DE2520172A1 - Aminoalkylcyclohexan-derivate - Google Patents

Aminoalkylcyclohexan-derivate

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DE2520172A1
DE2520172A1 DE19752520172 DE2520172A DE2520172A1 DE 2520172 A1 DE2520172 A1 DE 2520172A1 DE 19752520172 DE19752520172 DE 19752520172 DE 2520172 A DE2520172 A DE 2520172A DE 2520172 A1 DE2520172 A1 DE 2520172A1
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radicals
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Vinayak V Kane
Joyce Ann Reid
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Priorität: 6. Mai. 1974-, V. St. A., -Nr. 46? 033
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
5 6
Vorzugsweise sind die Reste R und R gleich oder verschieden und sie bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste oder sie bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder N1-Alkylpiperazinogruppe mit 1 bis 3 Kohlen-
12-5 4 stoff atomen im Alky Ire st. R , R , R-" und R sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Alkylreste mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkanoylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Halogenatome Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein kön-
Vl
nen,"AlkoxycarbonyIreste der allgemeinen Formel -COR, in der
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R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Alkoxy alkyl- oder Benzyloxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Aminoalkanoylreste der allgemeinen lormel
O R5
-C-(CH ) N
R6
in der R-7 und R die vorstehende Bedeutung haben, und ρ den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonylgruppen, Phenylgruppen, durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl-, Nitro-, Amino- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest monosubstituierte Phenylgruppen, Alkenoylreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Aroylreste der allgemeinen Formel
rp O
in der q den Vert O, 1, 2 oder 3 hat. R' und R sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome oder Alkylreste mit
7 8 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R' und R zusammen mit den Koh-
2 4· lenstoffatome tragenden Substituenten OR und OR bilden einen Cycloalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. R° bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, ein Wasserstoffatom, einen durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Phenyl- oder Phenoxygruppe durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest substituiert sein kann.
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Spezielle Beispiele für die Reste Y sind folgende Gruppen:
-ch2n:
.CH-
CH. C2H5
'2H5
-ch2n;
• CH2-(O) -CH„N
V
H-
CH.
CH. .CH,
"CH.
CH, -CH2CH2CHNi
.C2H5 CH.
-CH0CHCH0CH0N
-CH
2 "N' CH.
60 38 47/12 08
-CH2-Q -CH2-H^N-CH3
I · W
CH3 H
CH2-J
26 i ^ H
f
-CH
-CH2CH2CH2
C2H5
CH3
CH3 JCH3
12 3 4·
Spezielle Beispiele für die Reste R , R , R und R sind Wasserstoff atome , Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Trifluormethyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Butanoyl-, Isobutanoyl-, tert.-Butanoyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Srifluoracetyl-, 2-Brompropionyl-, 3-Brompropionyl-, 2-Chlorpropionyl-, 3-Chlorpropionyl-, 2,3-Dibrompropionyl-, 2,3-Dichlorbutanoyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Methoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Äthoxyäthyl-, Äthoxyj
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propyl-, Prepoxymethyl-, Propoxyäthyl-, Propoxypropyl-, Isopropoxymethyl-, Isopropoxyäthyl-, Isopropoxypropyl-, Methoxyisopropyl-, Ithoxyisopropyl-, Propoxyisopropyl-, Amido-, Dimethy1-amido-, Diäthylamido-, Dipropylamido-, Diisopropylamido-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, 2-Aminoacetyl-, 3-lminopropionyl-, 4-Aminobutanoyl-, Dimethylaminoacetyl-, Diäthylaminopropionyl-, Dimettiylaminobutanoyl-, Diisopropylaminoacetyl-, 2-, 3- und 4-pyridy!carbonyl-, Phenyl-, o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, o-lthylphenyl-, m-Propylphenyl-, p-Butylphenyl-, o-Hydroxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, ρ-Äthoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, m-Nitrophenyl-, p-Aminophenyl-, p-Dimethylaminophenyl-, o-Ally!phenyl- und m-Crotonoylphenylgruppen.
rp ο
R und E können Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppen oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe darstellen.
Nachstehend wird die Herstellung der Ausgangsverbindungen erläutert.
II
III
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HO OH
HO I OH
Y
VI
OR1 OR2
.R'
OR-Ί OR Y
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Ir und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird in an sich bekannter Weise durch Birch-Reduktion, beispielsweise mit Lithium in flüssigem Ammoniak und einer Protonenquelle, wie einem niederen Alkanol und einem Colösungsmittel, wie Diäthylather, in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt. Diese Verbindung wird mit Uatriumamid in unter Rückfluß siedendem Ammoniak behandelt. Es bildet sich das Anion der allgemeinen Formel IV, das seinerseits durch Umsetzen in.unter Rückfluß siedendem Ammoniak mit einem Halogenid, der allgemeinen.Formel X-Y, in der X ein Chlor- oder Bromatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird mit überschüssigem Wasserstoffperoxid und Ameisensäure bei etwa Raumtemperatur unter Kühlung umgesetzt. Nach-beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Base alkalisch gemacht. Das entstandene Tetrol der allgemeinen Formel VI wird durch Umsetzen mit dem entsprechenden. Veresterungsmittel, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Perchlorsäure, und unter Kühlen zum l_ Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt. j
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2)
CH0CH-R' 2I
OH
VII
VIII
IX
CH2CH-R"
/ν
OH
OH
OH
OH
H-R-
χΐ·
OR1 OR2
Ia
Das Alternativverfahren besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Epoxid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart eines Alkalimetallamxds in unter Rückfluß siedendem Ammoniak. Es entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII. In den Verbindungen der allgemeinen
Formel VII hat R die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird sodann in an sich bekannter Weise in das Halogenid der allgemeinen Formel IX überführt, in der X ein Chlor- oder Bromatom darstellt. Die Verl_ bindung der allgemeinen Formel IX wird sodann in an sich be- _j
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kannter Weise zur Verbindung der allgemeinen. Formel.X umgesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel X wird auf die vorstehend angegebene Weise in das Tetrol der allgemeinen Formel XI und gegebenenfalls in die Verbindung der allgemeinen Formel I-a überführt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird eine Lösung des substituierten Cyclohexadiene der allgemeinen Formel V in einer Carbonsäure gelöst und in der Kälte anteilsweise mit etwa 1 Äquivalent einer starken Säure mit einem nicht partizipierenden Anion behandelt. Das nicht partizipierende Anion ist ein Anion, das ein Epoxidring nicht löst. Spezielle Beispiele für derartige Anionen sind das Perchlorat-, Sulfat- und Mtratanion. Die entstandene Lösung des Salzes bei Temperaturen von etwa 10 bis 200C wird mit mindestens etwa 2 Äquivalenten einer der verwendeten Carbonsäure entsprechenden Persäure bei Temperaturen bis zu etwa 35 bis 4-00C behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei etwa 30 bis 55°C gerührt, sodann in einem Eisbad abgekühlt und langsam mit Diäthyläther verdünnt. Hierbei fällt das Salz des teilweise acylierten-Tetrols als öliges Produkt aus. Das Produkt der allgemeinen Formel I wird mit Diäthyläther gewaschen, in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf etwa -3O0C abgekühlt und mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid und hierauf mit einer geringen Menge einer starken Säure, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Nach etwa 1stündigem Stehen bei Temperaturen von etwa -30 bis etwa -15°C wird das Gemisch weitere 15 bis 18 Stunden bei Temperaturen von etwa -I5 bis etwa 00C stehengelassen. Überschüssiges Acylierungs-. mittel wird sodann bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa 00C
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durch Zusatz von überschüssigem Methanol zerstört. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in kalte konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung gegossen, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und der Dichlormethanextrakt eingedampft. Hierauf wird das Produkt durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt.
■ Die Verbindungen der Erfindung umfassen Stereoisomere, optische Isomere und Konformere der allgemeinen Formel I oder Ia. Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit blutdrucksenkender Wirkung. Sie eignen- sich daher zur Behandlung von Hochdruck. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung Tenside und Wasserweichmacher, und sie haben bei in vitro Versuchen antibakterielle Aktivität.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-(3-piperidinopropy1)-3a »5*6» 7a~ indantetrol
Eine Suspension von 1,0 Mol Natriumamid in 1 Liter flüssigem Ammoniak wird mit 60 g (0,50 Mol) 4-,7-Dihydroindan in 125 ml Diäthyläther versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch anteilsweise mit festem N-Brompropylpiperidin-hydrobromid in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß zwischen jeder Zugabe die hellgelbe Farbe wiederkehrt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, sodann mit 500 ml Diäthyläther und hierauf rasch mit festem Ammoniumchlorid versetzt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks werden, die Feststoffe abfil-
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triert und die Lösungsmittel und Ausgangsverbindungen abdestilliert. Es werden 52g(82% d.Th.) eines Aminoalkyldiens. erhalten. Aufgrund der gaschromatographischen Analyse liegt ein Gemisch vor, das aus 80% des erwünschten Isomers und 20% eines zweiten Isomers besteht, das jedoch kein Bisalkylierungsprodukt darstellt.
Die 52 g des Produktes werden in 500 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gelöst und in drei Anteilen innerhalb 2 Stunden mit 150 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung bei 15 bis 200C versetzt. Nach 15- bis I8stündigem Rühren im Wasserbad wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 250 ml Äthanol aufgenommen und durch Zusatz von 75 ml 50prozentiger Natronlauge verseift. Die Temperatur des Gemisches wird auf 650G erhöht und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Gemisch in Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben 36 g eines Rückstandes, der in Ithylacetat gelöst und stehengelassen wird. Hierbei scheiden sich 25 g Kristalle ab, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther bei 1°/l bis 2000G schmelzen.
Beispiel 2
3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-(3-piperidinopropyl)-3a,5,6, ya-indantetrol-tetraacetat
^A S (0,0046 Mol) der in Beispiel 1 erhaltenen .Verbindung werden in. 30 ml Essigsäureanhydrid, und 1,5 ml Eisessig gelöst.
L . -I
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Die Lösung wird auf -3O0C abgekühlt und innerhalb 20 Minuten tropfenweise mit 3»O ml 70prozentiger. Perchlorsäure versetzt.
Nach 20stündigem Stehen "bei -150C wird das Gemisch erneut auf -3O°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit I5 ml Methanol versetzt. Sodann wird das Gemisch in 60 ml kalte konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung eingegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem'Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom Έ. 107 bis 11O°C erhalten.
Beispiel 3
3a,7a-trans-5*6-trans-1-Hexahydro-4-(3-piperidinopropyl)-3a,5i6, 7a-indantetrol-tetraacetat
Eine Lösung von 0,1 Mol des gemäß Beispiel 1 hergestellten Aminoalkyldiens in 144 ml Eisessig wird bei 5°C in drei Anteilen innerhalb 5 Minuten mit 15g (0,105 Mol) 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Die entstandene Lösung des Perchlorats wird bei 15°C innerhalb 10 Minuten mit 47,7 S (0,25 Mol) 40prozentiger Peressigsäure versetzt. Dabei wird die Temperatur mittels eines Eisbades bei 35°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 32°C gehalten und sodann 2 Stunden auf 40 bis 55°C erwärmt. Danach wird das Gemisch im Eisbad abgekühlt. Sobald die Temperatur 5°C erreicht hat, wird das Gemisch langsam mit 7OO *&1 Diäthyläther verdünnt. Es scheidet sich ein öl ab, von dem der Überstand dekantiert wird. Das Öl wird zweimal jeweils mit 3OO ml Diäthyläther gewaschen und hierauf unter Stickstoff als Schutzgas in einem
L -J
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Trockeneis-Acetonbad auf -3O°C abgekühlt. Sodann werden 250 ml 5°C kaltes Essigsäureanhydrid und hierauf 2 ml 70prozentige Perchlorsäure zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -30 bis 00C gerührt, bis das Öl gelöst ist. Sodann, wird die Lösung 15 bis 18 Stunden bei -15°C stehengelassen.
Hierauf wird das (femisch in einem Eis-Acetonbad bei -100C unter Rühren mit 120 ml Methanol in solcher. Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur bei 1O0C bleibt. Nach 30 Minuten fällt die Temperatur stark ab, da letzte Eeste des überschüssigen Essigsäur eanhydrids verbraucht sind. Das Gemisch wird in 500 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung gegossen, die in einem Eisbad gekühlt wird. Sodann wird das Gemisch mit 1 Liter Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird 1 Stunde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vollständig eingedampft. Es hinterbleibt ein g-elbbraurer Feststoff, der mit 400 ml Hexan aufgekocht wird. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 20 g. Aus dem Hexanfiltrat scheiden sich weitere 1,3 g kristalliner Feststoff aus. Die Feststoffe werden vereinigt, in 500 ml heißem Äthylacetat gelöst und auf 250C abgekühlt. Die Lösung wird durch 350 g neutrales Aluminiumoxid der Aktivität II, das mit Diatomeenerde überschichtet ist, durch Anwendung von Unterdruck filtriert. Der Filterkuchen wird mit 500 ml A'thylacetat gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird mit 300 ml Hexan aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. Es wird das Tetraacetat vom F. 107 bis 1100C erhalten.
L -I
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Beispiel 4
3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-/5-(dimethylamino)-butyl/-3a,5,6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer entsprechenden Menge Dimethylaminobutylchlorid-hydrochlorid, wird die Titelver-"bindung hergestellt.
Beispiel 5
3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4--/3-(dimethylamino )-propyl7-3a,5,6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid, wird die Titelver bindung vom P. 138 bis 139°C hergestellt.
Beispiel6
3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-^3-(diäthylamino)-äthyl7-3a,5»6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 7
3a,7a-trans-5i6-trans-Hexahydro-4-/^4-methy1-1-piperazinyl)-methyl7-3a,5,6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1-Chlormethyl-4-methylpiperazin, wird die Titelverbindung hergestellt.
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Beispiel 8
3a, 7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-/£i-methyl-4-piperidyl )-methyl7-3a,5,6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge N-Methyl^-chlormethylpiperidin-hydrochlorid, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 9
3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-^2-(1-methyl-4-piperidyl)-äthyl7-3a,5»6,7a~indantetröl
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge U-Methyl-/4—chloräthylpiperidin-hydrochlorid, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 10
3a, 7a-trans-5> 6-trans-Hexahydro-4-i/3-(<äiäthylamino )-propyl/-3a,5,6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge Diäthylaminopropylchlorid, wird die I1 itelverbindung hergestellt.
Beispiel 11
3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-(/^1-methyl-3-pyrrolidinyl)-methyl7~3a,5,6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge i-Methyl-3-chlormethylpyrrolidin, wird die Titelverbindung hergestellt.
-1 509847/12 0 8
Γ - ^ 72
Beispiel 12
3a, 7a-"t;:i?ans-556-trans-Hexahydro-4- (piperidinyl )-methyl-3a, 5,6, 7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Chloriaethylpiperidin, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 13
3a,7a-trans-5}6-trans-Hexahydro-4~ /T-methyl^-Cß-chloräthyl)-piperidin7-3a,5i6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1-Methyl~2-(ß-chloräthyl)-piperidin, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiel 14
3a,7a-trans-5j 6-trans-Hexahydro-4-^1-methyl-2-pyrrolidinyl)-äthyl7-3a»5»6,7a-indantetrol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1-Methyl-2-(ß-chloräthyl)-pyrrolidin, wird die Titelverbindung hergestellt.
Beispiele 15 bis 24-
Bei der Umsetzung der in den Beispielen 4 bis 14 erhaltenen Te-. trole gemäß Beispiel 2 mit einer äquivalenten Menge des nachstehend in Spalte I angegebenen Carbonsäureanhydrids werden die entsprechenden Tetracarbonsäureester erhalten. Die Bedeutung der
12 3' 4
Reste R , R , Ir und R ist in Spalte II angegeben.
509847/1208
Tetrol-Ausgangs-
verbindung von
Beispiel		 -ιο 2520172
Bei
spiel		 4 ί
Anhydrid		 II
Ε1"4
15 5- Propionsäure Propionyl
16 6 Trifluoressigsaure Trifluoracetyl
17 7 Dichloressigsaure Dichloracetyl
18 8 Monochloressigsaure Monochloracetyl
19 9 Monobrome s sigsäure Monobromacetyl
20 10 ß-Jodpropionsäure ß-Jodpropionyl
21 11 ß-Methoxypropion-
säure		 ß-Methoxypropionyl
22 12 Benzyloxyessigsaure Benzyloxyacetyl
23 13 N-Methylpiperazino-
essigsäure		 N-Methylpiperazi-
noacetyl
24 N-Methylpyrrolidi-
noessigsäure		 N-Me thylpyrroli-
dinoacetyl
Beispiel 25 3a,7a-trans-5,6-trans-Hexahydro-4-(3-piperiäinopropyl)-3&,5»6-7a-indantetrol-tetrabenzoat
0,01 Mol des Produkts von Beispiel 1 werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 2,2 Äquivalenten Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser verdünnt, mit Diäthyläther extrahiert und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiele 26 bis 32 Gemäß Beispiel 25, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die entsprechenden
12 3 4· Tetraester erhalten, deren. Bedeutung für R , ß , R und R in
■ Spalte II angegeben ist,
09847/1208
Bei- Tetrol-Ausgangs
spiel verbindung
von Beispiel
26 1
27 1
28 1
29 M-
30 5
31 6
32 6
Acryloylchlorid Acryloat
Crotonoylchlorid Crotonoyl
Hydrocinnamoylanhydrid Hydrocinnamoyl
Phenylacetylchlorid Phenylacetyl
Nicotinsäureanhydrid Mcotinoyl
Isonicotinsäureanliydrid Isonicotinoyl
Picolinsäureanhydrid Picolinoyl
Beispiel 33
3a, 7a :5,6-trans-4--/3-(Mmethylamino )-propyl7-hexahydro-1H-inden-3a, 5» 6, 7a-"fce"fcrol-tetraacetat
4,1 g (0,015 Mol) des Produkts von Beispiel 5 in 125 ml Essigsäureanhydrid werden auf -78°C abgekühlt und mit 2,260 g (0,016 Mol) 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Die Aufschlämmung wird auf -2O0C erwärmen gelassen. Nach 20stündigem Stehen bei dieser Temperatur wird das Gemisch erneut auf -78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit 70 ml Methanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch in 150 ml kalte konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 6,3 g eines gelbbraunen kristallinen Produkts. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g der Titelverbindung vom F. 73 bis 74°C.
J 509847/1208
■ -ι
Beispiel 34-
1,2 :4, 5-trans-3-Z3-(Dimethylamino )-propyl7-1,2-dimethyl-1,2,4, 5-cyclohexantetrol-tetraacetat
Eine Suspension von 1,0 Mol Natriumamid in 1 Liter flüssigem Ammoniak wird mit 67,6 g (0,5 Mol) 80prozentig reinem 1,2-Dimethyl-1,4-cyclohexadien in 125 ml Diäthylather versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch anteilsweise mit 62 g (0,5 Mol) Dxmethylaminopropylchlorid in 125 ml Diäthylather versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, sodann mit 500 ml Diäthylather und hierauf so rasch wie möglich mit festem Ammoniumchlorid versetzt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks werden die Feststoffe abfiltriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 60 g einer Flüssigkeit. Diese Flüssigkeit liefert nach Extraktion mit Säure und Base 40 g alkylierte Diene. Die Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 26,8 g Monoaminoalkyldien vom Kp. 62 bis 64°C/0,05 Torr und 10,8 g bis-.-'lkylierungsprodukt vom Ep. 110°C/0,05 Torr.
19,3 g (0,1 Mol) N^^^-Tetramethyl^^-cyclohexadien-i-propanamin werden in 200 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gelöst und innerhalb 15 Minuten mit 24,1 ml 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung (0,280 Mol) versetzt. Während der nächsten 20 Minuten steigt die Temperatur von 20 auf 480G. Das Reaktionsgemisch wird einige Minuten in einem Eisbad gekühlt, um die Temperatur bei 48 bis 42°C zu halten. Sodann wird das Eisbad entfernt. Die Temperatur fällt innerhalb der nächsten 60 Minuten von 42 auf 300C. Die Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtem-
509847/1208
peratur gerührt, sodann mit 200 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der flüssige Rückstand wird in einem Gemisch von jeweils 100 ml 25prozentiger Natronlauge und 90prozentigem Äthanol suspendiert und 1 Stunde auf einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (13»8 g) wird an 450 g neutralem Aluminiumoxid II chromatographiert. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (95:5) und Eindampfen des Eluats werden 5,8 g des Tetrols als farbloser Schaum erhalten.
Eine Suspension von 5»8 g (0,22 Mol) des nichtkristallinen Tetrols in 200 ml Essigsäureanhydrid wird in einem. Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und mit 3,36 g 70pi"ozentiger Perchlorsäure (0,0234 Mol) versetzt. Die erhaltene rosa gefärbte Lösung wird 16 Stunden bei -200C stehengelassen, sodann in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und tropfenweise mit 125 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Hierauf wird die Lösung mit kalter konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 8,2 g eines halbfesten Produkts erhalten. Nach dem Abfiltrieren werden 4,3 g des Acetats erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 103 "bis 1050C schmilzt.
Beispiel 35
2,3 :4a,8a-trans-Decahydro-1-/^1-methyl-3-pyrrolidinyl)-methyl7-■ 2,3,4a,8a-naphthalintetrol _j
509847/1208
- 20 - 'J Γ ') (T1 7 ^
Eine Suspension von 0,5 Mol Natriumamid in 500 ml flüssigem Am-
mit
moniak wird/48 g (0,26 Mol) 1,2,3,4,5,8-Hexahydronaphthalin in 125 ml Diäthylather versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch anteilsweise mit 35,5 g (0,26 Mol) N-Methyl-(2-chlormethyl)-pyrrolidin in 125 ml Diäthylather versetzt. Nach "beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, sodann mit 500 ml Diäthyläther und so rasch wie möglich mit festem Ammoniumchlorid versetzt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks werden die Feststoffe abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 59 g einer Flüssigkeit. Nach Säure- und Baseextraktion werden 35 g eines Öls erhalten, das unter vermindertem Druck destilliert wird. Ausbeute 28 g des Monoaminoalkyldiens vom Kp. 105 bis 106°C/0,05 Torr und 5 g bis-Alkylierungsprodukt vom Kp. 155 "bis 163°C/O,O5 Torr.
2351 g (0,1 Mol) des monoalkylierten Diens werden in 200 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gelöst und innerhalb 15 Minuten mit 24,1 ml (0,27 Mol) 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung behandelt. Die Lösung wird während der Zugabe auf 20 bis 35°C und innerhalb der nächsten 5 Minuten auf 35 bis 48°C.erwärmen gelassen. Sodann wird die Lösung 15 Minuten in einem Eisbad abgekühlt, um die Temperatur innerhalb der nächsten 45 Minuten bei 38 bis ^20C zu halten. Hierauf wird die Lösung 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird.die Lösung mit 200 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der flüssige Rückstand wird in. 3OO ml Äthanol aufgenommen und mit 125 ml einer 25prozentigen Natronlauge verseift. Das Gemisch· wird auf 65°C erwärmt und 1 Stunde gerührt. Sodann wird
L J
508 8 47/1208
Γ - 21 - Π
das Gemisch abgekühlt und mit Diäthylather und Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (17»9 g) wird an 500 g neutralem Aluminiumoxid chromatographiert. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (95:5) und Eindampfen des Eluats werden 8,2 g eines Öls erhalten, das beim Digerieren kristallisiert. Ausbeute 6 g der Titelverbindung vom F. I72 bis 174°C. Nach Umkristallisation einer Probe aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei I76 bis 1780C.
Beispiel J>6
2,3 :4a,8a-trans-Decahydro-1-/ri-methyl-3-pyrrolidinyl)-methyl7-2,3,4-a,8a-naphthalintetrol-tetraacetat-hydrochlorid 2,99 g (0,01 Mol) des Produkts von Beispiel 35 werden in 75 eI Essigsäureanhydrid und 5 ml Essigsäure gelöst, auf -78°C"abgekühlt und mit 1,2 g (0,012 Mol) 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 bis 18 Stunden auf -200C erwärmen gelassen. Sodann wird die entstandene klare Lösung unter Kühlung mit einem Trockeneis-Acetonbad innerhalb 30 Minuten mit 50 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Das kalte Gemisch wird in ein eisgekühltes Gemisch von Chloroform und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung eingegossen. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte v/erden über Natriumsulfat und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 3*6 g des Tetraacetats als öl. 1,6 g der Probe werden in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit einer.Lösung von Chlorwasserstoff in einem Gemisch von Isopropa-
L -I
509847/1208
Γ - 22 - Π
nol und Diäthyläther versetzt, bis die Lösung gegen pH-Papier sauer reagiert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g analysenreine Titelverbindung vom F. 85 bis 87°C.
Beispiel 37
2,3 :2,4a :4a,8a-trans-1-/3-(Dimethylamino)-propyl7-decahydro-2,3,4a, ea-naphthalintetrol-tetraacetat
Eine Suspension von 1,0 Mol Natriumamid in 1 Liter flüssigem Ammoniak wird mit 75 g (0,5 Mol) 90prozentig reinem 1,2,3,4,5,8-Hexahydronaphthalin in 125 ml Diäthyläther versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch anteilsweise mit 62 g (0,5 Mol) Dimethylaminopropyichlorid in 125 ml Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, sodann mit 500 ml Diäthyläther und hierauf so rasch wie möglich mit festem Ammoniumchlorid versetzt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks werden die Feststoffe abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 71 S einer Flüssigkeit. Nach Extraktion mit Säure und Base werden 60 g eines Öls erhalten, das unter vermindertem Druck destilliert wird. Ausbeute 48 g Monoaminoalkyldien vom Kp. 87 bis 900C/ 0,05 Torr und 6 g bis-Alkylierungsprodukt vom Kp. 90 bis 1000C/ 0,05 Torr.
32,90 g (0,15 Mol) 5-Z3-(Dimethylamino)-propy17-1,2,3,4,5,8-hexahydrοnaphthalin werden in 250 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gelöst und innerhalb 15 Minuten mit 39 ml (0,41 Mol) 30prozentiger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Während der
L -J
509847/1208
nächsten 20 Minuten steigt die Temperatur von 20 auf 4-80C. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Eisbad gekühlt, um die Temperatur zwischen 4-8 und 4-20C zu halten. Nach dem Entfernen des Eisbads fällt die Temperatur innerhalb, der nächsten 60 Minuten von 42 auf 3O°C. Die Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 250 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der flüssige Rückstand wird in einem Gemisch von 4-00 ml 25prozentiger Natronlauge und 4-00 ml 90prozentigem Äthanol suspendiert und 1 Stunde auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4-0 g) wird an 1 kg neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) chromatographiert. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (95:5) und Eindampfen des Eluats werden I7 g des Tetrols als farbloser Schaum erhalten.
Eine Suspension von 5»7^ g (0»02 Mol) 4— /3-(Dimethylamino)-propyl7-decahydro-2,3,4-a,8a-naphthalintetrol in 150 ml Essigsäureanhydrid wird in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und mit 3,014- g (0,022 Mol) 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Die erhaltene rosa gefärbte Lösung wird 16 Stunden bei -200C stehengelassen, sodann in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und innerhalb 4-5 Minuten tropfenweise mit 100 ml Methanol versetzt. Hierauf wird die Lösung mit kalter konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,, über Magnesiumsulfat getrocknet und. unter vermindertem
508847/1208
Γ ■ - 24 -
Druck eingedampft. Es werden 8,2 g eines Öls erhalten, das beim Digerieren kristallisiert. Ausbeute 3,9 g vom F. 112 bis 114-0C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die Verbindung bei 1170C.
L J
5 0 9 3 4 7/1208

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der Y eine Gruppe der allgemeinen Formel
    oder
    -<CH2Jn
    darstellt
    n einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-
    rest bedeutet, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist, m den Wert 0 oder 1 hat und R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl- oder Aralkylreste darstellen oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-
    12 3 4- oder N'-Alkylpiperazinogruppe bilden, R , R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste, Trifluormethylgruppen, Alkanoyl-, Halogenalkanoyl- oder Alkoxycarbonylreste der allgemeinen. Formel -COR, in der R ein Alkylrest ist, Alkoxyalkyl- oder Aminoalkanoylreste der allgemeinen Formel
    509847/1208
    O R
    Ii .
    C-(CH2)
    in der E und R die vorstehende Bedeutung haben und ρ den Wert O, 1, 2 oder 3 hat, 2-, 3- oder 4—Pyridylcarbonylgruppen oder gegebenenfalls durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyl-, Hitro-, Amino- oder Dialkylaminogruppe substituierte Phenyl-
    7 8 gruppen, Alkenoyl- oder Aroylgruppen darstellen, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkyl-
    7 . Q
    reste darstellen oder R und R zusammen mit den Kohlenstoff-
    2 4
    atome tragenden Resten OR und OR einen Cycloalkylring mit
    5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und R einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, ein Wasserstoff atom, einen durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Phenyl- oder Phenoxygruppe durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis A- Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert sein kann.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemg inen Formel I oder Ia,
    12 3 4-
    dadurch gekennzeichnet, daß R1R1R und R Wasserstoffatome oder Alkanoylreste bedeuten.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen. Formel I oder Ia,
    12 3 4
    dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R und R Acety!gruppen
    . bedeuten.
    509847/1208
    4-, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I oder Ia, dadurch gekennzeichnet, daß R' und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 5 "bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.
    5. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
    oder
    CH2CH-R-N
    7 '8 Q
    in der Y, R', R und R die in Anspruch Λ angegebene Bedeutung haben.
    6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder X
    oder
    CH0CH-R9
    2I
    (V)
    in der R , R , Y, R , R und R die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Wasserstoffperoxid und Ameisensäure behandelt und gegebenenfalls, das entstandene Tetrol mit einem Veresterungsmittel umsetzt.
    509847/1208
    7· Verfahren zur Herstellung der veresterten Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man.eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    7 8
    in der R , R und Y die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung
    haben, gelöst in einer Carbonsäure, mit einer starken Säure, die ein nicht-partizipierendes Anion aufweist, das eine Epoxidgruppe nicht öffnet, anschließend mit überschüssiger Persäure sowie.hierauf mit überschüssigem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure behandelt.
    8. Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    (XU)
    in der (CHp)n einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest bedeutet, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist, 7 ο
    E/ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome
    7 Pi
    oder Alkylreste bedeuten oder R und R zusammen mit den
    9847/1206
    Kohlenstoffatome tragenden Substituenten OR und OR einen Cycloalkylring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und X eine Hydroxyl-, Tosylat- oder Methansulfonatgruppe oder ein Halogenatom darstellt.
    9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dien der allgemeinen Formel III ^^ 7_
    \/L- r8_ ' (HD
    mit einem Epoxid der allgemeinen Formel VII
    ,9
    CH2~R
    q
    m der Ry einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, ein Wasserstoffatom, einen durch eine Phenyl- oder Phenoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Phenyl- oder Phenoxygruppe durch ein Halogenatom, eine Aminogruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert sein kann, in Gegenwart eines Alkalimetallamids umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Hydroxyverbindung in an sich bekannter Weise in das Tosylat, Methansulfonat oder Halogenid überfuhrt.
    10. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittel und/ oder Hilfsstoffen.
    B09847/1208
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