HU185432B - Process for producing indene derivatives - Google Patents

Process for producing indene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185432B
HU185432B HU811751A HU175181A HU185432B HU 185432 B HU185432 B HU 185432B HU 811751 A HU811751 A HU 811751A HU 175181 A HU175181 A HU 175181A HU 185432 B HU185432 B HU 185432B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
piperidine
indenyl
preparation
Prior art date
Application number
HU811751A
Other languages
English (en)
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Claude G A Gueremy
Christian L A Renault
Fur Gerard R Le
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of HU185432B publication Critical patent/HU185432B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új indénszármazékok előállítására; ezek az új vegyületek gyógyszerekként alkalmazhatók, különösen depressziós állapotok gyógykezelésére, valamint fájdalomcsillapító és fejfájás (migrén) elleni szerekként. A találmány körébe tartozik a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány szerinti eljárással előállítható új indénszármazékok a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; a képletben n értéke 1,2 vagy 3,
X jelentése hidrogénatom vagy az indén-gyűrű 5 vagy helyzetében levő halogénatom, 1-4 szénatonros alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport, mimellett a képletben a szaggatott vonal egy lehetséges második kötést jelent.
A 881,624 számú belga szabadalmi leírás 4-naftil-metil)-piperidin-származékokat ismertet, e vegyületek neuroleptikus tranquillánsok.
Az 1 110 087 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 4-(tetrahidronaftil-metil)-piridin vagy piperídinszárnrazékokat ír le; e vegyületek melegvérű állatok esetében növekedésgátló hatást fejtenek ki. E vegyületek azonban nem tekinthetők indénszármazékoknak.
Λ 3.984.407 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás olyan hexahidroindén-származékokat ismertet, amelyek négy hidroxi- alkoxi- vagy aciloxicsoportot hordoznak. E vegyületek magas vérnyomás kezelésére és antibiotikumként alkalmazhatók.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (II) általános képletü vegyületek — e képletben X és n jelentése megyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely (Ila) általános képletü vegyületet — ahol X jelentése a fentivel egyező — valamely RM általános képletü fémxegyülettel — ahol M alkálifématomot, R pedig hidrogénatomot, -NH2 csoportot, mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot, alkil- vagy arilcsoportot képvisel — reagáltatunk és a kapott (V) általános képletü vegyületet — ahol X és M jelentése a fentivel egyező — valamely (VI) általános képletü piperidinszármazékkaí — a képletben η = 1, 2 vág 3 és Y valamely savas közegben lehasítható trifenil-metil- vagy benziloxi-karbonil-védőcsoportot képvisel - reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletü vegyületet — ahol X, Y és n jelentése a fentivel egyező — valamely savval kezeljük, vagy
b) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (III) általános képletü vegyületek - e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt megadott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely (XI) általános képletü amino-alkoholt — e képletben X és n jelentése a fentivel egyező, Z pedig hidrogénatomot vagy valamely savas közegben eltávolítható védőcsoportot képvisel - savas közegben dehidratálunk, vagy
c) az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (IV) általános képletü vegyületek — e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt megadott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely (II) vagy (III) általános képletü vegyületet — a képletekben X és n jelentése a fent megadottal egyező — vagy egy ilyen vegyület valamely sóját katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott (I) általános képletü terméket valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át.
Amint ezt az (I) általános képlet mutatja, a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek vagy az indénből származnak, amikoris az (I) általános képlet szűkebbkörű eseteit képező (II) vagy (III) általános képletnek felelnek meg, amelyben n és X jelentése a fentivel egyező, vagy pedig a 2,3-dihidro-lH-indénből vagy indánból származtathatók, amikoris az ugyancsak az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (IV) általános képletnek felelnek meg, mely utóbbi képletben n és X jelentése ugyancsak megegyezik a fenti meghatározás szerintivel.
Az (I), (II), (III) és (IV) általános képletekben X előnyösen hidrogénatomot képvisel.
A (II) általános képletnek megfelelő új vegyületek a (Ila) általános képletü indénszármazékokból - e képletben X jelentése megyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — állíthatók elő, valamely RM általános képletü fémvegyülettel - ahol M alkálifématomot, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatomot, R pedig hidrogénatomot, —NH2 csoportot, mono- vagy diszbusztituált aminocsoportot, alkil- vagy arilcsoportot képvisel — való reagáltatás, majd az így kapott (V) általános képletü vegyület ahol X és M jelentése a fentivel egyező - valamely (VI) általános képletü piperidinszármazékkal - e képletben n = 1, 2 vagy 3 és Y egy savas közegben lehasítható védőcsoportot, előnyösen trifenil-inctil-csoportot képvisel — való reagáltatása és az így kapott (VII) általános képletü vegyületnek — ahol X,
-2185 432
Y és η jelentése a fentivel egyező — valamely savval való kezelése útján.
A fent leírt reakciósorozatot vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyainatábra (a), (b) és (c) lépései szemléltetik.
Az eljárás gyakorlati kivitele során a (a) reakciólépést valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely éterben, mint dietil-éterben, tetraliidrofuránban vagy dimetoxi-etánban, 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. RM általános képletü fémszármazékként előnyösen valamely lítiumszármazékot, például fenillítiumot, butil-lítiumot vagy lítium-diizopropilamidot alkalmazunk, amely esetben az (a) reakciólépést előnyösen alacsonyabb, 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (b) kondenzációs reakció ugyanolyan oldószerekben folytatható le, mint az (a) reakciólépés; célszerűen 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha RM általános képletü fémvegyületként valamely litiumszármazékot alkalmazunk, akkor a (b) reakciólépést is 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (c) reakciólépést, amelyben a jelenlevő (Y) eltávolítható védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük ki, önmagukban ismert módszerekkel lehet lefolytatni, így például ha Y trifenil-metil-csoport, akkor a (c) reakciólépésben a (VII) általános képletü vegyületet valamely sav, például sósav víz és alkohol elegyével készített oldatával kezeljük, 20 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten.
