、Ｙは酸媒
質中で除去することができる保護基（特にトリフ
エニルメチル基）を表わす） のピペリジン誘導体と反応させ、そして、かくし
て得られた式（）の化合物に酸を作用させるこ
とにより製造することができる。すべての反応を
次の反応図 で示すことができる。 反応(a)は不活性溶剤、好ましくはエーテル、た
とえば、ジエチルオキシド、テトラヒドロフラン
またはジメトキシエタン中において、０℃から使
用した溶剤の沸騰温度までの温度で行う。金属誘
導体RMとして、好ましくはリチウム誘導体、た
とえば、フエニルリチウム、ブチルリチウムまた
はリチウムジイソプロピルアミドを使用し、その
場合、反応(a)は低温（０℃から環境温度まで）で
行う。 縮合反応(b)は反応(a)と同じ溶剤中において、０
℃から溶剤の沸騰温度までの温度で行う。金属誘
導体RMとしてリチウム誘導体を使用する時、反
応(b)は０℃から環境温度までの温度で行う。 水素原子により除去可能な保護基Ｙを置換する
ことからなる反応(c)は本質的に既知の方法で行
う。たとえば、Ｙがトリフエニルメチル基である
時、反応(c)は水とアルコールの混合物中で塩酸の
ような酸の溶液により化合物（）を20℃から70
℃までの温度で処理することにより行つてもよ
い。Ｙがトリフエニルメチル基である式（）の
ピペリジン誘導体は式 （式中、ｎは１、２、または３に等しく、
R′は低分子量のアルキル基、たとえば、メチル
またはエチルを表わす） のエステルにトリフエニルメチルクロリドを作用
させ、かくして、得られた のエステルを水素化アルミニウムリチウム
LiAlH4により還元し、そして、得られた式 のアルコールにトシルクロリドを作用させて製造
してもよい。 トリフエニルメチルクロリドと式（）のエス
テルとの反応は有利には20℃から25℃までの温度
で、塩基（好ましくはトリエチルアミンのような
第三級アミン）および薬剤を溶解する不活性溶
剤、たとえば、クロロホルムの存在で行う。 LiAlH4による式（）のエステルの環元は不
活性溶剤、好ましくはエーテル、たとえば、ジエ
チルオキシドまたはテトラヒドロフラン中におい
て、０℃から環境温度までの温度で行う。 トシルクロリドと式（）のアルコールとの反
応は０℃から環境温度までの温度で、不活性溶剤
中において塩基（好ましくはアミン）の存在で行
う。有利な方法は溶剤と塩基の両方の役割を果す
ピリジン中で操作することからなる。 式（）の化合物は式 （式中、Ｘおよびｎは式（）と同じ意味を有
し、Ｚは水素原子、または酸媒質中で除去できる
基（たとえば、トリフエニルメチル基）であり、 OH基は
【式】基に関してシ ス位またトランス位にある） のアミノアルコールを酸媒質中で脱水して製造す
ることができる。反応は次の反応図 で示すこともできる。 反応(d)はアルコールを酸媒質中で脱水し、オレ
フインに転移させる本質的に既知の方法、たとえ
ば、R.B.ワーグナー（WAGNER）およびH.D.
ズーク（ZOOK）のシンセテイツク・オーガニツ
ク・ケミストリー（Synthetic Organic
Chemistry）32ページ〔J.ウイリー・アンド・サ
ンズ（J.Wiley and Sons）1965年〕に記述され
ている方法により行う。有利な方法は式（XI）の
アミノアルコールを2N〜6N硫酸水溶液または、
水―アルコール混合物中の塩酸溶液により温度40
℃〜80℃で処理することからなる。式（XI）のア
ミノアルコールは式 （式中、ｘおよびｎは式（）と同じ意味を有
し、Ｚは式（XI）と同じ意味を有している） のケトンの還元により製造することができる。こ
の還元を行うために、使用する還元剤は不活性溶
剤、好ましくは、エーテル、たとえば、ジエチル
オキシドまたはテトラヒドロフラン中の水素化物
たとえば、水素化アルミニウムリチウムである。
反応は０℃から溶剤の沸騰温度までの温度で行
う。 式（）の化合物は式（）および（）の化
合物、またはそれらの塩の接触水素添加により製
造してもよい。この水素添加は不活性溶剤中で20
℃から80℃までの温度で、１〜50パールの水素の
圧力下に行う。使用する溶剤は、たとえば、メタ
ノールまたはエタノールのようなアルコール、ま
たは、酢酸のような酸であつてもよい。使用する
水素添加触媒はニツケル、パラジウム、ロジウ
ム、ルテニウムまたは白金であつてもよい。Ｘが
塩素原子を表わす時、溶剤として酢酸、触媒とし
て白金を使用し、大気圧に等しい水素の圧力下に
操作するのが有利である。 式（）の化合物はまた、化合物（）および
（）の水素添加に使用されるものと同じ条件下
で式 （式中、Ｘおよびｎは式（）と同じ意味を有
し、
【式】基は環
【式】の２または３の位置に結合し、 破線は可能性のある第二結合を表わす） の化合物の接触的水素添加により製造してもよ
い。 先に記述した種々の方法により得られる反応混
合物は通常の方法、すなわち、物理的方法（蒸
発、溶剤による抽出、蒸留、結晶化、クロマトグ
ラフイーなど）または化学的方法（塩の形成およ
び塩基の再生など）により処理し、純粋な状態の
式（）の化合物を分離する。 遊離塩基の形の式（）の化合物は所望により
適当な溶剤中において鉱酸または有機酸の作用に
より鉱酸または有機酸との付加塩に変換してもよ
い。 次の実施例は本発明を説明するためであり、現
定するものではない。実施例中の核磁気共鳴スペ
クトル（略称N.M.R）に関するデータはジユウ
テロクロロホルム（deuterochloroform）（特に
示さなければ）中の溶液である塩基の形で化合物
のプロトンの核磁気共鳴を示す。化学シフトδは
参考としてテトラメチルシランを使用して測定す
る。 実施例 １ ４―〔３―（1H―インデニル）メチル〕―ピ
ペリジン (1) エチル〔４―（１―トリフエニル）ピペリジ
ン〕カルボキシレートの製造 クロロホルム500ml中のエチル（４―ピペリジ
ン）カルボキシレート50ｇ、トリフエニルメチル
クロリド93.5ｇおよびトリエチルアミン97mlの溶
液を環境温度で19時間かきまぜる。溶剤を減圧下
に蒸発させ、残渣をジエチルオキシド600ml中に
取り出し、不溶解材料をロ過し、ロ液を蒸発させ
る。油状残渣が得られ、それを石油エーテル600
ml中に取り出す。得られた沈殿をロ過し、融点
151℃のエチル〔４―（１―トリフエニルメチル）
ピペリジン〕カルボキシレート80ｇが得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは 芳香環のプロトン δ：７〜7.5ppm ―Ｏ―CH2 ―CH3 δ：4.1ppm ―Ｏ―CH2―CH3 δ：1.2ppm である。 (2) 〔４―（１―トリフエニルメチル）ピペリジ
ン〕メタノールの製造 無水テトラヒドロフラン120ml中のエチル〔４
―（１―トリフエニルメチル）ピペリジン〕カル
ボキシレート10ｇの溶液を窒素のふん囲気下にあ
る無水テトラヒドロフラン40ml中の水素化アルミ
ニウムリチウム1.9ｇの懸濁液に加える。環境温
度で３時間かきまぜ後、反応混合物に水10mlと
5N水酸化ナトリウム水溶液１mlを加えて加水分
解する。それをロ過し、ロ液を減圧下に蒸発させ
る。油状残渣が得られ、それを石油エーテル中に
取り出す。得られた沈殿をロ過し、融点139℃の
〔４―（１―トリフエニルメチル）ピペリジン〕
―メタノール9.8ｇが得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは 芳香環のプロトン δ：７〜7.5ppm ―CH2 ―OH δ：3.4ppm である。 (3) ４―（ｐ―トリスルホニルオキシメチル）―
１―トリフエニルメチルピペリジンの製造。 ｐ―メチルフエニルメチルピペリジンの製造 ｐ―メチルフエニルスルホニルクロリド9.6ｇ
をピリジン95ml中の〔４―（１―トリフエニルメ
チル）ピペリジン〕―メタノール9.4ｇに０℃で
加える。環境温度で３時間かきまぜ後、反応混合
物を無水エタノール75ml含有する水１に注入す
る。混合物を２時間かきまぜ、沈殿をロ過し、水
で洗浄し、クロロホルムに再溶解する。有機層を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に蒸発させる。得られた油状残渣を石油エーテル
中に取り出す。得られた沈殿をロ過し、融点192
℃の４―（ｐ―トリルスルホニルオキシメチル）
―１―トリフエニルメチルピペリジン10ｇが得ら
れる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは である。 (4) ４―〔３―（1H―インデニル）メチル〕―
ピペリジンの製造 ヘキサン中の2Mブチルリチウム溶液48mlをテ
トラヒドロフラン100ml中のインデン10.5ｇの溶
液に30分間で滴下して加え、０℃に冷却し、窒素
のふん囲気に入れる。添加が終了した時、反応混
合物を環境温度で２時間かきまぜ、次いで０℃に
冷却する。次いでテトラヒドロフラン180ml中の
１―トリフエニルメチル―４―（ｐ―トリルスル
ホニルオキシメチル）―ピペリジン30.8ｇの溶液
を１時間で加える。添加が終了した時、水50mlを
加え、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、
残渣をジエチルエーテル300mlで抽出する。エー
テル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮する。 得られた残渣（30ｇ）はエタノール300mlおよ
び5N塩酸水溶液150mlの混合物に溶解する。得ら
れた溶液を45℃で１時間30分加熱し、次いでエタ
ノールを減圧下に蒸発させる。残存水相をジエチ
ルエーテル200mlで３回抽出し、次いで水酸化ナ
トリウムを添加しPH９にする。塩析した油を酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させる。 得られた油状残渣（9.5ｇ）をシリカ300ｇを含
有するカラムに固着させ、クロロホルム―ジエチ
ルアミン（90／10）混合物で溶離させる。４―
〔３―1H―インデニル）メチル〕―ピペリジン
5.6ｇが得られ、それをアセトン中の塩酸溶液で
処理後、４―〔３―（1H―インデニル）メチル〕
―ピペリジン塩酸塩６ｇを得る。この後者の生成
物は233℃で溶融する。 実施例 ４―｛２―〔３―（1H―インデニル）〕メエ
ル〕―ピペリジン (1) メチル〔４―（１―トリフエニルメチル）ピ
ペリジン〕アセテートの製造 クロロホルム１中のメチル（４―ピペリジ
ン）アセテート塩酸塩80ｇ、、トリフエニルメチ
ルクロリド142ｇおよびトリエチルアミン200mlか
ら出発し、実施例１の第１の部分と同様に操作す
る。融点164℃のメチル〔４―（１―トリフエニ
ルメチル）ピペリジン〕アセテート131ｇを得る。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは である。 (2) 〔４―（１―トリフエニルメチル）ピペリジ
ン〕―エタノールの製造 無水テトラヒドロフラン300ml中の水素化アル
ミニウムリチウム3.5ｇおよびメチル〔４―（１
―トリフエニルメチル）ピペリジン〕―アセテー
ト18.4ｇから出発し、実施例１の第２の部分のよ
うに操作する。融点137℃の〔４―（１―トリフ
エニルメチル）ピペリジン〕―エタノール12.5ｇ
が得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは 芳香環のプロント δ：７〜7.5ppm ―CH2 ―OH δ：3.5ppm である。 (3) ４―〔２―（ｐ―トリルスルホニルオキシ）
エチル〕―１―トリフエニルメチル―ピペリジ
ンの製造。 ピリジン125ml中の〔４―（１―トリフエニル
メチル）ピペリジン〕―エタノール12ｇとｐ―メ
チルフエニルスルホニルクロリド12.5ｇから出発
し、実施例１の第３の部分と同様に操作する。融
点176℃の４―〔２―（ｐ―トリスルホニルオキ
シ）エチル〕―１―トリフエニルメチル―ピペリ
ジン17.5ｇが得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは である。 (4) ４―｛２―〔３―（1H―インデニル）〕エチ
ル｝ピペリジンの製造 インデン9.85ｇ、ヘキサン中の2Mブチルリチ
ウム溶液45ml、および１―トリフエニルメチル４
―（ｐ―トリルスルホニルオキシメチル）―ピペ
リジン30.8ｇの代わりに、１―トリフエニルメチ
ル―４―〔２―（ｐ―トリルスルホニルオキシ）
エチル〕―ピペリジン29.8ｇを使用し、実施例１
の第４の部分と同様に操作する。融点199℃の４
―｛２―〔３―（1H―インデニル）〕エチル｝―
ピペリジン塩酸塩３ｇが得られる。 実施例 ４―｛３―〔３―（1H―インデニル）〕プロピ
ル｝―ピペリジン (1) エチル３―〔４―（１―トリフエニルメチ
ル）ピペリジン〕プロピオナートの製造。 クロロホルム600ml中のエチル３―（４―ピペ
リジン）プロピオナート57.7ｇ、トリフエニルメ
チルクロリド86.9ｇおよびトリエチルアミン54ml
から出発し、実施例１の第１の部分と同様に操作
する。エチル３―〔４―（１―トリフエニルメチ
ル）ピペリジン〕プロピオナート125ｇが油状で
得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは 芳香環のプロント δ：７〜7.5ppm ―CH2 ―COOC2H5 δ：2.3ppm ―Ｏ―CH2 ―CH3 δ：4.1ppm である。 (2) ３―〔４―（１―トリフエニルメチル）ピペ
リジン〕―プロパノールの製造 無水テトラヒドロフラン150ml中の水素化アル
ミニウムリチウム1.9ｇおよびエチル３―〔４―
（１―トリフエニルメチル）ピペリジン〕プロピ
オナート12.6ｇから出発し、実施例１の第２の部
分と同様に操作する。融点124℃の３―〔４―
（１―トリフエニルメチル）ピペリジン〕―プロ
パノール6.2ｇが得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは 芳香環のプロント δ：７〜7.5ppm ―CH2 ―OH δ：3.5ppm である。 (3) ４―〔３―（ｐ―トリルスルホニルオキシ）
プロピル〕―１―トリフエニルメチル―ピペリ
ジンの製造 ピペリジン60ml中の３―〔４―（１―トリフエ
ニルメチル）ピペリジン〕―プロパノール5.95ｇ
とｐ―メチルフエニルスルホニルクロリド5.9ｇ
から出発し、実施例１の第３の部分と同様に操作
する。融点131℃の４―〔３―（ｐ―トリルスル
ホニルオキシ）プロピル〕―１―トリフエニルメ
チル―ピペリジン7.6ｇが得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは である。 (4) ４―｛３―〔３―（1H―インデニル）〕プロ
ピル｝―ピペリジンの製造 インデン11.3ｇ、ヘキサン中の2Mブチルリチ
ウム溶液52mlおよび１―トリフエニルメチル―４
―（ｐ―トリルスルホニルオキシメチル）―ピペ
リジン30.8ｇの代わりに１―トリフエニルメチル
―４―〔３―（ｐ―トリルスルホニルオキシ）プ
ロピル〕―ピペリジン35.1ｇを使用し、実施例１
の第４の部分と同様に操作する。融点170℃の４
―｛３―〔３―（1H―インデニル）〕プロピル｝
―ピペリジン塩酸塩９ｇが得られる。 実施例 ４―〔２―（1H―インデニル）メチル〕―ピ
ペリジン (1) ２―〔（４―ピペリジニル）メチル〕―２，
３―ジヒドロ―１―1H―インデノン（または
２―〔（４―ピペリジニル）メチル〕―１―イ
ンダノンの製造 酢酸600ml中の溶液である２―〔（４―ピリジ
ル）メチル〕―２，３―ジヒドロ―１―1H―イ
ンデノン60ｇを１パールの水素の圧力下にアダム
スの酸化白金の３ｇの存在で環境温度において水
素添加する。水素添加７時間後、ロ過して触媒を
除去し、ロ液を蒸発させる。残渣をシリカ1600ｇ
含有するカラムに固着させ、クロロホルム―ジエ
チルアミン（90／10）混合物で溶離する。遊離塩
基の形で精製した生成物30.2ｇが得られる。この
生成物を塩酸塩に変える。エタノール中の前記塩
酸塩を２回再結晶後、融点223℃の２―〔（４―ピ
ペリジニル）メチル〕―２，３―ジヒドロ―１―
1H―インデノンの塩酸塩13.3ｇが得られる。 (2) ２―〔（４―ピペリジニル）メチル〕―２，
３―ジヒドロ―１―1H―インデノ―ル（また
は２―〔（４―ピペリジニル）メチル〕―１―
インダノールの製造 テトラヒドロフラン24ml中の２―〔（４―ピペ
リジニル）メチル〕―２，３―ジヒドロ―１―
1H―インデノン2.4ｇの溶液をテトラヒドロフラ
ン2.4ml中の水素化アルミニウムリチウム0.38ｇ
の懸濁液に15分間で加え、０℃に冷却し、窒素の
ふん囲気に入れる。混合物を０℃で１時間かきま
ぜ、次いで水0.45ml、5N水酸化ナトリウム水溶
液0.28mlおよび水1.25mlを連続的に加える。鉱物
生成物をロ過し、メチレンクロリドで洗浄液を集
め蒸発させる。２―〔（４―ピペリジニル）メチ
ル〕―２，３―ジヒドロ―１―1H―インデノ―
ル2.3ｇがシス異性体75％とトランス異性体25％
の混合物の形で得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは次のと
おりである。 得られた生成物は全体式 により表わされる。環に結合したプロトンH1お
よびH2のスペクトルに特性は次のとおりである。 トランス異性体に対し：H1 δ＝4.9ppm Ｊ H1H2 ＝５ Hz シス異性体に対し ：H1 δ＝4.7ppm Ｊ H1H2 ＝７ Hz (3) ４―〔２―（1H―インデニル）メチル〕―
ピペリジンの製造 4N硫酸水溶液25ml中の２―〔（４―ピペリジニ
ル）メチル〕―２，３―ジヒドロ―１―1H―イ
ンデノール2.3ｇの溶液を60℃で２時間加熱する。
環境温度に冷却した溶液に水酸化ナトリウムを加
えてPH10にする。塩析した油を酢酸エチルで抽出
する。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させる。油状残渣をシリカ60
ｇ含有するカラムに固着させ、クロロホルム90容
量部とジエチルアミン10容量部の混合物（クロロ
ホルム―ジエチルアミン90／10混合物）で溶離す
る。結晶形である４―〔２―（1H―インデニル）
メチル〕―ピペリジン1.25ｇが得られ、これをア
セトン12mlに溶解し、ジエチルエーテル中の7N
塩酸溶液0.85mlで処理する。融点234℃の４―
〔２―（1H―インデニル）メチル〕―ピペリジン
塩酸塩1.35ｇが得られる。 実施例 ４―｛３―〔２―（1H―インデニル）〕プロピ
ル｝―ピペリジン (1) ２―｛３―〔４―（１―トリフエニルメチ
ル）ピペリジニル〕―プロピル｝―２，３―ジ
ヒドロ―１―1H―インデノンの製造 水素化ナトリウム（パラフインオイル中の50％
懸濁液の形である）21ｇをジメトキシエタン240
ml中の２，３―ジヒドロ―１―1H―インデノン
29ｇの溶液に分割して加え、窒素ふん囲気中に入
れ、次いでジメトキシエタン240ml中の１―トリ
フエニルメチル―４―（３―ヨード―プロピル）
―ピペリジン27ｇの溶液を45分間で滴下して加え
る。添加後、混合物を環境温度で30分かきまぜ、
氷浴中で冷却し、水100ml、酢酸22ml、次いで水
800mlを注意して加える。この混合物をジエチル
エーテルで抽出し、エーテル抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ジエチルエーテルを蒸発させ
る。得られた残渣（58ｇ）をシリカ2000ｇを含有
するカラムに固着させ、シクロヘキサン90容量部
および酢酸エチル10容量部の混合物で溶離する。
２―｛３―〔４―（１―トリフエニルメチル）ピ
ペリジニル〕―プロピル｝―２，３―ジヒドロ―
１―1H―インデノン16.5ｇが得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは次のと
おりである。 得られた生成物は式 により表わされる。プロトン番号H1e，H2e，H3
のスペクトル特性は次のとおりである。 H1e ，H2e ，H3e δ：3ppm（多重線） (2) ２―｛３―〔４―（１―トリフエニルメチ
ル）ピペリジニル〕―プロピル｝―２，３―ジ
ヒドロ―１―1H―インデノールの製造 テトラヒドロフラン150ml中の水素化リチウム
アルミニウム1.14ｇおよびテトラヒドロフラン
150ml中の２―｛３―〔４―（１―トリフエニル
メチル）ピペリジニル〕―プロピル｝―２，３―
ジヒドロ―１―1H―インデノン15ｇから出発し、
実施例の第２の部分と同様に操作する。２―
｛３―〔４―（１―トリフエニルメチル）ピペリ
ジニル〕―プロピル｝―２，３―ジヒドロ―１―
1H―インデノール14.8ｇがシス異性体70％とト
ランス異性体30％の混合物の形で得られる。 得られた生成物のN.M.R.スペクトルは次のと
おりである。 得られた生成物は全体式 で表わされる。環に結合したプロトンH1および
H2のスペクトル特性は次のとおりである。 トランス異性体に対し： H1 δ＝4.9ppm Ｊ H1H2 ＝５ Hz シス異性体に対し ：H1 δ＝4.7ppm Ｊ H1H2 ＝７ Hz (3) ４―｛３―〔２―（1H―インデニル）〕プロ
ピル｝―ピペリジンの製造 ２―｛３―〔４―（１―トリフエニルメチル）
ピペリジニル〕―プロピル｝―２，３―ジヒドロ
―１―1H―インデノール15ｇを5N塩酸水溶液75
mlとエタノール150mlの混合物に溶解する。溶液
を環境温度に16時間保持し、次いで45℃に15分加
熱する。反応混合物を水150mlで希釈し、エタノ
ールを減圧下で蒸発させる。得られた懸濁液に水
酸化ナトリウムを添加してPH３にし、毎回ジエチ
ルエーテル100mlで３回抽出し、次いで水酸化ナ
トリウムを添加しPH10にする。塩析した油を毎回
酢酸エチル100mlで３回抽出する。酢酸エチル抽
出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させる。得られた残渣（６ｇ）をシリカ
120ｇ含有するカラムに固着させ、クロロホルム
―ジエチルアミン（90／10）混合物で溶離する。
所望の純粋な生成物5.1ｇが得られ、アセトン中
のメタンスルホン酸の溶液を加えメタンスルホン
酸塩に変える。融点152℃の４―｛３―〔２―
（1H―インデニル）〕プロピル｝―ピペリジンメ
タンスルホナート６ｇが得られる。 実施例 ４―｛３―〔１―（２，３―ジヒドロ―1H―
インデニル）〕プロピル｝―ピペリジン メタノール40mlの溶液である４―｛３―〔３―
（1H―インデニル）〕プロピル｝ピペリジン塩酸
塩3.6ｇを環境温度で、１バールの水素の圧力下
に、パラジウム10％のパラジウムカーボンの形で
あるパラジウム0.36ｇの存在で水素添加する。１
時間後、水素添加を終了する。ロ過して触媒を除
去し、ロ液を蒸発させて乾燥する。結晶残渣をア
セトン70mlに懸濁させる。脱水し、結晶を乾燥
後、融点145℃の４―｛３―〔１―（２，３―ジ
ヒドロ―1H―インデニル）〕プロピル｝ピペリジ
ン塩酸塩3.05ｇが得られる。 実施例 ４―〔２―（２，３―ジヒドロ―1H―インデ
ニル）メチル〕ピペリジン ４―〔２―（1H―インデニル）メチル〕―ピ
ペリジン４ｇから出発し、実施例と同様に操作
する。融点250℃の４―〔２―（２，３―ジヒド
ロ―1H―インデニル）メチル〕ピペリジン塩酸
塩2.9ｇが得られる。 実施例 ４―｛３―〔２―（２，３―ジヒドロ―1H―
インデニル）〕プロピル｝―ピペリジン ４―｛３―〔２―（1H―インデニル）〕プロピ
ル｝ピペリジン2.5ｇから出発し、実施例と同
様に操作する。４―｛３―〔２―（２，３―ジヒ
ドロ―1H―インデニル）〕プロピル｝―ピペリジ
ン2.2ｇが得られ、そのメタンスルホン酸塩の融
点は134℃である。 実施例 ４―〔１―（２，３―ジヒドロ―1H―インデ
ニル）メチル〕―ピペリジン (1) ４―〔３―（1H―インデニル）メチル〕―
ピリジンの製造 無水テトラヒドロフラン80ml中の２，３―ジヒ
ドロ―１―インデノン39.6ｇの溶液を、ヘキサン
中の2Nブチルリチウム溶液182mlに無水テトラヒ
ドロフラン300ml中に溶解した４―メチルピリジ
ン31ｇを作用させて得られるリチウム―４―メチ
ルピリジンの溶液と０℃で反応させる。一旦反応
が終了すると水30mlを反応混合物に加え、次いで
減圧下に蒸発させ、テトラヒドロフランおよびヘ
キサンを除去する。塩酸の濃水溶液を添加しPH１
にする。得られた沈殿をロ過し、水で洗浄し、次
いでジエチルエーテルで、そしてアセトンで洗浄
し、乾燥する。融点210℃の４―〔３―（1H―イ
ンデニル）メチル〕―ピリジン25ｇが得られる。 (2) ４―〔１―（２，３―ジヒドロ―1H―イン
デニル）メチル〕―ピペリジンの製造 酢酸400ml中の４―〔３―（1H―インデニル）
メチル〕―ピリジン塩酸塩35.5ｇを大気圧下に環
境温度で、触媒としてアダムスの酸化白金3.5ｇ
の存在で水素添加する。８時間後、触媒をロ過し
て除去し、ロ液を減圧下に蒸発させる。残渣を水
100mlに取り出し、水溶液に水酸化ナトリウムを
添加し、PH11にする。塩析した油をクロロホルム
で抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧
下に蒸発させる。所望の生成物31ｇが油状で得ら
れる。この生成物はアセトン中のメタンスルホン
酸溶液を添加してメタンスルホン酸塩に変える。
アセトニトリル中でこの塩を再結晶後、融点134
℃の４―〔１―（２，３―ジヒドロ―1H―イン
デニル）メチル〕―ピペリジンメタンスルホン酸
塩27ｇが得られる。 C15H21N，CH3SO3Hの分析値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 61.7 8.04 4.50 分析値 61.5 8.10 4.30 実施例 ４―〔１―（５―メトキシ―２，３―ジヒドロ
―1H―インデニル）メチル〕―ピペリジン (1) ４―〔３―（６―メトキシ―1H―インデニ
ル）メチル〕―ピリジンの製造 ２，３―ジヒドロ―１―インデノンを５―メト
キシ―２，３―ジヒドロ―１―インデノンにより
置き換え、実施例の第１の部分と同様に操作す
る。 (2) ４―〔１―（５―メトキシ―２，３―ジヒド
ロ―1H―インデニル）メチル〕―ピペリジン
の製造 酢酸100ml中に溶解した４―〔３―（６―メト
キシ―1H―インデニル）メチル〕―ピリジン
10.6ｇをアダムスの酸化白金１ｇの存在で、大気
圧下に温度30℃で水素添加する。５時間後、水素
添加を終了する。触媒をロ過して分離し、ロ液を
蒸発させる。残つた油を水200mlに溶解する。溶
液に重炭酸ナトリウム溶液を加えてPH５にする。
沈殿（出発物質の痕跡）を酢酸エチルで抽出す
る。水溶液に10N水酸化ナトリウム溶液を加えて
PH10にする。塩析した油を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発させる。アセトンに溶解した残渣
（8.6ｇ）をジエチルエーテル中の7N塩酸溶液で
処理する。（PHが３になるまで塩酸の溶液を加え
る）。得られた結晶を脱水し、乾燥する。融点226
℃の４―〔４―（５―メトキシ―２，３―ジヒド
ロ―1H―インデニル）メチル〕―ピペリジン塩
酸塩9.1ｇが得られる。 実施例 XI ４―〔１―（６―クロロ―２，３―ジヒドロ―
1H―インデニル）メチル〕―ピペリジン (1) ４―〔３―（５―クロロ―1H―インデニル）
メチル〕―ピリジンの製造 ２，３―ヒドロ―１―インデノンを６―クロロ
―２，３―ジヒドロ―１―インデノンにより置き
換え、実施例の第１の部分と同様に操作する。 (2) ４―〔１―（６―クロロ―２，３―ジヒドロ
―1H―インデニル）メチル〕―ピペリジンの
製造 ４―〔３―（６―メトキシ―1H―インデニル）
メチル〕―ピリジン10.6ｇを４―〔３―（５―ク
ロロ―1H―インデニル）メチル〕―ピリジン
10.2ｇで置き換え出発し、実施例の第２の部分
と同様に操作する。融点222℃の４―〔１―（６
―クロロ―２，３―ジヒドロ―1H―インデニル）
メチル〕―ピペリジン塩酸塩8.6ｇが得られる。 実施例 XII ４―〔１―（６―メチル―２，３―ジヒドロ―
1H―インデニル）メチル〕―ピペリジン (1) ４―〔３―（５―メチル―1H―インデニル）
メチル〕―ピリジンの製造 ２，３―ジヒドロ―１―インデノンを６―メチ
ル―２，３―ジヒドロ―１―インデノンにより置
き換え実施例の第１の部分と同様に操作する。 (2) ４―〔１―（６―メチル―２，３―ジヒドロ
―1H―インデニル）メチル〕―ピペリジンの
製造 ４―〔３―（６―メトキシ―1H―インデニル）
メチル〕―ピリジン10.6ｇを４―〔３―（５―メ
チル―1H―インデニル）メチル〕―ピリジン塩
酸塩6.8ｇで置き換え出発し、実施例の第２の
部分と同様に操作する。融点262℃の４―〔１―
（６―メチル―２，３―ジヒドロ―1H―インデニ
ル）メチル〕―ピペリジン塩酸塩4.2ｇが得られ
る。 実施例 ４―｛２―〔１―（２，３―ジヒドロ―1H―
インデニル〕エチル｝―ピペリジン 酢酸200ml中の４―｛２―〔３―（1H―インデ
ニル）〕エチル〕―ピリジン20ｇを大気圧下に、
環境温度で、触媒としてアダムスの酸化白金２ｇ
の存在で水素添加する。３時間後、触媒をロ過し
て除去し、ロ液を減圧下に蒸発させる。残渣を水
200mlに再溶解し、水溶液に水酸化ナトリウムを
加えてPH10にし、塩析された油をクロロホルムで
抽出する。有機相を減圧下に蒸発させる。所望の
生成物21ｇが油状で得られる。この油にエタノー
ル中のフマル酸の作用により酸性フマル酸塩に変
える。エタノール中で再結晶後、融点149℃の４
―｛２―〔１（―２，３―ジヒドロ―1H―インデ
ニル）〕―エチル｝ピペリジンの純粋な酸性フマ
ル酸塩13.7ｇが得られる。 C16H23N，C4H4O4の元素分析 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 69.57 7.83 4.06 分析値 69.6 7.9 4.1 ４―｛２―〔３―1H―インデニル）〕―エチ
ル｝ピリジンを米国特許第3300506号に示されて
いるように製造することができる。 実施例 ４―｛２―〔２，３―ジヒドロ―1H―インデ
ニル）〕―エチル｝ピペリジン (1) １―〔２―（２，３―ジヒドロ―1H―イン
デニル）〕―２―（４―ピリジル）―１―エタ
ノンの製造 無水テトラヒドロフラン10ml中のエチル〔２―
（２，３―ジヒドロ―1H―インデニル）〕カルボ
キシレート1.9ｇの−72℃に冷却し、窒素ふん囲
気下にある溶液に、ヘキサン中の2Nブチルリチ
ウム溶液10mlに無水テトラヒドロフラン20mlに溶
解した４―メチルピリジン1.95mlを作用させて得
られるリチウム―４―メチルピリジン溶液を１時
間30分で滴下して加える。添加が終了した時、エ
タノール５mlを加え、反応混合物を環境温度に戻
す。溶剤を蒸発させ、1N塩酸水溶液を残渣に加
える。不溶解材料をジエチルエーテルで抽出し、
残つた水相に重炭酸ナトリウム水溶液を加えてPH
７にする。塩析された油を酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させる。１―〔２―（２，３―ジヒドロ―
1H―インデニル）〕―２―（４―ピリジル）―１
―エタノン２ｇが得られる。 (2) ４―｛２―〔２―（２，３―ジヒドロ―1H
―インデニル）〕―エチル｝―ピリジンの製造 先の段階で得られた１―〔２―（２，３―ジヒ
ドロ―1H―インデニル）〕―２―（４―ピリジ
ル）―１―エタノン２ｇを85％ヒドラジン水和物
1.52mlとジエチレングリコール6.5mlと120℃に10
分加熱する。水酸化カリウム1.5ｇを加え、反応
混合物を160℃に１時間加熱する。環境温度に戻
し、水60mlを添加し、不溶解材料をジエチルエー
テルで抽出する。エーテル抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させる。油状残渣（1.6ｇ）
をシリカのカラムに固着させ、酢酸エチルで溶離
する。融点59℃の４―｛２―〔２―（２，３―ジ
ヒドロ―1H―インデニル）〕―エチル｝―ピリジ
ン1.2ｇが得られる。 (3) ４―｛２―〔２―（２，３―ジヒドロ―1H
―インデニル）〕―エチル｝―ピペリジンの製
造 酢酸12mlに溶解した４―｛２―〔２―（２，３
―ジヒドロ―1H―インデニル）〕―エチル｝―ピ
リジン1.2ｇをアダムスの酸化白金0.12ｇの存在
で、大気圧下に環境温度で水素添加する。６時間
後水素添加は終了する。触媒をロ過して分離し、
ロ液を蒸発させる。水50mlを残つた油に加え、不
溶解材料をジエチルエーテルで抽出する。水溶液
に10N水酸化ナトリウム水溶液を加えてPH９にす
る。塩析された油をジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させる。残渣（1.1ｇ）を
エタノールで溶解し、ジエチルエーテル中の6N
塩酸溶液で処理する（PHが２になるまで塩酸溶液
を加える）。融点198℃の４―｛２―〔２―（２，
３―ジヒドロ―1H―インデニル）〕―エチル｝―
ピペリジン塩酸塩0.95ｇが得られる。 医薬特性 抗抑うつ症活性 式（）の生成物の活性をカネンギーサー他
（KANNENGIESSER et Coll）（Biochem.
Pharmacol，2273，1973）の方法に従つてねず
みの脳のシナプトサムズ（synaptosomes）によ
るセロトニン（serotonine）の吸収抑制試験によ
り示した。結果はセロトニンの吸収を50％まで低
下させる生成物の投薬量をマイクロモル／
（μM／）で表わす50％抑制投薬量（I50）によ
り示す。
【表】 従つて式（）の化合物はセロトニンの強力な
吸収抑制剤である。 毒 性 式（）の化合物の急性毒性は経口投与により
雄はつかねずみCD1〔チヤールズリバー（Charles
River）〕について測定した。DL50はJ.J.リード
（REED）およびH.ミユエンチ（MUENCH）
（Amer.J.Hyg.，27493，1938）の累積法により３
日間観察後計算した。 式（）の化合物のDL50が200〜1000mg／Kgで
あるから、式（）の化合物ははつかねずみに対
し相対的にほとんど毒性のない物質と同様な挙動
を示す。 治療上の利用 本発明の化合物およびそれらの製薬上受入れう
る塩は圧縮錠剤、カプセル、ゼラチン被覆ピル、
坐薬、インジエスタブル（injestable）または注
射溶液などの形態で、セロトニナージカル
（serotoninergical）系の機能の動揺により生じ
る病的状態の治療に対し、特に抗うつ症剤とし
て、セロトニン依存脈管弾力性の調節剤として、
（特に偏頭痛の治療に対し）、そして鎮痛剤として
人間の治療に使用してもよい。 薬量は考えられる効果と使用する投薬方法に依
存する。たとえば、経口投与では１回の投与量が
５〜50mgの範囲で毎日活性物質15〜250mgであつ
てもよい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、ｎは１、２または３に等しい整数であ
    り、Ｘは環【式】の４、５、６、また は７の位置に結合しており、水素原子、ハロゲン
    原子または１個から４個までの炭素原子を有する
    アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表
    わし、【式】基は環 【式】の２または３の位置に結合して おり、破線は可能性のある第二結合を表わす） を有する化合物、およびそれらの鉱酸または有機
    酸の付加塩。 ２ 一般式 （式中、Ｘおよびｎは前記第１項と同じ意味を
    有している） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物、お
    よびそれらの鉱酸または有機酸の付加塩。 ３ 式 （式中、Ｘおよびｎは前記第１項と同じ意味を
    有している） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物、お
    よびそれらの鉱酸または有機酸の付加塩。 ４ 式 （式中、Ｘおよびｎは前記第１項と同じ意味を
    有している） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物、お
    よびそれらの鉱酸または有機酸の付加塩。 ５ Ｘが水素原子である特許請求の範囲第１項か
    ら第４項までのいずれかに記載の化合物。 ６ 式 を有する特許請求の範囲第２項記載の化合物、お
    よびそれらの鉱酸または有機酸の付加塩。 ７ 式 を有する特許請求の範囲第４項記載の化合物、お
    よびそれらの鉱酸または有機酸の付加塩。 ８ 式【式】 式中、Ｘは環【式】の４、５、６、 または７の位置に結合しており、水素原子、ハロ
    ゲン原子または１個から４個までの炭素原子を有
    するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基
    を表わす） を有する化合物を式 RM （式中、Ｍはアルカリ金属であり、 Ｒは水素原子またはNH2、モノ置換アミノ、ジ
    置換アミノ、アルキルまたはアリール基である） を有する金属誘導体と反応させ、かくして得られ
    た式 （式中、ＭおよびＸは上記と同じ意味を有す
    る）を有する化合物を式 （式中、ｎは１、２または３であり、 Ｙは酸性媒質中で除去することができる保護基で
    ある） を有するピペリジン誘導体とを反応させ、かくし
    て得られた式 （式中、Ｘ、ｎおよびＹは上記と同じ意味を有
    している） を有する化合物に酸を作用させることを特徴とす
    る式 （式中、Ｘおよびｎは上記と同じ意味を有して
    いる） を有する化合物の製造方法。 ９ 式 （式中、Ｘは環【式】の４、５、 ６、または７の位置に結合しており、水素原子、
    ハロゲン原子または１個から４個までの炭素原子
    を有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチ
    オ基であり、 ｎは１、２または３であり、 Ｚは水素原子または酸性媒質中で除去できる基を
    表わす） を有するアミノアルコールを酸性媒質中で脱水す
    ることを特徴とする式 （式中、Ｘおよびｎは上記と同じ意味を有す
    る）を有する化合物の製造方法。 １０ 式 （式中、Ｘは環【式】の４、５、 ６、または７の位置に結合しており、水素原子、
    ハロゲン原子または１個から４個までの炭素原子
    を有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチ
    オ基であり、 ｎは１、２または３であり、
    【式】基は環 【式】の２または３の位置に結合して いる） を有する化合物、またはその塩を接触水素添加す
    ることを特徴とする式 （式中、Ｘおよびｎは上記と同じ意味を有して
    いる） を有する化合物、およびそれらの鉱酸または有機
    酸の付加塩の製造方法。 １１ 式 式中、Ｘは環【式】の４、５、６、 または７の位置に結合しており、水素原子、ハロ
    ゲン原子または１個から４個までの炭素原子を有
    するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基
    であり、 ｎは１、２または３であり、 破線は可能性のある第二結合を示し、
    【式】基は環【式】 の２または３の位置に結合している） を有する化合物を接触水素添加することを特徴と
    する式 （式中、Ｘおよびｎは上記と同じ意味を有して
    いる） を有する化合物の製造方法。 １２ 活性主成分として一般式 （式中、ｎは１、２または３に等しい整数であ
    り、Ｘは環【式】の４、５、６、また は７の位置に結合しており、水素原子、ハロゲン
    原子または１個から４個までの炭素原子を有する
    アルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基を表
    わし、【式】基は環 【式】の２または３の位置に結合して おり、破線は可能性のある第二結合を表わす） を有する化合物または医薬的に受入れ可能な酸と
    そのような化合物との塩を含有する抑うつ症治療
    剤。 １３ 活性主成分として、式 を有する化合物または医薬的に受入れ可能な酸と
    この化合物の塩を含有する特許請求の範囲第１２
    項記載の治療剤。 １４ 活性主成分として、式 を有する化合物または医薬的に受入れ可能な酸と
    この化合物の塩を含有する特許請求の範囲第１２
    項記載の治療剤。
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