CN114524805A - 固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用 - Google Patents

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CN114524805A CN202210230719.9A CN202210230719A CN114524805A CN 114524805 A CN114524805 A CN 114524805A CN 202210230719 A CN202210230719 A CN 202210230719A CN 114524805 A CN114524805 A CN 114524805A
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Abstract

本发明涉及一种固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，以非均相固体酸催化一锅法高效合成3‑(2‑(三氟甲基)‑吲哚‑3‑基)喹喔啉‑2‑酮类衍生物，比以往采用金属均相催化合成含氟喹喔啉酮类衍生物更加经济，环保以及高效。采用的固体酸催化剂具有高效的循环能力，可以通过酸化再生催化活性；高效拓展了具有不同取代基的3‑(2‑(三氟甲基)‑吲哚‑3‑基)喹喔啉‑2‑酮类化合物；该一锅法多组分反应体系可以在环保氧化剂叔丁基过氧化氢以及生物质溶剂γ‑戊内酯当中进行，与工业上苛刻以及采用有毒试剂的反应条件相比，更加绿色环保，促使反应体系产业化的可能。

Description

固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，具体地说是涉及一种固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用。
背景技术
含三氟甲基杂环化合物广泛存在于一些常见的药物分子当中，例如艾滋病特效药依法韦仑，止痛剂弗洛非宁，非甾体抗炎药吲哚美辛以及选择性5-HTIB/ID受体激动剂佐米曲普坦等，其结构式如下所示：
Figure BDA0003540414250000011
将三氟甲基基团引入到有机杂环分子当中可以显著地改善有机分子的物理性质、化学性质以及生物活性，因此其被广泛应用于药物化学领域。该领域当中过渡金属催化的交叉偶联方法已经成为实现这一目标极具吸引力的策略。这些策略可以有效地将三氟甲基引入到胺，卤化物，羧酸和硼酸衍生物当中。此外，通过生成三氟甲基自由基来实现C–H化合物的直接三氟甲基化提供了更便捷的合成途径。然而，在多组分反应体系中直接形成三氟甲基自由基仍然存在较大的挑战。目前三氟甲基化方法大多使用均相贵金属催化剂、有毒溶剂，并且金属催化剂不能回收利用。显然，目前仍然迫切需要一种环保以及高效的新方法来制备三氟甲基化杂环化合物。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，即利用酸性阳离子交换树脂来催化合成含氟药物中间体，具体为利用Amberlyst-15树脂催化剂催化喹喔啉酮及其衍生物、吲哚及其衍生物以及三氟甲基亚磺酸钠，三组分一锅法合成3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物。
本发明采用的技术方案为：
一种固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，所述含氟药物为3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，其结构式如(I)所示：
Figure BDA0003540414250000021
其中，R1为甲基、炔丙基、苄基中的任意一种；R2为H、甲酸甲酯、氟、氯中的任意一种；R3选自下述基团中的任意一种：甲基、苄基、环丙基甲基；R4选自下述基团中的任意一种：吲哚4位取代的氟、吲哚5位取代的氰基、吲哚6位取代的甲酸甲酯基；
所述3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物通过下述步骤制备得到：
(1)制备结构式如(II)所示化合物；
Figure BDA0003540414250000022
(2)制备结构式如(III)所示化合物；
Figure BDA0003540414250000023
(3)将结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、三氟代甲基亚磺酸钠、氧化剂、固体酸催化剂加入反应容器中，加入溶剂，在室温下搅拌反应；得到结构式如(I)所示产物；
所述固体酸催化剂为酸性阳离子交换树脂。
当R1分别为甲基、炔丙基、苄基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-1)、(I-2)、(I-3)所示：
Figure BDA0003540414250000031
当R2分别为喹喔啉酮6位的H、甲酸甲酯、氟、氯的任意一种时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-4)、(I-5)、(I-6)、(I-7)所示：
Figure BDA0003540414250000032
当R3选自下述基团中的任意一种：甲基、苄基、环丙基甲基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-8)、(I-9)、(I-10)所示：
Figure BDA0003540414250000033
当R4选自下述基团中的任意一种：吲哚4位取代的氟、吲哚5位取代的氰基、吲哚6位取代的甲酸甲酯基时，3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物结构式分别如(I-11)、(I-12)、(I-13)所示：
Figure BDA0003540414250000041
作为优选，R2为喹喔啉酮6位取代的H、甲酸甲酯、氟中的一种；R3为甲基；R4为H或吲哚5位取代的氰基。
本发明以固体酸催化制备3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，其反应过程为：
Figure BDA0003540414250000042
所述固体酸催化剂可以为不同型号酸性阳离子交换树脂，所述不同型号酸性阳离子交换树脂为Amberlyst-15、Amberlst-21、Amberlite-732中的一种。
作为优选，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢。
作为优选，所述溶剂为γ-戊内酯。
作为优选，结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、三氟代甲基亚磺酸钠、氧化剂、固体酸催化剂的摩尔比为1：1.1：3：2：0.8。
作为优选，反应完成后，用硅藻土过滤，以正己烷以及甲基叔丁基醚的混合溶液萃取，洗涤包括水洗两次，干燥用无水硫酸镁作为干燥剂，柱层析以200～300目硅胶为分离树脂，洗脱剂选择石油醚或正己烷与乙酸乙酯一定比例的混合溶液。
本发明所提供的3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物的制备方法科学合理，且采用非均相固体酸催化剂催化反应，以绿色、温和、高效的制备方法合成一系列3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物。
本发明的有益效果在于：
(1)在无金属以及温和的条件下，非均相固体酸催化一锅法高效合成3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，比以往采用金属均相催化合成含氟喹喔啉酮类衍生物更加经济，环保以及高效；
(2)固体酸催化剂具有高效的循环能力，可以通过酸化再生催化活性，并且高效拓展了具有不同取代基的3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类化合物，促使反应体系产业化的可能；
(3)该一锅法多组分反应体系可以在环保氧化剂叔丁基过氧化氢以及生物质溶剂γ-戊内酯当中进行，与工业上苛刻以及采用有毒试剂的反应条件相比，更加绿色环保。
附图说明
图1为实施例1制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的碳谱图；
图3为实施例1制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的氟谱图；
图4为实施例3制备得到的1-炔丙基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图5为实施例3制备得到的1-炔丙基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的碳谱图；
图6为实施例3制备得到的1-炔丙基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的氟谱图；
图7为实施例4制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图8为实施例4制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的碳谱图；
图9为实施例4制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的氟谱图；
图10为实施例4制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的X射线晶体结构图；
图11为实施例5制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-甲酸甲酯喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图12为实施例5制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-甲酸甲酯喹喔啉-2(1H)-酮的碳谱图；
图13为实施例5制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-甲酸甲酯喹喔啉-2(1H)-酮的氟谱图；
图14为实施例6制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-氟喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图15为实施例6制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-氟喹喔啉-2(1H)-酮的碳谱图；
图16为实施例6制备得到的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-氟喹喔啉-2(1H)-酮的氟谱图；
图17为实施例7制备得到的1-苄基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的核磁氢谱图；
图18为实施例7制备得到的1-苄基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的碳谱图；
图19为实施例7制备得到的1-苄基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的氟谱图；
图20为催化剂循环使用的效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例1
N-甲基喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为甲基、R2为H)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(14.4mmol，2g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，旋干得到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-甲基喹喔啉酮。
N-甲基吲哚的制备(结构式(III)中的R3为甲基，R4为H)
在50mL圆底烧瓶中分别加入吲哚(13.2mmol，1.55g)，氢氧化钾(46.2mmol，2.60g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(15.84mmol，2.25g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应3个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(80：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到N-甲基吲哚。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为H、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32.0mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，叔丁基过氧化氢(0.4mmol，36.0mg)，50mg Amberlyst-15和2mLγ-戊内酯，在室温下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1:2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝5：1)分离提纯得到目标产物1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮，产率为87％。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图1，图2，图3所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.69–7.63(m,2H),7.49–7.45(m,2H),7.23(ddd,J＝7.9,7.1,0.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.74(s,3H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.89,152.18,137.84,133.55,133.08,130.68,130.49,126.01,125.10,123.83,121.77,121.25,113.81,113.21,109.98,31.39,29.70.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-51.45。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例2
不同催化剂的影响
分别以阳离子交换树脂Amberlst-21,Amberlite-732替代Amberlyst-15，制备得到的目标产物的产率分别为64％、79％。
实施例3
N-炔丙基喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为炔丙基、R2为H)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加3-溴丙炔(14.4mmol，1.71g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，旋干得到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-炔丙基喹喔啉酮。
1-炔丙基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为炔丙基、R2为H、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-炔丙基喹喔啉酮(0.2mmol，36.8mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，叔丁基过氧化氢(0.4mmol，36.0mg)，50mg Amberlyst-15和2mLγ-戊内酯，在室温下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1:2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝4：1)分离提纯得到目标产物1-炔丙基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮，产率为78％。
1-炔丙基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图4，图5，图6所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(s,2H),4.01(s,3H),3.41(s,1H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.70,151.68,137.76,132.96,132.12,131.58,130.38,125.64,124.66,122.03,121.55,115.61,113.66,111.50,78.45,75.85,32.19,31.83。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.29。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例4
N-甲基-5-氰基吲哚的制备(结构式(III)中的R3为甲基，R4为吲哚5位取代的氰基)
在50mL圆底烧瓶中分别加入5-氰基吲哚(13.2mmol，2.06g)，氢氧化钾(46.2mmol，2.60g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(15.84mmol，2.25g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应3个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，干燥，旋干，以石油醚和乙酸乙酯(60：1)比例为洗脱液过柱纯化，晾干后得到N-甲基-5-氰基吲哚。
1-甲基-3-(1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为H、R3为甲基，R4为吲哚5位取代的氰基)
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32.0mg)，N-甲基-5-氰基吲哚(0.22mmol，34.3mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，叔丁基过氧化氢(0.4mmol，36.0mg)，50mg Amberlyst-15和2mLγ-戊内酯，在室温下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1:2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝3：1)分离提纯得到目标产物1-甲基-3-(1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮，产率为77％。
1-甲基-3-(1-甲基-2-三氟甲基-5-氰基-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图7，图8，图9所示，X射线晶体结构如图10所示：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(s,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(dt,J＝15.2,8.1Hz,2H),7.57–7.40(m,3H),4.02(s,3H),3.83(s,3H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.65,150.68,139.07,133.59,132.98,131.32,130.71,127.54,125.79,124.14,119.82,114.19,113.92,111.17,105.21,31.80,29.74.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-56.63。
晶体学数据如表1所示：
表1
Figure BDA0003540414250000091
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例5
N-甲基-6-甲酸甲酯喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为甲基、R2为喹喔啉酮6位甲酸甲酯)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基-6-甲酸甲酯喹喔啉酮(12mmol，2.45g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(15.84mmol，2.25g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，旋干得到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-甲基-6-甲酸甲酯喹喔啉酮。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-甲酸甲酯喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为喹喔啉酮6位甲酸甲酯、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-甲基-6-甲酸甲酯喹喔啉酮(0.2mmol，43.6mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，叔丁基过氧化氢(0.4mmol，36.0mg)，50mg Amberlyst-15和2mLγ-戊内酯，在室温下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1:2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝3：1)分离提纯得到目标产物1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-甲酸甲酯喹喔啉-2(1H)-酮，产率为81％。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-甲酸甲酯喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图11，图12，图13所示：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.49–7.43(m,3H),7.27(t,J＝6.8Hz,1H),4.01(s,3H),4.00(s,3H),3.84(s,3H)。13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.13,137.82,136.77,132.48,132.22,131.29,125.92,125.77,125.19,121.92,121.25,113.84,110.03,52.43,31.42,29.92.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-56.25。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例6
N-甲基-6-氟喹喔啉酮的制备(结构式(II)中R1为甲基、R2为喹喔啉酮6位氟)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基-6-氟喹喔啉酮(12mmol，1.97g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加碘甲烷(15.84mmol，2.25g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，旋干得到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-甲基-6-氟喹喔啉酮。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-氟喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为甲基、R2为喹喔啉酮6位氟、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-甲基-6-氟喹喔啉酮(0.2mmol，35.6mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，叔丁基过氧化氢(0.4mmol，36.0mg)，50mg Amberlyst-15和2mLγ-戊内酯，在室温下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1:2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA＝3：1)分离提纯得到目标产物1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-氟喹喔啉-2(1H)-酮，产率为79％。
1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-氟喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图14，图15，图16所示：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.72–7.66(m,1H),7.48–7.34(m,4H),7.30–7.24(m,1H),3.99(s,3H),3.81(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.32,137.76,130.81,125.63,121.98,121.65,119.15,118.91,117.23,115.26,115.04,111.49,31.84,30.31,30.10。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-56.26,-119.60。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例7
N-苄基喹喔啉酮的制备的制备(结构式(II)中R1为苄基、R2为H)
在100mL圆底烧瓶中分别加入2-羟基喹喔啉酮(12mmol，1.75g)，碳酸钾(24mmol，3.31g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于冰浴下搅拌，然后向圆底烧瓶中滴加溴苄(14.4mmol，2.5g)的DMF溶液，滴加完毕后在室温下继续反应6个小时，反应用TLC检测。待反应完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗涤，分出有机相，旋干得到粗品，粗品再用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶得到较纯的N-苄基喹喔啉酮。
1-苄基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(结构式(I)中R1为苄基、R2为H、R3为甲基，R4为H)
在25mL反应管中分别加入N-苄基喹喔啉酮(0.2mmol，47.2mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，叔丁基过氧化氢(0.4mmol，36.0mg)，50mg Amberlyst-15和2mLγ-戊内酯，在室温下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水以及正己烷/甲基叔丁基醚(1:2)萃取，有机相再用水洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩，通过柱层析法(PE：EA ＝4：1)分离提纯得到目标产物1-苄基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮，产率为81％。
1-苄基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)喹喔啉-2(1H)-酮的结构表征核磁共振数据如图17，图18，图19所示：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(dd,J＝20.4,8.2Hz,2H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(dt,J＝19.4,7.1Hz,4H),5.61(s,2H),4.02(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.93,137.79,136.28,133.08,132.82,131.45,130.42,129.29,127.92,127.16,125.69,125.63,124.38,122.01,121.62,115.70,111.48,31.82。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.25。
分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例8
Amberlyst-15催化剂循环使用及其活化再生
在25mL反应管中分别加入N-甲基喹喔啉酮(0.2mmol，32.0mg)，N-甲基吲哚(0.22mmol，28.9mg)，三氟甲基亚磺酸钠(0.6mmol，93.6mg)，叔丁基过氧化氢(0.4mmol，36.0mg)，50mg Amberlyst-15和2mLγ-戊内酯，在室温下反应过夜，用TLC检测。待反应完成后，减压过滤出Amberlyst-15催化剂，用乙酸乙酯洗涤2次，再用少量水洗涤2次，最后将固体放在真空干燥箱80℃烘干3小时。将烘干的催化剂在相同催化条件下使用，重复该过程四次，发现催化剂活性明显降低。第四次循环后，首先用乙酸乙酯和1,2-二氯甲烷连续洗涤Amberlyst-15以除去有机杂质，再将催化剂用HCl(2M)，蒸馏水和NaOH(2M)洗涤三次以除去水溶性杂质。随后将催化剂浸入HCl(2M)中12小时，并用蒸馏水洗涤所得催化剂。最后，将其在真空条件下干燥，得到再生的Amberlyst 15催化剂，具体如图20所示，可以看出，Amberlyst-15催化剂在上述反应条件下循环4次后，催化效果有明显的下降，通过简单的洗涤和酸化，催化剂以相对良好的催化活性活化再生。
实施例9
抗肿瘤细胞活性测定
将细胞接种在96孔板中(每孔4000-5000个细胞)，并在37℃下培养过夜。随后，使得细胞在不同浓度的3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮溶液中培养48小时，再向每个孔中加入30μL含5mg/mL PBS的MTT溶液。4h后从孔中去除MTT溶液，然后通过添加DMSO(100μL)溶解紫色甲瓒晶体。最后，使用微孔板读取器(Multiskan FC，Thermo Scientific)在490nm处测量每个孔中的吸光度。
细胞暴露48小时后，各产物对A549癌细胞的IC50值如表2所示。
表2
产物 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> R<sub>3</sub> R<sub>4</sub> IC<sub>50</sub>(μM)
1 甲基 C6-甲酸甲酯基 甲基 H 4.7±0.4
2 甲基 C6-氟 甲基 H 18.5±1.7
3 苄基 H 甲基 H 80.0±9.7
4 甲基 H 甲基 C5-氰基 47.7±10.5
从表2可以看出，当产物含有喹喔啉酮6位甲酸甲酯基团时，对A549癌细胞具有最好的活性抑制作用；然而当喹喔啉酮6位为氟基团时，IC50有所上升，推测甲酸甲酯基团对A549癌细胞活性抑制具有重要作用；当喹啉酮N取代上为苄基时，对癌细胞活性的抑制作用较小；当产物当中吲哚5位为吸电子的氰基时，对癌细胞的抑制作用也并不突出。因此，在这四个产物的抗肿瘤细胞活性测试当中，含有甲酸甲酯基团的1-甲基-3-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3基)-6-甲酸甲酯喹喔啉-2(1H)-酮表现最佳抗肿瘤活性。
本发明涉及一种固体酸催化三组分反应在含氟药物制备中的应用，以非均相固体酸催化一锅法高效合成3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，比以往采用金属均相催化合成含氟喹喔啉酮类衍生物更加经济，环保以及高效。采用的固体酸催化剂具有高效的催化循环能力，多次循环套用后可以通过酸化再生催化活性；高效拓展了具有不同取代基的3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类化合物；该一锅法多组分反应体系可以在环保氧化剂叔丁基过氧化氢以及生物质溶剂γ-戊内酯当中进行，与工业上苛刻以及采用有毒试剂的反应条件相比，更加绿色环保，促使反应体系产业化的可能。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (7)

1.一种固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述含氟药物为3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物，其结构式如(I)所示：
Figure FDA0003540414240000011
其中，R1为甲基、炔丙基、苄基中的任意一种；R2为H、甲酸甲酯、氟、氯中的任意一种；R3选自下述基团中的任意一种：甲基、苄基、环丙基甲基；R4选自下述基团中的任意一种：H、吲哚4位取代的氟、吲哚5位取代的氰基、吲哚6位取代的甲酸甲酯基；
所述3-(2-(三氟甲基)-吲哚-3-基)喹喔啉-2-酮类衍生物通过下述步骤制备得到：
(1)制备结构式如(II)所示化合物；
Figure FDA0003540414240000012
(2)制备结构式如(III)所示化合物；
Figure FDA0003540414240000013
(3)将结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、三氟代甲基亚磺酸钠、氧化剂、固体酸催化剂加入反应容器中，加入溶剂，在室温下搅拌反应；得到结构式如(I)所示产物；
所述固体酸催化剂为酸性阳离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：R2为H、甲酸甲酯、氟中的一种；R3为甲基；R4为H或吲哚5位取代的氰基。
3.根据权利要求1所述固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述酸性阳离子交换树脂为Amberlyst-15、Amberlst-21、Amberlite-732中的一种。
4.根据权利要求1所述固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述氧化剂为叔丁基过氧化氢。
5.根据权利要求1所述固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：所述溶剂为γ-戊内酯。
6.根据权利要求1所述固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：结构式如(II)所示化合物、结构式如(III)所示化合物、三氟代甲基亚磺酸钠、氧化剂、固体酸催化剂的摩尔比为1：1.1：3：2：0.8。
7.根据权利要求1所述固体酸催化多组分反应在含氟药物制备中的应用，其特征在于：反应完成后，用硅藻土过滤，以正己烷以及甲基叔丁基醚的混合溶液萃取，洗涤包括水洗两次，干燥用无水硫酸镁作为干燥剂，柱层析以200～300目硅胶为分离树脂，洗脱剂选择石油醚或正己烷与乙酸乙酯的混合溶液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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