Az Y helyén trifenil-metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletü piperidinszármazékok a (VIII) általános képletü észterekből — e képletben η = 1, 2 vagy 3 és R’ rövidszénláncú alkilcsoportot, például metilvagy etilcsoportot képvisel — állíthatók elő trifenil-metil-kloriddal való reagáltatás és a kapott (IX) általános képletü észterek — e képletben n és R’ jelentése a fentivel egyező - lítium-alumínium-hidriddel történő redukálása, majd a kapott (X) általános képletü alkoholok — ahol n a fenti jelentésű — tozil-kloriddal való reagáltatása útján.
A (VIII) általános képletü észterek trifenil-mctil-kloriddal való reagáltatását előnyösen 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, valamely bázis, előnyösen valamely tercier amin, például trietil-amin jelenlétében, valamely, a reagáló anyagok oldására alkalmas és a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például kloroformban folytatjuk le,
A (IX) általános képletü észterek lítium-alumínium-hidriddel történő redukciója valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely éterben, például dietil-éterben vagy tetraliidrofuránban, 0 C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten folytatható le.
A (X) általános képletü alkoholokat tozil-kloriddal 0 C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely bázis, előnyösen valamely amin jelenlétében reagáltatjuk. Előnyösen piridint alkalmazunk, amely oldószerként és egyúttal bázisként is szerepel a reakcióelegyben.
A (III) általános képletü új vegyületek a találmány értelmében valamely (XI) általános képletü aminoalkohol - e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt megadottal, Z pedig hidrogénatomot vagy valamely savas közegben eltávolítható védőcsoportot, például trifenil-metil-csoportot képvisel, az —011 hidroxilcsoport pedig cisz- vagy transz-helyzetben áll a piperidil-alkil-csoporthoz képest — állíthatók elő, savas közegben lefolytatott dehidratáció útján. Ezt a reakciót vázlatosan a csatolt rajz szerinti (d) reakcióvázlat szemlélteti.
A (d) reakció önmagukban ismert módszerekkel folytatható le, amelyek alkalmasak az alkoholok savas közegben történő dehidratálására és így olefin-jellegű vegyületlé való átalakítására; ilyen módszereket például R. B. Wagner és H. D. Zook (Synthelic Organic Chemistry, 32. old., J. Wiley and Sons, 1965) munkája ismertet. Egy ilyen előnyös módszer abból áll, hogy a (XI) általános képletü amino-alkoholokat kénsav 2n-6n koncentrációjú vizes oldatával, vagy sósav víz és alkohol elegyével készített oldatával kezeljük 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
A (XI) általános képletü amino-alkoholok a (Xla) általános képletü ketonok — e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, Z jelentése pedig a (XI) általános képlet alatt megadottal egyező — redukciója útján állíthatók elő. Erre a célra redukálószerként például lítium-alumínium-hidrid vagy valamely más alkalmas fémhidrid használható, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen valamely éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. A reakciót 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le.
A (IV) általános képletü új vegyületeket a találmány értelmében a (II) vagy (III) általános képletü vegyületek vagy sóik katalitikus hidrogénezése útján állíthatjuk elő. Ez a hidrogénezési reakciót valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, 1—50 bar hidrogén-nyomás alkalmáazásával folytathatjuk le. Oldószerként például valamely alkohol, mint metanol vagy etanol, vagy pedig valamely sav, mint ecetsav alkalmazható. Hidrogénezési katalizátorként nikkel-, palládium-, ródium-, ruténiumvagy platina-katalizátorok használhatók. Ha az X helyén klóratomot tartalmazó vegyületből indulunk ki, akkor oldószerként előnyösen ecetsavat, katalizátorként platinát alkalmazunk és a hidrogénezést a légköri nyomásnak megfelelő hidrogén-nyomáson folytatjuk le.
A (IV) általános képletü új vegyületek előállíthatok a találmány értelmében a (XII) általános képletü vegyületek - e képletben X és n jelentése megegyzik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, a piridíl-alkil-csoport az indén-gyűrűrendszer 2- vagy 3helyzetéhez kapcsolódik és képletben a szaggatott vonal egy lehetséges második kötést jelent — katalitikus hidrogénezése útján is - ezt a hidrogénezési reakciót ugyanolyan körülmények között folytathatjuk le, amint ezt fentebb a (II) illetőleg (III) általános képletü vegyületek 1 idrogénezésére vonatkozólag megadtuk.
A találmány szerinti eljárás fentebb ismertetett változatai, valamint a leírt egyéb előállítási reakciók során kapott reakcióelegyeket a szokásos fizikai (bepárlás, oldószeres extrakció, desztillálás, kristályosítás, kromatográfia stb.) vagy kémiai (sóképzés és a bázis újbóli felszabadítása) módszerekkel kezelhetjük a kapott termékek kinyerése céljából. Az (I) általános képletü
-3185 432 termékeket ily módon tiszta állapotban különíthetjük el az előállítási reakcióelegy ékből.
A találmány szerinti eljárással szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletü vegyületeket kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval képezett savaddíciós sóvá alakíthatjuk át, a bázisnak valamely alkalmas oldószerben a megfelelő savval való reagáltatása útján.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva. A példákban a magmágneses rezonancia-színképre (NMR) vonatkozólag megadott adatok — amennyiben más megadva nincs - a deuterokloroforinban bázis alakjában oldott vegyületek protonjainak magmágneses rezonanciáját képviselik. A δ kémiai eltolódásokat tetrainetil-szilán referencia-anyagra vonatkoztatva mértük.
1. példa
4-[3-(lH-Indenil)-metil]-piperidin (1) [4-(l-trifenil-metil)-piperidin]-karbonsav-etilészter előállítása g (4-piperidin)-karbonsav-etilészter, 93,5 g trifenil-metil-klorid és 97 ml trietil-amin 500 ml kloroformmal készített oldatát szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtartjuk és a maradékot 600 ml dietil-éterrel felvesszük; az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 600 ml petroléterben oldjuk; a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 80 g [4-(l-trifenil-metil)-piperidinj-karbonsav-etilésztert kapunk, amely 151 °C-on olvad.
NMR:
δ: 7-7,5 ppm, az aromás gyűrű protonjai δ: 4,1 ppm, -0—CH2-CH3 δ: 1,2 ppm,-O-CH2-CH3 (2) [3-(í-Trifenil-metil)-piperidin]-metanol előállítása
1,9 g litium-alumínium-hidrid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben hozzáadjuk 10 g [4-(l-trifenil-metil)-piperidinkarbonsav-etilészter 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 10 ml víz és 1 ml 5 n vizes nátriurn-hidroxid-oldat hozzáadása útján hidrolizáljuk a reakcióelegyet. A kapott elegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot petroléterrel felvesszük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 9,8 g [4-(l-trifenilmetíl)-piperidin]-inetanolt kapunk, amely 139°C-on olvad.
NMR:
δ: 7-7,5 ppm, az aromás gyűrű protonjai δ: 34, ppm, -CH2 -OH (3) 4-(p-Tolilszulfoniloxi-metil)-l-trifenil)-metil-piperidin előállítása g [4-(l trifenil-metil)-piperidin]-metanol 95 ml piri4 dinnel készített oldatához 0 UC hőmérsékleten 9,6 g p-metil-fenilszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 75 ml abszolút etanolt tartalmazó 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és kloroformban oldjuk. A szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot petroléterrel felvesszük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Dy módon 10 g 4-(p-tolilszulfoniloxi-metil)-l-trifenil)-metil-piperidint kapunk, amely 192 °C-on olvad.
NMR:
δ: 7-7,5 ppm, (XlIIa) és (XlIIb) csoportok δ: 7,7 ppm, (XIIIc) csoport δ: 3,9 ppm, -CH2—O— csoport δ: 2,4 ppm, (Xllld) csoport (4) 4 [3-(lH-Indenil)-metil]-piperidin előállítása
10,5 g indén 100 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén-légkörben cseppenként, 30 perc alatt hozzáadunk 48 ml 2 mólos hexános butil-lítium-oldatot. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük 0 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten 30,8 g l-trifenil-metil-4-(p-tolilszulfoniloxi-metil)-piperidin 180 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá 1 óra alatt. A hozzáadás befejezése után 50 ml vizet adunk az elegyhez, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtartjuk és a maradékot 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
A kapott 30 g maradékot 300 ml etanol és 150 ml 5 n vizes sósavoldat elegyében oldjuk. Az oldatot másfél óra hosszat 45 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes fázist 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd nátrium-hidroxiddal 9 pH-értékre állítjuk be. Az ennek hatására kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.
A kapott 9,5 g olajszerű maradékot egy 300 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd kloroform és dietil-amin 90:10 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 5,6 g 4-[3-(lH-indenil)-metil]-piperidint kapunk; ezt a terméket acetonos sósavoldattal kezeljük és így 6 g 4-(3-(1 H-indenil)-metil]-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 233 °C-on olvad.
2. példa
4-{2-[3-(lH-Indenil)]-etil)-piperidin (1) [4-(l -trifenil-metíl)-piperidin]-ecetsav-metil-észtei g (4-piperidin)-ecetsav-metilészter-hidroklorid, 142 g trifenil-metil-klorid és 200 ml trietil-amin elegyet 1 liter kloroformban az 1. példa első részében leírt módon reagáltatjuk; a reakcióelegynek a leírt módon történő feldolgozása után 131 g 4-(l -trifenil-metil)-41
185 432
-piperidin-ecetsav-metil-észtert kapunk, amely 164 °C-on olvad.
NMR:
5:7—7,5 ppm, az aromás gyűrűk protonjai δ: 3,6 ppm, -C0-0—CH3 δ: 2,2 ppm, -CH?-C0-0(2) [4-( 1 -Trifenil-metil)-piperidirij-et,anol előállítása
Az 1. példa második részében leírt módon dolgozunk,
3,5 g lítium-alumínium-hidridből és 18,4 g [4-(l-trifenil-metíl)-piperidin]-ecetsav-metil-észterből kiindulva, 300 ml vízmentes tetrahidrofurán alkalmazásával. Ily módon 12,5 g [4-(l-trifenil-metil)-piperidin]-etanolt kapunk, amely 137 °C-on olvad.
NMR:
δ: 7—7,5 ppm, az aromás gyűrűk protonjai δ. 3,5 ppm, -CH? —OH (3) 4-[2-(p-Tolilszulfoniloxi)-etil]-l-tnfeníl-metil-piperidin előállítása
Az 1. példa 3. részében leírt módon dolgozunk, 12 g (4-(l-trifenil-metil)-piperidin]-etanolból és 12,5 g p-metil-fenilszulfonil-kloridból kiindulva, 125 ml piridin alkalmazásával. Ily módon 17,5 g 4[2-(p-tolilszulfoníloxi)-etil]-l-trifenil-metil-piperidint kapunk, amely 176 °C-on olvad.
NMR:
δ: 7—7,5 ppm, (XIIIa)+(XIlIb)képietű csoportok δ·. 7,7 ppm, (XIIIc) képietű csoport δ: 2,4 ppm, (XHId) képietű csoport δ: 3,9 ppm, -CH?-O—SO? — (4) 4-(2-(3-(1 H-Indenil)]-etil>-piperidin előállítása
Az 1. példa negyedik részében leírt módon dolgozunk, 9,85 g indén, 45 ml 2 molos hexános butil-lítiumoldat, továbbá a 30,8 g 1 -trifenil-metiI-4-(p-tolilszulfoniloxi-metil)-piperídin helyett 29,8 g 1 -trifenil-metil-4-[2-(p-tolilszulfoniloxi)-etil]-piperidin kiindulási anyagként való alkalmazásával. Ily módon 3 g 4-(2-[3-(lHindenil)]-etil>-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 199 °C-on olvad.
3. példa
4-(4-[3-(lH-Indenil)]-propil>-piperidin (1) 3-(4-(1 -Trifenil-metil)-piperidin]-propionsav-etil-észter előállítása
Az 1. példa (1) szakaszában leírt módon dolgozunk,
57,7 g 3-(4-piperidin)-propionsav-etil-cszter, 86,9 g trifenil-metil-klorid, 54 ml trietil-amin és 600 ml kloroform kiindulási anyagként való alkalmazásával. Ily módon 125 g 3-(4-(1-trifenil-metil)-piperidin]-propionsav-ctil-észtert kapunk olajszerű termék alakjában. NMR:
δ: 7-7,5 ppm, az aromás gyűrűk protonjai δ: 2,3 ppm, -CHy-COOC?H< δ: 4,1 ppm, - Q-CH? - CH, (2) 3-(4-(1 -Trifenil-metil)-piperidin]-propanol előállítása
Az 1. példa (2) szakaszában leírt módon dolgozunk,
1,9 g litium-alumínium-hidrid, 12,6 g 3-[4-(l-trifenil-metil)-piperidin]-propionsav-etil-észter és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán kiindulási anyagként való alkalmazásával. Ily módon 6,2 g 3-(4-(1-trifenil-metil)-piperidinj-propanolt kapunk, amely 124°C-on olvad. NMR:
δ: 7-7,5 ppm, az aromás gyűrűk protonjai δ: 3,5 ppm, —CH;—OH (3) 4-[3-(-Tolil-szulfoniloxi)-propil]-l-trifenil-metil-piperidin előállítása
Az 1. példa (3) szakaszában leírt módon dolgozunk,
5,95 g 3-(4-(1-trifenil-metil)-piperidin]-propanol, 5,9 g p-metil-fenilszulonil-klorid és 60 ml piridin kiindulási anyagként való alkalmazásával. Ily módon 7,6 g 4-[3-(p-tolilszulfoniloxi)-propil]-l-trifenil-metil-piperidint kapunk, amely 131 °C-on olvad.
NMR.
δ: 7—7,5 ppm, (XIIIa)+(XlHb)képietű csoportok y: 7,7 ppm, (XIIIc) képietű csoport δ: 3,9 ppm, -CHj-O-SO?δ: 2,4 ppm, (XlIId) képietű csoport (4) 4-(3-(3-(1 H-Indenil)]-propiI>-piperidin előállítása
Az 1. példa (4) szakaszában leírt módon dolgozunk, 13,1 g indén, 52 ml 2 mólos hexános butii-lítium-oldat, valamint a 30,8 g l-trifenil-metil-4-(p-tolilszulfoniloxi-metil)-piperidin helyett 35,1 g l-trifenil-metil-4-[3-(ptolilszuIfoniloxi)-propil]-piperidin kiindulási anyagként való alkalmazásával. Ily módon 9 g 4-(3-(3-(1 H-indenil)]-propil>-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 170 °C-on olvad.
4, példa
4-(2-(1 H-Indeni!)-metil]-piperidin (1) 2-[(4-Piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-lH-indenon vagyis 2-[(4-piperidinil)-metil]-l-indanon előállítása g 2-[(4-piridil)-metil]-2,3-dihidro-l-lH-indenont 600 ml ecetsavban oldunk és szobahőmérsékleten, 3 g Adams féle platina-oxid katalizátor hozzáadásával, 1 bar hidrogén-nyomással hidrogénezzük. 7 órai hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot egy 1600 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd kloroform és dietil-amin 90:10 arányú elegyével eluálunk. Ilyen módon 30,2 g tisztított terméket kapunk szabad bázis alakjában. Ezt a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk át. A kapott hidrokloridot etanolból kétszer átkristályositjuk, amikoris 13,3 g 2-[(4-pipcridiniI)-iiietil] -2,3-dihídro-l -1 II-indenon-hidroklorido‘ kapunk, amely 223 °C-on olvad.
(2) 2 [(4-Piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-lH-indenol vagyis 2-[(4-piperidinil)-metil]-l -indanol előállítása
-5185 432
2,4 g 2-[(4-piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-lH-indcnont 24 ml telrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot Í5 perc alatt hozzáadagoljuk 0,38 g lítium-alumínium-hidrid 24 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához. A hozzáadást nitrogén-légkörben végezzük, majd ennek befejeztével az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, azután a megadott sorrendben 0,45 ml vizet, 0,28 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,25 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A kivált szervetlen anyagot szűréssel elkülönítjük és diklór-metánnal mossuk, a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és bepároljuk. Ily módon 2,3 g 2-[(4-piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-IH-indenolt kapunk 75 % cisz-izomer és 25 % transzizomer elegye alakjában.
A kapott (XIV) képletű termék magmágneses rezonancia-színképében a gyűrűhöz kapcsolódó H1 és H2 protonok jellemzői:
NMR:
Η1 δ: 4,9 ppm, 1^1^2 = 5 Hz (transz-izomer)
Η1 δ: 4,7 ppm, Jh1h2 = 7 Hz (cisz-izomer) (3) 4-(2-(1 H-Indenil)-metil]-piperidin előállítása
2,3 g 2 [(4-piperidinil)-metil]-2,3-dihidro-l-lH-indenolt 25 ml 4 n vizes kénsavoldatban oldunk és az oldatot 2 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és nátrium-hidroxid hozzáadásával 10 pH-értékre állítjuk be. Az ennek hatására kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot egy 60 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd kloroform és dietil-amin 90:10 térfogatarányú elegyével eluálunk. Az eluátumból a bepárlás során 1,25 g 4-[2-(lH-indenil)-metiljpiperídint kapunk kristályos alakban, ezt 12 ml acetonban oldjuk, majd 0,85 ml 7 n dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Ily módon 1,35 g 4-[2-(lh-indenil)-meti!j-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 234 °€-ς>η olvad.
5. példa
4-(3-(2-(1 H-Indenil)]-propil>-piperidin (1) 2-(3-(4-(1-Trifenil-metil)-píperidinil]-propil>-2,3-dihidro-1 -1 H-indenon előállítása g 2,3-dihidro-l-lH-indenon 240 ml dimetoxi-etánnal készített oldatához nitrogén-légkörben, részletekben hozzáadunk 21 g nátrium-hidridet (50 %^os paraffínolajos szuszpenzió alakjában), majd az elegyhez 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 27 g l-trifenil-metil-4-(2-jód-propil)-piperidin 240 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és óvatosan hozzáadunk 100 ml vizet, ezt követően 22 ml ecetsavat és végül 800 ml vizet. Az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az étert elpárologtatjuk. A kapott 58 g maradékot egy 2000 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyével eluálunk. Ily módon
16,5 g 2-(3-(4-(1-trifenil-metil)-piperidinilj-propil>-2,3-díhidro-1 -1 H-indenont kapunk.
A fenti módon kapott (XV) képletű vegyület Hle, H2e és H3 jelzésű protonjainak jellemző spektrális adatai:
NMR:
δ: 3 ppm, multiplett (Hle, H2e, H3) (2) 2-(3-(4-(1 -Trífenil-metil)-piperidinil]-propil>-2,3-dihidro-l-lH-indenol előállítása
A 4. példa (2) szakaszában leírt módon dolgozunk, 1,14 g litíum-alumínium-hidrid, 150 ml tetrahídrofurán ás 15 g 2-(3-[4-(l-trifenií-metil)-piperidinil]-propil)-2,3-dihidro-l-lH-indenon, valamint ez utóbbinak oldására 150 ml tetrahídrofurán alkalmazásával. Ily módon 14,8 g 2-(3-(4-(l-trifenii metil)-piperidinil]-propil>-2,3-díhidro-l-lH-indenolt kapunk 70 % cisz-izomer és 30 % transzizomer elegye alakjában.
A fenti módon kapott (XVI) képletű termék gyűrűhöz kapcsolódó H1 és H2 protonjainak spektrális jellemzői:
NMR:
Η1 δ: 4,9 ppm, Jji 1 = 5 Hz (transz-izomer)
Η1 δ: 4,7 ppm, Jh1h2 = 7 Hz (cisz-izomer) (3) 4-(3-[2-(lH-Indenil)]-propil)-piperidin g 2-(3-(4-(1 -Trifenil-metil)-piperidinil]-propil)-2,3dihidro-l-lH-indenolt 75 ml 5 n vizes sósavoldat és 150 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 15 percig melegítjük 45 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk és az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékként kapott vizes szuszpenzió pH-értékét nátrium-hidroxid hozzáadásával 3-ra állítjuk be és az elegyet 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Ezután a plhértéket nátrium-hidroxid hozzáadásával 10-re állítjuk be és az ennek hatására kivált olajat 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot. vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6 g maradékot 120 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd kloroform és dietil-ainin 90:10 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 5,1 g tiszta terméket kapunk, amelyet acetonos metánszulfonsav-oldat hozzáadása útján metánszulfonáttá alakítunk át. 6 g 4-(3-(2-(lH-indenil)]-propi!)-piperidin-metánszlfonátot kapunk, amely 152 °C-on olvad.
6. példa
4-(3-(1 -(2,3-Dihidro-lH-indenil)]-propil)-piperidin
3,6 g 4-(3-[3-(lH-indenil)]-propil>-piperidin-hidrokloridot 40 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten, 0,36 g palládiumot tartalmazó 10 %-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, 1 bar hidrogénnyomással hidrogénezzük. 1 órai hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegybol és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott kristályos maradékot 70 ml acetonban szuszpendáljuk, majd a kristályokat elkülö-61
185 432 nítjük és megszárítjuk. Ily módon 3,05 g 4-<3-[i-(2,3-dihidro-lH-indenil)j-propil>-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 145 °C-on olvad.
7. példa
4-[2-(2,3-Dihidro-lH-indenil)-metil]-piperidin
A 6. példában leírt módon dolgozunk, kiindulási ·]θ anyagként 4 g 4-[2-(lH-indenil)-metil]-piperidin alkalmazásával. Ily módon 2,9 g 4-(2-(2,3-dihidro-lH-índenil)metilj-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 250 °C-on olvad.
8. példa
4-<3-[2-(2,3-Dihidro-lH-indeni!)]-propil>-piperidin
A 6. példában leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként 2,5 g 4-(3-(2-(1 H-indenil)]-propil>-piperidin alkalmazásával. Ily módon 2,2 g 4-(3-(2-(2,3-dihidro-lH-indenil)]propil>-piperidint kapunk, amelynek inetánszulfonát-sója 134 °C-on olvad.
9. példa
4-[l-(2,3-Dihidro-lH-indenil)-metil]-piperidin 33 (1) 4-(3-(1 H-Indenil)-metil]-piridin előállítása
39,6 g 2,3-dihidro-l-indenont 80 ml vízmentes tetraiiidrofuránban oldunk és az oldathoz 0 °C hőmérsékle- 35 ten 182 ml 2 n hexános butil-lítium-oldat 31 g 4-metil-piridin 300 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatával való reagáltatása útján kapott 4-metil-piridin-lítium-oldatot adunk. A reakció befejeződése után 30 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a tetralildrofuránt és a 40 hexánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az elegyből. A maradékként kapott vizes szuszpenzió pH-értékét tömény vizes sósavoldat hozzáadása útján 1-re állítjuk be. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel, végül acetonnal mossuk és 45 megszárítjuk. Ily módon 25 g 4-[3-(lIT-indenil)-metil]-piridint kapunk, amely 210 °C-on olvad.
(2) 4-[l (2,3-Dihidro-lH-indenil)-metil]-piperidin 50
35,5 g 4-(3-(1 H-indenil)-metil]-piridin-hidrokloridot 400 ml ecetsavban szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, 3,5 g Adams-féle platina-oxid-katalizátor hozzáadásával hidrogénezünk. 8 óra elteltével a katalizátort 55 kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és a vizes oldat pH-értékét nátrium-hidroxid hozzáadása útján 11-re állítjuk be. Az ennek hatására kivált olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivona- 60 tót vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 31 g terméket kapunk olaj alakjában. Ezt a terméket acetonos metánszulfonsav-o'dat hozzáadása útján metánszulfonát-sóvá alakítjuk és acetonitrilből átkirstályosítjuk. Ily 65 módon 27 g 4-[l-(2,3-dihidro-lH-indenil)-metil]piperidin-metánszulfonátot kapunk, amely 134 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a €15Η2ΙΝ·Οί3503Η képlet alapján számított értékek: C 61, 7 %, H 8,04 %, N 4,50 %; talált értékek: C 61,5 %, H 8,10 %, N 4.30 %.
10. példa
4-[l-(5-Metoxi-2)3-dihidro-lH-indenil)-meti!]-pipendin (1) 4-[3-(6-Metoxi-lH-indenil)-metil]-piridin előállítása
A 9. példa (1) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2,3-dihidro-l-índenon helyett ekvivalens mennyiségű 5-metoxi2-3,-dihidro-l-indenont alkalmazunk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(2) 4-[l-(5-Metoxi-2,3-dihidro-lH-indenil)-metil]-piperidin előállítása
10,6 1 g 4-[3-(6-metoxi-lH-indenil)-metil]-piridint 100 ml ecetsavban oldunk és 1 g Adams-féle platina-oxid-katalízátor hozzáadásával, légköri nyomáson, 30 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. 5 óra alatt a hidrogénezés befejeződik, ekkor a katalizátort kiszűrjük a reka ’ióelegyből és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott olajat 200 ml vízben oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása útján 5 pHértékre állítjuk be. Az ennek hatására képződött csapadékot (a reagálatlan kiindulási anyag nyomai) etil-acetáttal ectraháljuk. Az elkülönített vizes fázist 10 n nátrium-hidroxid-oidattal 10 pH-értékre állítjuk be és a kivált olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-’ -szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott 8,6 g maradékot acetonban oldjuk, az oldathoz 7 n dietil-éteres sósavoldatot adunk (ezt addig adjuk hozzá, míg a 3 pHértéket el nem érjük). A kapott kristályos terméket elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 9,1 g 4-(1-(5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indenil)-metil]-piperidin-hidrokloriJot kapunk, amely 226 °C-on olvad.
11. példa [l-(6-Klór-2,3-dih!dio-lH-indenil)-metil]-piridin (1) 4-[3-(5-Kiór-lH-indenil)-metil]-piridin előállítása
A 9. példa (1) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2,3-dihidro-l-indenon helyett 6-klór-2,3-dihidro-l-indenont alkalmazunk ekvivalens mennyiségben kiindulási anyagként. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(2) 4-(1-(6 -Klór-2,3-dihidro-lH-indenil)-metilj-piperidin előállítása
A 10. példa (2) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 10,6 g 4-[3-(6-metoxi-lH-indeni!)-metil]-piridin helyett 10,2 g4-[37
185 452
-(5-klór-lH-indenil)-metil]-piridint alkalmazunk kiindulási anyagként. Ily módon 8,6 g 4-[l-(6-kíór-2,3-dihidro-lH-indenil)-metil]-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 222 °C-on olvad.
12. példa
4-[l-(6-Metil-2,3-dihidro-lH-indenil)-rnetil]-piperidin (1) 4 [3-(5-Metil-lH-índenil)-metil]-piridin előállítása
A 9. példa (1) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2,3-dihidro-l-indenon helyett egyenértékű mennyiségű ó-metil-2,3dihidro-l-indenont alkalmazunk kiindulási anyagként, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(2) 4 [l-(ó-Metil-2,3-dihidro-lH-indenil)-meiil]-piperidin előállítása
A 10. péida (2) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 10,6 g 4-(3-(6-metoxi-lH-indeml)-metil]-piridin helyett 6,8 g 4-[3-(5-metihlH-indeni')-metirj-piridÍn-hidrokloridot alkalmazunk kiindulási anyagként. Ily módon 4,2 g 4-[l- (6 - metil - 2,3 - diliidro - 1H - indenil) - metil] - piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 262 °C-on olvad.
13. példa
4-<2-jl-(2,3-Dihidrc-lH-indenil)]-etií>-piperidin g 4-(2-(3-(1 H-indenil) ]-etil)-piridint 200 ml ecetsavban, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, 2 g Adams-fále platiua-oxid katalizátor hozzáadásával hidrogénezünk. 3 óra alatt a hídrogénezés befejeződik, ekkor a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott bepárolási maradékot 200 ml vízben oldjuk, a vizes oldat pH-értékét nátrium-hidroxid hozzáadása útján 10-re állítjuk be és az ennek hatására kivált olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 21 g nyers terméket kapunk olaj alakjában. Ezt az olajszerű terméket etanolos fumársavoldat hozzáadása útján savanyú fumarát-sóvá alakítjuk át. Ezt a terméket etanolból átkristályosítjuk és így 23,7 g tiszta 4-(2-(1-(2,3-dihidro-lHindeníí)j-etil)-piperidin savanyú fumarátot kapunk, amely 149 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C]6H23N‘C4H404 képlet alapján számított értékek: C 69,57 %, H 7,83 %, N 4,06 %; talált értékek: C 69,6 %,H7,9 %,N4,1 %.
A fenti példában leírt eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott 4-<2-[3-(lH-indenil)]-etil)-piridin a 3 300 506 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljrással állítható elő.
14. példa
4-(2-(2-(2,3-Dihidrc-’H-indenii)]-etil)-piperidin (1)1 -(2-(2,3-Diliidro-1 H-in innil)]-2-(4-pirídíl)-1 -etanon előállítása
1,9 g (2-(2,3-dihidro-l H-indenil)]-karbonsav-etilészter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -72 °C hőmérsékletre hűtjük le és ezen a hőmérsékleten, nitrogén-légkörben cseppenként, 1 óra 30 perc alatt hozzáadunk egy oly lítium-4-metil-piridin-oldatot, amelyet 10 ml 2 n hexános butil-lítium-oldat és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,95 ml 4-metiliridin reakciója útján állítottunk elő. A hozzáadás befejezése után 5 ml etanolt adunk a reakcióelegyhez és az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután az oldószereket elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a bepárlási maradékhoz 50 ml n vizes sósavoidatot adunk. A nem oldódó anyagot dietil-éterrel extraháljuk az elegyből, majd az éteres fázist elkülönítjük és a vizes fázist vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldat hozzáadása útján 7 pH-értékre állítjuk be. Az ennek hatására kivált olajat etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2g 1-(2-(2,3-dihidrolH-indenil)]-2-(4-piridil)-l-etanont kapunk.
(2) 4-(2-(2-(2,3-Dihidro-lH-indenü)]-etil)-piridin előállítása
Az előző szakaszban leírt módon kapott 2 g 1-(2-(2,3dihidro-lH-indenil)]-2-(4-piridil)-l-etanont 1,52 ml 85 %-os hidrazin-hidrát és 6,5 ml dietilén-glikol elegyében 10 percig melegítjük 120 °C hőmérsékleten. Ezután
1,5 g kálium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez és ezt az elegyet 1 óra hosszat 160 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni a reakcióelegyet, 60 ml vizet adunk hozzá és a nem oldódó anyagot dietil-éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 1,6 g olajszerű maradékot kapunk, ezt egy szilícium-dioxid oszlopra visszük és etil-acetáttal eluá'unk. Ily módon 1,2 g 4-(2-(2-^2,3-diliidro-lH-indenil)]-etiD-piridint kapunk, amely 59 °C-on olvad.
(3) 4-(2-(2-(2,3-Dihidro-l H-indenil)]-etil>-piperidin előállítása
1,2 g 4-(2-(2-(2,3-dihidro-lH-indenil)]-etil)-piridint 12 ml ecetsavban oldunk, az oldathoz 0,12 g Adarnsféle platina-oxidkatalizátort adunk és szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük. A hídrogénezés 6 óra alatt befejeződik, ekkor a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű nyers termékhez 50 ml vizet adunk és a nem oldódó anyagot dietil-éterrel extraháljuk. Az elkülönített vizes oldatot 10 n vizes nátrium hidroxid-oldat hozzáadásával 9 pH-értékre állítjuk be. Az ennek hatására kivált olajat dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,1 g maradékot ismét oldjuk etanolban, majd dietil-éteres 6 n sósavoldatot adunk
185 432 hozzá, mindaddig, míg az eiegy el nem éri a 2 pH-értéket. A kivált kristályos terméket elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 0,95 g 4-<2-[2-(2,3-dihidro-lH-indenil)]-etib-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 198 °C-on olvad.
A találmány szerinti új (I) általános képletü vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálatára az alábbi módon jártunk el:
Az antidepresszív hatás vizsgálata
Az (I) általános képletü vegyületek antidepresszív aktivitását Kannengiesser és munkatársai [Biochem. Pharmacol. 22, 73 (1973)] módszerével vizsgáltuk patkány-agy (kortex) szinaptoszomáinak szerotonin felvételén alapuló inhibiciós kísérlettel. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a táblázatban megadott 50 %-os gátló adag (l50) a vizsgált hatóanyagnak azt a mikromol/literben kifejezett adagját képviseli, amely 50 %-kal gátolja a szerotonin felvételét.
Vizsgált hatóanyag Iso (mM/1)
2. példa 0,009
3. példa 0,05
7. példa 0,4 .
9. példa 0,4
10. példa 0,2
11. példa 0,3
12. példa 0,25
13. példa 0,004
14. példa 0,005
Amint a fenti táblázat adataiból látható, a vizsgált (1) általános képletü vegyületek igen hatásosan gátolják a szerotonin-felvételt.
A toxikológiai tulajdonságok vizsgálata
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek akut toxikusságát CDi (Charles River) hím egereken vizsgáltuk orális beadás útján. A beadás után 3 nappal megfigyelt hatás alapján számítottuk ki az LDS0-értékeket, J. J. Reed és H. Muench [Amer. J. Hyg. 27, 493 (1938)] kumulatív módszere szerint.
Az (I) általános képletü vegyületek egéren viszonylag csekély toxikusságot mutattak; az egyes vegyületek LD50-értéke 200 mg/kg és 1000 mg/kg között volt.
A vegyületek terápiás felhasználása
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a szokásos gyógyszer-alakokban, például tabletta, kapszula, zselatin-bevonatú pilula, végbélkúp, injektálható, oldat stb. alakjában alkalmazhatók az embergyógyászatban, a szerotoninergikus rendszer funkcióinak zavarából származó kóros állapotok gyógykezelésére, tehát különösen antidepresszáns szerekként, a szerotonintól függő vaszkuláris tónus szabályozására (különösen migrének, kezelésére), valamint fájdalomcsillapító szerekként.
A találmány szerinti hatóanyagok adagolási módja egyrészt a kívánt hatástól és a beteg állapotától, másrészt az alkalmazott beadási módtól függően választandó meg. így például orális beadás esetén a hatóanyagok napi adagja 15 és 250 mg között lehet; a hatóanyagok egyszeri adagja célszerűen 5—50 mg.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletü indénszármazékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására, — e képletben n értéke 1, 2 vagy 3,
X jelentése hidrogénatom, vagy az indén-gyűrű 5 vagy 6 helyzetében levő halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatornos alkoxicsoport, mimellett a képletben a szaggatott vonal egy lehetséges második kötést jelent, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (II) általános képletü vegyületek - e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - előállítása esetén valamely (Ha) általános képletü vegyületet - ahol X jelentése a fentivel egyező - valamely RM általános képletü fémvegyülettel — ahol M alkálifématomot, R pedig hidrogénatomot, —NH2 csoportot, mono- vagy diszubsztituáit aminocsoportot, alkil- vagy arilcsoportot képvisel reagáltatunk és a kapott (V) általános képletü vegyületet — ahol X és M jelentése a fentivel egyező - valamely (VI) általános képletü piperidin-származékkal - e képletben n értéke 1, 2 vagy 3 és Y valamely savas közegben lel·ásítható trifenil-metil- vagy benzíloxi-karbonil-védőcsoportot képvisel — reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános kcpletű vegyületet - ahol X, Y és n jelentése a fentivel egyező - valamely savval kezeljük, vagy
b) az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (III) általános képletü vegyületek - e képletben X és n jelentőse megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely (XI) általános képletü amino-alkoholt - e képletben X és n jelentése a fentivel egyező, Z pedig hidrogénatomot vagy valamely savas közegben eltávolítható védőcsoportot képvisel — savas közegben dehidratálunk, vagy
c) az (I) általános képlet szükebbkörű esetét képező (IV) általános képletü vegyületek - e képletben X és n jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghat irozás szerintivel — előállítása esetén valamely (II) vagy (III) általános képletü vegyületet — e képletekben X és n jelentése a fent megadottal egyező — vagy egy ilyen vegyület valamely sóját katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, és kívánt esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott (I) általános képletü terméket valamely szervetlen vagy szerves savval képzett addíciós sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletü vegyületet — ahol X és n, valamint a szaggatott vonal jelentése a fentivel egyező és a 4-piridil-alkil-csoport az indén-gyűrűrendszer 2- vagy
185 432
3-helyzetéhez kapcsolódik — vetünk alá katalitikus hidrogénezésnek.
3. Eljárás antidepresszáns és analgetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) F) általános képletü vegyületet - ahol η, X és a szaggatott vonallal jelölt kötés jelentése megegyezik: az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — gyógyászati célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé 10 alakítunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (XVII) képletü vegyületet vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóját alkalmazzuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (XVIII) képletíí vegyületet vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóját alkalmazzuk.
HU811751A 1980-06-13 1981-06-12 Process for producing indene derivatives HU185432B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8013145A FR2484415A1 (fr) 1980-06-13 1980-06-13 Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185432B true HU185432B (en) 1985-02-28

Family

ID=9243051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811751A HU185432B (en) 1980-06-13 1981-06-12 Process for producing indene derivatives

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4357337A (hu)
EP (1) EP0042322B1 (hu)
JP (1) JPS5767563A (hu)
AT (1) AT379383B (hu)
AU (1) AU540787B2 (hu)
CA (1) CA1173447A (hu)
DE (1) DE3163185D1 (hu)
DK (1) DK258381A (hu)
ES (3) ES8300702A1 (hu)
FR (1) FR2484415A1 (hu)
GR (1) GR74463B (hu)
HU (1) HU185432B (hu)
IL (1) IL62953A (hu)
MA (1) MA19177A1 (hu)
NO (1) NO158800C (hu)
PT (1) PT73190B (hu)
ZA (1) ZA813935B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
US5272157A (en) * 1990-03-07 1993-12-21 Synthelabo Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2675801A1 (fr) * 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
EP1464657A1 (en) * 2003-03-06 2004-10-06 ATOFINA Research Hydrogenated metallocene catalyst
US7446203B2 (en) * 2003-07-01 2008-11-04 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors
CN101626688A (zh) 2006-12-11 2010-01-13 雷维瓦药品公司 茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB110087A (en) * 1917-02-05 1917-10-11 Surtees Newton Crawhall Improvements in Machines for Shredding Vegetables and for like purposes.
US3340268A (en) * 1964-02-26 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-[piperidyl]-2, 2-di(monocyclic hexacyclic aryl)-cyclopropane
US3386996A (en) * 1965-12-30 1968-06-04 Abbott Lab Process for producing certain 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkylidene)-, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalenes; 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkyl)-3, 4-dihydro-naphthalenes and derivatives thereof
US3476759A (en) * 1967-05-02 1969-11-04 Mcneilab Inc 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols
US3644372A (en) * 1970-01-14 1972-02-22 Mcneilab Inc 1-(4-piperidyl) indenes
US3984407A (en) * 1973-06-21 1976-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diene intermediates for indantetrol derivatives
DE2520172A1 (de) * 1974-05-06 1975-11-20 Squibb & Sons Inc Aminoalkylcyclohexan-derivate
US4092318A (en) * 1975-04-21 1978-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indantetrol derivatives
US4172945A (en) * 1976-01-14 1979-10-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Precursors of indanpentol derivatives
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5767563A (en) 1982-04-24
FR2484415B1 (hu) 1983-06-03
EP0042322B1 (fr) 1984-04-18
JPS6356223B2 (hu) 1988-11-07
ES513130A0 (es) 1983-04-01
US4357337A (en) 1982-11-02
ES8305328A1 (es) 1983-04-01
NO158800B (no) 1988-07-25
ES8305211A1 (es) 1983-04-01
MA19177A1 (fr) 1981-12-31
AT379383B (de) 1985-12-27
DK258381A (da) 1981-12-14
IL62953A0 (en) 1981-07-31
ES503015A0 (es) 1982-11-01
AU7163881A (en) 1981-12-17
AU540787B2 (en) 1984-12-06
GR74463B (hu) 1984-06-28
NO158800C (no) 1988-11-02
DE3163185D1 (en) 1984-05-24
ES513129A0 (es) 1983-04-01
NO811995L (no) 1981-12-14
CA1173447A (fr) 1984-08-28
EP0042322A1 (fr) 1981-12-23
ZA813935B (en) 1982-06-30
IL62953A (en) 1984-07-31
ATA260781A (de) 1985-05-15
PT73190B (fr) 1982-07-16
ES8300702A1 (es) 1982-11-01
FR2484415A1 (fr) 1981-12-18
PT73190A (fr) 1981-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4202896A (en) N-Benzhydryloxyethyl-N-phenylpropyl-piperazines
CA1111850A (en) Phthalazine derivatives having phosphodiesterase inhibitory and cardiac stimulating properties
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1527048B1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2967990B2 (ja) １，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類
IE62244B1 (en) 4H-1-benzopyran-4-one derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
HU221921B1 (hu) N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
JPS6012350B2 (ja) 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法
US5328917A (en) Piperidine compounds for treating anoxia, cerebral ischemia migraine or epilepsy
US4542132A (en) Cardiac stimulating cyclic sulfonamido substituted 4-piperidino-quinazoline derivatives, compositions, and method of use therefor
HU185432B (en) Process for producing indene derivatives
LU81923A1 (fr) 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines,leur utilisation therapeutique,leur preparation et les intermediaires appropries
US5965734A (en) Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP1438291B1 (fr) Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS6130674B2 (hu)
HU184785B (en) Process for producing new indole derivatives
FR2663929A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CZ300765B6 (cs) Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
EP0520882B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2605008A1 (fr) Derives d&#39;imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2706894A1 (en) N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
US5512584A (en) 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof