NO158800B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158800B
NO158800B NO811995A NO811995A NO158800B NO 158800 B NO158800 B NO 158800B NO 811995 A NO811995 A NO 811995A NO 811995 A NO811995 A NO 811995A NO 158800 B NO158800 B NO 158800B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
preparation
piperidine
indenyl
compounds
Prior art date
Application number
NO811995A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158800C (no
NO811995L (no
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Claude Georges Alexand Gueremy
Christian Louis Albert Renault
Gerard Roger Le Fur
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of NO811995L publication Critical patent/NO811995L/no
Publication of NO158800B publication Critical patent/NO158800B/no
Publication of NO158800C publication Critical patent/NO158800C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46Oxygen atoms
    • C07D213/50Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av inden som kan benyttes som medikamenter, spesielt mot depresjonstilstander, videre som analgetika og som antimigrenemidler.
Disse forbindelser kan representeres ved den generelle formel
der n er et helt tall lik 1, 2 eller 3, X er bundet 14,5,6 eller 7-stilling i cyklusen og betyr et hydrogenatom, et halogenatom (spesielt klor eller fluor), eller en alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, gruppen er bundet i 2- eller 3-stilling i cyklusen og der den stiplede linje betyr en eventuell andre dobbelt-binding, og syreaddisjonssalter derav med mineral- eller organiske syrer. Som antydet med forme} (I) avledes forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten fra inden, i hvilket tilfelle de tilsvarer formelen: eller eller fra 2,3-dihydro lH-inden eller -lndan, 1 hvilket tilfelle de tilsvarer formelen
I formlene (I), (II), (III) og (IV), betyr X fortrinnsvis et hydrogenatom.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved omsetning av et indenderivat med formelen:
der X har samme betydning som i formel (I), med et metallder-lvat med formel RM, der M betyr et alkalimetalll (spesielt litium, natrium eller kalium) og R betyr et hydrogenatom, en NH2~gruppe, en mono- eller di-substituert aminogruppe, en alkylgruppe eller en arylgruppe, omsetning av den således oppnådde forbindelse med formel (V) med et piperadinderivat med formelen der n er 1, 2 eller 3 og Y betyr en beskyttende gruppe som kan fjernes i surt medium (spesielt trifenylmetyl-gruppen), og påvirkning av en syre på forbindelsen med den således oppnådde forbindelse med formel (VII). Alle reaksjoner kan skjematisk vises som følger:
Reaksjonen a) gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en eter, slik som dietyloksyd, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, ved en temperatur mellom 0°C og det benyttede oppløsnlngsmiddels koketemperatur. Som metallderivat RM benyttes fortrinnsvis et litiumderivat, f. eks. fenyllitium, butyllitium eller llitiumdiisopropylamid, i hvilket tilfelle reaksjonen a) gjennomføres ved lav temperatur (0°C til omgivelsestemperatur).
Kondensasjonsreaksjonen b) gjennomføres i det samme oppløs-ningsmiddel som reaksjonen a) og ved en temperatur mellom 0"C og oppløsningsmidlet koketemperatur. Når det benyttes et litiumderivat som metallderivat RM, gjennomføres reaksjonen b) ved en temperatur mellom 0°C og omgivelsestemperatur. Reaksjonen c) som består i å erstatte den fjernbare beskyttende gruppe Y med et hydrogenatom, gjennomføres i henhold til i og for seg kjente metoder. Når f. eks. Y er en trifenylmetyl-gruppe kan reaksjonen c) gjennomføres ved å behandle forbindelsen (VII) med en oppløsning av en syre, slik som saltsyre, i en blanding ;av vann og alkohol og ved en temperatur fra 20 til 70°C.
Piperidinderivatene med formel (VI) hvori Y er trifenylmetyl-gruppen kan fremstilles ved å la trifenylmetylklorid virke på estere med formelen:
der n er lik 1, 2 eller 3 og R' betyr en alkylgruppe med lav molekylvekt, f. eks. metyl eller etyl, reduksjon med litiumaluminiumhydrid, LiAlH4, av de således oppnådde estere med formelen: og å la tosylklorid virke på de således oppnådde alkoholer med formelen:
Reaksjonen mellom trifenylmetylklorid og estere med formelen (VIII) gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur av 20-25"C i nærvær av en base (fortrinnsvis et tertiært amin slik som trietylamin) og et inert oppløsningsmiddel som tillater oppløseliggjøring av reagensene, f. eks. kloroform.
Reduksjonen av esterne med formel (IX) ved hjelp av L1A1H4 gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter slik som dietyloksyd eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom CC og omgivelsestemperatur.
Reaksjonen mellom tosylklorid og alkoholer med formelen (X) gjennomføres ved en temperatur mellom 0°C og omgivelsestemperatur i et inert oppløsningsmiddel og I nærvær av en base, fortrinnsvis et amin. En fordelaktig metode består i å arbeide i pyridin som spiller rollen både som oppløsningsmid-del og base.
Forbindelsene med formel (III) kan fremstilles ved dehydrati-sering i surt medium av aminoalkoholene med formel (XI) nedenfor, der X og n har den. samme betydning som i formel (I), Z betyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan fjernes i surt medium (f. eks. trifenylmetyl-gruppen) og gruppen OH befinner seg i cis- eller transstilling med henblikk på
gruppen
Reaksjonen kan skjematisk vises som følger:
Reaksjonen d) gjennomføres i henhold til i og for seg kjente metoder som gjør det mulig at en alkohol dehydratiseres i surt medium og således overføres til et olefin, f. eks. slik som beskrevet av R.B. V/agner og H.D. Zook, "Synthetic Organic Chemistry", s. 32, J. Wiley and Sons, 1965. En fordelaktig metode består i å behandle aminoalkoholene med formel (XI) med en 2N til 6N vandig oppløsning av svovelsyre eller med en oppløsning av saltsyre i en vann-alkohol blanding, ved en temperatur av 40-80"C.
Aminoalkoholene med formel (XI) kan fremstilles ved reduksjon
av ketoner med formelen:
der X og n har den samme betydning som i formel (I) og Z har den samme betydning som i formel (XI). For å gjennomføre denne reaksjon er det benyttede reaksjonsmiddel et hydrid slik som lltiumaluminiunvhydrid i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter slik som dietyloksyd eller tetrahydrofuran. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmiddelets koketemperatur.
Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av forbindelsene med formel (II) eller (III) eller deres salter. Denne hydrogenering gjennomføres 1 et Inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 20 og 80°C og under et nitrogentrykk på 1 til 50 bar. Oppløsningsmid-delet som benyttes kan f. eks. være alkoholer slik som metanol eller etanol, eller syrer slik som eddiksyre. Hydrogeneringskatalysatoren som benyttes kan være nikkel, palladium, rhodium, ruthenium eller 'platina. Når X betyr et kloratom er det fordelaktig som oppløsningsmiddel å benytte eddiksyre, platina som katalysator og å arbeide under et hydrogentrykk lik det atmosfæriske.
Forbindelsene med formel (IV) kan også fremstilles ved katalytisk hydrogenering under betingelser identiske med de som benyttes for hydrogenering av forbindelser med formel (II) og (III), av forbindelser med formel:
hvori X og n har den samme betydning som i formel (I), gruppen er bundet i 2 eller 3-stilling i cyklusen
og den stiplede linje betyr en andre mulig binding.
Reaksjonsblandingen som oppnås ved de forskjellige prosesser beskrevet ovenfor behandles i henhold til konvensjonelle metoder: fysikalske (fordamping, ekstraksjon med et oppløsn-ingsmiddel, destillasjon, krystallisering, kromatografi, og så videre) eller kjemiske (dannelse av et salt og regenerer-ing med en base, og så videre) for å isolere forbindelsene med formel (I) i ren tilstand.
Forbindelsene med formel (I) i.form av den fri base kan hvis ønskelig omdannes til syreaddisjonssalter med en mineralsyre eller organisk syre ved påvirkning av en slik syre i et egnet oppløsningsmiddel.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Data i forbindelse med kjernemagnetiske resonansspektra, NMR, gjelder kjernemagnetisk resonans av protonene i forbindelse i form av basen i oppløsning i deuterokloroform (hvis ikke annet er sagt). Kjemisk skift måles ved bruk av tetrametylsilan som referanse.
Eksempel 1
4-(3-(lH-Indenyl)metyl)-piperidin.
1)
Fremstilling av etyl-(4-(l-trifenylmetyl)piperidin)karboksy-lat.
En oppløsning av 50 g etyl-(4-piperidin)karboksylat, 93,5 g trifenylmetylklorid og 97 ml trietylamin i 500 ml kloroform omrøres i 19 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmid-let fordampes under redusert trykk, resten tas opp i 600 ml dietyloksyd, uoppløselig stoff filtreres av og filtratet fordampes. Man oppnår således en oljeaktig rest som tas opp i 600 ml petroleter. Presipitatet som oppnås på denne måte filtreres og man oppnår på denne måte 80 g etyl-(4-(l-trifenylmetyl)piperidin)karboksylat som har et smeltepunkt på 151°C.
NMR spektrum av det oppnådde produkt:
protoner i de aromatiske ringer S: 7 til 7,5 ppm
2.
Fremstilling av (4-(l-trifenylmetyl)piperidin)-metanol.
En oppløsning av 10 g etyl-(4-(1-trifenylmetyl)piperidin)kar-boksylat i vannfri tetrahydrofuran (120 ml), tilsettes til en suspensjon av 1,9 g litumaluminiumhydrld i 40 ml vannfri tetrahydrofuran under nitrogen. Etter omrøring i tre timer ved omgivelsestemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen ved tilsetning av 10 ml vann og 1 ml av en 5N vandig oppløsning av natriurohydroksyd. Den filtreres og filtratete fordampes under redusert trykk. Det oppnås en oljelignende rest som tas opp i petroleter. Det oppnådde presipitat filtreres og det oppnås 9,8 g (4-(l-trifenylmetyl)-piperidin)metanol, som smelter ved 139°C.
NMR spektrum av det oppnådde produkt:
protoner i de aromatiske ringer S: 7 til 7,5 ppm
3.
Fremstilling av 4-(p-tolylsulfonyloksymetyl)-l-trifenylmetyl-piperidin.
9,6 g p-metylfenylsulfonylklorid tilsettes ved 0°C til 9,4 g (4-(1-trifenylmetyl)piperidin)metanol i 95 ml pyridin. Etter 3 timers omrøring ved omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i 1 liter vann inneholdende 75 ml absolutt etanol. Blandingen omrøres i 2 timer, presipitatet filtreres, vaskes med vann og gjenoppløses i kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oljeaktige rest som oppnås tas opp i petroleter. Det oppnådde presipitat filtreres, og det oppnås 10 g 4-(p-tolylsulfonyloksymetyl)-l-trifenylmetyl-piperidin, som smelter ved 192°C.
NMR spektrum av det oppnådde produkt: 4.
Fremstilling av 4-(3-(lH-indenyl)metyl)-piperidin
48 ml 2M oppløsning av butyllitium i heksan tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 10,5 g inden i 100 ml tetrahydrofuran, avkjøles til 0°C og anbringes under en nitrogenatmosfaere. Når oppløsningen er ferdig omrøres reaksjonsblandingen i 2 timer ved omgivelsestemperatur og avkjøles deretter til 0"C. Deretter tilsettes en oppløsning av 30,8 g l-trifenylmetyl-4-(p-tolylsulfonyloksy- ( metyl)-piperidin i 180 ml tetrahydrofuran i løpet av 1 time. Etter ferdig tilsetning tilsettes 50 ml vann, tetrahydrofuran fordampes under redusert trykk og resten ekstraheres med 300 ml dietyleter. Etter fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres.
Den oppnådde rest på 30 g oppløses i en blanding av 300 ml etanol og 150 ml av en 5N vandig oppløsning av saltsyre. Oppløsningen som oppnås oppvarmes I 1 1/2 time ved 45" C, hvoretter etanolen fordampes under redusert trykk. Den gjenværende vandige fase ekstraheres med tre ganger 200 ml dietyleter, og bringes deretter til en pH-verdi Hik 9 ved tilsetning av natriumhydroksyd. Oljen som saltes ut ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfåsene tørkes over magnesiumsulfat og fordampes.
Den oppnådde oljelignende rest på 9,5 fikseres på en kolonne inneholdende 300 g silisiumdiooksyd, elueres deretter med en 90:10 blanding kloroform:dietylamin. På denne måte oppnås 5,6 g 4-(3-(lH-indenyl )metyl )-piperi'din som etter behandling med en oppløsnig av saltsyre i aceton gir 6 g 4-(3-(lH-indenyl)metyl)-piperidin hydroklorid. Dette produktet smelter ved 233°C.
Eksempel II
4-(2-(3-(lH-indenyl))etyl)-piperidin
1.
Fremstilling av metyl-(4-(1-trifenylmetyl)piperidin)acetat.
Man arbeider som i den første del av eksempel I og går ut fra 80 g metyl-(4-piperidin)acetat hydroklorid, 142 g trifenylmetylklorid og 200 ml trietylamin i 1 liter kloroform. Man oppnår 131 g metyl-(4-(1-trifenylmetyl)piperidin)acetat, som smelter ved 164"C.
NMR spektrum av det oppnådde produkt:
protoner 1 de aromatiske ringer S: 7 - 7,5 ppm 2.
Fremstilling av (4-(1-trifenylmetyl)piperidin)etanol.
Man arbeider som i andre del av eksempel I, og går ut fra 3,5 g litiumaluminiumhydrid og 18,4 g metyl-(4-81-trifenylmetyl)-piperidin)acetat i 300 ml vannfri tetrahydrofuran. Man oppnår på denne måte 12,5 g (.4-( 1-trifenylmetyl )-piperidin)-etanol, som smelter ved 137"C.
NMR spektrum av det oppnådde produkt: 3.
Fremstilling av 4-(2-(p-tolylsulfonyloksy)etyl)-l-trifenylmetyl-piperidin.
Man arbeider som i tredje del av eksempel I ved å gå ut fra 12 g (4-(1-trifenylmetyl)-piperidin)-etanol og 12,5 g p-metylfenylsulfonylklorid i 125 ml pyridin. 17,5 g 4-(2-(p-tolylsulfonyloksy)etyl)-l-trifenylmetyl-piperidin oppnås på denne måte, som smelter ved 176"C.
NMR spektrum av det oppnådde produkt: 4.
Fremstilling av 4-(2-(3-(lH-indenyl))etyl)-piperidin:
Man arbeider som i fjerde del av eksempel I, og benytter 9,85 g inden, 45 ml av en 2M oppløsning av butyllitium i heksan, og i stedet for 30,8 g l-trifenylmetyl-4-(p-tolylsulfonyl-oksymetyl)-piperidin, benyttes 29,8 g l-trifenylmetyl-4-(2-
(p-tolylsulfonyloksy)etyl)-piperidin. Man oppnår 3 g 4-(2-(3-(lE-indenyl))etyl)-piperidin hydroklorid, som smelter ved 199'C.
Eksempel III
4-(3-(3-(lH-indenyl))propyl)-piperidin.
1)
Fremstilling av etyl 3-(4-(1-trifenylmetyl)piperididn)-propionat.
Man arbeider som i første del av eksempel I, og man går ut fra 57,7 g etyl-3-(4-piperidin)proplonat, 86,9 g trifenylmetylklorid og 54 ml trietylamin i 600 ml kloroform. Man oppnår 125 g etyl 3-(4-(l-trifenylmetyl)piperidin)propionat i form av olje.
NMR spektrum for det oppnådde produkt:
2>
Fremstilling av 3-(4-(1-trifenylmetyl)piperidin)-propanol.
Man arbeider som i andre del av eksempel I, og går ut fra 1,9 g litiumalumlnumhydrid og 12,6 g etyl-3-(4-(l-trifenylmetyl)-piperidin)propionat i 150 ml vannfrit tetrahydrofuran. Man oppnår 6,2 g 3-(4-(1-trifenylmetyl)piperidin)-propanol som smelter ved 124°C.
NMR spektrum for det oppnådde produkt:
protoner i de aromatiske ringer S: 7 - 7,5 ppm
-CH2-0H S: 3,5 ppm
3)
Fremstilling av 4-(3-(p-tolylsulfonyloksy)propyl)-l-trifenylmetyl-piperidin.
Man arbeider som i tredje del av eksempel I, og går ut fra 5,95 g 3-(4-(l-trifenylmetyl)piperidin)-propanol og 5,9 g p-metylfenylsulfonylklorid i 60 ml pyridin. Man oppnår 7,6 g 4-( 3-(p-tolylsulfonyloksy)propyl)-1-trifenylmetyl-piperidin, som smelter ved 131°C.
NMR spektrum av det oppnådde produkt
4 .
Fremstilling av 4-(3-(3-(lH-Indenyl))propyl)-piperidin.
Man arbeider som i fjerde del av eksempel I, og benytter 11,3 g inden, 52 ml 2M oppløsning av butyllitium i heksan og i stedet for 30,8 g 1-trifenylmetyl-4-(p-tolylsulfonyloksy-metyl )-piperidin benytter man 35,1 g l-trifenylmetyl-4-(3-(p-tolylsulfonyloksy)propyl)-piperidin. Man oppnår 9 g 4-(3-(3-(lH-indenyl) )propyl)-piperidin hydroklorid som smelter ved 170°C.
Eksempel IV
4-(2-(lH-indenyl)metyl)-piperidin.
1.
Fremstilling av 2-((4-piperidinyl)metyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenon eller 2-((4-piperidinyl)metyl)-l-Indanon. 60 g 2-((4-pyridyl)metyl)-2,3dihydro-l-lH-indenon i oppløs-ning i 600 ml eddiksyre hydrogeneres ved omgivelsestemperatur under et hydrogentrykk på 1 bar i nærvær av 3 g Adams-platinaoksyd. Etter 7 timers hydrogenering fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet fordampes. Resten fikseres på en kolonne inneholdende 1600 g silisiumdioksyd og elueres med en 90:10 blanding kloroform:dietylamln. Man oppnår på denne måte 30,2 g av et renset produkt i form av den frie base. Dette produkt omdannes til hydroklorid. Etter 2 omkrystalliseringer av hydrokloridet i etanol oppnås 13,3 g av hydrokloridet av 2-((4-piperidinyl)metyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenon som smelter ved 223,6°C. 2.
Fremstilling av 2-((4-piperidinyl)metyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenol (eller 2-((4-piperidinyl)metyl)-l-indanol).
En oppløsning av 2,4 g 2-((4-piperidinyl)metyl)-2,3-dihydro-1-lH-indenon i 24 ml tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 15 minutter til en suspensjon av 0,38 g litiumaluminiumhydrid i 24 ml tetrahydrofuran, avkjøles til 0"C og anbringes under nitrogen. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C hvoretter 0,45 ml vann, 0,28 ml av en 5N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og 1,25 ml vann tilsettes suksessivt. De mineralske produkter filtreres av og vaskes med metylenklorid. Filtratet og vaskevæsken samles og fordampes. Man oppnår på denne måte 2,3 g 2-((4-piperidinyl)metyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenol i form av en blanding av 75$ cis-isomer og 25$ trans-isomer.
NMR spektrum for det oppnådde produkt:
Det oppnådde produkt representeres ved den generelle formel: hvis spektralkarakteristika for protonene og H2 bundet til ringen er følgende: 3.
Fremstilling av 4-(2-(lH-indenyl)metyl)-piperidin.
En oppløsning av 2,3 g 2-((4-piperidnyl)metyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenol i 25 ml av en 4N vandig oppløsning av svovelsyre oppvarmes til 60" C i 2 timer. Oppløsningen, avkjølt til omgivelsestemperatur, bringes til en pH 10 ved tilsetning av natriumhydroksyd. Oljen som saltes ut ekstraheres med etylacetat. Den organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oljelignende rest fikseres på en kolonne inneholdende 60 g silisiumdioksyd og elueres med en blanding av 90 volumdeler kloroform og 10 volumdeler dietylamin. Man oppnår på denne måte 1,25 g 4-(2-(lH-indenyl)metyl)-piperidin i krystallisert form og som oppløses i 12 ml aceton og behandles med 0,85 ml av en 7N oppløsning av saltsyre i dietyleter. Man oppnår på denne måte 1,35 g 4-(2-(lH-indenyl)metyl)-piperidin hydroklorid som smelter ved 234°C.
Eksempel V
4-(3-(2-(lH-indenyl))propyl)-piperidin.
1.
Fremstilling av 2-(3-(4-(l-trifenylmetyl)piperidinyl)propyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenon. 21 g natriumhydrid (i form av en 50%- lg suspensjon i parafin-olje) tilsettes porsjonsvis til en oppløsning av 29 g 2,3-dihydro-l-lH-indenon i 240 ml dimetoksyetan under nitrogen, hvoretter en oppløsning av 27 g l-trifenylmetyl-4-(3-iodo-propyl)-piperidin i 240 ml dimetoksyetan tilsettes dråpevis i løpet av 45 minutter. Etter tilsetning omrøres blandingen ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, avkjøles i et isbad, hvoretter 100 ml vann, deretter 22 ml eddiksyre og til slutt 800 ml vann tilsettes forsiktig. Blandingen ekstraheres med dietyleter, eterekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og dietyletere fordampes. Den oppnådde rest på 58 g fikseres på en kolonne inneholdende 2000 g silisiumdioksyd og elueres med en blanding av 90 volumdeler cykloheksan og 10 volumdeler etylacetat. På denne måte oppnås 16,5 g 2-(3-(4-(1-trifenylmetyl )piperidinyl)propyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenon.
NMR spektrum for det oppnådde produkt:
Det oppnådde produkt representeres ved formelen:
der de karakteristiske spektraldata for protonene betegnet Hle»<H>2e °S H3 som følger:
<H>le> ^2e» H3 S: 3 ppm (multiplett)
2.
Fremstilling av 2-(3-(4-(l-trifenylmetyl)piperidinyl)propyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenol.
Man arbeider som I andre del av eksempel IV, og går ut fra 1,14 g alumlniumlitiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran og 15 g 2-(3-(4-(1-trifenylmetylJpiperidinyl)propyl)-2,3,-dihydro-1-lE-indenon i 150 ml tetrahydrofuran. På denne måte oppnås 14,8 g 2-(3-(4-(l-trifenylmetyl)piperidinyl)propyl)-2,3-dihydro-l-lH-indenol i form av en blanding av 70% cis-isomer og 30$ trans-Isomer.
NMR spektrum av det oppnådde produkt:
Produktet som oppnås representeres ved den generelle formel: hvis spektralkarakteristika for protonene H^ og H2 er som følger: 3.
Fremstilling av 4-(3-(2-(lH-indenyl))propoyl)piperidin
15 g 2-(3-(4-(l-trifenylmetyl)piperidinyl)propyl)2,3-dihydro-1-lE-indenol oppløses i en blanding av 75 ml 5N vandig oppløsning av saltsyre og 150 ml etanol. Oppløsningen holdes i 16 timer ved omgivelsestemperatur og oppvarmes dereter i 15 minutter ved 45°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 ml vann og etanolen fordampes under redusert trykk. Den oppnådde suspensjon bringes til en pH-verdi lilk 3 ved tilsetning av natriumhydroksyd, og ekstraheres tre ganger med 100 ml dietyleter hver gang, bringes deretter til en pH-verdi lik 10 ved tilsetning av natriumhydroksyd. Oljen som saltes ut ekstaheres tre ganger med 100 ml etylacetat hver gang. Etylacetatekstraktene vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oppnådde rest på 6 g fikseres på en kolonne inneholdende 120 g silisiumdioksyd, og elueres med en 90:10 blanding av kloroform:dietylamin. På denne måte oppnås 5,1 g av det ønskede produkt som omdannes til metansulfonat ved tilsetning av en oppløsning av metansulfonsyre i aceton. Man oppnår på denne måte 6 g 4-(3-(2-(lH-indenyl))propyl)-piperidin metansulfonat som smelter ved 152°C.
Eksempel VI
4-(3-(1-(2,3-dihydro-lE-indenyl))propyl)-plperidin.
3,6 4-(3-(3-(lE-indenyl))propyl)piperidin hydroklorid i oppløsning i 40 ml metanol hydrogeneres ved omgivelsestemperatur under et hydrogentrykk på 1 bar i nærvær av 0,36 g palladium i form av palladium-trekull med 1056 palladium.
Etter en time avsluttes hydrogeneringen. Katalysatoren elimineres ved filtrering og filtratet fordampes til tørr tilstand. Den krystallinske rest suspenderes i 70 ml aceton. Etter avhelling og tørking av krystallene oppnås 3,05 g 4-(3-(l-(2,3-dihydro-lH-indenyl))propyl)piperidin hydroklorid som smelter ved 145°C.
Eksempel VII
4-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl)metyl)-piperidin.
Man arbeider som i eksempel VI men går ut fra 4 g 4-(2-(lE-indenyl)metyl)-piperidin. Man oppnår 2,9 g 4-(2-(2,3-dihydrro-lE-indenyl)metyl)-piperidin hydroklorid som smelter ved 250°C.
Eksempel VIII
4-(3-(2-(2,3-dihydro-lE-indenyl))propyl)piperidin.
Man arbeider som i eksempel VI ut fra 2,5 g 4-(3-(2-(lE-indenyl))propyl)piperidln. Man oppnår 2,2 g 4-(3-(2-(2,3-dihydro-lE-Indenyl) )prpyl)-piperidin, hvorav metansulfonatet smelter ved 134°C.
Eksempel IX
4-(l-(2,3-dihydro-lE-indenyl)metyl)-piperidin.
1.
Fremstiling av 4-(3-(lE-indenyl)metyl)-pyridin.
En oppløsning av 39,6 g 2,3-dihydro-l-indenon i 80 ml vannfri tetrahydrofuran omsettes ved 0°C med en oppløsning av litium-4-metyl-pyridin, oppnådd ved omsetning av 182 ml 2N oppløs-ning butyllitium I heksan og 31 g 4-metylpyridin oppløst i 300 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter at reaksjonen er ferdig tilsettes 30 ml vann til reaksjonsblandingen, hvoretter tetrahydrofuran og heksan elimineres ved fordamping under redusert trykk. Den gjenværende vandige suspensjon bringes til en pH-verdi lik 1 ved tilsetning av en konsen-trert vandig saltsyreoppløsning. Presipitatet som oppnås filtreres, vaskes med vann, vaskes deretter medd dietyleter og med aceton og tørkes. Man oppnår på denne måte 25 g 4-(3-(lE-indenyl)metyl)pyridin som smelter ved 210°C. 2.
Fremstilling av 4-(l-(2,3-dihydro-lE-indenyl)metyl )piperidin.
35,5 g 4-(3-(lE-indenyl)metyl)-pyridin hydroklorid i 400 ml eddiksyre hydrogeneres ved atmosfærisk trykk og ved omgivelsestemperatur I nærvær av 3,5 g Adams-platinaoksyd som katalysator. Etter 8 timer fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet fordampes under redusert trykk. Resten tas opp med 100 ml vann og den vandige oppløsning bringes til en pE-verdi lik 11 ved tilsetning av natriumhydroksyd. Oljen som saltes ut ekstraheres med kloroform. Denorganiske fase vaskes med vann, tørkes og fordampes under redusert trykk. På denne måte oppnås 31 g av det ønskede produkt i form av en olje. D<i>ette produkt omdannes til metansulfonat ved tilsetning av en oppløsnig av metansulfonsyre i aceton. Etter omkrystallisering av dette salt i acetonitril oppnås 27 g 4-(l-(2,3-dihydro-lE-indenyl)metyl)-piperidin metansulfat som smelter ved 134°C.
Analyse for C15E2iN, CE3SO3E.
Eksempel X 4-(l-(5-metoksy-2,3-dlhydro-lE-indenyl)metyl)piperidin. 1.
Fremstilling av 4-(3-(6-metoksy-lH-indenyl)metyl)pyridin.
Man arbeider som i første del av eksempel IX, men erstatter 2,3-dIhydro-l-indenon med 5-metoksy-2,3-dihydro-l-indenon. 2.
Fremstilling av 4-(l-(5-metoksy-2,3-dihydro-lH-indenyl)-metyl)-piperidin.
10,6 g 4-(3-(6-metoksy-lH-indenyl)metyl)pyridin oppløst i 100 ml eddiksyre hydrogeneres i nærvær av 1 g Adams-platinaoksyd ved atmosfærisk trykk og en temperatur på 30'C. Etter 5 timer er hydrogeneringen ferdig. Katalysatoren separeres ved filtrering og filtratet fordampes. Rest-oljen oppløses i 200 ml vann. Oppløsningen bringes til en pH-verdi lik 5 ved tilsetning av en vandig oppløsning av surt natriumkarbonat. Presipitatet (spor av utgangsstoffet) ekstraheres med etylacetat. Den vandige oppløsning bringes til en pH-verdi lik 10 ved tilsetning av en 10N oppløsning av natriumhydroksyd. Oljen som saltes ut ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten på 8,6 g oppløst i aceton behandles med en 7N oppløsning av saltsyre i dietyleter. (Saltsyreoppløs-ningen tilsettes inntil man oppnår en pH-verdi lik 3). De oppnådde krystaller avhelles og tørkes. Det oppnås på denne måte 9,1 g 4-(l-(5-metoksy-2,3-dihydro-lH-indenyl)metyl)piperidin hydroklorid som smelter ved 226°C.
Eksempel XI
4-(l-(6-kloro-2,3-dihydro-lH-indenyl)metyl)piperidin.
1.
Fremstilling av 4-(3-(5-kloro-lH-indenyl)metyl)pyridin.
Man arbeider som i første del av eksempel IX, i det man erstatter 2,3-dihydro-l-indenon med 6-kloro-2,3-dihydro-l-indenon. 2.
Fremstilling av 4-(l-(6-kloro-2,3-dihydro-lH-indenyl)metyl)-piperidin-.
Man arbeider som i andre del av eksempel X, mens man i begynnelsen erstatter de 10,6 g (4-(3-(6-metoksy-lH-Indenyl)-metyl)pyridin med 10,2 g 4-(3-(5-kloro-lH-indenyl)metyl )pyridin. På denne måte oppnås 8,6 g 4-(l-(6-kloro-2,3-dihydro-lH-indenyl )metyl )piperidin hydroklorid som smelter ved 222°C.
Eksempel XII
4-(l-(6-metyl-2,3-dihydro-lH-indenyl)metyl)piperidin.
1.
Fremstilling av 4-(3-(5-metyl-lH-Indenyl)metyl)pyridin.
Man arbeider som i første del av eksempel X, mens man til å begynne med erstatter de 10,6 g 4-(3-(6-metoksy-lH-indenyl)-metyl)pyridin med 6,8 g 4-(3-(5-metyl-lH-indenyl)metyl)-pyridin hydroklorid. På denne måte oppnås 4,2 g 4-(l-(6-metyl-2,3-dihydro-lH-indenyl)metyly-piperidin hydroklorid som smelter ved 262°C.
Eksempel XIII
4-(2-(l-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-etyl)piperidin.
20 g 4-(2-(3-(lH-indenyl))-etyl)-pyridin i 200 ml eddiksyre hydrogeneres ved atmosfærisk trykk og ved omgivelsestemperatur i nærvær av 2 g Adams-platinaoksyd som katalysator. Etter 3 timer fjernes katalysatoren ved filtrering og filtratet fordampes under redusert trykk. Resten gjenopp-løses i 200 ml vann, den vandige oppløsning bringes til en pH-verdi lik 10 ved tilsetning av natriumhydroksyd, og oljen som saltes ut ekstrahers med kloroform. Den organiske fase fordampes under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 21 g av det ønskede produkt i form av en olje. Denne olje omdannes til surt fumarat ved påvirkning av fumarsyre I etanol. Etter omkrystallisering i etanol opnås 13,7 g rent surt fumarat av 4-(2-(l-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-etyl)-piperidin som smelter ved 149"C.
Elementanalyse for C^I^N, C4H4O4.
4-(2-(3-(lH-indenyl))etyl)-pyridin kan fremstilles som angitt i US-PS 3 300 506.
Eksempel XIV
4-(2-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-etyl)-piperidin.
1.
Fremstilling av l-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-2-(4-pyridyl)-1-etanon.
Til en oppløsning avkjølt til -72°C under nitrogen av 1,9 g etyl (2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))karboksylat i 10 ml vannfri tetrahydrofuran, tilsettes dråpevis i løpet av 1 t ime og 30 minutter en oppløsning av llitium-4-metylpyridin oppnådd ved omsetning av 10 ml av en 2N oppløsning av butyllitum i heksan med 1,95 ml 4-metyl-pyridin oppnådd ved omsetning av 10 ml av en 2N oppløsning av butyllitum i heksan med 1,95 ml 4-metyl-pyridin oppløst i 20 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter at tilsetningen er ferdig, tilsettes 5 ml etanol og reaksjonsblandingen tillates å vende tilbake til omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlene fordampes og det tilsettes 50 ml av en IN vandig oppløsning av saltsyre til resten. Uoppløselige stoffer ekstraheres med dietyleter, og den gjenværende vandige fase bringes til en pH-verdi lik 7 ved tilsetning av en vandig oppløsning av surt natriumkarbonat. Oljen som saltes ut ekstraheres med etylacetat. Den organiske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Man oppnår på denne måte 2 g l-(2-(2,3-dIhydro-lH-indenyl))-2-(4-pyridyl)-1-etanon. 2.
Fremstilling av 4-(2-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-etyl)-pyridin. 2 g l-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-2-(4-pyridyl)-l-etanon som ble oppnådd i det foregående trinn, oppvarmes til 120°C i 10 minutter medd 1,52 ml 85#-ig hydrazinhydrat, og 6,5 ml dietylenglykol. Man tilsetter 1,5 g kaliumhydroksyd og reaksjonsblandingen oppvarmes til 160°C i 1 time. Den tillates å vende tilbake til omgivelsestemperatur, det tilsettes 60 ml vann, og uoppløselige stoffer ekstraheres med dietyleter. Eterekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Den oljeaktige rest på 1,6 g fikseres på en kolonne av silisiumdioksyd og elueres med etylacetat. Man oppnår på denne måte 1,2 g 4-(2-(2-(2,3 dihydro-lH-Indenyl))-etyl)-pyridin som smelter ved 59°C. 3.
Fremstilling av 4-(2-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-etyl)-piperidin.
1,2 g 4-(2-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-etyl)-pyridin oppløst i 12 ml eddiksyre hydrogeneres i nærvær av 0,12 g Adams-platinaoksyd ved atmosfærisk trykk og omgivelsestemperatur, Etter 6 timer er hydrogeneringen ferdig. Katalysatoren separeres ved filtrering og filtratet fordampes. 50 ml vann tilsettes til restoljen og uoppløselige stoffer ekstraheres med dietyleter. Den vandige oppløsnig bringes til pH 9 ved tilsetning av en 10N vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Oljen som saltes ut ekstraheres med dietyleter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten på 1,1 g oppløses i etanol og behandles med en 6N oppløsning av saltsyre i dietyleter (saltsyreopp-
løsningen tilsettes inntil pH-verdien er lik 2). De oppnådde krystaller helles av og tørkes. Man oppnår på denne måte 0,95 g 4-(2-(2-(2,3-dihydro-lH-indenyl))-etyl)-piperidin hydroklorid som smelter ved 198"C.
Farmakologiske egenskaper.
Antidepressiv virkning.
Virkningen av produktene med formel (I) er vist ved hjelp av inhiberingsprøver av opptaket av serotonin av synaptosomer fra rottehjerner (cortex), i henhold til Kannengiesser et Coll. (Biochem. Pharmacol, 22, 73, 1973). Resultatene uttrykkes ved en 50#-ig inhiberingsdose, I5Q som represen-terer den dose av produktet i pm/liter som med 5056 reduserer opptaket av serotonin.
De oppnådde resultater er samlet I følgende tabell:
Forbindelsene med formel (I) er derfor virksomme inhibitorer for opptak av serotonin.
Toksikologiske egenskaper
Den akutte giftighet for forbindelser med formel (I) er bestemt på hann-mus CD^ (Charles Riveer) ved oral inngivelse. DL50 beregnes etter 3 dagers observering ved den kumulative metode i henhold til J.J. Reed og H. Muench (Amer. J. Hyg. 27, 493, 1938).
Forbindelsene med formel (I) oppfører seg som stoffer med relativt liten giftighet overfor mus fordi DL50 verdien for forbindelsene er mellom 200 og 1000 mg/kg.
Forbindelsene Ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytiske akseptable salter kan benyttes i human-terapien i form av pressede tabletter, kapsler, gelatinbelagte piller, supposor-ier, injiserbare eller fordøyelige oppløsninger, f. eks. for behandling av patologiske tilstander forårsaket av en forstyrrelse av funksjoneringen av serotonin-systemet, spesielt som anti-depressive midler, som regulatorer av den serotonin-avhengige vaskulær tonsitet (spesielt for behandling av migrener) og som analgetika.
Posologien avhenger av den ønskede virkning, og inngivelses-metoden. Tatt oralt kan den f. eks. ligge mellom 15 og 250 mg aktivt stoff pr. dag med enkeltdoser innen området 5 til 50 mg.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: der n er et helt tall lik 1, 2 eller 3, X er bundet 14-, 5-,
6- eller 7-stilling på cyklusen og betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkyl-eller alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, gruppen er bundet i 2- eller 3-stilling på cyklusen og der den stiplede linje betyr en eventuell andre binding, og syreaddisjonssalter derav med mineral- eller organiske syrer.karakterisert ved at man A. for fremstilling av forbindelser med formelen der n og X har den samme betydning som angitt ovenfor, omsetter en forbindelse med formelen: der X har den samme betydning som i formel (I), med et metallderivat med formelen RM der M er et alkalimetall og R er et hydrogenatom eller en gruppe NH2, mono- eller disubsti- tuerte amino, aryl eller alkyl, hvorved forbindelsen med formelen som således oppnås omsettes med et piperidinderivat med formelen hvori n er lik 1, 2 eller 3 og Y er en beskyttende gruppe som kan spaltes av i surt miljø, og underkastes forbindelsen med formelen som således oppnås påvirkning av en syre, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre; B. for fremstilling av forbindelser med formelen hvori X og n har samme betydning som ovenfor, i surt miljø dehydratiserer aminoalkoholer med formelen hvori X og n har samme betydnig som ovenfor og Z betyr et hydrogenatom eller en i surt miljø avspaltbar gruppe, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til salt ved hjelp av en mineral- eller organisk syre; C. for fremstilling av forbindelser med formelen hvori X og n er som angitt ovenfor, underkaster de produkter som er oppnådd under punktene A og B en katalytisk hydrogenering, isolerer produktet og eventuelt omdanner dette til salt med en mineral- eller organisk syre; D. for fremstilling av forbindelser med formelen der X og n har den samme betydning som ovenfor, under kaster forbindelser med formelen der X og n har samme betydning som overfor, en katalytisk hydrogenering idet den stiplede linje angir en eventuell andre binding, og gruppen er fiksert i 2- eller 3- posisjon på cyklusen og isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et salt med en mineral- eller organisk syre.
NO811995A 1980-06-13 1981-06-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenderivater. NO158800C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8013145A FR2484415A1 (fr) 1980-06-13 1980-06-13 Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO811995L NO811995L (no) 1981-12-14
NO158800B true NO158800B (no) 1988-07-25
NO158800C NO158800C (no) 1988-11-02

Family

ID=9243051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811995A NO158800C (no) 1980-06-13 1981-06-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4357337A (no)
EP (1) EP0042322B1 (no)
JP (1) JPS5767563A (no)
AT (1) AT379383B (no)
AU (1) AU540787B2 (no)
CA (1) CA1173447A (no)
DE (1) DE3163185D1 (no)
DK (1) DK258381A (no)
ES (3) ES8300702A1 (no)
FR (1) FR2484415A1 (no)
GR (1) GR74463B (no)
HU (1) HU185432B (no)
IL (1) IL62953A (no)
MA (1) MA19177A1 (no)
NO (1) NO158800C (no)
PT (1) PT73190B (no)
ZA (1) ZA813935B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
US5272157A (en) * 1990-03-07 1993-12-21 Synthelabo Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2675801A1 (fr) * 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
EP1464657A1 (en) * 2003-03-06 2004-10-06 ATOFINA Research Hydrogenated metallocene catalyst
US7446203B2 (en) * 2003-07-01 2008-11-04 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors
CN101626688A (zh) 2006-12-11 2010-01-13 雷维瓦药品公司 茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB110087A (en) * 1917-02-05 1917-10-11 Surtees Newton Crawhall Improvements in Machines for Shredding Vegetables and for like purposes.
US3340268A (en) * 1964-02-26 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 1-[piperidyl]-2, 2-di(monocyclic hexacyclic aryl)-cyclopropane
US3386996A (en) * 1965-12-30 1968-06-04 Abbott Lab Process for producing certain 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkylidene)-, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalenes; 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkyl)-3, 4-dihydro-naphthalenes and derivatives thereof
US3476759A (en) * 1967-05-02 1969-11-04 Mcneilab Inc 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols
US3644372A (en) * 1970-01-14 1972-02-22 Mcneilab Inc 1-(4-piperidyl) indenes
US3984407A (en) * 1973-06-21 1976-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diene intermediates for indantetrol derivatives
DE2520172A1 (de) * 1974-05-06 1975-11-20 Squibb & Sons Inc Aminoalkylcyclohexan-derivate
US4092318A (en) * 1975-04-21 1978-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indantetrol derivatives
US4172945A (en) * 1976-01-14 1979-10-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Precursors of indanpentol derivatives
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5767563A (en) 1982-04-24
FR2484415B1 (no) 1983-06-03
EP0042322B1 (fr) 1984-04-18
JPS6356223B2 (no) 1988-11-07
ES513130A0 (es) 1983-04-01
US4357337A (en) 1982-11-02
ES8305328A1 (es) 1983-04-01
ES8305211A1 (es) 1983-04-01
MA19177A1 (fr) 1981-12-31
AT379383B (de) 1985-12-27
DK258381A (da) 1981-12-14
IL62953A0 (en) 1981-07-31
ES503015A0 (es) 1982-11-01
AU7163881A (en) 1981-12-17
AU540787B2 (en) 1984-12-06
GR74463B (no) 1984-06-28
NO158800C (no) 1988-11-02
DE3163185D1 (en) 1984-05-24
ES513129A0 (es) 1983-04-01
NO811995L (no) 1981-12-14
CA1173447A (fr) 1984-08-28
EP0042322A1 (fr) 1981-12-23
ZA813935B (en) 1982-06-30
IL62953A (en) 1984-07-31
ATA260781A (de) 1985-05-15
PT73190B (fr) 1982-07-16
HU185432B (en) 1985-02-28
ES8300702A1 (es) 1982-11-01
FR2484415A1 (fr) 1981-12-18
PT73190A (fr) 1981-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2326804C (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
CA1321792C (en) Piperidine opioid antagonists
CA2122911C (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
NZ531643A (en) 3-Substituted 4-phenyl-piperazine or piperidine derivatives useful as modulators of dopamine neurotransmission
DK153397B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4-trisubstituerede 4-arylpiperidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO158800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indenderivater.
FR2582309A1 (fr) Nouveaux derives du morphinane et de la morphine, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS6230988B2 (no)
MX2007009816A (es) Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina.
CA1147339A (en) Phenyl-azacykloalkanes
NO180083B (no) Fremstilling av substituerte piperidiner
SU464997A3 (ru) Способ получени -арил-4замещенных пиперидино-алканольных производных
EP0031753B1 (fr) Nouveaux dérivés de la (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone, produits intermédiaires et procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments
NO753246L (no)
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
CZ283485B6 (cs) Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu
CA1261841A (fr) Medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol
JP2010535174A (ja) N−ピペリジン−4−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
FR2793245A1 (fr) Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1183849A (fr) ¬alkyl- et alcenyl-3 piperidyl-4)-2 ethyl|-3 indoles et leur utilisation comme medicaments
EP0909267A1 (en) Novel 1,3-diphenylpropane derivatives having inhibitory activity against tyrosinase and process for preparation thereof
McCaustland et al. Structural modification study of the antimalarial 2-(p-chlorophenyl)-2-(4-piperidyl) tetrahydrofuran
NO136841B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner.
GB2117771A (en) Enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes